DE602004008474T2 - N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamin-verbindungen als 5-hydroxytryptamin-6-liganden. - Google Patents

N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamin-verbindungen als 5-hydroxytryptamin-6-liganden. Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Serotonin-(5-Hydroxytryptamin-)(5-HT-)Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Funktionen und Verhaltensfunktionen bei Menschen und Tieren. Diese Funktionen werden durch verschiedene 5-HT-Rezeptoren, die über den Körper verteilt sind, vermittelt. Es gibt nun ungefähr fünfzehn verschiedene Unterarten von menschlichen 5-HT-Rezeptoren, die geklont wurden, viele mit gut definierten Rollen in Menschen. Eine der erst kürzlich identifizierten 5-HT-Rezeptor-Unterarten ist der 5-HT6-Rezeptor, der zuerst aus Rattengewebe 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) und anschließend aus menschlichem Gewebe geklont wurde (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). Der Rezeptor ist ein G-proteingekoppelter Rezeptor (GPCR) positiv an Adenylatcyclase gekoppelt (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L; Diaz, L; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). Der Rezeptor ist fast ausschließlich in Bereichen des Zentralnervensystems (ZNS) sowohl in Ratten als auch Menschen zu finden. In-situ-Hybridisierungsstudien des 5-HT6-Rezeptors im Rattengehirn mittels mRNA zeigen eine hauptsächliche Lokalisierung im den Bereichen von 5-HT-Projektion, einschließlich Striatum, Nucleus accumbens, Tuberculum olfactorium, und Hippocampus-Formation (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
  • Es gibt viele potenzielle therapeutische Verwendungen für 5-HT6-Liganden in Menschen, basierend auf Direktwirkungen und auf Indikationen aus verfügbaren wissenschaftlichen Studien. Zu diesen Studien gehören die Lokalisierung des Rezeptors, die Affinität von Liganden mit bekannter in-vivo-Aktivität und verschiedene Tierstudien, die bislang durchgeführt wurden. Eine potenzielle therapeutische Verwendung von Modulatoren von 5-HT6-Rezeptorfunktion liegt in der Verbesserung von Wahrnehmung und Gedächtnis bei menschlichen Erkrankungen wie Alzheimer.
  • Die hohen Anteile an Rezeptor, die in wichtigen Strukturen im Vorderhirn zu finden sind, einschließlich dem Nucleus caudatus/Putamen, Hippocampus, Nucleus accumbens und Cortex, lassen eine Rolle für den Rezeptor in Gedächtnis und Wahrnehmung vermuten, da bekannt ist, dass diese Bereiche eine vitale Rolle im Gedächtnis spielen (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). Die Fähigkeit bekannter 5-HT6-Rezeptorliganden zum Verbessern der cholinergen Transmission unterstützt auch die potenzielle Verwendung zur Wahrnehmung (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J.
  • British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Studien haben gezeigt, dass ein bekannter selektiver 5-HT6-Antagonist Glutamat- und Aspartatkonzentrationen im Frontallappen erheblich steigerte, ohne die Konzentrationen von Noradrenalin, Dopamin oder 5-HT zu erhöhen. Diese selektive Erhöhung von Neurochemikalien, von denen bekannt ist, dass sie am Gedächtnis und der Wahrnehmung beteiligt sind, lässt eine Rolle für 5-HT6-Liganden bei der Wahrnehmung stark vermuten (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Tierstudien zu Gedächtnis und Lernen mit einem bekannten selektiven 5-HT6-Antagonisten zeigten einige positive Wirkungen (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680 und Foley, A. G. et al., Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100).
  • Eine verwandte potenzielle therapeutische Verwendung für 5-HT6-Liganden ist die Behandlung von Aufinerksamkeitsdefizitstörungen (ADS, auch als Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung oder ADHS bekannt) bei sowohl Kindern als auch Erwachsenen. Da 5-HT6-Antagonisten die Aktivität des nigrostriatalen Dopaminpfads zu verbessern scheinen und da ADHS mit Abnormalitäten im Nucleus caudatus in Verbindung gebracht wurde (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), können 5-HT6-Antagonisten Aufinerksamkeitsdefizitstörungen abschwächen.
  • Frühe Studien, die die Affinität verschiedener ZNS-Liganden mit bekannter therapeutischer Nützlichkeit untersuchten, oder eine starke strukturelle Ähnlichkeit mit bekannten Medikamenten lassen auf eine Rolle für 5-HT6-Liganden bei der Behandlung von Schizophrenie und Depression schließen. Zum Beispiel Clozapin (ein effektives klinisches Antipsychotikum) hat eine hohe Affinität für die 5-HT6-Rezeptor-Unterart. Außerdem haben auch verschiedene klinische Antidepressiva eine hohe Affinität für den Rezeptor und wirken als Antagonisten an dieser Stelle (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
  • Ferner zeigen neue In-vivo-Studien bei Ratten, dass 5-HT6-Modulatoren bei der Behandlung von Bewegungsstörungen, einschließlich Epilepsie, nützlich sein können (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P und Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
  • US 6,187,805 beschreibt Indol- und Indolinderivate als selektive 5-HT6-Liganden.
  • Gerlach, U et al., Journal of Medicinal Chemistry (2001) 44: 3831-3837 beschreibt die Synthese und Aktivität von neuartigen und selektiven IKs-Kanalblockern.
  • Zusammengenommen legen die obigen Studien stark nahe, dass Verbindungen, die 5-HT6-Rezeptorliganden sind, für therapeutische Indikationen einschließlich der folgenden nützlich sein können: die Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit einem Defizit bei Gedächtnis, Wahrnehmung und Lernen, wie Alzheimer, und Aufmerksamkeitsdefizitstörung; die Behandlung von Persönlichkeitsstörungen, wie Schizophrenie; die Behandlung von Verhaltensstörungen, z. B. Angst, Depression und zwanghafte Störungen; die Behandlung von Störungen des Bewegungsapparats, wie Parkinson und Epilepsie; die Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit Neurodegeneration, wie Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma; oder Entzug von Drogenabhängigkeit, einschließlich der Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol und anderen Substanzen des Missbrauchs.
  • Deshalb ist es ein Ziel dieser Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die als therapeutische Mittel bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor nützlich sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, therapeutische Methoden und pharmaceutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor nützlich sind.
  • Es ist ein Merkmal dieser Erfindung, dass die bereitgestellten Verbindungen auch verwendet werden können, um den 5-HT6-Rezeptor weiter zu studieren und zu erklären.
