SA06270314B1 - مشتقات 3- سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات 5- هيدروكسى تريبتامين-6 - Google Patents

مشتقات 3- سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات 5- هيدروكسى تريبتامين-6 Download PDF

Info

Publication number
SA06270314B1
SA06270314B1 SA6270314A SA06270314A SA06270314B1 SA 06270314 B1 SA06270314 B1 SA 06270314B1 SA 6270314 A SA6270314 A SA 6270314A SA 06270314 A SA06270314 A SA 06270314A SA 06270314 B1 SA06270314 B1 SA 06270314B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
indazol
naphthalene
mmol
sulfonyl
ethyl
Prior art date
Application number
SA6270314A
Other languages
English (en)
Inventor
جينيفر ريبيكا لو
البيرت جين روبيتشاود
اليكساندر اليكس جرينفالد
روبيرت ايميت مكديفت
يانفانج لي
حسن محمود العقدة
كيفن ليو
كريستينا جروسانو
رونالد تشارلز بيرنوتاس
جيرالدن روث مكفارلان
Original Assignee
وايث
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by وايث filed Critical وايث
Publication of SA06270314B1 publication Critical patent/SA06270314B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

الملخص يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة I و استخدامه لعلاج علة بالجهاز المركزي العصبي تتعلق بـ أو تتأثر بمستقبل 5-HT6.

Description

¥ مشتقات ¥— سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات *- هيدروكسى تريبتامين-+ ‎Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع تلعب مستقبلات ‎(5-HT) Serotonin (5-hydroxytryptamine)‏ دوراً حيوياً في العديد من الوظائف الطبيعية والسلوكية في البشر والحيوانات. ويتوسط في تلك الوظائف مستقبلات 7 موزعة في جميع أنحاء الجسم. وهناك حتى الآن حوالي ‎legion‏ فرعياً مختلف من © مستقبلات 5-111 بشرية والتي قد نسلت؛ وللعديد منها أدواراً محددة في البشر . وأحد أهم الأنواع الفرعية بمستقبلات 5-117 المتعرف عليها حديثاً؛ هو المستقبل 5-1116؛ والذي نسل أول ما نسل من نسيج فأر في ‎١997‏ ‎(Monsma, F.
J.; Shen, Y.; Ward, R.
P.; Hamblin, M.
W.
Molecular Pharmacology‏ )320-327 ,43 ,1993 ‎٠‏ وبعد ذلك من نسيج بشرى ‎(Kohen, R.; Metcalf, M.
A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K_; Sibley, D.
R.
Journal‏ ‎of Neurochemistry 1996, 66, 47-56).‏ والمستقبل هو مستقبل مقترن ‎(GPCR) G-protein‏ مقترن إيجابياً مع ‎adenylate cyclase‏ : ‎(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.;‏ ‎Schwartz, J-C.
Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268- Yo‏ .)276 وقد وجد المستقبل حصرياً في الغالب في مناطق الجهاز المركزي العصبي ‎(ONS)‏ في كل من الفأر والإنسان. وتشير دراسات التهجين الموضعية لمستقبل 5-1116 في مخ الفأر باستخدام ‎mRNA‏ إلى الموضع الرئيسي في مناطق بروز 5-111 بما في ذلك المنطقة المخططة؛ تابعات ‎٠‏ النواة؛ الدرنة الشمية؛ والتكوين المحدبى (قرن فرعون) ب ‎(Ward, R.
P.; Hamblin, M.
W.; Lachowicz, J.
E.; Hoffman, 3. J; Sibley, D.‏ ‎Dorsa, D.
M.
Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).‏ ‎YY |‏ v ‏وهناك العديد من الاستخدامات العلاجية المبدئية لربيطات 5-1176 في البشر على أساس‎ ‏التغيرات المباشرة والمؤشرات من الدراسات العلمية المتاحة. وقد قدمت تلك الدراسات معلومات‎ ‏تشمل موقع المستقبل؛ وميل الربيطات ذات الفعالية المعروفة في داخل الجسم؛ والنتائج‎ ‏المتحصل عليها من الدراسات الحيوانية المختلفة التي أجريت حتى الآن‎ (Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & °
Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79). ‏وأحد الاستخدامات العلاجية لمنغمات وظيفة مستقبل 5-1116 يقع في تعزيز التعرف‎ ‏وتشير المستويات العالية للمستقبل الموجودة‎ Alzheimer Jie ‏والذاكرة في الأمراض البشرية‎ ‏قرن‎ putamen ‏في ذلك الجزء الذيلى/‎ Lay ‏في تركيبات هامة في الفصل الأمامي للمخ؛‎ ‏مصاحبات النواة؛ والقشرة» إلى دور للمستقبل في الذاكرة والتعرف حيث أن هذه‎ coped ٠ ‏المناطق معروف أنها تلعب دوراً حيوياً في الذاكرة؛‎ (Gerard, C.; Martres, M.-P; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, ‏يا‎ ‎Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-21 9). ‏وقد دعمت قدرة ربيطات مستقبل 5-1116 المعروفة بأنها تعزز أيضاً النقل الكولينى‎ ‏استخدام التعرف‎ «(cholinergic transmission) ٠5 (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.;
Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1 542). ‏ولقد وضحت الدراسات أن مضاد 5-1117 اختياري معروف يزيد بدرجة كبيرة من مستويات‎ ‏لأمامي من المخ بدون رفع مستويات‎ ١ ‏في قشرةٍ الفص‎ aspartate glutamate ‏أو 5-117. ويشير هذا الرفع الاختياري للكيمياويات العصبية‎ <dopamine noradrenaline ٠ ‏المعروف أنها تدخل في الذاكرة والتعرف إلى الدور الذي تلعبه ربيطات 5-1116 في التعرف‎ (Dawson, L. A.; Nguyen, 11. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). ‏تأثيراً‎ cig yaa ‏ولقد أوجدت الدراسات الحيوانية للذاكرة والتعلم مع مضاد ,5-117 اختياري‎ lag vo (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
¢ وقد دعمت العديد من الدراسات الحديثة هذا الاكتشاف للتعرف والذاكرة لما في ذلك نموذج تميز غرض جديد؛ ‎(King, M.
V_; Sleight, A.
J.; Wooley, M.
L.; Topham, 1. A.; Marsden, C.
A.; Fone,‏ ‎K.
C.F.
Neuropharmacology 2004, 47(2), 195-204 and Wooley, M.
L.; Marsden, C.‏ ‎Sleight, A.
J.; Fone, K.
C.
F.
Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367) and °‏ نط ‎in a water maze model (Rogers, D.
C.; Hagan, J.
J.
Psychopharmacology, 2001,‏ ب .11 ‎and Foley, A.
G.; Murphy, K.
J.; Hirst, W.
D.; Gallagher,‏ 114-119 ,)158(2 ‎Hagan, J.
J.; Upton, N.; Walsh, F.
S.; Regan, C.
M.
Neuropsychopharmacology‏ .)93-100 ,)29(1 ,2004 ‎١‏ والاستخدام العلادجي المتعلق بربيطات ,5-111 هو علاج علل عيوب الانتباه ‎«ADD)‏ ‏والمعروفة بعلة النشاط المفرط مع عيب الانتباه أو ‎(ADHD‏ في كل من الأطفال والبالغين. ونظراً ‎oY‏ مضادات ,5-111 تعزز من فعالية مسار ‎dopamine‏ التخطيطي ‎Ns cag]‏ ‎ADHD‏ قد ربطا باختلالات الطبيعة في الفص الذيلى ‎(Ernst, M; Zametkin, A.
J.; Matochik, J.
H.; Jons, P.
A.; Cohen, R.
M.
Journal of‏ ‎Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), Yo‏ فإن مضادات ,5-117 تخفف من علل عيوب الانتباه. وتشرق دراسات سابقة تختبر ميل ربيطات 0115 مختلفة ذات استخدام علاجي معروف أو تماثل تركيبة قوى لعقاقير معروفة؛ ربيطات 5-111 في علاج الاكتئاب وانفصام الشخصية؛ ‎Jeg‏ سبيل المثال فإن ‎clozapine‏ (وهو عامل نفسي إكلينيكى فعال) ميل عالي للنوع الفرعي ‎Yo‏ من مستقبل ,5-111 ‎Loads‏ فإن لمضاد اكتئاب ميل عالي للمستقبل وكذلك يعمل كمادة مضادة عند ذلك الموضع ‎(Branchek, 1. A.; Blackburn, T.
P.
Annual Reviews in Pharmacology and‏ ‎Toxicology 2000, 40, 319-334).‏ وعلاوة على ذلك» فإن دراسات في داخل الجسم أخر في الفئران تشير إلى أن منغمات ‎Yo‏ ,5-111 مفيدة في علاج علل الحركة بما في ذلك الصرع؛ ‎(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N.
British Journal of Pharmacology 1999, 127‏ ‎Proc.
Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S.
M.; Moss, S.
F.; Price, G.‏
0 ‎W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.‏ ‎E.; Brown, A.
M.
British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).‏ ومن ثم؛ فإنه يمكن لهدف هذا الاختراع أن يقدم مركبات مفيدة كعوامل علاجية في علاج مجموعة من ‎dle‏ الجهاز المركزي العصبي المتعلقة أو المتأثرة بمستقبل ‎5-HTs‏ ‎oo‏ وفى هدف ‎al‏ لهذا الاختراع فإنه يقدم طريقة علاجية وتركيبات صيدلية مفيدة لعلاج علل الجهاز المركزي العصبي المتعلقة أو المتأثرة بمستقبل ‎5-HTg‏ ‏وأنه لملمح لهذا الاختراع أن لمركبات المقدمة يمكن أن تستخدم أيضاً لمزيد من الدراسة ولإظهار مستقبل 5-1116 . الوصف العام للاختراع ‎Ye‏ يقدم الاختراع ‎Jal‏ مركب ‎3-sulfonylindazole‏ بالصيغة 1: ‎fe‏ ‎Rs—N—(CR3R;)—X SO,-R,‏ ‎I~‏ ‏/ > ‎JS‏ ‎R,‏ ولب )0 حيث: أ كرون ‎«CONR «CO «CH,Z «CH,Y «CH; «NR «S O‏ أو ‎¢tNRCO‏ ‎Y‏ تكون 0« ‎S‏ أو ‎(NR‏ ‎٠‏ 27 تكون 00؛ ‎n‏ تكون صفر أو عدد صحيح من 7 ‎Oc 617١‏ أو 1؛ عندما ‎X‏ تكون ‎¢CH,‏ ‏« تكون 220 صحيح من )0 767 £0 00 أو ¢1 عندما ‎X‏ تكون ‎NRCO 4 CO «CH; Z‏ © تكون عدد صحيح من 646767 أو ؛ ‎Laie‏ لز تكون م ى ‎CH,Y «NR‏ أو ‎¢CONR‏ ‎٠‏ 8 تكون 11 أو مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة اختيارياً؛ ‎R,‏ تكون ‎H‏ أى ‎«cycloalkyl <alkyl‏ مجموعة ‎heteroaryl sl aryl‏ كل منها مستبدلة اختيارياً؛
: و1 تكون ‎alkyl‏ مستبدل اختيارياًء ‎cycloalkyl‏ مجموعة ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ أو نظام حلقي لها 4- إلى ‎١١‏ عضو ثنائي الحلقية أو ثلاثي الحلقية له ذرة 17 عند رأس الجسر واختيارياً تحتوي على ‎Yo)‏ أو ؟ ذرات غير متجانسة إضافية مختارة من ‎O(N‏ أو 8؛ ‎Rs‏ و ‎Ry‏ كل ‎Lia‏ مستقلة 11» أو مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة اختيارياً؛ © يقاو ‎Rg‏ كلا منهما مستقلة تكون ‎(H‏ أو مجموعة ‎«cycloalkyl «alkynyl calkenyl alkyl‏ ‎aryl «cycloheteroalkyl‏ أى ‎heteroaryl‏ كل ‎Lie‏ مستبدلة اختيارياً؛ أو ‎Rs‏ و م8 تأخذا معأ مع الذرة التي تتصلا لتشكل حلقة لها 7— إلى ‎١‏ أعضاء مستبدلة اختيارياً تحتوى ذرات غير متجانسة إضافية مختارة من ‎ON‏ 0 أو ‎(S‏ ‎R;‏ تكون تا دمععماقط ‎«CN‏ يا وترم ‎CONR oR;‏ أو مجموعة ‎calkenyl alkyl‏ ‎aryl «cycloheteroalkyl «cycloalkyl «alkynyl ٠‏ أو ‎JS heteroaryl‏ منها مستبدلة اختيارياً ¢ «« تكون صفر أو عدد صحيح من ‎OY‏ ؟ أو؟؛ ‎Ry‏ تكون ‎COR}, ¢H‏ أو مجموعة ‎aryl «alkynyl «alkenyl alkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ كل منها مستبدلة اختيارياً؛ ‎Ro‏ تكون ‎(H‏ أو مجموعة 1(والدم©-:0؛ ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ كل منها مستبدلة اختيارياً؛ ‎sR Ve‏ كل منها مستقلة 11؛ أو مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة اختيارياً؛ و و تكون ‎aryl «cycloheteroalkyl «cycloalkyl «C;-Cgalkyl 4c gana‏ أو ‎theteroaryl‏ 0 ‎stereoisomer‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول صيدلياً منه. ويقدم الاختراع الحالي طرق وتركيبات مفيدة لعلاج علل الجهاز المركزي العصبي المتعلقة أو ‎٠‏ المتأثرة بمستقبل 5-1116. تم تعريف مستقبل ‎(5-HT6) 5-hydroxytryptamine-6‏ بالتنسيل الجزيئي. ولقد أيقظت قدرته على الارتباط بمدى واسع من المركبات العلاجية المستخدمة في الأمراض النفسية مقترناً بانتشاره الواسع في المخ؛ أهمية كبيرة لمركبات جديدة والتي تكون قادرة على التفاعل مع ‎Yo‏ والتأثير على المستقبل المذكور. ‎lly ily‏ مجهودات كبيرة لفهم دور مستقبل 5-1116 في علم الأمراض النفسية؛ واختلال وظيفي إدراكي؛ والتحكم» والذاكرة»؛ ‎Mg oz halls‏ هذا الحد؛ ‎OH‏
المركبات التي تظهر ميل للارتباط للمستقبل 5-1176 يعتقد بشدة بأنها تعمل كوسيلة في دراسة مستقبل 5-1116 وكعوامل علاجية مبدئية في علاج ‎dle‏ الجهاز المركزي العصبيء أنظر مثلاً ‎C.
Reavill and D.
C.
Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,‏ ‎Pharma Press Ltd and Woolley, M.
L.; Marsden, C.
A.; Fone, K.
C.F.‏ ,2(1):104-109 ‎Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79. °‏ ومن المدهشء ‎Wil‏ قد وجدنا أن مركبات ‎3-sulfonylindazole‏ بالصيغة 1 تبدي ميل مستقبل -5 6 مع اختياري لنوع فرعى للمستقبل بدرجة واضحة. ومن المميز؛ أن مركبات الصيغة 1 تعتبر عوامل علاجية مؤثرة لعلاج ‎dle‏ الجهاز المركزي العصبي ‎(ONS)‏ مصحوبة ب أو متأثرة ‎Jin aa‏ 5-1116 وبالتقالي؛ فإن الاختراع الحالي يقدم مركب ‎3-sulfonylindazole ٠‏ بالصيغة ‎J‏ ‎Rs‏ ‎Rs—N—(CR;R,)—X SO,-R,‏ م ‎(R7)m R,‏ )0 حيث :- ‎«O 1555 X‏ قي ‎CO «CH,Z « CH,Y «CH, «NR‏ تتام | ‎{NRCO‏ ‏7 تكون ‎SO‏ أو ‎(NR‏ : ‎١‏ 27 تكون ‎¢CO‏ ‏« تكون صفر أو عدد صحيح من ‎٠‏ 467607 6©؛ أو €1 عندما 36 تكون ‎(CH,‏ ‏« تكون عدد صحيح من )0 40707 ؛©؛ أو ¢1 عندما ‎X‏ تكون ‎CO «CHp Z‏ أو ‎NRCO‏ ‏« تكون عدد صحيح من 77 46 ‎coc‏ أو 61 عندما ‎X‏ تكون 0« 8 ‎CHyY «NR‏ أو ‎01٠‏ ؛ ‎٠‏ تكون 11 أو مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة اختيارياً؛ : تكون ‎aryl de sans «cycloalkyl «alkyl of H‏ أو ‎heteroaryl‏ كل منها مستبدلة اختيارياً؛
A
‏أو نظام حلقي‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ic sana «cycloalkyl ‏مستبدل اختيارياًء‎ alkyl ‏تكون‎ Ry : ‏ذرة عند رأس الجسر و اختيارياً‎ - N ‏عضو ثنائي الحلقية أو ثلاثي الحلقية له‎ ١١ ‏لها 8- إلى‎ ‏أو 5؛‎ O(N ‏أو ؟ ذرات غير متجانسة إضافية مختارة من‎ Yo) ‏تحتوى على‎ ‏مستبدلة اختيارياً؛‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ H ‏وب كل منها مستقلة‎ Ry «cycloalkyl «alkynyl alkenyl calkyl ‏مجموعة‎ of (H ‏م كلا منهما مستقلة تكون‎ sRs © ‏مع‎ Tae ‏كل منها مستبدلة اختيارياً؛ أو معو م1 تأخذا‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl «cycloheteroalkyl ‏أعضاء مستبدلة اختيارياً تحتوى ذرات غير‎ ١ ‏الذرة التي تتصلا لتشكل حلقة لها *- إلى‎ ْ ‏أو 5؛‎ O(N ‏متجانسة إضافية مختارة من‎ alkenyl «alkyl ‏أو مجموعة‎ CONR Ry; ‏يتا بيو‎ «CN ‏تعملقط‎ <H ‏تكون‎ Ry ‏منها مستبدلة اختيارياً؛‎ JS heteroaryl ‏أو‎ aryl «cycloheteroalkyl ¢cycloalkyl «alkynyl ٠
FY OY ‏تكون صفر 0 عدد صحيح من‎ 0 ‏كل منها‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl «alkynyl calkenyl «alkyl ‏أو مجموعة‎ COR} <H ‏تكون‎ Rg ‏مستبدلة اختيارياً؛‎ ‏كل منها مستبدلة اختيارياً؛‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl «C;-Cgalkyl ‏أو مجموعة‎ H ‏تكون‎ Ry ‏مستبدلة اختيارياً؛‎ alkyl ‏كل منها مستقلة 11 أو مجموعة‎ Ry; sR ٠ ‏و‎ ‎heteroaryl ‏أو‎ aryl «cycloheteroalkyl «cycloalkyl «C;-Cgalkyl ‏و تكون مجموعة‎ ‏مستبدلة اختيارياً؛ أو‎ ‏مقبول صيدلياً منه.‎ (salt) ‏أو ملح‎ stereoisomer ‏والعقاقير الأولية المحتملة؛‎ stereoisomers ‏وأنه لمن المفهوم أن العناصر تتضمن جميع‎ Y. «alkenyl calkyl ‏من مجموعات‎ JS ‏وعلاوة على ذلك؛ وما لم ينص على غير ذلك؛ تتخذ‎ . ‏على أنها تستبدل اختيارياً‎ heteroaryl ‏أو‎ «aryl «cycloheteroalkyl ¢cycloalkyl «alkynyl ‏ويمكن للشطر المستبدل اختيارياً أن يستبدل بواحد أو أكثر من البدائل. ويمكن أن تكون‎ ‏المجموعات البديلة؛ والتي توجد اختيارياً؛ واحدة أو أكثر من تلك المستخدمة اعتيادياً في تطوير‎ ‏المركبات الصيدلية أو تحوير مثل تلك المركبات للتأثير على تركيبها / فعاليتها؛ بقائهاء‎ Yo hd ‏امتصاصهاء ثباتهاء أو خواصها المفيدة الأخرى. وتشمل أمثلة محددة لمثل تلك البدائل‎ «alkyl ¢hydroxyl «cyanato ¢thiocyanato «cyano ¢nitro ‏مجموعقات‎ halogen q
«formyl «dialkylamino c¢alkylamino <amino <haloalkoxy «alkoxy «haloalkyl «alkylsulphonyl «alkylsuphinyl «alkylthio «<alkanoyl «carboxyl -<alkoxycarbonyl 0 heterocyclyl <benzyloxy ‏الاجم‎ ¢phenoxy «phenyl ¢alkylamido <carbamoyl ‏وما‎ lower alkoxy ‏مجموعات‎ clower alkyl ‏أو‎ halogen ‏ومن المفضل ذرات‎ ccycloalkyl ‏لم ينص على غير ذلك / ومثالياً يمكن أن يوجد صفر -؛ بدائل. حيث تمثل أي من البدائل‎ ٠ ‏مستبدلة؛ ويمكن أن تكون خطية أو متفرعة ويمكن أن‎ alkyl ‏السابقة أو تحتوى على مجموعة‎ «carbon ‏والأفضل ما يصل إلى 3 ذرات‎ carbon ‏ذرات‎ ١١ ‏تحتوى على ما يصل إلى‎
والأفضل ما يصل إلى 4 ذرات ‎«carbon‏ ‏وكما هو مستخدم هناء يشمل الاصطلاح ‎"alkyl"‏ شطر ‎hydrocarbon‏ مشبع أحادى
‎٠‏ التكافؤ متفرعة السلسلة (ه,0-,©) و مستقيمة السلسلة (,0-:0) (ما لم ينص على غير ذلك). وتشمل أمثلة أشطار ‎hydrocarbon alkyl‏ المشبعة؛ دون الحصرء مجموعات كيميائية ‎Jie‏ ‎¢sec-butyl «isobutyl «tert-butyl «n-butyl «isopropyl «n-propyl <ethyl methyl‏ مجانسات أعلى مثل ‎an-hexyl an-pentyl‏ وما أشبه. ويمكن أن تكون مجموعات ‎‘alkyl’‏ ‏مستبدلة اختيارياً. وتشمل بدائل ‎alkyl‏ المناسبة؛ دون الحصر « ‎(NR oR}; «OH (CN‏
‎.aryloxy ‏أو‎ alkoxy «carbonyl «carbamoyl «phenyl <halogen ٠ 2n+1 ‏لها من واحد إلى‎ CoHonet ‏مجموعة لها‎ "haloalkyl" ‏هو مستخدم هنا يشير‎ LS haloalkyl ‏والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة. وتشمل أمثلة مجموعة‎ halogen ‏ذرات‎
‎CoH;3BrCl «CH,Cl «CF;‏ .و11 أو ما أشبه. وكما هو مستخدم هناء يشير "1210860" ‎.iodine «bromine «chlorine «fluorine‏
‎٠‏ وكما هو مستخدم هنا يشير الاصطلاح ‎"alkenyl"‏ لأي من شطر ‎hydrocarbon‏ أحادى التكافو متفرع السلسلة (م02-0) أو مستقيم السلسلة ‎(C3-Crp)‏ المحتوي على الأقل على رابطة مزدوجة. ويمكن أن تكون أشطار ‎hydrocarbon alkenyl‏ تلك أحادية أو متعددة غير مشبعة؛ ويمكن أن توجد في الشكل 5 أو 7. ويقصد بمركبات هذا الاختراع أن تشمل جميع الأشكال ‎E‏ ‏و 7 المحتملة. وتشمل أمثلة أشطار ‎hydrocarbon alkenyl‏ الأحادية أو المتعدد الغير مشبعة؛
‎2- «crotyl «isopropenyl «2-propenyl «vinyl ‏دون الحصرء؛ مجموعات كيميائية مثل‎ Yo «3-(1,4-pentadienyl) «2,4-pentadienyl «2-(butadienyl) <butadienyl «isopentenyl ‏عالية أو ما أشبه.‎ isomers 5 ‏ومجانسات أعلى‎
Ye ‏إلى شطر أحادى الحلقية؛ ثنائي‎ cycloalkyl’ ‏وكما هو مستخدم هنا يشير الاصطلاح‎ =F ‏الحلقية؛ ثلاثي الحلقية؛ ملتحم؛ مقنطر»؛ أو مشبع أحادى التكافؤ سبيرو له‎ ‏ما لم ينص على غير ذلك. يمكن أن ترتبط أي موضع حلقي مناسب من‎ «carbon ‏ذرات‎ ٠ ‏دون‎ «cycloalkyl ‏تساهمياً بالتركيب الكيميائي المحدد. وتشمل أمثلة أشطار‎ cycloalkyl ‏شطر‎ ‎«cyclobutyl «cyclopropylmethyl «cyclopropyl ‏الحصر؛ء مجموعات كيميائية مقتثل‎ © «cycloheptyl «cyclohexylethyl <¢cyclohexylmethyl «cyclohexyl «cyclopentyl ‏أو ما أشبه.‎ cisomers ‏ومجانسات»‎ spiro[4.5]decanyl cadamantyl «norbornyl ‏إلى نظام حلقي‎ "cycloheteroalkyl” ‏وكما هو مستخدم هنا يشير الاصطلاح‎ ‏يحتوى على ١؛ ؟ أو © ذرات غير متجانسة؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة‎ Cs-Creycloalkyl ‏أو 8 و اختيارياً تحتوى على رابطة مزدوجة. وتشمل أمثلة‎ 0 WN ‏أو مختلفة؛ مختارة من‎ ٠ ‏في الاصطلاح تشير إلى الحلقات التالية حيث ,38 تكون‎ cycloheteroalkyl ‏الأنظمة الحلقية‎ ‏يلي.‎ Lad ‏أو 8 و تكون 11 أو بديل اختياري كما حدد هنا‎ 0 NR? —N —X X
J) Tw ‏نب ال‎ =) = 7 7 ‏ال‎ xT ِ X; ~ Xi ~ Xj ~ ‏ياب ل‎ ‏له ما‎ aromatic carbocyclic ‏إلى شطر‎ "aryl" ‏يشير الاصطلاح‎ (la ‏وكما هو مستخدم‎ ‏والذي يمكن أن يكون حلقة فردية‎ carbon ‏ذرات‎ 7١-7 ‏مثل‎ carbon ‏ذرات‎ Yo ‏يصل إلى‎ Vo
Lae ‏(أحادية الحلقية) أو حلقات متعددة (ثنائية الحلقية؛ لها ما يصل إلى ثلاثة حلقات) ملتحمة‎ ‏مرتبط تساهمياً‎ aryl ‏أو مرتبطة تساهمياً. ويمكن أن يكون الموضع الحلقة المناسب لشطر‎ ‏دون الحصر؛ مجموعات كيميائية‎ aryl ‏بالتركيب الكيميائي المناسب. وتشمل أمثلة أشطار‎ «fluorenyl <phenanthryl «anthryl «biphenyl ¢«2-naphthyl «<1-naphthyl «phenyl ‏مقثل‎ ‏و ما أشبه.‎ «acenaphthylenyl ‏الإسعطتطجقدععمة؛‎ «<biphenylenyl ‏للإصقافصت‎ | ٠ ‏وكما هو مستخدم هنا يشير الاصطلاح "1600:0801" إلى نظام حلقي غير متجانس الحلقية‎ ‏ذرات حلقية؛ والذي يمكن أن يكون حلقة فردية (أحادية الحلقية)‎ 7 ٠-© ‏له من‎ Sis aromatic ‏أو مرتبطة‎ Las ‏أو حلقات متعددة (ثنائية الحلقية؛ لها ما يصل إلى ثلاثة حلقات) ملتحمة‎ ‏أعضاء. ويمكن أن تحتوى‎ ١ ‏إلى‎ -٠ ‏حلقة لها‎ heteroaryl ‏تساهمياً. ومن المفضل؛ يكون‎
١١ ‏سقلدى‎ sl coxygen «nitrogen ‏الحلقات من واحد إلى أربعة ذرات غير متجانسة مختارة من‎ ‏أرباعاً.‎ nitrogen ‏اختيارياً؛ أو تقسم اختيارياً ذرات‎ sulfur ‏أو‎ nitrogen ‏حيث تؤكسد ذرات‎ ‏تساهمياً بالتركيب الكيميائي‎ heteroaryl ‏ويمكن أن يرتبط أي موضع حلقي مناسب لشطر‎ furan ‏دون الحصرء حلقات غير متجانسة مثل‎ heteroaryl ‏المحدد. وتشمل أمثلة أشطار‎ thiazole «isoxazole «oxazole «imidazole «pyrazole «pyrrole «thiophene © «pyridazine «pyrazine «pyrimidine «pyridine «triazole <oxadiazole «<isothiazole «benzofuran «benzothiazole «benzisoxazole <benzoxazole «benzimidazole «indazole «indole «¢dibenzothiophene ¢dibenzofuran sthianthrene <benzothiophene ‏ما أشبه.‎ 0 «purine ¢quinoxaline ‏عصنامعمستو»‎ «isoquinoline «quinoline ١١ ‏إلى‎ =A ‏وتشمل أمثلة الأنظمة الحلقية الثنائية الحلقية أو الثلاثية الحلقية التي لها‎ ve ‏غير متجانسة‎ GRY ‏أو‎ ٠١ ١ ‏ذرة عند رأس الجسر واختيارياً تحتوى على‎ N ‏أعضاء لها ذرة‎ ‏هنا وتكون الأنظمة الحلقية‎ al] ‏أو 8 في الاصطلاح كما أشير‎ 0 IN ‏إضافية مختارة من‎
Las ‏أو 5 و ”18 تكون 11 أو بديل اختياري كما حدد هنا‎ 0 NR? ‏تكون‎ W ‏التالية هي حيث‎ ‏يلي‎
VY
AA MAYS Ar Yr Cra ts Qe ‏“حلم‎ © ge SN
ANN ANP eS eS Cr (Tra
I I= ‏ارجا‎ dan—3 (3 SY
N N WN AN
N _N = Z Zz ni =z an J a ‏ضف‎ OO = Ta d= 2 ١ Th AY ‏الصا‎ rh TT ‏مب‎ ($F ‏خض خنع‎ ST ‏ضع‎ ‎Ww ~N
N ‏سم ال‎ ‏!ا‎ NAN ZINN ‏وحص كن‎ Cd CY
COO ‏لكلا لكل‎ REE
We NN . ‏ل ص مص ال‎ oor ‏جنا الى كك تق‎
N IN
ZF ON 4 W 2> 7 24 ZN cr ‏لب‎ a 84 ‏للخ‎ ‏وتنحصر مركبات هذا الاختراع في تلك التي يمكن تحقيقها كيميائياً و تكون ثابتة. ومن ثم؛‎ ‏فإنه يسمح بتركيبة من البدائل أو المتغيرات في المركبات الموصوفة هنا بعاليه فقط إذا ما‎ ‏كانت مثل تلك التركيبة تؤدي إلى مركب ثابت أو يمكن تحضيره كيميائياً.‎ © ‏وبينما يكون قد وضح بغض النظر عن الكيمياء التجسيمية ؛ فإن مركبات الصيغة 1 تشمل‎ ‏جميع الصور الكيميائية للتركيب؛ أي الشكلين 1# و 8 لكل مركز لا تماثلي. ومن ثم؛ تقع جميع‎ ‏وكذلك المخاليط التقابلية و الصنوية للمركبات الحالية في نطاق‎ stereochemical isomers ‏يقصد بها أن‎ (Lia ‏الاختراع الحالي. وما لم ينص على غير ذلك ؛ فإن التركيبات الموضحة‎ ‏تشمل أيضاً المركبات التي تختلف فقط في وجود واحدة أو أكثر من الذرات المعززةٍ بالنظائر.‎ ٠ ‏بواسطة‎ hydrogen ‏وعلى سبيل المثال؛ فإن المركبات لها التركيب الحالي فيما عدا استبدال ذرة‎ ‏أو 06 - تقع‎ BC - ‏معززة‎ carbon ‏بذرة‎ carbon ‏أو استبدال ذرة‎ ctritium ‏أو‎ deuterium ‏في نطاق هذا الاختراع.‎
YY
ل
ويمكن أن تحول مركبات الاختراع الحالي إلى أملاح, وبالتحديد الأملاح المقبولة صيدلياً باستخدام إجراءات معروفة في الفن. والأملاح المناسبة مع القواعد هي؛ على سبيل المثال؛ الأملاح الفلزية القلوية؛ أو ا لأملاح الفلزية الأرضية القلوية؛ ‎Jie‏ أملاح سنوي ‎«potassium‏
‎«magnesium |‏ أو أملاح ‎ammonia‏ أو ‎amine‏ عضوي؛ مقثل ‎«morpholine‏
‎di- «mono- «pyrrolidine ¢piperidine <thiomorpholine ©‏ أو ‎«tri-lower alkylamine‏ على ‎Ju.‏ المثالء ‎«diisopropyl- «diethyl- <ethyl-tert-butyl-‏ -الإطاعفت ‎tributyl-‏ أو ‎«di- <mono- sl «dimethylpropylamine‏ أو ‎ctrihydroxy lower alkylamine‏ على سبيل المثال ‎di- «mono-‏ أو ‎triethanolamine‏ ويمكن أن تشكل أملاح داخلية علاوة على ذلك. ويمكن أن تدرج أيضاً الأملاح التي تكون غير مناسبة للاستخدامات الصيدلية ولكن التي يمكن
‎٠‏ أن تستخدم - على سبيل المثال - لعزل أو تنقية المركبات الحرة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلياً. وكما هو مستخدم هناء فإن اصطلاح "ملح مقبول صيدلياً ‎(pharmaceutically acceptable‏ ‎salt)‏ يشير إلى الأملاح المشتقة من أحماض عضوية وغير عضوية؛ ‎acetic Je‏ ‎«maleic «fumaric «succinic «tartaric «citric «lactic «propionic‏ عتمملمس 0118006116 ‎«sulfuric ¢nitric «phosphoric <hydrobromic <hydrochloric «phthalic «malic‏
‎«toluenesulfonic «benzenesulfonic «napthalenesulfonic «methanesulfonic ٠ ‏والأحماض المقبولة المعروفة بالمثل عندما يحتوي مركب هذا الاختراع‎ ccamphorsulfonic ‏على شطر قاعدي. ويمكن للأملاح أن تشكل من قواعد عضوية وغير عضوية؛ ويفضل أملاح‎
‏: فلزية قلوية؛ مثل ‎lithium «sodium‏ أو ‎Laie potassium‏ يحتوى مركب هذا الاختراع على شطر ‎carboxylate‏ أو ‎cphenolic‏ أو شطر مماتل قادر على تشكيل أملاح إضافة قاعدية.
‎coral ‏أو صور عقاقير أولية تقليدية‎ ccarbamates cesters ‏وتشمل مركبات الاختراع‎ Y. ‏والتي تكون عموماً مشتقات وظيفية من مركبات الاختراع والتي تحول بسهولة إلى الشطر‎ ‏الفعال المبتكر في داخل الجسم. وبالتالي؛ فإن طريقة الاختراع تتضمن علاج الحالات العديدة‎ ‏الموصوفة هنا من قبل بمركب بالصيغة 1 أو بمركب والذي لم يوضح خصيصاً؛ ولكنه عند‎ ‏يتحول إلى مركب بالصيغة 1 في داخل الجسم. وتدخل أيضاً نواتج أيض مركبات‎ ce ‏الإعطا‎
‎vo‏ الاختراع الحالي المحددة كأصناف فعالة تنتج عند أدراج تلك المركبات في داخل جهاز حيوي.
‏وتكون المركبات المفضلة للاختراع هي تلك المركبات بالصيغة 1 حيث ‎X‏ تكون 0؛ ‎NR‏ ‏أو ‎.CH,‏
Y¢ ‏وتكون مجموعة أخرى للمركبات المفضلة هي تلك المركبات التي بالصيغة 1 حيث « تكون‎ .٠ ‏“أو‎ ‎heteroaryl sl aryl ‏تكون مجموعة‎ Ry ‏وتكون تلك المركبات المفضلة بالصيغة 1 حيث‎ ‏عضو مستبدل‎ ١١ ‏مستبدلة اختيارياً أو نظام حلقي ثنائي الحلقية أو ثلاثي الحلقية له 8 إلى‎ ‏أو ؟ ذرات غير متجانسة‎ 70 ١ ‏اختيارياً له ذرة 17 ذرة عند رأس الجسر و اختيارياً تحتوى على‎ ٠ .8 ‏أو‎ 0 NN ‏إضافية مختارة من‎ 0 (SX ‏وتكون المركبات الأكثر تفضيلاً للاختراع هي تلك المركبات بالصيغة 1 حيث‎ ‏ب©-0. وتكون مجموعة أخرى للمركبات‎ alkyl ‏أو‎ H ‏كل منهما مستقلة تكون‎ Res Rss ‏تكون 0 و « تكون 3. وتكون مجموعة أخرى‎ X ‏المفضلة هي تلك التي بالصيغة 1 حيث‎ ‏تكون‎ Ry ‏تكون ©0؛ و « تكون ؟ و‎ X ‏للمركبات المفضلة هي تلك التي بالصيغة 1 حيث‎ ٠ -naphthyl ‏وتكون من بين المركبات المفضلة للاختراع‎
N, N-Dimethyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-1-amine;
N-Methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl } amine;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl }amine; Vo {2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl }amine;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl } amine;
N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl } cyclopropanamine;
N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl } amine;
N-{3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl } cyclopropanamine; Y. {3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl } amine; {4-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl } amine;
N-Methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl } amine;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethane-1,2-diamine;
N,N-Dimethyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethanamine; Yo 3-(Phenylsulfonyl)-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
vo
N,N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy} cthanami ne;
N-(2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl)cyclopentanamine ; 5-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole;
N-Ethyl-N-methyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethanamine;
N-(2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl}oxy} ethyl)butan-1-amine; °
N~1~-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl}-beta-alaninamide;
N-Ethyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl}oxy} ethanamine;
N-(2-{[3-(Phenylsulfonyl)- 1 H-indazol-5-yl]oxy} ethyl)propan-2-amine;
N-(2-{[3-(1-Naphthylsuifonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl)propan-2-amine;
N-Ethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethanamine; Ve
N-Methyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethanamine; 1-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 3-(2-Aminoethyl)-1-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-one; \o
N,N-Diethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethanamine;
N-(2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}ethyl)cyclopropanamine; 1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 1-(3-Chlorobenzy!)-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H- indazole; Y. (2S)-3-Methyl-N~1~-[3-(1-naphthylsulfonyl)- 1 H-indazol-5-yl]butane-1,2-diamine; (2-{[1-(3-Chlorobenzy!)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethyl)amine;
N-(2-{[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}ethyl)cyclopentanamine; 3-(Phenylsulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
N-Methyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethanamine; Yo
N-Methyl-2-{[1-methyl-3-(phenylsulfonyl)- 1H-indazol-7-yl]Joxy} ethanamine; 1-Methyl-3-(phenylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7- ylJoxy}ethyl)methylamine; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yljoxy} ethyl)ethylamine; 1-(3-Chlorobenzyl)-3-(phenylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 1-(3-Chlorobenzyl)-5-methoxy-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)- 8 1H-indazole;
N-Methyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethanamine; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy } ethyl) ethylamine; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethyl) Ye methylamine;
N-Ethyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yljoxy} ethanamine;
N,N-Diethyl-2-{[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethanamine;
N-(2-{[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethyl)butan-1-amine; 3-(Phenylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; Vo 3-(Phenylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
N,N-Diethyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethanamine; 1-Methyl-3-(1-naphthylsulfony!)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
N-Ethyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethanamine; Ye 3-(1-Naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
N-Ethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl}oxy} ethanamine; (2-{[3-(1-Naphthylsulfony!)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethyl)amine; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-5-fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} Yo ethyl)- dimethylamine; (2-{[1-Benzyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethyl)methylamine;
لا (2-{[1-Benzyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yljoxy} ethyl )dimethylamine; (2-{[1-Benzyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethyl)ethylamine;
N-Methyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethanamine;
N,N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethanamine; 5-Fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; ° 5-Fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole;
N,N-Diethyl-2-{[5-fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy } ethanamine; (2-{[5-Fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethyl )dimethylamine;
N-Ethyl-2-{[5-fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy } ethanamine; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yljoxy } ethyl)- ٠١ dimethylamine;
N-Methyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}propan-1-amine;
N-Ethyl-N-methyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-1- amine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1H-indazole; Vo
N,N-Dimethyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy} propan-1-amine;
N,N-Diethyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-1-amine;
N-(3-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propyl)butan-1-amine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-indazole; (2-{[5-Methoxy-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethyl) methylamine; Ye. (2-{[5-Methoxy-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy}ethyl)dimethylamine; 5-Methoxy-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 5-Methoxy-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; (2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} ethyl) ethylamine; Yo (3-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]Joxy } propyl)- diethylamine;
YA
1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1 H- indazole;
N-Methyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} propan-1-amine;
N,N-Diethyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl}oxy } propan-1-amine;
N-Methyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsul fony] )-1H-indazol-5-yl]oxy } ethanamine; °
N,N-Dimethyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy} ethanamine;
N-Ethyl-N-methyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethan- amine;
N-Ethyl-2- {[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}ethanamine; Ve
N,N-Diethyl-2-{[1-methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethanamine;
N-(2-{[1-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]joxy} ethyl )propan-2- amine; 1-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; Vo {3-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl }amine; (2-{[1-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethyl)amine;
N-Ethyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-1-amine;
N-Isopropyl-3-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy } propan-1-amine;
N-(3-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propyl )cyclopentanamine; Y. 5-(3-Morpholin-4-ylpropoxy)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole;
N-(3-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propyl)cyclopropanamine; (3-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} propyl)amine;
N-Methyl-4-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}butan-1-amine
N,N-Dimethyl-4-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy} butan-1-amine; Yo
N-Ethyl-4-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} butan-1-amine;
N,N-Diethyl-4-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy } butan-1-amine;
N-Methyl-4-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-N-propylbutan-1- . amine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxy)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(4-piperidin-1-ylbutoxy)-1H-indazole; (4-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} butyl)amine; ° (2-{[5-Fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy} ethyl methylamine; 5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(piperazin-1-ylmethyl)-1H-indazole; :
N-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]methyl}ethane-1,2-diamine;
N-Methyl-3-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-amine; Ve
N,N-Dimethyl-4-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-amine;
N,N-Dimethyl-3-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-amine;
N-Ethyl-N-methyl-3 -[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-amine;
N-Isopropyl-3-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-amine;
N-Ethyl-N-methyl-4-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-amine; \o (2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy} ethyl)amine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1H-indazole;
N-Isopropyl-4-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-amine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-1H-indazole;
N-Ethyl-4-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-amine; Y. 5-[(3-Methylpiperazin-1-yl)methyl}-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole; 5-[(3,5-Dimethylpiperazin- 1-yl)methyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol;e
N-Ethyl-3-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-amine; {4-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl } amine; 5-[1-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)- 1H-indazole; Yo
N,N,N'-Trimethyl-N'-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1 H-indazol-5-yl]Jmethyl } ethane-1,2- diamine;
١
N,N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJmethoxy} ethanamine; 5-{[(3R)-3-Methylpiperazin-1-yljmethyl}-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole; 5-{[(3S)-3-Methylpiperazin-1-yljmethyl}-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole; (3S)-N-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJmethyl} pyrrolidin-3-amine; (3R)-1-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)- 1 H-indazol-5-ylJmethyl ( pyrrolidin-3-amine; °
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole-5-carboxamide; 2-{[5-Fluoro-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJoxy} ethanamine;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-beta-alaninamide;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-3-piperidin-1-ylpropanamide;
N~3~,N~3~-Dimethyl-N-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-beta- Ve alaninamide; 2-{[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]oxy } ethanamine;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-beta-alaninamide;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethane-1,2-diamine;
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-3-piperidin-1-ylpropanamide; Vo
N-[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl]ethane-1,2-diamine;
N* N*-diethyl-N-[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-beta-alaninamide;
N,N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-4-yl]oxy} ethanamine; 3-(1-Naphthylsulfonyl)-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; 3-(1-Naphthylsulfony!)-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1H-indazole; Ye 2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-4-yl]oxy} ethanamine;
N-Methyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl]oxy} ethanamine; 2-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-ylJoxy} ethanamine; ‏مقبول صيدلياً منه.‎ (salt) ‏منه؛ أو ملح‎ stereoisomers! .0 ‏تكون‎ X ‏وفى أحد النماذج‎ Yo .١ ‏وفى أحد النماذج « تكون‎
‏أو‎ naphthyl ‏مستبدلة اختيارياً‎ phenyl ‏تكون مجموعة‎ Ry ‏وفى أحد النماذج‎ .naphthyl ‏تكون مجموعة‎ Ry ‏مستبدلة اختيارياً. وفى أحد النماذج‎ .imidazothiazolyl ‏مستبدلة اختيارياً.‎ alkyl ‏تكون 11 أو‎ Ry al ‏وفى نموذج‎ ‏وفى أحد النماذج «: تكون صفر.‎ .١ ‏فإن « تكون صفر أو‎ AT ‏وفى نموذج‎ .0:-© alkyl sl H ‏كلا منهما مستقلة تكون‎ Rg ‏و‎ Rs al ‏وفى نموذج‎ ° ‏ويمكن أن تحضر المركبات باستخدام طرق التخليق التقليدية و؛ وإذا ما طلب ذلك؛‎ ‏تمثل المجموعة‎ Z ‏باستخدام أساليب عزل أو فصل قياسية في البرامج من 1 إلى 7 فيما يلي؛‎ .1 ‏و « تكون كما حددت هنا بعالية للصيغة‎ Ry ‏يع‎ Cua (CR3RY), 1 ‏كما وضح في برنامج‎ (fa) ‏تكون ©0؛‎ X ‏حيث‎ T ‏ويمكن أن تحضر مركبات بالصيغة‎ ‏إما متاح تجارياً أو محضر من قبل باستخدام‎ chloromethylsulfone 2 ‏التالية حيث يكون‎ ٠ ‏طرق موصوف بواسطة‎
M. Makosza and J. Golinski in J. Org. Chem., 1984, 49, 1488-1494; or by Antane,
S.; Bernotas, ‏.كا‎ Li, Y.; McDevitt, R.; Yan, ‏.لا‎ Synthetic Communications 2004, 34(13), 2443-2449 sodium sulfite ‏مع‎ sulfonylchloride 1 Jeli ‏أو بواسطة الطرق المعروفة الأخرى ويعطى‎ ١٠ «chloro-bromo-methane ‏تحت ظروف قاعدية يتبعه بواسطة التفاعل مع‎ ‏تحت ظروف قاعدية؛‎ fluoronitrobenzene 3 ‏ويعطى تفاعل 2 مع‎ .chloromethylsulfone 2 ‏,(م8ي0)-110, تحت ظروف‎ «OH ‏ويتفاعل المركب 4 مع 0101؛‎ .4 benzylsulfonyl ‏مشتق‎ ‏من 5 6 عصتائصه. ويتفاعل‎ chydrogenation ‏يتبعه‎ <Tosylation ‏قاعدية ليعطى 5. وتعطى‎
Alkylation ‏وتعطى‎ .indazole 7 ‏في وجود حمض ليعطى‎ sodium nitrite ‏المركب 6 مع‎ ٠ ‏لأي من‎ tosyl ‏ثم تعطى إزاحة مجموعات‎ .8 alkylated tosylate ‏مركب‎ indazole 7 ‏لأجل‎ ‏المناسب؛ المركب المنشود بالصيغة 18. ويوضح التفاعل في‎ amine ‏مركبات 7 أو 8 مع‎ .1 ‏أو‎ Br «Cl ‏تمثل‎ Hal 5 p-toluenesulfonyl ‏تمثل‎ Ts Cua 1 ‏البرنامج‎
YY iy ot 1) Na,S04, NaHCO ‏ادع مي‎ 2 ‏.صا سس مووضيع‎ R,SO,CH,CI ‏و0 بكم‎ or 1 2) BuyNBr, BrCH,Cl 2 3 Re JNO, t-BuOK 2 9
HO... 0=5-R, &
THE 2 PN ‏ابح رو‎ TSOZ0 0-57
HO-(CR3Ry),-OH lo 2 Sr 3a Rl 9 ‏مور‎ parc SNH, . Ry) 6
Q Q
‏موي‎ 0553-5 1502-6 0-5-5
NaNO,/HCI pat __ ReHal | (or ‏متئش‎ N (R7)m 7 H (R7)m ‏ب‎ ‎8 ‎| HNRsR 58 | HNRsRs
Rs \ Q R 0 —7-0 0=S-R 5 2 ‏ا‎ ad ‏معيلا‎ O=5-R,
Re 1 N RS Xr
JEN 0 LM
Row H /~N (R7)m Ry (la) (1a) وبالمثل» يمكن أن تحضر مركبات بالصيغة 1 حيث ‎X‏ تكون 50 ‎Rs‏ و م8 تكونا ‎(H‏ ‎«(Ib)‏ أو مركبات بالصيغة ‎cla‏ بواسطة تفاعل مشتق ‎nitrobenzene‏ ومع ‎«chloromethylsulfone 2‏ يتبعه ‎hydrogenation‏ ليعطى 10 ‎aniline‏ ويحول 10 عصتائصة إلى مشتق ‎indazole‏ 11« كما وصف هنا بعالية في برنامج 1. وتعطى ‎Alkylation‏ أو حماية ‎٠‏ 0108201611 مركب 12. ويعطى تفاعل 12 مع ‎sodium azide‏ يتبعه اختزال مجموعة 22:00؛ ‎amine Ib‏ | لأولي المطلوب. ‎Yau,‏ من ذلك؛ يعطى تفاعل 11 أو 12 مع عمتصصة؛ ‎«HNRsR4‏ ‏المركب ‎Ja‏ ويوضح التفاعل في برنامج 2 حيث ‎Hal‏ تمثل ‎Br «Cl‏ أو 1. برنامج 2
Yy
Chg Q NRSOCHC (2 2 2 02 Aa 2 NaNO,/HCI
JZ NO, Pd/C DE (R7)m 2) Ha, 2 NH, (R7)m 9 10
Q Q
—7—0 0=S8-R Cl-z-0 O=S-R Q
Cl—Z Sr 2 R,-Hal ‏و86 (1 0 2 يها‎ "No 0=S-R,
APN — APN 2) H] ‏خا‎ ‏مع‎ H Rd © R, APN 11 (Ry)m R 12 ! (Ib)
HN RsRg ‏م‎ ‎R ‎ve ol A:
MA 9 2 ‏ملاوع‎ 0=S-R, “ISO IoC
ZN
(R7)m H Rod R, (ta) (la) amino alcohol 14 ‏بواسطة تفاعل‎ Ta ‏من ذلك؛ يمكن أن تحضر مركبات الصيغة‎ Yay ‏تحت ظروف‎ pitrophenol 5 ‏تحت ظروف حمضية؛ أو‎ fluoro-nitrobenzene 3 ‏مع إما‎ 5 ‏يتبعه‎ «chlorosulfone 2 ‏ليعطي المركب 16. ويتفاعل المركب 16 مع‎ <Mitsunobu la ‏الصيغة‎ indazoles ‏ليعطى 17 عدضنائصه. ويجرى تشكيل لاحق للمركب‎ chydrogenation
Hal ‏المنشودة كما وصفت هنا في البرنامجين 241 وتوضح التفاعلات في البرنامج 3 حيث‎ .1 ‏أو‎ Br «Cl Jia 3 ‏برنامج‎ > ٠
YYW
¥ ‎R5RgN-(CR3R4),-OH OH‏ لا _ ‎RsRgN-(CR3Rg)-OH‏ ‎=f oe 14 a Re 2 5 14 1‏ ‎C4‏ —_- ‎va NO,‏ وراضم 0م05 ‎NO,‏ 7 8004 سمخل )1 ‎Re 2-5000‏ ‎Rs—N_ 0 2) 2‏ ‎H,/10% Pd/C‏ 0-5-5 20 ‎(°C‏ ‎Rad Ne |‏ 17 ‎NaNO,/HCI‏ ‏و00 ‎Fs‏ ل 8 ‎SN Q Rg—N 0‏ 0-5-8 ب ‎“rs Re R,-Hal‏ : ‎Ay Tn‏ م 8 ‎Rok RvR,‏ ‎(ia) (Ia)‏ ويمكن أن تحضر مركبات بالصيغة 1 حيث ‎X‏ تكون ‎NR‏ و ‎Ry sR‏ تكون ‎(Ib) H‏ أو ‎X‏ ‏تكون ‎NRCO‏ و 2 و ‎Ry‏ تكون 11 ‎(Ie)‏ بواسطة ‎nitroindazole 18 Je ld‏ مع ‎jodine‏ ليعطى ‎3-iodoindazole 19 | ٠‏ المقابل؛ وإقران 9 مع 20 ‎cthiol‏ يتبعه ‎oxidation‏ بعامل مؤكسد مناسب مثل حمض ‎(mCPBA) m-chloroperbenzoic acid‏ ليعطى 21 ‎¢sulfone‏ اختزال مجموعة ‎nitro‏ 21 مع 50/1101 أو 8002/1101 ليتم الحصول على ‎amine‏ المقابل 22؛ و تفاعل آخر 2 مع 23 ‎amino aldehyde‏ تحت ظروف ‎amination‏ اختزالية لتعطى المركب المنشود بالصيغة ‎Ib‏ أو إقران 2 مع 24 ‎amino acid‏ ليعطى المركب المنشود بالصيغة ع. وتوضح ‎Yo‏ التفاعلات في برنامج 4 ‎La‏ يلي حيث ‎Ac‏ تمتل ‎.COCH;‏ ‏برنامج 4
Yo
I 1) 25/1, Cul SO2R,
KOH = oan Ln KOH orf Lp ‏له بق‎
Rm 1 ‏مم‎ HN 2MCPBA Rp, |" 18 19 21
Q Rs ‏تاج‎ Rg-N-Z-CHO RS ‏موق‎ ‎~Z =
Sn, HCI Ie 23 Re-NT or SnCip, EtOH ١١2 CI — 4 ME (R)m H NaBH(OAc)s, JF N
Rm H 22 (1b)
Rs
Rg—N-Z—COH 24
Rs 0 0 ‏بطي‎ o=5-Re {rN
N
OX,
Rm NH (ic) ويمكن أن تحضر مركبات بالصيغة 1 حيث ‎X‏ تكون ‎CHy‏ و ‎Rs‏ و ‎Rg‏ تكون غير ‎(Id) H‏ بواسطة تفاعل مركب ‎nitrobenzene‏ 25 مع مركب ‎chloromethylsulfonyl‏ 2 ليتم الحصول على المركب الوسطي 26؛ باختزال ‎nitro Ae sane‏ لمركب 26 إلى ‎amine‏ المقابل وعصتصتة المذكور ‎cnitrosating‏ كما وصف في البرامج 2 و 3؛ ليشكل المركب المنشود بالصيغة ‎Id‏ ‎٠٠‏ حيث ‎Ry‏ تكون 11 واختيارياً المركب المذكور ‎alkylating‏ اختيارياً ليتم الحصول على المركب المنشود بالصيغة ‎Id‏ حيث ‎Ry‏ تكون غير 11. وتوضح التفاعلات في برنامج 5 فيما يلي » ‎daa‏ ‎Hal‏ تمثل ‎Br «Cl‏ أو 1. برنامج_5
I
A
Rs OE Remy? © \ \ ‏لمم‎ 85020110 [(CRaReln
H.C 2 HG 1) 0/140 ‏يي نام‎ } | ‏يس‎ NO, 1% NO, 2) NaNO,, HCI (R7)m (R7)m 25 26
Re
R
N Rg ‏"م‎ ‏لمم‎ dr Ro 5002-4 R,-Hal 3 0
HC 4 1-Ha Hal SO,R, 07 ‏م لض‎