  • Diese und andere Ziele und Merkmale der Erfindung werden durch die nachfolgend dargelegte ausführliche Beschreibung offensichtlicher.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein N-Sulfonylheterocyclopyrrolylalkylaminderivat der Formel I bereit
    Figure 00050001
    worin
    X CR7, SOm, O oder R8 ist;
    Y CR9, SOm, O oder NR8 ist;
    Z CR10, SOm, O oder NR8 ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z CR7, CR9 oder CR10 sein müssen;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils wahlweise substituiert, oder R3 und R4 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen wahlweise substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR11 oder SOx;
    R5 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, ist;
    R6 eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, ist;
    n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind;
    R8, R11, R12, R13, R16, R16 und R20 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind oder R14 und R15 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR21 oder S;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C4-Alkylgruppe sind oder R17 und R18 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR22 oder SOq;
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind; und
    m, p, q und x jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 sind; und
    ----------------------- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder
    ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren und Zusammensetzungen, die für die therapeutische Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor nützlich sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Fähigkeit des 5-Hydroxytryptamin-6-(5-HT6-)Rezeptors zum Binden eines breiten Bereichs von therapeutischen Verbindungen, die in der Psychiatrie verwendet werden, gekoppelt mit seiner intrigierenden Verteilung im Gehirn hat signifikantes Interesse an neuen Verbindungen geweckt, die in der Lage sind, mit dem Rezeptor zu interagieren oder diesen zu beeinflussen. Signifikante Anstrengungen wurden unternommen, um die mögliche Rolle des 5-HT6-Rezeptors bei Psychiatrie, kognitiver Dysfunktion, Bewegungsfunktion und- steuerung, Gedächtnis, Stimmung und dergleichen zu verstehen. Deshalb wird ernsthaft nach Verbindungen gesucht, die eine Bindungsaffinität für den 5-HT6-Rezeptor aufweisen, sowohl als eine Hilfe bei der Untersuchung des 5-HT6-Rezeptors als auch als potenzielle therapeutische Mittel bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, siehe zum Beispiel C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.
  • Überraschend hat es sich nun herausgestellt, dass N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylaminderivate der Formel 15-HT6-Affinität zeigen. Vorteilhafterweise können die Alkylaminderivate als effektive therapeutische Mittel für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor verwendet werden. Demzufolge stellt die folgende Erfindung ein N-Sulfonylheterocyclopyrrolylalkylaminderivat der Formel I bereit
    Figure 00070001
    worin
    X CR7, SOm, O oder NR8 ist;
    Y CR9, SOm, O oder NR8 ist;
    Z CR10, SOm, O oder NR8 ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z CR7, CR9 oder CR10 sein müssen;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils wahlweise substituiert, oder R3 und R4 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen wahlweise substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR11 oder SOx;
    R5 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, ist;
    R6 eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, ist;
    n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind;
    R8, R11, R12, R13, R16, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl- , Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind oder R14 und R15 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR21 oder S;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C4-Alkylgruppe sind oder R17 und R18 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR22 oder SOq;
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -Cycloheteroalkyl, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils wahlweise substituiert, sind; und
    m, p, q und x jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 sind; und
    ---------------- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder
    ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen steht die Gruppe
  • Figure 00090001
  • Wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Begriff Halogen F, Cl, Br oder I, und der Begriff Cycloheteroalkyl bezeichnet ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält. Beispielhaft für die Cycloheteroalkylringsysteme, die in dem Begriff, wie hierin bestimmt, eingeschlossen sind, sind die folgenden Ringe, worin X NR, O oder S ist; und R H oder ein optionaler Substituent, wie nachstehend beschrieben, ist:
    Figure 00100001
  • Ähnlich bezeichnet, wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, der Begriff Heteroaryl ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält. Zu solchen Heteroarylringsystemen gehören Pyrrolyl, Azolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl oder dergleichen. Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches aromatisches Ringsystem, das z. B. 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, wie Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder dergleichen. Der Begriff Halogenalkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet eine CnH2n+1-Gruppe, die ein bis 2n+1 Halogenatome aufweist, die gleich oder verschieden sein können, und der Begriff Halogenalkoxy, wie hierin verwendet, bezeichnet eine OCnH2n+1-Gruppe, die ein bis 2n+1 Halogenatome aufweist, die gleich oder verschieden sein können.
  • Beispielhaft für die 8- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Ringsysteme, die ein N-Atom am Brückenkopf aufweisen und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten und die in dem Begriff, wie hierin bestimmt eingeschlosssen sind, sind die folgenden Ringsysteme, worin W NR, O oder S ist; und R H oder ein optionaler Substituent, wie nachstehend beschrieben, ist:
    Figure 00110001
  • Wenn in der Beschreibung und den Ansprüchen die Begriffe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, -Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl als wahlweise substituiert bezeichnet sind, können die Substituentengruppen, die wahlweise vorhanden sind, eine oder mehrere von denen sein, die üblicherweise bei der Entwicklung von pharmazeutischen Verbindungen oder der Modifikation solcher Verbindungen zum Beinflussen ihrer Struktur/Aktivität, Beständigkeit, Absorption, Stabilität oder einer anderen vorteilhaften Eigenschaft eingesetzt werden.
  • Zu speziellen Beispielen für solche Substituenten gehören Halogenatome, Nitro- , Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulphinyl-, Alkylsulphonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heterocyclyl- (wie Heteroaryl- oder Cycloheteroalkyl-) oder Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Halogenatome oder niedere (z. B. C1-C6-) Alkylgruppen. In der Regel können 0-3 Substituenten vorhanden sein, die gleich oder verschieden sein können. Wenn einer der vorstehenden Substituenten für eine Alkylsubstituentengruppe steht oder diese enthält, kann diese linear oder verzweigt sein oder kann bis zu 12, vorzugsweise bis zu 6, mehr bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können jedes Säureadditionssalz, das durch eine Verbindung der Formel I und eine pharmazeutisch unbedenkliche Säure, wie Phosphor-, Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Citronen-, Malein-, Malon-, Mandel-, Bernstein-, Fumar-, Essig-, Milch-, Salpeter-, Sulfon, p-Toluolsulfon-, Methansulfonsäure oder dergleichen, gebildet worden ist.
  • Zu Verbindungen der Erfindung gehören Amide, Ester, Carbamate oder andere konventionelle Vorläuferformen von Medikamenten, die im Allgemeinen funktionelle Derivate der Verbindungen der Erfindung sind und die ohne weiteres in die erfindungsgemäße aktive Einheit in vivo umgewandelt werden. Demzufolge umfasst das Verfahren der Erfindung die Behandlung der verschiedenen Bedingungen, die vorstehend beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel I oder mit einer Verbindung, die nicht speziell offenbart ist, aber die sich bei Verabreichung in eine Verbindung der Formel I in vivo umwandelt. Ebenfalls eingeschlossen sind Metaboliten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als aktive Arten definiert sind, die bei Einführung dieser Verbindungen in ein biologisches System produziert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können als ein oder mehrere Stereoisomere vorliegen. Zu den verschiedenen Stereoisomeren gehören Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere und geometrische Isomere. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein Stereoisomer aktiver sein kann oder vorteilhafte Wirkungen zeigen kann, wenn es im Vergleich zu dem anderen Stereoisomer bzw. den anderen Stereoisomeren angereichert ist oder wenn es von dem anderen Stereoisomer bzw. den anderen, Stereoisomeren getrennt ist. Außerdem weiß der Fachmann, wie die Stereoisomere getrennt, angereichert oder selektiv hergestellt werden. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel 1, die Stereoisomere davon und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Die Verbindungen der Erfindung können als eine Mischung von Stereoisomeren, einzelne Stereoisomere oder als eine optisch aktive oder enantiomer reine Form vorhanden sein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin X oder Z SOm sind. Ebenfalls bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel 1 sind jene Verbindungen, worin R6 eine wahlweise substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin Z SOm ist und m 0 ist. Eine andere Gruppe von mehr bevorzugten Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist und R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 sind. Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin Z S ist; n 2 ist; R6 eine wahlweise substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist; R1, R2 und R5 H sind; und R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind.