Ry ‏بصلا‎ ‎Rm R, (1d) (1d) ‏بطريقة مماثلة بواسطة‎ (Ie) H ‏تكون‎ Rs ‏حيث‎ Id ‏ويمكن أن تحضر مركبات بالصيغة‎ «(BOC) t-butyloxycarbonyl ‏حماية المركسب 27 مع مجموعة حامية مناسبة مقل‎ «phthalimide «(Bn) benzyl «methyloxycarbonyl «ethyloxycarbonyl ٠٠ ‏المحمي‎ amine ‏أو ما أشبه ليعطى‎ «benzoly «acetyl «(Fmoc) fluorenylmethylcarbonyl ‏كما وضح‎ nitrosation ‏يتبعه الاختزال و‎ «chloromethylsulfonyl 2 ‏8؛ تفاعل مركب 28 مع‎ ‏هنا بعالية في برنامج 5 ليتم الحصول على المركب المحمى 29 و تنزع الحماية ليعطى المركب‎ ‏أو‎ Br «Cl ‏تمثل‎ Hal ‏المنشود بالصيغة ©. وتوضح التفاعلات في برنامج 6 فيما يلي « حيث‎
J ve 6 ‏برنامج‎
Yv
Re~NH Re ‏مع الاق“‎ ١ \ 1) R;SO,CH,CI } ‏مالم : 2 : ‘ لمم ممق‎ 50-8 ‏ادا‎ 8000 H,C 2) ‏اختزال‎ "Se 22 i 2 ‏ا ار يت‎ 8 N [No [Z No, 3)NaNO,, HCl FN (Rohm Rom 2 NANO Rid 27 28 29
R,-Hal
Re ~~ e ‏انتزاع الحماية‎ \ ‏مما‎ ‎H.C S02-R; 2 ‏و4‎ am
N
§ N (CRaRa) (R)m k, Ha SOR; ‏ض‎ 1 46 ‏سر‎ ‎| ‏انتزاع الحماية‎ (Rr) ‏ب‎ ha (le) ‏لمان‎ ‏ءا‎ 5 02-2 ‏ل‎ ‏ال‎ ‎١ ‎Rim R, (le) ‏باستخدام‎ alkyne 32 ‏بواسطة إقران المركب 31 مع‎ Id ‏يمكن أن يحضر مركبات بالصيغة‎ ‏المشبع الكامل 34؛‎ amine ‏ليعطى المركب 33؛ ويختزل 33 إلى‎ Sonagashira ‏ظروف‎ ‏إلى مجموعة راحلة‎ hydroxyl ‏ليعطى 35 10082016 و تحول مجموعة‎ NaNO, ‏ويتفاعل مع‎ ‏اختياريا المنتج الناتج‎ alkylating ‏وتزاح المجموعة الراحلة مع عصتتصة؛ م15و111؛ وتعطى‎ © ‏وتوضح التفاعلات في برنامج 7 فيما يلي « حيث 1801 تمثل‎ Id ‏للمركب المنشود بالصيغة‎ .1 ‏أو‎ Br «Cl ‏تمثل‎ Hal ‏و‎ tosyl chloride 7 ‏برنامج‎
I
YA
HO
7 ‏و ميقي‎
Br. oH =—(CR Rant ‏ولمةم نار‎
DO . 3 ‏وهم م بيسملا‎ M2
Pa Z “No, A Zo ‏ؤي‎ NY ‏ميوة<‎ ‎(R7)m » 77 2 HK Zz
Pd, DMF (Ro) NH; 34
QH Romy" Rep 8 (ERR [CRRA (ERR,
NaNO,/HCI © 02-2 1) TsCl or Hy 0-8 ‏يب‎ \ ١ ‏ص‎ R,-Hal ANN
N —_— 1-8 ‏متو5لا )2 ل‎ 9 | No : > CL ‏ومع 0 ممع‎ H RnR, 35 . (1d) (id) ‏تتأثر‎ Sf ‏تتعلق‎ ONS ‏للاختراع مفيدة لعلاج علل‎ T ‏ومن المميزء فإن مركبات الصيغة‎ ‏في ذلك العلل الحركية؛ المزاجية؛ الشخصية السلوكية؛ ا لإدراكية؛‎ Las 6 ‏بمستقبل‎ ‏وعلة عيب‎ (Parkinson ‏ومرض‎ <Alzheimer ‏مرض‎ Jie ‏التحللية العصبية؛ أو ما أشبه؛‎ ‏النوم » والعلل التحلليلة‎ He ‏الانتباه؛ والقلقء والصرع؛ والاكتشاب» وعلة الوسواس القهري؛‎ ‏العصبية (مثل إصابة رضية بالرأس أو السكتة الدماغية)؛ وعلل تناول الطعام (مثل القهم أو‎ © ‏النهم)؛ انفصام الشخصية؛ فقدان الذاكرة؛ والعلل المصاحبة للانسحاب من عقار أو سوء‎ ‏أو علل معينة بالجهاز الهضمي أو متلازمة القولون العصبيء وبالتالي فإن‎ nicotine ‏استخدام‎ ‎5- ‏الاختراع الحالي يقدم طريقة لعلاج علة بالجهاز المركزي العصبة تتعلق ب أو تتأثر بمستقبل‎ ‏تشمل إعطاء المريض المذكور كمية مؤثرة علاجياً من‎ Aly ‏في مريض في حاجة إليها‎ 6 ‏مركب الصيغة 1 كما وصفت هنا بعالية. ويمكن للمركبات أن تقدم بالإعطاء بالفم أو عن غير‎ TO ‏علاجي‎ Jalal ise ‏طريق القناة الهضمية؛ أو بأي أسلوب شائع أو معروف ليكون إعطاء‎ ‏لمريض في حاجة إليه.‎ ‏بالنسبة لتقديم مركب أو مادة‎ "(providing ‏وكما هو مستخدم هنا فإن الاصطلاح 'يقدم‎ ‏الاختراع فإنه يشير إما إلى الإعطاء المباشر لمثل ذلك المركب أو المادة أو‎ Glas ‏في‎ Jas ‏إعطاء عقار أولى أو مشتق أو مناظر والذي يشكل كمية مكافئة من المركب أو المادة في‎ ‏داخل الجسم.‎ Yo
Yq ‏وتشمل الطريقة المبتكرة :- طريقة لعلاج انفصام الشخصية؛ طريقة لعلاج مرض مصاحب‎
Ue ‏أو‎ Alzheimer ‏مرض‎ Jie ‏إدراكية‎ Ale ‏لعيب في الذاكرة؛ التعرف؛ و/أو علة تعلم أو‎ ‏متلازمة‎ Down ‏عيب الانتباه؛ طريقة لعلاج علل بالنمو مثل انفصام الشخصية؛ متلازمة‎ ‏التوحد؛ وما أشبه؛ وطريقة لعلاج علل سلوكية مثل القلق؛ الاكتئاب؛ أو علة‎ (Fragile X ‏أو الصرع؛ طريقة لعلاج‎ Parkinson ‏مرض‎ Jie ‏الوسواس القهري؛ طريقة لعلاج علل حركية؛‎ © ‏علة تحلليلة عصبية مثل السكتة الدماغية؛ أو إصابة رضية بالرأس أو الانسحاب في إدمان‎ ‏أو أي مرض 0118 آخر أو علة مصحوبة ب أو‎ alcohol ‏أو‎ nicotine ‏عقار بما في ذلك إدمان‎ .5-1116 ‏متعلقة ب مستقبل‎ (ADD) ‏وفى أحد النماذج» فإن الاختراع الحالي يقدم طريقة لعلاج علل عيوب الانتباه‎ ‏في كل من الأطفال‎ (ADHD ‏والمعروف أيضاً بعلة النشاط المفرط مع عيب الانتباه أو‎ ٠ ‏والبالغين. وبالتالي؛ ففي هذا النموذج؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج علل عيب الانتباه‎ ‏في طفل مريض. ض‎ ‏يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج كل من الحالات المذكورة بعالية في مريض؛ ويفضل‎ ‏من البشر؛ وتشمل الطريقة المذكورة تزويد المريض المذكور بكمية مؤثرة علاجياً من مركب‎ ‏ويمكن للمركبات أن تعطى بالفم أو عن غير طريق القناة‎ Adley ‏بالصيغة 1 كما وصفت هنا‎ ١ ‏الهضمية؛ أو بأي أسلوب شائع أو معروف ليكون إعطاء مؤثراً لعامل علاجي لمريض في‎ ‏حاجة إليه.‎ ‏محددة؛ وفقاً‎ ONS ‏ويمكن أن تتفاوت الكمية المؤثرة علاجياً المعطاة في علاج علة‎ ‏للحالات المحددة التي يجرى علاجها؛ وحجم وعمر ونمط استجابة المريض؛ وشدة العلة؛ وحكم‎ ‏الطبيب المعالج؛ وما أشبه. وعموماً؛ فإن كميات مؤثرةٍ للإعطاء الفمي اليومي يمكن أن تكون‎ ٠ ‏مجم / كجم؛‎ ٠00 ‏مجم / كجم؛ ويفضل حوالي 0006 إلى‎ ٠٠٠٠١ ‏إلى‎ 000٠ ‏من حوالي‎ ‏ويمكن أن تكون الكميات مؤثرةٍ للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ من حوالى٠<٠ إلى‎ ‏مجم / كجم.‎ ٠٠ ‏إلى‎ ١.5 ‏مجم/ كجم؛ ويفضل حوالي‎ ٠ ‏وفى التطبيق الفعلي؛ فإن مركبات الاختراع تقدم بإعطاء مركب أو طليعة له في صورة‎ ‏صلبة أو سائلة؛ إما صافية أو في تركيبة مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة؛ أو السواغات‎ Yo ‏الصيدلية التقليدية. وبالتالي فإن الاختراع الحالي يقدم تركيبة صيدلية والتي تشمل مادة حاملة‎
Adley ‏مقبولة صيدلياً وكمية مؤثرة من مركب بالصيغة 1 كما وصف هنا‎
وفى أحد النماذج يتعلق الاختراع بتركيبة تشمل على الأقل مركب واحد بالصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة؛ السواغات؛ أو المخففات المقبولة صيدلياً. وتشمل مثل تلك التركيبات؛ تركيبات صيدلية لعلاج أو التحكم في ‎Ula‏ مرضية أو حالات للجهاز المركزي العصبي. وفى نماذج معينة؛ فإن التركيبات تشمل مخاليط لواحد أو ‎٠‏ أكثر من مركبات الصيغة ‎J‏ ‏وفى نماذج معينة؛ فإن الاختراع يتعلق بتركيبات تشمل على الأقل مركب بالصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة؛ السواغات؛ أو المخففات المقبولة صيدلياً. وتحضر مثل تلك التركيبات وفقاً لإجراءات صنيدلية مقبولة. وتعتبر المواد الحاملة المقبولة صيدلياً هي تلك المواد الحاملة التي تكون متوافقة مع المكونات الأخرى الموجودة في ‎٠‏ الصياغة؛ وتكون مقبولة حيوياً. ويمكن أن تعطى مركبات الصيغة 1 فمياً أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ صافية أو في تركيبة مع مواد حاملة صيدلية تقليدية. ويمكن أن تشمل المواد الحاملة الصلبة المستخدمة واحدة أو أكثر من المواد التي يمكن أيضاً أن تعمل كعوامل مكسبة للنكهة؛ مواد زلاقة؛ مثبتات؛ عوامل معلقة؛ مواد ملئ؛ عوامل انسياب؛ مساعدات كبس؛ رابطات؛ عوامل مفككة ‎١‏ للقرص؛ء أو مواد تشكيل كبسولات. وفى المساحيق؛ تكون ‎sald)‏ الحاملة مادة صلبة مفتتة بدقة والتي تكون في خليط مع المكونة الفعال المفتت بدقة. وفى الأقراص؛ يخلط المكون الفعال مع مادة حاملة لها خواص الكبس الضرورية بنسب ملائمة وتكبس ‎JAIL‏ والحجم المنشود. ومن المفضل أن تحتوى المساحيق والأقراص على ما يصل إلى 744 من المكون الفعال؛ وتشمل المواد الحاملة الصلبة المناسبة؛ متلا ‎«calcium phosphate‏ لو ‎«cellulose «gelatin ¢starch «dextrin «lactose «sugars stalc «magnesium stearate‏ ‎waxes «polyvinylpyrrolidine ¢sodium carboxymethyl cellulose «methyl cellulose‏ منخفضة درجة الانصهارء و8108 تبادل أيوني . وفى نماذج معينة؛ يقدم مركب الصيغة ‎T‏ في صياغة قرص قابل للتفكك مناسبة للإعطاء للأطفال. ‎Yo‏ ويمكن أن تستخدم المواد الحاملة السائلة في تحضير محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ أشربة؛ وأكاسير. ويمكن أن يذاب أو يعلق المكون الفعال في مادة حاملة سائلة مقبولة صيدلياً مثل الماء؛ أو مذيب عضويء أو خليط منهماء أو زيت أو دهن مقبول صيدلياً. ويمكن للمادة ‎YY)‏
I i ‏الحاملة السائلة أن تحتوى على إضافات صيدلية مناسبة أخرى معينة مثل المثبتاتء‎ ‏المستحلبات؛ المنظمات؛ المواد الحافظة؛ عوامل التحلية؛ عوامل إكساب النكهة؛ العوامل‎ ‏المعلقة؛ العوامل المسحنة؛ الألوان» منظمات اللزوجة؛ المثبتات؛ أو المنظمات الأسموزية‎ ‏وتشمل الأمثلة المناسبة للمواد الحاملة السائلة للإعطاء الفمى أو‎ .)05000-+©801208( ‏عن غير طريق القئاة الهضمية؛ الماء (المحتوى بالتحديد على إضافات كما سبقء‎ © alcohols «(sodium carboxymethyl cellulose ‏محلول‎ cellulose ‏مثل مشتقات‎ ‏ومشتقاتها؛ والزيوت‎ (glycols ‏مثل‎ cpolyhydric alcohols ‏و‎ smonohydric alcohols ‏(تشمل‎ ‏عن غير طريق القناة الهضمية يمكن‎ eUae Dy. (arachis ‏زيت جوز الهند المجزأ وزيت‎ Ji) .isopropyl myristate g cethyl oleate ‏زيتي مثل‎ ester ‏للمواد الحاملة أيضاً أن تكون‎
Gb ‏وتستخدم المواد الحاملة السائلة المعقمة في صورة تركيبات سائلة معقمة عن‎ ٠ ‏القناة الهضمية. ويمكن للمواد الحاملة السائلة للتركيبات المضغوطة أن تكون‎ ‏أو مادة دافعة صيدلية أخرى.‎ halogenated hydrocarbon ‏وفى نماذج معينة؛ فإن التركيبة الصيدلية السائلة تقدم حيث تكون التركيبة المذكورة مناسبة‎ ‏تكون التركيبة السائلة شراباً أو معلقاً.‎ (pal ‏للإعطاء للأطفال. وفى تركيبات‎
Sie ‏ويمكن أن تعطى التركيبات الصيدلية السائلة التي تكون محاليل أو معلقات معقمة؛‎ ‏بالحقن في العضل؛ في البريتون؛ أو تحت الجلد. ويمكن أيضاً للمحاليل المعقمة أن تعطى في‎ ‏الوريد. ويمكن أيضاً للتركيبات الإعطاء الفمى أن تكون إما في صورة سائلة أو صلبة.‎ ‏ويمكن أن تعطى مركبات الصيغة 1 شرجياً أو مهبلياً في صورة لبوس تقليدي وللإعطاء‎ ‏بالاستنشاق أو النفخ في الأنف أو الشعب الهوائية؛ فإن مركبات الصيغة 1 يمكن أن تصاغ في‎ .86:0301 ‏صورة محاليل مائية؛ أو مائية جزئية. والتي يمكن عندئذ أن تستخدم في صورة‎ ٠ ‏ويمكن لمركبات الصيغة 1 أن تعطى عبر الجلد من خلال استخدام لطعة عبر الجلد تحتوي‎ ‏على المركب الفعال ومادة حاملة تكون خاملة للمركب الفعال؛ وتكون غير سام للجلد؛ وتسمح‎ ‏بتوصيل العامل للامتصاص العمومي في تيار الدم عن طريق الجلد. ويمكن للمادة الحاملة أن‎ ‏ويمكن‎ Alia ‏تتخذ أي عدد من الصور مثل دهانات ومراهم ومعاجين وهلامات وأجهزةٍ‎ ‏للدهانات والمراهم أن تكون سائل لزج أو مستحلبات شبه صلبة إما من نوع الزيت في الماء أو‎ © ‏الماء في الزيت . ويمكن أيضاً أن تكون المعاجين المكونة من مساحيق ماصة موزعة في هلام‎ ‏بترولي؛ أو هلام بترولي محب للماء يحتوى على المكون الفعال مناسبة أيضاً. ويمكن أن‎
YY)
ry
Mie ‏غشاء شبه‎ Jie ‏تستخدم مجموعة من الأجهزة المغلقة لإطلاق المكون الفعال في تيار الدم‎ ‏مغطى بخزان يحتوى على المكون الفعال مع أو بدون مادة حاملة أو مادة أساس تحتوى على‎ ‏المكون الفعال. وهناك أجهزة مغلقة أخرى معروفة في المراجع الفنية.‎ ‏الأقراص؛ الكبسولات؛‎ Jin ang ‏ومن المفضل أن تكون التركيبة الصيدلية في صورة جرعة‎ ‏المساحيق؛ المحاليل؛ المعلقات؛ المستحلبات؛ الحبيبات؛ أو اللبوسات. وفى مثل تلك الصورة‎ © ‏فإن التركيبة تقسم فرعياً في جرعة وحدة تحتوى على كميات ملائمة من المكون الفعال؛ ويمكن‎ ‏مساحيق معبأة؛ زجاجات حقن؛ أنبولات؛‎ Jie ‏لصور جرعة الوحدة أن تكون تركيبات معبأة؛‎ ‏محاقن؛ مسبقة التعبئة أو أكياس تحتوى على سوائل. ويمكن لصورة جرعة الوحدة مثلاً أن‎ ‏تكون الكبسولة أو القرص نفسه أو يمكن أن تكون عدد مناسب من أى من تلك التركيبات في‎ ‏صورة معبأة.‎ ٠ ‏المعطاة لمريض؛ بناءاً على ما‎ I ‏وسوف تتفاوت الكمية المؤثرة علاجياً من مركب الصيغة‎ ‏المريض؛ وأسلوب الإعطاء؛‎ lag ‏يتم إعطاءه؛ والغرض من الإعطاء؛ مثل الوقاية أو العلاج؛‎ ‏بكمية‎ Ala ‏لمريض يعانى من‎ T ‏وما أشبه. وفى التطبيقات العلاجية؛ تعطى مركبات الصيغة‎ ‏كافية للعلاج» أو على الأقل العلاج جزئياً لأعراض الحالة ومضاعفاتها. وتكون الكمية الكافية‎ . ‏وصفت هنا من قبل. ويمكن للجرعة المستخدمة في‎ LS ‏الإجراء ذلك " كمية مؤثرة علاجياً‎ ١ ‏علاج حالة معينة أن تحدد شخصياً من قبل الطبيب المعالج. وتشمل المتغيرات الداخلة في‎ ‏الحالة المعينة؛ وحجم وعمر ونمط استجابة المريض. ويتبع علاج سوء استخدام مادة‎ cells ‏نفس طرق إعطاء العقار الشخصية تحت توجيه الطبيب المعالج. وعموماً؛ تكون جرعة البدء‎ ‏مجم كل يوم؛‎ ١5١ ‏حوالي © مجم لكل يوم مع زيادة تدريجية في الجرعة اليومية إلى حوالي‎ ‏لإيجاد مستوى الجرعة المنشود في المريض.‎ ٠ .1 ‏وفى نماذج معينة؛ فإن الاختراع الحالي يوجه إلى عقاقير أولية من مركبات الصيغة‎ ‏ويعنى اصطلاح "عقار أولى (0:00:08)" - كما هو مستخدم هنا - مركب يكون قابل للتحويل‎ ‏والصور‎ J ‏في داخل الجسم بوسيلة أيضية (بالتحليل المائي مثلاً ) إلى مركب بالصيغة‎ ‏تلك التي ناقشها على سبيل المثال:‎ Jie ‏المختلفة للعقاقير الأولية معروفة في الفن‎
Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods | ٠٠ in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,
YY
Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and
Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American
Chemical Society (1975). ‏ولمزيد من الفهم الواضح؛ ومن أجل توضيح الاختراع بوضوح؛ فقد قدمت أمثلة محددة له‎ 0 ‏هنا فيما يلي. والأمثلة الآتية توضيحية فقط ولا يجب أن تفهم على أنها حاصرة لنطاق ومبادئ‎ ‏و1101.0 إلى طيف الكتلة؛‎ MS (HNMR ‏الاختراع التي يتأسس عليها. ويشير الاصطلاحات‎ ‏تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء والرنين النووي المغناطيسي البروتوني. وتشير‎ dimethyl ~~ formamide «tetrahydrofuran ‏إلى‎ DMSO ‏0118و‎ (THF ‏الاصطلاحات‎ ‏الإستشرابات باستخدام 5:07 كدعامة. وما‎ ages ‏على الترتيب. وتجرى‎ dimethylsulfoxides ٠ ‏لم ينص على غير ذلك فإن جميع الأجزاء هي أجزاء وزنية.‎ 1 Jb [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amine > 9 ‏ب‎ 2 + KOtBu/THF ‏ا‎
NO, 0 NO, © Vo 2-Benzenesulfonylmethyl-4-fluoro-1-nitro-benzene: ‏جم؛ 05.17 مللي جزيء‎ V:.0Y) chloromethylphenyl sulfone ‏إلى محلول من‎ ‏يضاف 0.8 ملليلتر )01 مللي جزيء جرامي) من‎ (Hla ١١١( THE ‏جرامي) في‎ ‏جزيثي‎ ١ ‏يضاف بالتنقيط‎ (Agia jaa ‏خليط التفاعل إلى‎ 35. 1-fluoro-4-nitrobenzene ‏مللي جزيء جرامي). يقلب‎ Veo ‏ملليلترء.‎ Y £0) THF ‏في‎ potassium fert-butoxide ‏جرامي‎ Ye ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. يضاف بعدئذ‎ nitrogen ‏خليط التفاعل تحت جو‎ ‏جزيء جرامي). يتبخر خليط التفاعل بالمذيب ويقسم في‎ (Ale ٠٠١ lll 4) Acetic acid ‏الطور العضوي مع‎ 3 Say ‏يجفف‎ ethyl acetate y ‏محلول ملحي‎ ‏ترشح‎ «diethyl ether ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تقلب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate 2-Benzenesulfonylmethyl-4- ‏ساعة. نحصل على‎ VY ‏وتجفف بالشفط عند 77١*مئوية لمدة‎ ©
Ye ‏جم 17.8 %( : نقطة‎ ٠٠١ 4( ‏كمادة صلبة بلون أصفر بني فاتح‎ fluoro-1-nitrobenzene ‏الكتلة‎ Cada ؛ةيوثم”٠١7‎ ١-١19 ‏الانصهار:‎ ‎(-El, [M-H]) m/z 294. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 6 8.10-8.14 (m, 1H), 7.70- 7.75 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=9.27 Hz and 2.81 Hz), 5.12 ppm (s, 2H). ° ¢£.VE ‏يل 7.41 ل‎ 0. AA ‏المحسرب: ع‎ :C3HoFNOSS ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏17.؛‎ NY. E CH ‏المرجرد: و تتأف‎
F HO ~¢ ‏امي + نكي‎ KOBuTHE ‏ييه‎ ‎NO, © NO, © 2-(3-Benzenesulfonylmethyl-4-nitro-phenoxy)-ethanol Ye ‏دقيقة خليط من‎ ٠١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏يخضع إلى إعادة تكثيف البخار تحت جو‎ ‏مللي جزيء‎ VEY can ٠١7 ( 2-benzenesulfonylmethyl-4-fluoro-1-nitrobenzene potassium ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏جزيء جرامي)؛ و‎ ٠١4 lll A+) ethylene glycol «(aba ‏ملليلتر). بعد‎ 04) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VA ‏ملليلترء؛‎ YA) THF ‏في‎ fert-butoxide ‏التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتبخر خليط التفاعل بالمذيب. يضاف‎ ٠ ‏وثلج. يستخلص بعدئذ‎ hydrochloric acid ‏عياري‎ ١ ‏ماء إلى المادة المتخلفة؛ ويصب في‎ ‏ويغسل بالماء ومحلول ملحي. يجفف الطور العضوي مع‎ ethyl acetate ‏الخليط مع‎ ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏لا مائي»؛ يرشح؛ يركز ويجفف بالشفط عند ؛7”مثوية لمدة‎ magnesium sulfate ‏كمادة صمغية بلون‎ 2-(3-Benzenesulfonylmethyl-4-nitro-phenoxy)-ethanol ‏تنحصل على‎ ‏جمء الإنتاجية 0٠٠7)؛ طيف الكتلة‎ ١١١7( ‏داكن‎ a ٠ (-EL, [M-H]") m/z 336. "HNMR (500 MHz, DMSO-de): 5 8.01 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.10 (dd, 1H, J= 9.51 Hz and 2.93 Hz), 6.85 (d, 1H, J=2.81 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.88-4.90 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.65 ppm (d, 2H, J=4.51 Hz). (6.10 (N ¢£.£A (H OF. £) ‏المحسرب: م‎ :CisH1sNO6S ‏التحليل العنصري لأجل‎ Yo 04 01 ¢£.19 (H ‏اك اف‎ (C ‏المرجرد؛:‎
Yo 3 ‏خطوة‎ ‎HO_~¢ TosO_~q tosyl chloride, TEA 0, 52 ‏دا60©‎ 0 IS 0 6
NO, NO,
Toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonylmethyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl ester 2- ‏؛ ساعات ونصف خليط من‎ 304) nitrogen ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة تحت جو‎ ‏مللي جزيء‎ ١ (aa A.Y) (3-benzenesulfonylmethyl-4-nitro-phenoxy)-ethanol ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 49.7 (aa 1.Y4) p-toluenesulfonyl chloride ‏جرامي)؛‎ ‎Ae) methylene chloride ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠0٠0 «all V4) triethylamine ‏مائي.‎ sodium bicarbonate y methylene chloride ‏ملليلتر). بعدئذ يتبخر المذيب ويقسم في‎ ‏لا مائي؛‎ magnesium sulfate ‏يغسل بعدئذ الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ ‏دقيقة. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ٠ ‏يرشح؛ يركز ويجفف بالشفط عند ١أ7“مئوية لمدة‎ ٠١ -chloroform ‏في‎ methanol 7.0 5 chloroform V+ » ‏تحليل كروماتوجرافي وميضي مع‎ toluene-4-sulfonic acid 2-(3- ‏دقيقة لإنتاج‎ ٠١0 ‏تجفف بعدئذ بالشفط عند 45°10 لمدة‎
AY) ‏كمادة صلبة بلون أصفر‎ benzenesulfonylmethyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl ester ‏جم؛ 9 3 طيف الكتلة‎ : (-EL, ]11-11[( m/z 490. "HNMR (300 MHz, DMSO-d): 5 7.99 (d, 1H, 9.02 Hz), Vo 7.67-7.75 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J=7.93 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=9.15
Hz and 2.80 Hz), 6.78 (d, 1H, J=2.81 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.13- 4.15 (m, 2H), 2.37 ppm (5, 3H). €0Y.9A (C ‏جزيء جرامي 11:.0: المحسوب:‎ ٠.4 CHaNOsS ‏التحليل العنصري لأجل‎ ؛.1١ ‏اختءاكف لل 4.11 يلل‎ C ‏.ا الموجود:‎ ON ¢£.¢Y ‏تل‎ Y. 4 ‏خطوة‎ ‏م10‎ TosO_~q
THEIE{OH ,. o 0 10 % PdIC oO 0 6 6
NO, NH,
Toluene-4-sulfonic acid 2-(4-amino-3-benzenesulfonylmethyl-phenoxy)-ethyl ester toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonylmethyl-4-nitro- ‏يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر)‎ Yoo) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Y1.V can VY.Y) phenoxy)-ethyl ester Yo
‎Yo +) ethanol 5‏ ملليلتر) إلى ‎palladium 7٠١‏ على ‎©.A) carbon‏ جم) 5 ‎hydrogenated‏ ‏على جهاز ‎Parr‏ خلال ساعة واحدة (بداية الضغط ‎40-7٠7١‏ رطل لكل بوصة مربعة). يرشح الخليط فوق مرشح ‎«Celite‏ يركز ويجفف بالشفط عند 80*مئوية لمدة ‎Ve‏ دقيقة لإنتاج ‎toluene-4-sulfonic acid 2-(4-amino-3-benzenesulfonylmethyl-phenoxy)-ethyl ester‏ ‎٠‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح ‎١١١7(‏ جمء ‎i(Z90.)‏ نقطة الانصهار: £8 )£1 ‎Ae)‏ ‏طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 462. "HNMR (500 MHz, 1150-0: 58 7.72-7.75 (m, 4H), 7.63-‏ ‎(m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J=8.05 Hz), 6.52 (d, 2H, J=1.58 Hz),‏ 7.66 ‎(m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H),‏ 6.29-6.30 ‎ppm (s, 3H). ٠١‏ 2.38 التحليل العنصري لأجل 110:,8و:11ررة: المحسرب: ع ‎¢0V.Y0‏ كل نف كل ‎(FoF‏ ‏الموجرد: ع ١٠.أأف ‎(H‏ 4.44 ؛ كل ١٠.؛‏ خطوة 5 م" 0 ‎Tos0‏ ‎GeO me Tp ok‏ ‎NH, © ¢° Tr‏ ‎H‏ ‎Toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester Vo‏ إلى خليط من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-(4-amino-3-benzenesulfonylmethyl-‏ ‎١١١١( phenoxy)-ethyl ester‏ جم؛ ‎YO.Y‏ مللي جزيء جرامي) في ‎You) ethanol‏ ملليلتر) ‎١ hydrochloric acid 5‏ عياري ‎£Y0)‏ ملليلتر) يضاف بالتنقيط ‎Y.1V) sodium nitrite‏ جم ؟ مللي جزيء جرامي) في ماء )04 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ye‏ ساعة ونصف؛ يضاف ‎sodium carbonate‏ صلب إلى أس هيدروجيني قاعدي. يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين إضافيتين. ثم يتبخر المذيب ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ دافئ. يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي» يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز . تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع ‎methanol ZY‏ في ‎chloroform‏ لإنتاج ‎toluene-4-sulfonic acid ~~ 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-‏ vv ‏نقطة الانصهار:‎ (4VA.0 ‏كمادة صلبة بلون برتقالي )4.08 جمء‎ yloxy)-ethyl ester ‏طيف الكتلة‎ 3500-1 4 (-El, [M-H]) m/z 471. "HNMR (500 MHz, DMSO-d¢): 614.11 (s, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.39 (d, 2H,