  • In bestimten Ausführungsformen ist R6 aus wahlweise substituiertem Phenyl, wahlweise substituiertem Naphthyl, wahlweise substituiertem Thienyl, wahlweise substituiertem Imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl, wahlweise substituiertem Benzothienyl, wahlweise substituiertem Imidazo[1,2-a]pyridyl, wahlweise substituiertem Imidazolyl und wahlweise substituiertem Chinolinyl ausgewählt. Die Substituenten sind die vorstehend beschriebenen, jedoch sind bevorzugte Substituenten aus Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist R6 aus Phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 5-Chlorthien-2-yl, 6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl, 2-Naphthyl, 3-Methoxyphenyl, 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl, 2-Chlorimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl, 2,6-Dichlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3-Bromphenyl, 5-Bromthien-2-yl, Thien-2-yl, 4,5-Dichlorthien-2-yl, 1-Naphthyl, 3-Methylphenyl, 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl, Chinolin-8-yl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl, 4-Aminophenyl, 3-Fluorphenyl ausgewählt.
  • Zu Beispielen für bevorzugte Verbindungen der Erfindung gehören:
    2-[6-(Phenylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    2-{[6-(3-Trifluormethyl)phenylsulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(3-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    2-[6-(2-Naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    2-{[6-{3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(2-Fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(3-Fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(2-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(2-Chlorimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    2-{[6-(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(2,3-Dichlorphenyl)sulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(3-Bromphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(5-Bromthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-[6-(Thien-2-ylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl-ethylamin;
    2-{[6-(4,5-Dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-[6-(1-Naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    2-{[6-(3-Methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    2-{{[6-(2-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(3-Chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-{[6-(4-Aminophenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(6-phenylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{{[6-(3-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-chlorthien2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]-ethyl}-amin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[6-(2-naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]-ethyl}-amin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[6-(3-fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(2,6-dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(4-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(2,3-dichlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethyl-amin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-bromphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-bromthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{(6-thien-2-ylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(4,5-dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(1-naphthyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2{[6-(8-chinolinyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{{[6-(2-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin;
    2-{[4-(3-Chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    2-{[4-(2-Naphthyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    2-{[4-(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    2-{[4-(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[4-(phenylsulfonyl)-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(5-chlorthien-2-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(4-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]-pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-naphthyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-methoxyphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(5-chlor-3-methyl-benzo[b]thien-2-yl)sulfony]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-fluorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-fluorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-phenylsulfonyl)-4H-furo[3,2-b]pyrrol-6-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[4-(6-chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4H-furo[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin;
    2-[1-(Phenylsulfonyl)-4-methyl-1,4-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-3-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4-methyl-1,4-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-3-yl}ethylamin;
    2-[(1-Phenylsulfonyl)-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin;
    2-{[1-(6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(1-phenylsulfonyl)-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl}-ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(1-phenylsulfonyl)-1H-furo[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-furo[3,4-b]-pyrrol-3-yl}ethylamin;
    2-[(1-Phenylsulfonyl)-5-methyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-5-methyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-3-yl}ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(6-phenylsulfonyl)-6H-furo[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin;
    2-{[6-(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-furo[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin;
    2-[(1-Phenylsulfonyl)-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyrrol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyrrol-3-yl}ethylamin;
    ein Stereoisomer davon; und
    ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Vorteilhafterweise stellt die folgende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem Sulfonylchlorid, ClSO2R6, in der Gegenwart einer Base, wahlweise in der Gegenwart eines Lösungsmittels umfasst. Das Verfahren der Erfindung ist im Fließschema I dargestellt.
  • Fließschema I
    Figure 00180001
  • Zu Basen, die zum Gebrauch in dem Verfahren der Erfindung geeignet sind, gehören starke Basen wie NaH, KOt-Bu, NaOH oder jede konventionelle Base, die in der Lage ist, ein Proton von einem basischen Stickstoffatom zu entfernen. Zu Lösungsmitteln, die zum Gebrauch in dem Verfahren der Erfindung geeignet sind, gehören polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Niederalkylalkohol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder dergleichen.
  • Verbindungen der Formel II können mit konventionellen Syntheseverfahren und, falls erforderlich, standardgemäßen Trenn- oder Isolationstechniken hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel II, worin Z S, O oder NR8 ist; n 2 ist; und R1, R2 und R5 H sind, (IIa) auf ähnliche Weise wie die, die in Blair, J. B. et al., Journal Medicinal Chemistry (1999), 42, 1106-1111 beschrieben ist, hergestellt werden, d. h. durch Umsetzen einer 3-Iod-2-carbonsäure der Formel III mit Diphenoxylphosphorylazid und Triethylamin in t-Butanol, um die entsprechende 3-Iod-2-(N-t-butoxycarbonyl)amin-Verbindung der Formel IV zu ergeben; Umsetzen des Amins der Formel IV mit Ethyl-4-bromcrotonat in der Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, um die Verbindung der Formel V zu ergeben; Cyclisierung der Verbindung der Formel V mit Palladiumacetat [Pd(OAc)2] und Triphenylphosphin [P(Ph)3] bei einer erhöhten Temperatur, um den geschützten Heterocyclopyrrolester der Formel VI zu ergeben; Entschützen der Verbindung der Formel VI und Umsetzen des entschützten Ester mit einem Methylchloraluminiumamid der Formel VII, um das Heterocyclopyrrolamid der Formel VIII zu ergeben; und Reduzieren des Amids der Formel VIII mit Lithiumaluminiumhydrid, um die gewünschte Verbindung der Formel IIa zu ergeben. Die Reaktion ist im Fließschema II dargestellt, worin Boc für t-Butoxycarbonyl steht.