J=8.05 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.32 Hz), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.21- ° 4.23 (m, 2H), 2.33 ppm (s, 3H). 6 ‏خطوة‎ ‎Typ ‏م‎ 7 114/164 o ke
Fo WN 1 N [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amine toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H- ‏يقلب عند ٠7١"مئوية محلول من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +.YYY (aa ».741( indazol-5-yloxy)-ethyl ester ‏مللي جزيء جرامي) لمدة ست ساعات‎ VA ‏ملليلتر؛‎ 4) THF ‏عياري في‎ ¥ dimethylamine ‏في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ‏ومحلول ملحي.‎ elo ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تقسم المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ ٠ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛‎ potassium carbonate [ethyl acetate [2-(3-Benzenesulfonyl-1H- ‏لا ماني؛ يرشح ويركز . ينتج‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ ٠.2111( ‏كمادة صلبة بلون بني- أصفر فاتح‎ indazol-5-yloxy)-ethyl]-dimethyi-amine ‏بعد التركيز‎ .ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ émethanol ‏يذاب المركب في‎ (ZIV) aa ‏كرغوة بلون‎ hydrochloride ‏ساعة عند ١٠7١”مثوية؛ نحصل على‎ VY ‏والتجفيف بالشفط لمدة‎ ٠ ‏برتقالي فاتح (94 مجم)؛ طيف الكتلة‎ (+EL [M+H]") m/z 346. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 514.22 (s, 1H), 10.00 (br, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J= 2.20 Hz), 7.17-7.20 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.84 ppm (s, 6H). 2 ‏مثال‎ Yo
YA
O O
‏ماين‎ _EtMeNH, THF anes
H 1 [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-ethyl-methyl-amine toluene-4- ‏يقلب لمدة ست ساعات عند 34007 أنبوب محكم الغلق محلول من‎ aa ‏؛‎ 4 ) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester ‏مللي جزيء‎ ١١ ‏ملليلترء‎ +. 90) N-ethylmethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ + VV © ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل‎ A) THF ‏جرامي) في‎ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع ماء‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏بمذيب ويقسم في‎ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. بعد التجفيف بالشفط‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ «ale ‏ومحلول‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة ونصف»؛ تذاب المادة الصلبة ذات اللون الأصفر‎ [2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]- « (% AA aa 2 VE) ‏البرتقالي‎ ٠ ethereal ‏ويضاف‎ methylene chloride ‏و‎ methanol ‏في‎ ¢ethyl-methyl-amine hydrochloride ‏ساعة ينتجان‎ ١١ ‏إن التركيز والتجفيف عند ٠#*مئوية لمدة‎ hydrochloride كرغوة بلون برتقالي فاتح ‎YOY)‏ .+ جم)؛ طيف الكتلة ‎(s, 1H), 9.95 (br, s,‏ 514.23 :(و01/150-0 ‎(+EL [M+H]") m/z 360. "HNMR (500 MHz,‏ ‎1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J=2.32 Hz), 7.19 (dd, 1H, Vo‏ ‎J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.41-4.43 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.63 Hz), 1.22-1.25 ppm (m, 3H).‏ 3.11-3.17 مثال 3 ‎Typ RY 4‏ ‎For Cr On‏ ‎THE, H‏ ل ‎3-Benzenesulfonyl-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole Ye.‏ يقلب عند ٠7*مئوية‏ لمدة ست ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من ‎toluene-4-‏ ‎sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester‏ (7071.» جم؛ ‎AVY‏ .+ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١( piperidine‏ ملليلترء ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) THF‏ va ethyl ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي. يجفف‎ sodium bicarbonate acetate ٠١ ‏“8"مئوية لمدة‎ ٠0 ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف بالشفط عند‎ magnesium sulfate ‏مع‎ ‏كمادة صلبة‎ 3-benzenesulfonyl-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole ‏دقيقة ينتج‎ ethereal ‏ويضاف‎ methanol ‏جم 7/9.7) . يذاب هذا في‎ ٠.7175( ‏بلون أصفر فاتح‎ © ‏ساعة‎ VY ‏يركز هذا الخليط ويجفف بالشفط عند ١٠7*مثئوية لمدة حوالي‎ hydrochloride -١7 4 ‏جم): نقطة الانصهار:‎ + YA) ‏كمادة صلبة بلون أصفر‎ hydrochloride ‏لإنتاج‎ ‏؟”مئوية؛ طيف الكتلة‎ ٠ (+EL, [M+H]") m/z 386. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.24 (s, 1H), 10.02- 10.03 (br, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=2.32 Hz), 7.18 ٠١ (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.33 Hz), 4.44-4.46 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 4H), 2.94-3.04 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, SH), 1.31-1.42 ppm (m, 1H).
THO ‏جزيء جرامي‎ ١٠9 1101 ' ‏جزيء جرامي‎ ١ CooHasN3038. ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏تل مخف لل‎ 21.74 (C ‏0.؛ الممعجود:‎ (N ¢0.YY (H ¢10.0V ‏المحسوب: ع‎
A. oe 4 ‏مثال‎ ‎RG 0 BP EtNH,ITHF _ ‏ص‎ ‎Fo ‏ب‎ 082. 1 i [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-ethyl-amine toluene-4- ‏لا*مئوية لمدة 7 ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ ٠ ‏يقلب عند‎ ‏جم؛‎ +.Y1)) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester ٠ ‏مللي‎ VA ‏ملليلترء‎ 4) THF ‏عياري في‎ ١ ethylamine ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +. VE ethyl acetate ‏يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ capil ‏جزيء جرامي). بعد‎ ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع‎ sodium bicarbonate ‏يرشضح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ‏بعد التجفيف بالشفط عند‎ chloroform ‏في‎ methanol 7٠١ ‏كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ Yo
8+“مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ نحصل على ‎[2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-‏ ‎ethyl]-ethyl-amine‏ كصمغ بلون بني فاتح (0.0113 جم 747.9). يذاب هذا في ‎chloroform‏ و ‎«methanol‏ ويضاف ‎hydrochloride‏ ل8:681ط». إن التركيز والتجفيف عند ‎seve‏ لمدة ‎١.5‏ ساعة بالشفط ينتجان ‎hydrochloride‏ كمادة صلبة بلون أصفر برتقالي ‎..1١7( ٠‏ جم): نقطة الانصهار: ‎«YEA‏ 45000 (تحلل). طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 346. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.23 (s, 1H), 8.81 (br,‏ ‎2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J=2.07 Hz), 7.19 (dd, 1H,‏ ‎J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.31 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.35 (br, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H),‏ ‎ppm (m, 3H).‏ 1.18-1.22 ‎Ve‏ مثال 5 0 2 الحم 2 ‎Et,NH, THF‏ و 1 1 ‎[2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-diethyl-amine‏ ‏يقلب عند ١٠7*مئوية‏ لمدة 7 ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من ‎toluene-4-‏ ‎+.£Y+) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester‏ جم؛ ‎le AA ve‏ جزيء جرامي) 5 ‎١( diethylamine‏ ملليلترء 9.7 مللي جزيء جرامي) في ‎A) THF‏ ملليلتر). يضاف ‎diethylamine‏ إضافي ‎١(‏ ملليلترء 9.7 مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند 80"مئوية في أنبوب محكم الغلق لمدة 7 ساعات. بعد ‎pill‏ يبخر خليط ‎Je lil‏ بمذيب ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز . ‎٠‏ تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ‎methanol /V.o‏ في ‎chloroform‏ بعد التجفيف بالشفط عند ‎٠‏ #"مئوية لمدة ‎dain ٠١‏ نحصل على -2-3] ‎benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-ethyl-amine‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت (0.195 جم؛ 40.1 %( . يذاب هذا في ‎methanol‏ و ‎cchloroform‏ ويضاف ‎ethereal‏ ‎hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط عند ؛7*مثوية لمدة ‎١.5‏ ساعة لإنتاج ‎hydrochloride "٠‏ كرغوة بلون برتقالي فاتح ‎VY)‏ + جم)؛ طيف الكتلة
١ )+51, [M+H]") m/z 374. "HNMR (500 MHz, DMSO-de): 14.24 (s, 1H), 9.94 (br, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 2H), 3.52 (br, 2H), 3.19-3.23 (m, 4H), 1.23 ppm (t, 6H, J= 7.20
Hz).
THO ‏جزيء جرامي‎ ٠.٠١ HCl ‏جزيء جرامي‎ ١ CroHnN;058 ‏التحليل العنصري لأجل‎ © (N ‏ممم تل مخف‎ (C ‏المعجود:‎ ٠١.١1 ‏تلد‎ 0.90 (H ¢00.VA ‏المحسروب: و‎ ١. 6 ‏مثال‎ ‎© ‏رن‎ ‏جه‎ iPrNH,, THF = ale ‏لممحا‎ ‎1 1 [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-isopropyl-amine Ve toluene-4- ‏ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ ١ ‏يقلب عند 407 لمدة‎ ‏جم‎ +.YVA) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ ‏ملليلترء‎ ١( isopropylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 2 AL ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١١ ‏ملليلتر؛‎ ١( ‏إضافي‎ isopropyl amine ‏ملليلتر). يضاف‎ A) THF ‏لمدة 7 ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد؛ يبخر‎ 500A ‏ويقلب خليط التفاعل عند‎ ١٠ ‏مائي. ثم يغسل الطور‎ sodium ‏و5108:500216‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ . ‏لا مائي؛ يرشح ويركز‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ (ale ‏العضوي مع ماء ومحلول‎ ‏في‎ methanol 7٠ ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ [2-(3- ‏دقيقة؛ نحصل على‎ Vo ‏#*مثوية لمدة‎ ٠ ‏بعد التجفيف بالشفط عند‎ chloroform ‏كمادة صلبة بلون أصفر‎ benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-ethyl-amine ٠ ethereal ‏ويضاف‎ chloroform methanol ‏يذاب هذا في‎ . AR Yoana VV) ‏باهت‎ ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط عند ؛7*مئوية لمدة 1.0 ساعة لإنتاج‎ hydrochloride -775 ‏كمادة صلبة بلون أبيض مصفر (117© جم): نقطة الانصهار:‎ hydrochloride ١*مئوية‏ (تحلل)؛ طيف الكتلة لفقي i يل ‎[M+H]") m/z 360. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 6 14.22 (br, 1H), 8.75 (br,‏ ,121+) ‎2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J/=2.08 Hz), 7.19 (dd, 1H,‏ ‎J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.30-4.33 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 3H), 1.25 ppm (d, 6H,‏ ‎J=6.59 Hz).‏ ‎٠‏ التحليل العنصري لأجل ‎١ CigHuN;058‏ جزيء ‎0.0٠١ 110 aba‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسرب و ‎¢0£.Y1‏ تل 5 ‎٠١.٠“ (N‏ المموجودب )فقتل لق ‎N‏
YY
7 ‏مثال‎ ‎© O ‏ماين‎ THF,BuNH, ‏بارحم سح‎ 1 1 [2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-butyl-amine Ve toluene-4- ‏يقلب عند ١٠7*مئوية لمدة 71 ساعات في أنبوب محكم الغلق محذلول من‎ ‏جم؛‎ +.Y¢A) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester
THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏ملليلترء‎ ١( n-butylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ lo +. VT sodium ethyl acetate ‏ملليلتر). بعد التبريدء يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ A) magnesium ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع‎ bicarbonate ١٠ ‏اد لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏بعد التجفيف بالشفط عند © **مئوية لمدة‎ chloroform ‏في‎ methanol £3) «=V.0 ‏باستخدام‎ ‎[2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-ethyl- ‏دقيقة؛ تنحصسل على‎ ٠ «chloroform ‏يذاب هذا في‎ .)777.7 can +.) +0) ‏كمادة شبه صلبة بلون بيج فاتح‎ amine ‏ترشح المادة الصلبة الناتجة وتجفف بالشفط عند 705*مئوية‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ ٠ ‏جم): نقطة‎ +. 0 AVY) ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ hydrochloride ‏لمدة 11.0 ساعة لإنتاج‎ الانصهار: ١١7-؟*مثوية‏ (تحلل)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 374. "HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 14.27-14.35 (br, 1H),‏ ‎(br, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, -2.19 Hz)‏ 8.98-9.00 ‎(dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.29 Hz), 4.38-4.41 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.03 Yo‏ 7.25
ل ‎2H, J=7.87 Hz), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 0.94 ppm (t, 3H, J=7.32‏ ا) ‎Hz).‏ ‏التحليل العنصري لأجل 21:0:8:ي11© ‎١‏ جزيء جرامي 1101 ‎٠.05‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسرب: ‎٠١.7 (N 5.41 (H ¢00.00 (C‏ ؛ الممعجود: ‎(C‏ .فم تل ‎(N ¢0.AY‏ ‎Nee 0‏ ‎Ji‏ 8 © © ‎Os‏ 0 ‎EtMeNH, THE Apr‏ مين 1 1
[2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-cyclopropyl-amine toluene-4- ‏يقلب عند ٠7*مئوية لمدة 7 ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ ‏جم‎ +.Y¥1) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester ٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠4 ‏ملليلتر»‎ ١( cyclopropylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +.VVY ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VE «lille ١( ‏إضافي‎ cyclopropylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ A) THF ‏8*مئوية لمدة 71 ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد؛ يبخر‎ ٠0 ‏ويقلب خليط التفاعل عند‎ ‏مائي. ثم يغسل الطور‎ sodium bicarbonate ‏و‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ . ‏لا مائي؛ يرشح ويركز‎ magnesium sulfate ‏العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع‎ ١ ‏في‎ methanol 70 ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ [2-3- ‏نحصل على‎ (Aid) Y0 ‏بعد التجفيف بالشفط عند 4441000 لمدة‎ -chloroform ‏كرغوة بلون أصفر‎ benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-cyclopropyl-amine ‏ويضساف‎ chloroform ‏هذا في‎ la. (ov ‏فاتح (177.. جم‎ ‏ساعة‎ V1.0 ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط عند ©7١*مئوية لمدة‎ .»©©81 hydrochloride ٠ ‏جم): نقطة الانصهار:‎ «NYY ‏كمادة صلبة بلون أصفر برتقالي‎ hydrochloride ‏لإنتاج‎
‎#٠١64‏ مئوية تحلل؛ طيف الكتلة ‎(s, 1H), 9.33 (br,‏ 14.33 ة ‎(+EL, [M+H]") m/z 358. "HNMR (300 MHz, DMSO-dg):‏ ‎2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J/=2.11 Hz), 7.25 (dd, 1H,‏
¢¢
J=9.15 Hz and 2.38 Hz), 4.40-4.43 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.77-0.87 ppm (m, 2H). 9 ‏مثال‎ ‎Thy 4 a 0 7
For N ~~ i 1 3-Benzenesulfonyl-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole 8 ‏يقلب في أنبوب محكم الغلق عند ٠١7"مئوية لمدة 1 ساعات و8“0"مئوية لمدة 1 ساعات‎ toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ‏محلول من‎ ٠١ ‏ملليلتر؛‎ 1) cyclopropylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.770 ‏جم‎ ١.7 48( ester ‏يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ canal ‏ملليلتر). بعد‎ A) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏ومحلول‎ ele ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ٠ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏مع‎ hing ‏ملحي؛‎ ‏بعد التجفيف‎ chloroform ‏في‎ methanol 77.6 ‏تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ 3-benzenesulfonyl-5-(2-pyrrolidin-1- ‏نحصل على‎ (dada Yo ‏بالشفط عند ١©*مئوية لمدة‎ ‏يذاب هذا في‎ (7 ZA ‏جم‎ 01 vv) ‏كرغوة بلون أصفر‎ yl-ethoxy)-1H-indazole ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ cchloroform s methanol ٠ ٠..101( ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ hydrochloride ‏عند 75*مئوية لمدة 17.0 ساعة لإنتاج‎ ‏جم): نقطة الانصهار: 55 8-7"مئوية (تحلل)؛ طيف الكتلة‎ (+EL [M+H]) m/z 386. "HNMR (300 MHz, DMSO-d): 8 14.31-14.41 (br, 1H), 9.13-9.14 (br, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J=2.10 Hz) 7.25 (dd, 1H, J= 9.15 Hz and 2.29 Hz), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.41 Y: (s, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.53-1.62 ppm (m, 2H). :11:0 ‏جزيء جرامي‎ +0 HCI ‏جزيء جرامي‎ ١ CogblsN3038 ‏التحليل العنصري لأجل‎ (N ‏4.مفب تل لاف‎ (C ‏6/.؛ الموجود:‎ (N ‏كل مخف‎ ¢00.V¢ (C ‏المحسرب:‎ ‎AY ‎10 ‏مثال‎ ‘o
ً 0 0 ‎Os‏ =0 امرحم لك )0 مين 3-Benzenesulfonyl-5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-1H-indazole toluene-4- ‏يقلب عند ٠7*مئوية لمدة 7 ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ ‏جم‎ 4 ( sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester
THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ «sill ١( morpholine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 0.7600 sodium ethyl acetate ‏ملليلتر). بعد التبريد » يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ A) magnesium ‏ومحلول ملحي؛ يجفف مع‎ slo ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع‎ bicarbonate ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ 6 ٠١ ‏بعد التجفيف بالشفط عند 75*مئوية لمدة‎ chloroform ‏في‎ methanol Lo ‏باستخدام‎ ‎3-benzenesulfonyl-5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-1H-indazole ‏على‎ Jani dads ٠ «chloroform y methanol ‏يذاب هذا في‎ . )7159.١ can 0.0 EY) ‏كرغوة بلون أبيض مصفر‎ 11.0 ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط عند 75*مئوية لمدة‎ .ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون برتقالي فاتح )£0 00 جم). طيف الكتلة ‎(s, 1H), 10.82-88‏ 14.31 § :(و-01/180 ‎(+EL [M-+H]") m/z 388. "HNMR (300 MHz,‏ ‎(br, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.49 (d, 1H, J=2.10 Hz), 7.26 (dd, Ye‏ ‎1H, J=9.14 Hz and 2.28 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.02 (d, 2H, J=11.71 Hz), 3.80-3.87 (m,‏ ‎2H), 3.51-3.73 (m, 4H), 3.19-3.31 ppm (m, 2H).‏ 11 ‏مثال‎ ‎i. 0 0 Os
Ue ‏از‎ Oo 0 2 ~ “or 3-Benzenesulfonyl-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole Ye. toluene-4- ‏ساعات في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ Toad ةيوئم*7٠ ‏عند‎ lly ‏جم؛‎ ٠.7 49( sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester
THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ ‏ملليلترء‎ ١( pyrrolidine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ . .4
‎A)‏ ملليلتر) . بعد التبريدء يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium bicarbonate‏ مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ‎methanol JAR‏ في ‎chloroform‏ بعد التجفيف عند © *##مثوية بالشفط؛ء تحصل على ‎3-benzenesulfonyl-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-‏ ‎indazole‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت )0090+ ‎can‏ 771.8). يذاب هذا في ‎methanol‏ ‏و ‎cchloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط عند 5/ا"مئوية لمدة 16.5 ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر (0.0944 جم). طيف الكتلة ٠ض‏ 10.35 ‎[M+H]") m/z 372. "HNMR (300 MHz, 1480-4: 5 14.30 (s, 1H),‏ ,151+) ‎1H), 8.05 (d, 2H, J=7.04 Hz), 7.63-7.75 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=1.83 Hz) 7.25-7.29‏ ‎(m, 1H), 4.45-4.48 (m, 2H), 3.66 (s, br, 4H), 3.18-3.19 (m, 2H), 1.94-2.06 ppm ( m,‏ ‎4H).‏ ‏مثال 12 ‎on iF MeNH,/ THF oF‏ ‎'N H | 'N‏ |[ 0
1 1 ‎[2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-methyl-amine‏ ‎ly‏ عند ‎AV ٠‏ في أنبوب محكم الغلق لمدة 10.0 ساعة محلول من ‎toluene-4-‏ ‎can 6 ) sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl ester‏ ‎VY‏ » مللي جزيء جرامي) في ¥ جزيئي جرامي ‎methylamine‏ في ‎A) THF‏ ملليلترء ‎V1‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي). بعد التبريد؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎chloroform‏ ‎sodium bicarbonate‏ مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي»؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ‎methanol 7٠١‏ في ‎ammonium 7١و chloroform‏ ‎methanol ZN [hydroxide‏ في ‎chloroform‏ بعد التجفيف عند ١©"مئوية‏ بالشفط لمدة ‎٠١‏ ‎(dads Yo‏ تحصل على ‎[2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethyl]-methyl-amine‏
ا كمادة شبه صلبة بلون أصفر فاتح ( 2471 ‎can‏ 719.4). يذاب هذا في ‎methanol‏ ‏و ‎cchloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط عند "لا"مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أسمر مصفر (477 ‎+o‏ جم). طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 332. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.24 (s, 1H), 8.89 (s, °‏ ‎2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.53-7.68 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.25 (dd, 1H,‏ ‎J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.30-4.32 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.60-2.63 ppm (m,‏ ‎3H),‏ ‏مثال 13 ‎o O‏ ‎a NH;, THF i” ~~‏