  • Fließschema II
    Figure 00200001
  • Ähnlich können Verbindungen der Formel II, worin X S, O oder NR8 ist; n 2 ist; und R1, R2 und R5 H sind, (IIb) durch Umsetzen einer 3-Carbonsäure der Formel IX mit Diphenylphosphonylazid und Triethylamin in t-Butanol, um das entsprechende 3-(geschütztes)Amin der Formel X zu ergeben; Umsetzen der Verbindung der Formel X mit N-Iodsuccinimid in CCl4, um die 2-Lod-3-(geschütztes)amin-Verbindung der Formel XI zu ergeben; und Behandeln der Verbindung der Formel XI, wie im Fließschema II gezeigt, d. h. Alkylierung mit Ethyl-4-bromcrotonat, Cyclisierung, Entschützung, Umsetzen mit einem Methylchoraluminiumamid der Formel VII und Reduzieren mit LiAlH4, hergestellt werden, dies ergibt die gewünschte Verbindung der Formel IIb. Die Reaktionen sind im Fließschema III dargestellt.
  • Fließschema III
    Figure 00210001
  • Verbindungen der Formel II, worin Y S, O oder NR8 ist; n 2 ist; und R1, R2 und R5 H sind, (IIc) können im Wesentlichen mit den gleichen Vorgehensweisen, die vorstehend in Fließschema I beschrieben sind, und Einsetzen einer 4-Iod-3-carbonsäure-Verbindung der Formel XII als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Die Reaktion ist im Fließschema IV dargestellt.
  • Fließschema IV
    Figure 00220001
  • Verbindungen der Formel XII können durch standardgemäße Vorgehensweisen, wie Umsetzen von 3,4-Diiodthiophen, -furan oder -pyrrol mit Lithium, gefolgt von Carbonylierung; oder durch Lithiation einer Thiophen-, Furan- oder Pyrrol-3-carbonsäure, gefolgt von Iodierung, hergestellt werden, siehe zum Beispiel Ayres, B. E. et al., Tetrahedron (1975), 31, 1755-1760.
  • Verbindungen der Formel II, worin X, Y oder Z SO oder SO2 sind, können durch Oxidierung einer Verbindung der Formel IIa, IIb oder IIc mit einem oder mehreren Äquivalenten von einem Oxidierungsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden.
  • Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Formel I der Erfindung für die Behandlung von Störungen des ZNS im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor nützlich, einschließlich Störungen des Bewegungsapparats, stimmungsbezogenen, Persönlichkeits-, Verhaltens-, psychiatrischen, kognitiven, neu rodegenerativen oder ähnlichen Störungen, zum Beispiel Alzheimer, Parkinson, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Angst, Epilepsie, Depression, zwanghafte Störung, Schlafstörungen, neurodegenerative Störungen (wie Schädel-Hirn-Trauma oder Schlaganfall), Ernährungsstörungen (wie Magersucht oder Bulimie), Schizophrenie, Gedächtnisverlust, Störungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Drogen- oder Nikotinmissbrauch oder Ähnliches oder bestimmte gastrointestinale Störungen, wie Reizdarmsyndrom. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit oder beeinflusst von dem 5-HT6-Rezeptor bei einem Patienten, der dies benötigt, bereit, wobei das Verfahren das Bereitstellen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend beschrieben, für den Patienten umfasst. Die Verbindungen können durch orale oder parenterale Verabreichung oder in irgendeiner üblichen Weise, die als eine effektive Verabreichung eines therapeutischen Mittels an den Patienten, der dies benötigt, bekannt ist, bereitgestellt werden.
  • Der Begriff "Bereitstellen", wie hierin im Bezug auf die Bereitstellung einer Verbindung oder Substanz im Rahmen der Erfindung verwendet, bezeichnet entweder die direkte Verabreichung einer solchen Verbindung oder Substanz oder die Verabreichung eines Medikamentenvorläufers, -derivats oder -analogs, die eine äquivalente Menge der Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers bilden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge, die bei der Behandlung einer speziellen Störung des ZNS bereitgestellt wird, kann gemäß der speziellen Bedingung bzw. den speziellen Bedingungen, die behandelt dem Schweregrad der Störung, der Beurteilung des behandelnden Arztes und dergleichen variieren. Im Allgemeinen können wirksame Mengen für tägliche orale Verabreichung etwa 0,01 bis 1.000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 500 mg/kg betragen, und wirksame Mengen für parenterale Verabreichung können etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 mg/kg betragen.
  • In der Praxis werden die Verbindungen der Erfindung durch Verabreichung der Verbindung oder eines Vorläufers davon in einer festen oder flüssigen Form, entweder pur oder in Kombination mit einem oder mehreren konventionellen pharmazeutischen Trägern oder Hilfsstoffen bereitgestellt. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Formel I, wie vorstehend beschrieben, bereit. Zu festen Trägern, die zum Gebrauch in der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, gehören eine oder mehrere Substanzen, die auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel, Tablettenzersetzungsmittel oder Verkapselungsmaterialien wirken können. In powders, the carrier may be a finely divided solid which is in admixture with a finely divided compound of formula I. In Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit einem Träger, der die notwendigen Kompressionseigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und zur gewünschten Form und Größe verdichtet werden. Die Pulver und Tabletten können zu bis zu 99 Gew.-% die Verbindung der Formel I enthalten. Zu geeigneten Trägern, die zum Gebrauch in der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, gehören Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauscherharze.
  • Jeder pharmazeutisch unbedenkliche flüssige Träger, der zur Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixiren geeignet ist, kann in der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt werden. Verbindungen der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Öl oder Fett oder einer Mischung davon, gelöst oder suspendiert werden. Die flüssige Zusammensetzung kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffef, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregler, Stabilisatoren, Osmoregulatoren oder dergleichen enthalten. Zu Beispielen für flüssige Träger, die für orale und parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören Wasser (das speziell Zusatzstoffe wie vorstehend enthält, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertigen Alkoholen und mehrwertigen Alkoholen, z. B. Glycolen) oder deren Derivate oder Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Erdnussöl). Für parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat oder Isopropylmyristat, sein.
  • Zusammensetzungen der Erfindung, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, sind für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion geeignet. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, können entweder in Form flüssiger oder in fester Zusammensetzung sein. Zum besseren Verständnis und für klarere Veranschaulichung der Erfindung sind spezielle Beispiele davon nachstehend dargelegt. Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen den Umfang und die zugrundeliegenden Prinzipien der Erfindung keineswegs beschränken.