N N Ve 2-(3-Benzenesulfonyl-1H-indazol-5-yloxy)-ethylamine ‏ملليلتر) على محلول‎ ٠١ ‏سائلة (حوالي‎ ammonia ‏خلال خمس تفاعلات مختلفة؛ يضاف‎ toluene-4-sulfonic acid 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol- ‏درجة حرارته -/7١*مئوية من‎ ‏ملليلتر). يترك‎ A) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.77 can ٠١77( S-yloxy)-ethyl ester -١١ ‏إلى درجة الحرارة المحيطة. يسخن هذا في أنبوب محكم الغلق لمدة حوالي‎ Bad ‏هذا عادة‎ ve ‏خلطات‎ cual ‏ساعة عند ٠7١-١٠٠*مئوية. بعد التبريد إلى حوالي درجة الحرارة المحيطة؛‎ Yo ‏أو‎ chloroform ‏زائد ويستخلص مع‎ sodium bicarbonate ‏التفاعل المتحدة في محلول‎ magnesium ‏يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ .methylene chloride ‏لا مائي» يرشح ويركز . تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع‎ sulfate ‏تنقى المادة المتخلفة‎ chloroform ‏في‎ methanol ZY.o [ammonium hydroxide /+.Vo Y. (TEA /(Y:A) methanol [chloroform) 785-75 ‏باستخدام‎ HPLC ‏بواسطة تحليل‎ Lilia) 2-(3-benzenesulfonyl-1H-indazol-5- ‏إن التركيز والتجفيف ينتجان‎ .TEA [heptane ‏في‎ ‎ethereal | ‏و‎ methanol Lgl ‏كمادة صلبة بلون أبيض يضاف‎ yloxy)-ethylamine ‏ساعة بالشفط عند 8"مئوية ينتجان‎ ٠١ ‏إن التركيز والتجفيف لمدة‎ hydrochloride
AMAR tA ‏كمادة صلبة بلون كريمي )0.090 جمء 77.4): نقطة الانصهار:‎ hydrochloride ‏طيف الكتلة‎ 45400070 0 < (-EL [M-H]') m/z 316. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 14.24(s, 1H), 8.09 (brs, 3H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.17 (dd, 1H,
J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.22-4.25 (m, 2H), 3.20-3.24 ppm (m, 2H). °
THO ‏جزيء جرامي‎ +-AO 1101 ‏جزيء جرامي‎ ١ CisHisN3O5S Ja¥ ‏التحليل العنصري‎ ‏؟ الموجود: و 48.256 ؛ تل 00ت ل‎ 1.7 NN ¢£.AY (H EAA) ‏المحسرب: و‎
RR
14 ‏مثال‎ ‎Dimethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl } -amine AR 0-5-0 Na,SO,, NaHCO oo ‏ض‎ ‎1-Chloromethanesulfonyl-naphthalene ‎1-naphthalene sulfonyl chloride ‏يقلب عند ١٠٠"مئوية لمدة ساعة واحدة خليط من‎ ‏مللي جزيء‎ ١78 can YY.0) sodium sulfite «(wb ‏مللي جزيء‎ 89.1 (aa ٠0.7( Vo 1Y0) ‏مللي جزيء جرامي) في ماء‎ ٠83١ can V0.1) sodium bicarbonate 5 ‏جرامي)‎ ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة 50 دقيقة؛ يضاف‎ tetrabutylammonium bromide 5 ‏جزيء جرامي)‎ ٠١4 ‏ملليلترء‎ +) bromochloromethane
V£.0 ‏مللي جزيء جرامي). ثم يقلب خليط التفاعل عند 75*مئوية لمدة‎ 84.941 can YLAY) ‏ويركز الطور‎ ede lil ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تتفصل طبقات خليط‎ ٠ ethyl 7٠٠١ ‏العضوي. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع‎ ‏بعد التركيز لمساعدة التصلب؛ ويركز الخليط مرة أخرى. إن‎ Hexane ‏يضاف‎ .acetate 1-chloromethanesulfonyl- ‏دقيقة ينتج‎ ٠٠ ‏التجغيف عند ٠١8"مئوية بالشفط لمدة‎ ‏نقطة الانتصهار‎ . (% ANA aa V4) ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت‎ naphthalene ‏طيف الكتلة‎ .ةيوئم”-٠١١‎ YO i £9 (+EI, M") m/z 240. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 6 8.64-5 (m, 1H), 8.41 (d, 1H,
J=8.23 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=7.33 Hz and 1.22 Hz), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 5.40 ppm, (s, 2H). ‏صفر؛‎ N ‏07ا.؟؛‎ (H £04.49 (C ‏المحسوب:‎ :C HyCIO,S ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏صفر.‎ (N ؛؟.8١‎ (H ‏54.54؛‎ (C ‏الموجود:‎ ©
F cl F
C + ‏ماده‎ KOtBu/THF ‏اده‎ ‎NO, NO, b J 1-(5-Fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-naphthalene ‏مللي‎ AVA can V4.Y) 1-chloromethanesulfonyl-naphthalene ‏إلى خليط بارد من‎
THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AY ‏ملليلتر»‎ A.V) 1-fluoro-4-nitrobenzene 5 ‏جزيء جرامي)‎ ٠
THF ‏في‎ potassium 700100 ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط‎ 19V) Gala ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة‎ Yeo ‏ملليلتر؛‎ Yeo) ‏ملليلتر؛ 780 مللي‎ ١١( ‏جليدي‎ acetic acid ‏لمدة ساعة ونصف. ثم يضاف‎ nitrogen ‏تحت‎ ‏دقيقة؛ يركز‎ 5٠0 ‏جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة؛‎ ‏دافئ ومحلول ملحي. يجفف الطور العضوي مع‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل ويقسم في‎ ١ ‏ترشح‎ cether ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تقلب المادة الصلبة المتخلفة في‎ magnesium sulfate 1-(5-fluoro-2-nitro- ‏وتجفف عند 7“#*مئوية بالشفط لمدة ساعة واحدة. إن هذا ينتج‎ ‏جم؛‎ 14.9) faa ‏بني/ بلون‎ Osh ‏كمادة صلبة‎ phenylmethanesulfonyl)-naphthalene ‏طيف الكتلة‎ ؛ةيوئم*٠٠‎ ٠١-١١ ‏نقطة الانصهار:‎ (ZV (-EI, ]11-11[( m/z 344. "HNMR (300 MHz, DMSO-d): 5 8.50-8.52 (m, 1H), 8.33 (d, ٠ 1H, J=8.30 Hz), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J=7.32 Hz and 1.22 Hz), 7.62- 7.74 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 5.23 ppm (s, 2H). ‏ال 032.؛‎ 60 (H ‏.,11ه: المحسوب: م 4207م‎ FNOS ‏التحليل العنصري لأجل‎
JAY ‏لل‎ 1.٠١ ‏اف كل‎ :درجرملا‎ 3 ‏خطوة‎ Te ou 1 ‏وير‎ "0 ‏اده‎ + Hoon HOBUTHE Bas : ‏م‎ ٠ ‏م نا‎ 3-[3-(Naphthalene-1-sulfonylmethy!)-4-nitro-phenoxy]-propan-1-ol
V4.4) 1-(5-fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-naphthalene ‏إلى خنيط من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ TA ‏ملليلترء‎ £4) 1,3-propanediol y ‏مللي جزيء جرامي)‎ 507.6 can ‏في‎ potassium r-butoxide ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط‎ VV) Gla THF ‏في‎ © ‏مللي جزيء جرامي). يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل تحت‎ ١7١ ‏ملليلتر»‎ V YT) THF ‏لمدة ساعة واحدة. يترك ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. يضاف ماء إلى خليط‎ nitrogen ‏؟ عياري. ثم يستخلص ذلك مع‎ hydrochloric ‏ثم يصب في خليط من تلج و8620‎ ce lil ‏لا‎ magnesium sulfate ‏يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ ethyl acetate ‏مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ٠ ‏نحصل على المادة الصلبة ذات‎ ethyl acetate 7٠٠١و‎ hexane ‏في‎ ethyl acetate Le 3-[3-(naphthalene-1- ‏إنتاجية)ء‎ Joo. A ca—a VY.) ‏اللون الأمسفر الناتجة‎ ‏1ه-010080-1- [ي«مدعرام-4-0110-(اليطا(10710؟5: نقطة الانصهار: 4 ١١-#*مئوية؛ طيف‎ ‏الكتلة‎ ‎(-EL ]11-111( m/z 400. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 8.50-8.53 (m, 1H), 8.31 (d, ‘° 1H, J=8.17 Hz), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.80 Hz), 6.78 (d, 1H, J/=2.81 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.52-4.55 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 1.71-1.78 ppm (m, 2H). (Y.£9 (N ¢£.YV ‏يل‎ $09.A% ‏المحسرب: ع‎ :CyH NOES ‏التحليل العنصري لأجل‎
ELEY ‏ال‎ $4.6) (H ‏المرجود: © مكف‎ ٠ ‏الر5و) 0< ون‎ chloride, TEA ‏7ن‎ ‎OL ‏رز‎ 6802 CL @®
NO, 0 NO,
Toluene-4-sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy]- propyl ester
3-[3-(naphthalene-1- ‏محلول من‎ nitrogen ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة تحت‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ TY) ‏جم‎ 4 ) sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy]-propan-1-ol
YV) triethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏جم؛‎ Y£.7) p-toluenesulfonyl chloride ‏ملليلتر). بعد ساعتين»‎ Yo) methylene chloride ‏ملليلترء 770 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 17.© can ١7١٠( p-toluenesulfonyl chloride ‏تضاف دفعة ثانية من‎ methylene chloride ‏يقلب التفاعل لمدة ساعتين إضافيتين ثم يركز . تقسم المادة المتخلفة في‎ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ sodium bicarbonate ‏يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ‏ثم‎ ethyl acetate ZY ++ hexane ‏في‎ ethyl acetate ‏كروماتوجرافي وميضي مع ره‎ Yo ‏صلبة بلون‎ sale ‏(بسبب قابلية الذوبان المحدودة). نحصل على‎ methylene chloride ٠ toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1- ‏مقثل‎ (ZVY ‏جي‎ VY) ‏أصفر‎ ‏*مئوية؛ طيف‎ 1-١١١ ‏تعأى الرطرم٠م- [ن«مصع4-0100-0-(31ط©901]00710: نقطة الانصهار:‎ ‏الكتلة‎ (EL, [M-H]) m/z 554. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 8.52-8.54 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.18 Hz), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 5H), 7.35 (d, Yo 2H, J=7.93 Hz), 6.92 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.81 Hz), 6.73 (d, 1H, J=2.80 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J= 5.98 Hz), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91-1.97 ppm (m, 2H). (Y.0F (N 4.64 (H 80 ‏المحسوب: و‎ :Cy7HsNOsS; ‏التحليل العنصري لأجل‎ الموجود: ‎(C‏ 28217 كل 4247 لل ‎7.41١‏
Toso” "0 0 Toso” "0
Oe PIC ٠٠ ‏يه‎ © 8
NO, © NH,
Toluene-4-sulfonic acid 3-[4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenoxy]- propyl ester
YYW oY
يضاف ‎٠ ) Ethanol‏ ملليلتر) و١٠ ‎palladium‏ على ‎carbon‏ (479.. =( إلى محلول ساخن من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-‏ ‎«.YAS) nitro-phenoxy]-propyl ester‏ جم» ‎٠١4١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ لا مائي؛ ساخن )+ £ ملليلتر). تتم ‎hydrogenation‏ لخليط التفاعل على جهاز ‎Parr‏ لمدة ‎Odie Lu‏ © (ضغط بادئ ٠؛‏ رطل لكل بوصة مربعة). ثم يرشح خليط التفاعل فوق ‎Celite‏ ويركز. يجفف عند 0/ا"مئوية بالشفط لمدة ‎٠٠‏ دقيقة لإنتاج ‎toluene-4-sulfonic acid 3-[4-amino-3-‏ ‎(naphthalene- 1-sulfonylmethyl)-phenoxy]-propyl ester‏ كمادة شبه صلبة بلون أخضر-
بني ‎can +L TYY)‏ 7/4.4). طيف الكتلة ‎(+EI, [M+H]") m/z 526. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 8.61 (d, 1H, J=8.42 Hz),‏ ‎(d, 1H, J=8.17 Hz), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.59-7.72 (m, 5H), 7.39 (d, 2H, J=7.93 ٠١‏ 8.25 ‎Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.17 Hz), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J=2.81 Hz), 4.62 (s,‏ ‎2H), 3.98-4.01(m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.71-1.79 ppm (m, 2H).‏
خطوة 6 ‎Tos” "0‏ عمسم عبن لطي ‎NH, 0 or 0 N‏ ‎H‏ ‎Toluene-4-sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl Yo‏ ‎ester‏ ‏يضاف ‎Y + ©) Isopropanol‏ ملليلتر) ‎١ hydrochloric acids‏ عياري ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى ‎toluene-4-sulfonic acid 3-[4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenoxy]-‏ ‎ALY) propyl ester‏ جم؛ ‎VO‏ مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل بسبب قابلية الذوبان ‎٠‏ المحدودة. ثم يضاف ‎٠.١ can 1.1) Sodium nitrite‏ مللي جزيء جرامي) في ‎YY) elo‏ ملليلتر). يضاف ‎isopropanol‏ إضافي ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى خليط التفاعل لزيادة قابلية الذوبان. بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة؛ يضاف ‎sodium carbonate‏ إلى أس هيدروجيني قاعدي. ثم يقلب خليط التفاعل هذا عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎7٠‏ دقيقة. بعد التركيز؛ تقسم المادة المتخلفة في ‎ethyl acetate‏ وماء. ثم يغسل ‎Yo‏ الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز .
oy 75٠ ‏تتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ‏نحصل على مادة شبه صلبة بلون كهرماني فاتح (7. جم‎ hexane ‏في‎ ethyl acetate toluene-4-sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]- +» 0 2 ‏الكتلة‎ Cauda propyl ester (EL [M-H]") m/z 535. "HNMR (500 MHz, DMSO-ds): 8 14.08(s, 1H), 8.78 (d, 1H, ٠
J=8.78 Hz), 8.55 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.17 Hz), 8.02- 8.04 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.03- 7.06 (m, 3H), 6.88-6.91 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J=5.98 Hz), 3.85-3.88 (m, 2H), 2.00- 2.03 (m, 2H), 1.97 ppm (s, 3H). . ‏المحسوب: ع؛‎ HHO ‏التحليل العنصري لأجل 1052 + )+ جزيء جرامي‎ ٠ 7ل 07,£¢ ‎(N‏ 0 .د المجد: ‎¢09.9Y «C‏ كل ‎4.27٠0‏ ؛ ال ‎LOY‏ ‎of MeNH,ITHF, NO oto”‏ مامه ض ‎ory ry‏ 1 1 ‎Dimethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl } -amine‏ ‎Vo‏ يقلب لمدة 1 ساعة عند ٠7*مثئوية‏ في أنبوب محكم الغلق محلول من ‎toluene-4-‏ ‎٠. ) sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propy! ester‏ ‎VAY aa‏ مللي جزيء جرامي) في ؟ جزيني جرامي ‎dimethylamine‏ في ‎Y +) THF‏ ملليلتر؛ ‎٠‏ 4 مللي جزيء جرامي). بعد التبريد إلى درجة ‎hall‏ المحيطة؛ يركز خليط التفاعل ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 chloroform‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ‎Ye‏ ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام 70.5 ‎methanol /© [ammonium hydroxide‏ في ‎.chloroform‏ تحصل على ‎Dimethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy]-propyl}-amine‏ كمادة صلبة بلون أصفر ‎(£0A.0 can ٠.407( mild‏ ثم يضاف ‎ethereal hydrochloride 5 Methanol‏ إلى هذا المركب. يركز المحلول الناتج ويجفف لمدة ‎VE‏ ‎Yo‏ ساعة عند 4 #"مثوية بالشقط. تحصل على ‎Dimethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-‏
I of las ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح‎ 1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine hydrochloride ‏جم): نقطة الانصهار: 4 77-”*مئوية؛ طيف الكتلة‎ ١.495( (-EL, [M-H]") m/z 408. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.17(s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.67 Hz), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H,
J=8.30 Hz), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 )4 1H, ©
J=2.08 Hz), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.11-2.18 ppm (m, 2H). (H £03.Y0 (C ‏المحسوب:‎ tHCI ‏جزيء جرامي‎ ١ ‏التحليل العنصري لأجل 11:0:5:ي0::11‎
LAY ‏كل مف ف كل‎ ¢0A. AY ‏ل 47.؛ الموجود: ع‎ 707 ‏مثال‎ 0 ooo on ‏ا 1 : م‎ ‏انه ك0‎ >< 1 8
Methyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl } -amine toluene-4- ‏7*مئوية في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ ٠ ‏ساعة عند‎ Vo ‏يقلب لمدة‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester
A) THF ‏في‎ methylamine ‏مللي جزيء جرامي) في ¥ جزيئي جرامي‎ 0.785 (aa .477( ١٠ ‏ملليلتر» 17 مللي جزيء جرامي). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل‎ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول‎ sodium ‏و0108:500216‎ ethyl acetate ‏ويقسم في‎ ‏وتتحد كلا الأطوار العضوية وتجفف مع‎ chloroform ‏ملحي . تستخلص الأطوار المائية مع‎ ‏لا مائي؛ ترشضح وتركز . تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ magnesium sulfate ‏في‎ methanol 1/1.٠١ [ammonium hydroxide 7 ٠ ‏كروماتوجرافي وميضي باستخدام 6لا.‎ ٠ methyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5- ‏تحصل على‎ .chloroform
Methanol ‏يضاف‎ . (% 17.7 can +.Y 04) ‏كرغوة بلون أصفر فاتح‎ yloxy]-propyl}-amine ‏ساعة عند‎ VE ‏إلى هذا المركب. يركز المحلول الناتج ويجفف لمدة‎ ethereal hydrochloride ‏جم). طيف‎ +. YY) ‏كرغوة بلون أصفر فاتح‎ hydrochloride ‏مئوية بالشفط. نحصل على‎ 4 ‏الكتلة‎ vo oo (-EI [M-H]) m/z 394. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 14.16 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.67 (s, br, 2H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30
Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.19
Hz), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J=5.98 Hz), 3.05 (s, br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05- 2.11 ppm (m, 2H). °
THO ‏جزيء جرامي‎ +80 HCl ‏جزيء جرامي‎ ١ 0:11:,31:0:5 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏ل‎ ¢0.YY ‏الموجود: و 4 .اف تل‎ 4.00 (N ¢0.Y0 (H ¢0V.YY ‏المحسرب:و‎ ‎.4.74 ‎16 ‏مثال‎ ‏م اميه‎ Da: EtNH,/THF ‏مال‎ 0 ‏به ا‎ ee TTT
Ethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine toluene-4- ‏يقلب عند + 500% لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏ملليلتر من ¥ جزيئي جرامي‎ ٠١ ‏مجم؛ 0.19 مللي جزيء جرامي) في‎ nA) ‏جزيئات جرامية). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط‎ Yo) THF fethylamine ٠ ‏مائي.‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏التفاعل بمذيب. يذاب في‎ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏يجفف الطور العضوي فوق‎ /¥.o [ammonium hydroxide 7 ٠.776 ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ethyl- ‏دقيقة ينتج‎ Ve ‏إن التجفيف عند 4540011 بالشفط لمدة‎ chloroform ‏في‎ methanol ‏كرغوة بلون‎ {3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine | ٠٠ ‏ويضاف‎ methanol ‏يذاب هذا في‎ (IVs ‏أمسفر فاتح (؛ مجم؛‎ ‏ساعة‎ ١1 ‏إن التركيز والتجفيف بالشفط عند ؟8/*مئوية لمدة‎ ethereal hydrochloride ‏طيف‎ .)7717.7 ane £).V) ‏كمادة شبه صلبة بلون أصفر باهت‎ hydrochloride ‏يعطيان‎ ‏الكتلة‎
(+EIL [M+H]") m/z 410; "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 14.14-14.18 (br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.56-8.72 (br, 2H), 8.52 (dd, 1h, J/=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, 72.08 Hz), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.90- 2.97 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.15-1.19 ppm (m, 3H). °
HO ‏جزيء جرامي‎ ٠١٠١ 1101 ‏جزيء جرامي‎ ١ ©::11::31:0:8 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏كل‎ 1 (H :فت.ا١‎ «C ‏الموجود:‎ 44 (N £0.19 (H 07.0) ‏المحمسربئع‎ ‎ANY ‎17 ‏مثال‎ ‎00 "To = EtMeNH/THF NO ols
ONTO TO
Ethyl-methyl-{3-[3-(naphthalene- 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine toluene-4- ‏يقلب عند 0٠٠"مئوية لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي‎ +.Yo —.. £0) methyethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +10 cama +. 0 AY) ‏المحيطة يبخر خليط التفاعل بمذيب. يذاب في‎ hall ‏جزيء جرامي). بعد التبريد إلى درجة‎ ٠ ‏مائي. يجفف الطور العضوي فوق‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تذاب المادة المتخلفة في 01618001 ويضاف‎ magnesium sulfate ‏بالشفط.‎ AA ٠ ‏ثم يركز الخليط ويجفف لمدة 79 ساعة عند‎ Lethereal hydrochloride
Ethyl-methyl-{3-[{3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy}-propyl}- ‏يكون‎ ‏ا ؛ طيف‎ .١ came OVLY) ‏مادة شبه صلبة بلون أسمر مصفر‎ amine hydrochloride | ٠ ‏الكتلة‎ ‎(+EL [M+H]") m/z 424. "HNMR (500 MHz, 011850-00: 6 14.14-14.17 (br, 1H), 9.71-9.77 (br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J/=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.29 ov (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.08-7.10 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.04-3.25 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.18-1.21 ppm (m, 3H).
HO ‏جزيء جرامي‎ ٠.90 HCL ‏جزيء جرامي‎ ١ CosHpsN303S ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏كل‎ $0.00 (H ¢0A.YY (C ‏الموجود:‎ tALAY (N ‏تل ممم‎ ¢0A. +) ‏المحسروب: م‎
Ao ‏م‎ ‎18 ‏مثال‎ ‎OO "To Et,NH/THF ‏ب ملل‎ ‏لا الل او‎
H
Diethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl }-amine toluene-4- ‏يقلب عند 0٠٠”مئوية لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ٠ ‏مللي جزيء‎ ٠١.20 —+. £0) diethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +210 (ama 1.0 AY) ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط التفاعل‎ ٠١( THF ‏جرامي) في‎ ‏مائي. يجفف الطور‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يذاب في‎ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎ ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform ‏و‎ methanol ٠
Diethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏ساعة. يكون‎ VV ‏/"مئوية لمدة‎ ٠ ‏عند‎ ‏رغوة بلون أسمر مصفر )19.9 مجم؛‎ indazol-5-yloxy]-propyl}-amine hydrochloride 7))؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 438. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 14.13-14.11 (br, 1H),‏ ‎(br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.42 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.10 Hz), Ye.‏ 9.59-9.63 ‎(d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H),‏ 8.27 ‎(m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.98 Hz), 3.11-3.25 (m, 6H), 2.09-2.24 (m, 2H),‏ 7.05-7.11 ‎ppm (t, 6H, J=7.20 Hz).‏ 1.18 19 ‏مثال‎ ‎YYW .