  • Der Begriff HPLC steht für Hochleistungsflüssigchromatographie. Die Begriffe EtOAc und DMF stehen für Ethylacetat bzw. Dimethylformamid. Die Begriffe DMSO und THF stehen für Dimethylsulfoxid bzw. Tetrahydrofuran. Jegliche Chromatographie wird mithilfe von SiO2 als Träger durchgeführt.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 2-(3-Iodthien-2-yl)carbonsäure
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 2-Thiophencarbonsäure (12,8 g, 0,1 mol) in THF bei –78 °C wird tropfenweise mit n-Butyllithium (88 ml von 2,5M-Lösung in THF, 2,2 Äquiv.) behandelt, für 0,5 h gerührt, tropfenweise mit einer Lösung von Iod (28 g) in THF (1,1 Äquiv.) behandelt, unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wird in EtOAc gelöst und mit 10%igem wässrigen Na2CO3 extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden kombiniert, mit konz. HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als einen gelb-orangenen Feststoff zu ergeben, 23,5 g (95 % Ausbeute), der durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 3-Iod-2-[(N-t-butoxycarbonyl)aminolthiophen
    Figure 00260002
  • Eine Mischung von 2-(3-Iodthien-2-yl)carbonsäure (23,5 g, 0,10 mol), Triethylamin (15 ml, 1,1 Äquiv.) und Diphenoxylphosphorylazid [(PhO)2PON3] (30 g, 1,1 Äquiv.) in t-Butanol wird unter Rückflusstemperatur für 16 h erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem Na2CO3 gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wird chromatographiert (10 % EtOAc in Hexanen als Eluent), um das Titelprodukt als einen braunen Feststoff zu ergeben, 10,5 g (35 % Ausbeute), der durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von Ethyl-1-[6-(t-butoxycarbonyl)-4-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]acetat
    Figure 00270001
  • Eine Mischung von 3-Iod-2-[(N-t-butoxycarbonyl)amino]thiophen (10 g, 32 mmol), K2CO3 (9 g, 2 Äquiv.) und Ethyl-4-bromcrotonat (9 g, 1,5 Äquiv.) in DMF wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, mit Triphenylphosphin (838 mg, 0,1 Äquiv.) und Palladiumacetat (358 mg, 0,05 Äquiv.) behandelt, für 8 h auf 70 °C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wird chromatographiert (20 EtOAc in Hexanen als Eluent), um das Titelprodukt als ein klares Öl zu ergeben, 8,6 g (90 % Ausbeute), das durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von Ethyl-1-(Thieno[2,3-b]pyrrol-1-4-yl)acetat
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von Ethyl-1-[6-(t-butoxycarbonyl)-4-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]acetat (8,6 g, 27 mmol) in CH2Cl2 wird auf Silicagel absorbiert, in vacuo konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und für 48 h in vacuo auf 60 °C erwärmt. Die resultierende trockene Silicagelmischung wird auf eine Silicagelsäule gegeben und mit 20 % EtOAc in Hexanen eluiert, um das Titelprodukt als ein klares Öl zu ergeben, 2,48 g (42 % Ausbeute), das durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 1-(Thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]acetamid
    Figure 00280001
  • Eine gerührte Suspension von Ammoniumchlorid (963 mg, 3 Äquiv.) in Toluol bei 5 °C wird mit Trimethylaluminium (9 ml von 2M-Lösung in Toluol, 3 Äquiv.) behandelt, bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, mit einer Lösung von Ethyl-1-(thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)acetat (1,25 g, 6 mmol, 1 Äquiv.) in Toluol behandelt, für 16 h auf 50 °C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als ein gelbbraunes Öl zu ergeben, 1,1 g (quantitative Ausbeute), das durch Flüssigchromatographie und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von 2-(6H-Thieno[2,3-blpyrrol-4-yl)ethylamin
    Figure 00290001
  • Eine gerührte Lösung von 1-(Thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)acetamid (1,08 g, 6 mmol) in THF wird tropfenweise mit einer 1M-Lösung von LiAlH4 in THF (18 ml, 3 Äquiv.) behandelt, für 2 h bei 40 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässrigem NaOH gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als ein gelbbraunes Öl zu ergeben, 1,0 g (quantitative Ausbeute), das durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol]-4-yl)ethylamin
    Figure 00290002
  • Eine gerührte Lösung von 2-(6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)ethylamin (1 g, 6 mmol) in 1:1 Aceton/Wasser wird mit K2CO3 (2,48 g, 3 Äquiv.) und Di-t-butyldicarbonat (1,44 g, 1,1 Äquiv.) behandelt, bei Raumtemperatur für 8 h gerührt, konzentriert, um das Aceton zu entfernen, und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und mit EtOAc in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als ein braunes Öl zu ergeben, 0,93 g (58 % Ausbeute), das durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-2-[6-(phenylsulfonyl)thieno[2,3-blpyrrol-4-yllethylamin
    Figure 00300001
  • Eine Mischung von N-(t-Butoxycarbonyl)-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)ethylamin (54 mg, 0,2 mmol), Phenylsulfonylchlorid (70 mg, 0,22 mmol) und KOt-Bu (0,22 ml 1M-Lösung in THF, 0,22 mmol) in THF wird bei Umgebungstemperaturen für 8 h geschüttelt und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wird in THF gelöst, mit 4N HCl in Dioxan (2 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 16 h geschüttelt und in vacuo konzentriert. Dieser Rückstand wird in einer Mischung von DMSO, Methanol und Wasser gelöst und durch präparative HPLC1 gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben, [M+HJ307, Retentionszeit (RT) 1,53 min.
    • 1 Bedingungen der präparativen HPLC von Gilson: System der präparativen HPLC von Gilson; YMC Pro C18,20 mm × 50 mm ID, 5μM-Säule; Injektion 2 ml; Lösungsmittel A: 0,02 % TFA/Wasser, Lösungsmittel B: 0,02 % TFA/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 95 % A; 2 min: 95 % A; 14 min: 10 % A, 15 min: 10 % A, 16 min: 95 % A; Strömungsrate 22,5 ml/min; Erkennung: 254 nm DAD.
  • BEISPIELE 9-35
  • Herstellung von 2-T6-(Arylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pvrrol-4-yl)ethylamin-Derivaten
    Figure 00310001
  • Mithilfe von im Wesentlichen denselben Vorgehensweisen, die in Beispiel 8, vorstehend, beschrieben sind, und unter Verwendung des geeigneten Arylsulfonylchlorids werden die in Tabelle I gezeigten Verbindungen erhalten und durch HPLC2 und Massenspektralanalysen identifiziert.
    • 2 HPLC-Bedingungen: HPLC-System HP 1100; Waters Xterra MS C18, 2 mm (ID) × 50 mm (Länge), 3,5μm-Säule, auf 50 °C eingestellt; Strömungsrate 1,0 ml/min; Lösungsmittel A: 0,02 % Ameisensäure in Wasser; Lösungsmittel B 0,02 % Ameisensäure in ACN; Gradient: Zeit 0: 10 % B; 2,5 min 90 % B; 3 min 90 % B; Probenkonzentration: ~2,0 mM; Injektionsvolumen: 5 μL; Erkennung: 220 nm, 254 nm DAD.
    Figure 00320001
    TABELLE I
    Bsp. Nr. R6 [M+H] RT(min)
    9 3-Trifluorphenyl 375 175
    10 3-Chlorphenyl 342 1,64
    11 5-Chlorthiophen-2-yl 348 1,65
    12 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 388 1,46
    13 2-Naphthyl 357 1,76
    14 3-Methoxyphenyl 337 1,57
    15 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl 412 1,97
    16 2-Fluorphenyl 325 1,43
    17 3-Fluorphenyl 325 1,51
    18 2-Chlorphenyl 342 1,52
    19 Imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 353 0,93
    20 2-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl 382 1,48
    21 2,6-Dichlorimedazo[2,1-b]thiazol-5-yl 422 1,69
    22 4-Chlorphenyl 342 1,65
    23 2,3-Dichlorphenyl 376 1,72
    24 3-Bromphenyl 386 1,69
    25 5-Bromthiophen-2-yl 392 1,7
    26 2-Thiophen 313 1,35
    27 2,3-Dichlorthiophen-5-yl 382 1,83
    28 1-Naphthylen 357 1,75
    29 3-Methylphenyl 321 1,59
    30 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl 325 0,36
    31 8-Chinolin 358 1,51
    32 2-Trifluormethylphenyl 375 1,69
    33 4-Methoxyphenyl 337 1,58
    34 3-Chlor-2-methylphenyl 356 1,78
    35 4-Aminophenyl 322 1,09
  • BEISPIEL 36
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)acetamid
    Figure 00340001
  • Eine gerührte Suspension von Dimethylammoniumchlorid (978 mg, 2 Äquiv.) in Toluol bei 5 °C wird mit Trimethylaluminium (6 ml von 2M-Lösung in Toluol, 2 Äquiv.) behandelt, bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, mit Ethyl-1-(thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)acetat (1,25 g, 6 mmol, 1 Äquiv.) behandelt, für 2 h auf 80 °C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt zu ergeben, das durch Flüssigchromatographie und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 37
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(6H-thieno[2,3-blpyrrol-4-yl)ethylamin
    Figure 00340002
  • Eine gerührte Lösung von N,N-Dimethyl-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]acetamid (1,16 g, 6 mmol) in THF wird mit LiALH4 (18 ml von 1M-Lösung in THF, 3 Äquiv.) bei Raumtemperatur behandelt, für 2 h bei 40 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässrigem NaOH gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als ein gelbbraunes Öl zu ergeben, 0,81 g (89 % Ausbeute), das durch HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 38
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(6-(phenylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)ethylamin
    Figure 00350001
  • Eine Mischung von N,N-Dimethyl-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)ethylamin (0,2 mmol), Benzolsulfonylchlorid (0,22 mmol) und KOt-Bu (0,22 mmol) in THF wird bei Umgebungstemperaturen für 8 h geschüttelt und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wird in einer Mischung von DMSO, Methanol und Wasser gelöst und durch präparative HPLC gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben, [M+H] 335, Retentionszeit (RT) 1,42 min.
    • 1 Bedingungen der präparativen HPLC von Gilson: System der präparativen HPLC von Gilson; YMC Pro C18 mm × 50 mm ID, 5μM-Säule; Injektion 2 ml; Lösungsmittel A: 0,02 % TFMA/Wasser Lösungsmittel B: 0,02 % TFA/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 95 % A; 2 mm: 95 % A; 14 mm: 10 % A, 15 mm: 10 % A, 16 mm: 95 % A; Strömungsrate 22,5 ml/min; Erkennung: 254 nm DAD.
  • BEISPIELE 39-64
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-2-[6-(arylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-blpyrrol-4-yllethylamin
    Figure 00360001
  • Mithilfe von im Wesentlichen derselben Vorgehensweise, die in Beispiel 38, vorstehend, beschrieben ist, und unter Verwendung des geeigneten Arylsulfonylchlorids werden die in Tabelle I gezeigten Verbindungen erhalten und durch HPLC2 und Massenspektralanalysen identifiziert.
    • 2 HPLC-Bedingungen: HPLC-System HP 1100; Waters Xterra MS C18, 2 mm (ID) × 50 mm (Länge), 3,5μm-Säule, auf 50 °C eingestellt; Strömungsrate 1,0 ml/min; Lösungsmittel A: 0,02 % Ameisensäure in Wasser; Lösungsmittel B 0,02 % Ameisensäure in ACN; Gradient: Zeit 0: 10 % B; 2,5 min 90 % B; 3 min 90 % B; Probenkonzentration: ~2,0 mM; Injektionsvolumen: 5 μL; Erkennung: 220 nm, 254 nm DAD.
    TABELLE II
    Figure 00370001
    Bsp. Nr. R6 [M+H] RT (min)
    39 3-Trifluorphenyl 403 1,71
    40 3-Chlorphenyl 370 1,69
    41 5-Chlorthiophen-2-yl 376 1,71
    42 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 416 1,52
    43 2-Naphthyl 386 1,82
    44 3-Methoxyphenyl 365 1,55
    45 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl 440 2
    46 2-Fluorphenyl 353 1,53
    47 3-Fluorphenyl 353 1,59
    48 2-Chlorphenyl 370 1,6
    49 Imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 382 0,67
    50 2-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl 410 1,44
    51 2,6-Dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 450 1,6
    52 4-Chlorphenyl 370 1,64
    53 2,3-Dichlorphenyl 404 1,63
    54 3-Bromphenyl 414 1,57
    55 5-Bromthiophen-2-yl 420 1,61
    56 2-Thiophen 341 1,42
    57 2,3-Dichlorthiophen-5-yl 410 1,73
    58 1-Naphthylen 386 1,67
    59 3-Methylphenyl 349 1,63
    60 1,2-Dimethyl-1 H-imidazol-4-yl 353 0,33
    61 8-Chinolin 387 1,55
    62 2-Trifluormethylphenyl 403 1,69
    63 4-Methoxyphenyl 365 1,54
    64 3-Chlor2-methylphenyl 384 1,67
  • BEISPIELE 65-81
  • Herstellung von 2-(4H-Thieno[3,2-blpyrrol-6-yl)ethylamin-Derivaten
    Figure 00390001
  • Mithilfe von im Wesentlichen derselben Vorgehensweise, die in Beispielen 2-8 und 36-38, vorstehend, beschrieben ist, und unter Verwendung von 2-Iod-3-[(N-t-butoxycarbonyl)amino]thiophen als Ausgangsmaterial und dem geeigneten Ammoniumchlorid und Arylsulfonylchlorid werden die in Tabelle III gezeigten Verbindungen erhalten und durch HPLC2 und Massenspektralanalysen identifiziert.
    • 2 HPLC-Bedingungen: HPLC-System HP 1100; Waters Xterra MS C18, 2 mm (ID) × 50 mm (Länge), 3,5μm-Säule, auf 50 °C eingestellt; Strömungsrate 1,0 ml/min; Lösungsmittel A: 0,02 % Ameisensäure in Wasser; Lösungsmittel B 0,02 % Ameisensäure in ACN; Gradient: Zeit 0: 10 % B; 2,5 min 90 % B; 3 min 90 % B; Probenkonzentration: ~2,0 mM; Injektionsvolumen: 5 μL; Erkennung: 220 nm, 254 nm DAD.