: oA 0 ‏م-0<8‎ H Oss50 5; o._~90 ‏من‎ BuNH,/THF ~~ er or 0 N WN
H H
Butyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine toluene-4- ‏لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ het ‏يقلب عند‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي جزيء‎ Yo -. 8 ) butylamine ‏مللي جزيء جرامي)‎ Yo ‏مجم‎ <٠ A ) 5 ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط التفاعل‎ ٠١( THF ‏جرامي) في‎ ‏مائي. يجفف الطور‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يذاب في‎ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎ ‏يركز الخليط ويجفف بالشفط عند 0 “/"مثوية‎ .016:681 hydrochloride ‏ويضاف‎ cmethanol butyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]- ‏ساعة ينتج‎ ١١ Baal ‏ا‎ ٠ ¢ (% 60.5 ‏كمادة شبه صلبة بلون برتقالي فاتح (47.7 مجي‎ propyl} -amine hydrochloride ‏طيف الكتلة‎ ‏م121+)‎ [M+H]") m/z 438. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 6 13.8-14.2 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.07 Hz), 7.07-7.10 (m, 1H), Vo 4.08-4.11 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.52- 1.59 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 4H), 0.88-0.84 ppm (m, 3H). ‏مثال‎ ‎O=g_ O O=g_ O 9 0 H so
WOO Dn, N_~_0 jor SR THF 7 ‏ب‎ ‎1 N
Cyclopropyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl }-amine Ye. toluene-4- ‏لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ eqs ‏يقلب عند‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي‎ +.Yo —+. £0) cyclopropylamine 5 ‏مجمء 10+ مللي جزيء جرامي)‎ 0A )
i 04 ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط‎ ٠١( THF ‏جزيء جرامي) في‎ ‏مائي.‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏التفاعل بمذيب. يذاب في‎ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎ shall ‏يجفف‎ ‎[ammonium hydroxide ‏مرتين بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ملا‎ ‏في‎ methanol 7٠.٠ [ammonium hydroxide 7٠.0 ‏و‎ chloroform ‏في‎ methanol Iv.e oo cyclopropyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5- ‏لإعطاء‎ chloroform ‏يذاب هذا المركب‎ ٠. (% Ae ‏كغشاء بلون أصفر صافي )0 مجم‎ yloxy]-propyl}-amine 7 4 ‏إن التركيز والتجفيف بالشفط لمدة‎ cethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ cmethanol ‏في‎ ‎؛)797/٠. ‏مجم‎ £A.9) ‏كرغوة بلون أصفر‎ hydrochloride ‏عند 87”مئوية يعطي‎ del ‏طيف الكتلة‎ ٠ (+EL [M+H]") m/z 422. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 6 14.15 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J=6.10 Hz), 3.11-3.20 (br, 5, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.70-0.77 ppm (m, 2H). Vo :11:0 ‏جزيء جرامي‎ ٠.7٠٠0 HCL ‏جزيء جرامي‎ ١ CsHuN3O03S ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏كل كف ال‎ 0A. ١ 0 ‏الموجود:‎ tA AY (N ‏الف تل 0.44 ؛‎ ١ ‏المحسرب: و‎
ATA
21 ‏مثال‎ ‎0*8 H 0*5 ovo ‏ا د‎
H H ‏ص‎ ‎Cyclopentyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine ‎toluene-4- ‏محكم الغلق محلول من‎ gail ‏حوالي ساعتين في‎ sad ةيوئم"9٠0 ‏يقلب عند‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي‎ +.Vo - ٠. £0) cyclopropylamine 5 ‏مجم؛ 210+ مللي جزيء جرامي)‎ tv AY) ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط‎ ٠١( THF ‏جزيء جرامي) في‎ YO
Ta التفاعل بمذيب. يقسم في ‎ethyl acetate‏ ويغسل مرتين مع ‎٠. (ste sodium bicarbonate‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام 7.0/6 ‎ZV. [ammonium hydroxide‏ ‎methanol‏ في ‎chloroform‏ لإعطاء ‎cyclopropyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazol-5-yloxy]-propyl}-amine ©‏ كرغوة بلون بيج ‎Ve)‏ مجم؛ ‎٠٠١‏ %( . يذاب هذا المركب في 00608001» ويضاف ‎hydrochloride‏ 016:681©. إن التركيز والتجفيف بالشفط لمدة ‎٠٠‏ ساعة عند 8/"مئوية يعطي ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون بني فاتح (19.97 مجم؛ 4 ))؛ طيف الكتلة ‎(+EI [M+H]") m/z 450. "HNMR (500 MHz, 1180-0: 5 14.15-14.21 (br, 1H),‏ ‎(m, 3H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), Ve‏ 8.70-8.83 ‎(m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=9.15‏ 7.71-7.75 ‎Hz and 2.31 Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.10 Hz), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.06 (br, s, 2H), 2.05-‏ ‎(m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.43-1.71 ppm (m, 6H).‏ 2.14 التحليل العنصري لأجل ‎١ CosHyN3038‏ جزيء جرامي 1101 ‎٠.705‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‎٠‏ المحسوب: و ‎tA 41 (N 0.90 (H ¢1e.))‏ الموجود: و ‎(H ¢09.VY‏ كف ال
A.Yo 22 ‏مثال‎ ‎Oss. H Oss.
EO ‏يمساب الت‎ 1 ‏ل‎ ‎Isopropyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl}-amine ‎toluene-4- ‏لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ Aside ‏يقلب عند‎ Y. sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي جزيء‎ +.Vo - ٠. £0) isopropylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.٠٠ cana ١.05( ‏خليط التفاعل‎ jay ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة‎ ٠١( THF ‏في‎ (aba ‏مائي. يجفف الطور‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يذاب في‎ ‏يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ «Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎ Yo
‏في‎ methanol 11.٠6 [ammonium hydroxide 750976 ‏كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ‏إن التركيز‎ .ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ methanol ‏يذاب المركب في‎ chloroform isopropyl-{3-[3-(naphthalene-1- amy ‏ساعة عند 87"مئوية‎ ١١ ‏والتجفيف بالشفط لمدة‎ ‏كرغوة بلون أصفر فاتح‎ sulfonyl) -1H-indazol-5-yloxy] -propyl}-amine hydrochloride ‏مجمء 7970.4)؛ طيف الكتلة‎ EAT) 0 (+EL, [M+H]") m/z 424. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): ‏ة‎ 14.15-14.16 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.78 Hz), 8.60-8.70 (br, 2H), 8.52 (dd, 1H, /=7.45 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.29 hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 3.05 (s, br, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.22 ppm (d, 6H, J=6.46 Hz) Ye
THO ‏جزيء جرامي‎ +00 HCL ‏جزيء جرامي‎ ١ CosHasN3038 ‏التحليل العنصري لأجل‎ 07 0.7) ‏تل‎ ¢0A. £7 «C ‏الممجرد:‎ 4 (N ¢0.AY (H ‏المحسرب: م افد‎
ANY
23 ‏مثال‎ ‏مسق‎ 0 Cw Ch o_O oT s or ‘0 ‏من‎ THF ‏من‎ ‎1 N Yo 3-(Naphthalene- 1 -sulfonyl)-5-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-1H-indazole toluene-4- ‏يقلب عند 0 430009 لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي جزيء‎ ٠.9 =. £0) pyrrolidine 5 ‏مجم؛ 10+ مللي جزيء جرامي)‎ rr AY) ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط التفاعل‎ ٠١( THF ‏جرامي) في‎ ٠ ‏مائي. يجفف الطور‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يذاب في‎ ‏لا مائي؛ يرضح ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎ ‏إن التركيز والتجفيف بالشفط‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ chloroform ‏و‎ methanol 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(3-pyrrolidin-1-yl- ‏ساعة يعطي‎ VV ‏عند 0٠/*مثوية لمدة‎
YYW
7أ> ‎propoxy)-1H-indazole hydrochloride‏ كمادة شبه صلبة بلون بني (1907 مجم 7717.8)؟ طيف الكتلة ‎(s, 1H), 10.00-‏ 14.13 ة ‎(+EL [M+H]") m/z 436. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg):‏ ‎(br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz),‏ 10.03 ‎(m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 Hz), °‏ 8.03-8.05 ‎(m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.10-‏ 7.07-7.10 ‎(m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 ppm (m, 2H).‏ 2.17 ‎Jha‏ 24 ‎Geel‏ اله سه 1 1 3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1H-indazole ٠١ toluene-4- ‏يقلب عند 0٠٠*مئوية لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من‎ sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester ‏مللي جزيء‎ +.Y0 —+. £0) piperidine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +10 cama re AL) ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط التفاعل‎ ٠١( THF ‏جرامي) في‎ ‏مائي. يجفف الطور‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين مع‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يذاب في‎ ١٠ ‏لا مائي؛ يرشح ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏العضوي فوق‎
PA ‏ل8©:©». إن التركيز والتجفيف بالشفط عند‎ hydrochloride ‏[مصعطا:» ويضاف‎ 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-1H- ‏لمدة 79 ساعة يعطي‎ ‎indazole hydrochloride‏ كمادة شبه صلبة بلون بني )£9 مجمء 7797.7)؛ طيف الكتلة أ 9.59-9.66 ‎(s, 1H),‏ 14.14 ة ‎(-EL, ]11-1[( m/z 448. "HNMR (500 MHz, DMSO-ds):‏ ‎(br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.54 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, 8.30 Hz), 8.03-‏ ‎(m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.08‏ 8.05 ‎(dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.09 (t, 2H, J=5.98 Hz), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.16-‏ ‎(m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 5H), 1.30-1.40‏ 3.25 ‎ppm (m, 1H). Yo‏
ا التحليل العنصري لأجل ‎١ CosHyN;038‏ جزيء جرامي 1101 ‎١‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسوب: ع ‎04.0V‏ 1ل ...1: ‎(AYE IN‏ الموجود: ‎«C‏ 4.770ف؛: ‎(H‏ تف ال ‎AYE‏ ‏مثال 25 ‎"To =‏ مم 2 ‎ow‏ ب ب م ام ‎ry ‘o Trp THF Trp .‏ ‎5-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1H-indazole‏ يقلب عند 4 455500 لمدة حوالي ساعتين في أنبوب محكم الغلق محلول من ‎toluene-4-‏ ‎sulfonic acid ~~ 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ester‏ ‎Le AL )‏ مجم 10+ مللي جزيء جرامي) ‎+.Y0 —+.£0) morpholine‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة يبخر خليط التفاعل بمذيب. يذاب في ‎ethyl acetate‏ ويغسل مرتين مع ‎sodium bicarbonate‏ مائي. يجفف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام .+ / ‎methanol Jo [ammonium hydroxide‏ في ‎.chloroform‏ تحصل على ‎5-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-‏ ‎٠‏ 1114002201 كمادة صلبة بلون أصفر فاتح (74.4 مجم؛ ‎.)77٠٠0‏ يذاب هذا المنتج في ‎methanol‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ إن التركيز والتجفيف بالشفط عند 87/*مثوية لمدة ؛ 7 ساعة ينتج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر ‎VE.0)‏ مجم ١٠٠7)؛‏ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 452. "HNMR (500 MHz, 014150-00: 58 14.15 1 H), 10.56-‏ ‎(br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 Hz), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27‏ 10.62 ‎(d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 Ye‏ ‎(d, 1H, J=2.32 Hz), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J=5.86 Hz), 3.93-3.96 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 2.99-3.15 (m, 2H), 2.14-2.22 ppm (m, 2H).‏ 3.71-3.77 التحليل العنصري لأجل 11::81:0:8ب:0 ‎١‏ جزيء جرامي ‎٠١٠١ HCE‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسوب: ‎(H £07.71 (C‏ 5.71؛ ل 77.؛ الموجود: 0 ¢07.40 ‎(H‏ 5.15 ال ‎Aled Yo‏
+“ 26 ‏مثال‎ ‎3-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propylamine ‎oo of” NaN, DMF ‏مل‎ of ore ry
H H
5-(3-Azido-propoxy)-3-(naphthalene- 1-sulfonyl)-1H-indazole ‏جم؛ 1.54 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ +. £Y0) Sodium azide ‏يضاف‎ ‎toluene-4-sulfonic acid 3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl Yo ‏ملليلتر). يقلب خليط التفاعل‎ Yo) DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١٠١ can VV) ester ‏ساعة في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛‎ Vo ‏عند 0 8"مئوية لمدة‎ ‏محلول‎ 7٠١0 ‏يغسل الطور العضوي مع‎ ethyl acetate ‏يصب في ما ء زائد ويستخلص مع‎ ‏لا مائي؛‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ ٠ ‏ماء؛ ماء ومحلول ملحي‎ fammonium chloride 5-(3-azido-propoxy)-3- ‏يرشح؛ ويركز ويجفف عند 7لا*مئوية بالشفط لمدة £0 دقيقة لإنتاج‎ Te (LAV. ‏جم‎ + VY 0) ‏كصمغ بلون كهرماني‎ (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole طيف الكثلة ‎[M-H]) m/z 406. 'HNMR (400 MHz, DMSO-de): 8 14.05 (br, 1H), 8.64-8.68 Yo‏ ,51-) ‎(m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.42Hz and 1.16 Hz), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.01-8.05 (m,‏ ‎1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=2.08 Hz), 7.08 (dd, 1H,‏ ‎J=9.16 Hz and 2.32 Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.14 Hz), 3.49-3.52 (m, 2H), 1.96-1.99 ppm‏ ‎(m, 2H).‏ 2 ‏خطوة‎ ‎ne Parc ٠١ ni
N 1 3-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propylamine
‎wo‏ ‏يذاب ‎+.V1Y) 5-(3-Azido-propoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ جم ‎VAY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ ساخن ‎VY Y0)‏ ملليلتر). يضاف ‎Palladium 7٠١0‏ على ‎carbon‏ )1 ).+ جم)؛ ويرج خليط التفاعل وتتم له ‎hydrogenation‏ على جهاز ‎Parr‏ لمدة ساعتين؛ بالبدء بضغط )0 رطل لكل بوصة مربعة. يضاف ‎Palladium 7٠١‏ إضافي على ‎«(aa +.¥Y) carbon ©‏ ويتم إجراء ‎hydrogenation‏ لخليط التفاعل مرة أخرى على جهاز ‎Parr‏ ‏لمدة ساعتين. ثم يرشح خلال ‎Celite‏ ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع 700756 ‎methanol 01.6 [ammonium hydroxide‏ في ‎chloroform‏ ينقى المنتج إضافيا بواسطة تحليل ‎HPLC‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎methanol [chloroform‏ في ‎TFA [heptane‏ . ينتج ‎3-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazol-5-yloxy]-propylamine ٠‏ كرغوة بلون أصفر فاتح (779. ‎FY.) can‏ %( . يضاف ‎ethereal hydrochloride s Methanol‏ يركز الخليط ويجفف عند 7/"مئوية بالشفط لمدة ‎VY‏ ‏ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر برتقالي فاتح ‎YY0)‏ .+ جم). طيف الكتلة ‎(s, 1H), 8.75 (d, 1H,‏ 14.15 :(و-0 01418 ‎(EL, [M-H]') m/z 380. "HNMR (500 MHz,‏ ‎J=8.67 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.86 (s,‏ ‎br, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.08-7.11 Vo‏ ‎(m, 1H), 4.09 (t, 2H, J=6.10 Hz), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.00-2.07 ppm (m, 2H).‏ التحليل العنصري لأجل ‎١ CooHisN3038"‏ جزيء جرامي 1101 0.40 جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسرب: عم 57.51: ‎NN ¢£.4Y (H‏ نل المعوجورد: و تفط 1ل .فلل 4.01 1 مثال 27 ‎Dimethyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ ‎F‏ ام ‎F‏ ‏اده ‎O + 0-5-0 KotBurTHF‏ ‎NO, NO, : J‏ ‎1-(5-Fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-naphthalene‏ ‎Yo‏ إلى خليط مبرد من ‎00٠ can YV.V) 1-chloromethanesulfonyl-naphthalene‏ مللي جزيء جرامي) 3 ‎1-fluoro-4-nitrobenzene‏ )4.7 ملليلترء ‎٠0‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏
جاف ‎YY.)‏ ملليلتر) يضاف بالتنقيط ‎١‏ جزيئي جرامي ‎potassium fert-butoxide‏ في ‎THF‏ ‏91 ملليلترء ‎١9‏ مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة تحت ‎nitrogen‏ لمدة ساعة واحدة؛ ‎٠‏ دقائق. ثم يضاف ‎acetic acid‏ جليدي ‎«alike VV)‏ ‎0٠‏ مللي جزيء جرامي). يركز خليط التفاعل ويقسم في ‎ethyl acetate‏ دافئ ومحلول ملحي. © يجفف الطور العضوي مع ‎magnesium sulfate‏ لا ‎«Sle‏ يرشح ويركز. تقلب المادة المتخلفة ‎ol all‏ في 606؛ ترضح وتجفف عند 1#مئوية بالشفط لمدة ‎١١‏ ساعة. إن هذا ينتج مادة صلبة بلون بني/ بلون ‎(AVY. con 7707( faa‏ مثل -1 ‎:(5-fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-naphthalene‏ نقطة الانصهار: ‎-١١٠١‏ ‎tage 0‏ طيف الكتلة ‎(-EL [M-H]) m/z 344. "HNMR (300 MHz, DMSO-d): 5 8.50-8.52 (m, 1H), 8.33 (d, ٠‏ ‎1H, J=8.30 Hz), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J=7.32 Hz and 1.22 Hz), 7.62-7.74‏ ‎(m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 5.23 ppm (s, 2H).‏ التحليل العنصري لأجل ‎:C7HFNO,S‏ المحسوب: ‎H £09.1Y (C‏ فكو 6.00( الموجرد: ع ‎¢0ALVY‏ تك ‎NAY ON ١‏ ‎٠‏ خطوة 2 ‎F HO. _~‏ ‎ve‏ عن ‎Ho OH‏ + يه ‎No, © lo, ©‏ ‎2-[3-(Naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy] -ethanol‏ يعاد تكثيف بخار خليط من ‎1-(5-fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-‏ ‎naphthalene‏ ) 1 جم؛ 47.7 مللي جزيء جرامي) ‎Yo) ethylene glycol s‏ ملليلترء 170 ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١ potassium tert-butoxide‏ عياري في ‎THF‏ )+4 ملليلترء +4 مللي جزيء جرامي) تحت ‎nitrogen‏ لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل ‎٠.‏ يضاف ماء إضافي إلى المادة المتخلفة؛ ويصب الخليط في تلج/ ‎hydrochloric acid‏ ؟ عياري. يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ ويغسل مع ماء ومحلول ملحي. ثم يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لا مائي؛ يرشح؛ يركز ويجفف بالشفط عند 80*مئوية لمدة ‎Yo‏ ”©؟ دقيقة لإنتاج ‎2-[3-(naphthalene-1 -sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy]-ethanol‏ كصمغ بلون بني ‎can VET)‏ 7/97.7). طيف الكتلة
في
(-EL [M-H]) m/z 386. "HNMR (500 MHz, ‏:(و1180-0‎ 6 8.56-8.57 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J/=8.24 Hz), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J=2.90 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.92 (t, 1H, J=5.49 Hz), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.67 ppm (dd, 2H, J=9.91 Hz and 5.34 Hz). $OAYY (C ‏المحسوب:‎ tH)O ‏جزيء جرامي‎ +. YO 1171105 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ٠
تل .20 ‎¢V.0V (N‏ المجيد: و ‎¢0V.AY‏ تل ‎7٠‏ ال .ا
‎tosyl chloride, TEA To‏ وص زر عه 0012012 © ‎Ol‏ ‎NO, 0 NO, °‏ ‎Toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy]-‏ ‎ethyl ester‏ يقلب تحت جو ‎nitrogen‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين 4 £0 دقيقة محلول من ‎(aa t. 9 2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-phenoxy]-ethanol‏ 7.4 مللي جزيء جرامي)» ‎YAY can) €.9) p-toluenesulfonylchloride‏ مللي جزيء جرامي) ‎YY) triethylamine 4‏ ملليلترء ‎(Ale ١١7١‏ جزيء جرامي) في ‎methylene chloride‏ (00 ‎١٠‏ مليلتر). يركز خليط التفاعل ويقسم في ‎methylene chloride‏ و ‎sodium bicarbonate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎«SY magnesium sulfate‏ يرشح ويركز . تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع 775-75 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎ethyl acetate 7٠٠١و hexane‏ إن التجفيف لمدة ‎Yo‏ دقيقة بالشفط عند مئوية يُنتج ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-‏ ‎phenoxy]-ethyl ester ٠‏ كمادة صلبة بلون الصداً ‎٠. 7 0 can ١5.9/(‏ طيف ‎al)‏ ‎(+EIL [M+H]") m/z 542. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): & 8.53 (dd, 1H, J= 8.18 Hz‏ ‎and 1.10 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.62-‏ ‎(m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=7.93 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.93 Hz), 6.80‏ 7.75 ‎(d, 1H, J=2.81 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 2.37 ppm (s,‏ ‎3H)Ye‏ ‏خطوة 4
TA
TosO_~, TosO_~¢ ‏زر يه‎ 10 % PdIC CL ®
NO, 0 NH, 0
Toluene-4-sulfonic acid 2-[4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenoxy]- ethyl ester ‏جم) إلى محلول‎ ©.) carbon ‏على‎ palladium 7) + 5 ‏ملليلتر)‎ VA +) ethanol ‏يضاف‎ ‎toluene-4- sulfonic acid 2-[3-(naphathalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro- ‏ساخن من‎ © ‏ملليلتر).‎ YAS) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7٠١١ (aa V1.0) phenoxy]-ethyl ester ‏رطل‎ £V ‏لمدة © ساعات؛ مع بداية الضغط‎ Parr hydrogenation ‏يرج هذا الخليط على جهاز‎ 3.٠ ‏لمدة‎ As ‏لكل بوصة مربعة. بعدئذ يزال بمرشح ©:061؛ يركز ويجفف بالشفط عن‎ toluene-4-sulfonic acid 2-[4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)- ‏دقيقة لإعطاء‎ ‏طيف الكتلة‎ (ZAM can 9.0) Bale ‏كمادة صمغية بلون بني‎ phenoxy]-ethyl ester ٠ (+EL [M+H]") m/z 512. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): ‏ة‎ 8.61 (d, 1H, J=8.41 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.59-7.75 (m, 5H), 7.43 (d, 2H, J=7.93
Hz), 6.49-6.53 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J=2.68 Hz), 4.65-4.77 (br, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.09-4.11 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 2.38 ppm (s, 3H). ‏خطوة5‎ ١٠
TosO_~q 1 ‏حم وين‎ Up, of % go ‏من‎ ‎NH, N
Toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid 5 ‏ملليلتر) في قسمين‎ £V'+) ethanol ‏يضاف‎ ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenoxy]- ‏إلى‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي). يضاف محلول من‎ ١١ ‏جم؛‎ 1.0) ethyl ester ‏مللي جزيء جرامي) في ماء بعدئذ يضاف إلى خليط التفاعل.‎ YY ‏جم؛‎ 1.0) sodium nitrite ‏يسخن التفاعل للمساعدة على الانحلال. بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين»‎ ‏صلب إلى أس هيدروجيني قاعدي. يقلب خليط التفاعل عند درجة‎ sodium carbonate ‏يضاف‎
الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. بعدئذ يتبخر المذيب ويقسم في ‎ethyl acetate ela‏ يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي ‎٠»‏ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز . تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع ‎methanol IY‏ في ‎chloroform‏ إن التجفيف عند 17”مثوية بالشفط ينتج -3]-2 ‎toluene-4-sulfonic acid‏ ‎(naphthalene-1 -sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ©‏ كرغوة بلون أصفر برتقالي ‎ASH Cada ¢(709 aa Y.9)‏ ‎(s, 1H), 8.76 (d,‏ 14.09 ة ‎(+EL, [M+H]") m/z 523. "HNMR (500 MHz, DMSO-de):‏ ‎1H, J=8.78 Hz), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.04 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.05‏ 7.64-7.74 ‎Hz))7.14 (d, 1H, J=2.20 Hz), 6.94 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.44 Hz), 4.32-4.34 (m,‏ ‎2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 2.25 ppm (s, 3H).‏ التحليل العنصري لأجل ‎:CoeHuN,068;‏ المحسروب: و ‎£09.Y7‏ آل 014.714 0.1 مرجود: ‎(C.‏ £09.79 تل ‎¢£.YA‏ لل 0.1% ‎CO‏ الحم , - ‎ne Me, NHITHF‏ ‎H N 10‏ ‎Dimethyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine‏ يقلب محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎0.727١ aa . .7 ) indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ مللي جزيء جرامي) في 7 جزيئي جرامي ‎dimethylamine‏ في ‎A) THF‏ ملليلتر» ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) لمدة ؛ ساعات عند ‎EASY YS‏ أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد لدرجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند ‎٠‏ مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة بالشفط ينتج ‎dimethyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazol-5-yloxy]-ethyl }-amine‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح (0.717 جم 177.4). ‎YO‏ يضاف ‎chloroform «methanol‏ وع0:10ل0:00:ر1 ‎.etheric‏ يركز المحلول الناتج ويجفف لمدة
ولا ‎Vo‏ ساعة عند 78*مئوية بالشفط. نحصل على ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر برتقالي ‎YY)‏ .+ جم). طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 396. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.20 (s, 1H), 10.05 (s,‏ ‎1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.17‏ ‎Hz)28.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=2.20‏ ‎Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.37-4.39 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J=4.76 Hz), 2.83 ppm (s,‏ ‎6H).‏ ‏التحليل العنصري لأجل ‎١ CoHaiN303S ٠‏ جزيء جرامي ‎HCL‏ 70 جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسوب: ‎«C‏ 6/ا50ف؛ يل 5.71 لل £9.60 الموجود: ؛ التق ‎(H‏ 27م ‎(N‏ ‎A001 0 ٠ 28 ‏مثال‎ ‎60 0+5 ‏للبم > مر ض‎
N N
H H
Isopropyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine isopropylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.47 aa Vo 01) 6 ‏يقلب محلول من الخطوة‎ ‏7*مئوية‎ ٠ ‏ساعة عند‎ ١١ ‏ملليلتر) لمدة‎ YO) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YY alike ‏(؟‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ YY ‏ملليلتر؛‎ ( isopropylamine ‏في أنبوب محكم الغلق. يضاف المزيد من‎ ‏ساعة في أنبوب محكم الغلق. بعد‎ ٠١ ‏لمدة‎ gids ‏جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند‎ sodium ethyl acetate ‏التبريد لدرجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل ويقسم في‎ magnesium sulfate ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي يجفف مع‎ bicarbonate ‏لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ٠ ‏بعد التركيز والتجفيف‎ chloroform ‏في‎ methanol 11٠.١ [ammonium hydroxide ‏م‎ ‎isopropyl-{2-[3-(naphthalene-1- ‏بالشفط عند 77"مثوية لمدة 5 ؟ دقيقة؛ تحصل على‎ ٠.717( ‏كمادة صلبة بلون برتقالي فاتح‎ sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} ‏عصنسة-‎ ‏إلى هذا المركب.‎ ethereal hydrochloride 5 chloroform ¢methanol ‏جي 7749.3). يضاف‎
YYW
الا يركز المحلول الناتج ويجفف لمدة ‎١١‏ ساعة عند 4 ‎450A‏ بالشفط. يكون ‎hydrochloride‏
رغوة بلون بني فاتح ‎VYY)‏ .+ جم). طيف الكتلة ‎(+EI, [M+H]") m/z 410. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.22 (s, 1H), 8.86 (s,‏ ‎2H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30‏ ‎Hz)°8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.32‏ ‎Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.44 Hz), 4.29-4.32 (m, 2H), 1.25 ppm (d, 6H,‏ ‎J=6.59 Hz).‏ التحليل العنصري لأجل ‎١ CooHlaaN305S‏ جزيء جرامي ‎٠.75 HCL‏ جزيء جرامي ‎THO‏ ‏المحسرب: ‎(C‏ ألمفبكل فق كلل 1.795 الموجود: ‎«C‏ مف ‎(H‏ ماف ‎(N‏
‎٠١‏ اي مثال 29 لوحم سه مين ‎Ethyl-methyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl }-amine‏ يقلب محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎١ A) indazol-5-yloxy]-ethyl ester 1°‏ جم؛ 7.76 مللي جزيء جرامسي) ‎ethylmethylamine 5‏ ( ؟ ملليلتر؛ 7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) لمدة ‎١١‏ ‏ساعة عند 70”مئوية في أنبوب محكم الغلق. يضاف المزيد من ‎Y) ethylmethylamine‏ ‎YY (alle‏ مللي جزيء جرامي)؛ ويسخن خليط التفاعل إلى مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعة في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد لدرجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل ويقسم في ‎ethyl‏ ‎sodium bicarbonate acetate Ye‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملح؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام 6لا. ‎methanol 11.١ [ammonium hydroxide 7 ٠‏ في ‎-chloroform‏ إن التجفيف بالشفط عند 719"مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة ينتج ‎ethyl-methyl-{2-[3-(naphthalene-1-‏ ‎sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ كرفصس_سسوة بلسسسمون ‎ial Yo‏ برتقالي ) 14 جم ‎4.١‏ %( . يضاف ‎chloroform «methanol‏
‎ethereal hydrochloride‏ يركز المحلول الناتج ويجفف لمدة ‎١١‏ ساعة عند ؛#*مئوية بالشفط. نحصل على ‎hydrochloride‏ كمادة شبه صلبة بلون أصفر برتقالي )28+ جم). طيف الكتلة (+EL, [M+H]") m/z 410. "HNMR (500 MHz, DMSO-d¢): 56 14.21 (s, 1H), 10.00- 10.01 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, ‏حل‎ 7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J= 8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J=8.06 Hz and 7.57 Hz), 7.56- 7.65 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H),3.21-3.25 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.81 (d, 3H, J=4.88 Hz), 1.21-1.25 ppm (m, 3H).