    Figure 00400001
    TABELLE III
    Bsp. Nr. R3 R4 R6 [M+H] RT(min)
    65 H H 3-Chlorphenyl 342 1,66
    66 H H 2-Naphthyl 357 1,77
    67 H H 3-Methoxyphenyl 337 1,58
    68 H H 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl 412 1,97
    69 H H 2-Chlorphenyl 342 1,55
    70 CH3 CH3 Phenyl 335 1,38
    11,381,38
    71 CH3 CH3 3-Trifluorphenyl 403 1,68
    72 CH3 CH3 3-Chlorphenyl 370 1,58
    73 CH3 CH3 5-Chlorthiophen-2-yl 376 1,62
    74 CH3 CH3 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 416 1,42
    75 CH3 CH3 2-Naphthyl 386 1,71
    1,71
    76 CH3 CH3 3-Methoxyphenyl 365 1,48
    1,48
    77 CH3 CH3 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl 440 1,98
    78 CH3 CH3 2-Fluorphenyl 353 1,4
    79 CH3 CH3 3-Fluorphenyl 353 1,43
    80 CH3 CH3 2-Chlorphenyl 370 1,44
    81 CH3 CH3 Imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl 382 0,65
    0,650,65
  • BEISPIEL 82
  • Vergleichende Beurteilung der 5-HT6-Bindungsaffinität von Testverbindungen
  • Die Affinität von Testverbindungen für den Serotonin-5-HT6-Rezeptor wird auf folgende Weise beurteilt. Gezüchtete Hela-Zellen, die menschliche klonierte 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und bei niedriger Geschwindigkeit (1.000 x g) für 10,0 min zentrifugiert, um die Nährmedien zu entfernen. Die geernteten Zellen werden in einem halben Volumen frischer physiologischer mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung suspendiert und mit derselben Geschwindigkeit erneut zentrifugiert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Die gesammelten Zellen werden dann in zehn Volumina 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenat wird bei 40.000 x g für 30,0 mm zentrifugiert, und der Niederschlag wird eingesammelt. Das erhaltene Pellet wird in 10 Volumina Tris.HCl-Puffer erneut suspendiert und mit derselben Geschwindigkeit erneut zentrifugiert. Das letztendliche Pellet wird in einem kleinen Volume Tris.HCl-Puffer suspendiert, und der Proteingehalt des Gewebes wird in Aliquoten von 10-25 μl Volumen bestimmt. Rinderserumalbumin wird als der Standard bei der Proteinbestimmung gemäß dem Verfahren, das in Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951) beschrieben ist, verwendet. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wird so eingestellt, das es eine Gewebeproteinkonzentration von 1,0 mg/ml Suspension ergibt. Die vorbereitete Membransuspension (10-fach konzentriert) in 1,0 ml Volumen aliquotiert und bei –70 °C gelagert, bis sie in nachfolgenden Bindungsexperimenten verwendet wird.
  • Bindungsexperimente werden auf einem 96-Well-Mikrotiterplattenformat in einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. In jeden Well wird die folgende Mischung gegeben: 80,0 μl Inkubationspuffer, hergestellt in 50 mM Tris.HCl-Puffer (pH 7,4) mit 10,0 mM MgCl2 und 0,5 mM EDTA und 20 μl [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, erhältlich von Amersham Life Science), 3,0 nM. Die Dissoziationskonstante KD des [3H]LSD am menschlichen Serotonin-5-HT6-Rezeptor ist 2,9 nM, wie durch Sättigungsbindung mit ansteigenden Konzentrationen von [3H]LSD bestimmt. Die Reaktion wird durch die letztendliche Zugabe von 100,0 μl Gewebesuspension initiiert. Unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10,0 μM Methiothepin gemessen. Die Testverbindungen werden in 20,0 μl Volumen gegeben.
  • Die Reaktion wird im Dunkeln bei Raumtemperatur für 120 min fortschreiten gelassen, zu welcher Zeit der gebundene Ligand-Rezeptor-Komplex auf einem 96-Well-Unifilter mit einem Packard Filtermate® 196 Harvester herausgefiltert wird. Der auf der Filterscheibe eingefangene gebundene Komplex wird an der Luft trocknen gelassen, und die Radioaktivität wird in einem Packard TopCount®, der mit sechs Photomultiplierdetektoren ausgestattet ist, nach der Zugabe von 40,0 μl Scintillationssubstanz Microscint®-20 in jeden flachen Well gemessen. Die Unifilterplatte wird heißverschweißt und in einem PackardTopCount® mit einer Tritiumeffizienz von 31,0 % gezählt.
  • Spezifische Bindung an den 5-HT6-Rezeptor ist als die gesamte gebundene Radioaktivität minus die Menge, die in Gegenwart von 10,0 μM nicht markiertem Methiothepin gebunden ist, definiert. Bindung in der Gegenwart von variierenden Konzentrationen der Testverbindung wird als ein Prozentsatz von spezifischer Bindung in Abwesenheit der Testverbindung ausgedrückt. Die Ergebnisse werden als log % gebunden versus log Konzentration der Testverbindung aufgezeichnet. Nichtlineare Regressionsanalyse von Datenpunkten mit einem computergestützten Program Prism® ergab sowohl die IC50- als auch die Ki-Werte der Testverbindungen mit 95%-Konfidenzlimits. Es wird eine lineare Regressionslinie von Datenpunkten aufgezeichnet, von der aus der IC50-Wert bestimmt wird, und der Ki-Wert wird auf der Basis der folgenden Gleichung bestimmt: Ki = IC50/(1 + L/KD)wobei L die Konzentration des verwendeten radioaktiven Liganden ist und KD die Dissoziationskonstante des Liganden für den Rezeptor ist, beides in nM ausgedrückt.
  • Mithilfe dieses Ansatzes werden die folgenden Ki-Werte bestimmt und mit jenen Werten verglichen, die durch repräsentative Verbindungen erhalten werden, von denen bekannt ist, dass sie Bindung an den 5-HT6-Rezeptor aufweisen. Die Daten sind nachstehend in Tabelle IV gezeigt. TABELLE IV
    Testverbindung (Bsp. Nr.) 5-HT6-Bindung Ki (nM)
    8 7,5 ± 0,9
    9 8,9 ± 0,7
    10 4,3 ± 0,5
    11 4,9 ± 0,8
    12 2,1 ± 0,1
    13 16,7 ± 2,4
    14 2,3 ± 0,1
    15 101,7 ± 5,7
    16 12,0 ± 1,2
    17 9,3 ± 0,7
    18 13,0 ± 1,5
    19 3,4 ± 0,6
    20 11,3 ± 0,3
    21 21,3 ± 1,5
    22 13,3 ± 0,7
    23 7,1 ± 0,2
    24 9,0 ± 0,5
    25 17,7 ± 3,2
    26 20,0 ± 2,0
    TABELLE IV, Forts.