THO ‏جزيء جرامي‎ 0.7١ HCI ‏جزيء جرامي‎ ١ 02211::31:0:58 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ٠ (N €0.0Y (H ف١ ‏و‎ 13g agall 1.7١ ‏فل قنك‎ (H ¢0A.0¢ (C ‏المحسربئ‎
AL) مثال 30 2-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethylamine 1 ‏خطوة‎ ٠
Le oO SO
FOO wT ‏جرم‎ ‎H H 5-(2-Azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole toluene-4- ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ VY can +.V4) sodium azid ‏يضاف‎ : ‏.ا‎ ) sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏8*مثوية‎ ٠0 ‏ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند‎ Yo) DMF ‏جمء؛ 7.94 مللي جزيء جرامي) في‎ Yo ‏ساعة في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يصب في ماء‎ ١١ ‏لمدة‎ ‎ammonium ‏محلول‎ 7٠0 ‏الزطاء. يغسل الطور العضوي مع‎ acetate ‏زائد ويستخلص مع‎ ‏لامائي؛ يرشح؛ يجفف‎ magnesium sulfate ‏ماء ومحلول ملحي. يجفف مع‎ cela [chloride 5-(2-azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1- ‏دقيقة لإنتاج‎ 4٠ ‏ويركز عند 77*مئوية بالشفط لمدة‎ vy ‏طيف‎ (ZAV.0 aa ٠.7 ‏كمادة صمغية/ رغوة بلون الكهرمان (؛‎ sulfonyl)-1H-indazole ‏الكتلة‎ ‎+ (-EI, [M-H]) m/z 392. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 8.78 (d, 1H, J=8.70 Hz), 8.56 (dd, 1H, /=7.43 Hz and 1.16 Hz), 8.29 (d, 1H, J=8.35 Hz), 8.06 (d, 1H, J=7.66
Hz)27.72-7.76 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=2.32 Hz), 7.12 (dd, 1H,
J= 9.16 Hz and 2.32 Hz), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.67-3.69 ppm (m, 2H).
LO
9-8-6 ‏ن‎ EtOH 0
WO 10% Pd/C HN OO ‏ل‎ 1 2-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethylamine ‏جم؛‎ 4 ) 5-(2-azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole ‏إلى‎ Ve ‏على‎ palladium 7) + ‏ملليلتر) يضاف‎ Y +) ‏ساخن‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ V8) ‏ساعة‎ 1.Y0 ‏لمدة‎ Parr ‏لخليط التفاعل على جهاز‎ hydrogenated ‏جم). يجرى‎ +-A) carbon ‏ويركز. تنقى المادة‎ Celite ‏بداية الضغط £9 رطل لكل بوصة مربعة. بعدئذ يزال بمرشح‎ 1١ [ammonia hydroxide /+.0 ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع‎ ‏دقيقة يعطي‎ ٠ ‏إن التجفيف بالشفط عند 17"مئوية لمدة‎ chloroform ‏في‎ methanol ٠ ‏كرغوة ناتجة بلون‎ 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethylamine ‏إن التجفيف‎ .ethereal hydrochloride 3 methanol ‏يضاف‎ . (% OV can . ) ‏أصفر فاتح‎ ‏كرغوة بلون أصفر (©0.872 جم).‎ hydrochloride ‏"مثوية ينتج‎ TA ‏ساعة عند‎ ٠١6 ‏بالشفط لمدة‎ ‏طيف الكتلة‎ (-EIY fM-H]") m/z 366. "HNMR (500 MHz, DMSO-dq): 5 14.22 (s, 1H), 8.75 (d, 1H,
J=8.66 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.10 (s, br, 3H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.13-7.16 (m, 1H), 4.21 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.23 ppm (s, 2H).
غلا التحليل العنصري لأجل : ‎١0911,781:0:8‏ جزيء جرامي ‎٠.00 HCE‏ جزيء جرامي 11:0: المحسرب: ‎٠١١١١ (N ¢£.10 (H ¢00.10 (C‏ ؛ الموجود: ‎«C‏ .مفب تل .£6 ‎(N‏ ‎AY‏ ‏مثال 31 رمب د« مه ‎N N 0‏ ‎Methyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ يقلب محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎٠٠١( indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ مجم ‎le +. TAY‏ جزيء جرامي) في ‎٠١‏ جزيئي جرامي ‎methylamine‏ في ‎٠١( THF‏ ملليلترء ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) عند ٠7”مئوية‏ لمدة ‎٠‏ ساعتين إلى ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. يجفف الطور العضوي مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز . يذاب في ‎«methanol‏ ‏ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة حوالي ‎V1‏ ساعة عند ٠/ا"مئوية‏ بالشفط لإعطاء ‎methyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy]-ethyl}-amine hydrochloride ٠‏ كرغوة بلون أصفر باهت ‎٠٠١(‏ مجم؛ 17.5 %( ¢ طيف ‎al‏ ‎[M-HJ) m/z 380. ‘HNMR (400 MHz, DMSO-d): 5 14.21 (br, 5, 1H), 8.85-8.91‏ ما5ل) ‎(s, 2H), 8.74-8.75 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m,‏ ‎1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.14-7.17 (m,‏ ‎1H)Y 4.27-4.30 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.61 ppm (s, 3H).‏ التحليل العنصري لأجل ‎١ CooHioN3038‏ جزيء جرامي 110 ‎٠١40‏ 11:0: المحسوب: ©؛ ‎¢0€.Y)‏ 1ل 0.14 ال غك المرجرد: و ‎7١‏ فبتل ‎6A‏ لل ‎LAY‏ ‏مثال 32 ‎YYW‏
Yo
Cpr rei
H N
Ethyl-{2-[3-(naphthalene--sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy] -ethyl}-amine toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏يقلب محنول من‎ ‏جزيئي‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +.YAY cana ٠٠١( indazol-5-yloxy]-ethyl ‏:او‎ ‏مللي جزيء جرامي) عند ٠7*”مئوية لمدة ساعتين إلى‎ ٠١ alle ٠ ) ethylamine ‏جرامي‎ ٠ ‏ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط‎ ‏مائي. يجفف الطور العضوي‎ sodium bicarbonate y ethyl acetate ‏التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ethereal ‏ويضاف‎ cmethanol ‏لامائي ؛ يرشح ويركز . يذاب في‎ magnesium sulfate ‏مع‎ ‎ethyl- ‏ساعة بالشفط عند ٠7"مثوية لإعطاء‎ ١١ ‏يركز الخليط ويجفف لمدة‎ hydrochloride {2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine hydrochloride | ٠ ‏طيف الكتلة‎ (VAY ‏مجمء‎ Yo) ‏كرغوة بلون أصفر باهت‎ (-EL [M-H]) m/z 394. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 14.18 (s, 1H), 8.75 (d, 3H,
J=8.54 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70- 7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2232 Hz), 4.26-4.29 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.01-3.05 (s, br, 2H), 1.18-1.21 ppm (m, 3H). 33 ‏مثال‎
Se ae er
Diethyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏ل يقلب محلول من‎ diethylamine ‏مللي جزيء جرامي) و‎ + VAY cana ٠ ( indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ساعتين إلى‎ sad ةيوئم”7٠ ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.5 = 02) ‏ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط‎
‏مائي. يجفف الطور العضوي‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏التفاعل بمذيب ويقسم في‎ «methanol ‏و‎ methylene chloride ‏لامائي؛ يرشح ويركز . يذاب في‎ magnesium sulfate ‏مع‎ ‎١١ ‏ل06:68©. يركز الخليط ويجفف بالشفط عند 7١+“مئوية لمدة‎ hydrochloride ‏ويضاف‎ ‎diethyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy}-ethyl}- ¢ ‏ساعة لإعطا‎ ‏مجمء 7/4.1)؛ طيف الكتلة‎ YEA) ‏كرغوة بلون أبيض مصفر‎ amine hydrochloride ٠ (-EL [M-HT) m/z 422. "HNMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 14.20 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.54 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.15 (dd, 1H,
J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.39 (t, 2H, J=4.39 Hz), 3.51 (d, br, 2H, J=3.91 Hz), 3.12- 3.24\(m, 4H), 1.23 ppm (t, 6H, J=7.20 Hz).
THO ‏جزيء جرامي 1101 0.80 جزيء جرامي‎ ١ CosHasN3 038 ٠ ‏التحليل العنصري لأجل‎ (N ‏لامب تل امف‎ 47 (C ‏الموجود:‎ tA.AT ‏تمد لل‎ (H 0A. YY ‏المحسوب: ع‎ ‏اي‎ ‎34 ‏مثال‎ ‏مين‎ _ 5 AN CT ‏ل‎ N Yo
Butyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy] -ethyl}-amine toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏يقلب محلول من‎ butylamine ‏مللي جزيء جرامي) و‎ + FAT (ama ٠ ) indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ملليلتر) عند ١٠7"مثوية لمدة ساعتين إلى‎ ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ V.0— VY) ‏ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط‎ ٠ ‏مائي . يجفف الطور العضوي‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏التفاعل بمذيب ويقسم في‎ «methanol ‏و‎ methylene chloride ‏لامائي» يرشح ويركز . يذاب في‎ magnesium sulfate ‏مع‎ ‏ساعة بالشفط عند‎ ١١ ‏يركز الخليط ويجفف لمدة‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ ‎butyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}- ‏لإعطاء‎ ةيوئم"١١‎ ‏794.7)؛ طيف الكتلة‎ came VI) ‏كرغوة بلون برتقالي فاتح‎ amine hydrochloride 8
إلا ‎(-EL, [M-H]') m/z 422. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-‏ ‎(m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.56-‏ 8.53 ‎(m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.22 Hz), 4.28-‏ 7.65 ‎(m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.27-1.36‏ 4.30 ‎(m, 2H), 0.85-0.89 ppm (m, 3H).‏ مثال 35 ‎Os‏ 0 ارح ‎ose Lom CL N‏ 1 1 ‎Cyclopentyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ يقلب محنلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎٠ ) indazol-5-yloxy]-ethyl ester Ve‏ مجم ‎«YAY‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠.9- ١٠١( cyclopentylamine 5‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) عند ٠/اامئوية‏ لمدة ساعتين إلى ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد ‎A‏ درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎sodium 1687000816 ethyl acetate‏ مائي. يجفف الطور العضوي مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. يذاب في ‎methylene chloride ٠‏ و امصقطاء» ويضاف ‎.ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط لمدة ‎VV‏ ساعة عند ‎١7‏ "مئوية لإعطاء ‎cyclopentyl-{2-[3-(naphthalene-1-‏ ‎sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-amine hydrochloride‏ كرغوة بلون بني ‎YEA)‏ ‏مجم ‎¢(ZAYA‏ طيف الكتلة
(EL ]11-11[( m/z 436. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 14.20 (s, 1H), 8.89-8.93 (s, br, AH), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.32 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.44-1.73 ppm (m, 6H). «C ‏المحسوب:‎ (HCI ‏جزيء جرامي‎ 0170 1161 ١ CogHpsN3058 ‏التحليل العنصري لأجل‎
‎(H ¢08.¢A Yo‏ .لقف ال ‎¢ATY‏ المرجيد: ‏ 4.50 تل تخ ف ال كا
YA
36 ‏مثال‎ ‎0= 0 ‏اسه مسرن‎ reer 1 8
Cyclopropyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏يقلب محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ + FAY ana ٠ ( indazol-5-yloxy]-ethyl ester ° ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.9- ١ ) cyclopentylamine ‏لمدة ساعتين إلى ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة‎ ةيوثما٠‎ sodium bicarbonate ‏و‎ ethyl acetate ‏الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ‏لامائي؛ يرشح ويركز. يذاب في‎ magnesium sulfate ‏مائي. يجفف الطور العضوي مع‎ ‏ساعة بالشفط‎ ١6 ‏يركز الخليط ويجفف لمدة‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ methanol ٠ cyclopropyl-{2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5- ‏عند ١7امئوية لإعطاء‎ ‏؛ طيف الكتلة‎ (Z¥ £ ‏مجم؛‎ OA) ‏كرغوة بلون أصفر‎ yloxy]-ethyl}-amine hydrochloride (EL, ]11-11[( m/z 406. "HNMR (400 MHz, DMSO-dq): 5 14.20 (s, 1H), 9.19 (s, br, 2H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.45 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30
Hz)) 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.19
Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.30-4.33 (m, 2H), 3.43 (br, s, 2H), 2.76-2.77 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.71-0.76 ppm (m, 2H). ‏المحسوب:‎ (HCL ‏جزيء جرامي‎ 0.10 HCL ٠٠٠١ ©2112 05 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏امأف تل تفلل لكي‎ (C ‏مم تل 6.14 لل 9.74 المرجود:‎ ٠٠ 37 ‏مثال‎ vo
Ceo lt Om on 10
For ‏ته‎ O70
N H
3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole \ARAR va toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏يقلب محلول من‎ pyrrolidine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ YAY ‏مجم‎ ٠ ) indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‎٠.9- VY)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) عند ‎٠‏ 7*مئوية لمدة ساعتين إلى ‏ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. يجفف الطور العضوي مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي « يرشح ويركز . يذاب في ‎cmethanol‏ ويضاف ‎ethereal‏ ‎hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط لمدة ‎٠١‏ ساعة عند 7١1+”"مئوية‏ لإعطاء -3 ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole hydrochloride‏ ‏كرغوة بني فاتح ‎AVA)‏ مجم؛ 700.9( طيف ‎ACH‏ ‎(-EI) [M-H]") m/z 420. "HNMR (500 MHz, 1480-00: 14.19 (s, 1H), 10.26-10.29 ‎(br, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (4, 1H,
J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H,
J=2.19 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 2H), 3.58 (s, br, 4H), 3.06-3.19 (s, br, 2H), 1.81-2.05 ppm (br, m, 4H). ‎38 ‏مثال‎ ve ‏م ا مين‎ ‏ل‎ 1 ‎3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏يقلب محنلول من‎ ‎1.) piperidine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +. FAY cans ٠٠١( indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ساعة في أنبوب‎ ١١ sad ةيوئم*7٠ ‏ملليلتر) عند‎ Vo) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.9- Ye ‏محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ magnesium sulfate ‏مائي. يجفف الطور العضوي مع‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏لامائي؛ يرشح ويركز. يذاب في ‎chloroform s methanol‏ ويركز ويجفف بالشفط عند ٠/اامئوية‏ لمدة ‎VT‏ ساعة لإعطاء ‎3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-piperidin-1-yl-‏ ‎YYW
م ‎ethoxy)-1H-indazole hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر باهت ‎(LOA cama Vo)‏ طيف الكتلة ‎(EL [M-H]) m/z 434. "HNMR (500 MHz, DMSO-de): 5 14.18 (s, 1H), 9.77-9.84‏ ‎(br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.78 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-‏ ‎(m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.15‏ 8.05 ‎(dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.40-4.41 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 3H), 2.90-3.06‏ ‎(m, 2H), 1.61-1.76 (m, SH), 1.31-1.41 ppm (m, 2H).‏ التحليل العنصري لأجل ‎١.٠٠ 1101 ٠٠٠١ CogHpsN3O04S‏ جزيء جرامي ‎(HCI‏ المحسوب: ‎(H ¢09.¢A C‏ .«افقمب ال ‎(ATTY‏ المرجرد: و ‎04.YY‏ تل لتقف ال ناف ‎y‏ مثال 39 يسم و ئسي ل .حي ‎Try‏ ُ ‎5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ ‏يقلب محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎٠ ( indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ مجمء ‎VAY‏ .+ مللي جزيء جرامي) 5 ‎morpholine‏ ‎V0 VY) ve‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) عند ‎٠‏ 7*"مئوية لمدة ساعتين إلى ثلاث ساعات في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويسحق مع ‎acetate 5 ether‏ ارطاه. بعدئذ تذاب المادة الصلبة الناتجة في ‎ethyl acetae‏ وتغسل مع ‎sodium bicarbonate‏ مائي. يجفف الطور العضوي مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح؛ ويركز. تذاب المادة المتخلفة في ‎methylene chloride‏ ‎٠٠‏ وامصقطاع»؛ ويضاف ‎hydrochloride‏ ل01©©2©. يركز الخليط ويجفف بالشفط عند ‎iTV‏ ‏لمدة ‎VV‏ ساعة لإعطاء ‎5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazole hydrochloride‏ كمادة شبه صلبة بلون بني فاتح ‎can + IV)‏ 793.7)؛ طيف ‎axl)‏ ‎(+EL [M+H]") m/z 438. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): & 14.19 (s, 1H), 10.61-‏ ‎(br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d,‏ 10.66
ام ‎J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.36 (d,‏ ,111 ‎1H, J=1.40 Hz), 7.15-7.17 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.44 (s, br, 2H), 3.93-‏ ‎(m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.42-3.69 (m, 4H), 3.12-3.23 ppm (m, 2H).‏ 3.96 التحليل العنصري لأجل 11:048:ي11ور© ‎HCL ٠٠٠١‏ 200+ جزيء جرامي 1101: المحسوب: © 0 ١٠.لافبكل ‎(N ¢0.YY‏ .اف المرجيد: و ‎¢0V.YA‏ تل 2ق كل ‎AE‏ ‏مثال 40 ‎Methyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ( -amine‏ ‎asl Hat 200s Host‏ ‎H Me‏ ‎Toldene-4-sulfonic acid 2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy]-ethyl ester‏
يضاف ‎+L +1) methyliodide‏ ملليلترء 0.97 مللي جزيء جرامي) إلى خليط بارد من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl‏ ‎VAY can .401( ©:‏ + مللي جزيء جرامي) ‎+Y4) cesium carbonate y‏ جي ‎٠.5‏ ‏0 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( acetone‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ثلاث ساعات. بعدئذ يقسم في ‎ethyl acetate‏ وماء. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي»؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي مع 26-7 ‎ethyl acetae‏ في ‎shexane‏ ‎methanol ZY 5 chloroform 7Y « +‏ في 0010:010:00. إن التجفيف عند 45°70 بالشفط ‎٠‏ ينتج ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-‏
(08.8 can + YY) ‏كرغوة بلون أصفر برتقالي‎ yloxy]-ethyl ester "HNMR (400 MHz, 1150-4: 5 8.27 (d, 1H, J=8.54 Hz), 8.55 (dd, 1H, J=7.42 Hz and 1.16 Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.35 Hz), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.60- 7.70 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J=8.01 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.00-7.03 (m, 1H), 4.354.37 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.28 ppm (s, 3H).