    Testverbindung (Bsp. Nr.) 5-HT6-Bindung Ki (nM)
    27 32,7 + 4,1
    28 9,2 ± 0,8
    29 7,8 ± 0,4
    30 134,3 + 10,3
    31 8,6 ± 0,8
    32 21,0 ± 2,7
    33 24,7 ± 1,7
    34 13,3 ± 1,5
    35 2,4 ± 0,3
    38 1,2 ± 0,1
    39 2,3 ± 0,5
    40 1,6 ± 0,3
    41 1,3 ± 0,1
    42 0,9 ± 0,1
    43 2,5 ± 0,2
    44 0,8 ± 0,1
    45 20,3 ± 3,4
    46 1,8 ± 0,1
    47 2,1 ± 0,2
    48 5,5 ± 0,5
    49 1,1 ± 0,1
    50 2,1 ± 0,1
    51 6,8 ± 0,6
    52 2,6 ± 0,2
    53 3,0 ± 0,1
    54 1,7 ± 0,1
    55 1,1 ± 0,1
    56 2,4 ± 0,2
    57 4,9 ± 0,3
    58 3,6 ± 0,1
    59 1,6 ± 0,0
    TABELLE IV, Forts.
    Testverbindung (Bsp. Nr.) 5-HT6-Bindung Ki (nM)
    60 50,0 ± 1,0
    61 4,7 ± 0,1
    62 4,7 ± 0,1
    63 3,7 ± 0,1
    64 5,9 ± 1,4
    65 2,7 ± 0,1
    66 9,2 ± 1,0
    67 2,0 ± 0,1
    68 25,0 ± 1,0
    69 2,7 ± 0,2
    70 1,2 ± 0,1
    71 3,0 ± 0,2
    72 1,3 ± 0,1
    73 1,6 ± 0,1
    74 0,2 ± 0,0
    75 3,9 ± 0,2
    76 1,3 ± 0,1
    77 24,3 + 1,5
    78 2,1 ± 0,1
    79 0,9 ± 0,0
    80 1,9 ± 0,0
    81 0,3 ± 0,0
    Vergleichsbeispiele 5-HT6-Bindung Ki (nM)
    Clozapin 6,0
    Loxapin 41,4
    Bromcriptin 23,0
    Methiothepin 8,3
    Mianserin 44,2
    Olanzepin 19,5
  • Wie aus den vorstehend dargelegten Ergebnissen ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine erhebliche Affinität für den 5-HT6-Rezeptor.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00480001
    worin X CR7, SOm ist Y CR9, SOm ist; Z CR10, SOm ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z CR7, CR9 oder CR10 sein müssen; m = 0; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, Ooder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, Ooder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, oder R3 und R4 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen wahlweise substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR11 oder SOx, sind; R5 H, Halogen oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, ist; R6 ein wahlweise substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist; R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20 oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; R8, R11, R12, R13, R16, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind oder R14 und R15 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR21 oder S; R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C4-Alkylgruppe sind oder R17 und R18 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR22 oder SOq; R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; und p, q und x jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 sind, wobei jede wahlweise substituierte Gruppe wahlweise eine Gruppe ist, die mit 0 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulphinyl-, Alkylsulphonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heterocyclyl- (wie Heteroaryl- oder Cycloheteroalkyl-) oder Cycloalkylgruppen, substituiert ist; und ------- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R6 eine wahlweise substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R6 eine wahlweise substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[6-(Phenylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin; 2-{[6-(3-Trifluormethyl)phenylsulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(3-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(5-Chlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-[6-(2-Naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin; 2-{[6-{3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(2-Fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(3-Fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(2-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(2-Chlorimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(2,3-Dichichlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(3-Bromphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(5-Bromthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-[6-(Thien-2-ylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl-ethylamin; 2-{[6-(4,5-Dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-[6-(1-Naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin; 2-{[6-(3-Methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin; 2-{{[6-(2-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(3-Chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; 2-{[6-(4-Aminophenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[(6-phenylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{{[6-(3-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-chlorthien2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]-ethyl}-amin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[6-(2-naphthylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl]-ethyl}amin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[6-(3-fluorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(4-chlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(2,3-dichlorphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-bromphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(5-bromthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethyl}amin; N,N-Dimethyl-2-{(6-thien-2-ylsulfonyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(4,5-dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethyl]amin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(1-naphthyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2{[6-(8-chinolinyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{{[6-(2-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[6-(3-chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl}-ethylamin; 2-{[4-(3-Chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; 2-{[4-(2-Naphthyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; 2-{[4-(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; 2-{[4-(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thien-2-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}-ethylamin; 2-{[4-(2-Chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[4-(phenylsulfonyl)-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl]ethyl]amin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}-ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(5-chlorthien-2-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(4-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]-pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-naphthyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-methoxyphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(5-chlor-3-methyl-benzo[b]thien-2-yl)sulfony]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-fluorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(3-fluorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(2-chlorphenyl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-6-yl}ethylamin; 2-[(1-Phenylsulfonyl)-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin; 2-{[1-(6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl}-ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[(1-phenylsulfonyl)-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-3-yl}-ethylamin; 2-[(1-Phenylsulfonyl)-5-methyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-{[1-(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl]-5-methyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-3-yl}ethylamin; einem Stereoisomer davon; und einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, umfasst.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00560001
    worin X CR7, SOm ist; Y CR9, SOm ist; Z CR10, SOm ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z CR7, CR9 oder CR10 sein müssen; m = 0; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, oder R3 und R4 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen wahlweise substituierten 5- bis 8-gliedriegen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR11 oder SOx, sind; R5 H, Halogen oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, ist; R6 ein wahlweise substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, oder ein wahlweise substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das ein N-Atom am Brückenkopf aufweist und wahlweise 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist; R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20 oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; R8, R11, R12, R13, R16, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C6-Alkylgruppe sind oder R14 und R15 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR21 oder S; R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander H oder eine wahlweise substituierte C1-C4-Alkylgruppe sind oder R17 und R18 mit dem Atom, an das sie gebunden sind, zusammengefasst werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, NR22 oder SOq; R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, ein 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält und wahlweise eine Doppelbindung enthält, Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, jeweils wahlweise substituiert, sind; und p, q und x jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 sind; und ------- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00580001
    worin X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend beschrieben sind, mit einem Sulfonylchlorid, ClSO2R6, in Gegenwart einer Base, wahlweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, umfasst.
  9. Verbindung der Formel I, wie in einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung als ein Medikament.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 6 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden oder von diesem betroffen ist.
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