AY
‏بارحم 1 0660/1 مين‎
Me Me
Methyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine toluene-4-sulfonic acid 2-[1-methyl-3-(naphthalene-1- ‏يسخن ويقلب محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.1594 (aa +.Y0Y) sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester © ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏ملليلتر»‎ ٠١( THF ‏في‎ methylamine ‏في ؟ جزيئي جرامي‎ ‏إضافيًا في‎ methylamine ‏أنبوب محكم الغلق عند 74*مئوية لمدة ساعة و50 دقيقة. يضاف‎ ١16.5 ‏لمدة‎ 450A ‏التفاعل عند‎ Jada ‏ملليلترء ؛ مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب‎ Y) THF ‏المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل‎ hall ‏ساعة في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة‎ ‏مائي. يغسل مع محلول ملحي؛‎ sodium bicarbonate ‏و‎ ethyl acetate ‏بمذيب. يقسم مع‎ ٠ ٠١ ‏لامائي؛ يرشح؛ يركز ويجفف عند ٠“8*مئوية بالشفط لمدة‎ magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ methyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5- ‏دقيقة ينتج في‎ ‏جم 7971.4). يذاب هذا في‎ 184A) ‏كمادة صمغية بلون أصفر‎ yloxy]-ethyl}-amine ‏ترشح المادة الصلبة وتجفف عند 87"مئوية‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ chloroform ‏ساعة. نحصل على مادة صلبة بلون برتقالي أصفر (197 جم): نقطة‎ Yo ‏بالشفط لمدة‎ ١ الانصهار: ‎4-7١77‏ *مثئوية (تحلل)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 396. "HNMR (500 MHz, DMSO-de): & 8.89 (s, br, 2H), 8.73-8.75‏ ‎(m, 1H), 8.50-8.52 (M, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m,‏ ‎2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J= 2.07 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.29-4.31 (m,‏ ‎(s, 3H), 3.34 (t, 2H, J=4.39 Hz), 2.62 ppm (s, 3H).‏ 21174.05 التحليل العنصري لأجل ‎٠٠٠١ CullaN30sS‏ جزيء جرامي 1101 ‎0.٠0‏ جزيء جرامي ‎:H,0‏ المحسوب: و 55.47 تل ‎¢0.YA‏ تل 44.؛ الموجود: و )¢071.9 ‎¢0.YY (H‏
AYE ‏تل‎ ‎41 ‏مثال‎
AY
Te ‏م‎ fo Me NHITHE_ ‏مص‎ fo 0 ‏من‎ 1 Cr
Me Me ‎Dimethyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl }-‏ ‎amine‏ ‏يقلب محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-‏ ‎VY can +.¥4) 1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ©‏ .+ مللي جزيء جرامي) في ¥ جزئي جرامي ‎dimethylamine‏ في ‎٠١( THF‏ ملليلترء ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) لمدة ‎V1.0‏ ساعة عند 0٠8"مثوية‏ في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب. تقسم المادة المتخلفة في ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium bicarbonate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملح؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز ‎٠‏ ويجفف عند #0"مئوية بالشفط لمدة ‎Yo‏ دقيقة لإعطاء ‎dimethyl-{2-[1-methyl-3-‏ ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ كمادة شبه صلبة بلون — برتقالي فاتح ‎(7A Yaa nYoV)‏ يذاب هذا في ‎chloroform‏ ويضاف ‎ethereal‏ ‎hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة ‎Yo‏ ساعة عند 7"“/"*مئوية بالشفط لإعطاء ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون برتقالي أصفر ‎YE)‏ .+ جم). ‎Cada‏ الكتلة ‎(s, 1H), 74-6‏ 10.25 ة ‎m/z 410. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg):‏ (151,17111[7+) ‎(m, 1H), 8.51 (dd, 1H, /=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m,‏ ‎1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J=2.08 Hz), 7.22 (dd, 1H,‏ ‎J=9.28 Hz and 2.32 Hz), 4.39-4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 2H), 2.83‏ ‎ppm (s, 6H).‏ ‎42 ‏مثال‎ 0 ‏ل ليه‎
Fn _ ‏رحد لسسع‎
Me Me
Ethyl-methyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}- amine
At toluene-4-sulfonic acid 2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- ‏يقلب محلول من‎ ‏47ل مللي جزيء جرامي)‎ (aa +.¥49A) 1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YY ‏ملليلترء‎ Y) ethylmethylamine ‏مئوية في أنبوب محكم الغلق لمدة 11.0 ساعة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛‎ sodium bicarbonate ‏و‎ ethyl acetate ‏يبخر خليط التفاعل بمذيب. تقسم المادة المتخلفة في‎ © ‏لامائي؛ يرشح؛‎ magnesium sulfate ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملح؛ يجفف مع‎ ethyl-methyl-{2-[1-methyl-3- ‏دقيقة لإعطاء‎ ٠١ ‏#*مثوية بالشفط لمدة‎ die ‏يركز ويجفف‎ ‏كمادة صمغية بلون بني‎ (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl }-amine .etheric hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform ‏.آلا 0 . يذاب هذا في‎ can ١7 ‏فاتح (ل7‎ ‏كرغوة‎ hydrochloride ‏ساعة عند 7“/*مثئوية بالشفط لإعطاء‎ YO ‏يركز الخليط ويجفف لمدة‎ ٠
بلون برتقالي أصفر (4 ‎YO‏ .+ جم)؛ طيف الكتلة ‎(s, br, 1H),‏ 10.26-10.27 ة ‎(+EI [M+H]") m/z 424. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg):‏ ‎(d, 1H, J=8.66 Hz), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 Hz), 8.04 (d, 1H,‏ 8.75 ‎J=17.56 Hz), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=2.19 H) 7.22 (dd,‏ ‎1H, 9.15 Hz and 2.32 Hz), 4.43 (t, 2H, J=4.88 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.40-3.60 (m,‏ ‎3H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.22-1.26 ppm (m, 3H).‏
مثال 43 ‎hy LO tO‏ ‎For SE TO‏ ‎Me Me‏ ‎Diethyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine‏ ‎Y.‏ يقلب عند ‎A iPA‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic ~~ acid ~~ 2-[1-methyl-3-‏ ‎an VA ©) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ 7١لا‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎diethylamine‏ (؟ ملليلتر؛ ‎٠9‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة 11.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب. تقسم المادة المتخلفة في ‎sodium bicarbonate 5 chloroform‏ مائي. يغسل ‎YO‏ الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح؛ يركز
دم ويجفف عند ‎#٠‏ "مئوية بالشفط لمدة ‎٠١‏ دقيقة لإعطاء ‎diethyl-{2-[1-methyl-3-‏ ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -amine‏ كص_مغ ‎sla‏ ‏بلون كهرماني )¥19 .+ جم؛ ‎(ZA0.Y‏ يذاب هذا في ‎«chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة ‎YO‏ ساعة عند "“#*مئوية بالشفط ‎٠‏ لإعطاء ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون بني ‎YOY)‏ .+ جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 438. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 10.11-10.12 (br, 1H),‏ ‎(d, 1H, J=8.66 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.03-8.05 (m,‏ 8.74 ‎1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.21 (dd, 1H,‏ ‎J=9.27 Hz and 2.32 Hz), 4.41-4.43 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.15-‏ ‎(m, 4H), 1.22-1.25 ppm (m, 6H). ٠‏ 3.25 مثال 44 ‎SO RSS‏ : ل ضح-<خ>ٍ 7 ‎Fo THE‏ ‎Me Me‏
Ethyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -amine toluene-4-sulfonic ~~ acid ~~ 2-[l-methyl-3- ‏8"مئوية محلول من‎ ٠ ‏يقلب عند‎ ‏مللي‎ YY can 6.4١ ¥) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‘© ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏ملليلترء‎ Vo) THF ‏جزيئي جرامي في‎ ¥ ethylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏ساعة. بعد التبريد إلى‎ ١1.6 ‏ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة‎ ٠١( THE ‏جرامي) في‎ ethyl acetate ‏درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب. تقسم المادة المتخلفة في‎ ‏مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي ¢ يجفف مع‎ sodium bicarbonate g ‏دقيقة‎ ٠١0 ‏#"مئوية بالشفط لمدة‎ ٠ ‏لامائي؛ يرشح؛ يركز ويجفف عند‎ magnesium sulfate Ye ethyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}- ‏لإعطاء‎ ‎chloroform ‏يذاب هذا في‎ .)797.7 can +. YAY) ‏كمادة صلبة بلون أصفر داكن‎ amine ‏يركز الخليط ويجفف لمدة © ساعة عند‎ .ethereal hydrochloride ‏وامصقطاع» ويضاف‎ ‏جم)؛ نقطة‎ + YYV) ‏كمادة صلبة بلون بيج‎ hydrochloride ‏بالشفط لإعطاء‎ 4, 06°AY ‎Yo‏ الانصهار 77١7-7*مئوية‏ تحلل؛ طيف الكتلة
تم ‎(+EL [M+H]") m/z 410. "HNMR (500 MHz, DMSO-de): 8 8.95 (s, br, 2H), 8.75 (d,‏ ‎1H, J=8.79 Hz), 8.52 (dd, 1H, J=7.45 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz),‏ ‎1H, J=7.57 Hz), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=2.07‏ ,4( 8.04 ‎Hz), 7.22 (dd, 1H, J=9.15 Hz and 2.31 Hz), 4.30-4.33 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33-‏ ‎(m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 1.19-1.23 ppm (m, 3H). °‏ 3.34 التحليل العنصري لأجل 211::11:0:8:© ‎١‏ جزيء جرامي ‎٠.4٠0 HC‏ جزيء جرامي 11:0: المحسوبئ: و ‎1.7١7 (N ¢0.0Y (H ¢0A.Y)‏ المموجود ‎(C‏ تتممف: تل كفم ‎(N‏ ‎A400)‏ ‏ض مثال 45 7 مر ‎Cp of‏ ‎١‏ مط ‎Fr ١‏
Me Me ٠١
Isopropyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} - amine toluene-4-sulfonic acid ~~ 2-[1-methyl-3- ‏يقلب عند ٠#"مثوية محلول من‎ ‏لان مللي‎ aa elt YY) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VY ‏ملليلترء‎ V) isopropylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ ٠ ‏ملليلترء‎ ١( ‏إضافي‎ isopropylamine ‏ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة 10 ساعة. يضاف‎ ‏ساعة. يترك ليبرد إلى‎ 7١ sad ةيوئم”8٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند‎ ١" ‏مائي. يغسل الطور‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة؛ ويقسم في‎ ‏لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى‎ magnesium sulfate ‏العضوي مع ماء ومحلول ملحي. يجفف مع‎ ammonium +. ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ٠ ‏؟‎ ٠ ‏إن التجفيف عند ١+”مئوية بالشفط لمدة‎ chloroform ‏في‎ methanol 0 [hydroxide isopropyl-{2-[1-methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1 H-indazol-5-yloxy]- ‏دقيقة ينتج‎ ‏جم 597.5 %( . تذاب هذه في‎ +. VAA) ‏كمادة شبه صلبة بلون أصفر‎ ethyl}-amine ‏ل010:68. ترشح المادة المترسبة وتجفف عند‎ hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform
YYW
AY
50040 4 بالشفط لمدة ‎١١‏ ساعة لإعطاء ‎hydrochloride‏ كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ( ‎VAS‏ + جم): نقطة الانصهار: 7/4١1-7*مئوية‏ (تحلل)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 424. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 8.83 (s, br, 2H), 8.74 (d,‏ ‎1H, J=8.79 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz),‏ ‎(m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=2.20 Hz), °‏ 8.03-8.05 ‎(m, 1H), 4.30-4.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 3H), 1.25 ppm (d,‏ 7.20-7.23 ‎6H, J=6.46 Hz).‏ التحليل العنصري .2311253035 ‎١‏ جزيء جرامي ‎0.٠١ HCL‏ جزيء جرامي 1120: المحسرب: ‎¢09.AY (C‏ تل ‎(N ¢0.VY‏ ٠.9؛‏ الموجود: ‎(C‏ ؟ف.ق؛ تل 60.17 ‎(N‏ د ‎Ale‏ ‏مثال 46 0 رمح "ل 0 ‎Fre‏ ‎Me Me‏ ‎1-Methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole‏ ‏يقلب عند ‎٠‏ 8"مثئوية محنلول من ‎toluene-4-sulfonic acid ~~ 2-[1-methyl-3-‏ ‎«YAO can + EY) ) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester 1°‏ مللي جزيء جرامي) ‎١( pyrrolidine s‏ ملليلتر» ‎١١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ‎١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎ethyl acetate‏ وع5108:00021 ‎sodium‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة ‎٠‏ بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع 700769 ‎17.٠ [ammonium hyrdroxide‏ ‎methanol‏ في ‎chloroform‏ إن التجفيف عند 8أ7*مئوية بالشفط لمدة ساعة واحدة ينتج -1 ‎methyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole‏ كمادة شبه صلبة بلون بني فاتح )108+ ‎can‏ 7671.0( تذاب هذه في ‎chloroform‏ ويضاف ‎hydrochloride‏ ل606:68. ترشح المادة المترسبة؛ تذاب في ‎methanol‏ وتركز. إن التجفيف
AA
‏كمادة شبه صلبة بلون برتقالي‎ hydrochloride ‏ساعة ينتج‎ VY ‏عند 4454040 بالشفط لمدة‎ ‏جم)؛ طيف الكتلة‎ +. V0) ‏فاتح‎ ‎(+EL [M+H]") m/z 436. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 10.60-10.61 (s, br, 1 H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 Hz), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.04 (d, 1H,
J=1.93 Hz), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 Hz), 7.22- ° 7.25 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.86-1.92 ppm (m, 2H).
THO ‏جزيء جرامي‎ ١ 1101 ‏جزيء جرامي‎ ١ CoaHasN3038 : ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏تل 5 كل اتا‎ $0ALYY (C ‏المرجرد:‎ (AOA ‏كل‎ ¢0.VT ‏كل‎ 58.87 (C ‏المحسوب:‎ ‎47 ‏مثال‎ Ye {2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-ethyl-methyl- amine ‏له‎ 0 JO Up ‏ل‎ ‎Ford SO ° Try
Toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl Vo oxy]-ethyl ester ‏ملليلترء 7.9 مللي جزيء جرامي) إلى معلق مقلب من‎ +. £7) benzyl bromide ‏يضاف‎ ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ‏مللي‎ 7.17 can 1. YA) cesium carbonate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7.54 can V.A0) ester ‏عند درجة‎ nitrogen ‏ملليلتر). يقلب خليط التفاعل تحت‎ ٠١( acetone ‏جزيء جرامي) في‎ ٠ -chloroform ‏الحرارة المحيطة لمدة ساعة ونصف. ثم يصب على ماء فائض ويستخلص مع‎ ‏لامائي؛ يرشح‎ magnesium sulfate ‏يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ ethyl 756-40 ‏ويركز. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع‎ : toluene-4- ‏دقيقة ينتج‎ Vo ‏في ع«ة*«»1. إن التجفيف عند 0 “#"مثوية بالشفط لمدة‎ acetate
ARAN
وم ‎sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl oxy]-ethyl‏ ‎ester‏ كرغوة بلون أصفر برتقالي فاتح ‎can ٠.79(‏ 774.1)؛ طيف الكتلة ‎[M+H]") m/z 613. "HNMR (500 MHz, 1150-00: 5 8.74-8.77 (m, 1H), 8.55-‏ ,81+) ‎(m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 4H), 7.58-7.64‏ 8.57 ‎(m, 2H), 7.25 (d, 2H, J=7.93 Hz), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J=2.19 Hz), 6.94- °‏ ‎(m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.30-4.32 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 2H), 2.18 ppm (s, 3H).‏ 6.97 التحليل العنصري لأجل 1102 70+ جزيء جرامي ‎(HO‏ المحسوب: ‎£1V.0V‏ ‏بل 4.9/7 ؛ لل 4.44 ؟؛ المرجود: و .تت تل 5.317 ال ‎4.٠١‏ ‏خطرة 2 ‎ap fF fo‏ ‎Fo Eliot, Shae‏ ‎N N‏ 0 0 ‎{2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ( -ethyl-methyl-‏ ‎amine‏ ‏يقلب عند 45440 لمدة ساعتين ونصف محلول من -1[-2 ‎toluene-4-sulfonic acid‏ ‎+.Y1Y) benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ جم ‎٠‏ 847.. مللي جزيء جرامي) 5 ‎Y) ethylmethylamine‏ ملليلتر» ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) THF‏ ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تقسم المادة المتخلفة في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند ‎ihe‏ ‏بالشفط لمدة ‎٠١‏ دقيقة يعطي ‎{2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy]-ethyl}-ethyl-methyl-amine | ٠١‏ كصمغ | رغوة بلون أصفر ‎A .E can + YEN)‏ %( . يذاب هذا في ‎«chloroform‏ ويضاف ‎hydrochloride‏ ل0©:©8©. يركز الخليط ويجفف بالشفط لمدة ‎VY‏ ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر ‎٠0747( Jy‏ جم). ‎Cada‏ الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 500. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 10.04-10.10 (s, br, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H),‏ 8.74-8.77
7.79 (d, 1H, J=9.28 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=2.19
Hz), 7.04-7.20 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.33-3.41 (br, 2H), 3.01-3.19 (br, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.17-1.21 ppm (m, 3H).
HO ‏جزيء جرامي‎ ٠٠٠١ 1101 ‏جزيء جرامي‎ ١ CooHpN303S ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏كل 1014 لل‎ 17.777 :دوجوملا‎ 6.07 ON 6.44 (H :17.17 0 ‏المحسوب:‎ ٠
VY
مثال 48 ا جيه “<< نع اصح ‎{2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-methyl-amine‏ ‎٠١‏ يقلب عند + ‎4358°V‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-‏ ‎can ٠. 4771( L-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ 7/الا.٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎methylamine‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎V1 jill A) THF‏ مللي جزيء جرامي) في ‎gil‏ ‏محكم الغلق لمدة ¥ ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز؛ تقسم المادة المتخلفة في ‎sodium bicarbonate s ethyl acetate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع ماء ‎١٠‏ ومحلول ملحي. يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند ٠مئوية‏ بالشفط لمدة ‎٠١‏ دقيقة يعطي ‎{2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazol-5-yloxy]-ethyl} -methyl-amine‏ كصمغ صافٍ بلون أصفر داكن ‎FYE)‏ + جم؛ ‎(ZA .0‏ . يذاب هذا في ‎«chloroform‏ ويضاف ‎.ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف عند ٠8"مئوية‏ بالشفط لمدة ‎VY‏ ساعة. ينتج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون برتقالي فاتح ‎YF) 0 ٠‏ + جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 472. "HNMR (500 MHz, DMSO-ds): 5 8.86 (s, 2H), 8.74-8.77‏ ‎(m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.79 (d,‏ ‎1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J=3.30 Hz),‏ ‎(m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 2.59 ppm (s, 3H).‏ 7.09-7.18
:1120 ‏جزيء جرامي‎ +.00 C27H25N30352.1.00 HCL ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏م24 لل‎ (H 517.77 (C ‏الموجود:‎ 4.1١ (N 6.77 ‏المحسوب: © 17.51 آل‎ ‏لاا‎ : 49 ‏مثال‎ ‎Os © ‏جه‎ ‏ل عي معن‎ 0 ~ ep
N PB N
0 ‏0ر060‎ ‎{2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -isopropyl- amine toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene- ‏محلول من‎ ةيوئم"١‎ ٠ ‏يقلب عند‎ ‏جحي 76لا مللي جزيء جرامي)‎ 64 ) 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester
THF ‏في‎ (ba ‏طلسي جزيء‎ YY ‏ملليلتقتر؛‎ ¥ ) isopropylamines ٠
Y) isopropylamine ‏ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ؟ ساعات. ثم يضاف مزيد من‎ A) ‏8*مئوية في أنبوب‎ ٠ ‏جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند‎ le YY (lll ‏محكم الغلق لمدة 116.5 ساعة. بعد التبريد قليلا. يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate
LAs ‏لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند‎ magnesium sulfate ‏ملحي. يجفف مع‎ No {2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1 H-indazol-5-yl ‏دقيقة يعطي‎ ٠١ ‏بالشفط لمدة‎ ‏مللي‎ TAY FERRE) ‏كمادة شبه صلبة بلون أصفر‎ oxy]-ethyl}-isopropyl-amine ‏يركز الخليط‎ .ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform ‏جزيء جرامي). يذاب هذا في‎
Osh ‏كرغوة‎ hydrochloride ‏يكون الناتج هو‎ AA) ‏ساعة بالشفط عند‎ ١١ ‏ويجفف لمدة‎ ‏جم)؛ طيف الكتلة‎ + YYY) ‏أصفر برتقالي‎ ٠ (+EL [M+H]") m/z 500. 'HNMR (500 MHz, 014180-00: 5 8.80 (s, 2H), 8.74-8.78 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d,
ay 1H, J=2.20 Hz), 7.09-7.19 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.23 ppm (d, 6H, J=6.47 Hz). «C ‏المحسوب:‎ (HO ‏جزيء جرامي‎ ٠.١ CooHpoN3038 1.00 1101 ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏إل الا‎ €0.TY ‏كل‎ 17.٠ :درجرملا‎ 7.11 ‏ال‎ €0.YY ‏مت يل‎ ‏مثال‎ ; ‏ريت"‎ SO SO a 2 ES 2 {2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-diethyl-amine toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene- ‏يقلب عند ٠١*مئوية محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ + VYY can ‏.؛‎ . 4 ) 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester
THF ‏ملسي جزيء جرامسسي) في‎ V4 ‏مالليلقر؛‎ Y) diethylaminey ٠
Y) diethylamine ‏ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ؟ ساعات. ثم يضاف مزيد من‎ V.0) ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند 80"مئوية في أنبوب‎ V4 «lie ‏يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ OLB ‏ساعة. بعد التبريد‎ ١1.6 ‏محكم الغلق لمدة‎ ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول‎ sodium bicarbonate ethyl acetate ‏لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند 87/*مئوية‎ magnesium sulfate ‏ملحي. يجفف مع‎ ٠ {2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl ‏بالشفط لمدة © ؟ دقيقة يعطي‎ 7997.1 an +.¥10) ‏كمادة شبه صلبة بلون بني- أصفر فاتح‎ oxy]-ethyl}-diethyl-amine ‏ل6016:68. يركز‎ hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform ‏مللي جزيء جرامي). يذاب هذا في‎ ‏كمادة‎ hydrochloride ‏ساعة بالشفط عند ١#*مثوية. يكون الناتج هو‎ ١١ ‏الخليط ويجفف لمدة‎ ‏جم)؛ طيف الكتلة‎ ٠١.777( ‏شبه صلبة بلون برتقالي فاتح‎ ٠ (+EL ]11+11[7( m/z 514. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 10.15-10.18 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H),
ay
7.26 (s, 1H), 7.08-7.19 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.25 (s, br, 2H), 3.39-3.55 (br, s, 2H), 3.15 (br, s, 3H), 1.13-1.19 ppm (s, br, 6H). ‏المحسوب:‎ (HO ‏جزيء جرامي‎ ٠.75 C3H3N305S 1.00 110! ‏التحليل العنصري لأجل‎
مو ‎¢1Y.4Y‏ كل £0.99 ‎(N‏ حت المرجيد: ‎(C‏ 17.5994 ؛ تل €0.9¢ ال .ا
; مثال 51 مي ‎a,‏ ‎Fo wan YO,‏ 0 30 ‎{2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -dimethyl-‏ ‎amine‏ ‏يقلب عند ‎٠‏ 7١"مئوية‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-‏ ‎٠.٠٠٠١ can +. 477( l-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dimethylamine‏ 7 جزيئي جرامي في ‎A) THF‏ ملليلتر» ‎VT‏ مللي جزيء جرامي) في أنبوب محكم الغلق لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد قليلاء يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium bicarbonate‏ مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ‎ele‏ ومحلول ملحي. يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن التجفيف عند 80/*مئوية ‎١‏ بالشفط لمدة ‎٠١‏ دقيقة يعطي ‎{2-[1-benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl‏ ‎oxy]-ethyl}-dimethyl-amine‏ كمادة صلبة بلون أصفر ‎YAA)‏ .+ جم « 527 مللي جزيء جرامي). يذاب هذا في ‎chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة ‎VF‏ ساعة بالشفط عند ١8"”مئوية.‏ يكون الناتج هو ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر برتقالي ‎YE)‏ .+ جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EI, [M+H]") m/z 486. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 10.11 (s, 1H), 8.74-8.77 ٠‏ ‎(m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.79 (d,‏ ‎1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, /=2.20 Hz),‏ ‎(m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=4.76 Hz), 2.80‏ 7.08-7.19 ‎ppm (s, 6H).‏
التحليل العنصري لأجل ‎CogpN3038 1.00 HCL‏ 1.00 جزيء جرامي 11:0: المحسوب: و ‎(H ¢1Y.
V0‏ .احم ال ع6 المرجيد: ‎1٠.١ (C‏ كل 0.09 إل .لا مثال 52 ‎Oso‏ م<فدة 7 له ‎Lm Cy Is;‏ ;= ‎1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indazole °‏ يقلب عند ‎٠‏ 7١*مئوية‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-‏ ‎can +.YV4) 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ 119 مللي جزيء جرامي) ‎١( pyrrolidine 5‏ ملليلتر» ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ (80 ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ¥ ساعات. يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎sodium ethyl acetate‏ ‎bicarbonate ٠‏ مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع ماء ومحلول ملحي. يجفف مع ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي» يرشح ويركز. إن التجفيف عند ‎٠‏ “”مئوية بالشفط لمدة ‎Yo‏ دقيقة يعطي -1 ‎benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-1H-indazole‏ كمادة صلبة بلون أصفر- برتقالي (7849.» جمء 787 مللي جزيء جرامي). يذاب هذا في ‎«chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة ‎VY‏ ساعة بالشفط ‎Ve‏ عند ‎AACA‏ يكون الناتج هو ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون أصفر ‎Jy‏ (0.77117 جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL, [M+H]") m/z 512. "HNMR (500 MHz, 1480-02: 5 10.42 (s, 1H), 8.74-8.77‏ ‎(m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.05‏ ‎(m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.27 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.28 (d,‏ ‎1H, J=2.07 Hz), 7.08-7.20 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.54 (br, s, 4H), ٠‏ ‎(s, br, 2H), 1.79-2.01 ppm (m, 4H).‏ 3.07 التحليل العنصري لأجل ‎٠.١١ C3oHpoN3058 1.00 HCI‏ 11.0: المحسوب: ‎(C‏ 17.10 تل ‎¢0.VE‏ كل 7.71؛ المرجيد: ‎oC‏ 7.087؛ آل افق ال ‎SLA‏ ‏مثال 53
‎TL 0 SO SO‏ ‎Fo eo, Shae‏ 0 0 ‎{2-[1-Benzyl-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-ethyl-amine‏ ‏يقلب عند ‎٠‏ 43500 محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-benzyl-3-(naphthalene-‏ ‎lle ٠.707 can ».47٠١( 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ جزيء جرامي) ‎ethylaminey ©‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎THF‏ (8.؛ ملليلترء 9.7 مللي جزيء جرامي) في أنبوب محكم الغلق لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي. يغسل الطور العضوي مع ‎sla‏ ‏ومحلول ملحي. يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي مع 71/.9-5 ‎methanol‏ في ‎chloroform‏ بواسطة ‎٠‏ تحليل ‎HPLC‏ مع *- » 78 ‎(TFA /(Y:A) methanol/chloroform)‏ في ‎-TEA/heptane‏ . يكون الناتج هر ‎{2-[1-benzyl-3-(naphthalene- 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-‏ ‎ethyl-amine‏ كمادة شبه صلبة بلون أصفر (07 2 + جم ‎V0.0‏ %( . يذاب هذا في ‎cchloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف لمدة ‎١4‏ ساعة عند 87"مئوية بالشفط عند 87/"مئوية لإعطاء ‎hydrochloride‏ كمادة شبه صلبة بلون برتقالي فاتح 0 (541.. جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 486. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 8.74-8.77 (m, 1H), 8.65-‏ ‎(br, 5, 2H), 8.55 (dd, 1H, J=7.32 Hz and 1.22 Hz), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05‏ 8.72 ‎(m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d,‏ ‎1H, J=2.07 Hz), 7.09-7.18 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 3.29-3.32 (m,‏ ‎2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 1.16-1.19 ppm (m, 3H). Y.‏ التحليل العنصري لأجل ‎٠.8 0411:71:05 1.00 HCI‏ جزيء جرامي ‎(HO‏ المحسوب: ©؛ ‎(H 4‏ حم م ‎¢V.AY (N‏ المجيد: ‎(C‏ .17 ؛ ‎¢0.YA (H‏ آل لفلا مثال 54
{2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} - dimethyl-amine
Up oF ‏ب‎ ‎Tp odo” OE 7 On C5,C0, acetone \ 9 a ‎Toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- °‏ ‎indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ يضاف ‎3-chlorobenzylbromide‏ )94.+ ملليلترء 1.8 مللي جزيء جرامي) إلى معلق مقلب من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl‏ ‎oxy]-ethyl ester‏ ( 4 جم ‎1.٠١‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎¥.YY) cesium carbonate‏ جم؛ ‎٠‏ 1.778 مللي جزيء جرامي) في ‎A+) acetone‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة تحت ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين. ثم يصب في ماء فائض ويستخلص مع ‎-chloroform‏ ‏يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ‎ethyl 775-7٠١‏ ‎acetate‏ في ‎hexane‏ إن التجفيف عند 5+"مئوية بالشفط لمدة ‎Vo‏ دقيقة يعطي ‎toluene-4-‏ ‎sulfonic acid ~~ 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5- Vo‏ ‎al) ‏جم؛ 17.76 م طيف‎ Y.00) ‏كرغوة بلون أصفر داكن‎ yloxy]-ethyl ester (+EL [M+H]") m/z 647. "HNMR (500 MHz, DMSO-d¢): 8.73-8.75 (m, 1H), 8.55- 8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 4H), 7.56- 7.63 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, SH), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J=9.28 Hz and 2.32 Hz), 5.71 (s, 2H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.15-4.17 (m, 2H), 2.17 ppm (s, 3H). Y. ‏77.؛‎ ON 4071 ‏المحسوب: ع £11.70 كل‎ :C33HyCINGOGS; ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‎SEY) ‏4277لا‎ (H 6:12.97 (C ‏المروجرد:‎ qy
Le SO SO
Fo Me _ ARR ~ ~ ‎{2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -‏ ‎dimethyl-amine‏ ‏يقلب عند ‎٠‏ ١“مئوية‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-‏ ‎VEE ) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester ©‏ ء ‎can‏ 077 مللي جزيء جرامي) في ‎dimethylamine‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎A) THF‏ ملليلترء ‎V1‏ مللي جزيء جرامي) في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب. يقسم مع ‎sodium bicarbonate 5 ethyl acetate‏ مائي . يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن ‎٠‏ التجفيف عند ٠8"مئوية‏ بالشفط لمدة ‎٠١‏ دقيقة يعطي ‎{2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-‏ ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl } -dimethyl-amine‏ كصمغ بلون أصفر داكن ‎YY)‏ .+ جم؛ 496.7( يذاب هذا في ‎chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط عند ‎AAA‏ لمدة ‎VE‏ ساعة. يكون ‏الناتج هو ‎hydrochloride‏ كصمغ بلون برتقالي فاتح ‎YOY)‏ .+ جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL, [M+H]") m/z 520. "HNMR (500 MHz, 014150-00: 5 9.92-9.94 (br, s, 1 H), Vo‏ ‎(m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.32 Hz and 1.10 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz),‏ 8.73-8.75 ‎(m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H),‏ 8.02-8.05 ‎(d, 1H, J=2.32 Hz), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=7.68 Hz), 5.73 (s, 2H),‏ 7.31 ‎(m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.81 ppm (s, 6H).‏ 4.34-4.37 ‎55 ‏مثال‎ ‘.
QO FO
FO Emon _ ARR
A
{2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}- ethyl-methyl-amine toluene-4-sulfonic ‏محلول من‎ 458° ٠ ‏يقلب لمدة ساعتين في أنبوب محكم الغلق عند‎ 8610 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl
VY ‏ملليلتر؛‎ ١( ethylmethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +08) can .7580( ester © ‏ملليلتر؛‎ V) ‏إضافي‎ ethylmethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ A) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند 60"مئوية في أنبوب محكم الغلق لمدة‎ VY ethyl ‏ساعتين. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ‏مائي. ثم يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ sodium ‏وعتهدصداتههاط‎ acetate ‏دقيقة بالشفط‎ ٠١ ‏“8*مئوية لمدة‎ ٠ ‏لامائي»؛ يرشح ويركز. يجفف عند‎ magnesium sulfate ٠ {2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl oxyl- ‏لإنتا ج‎ ‏يذاب‎ . (% 7.١7 ‏جي‎ +. YTA) ‏كمادة شبه صلبة بلون أصفر‎ ethyl} -ethyl-methyl-amine ‏ثم يركز الخليط ويجفف بالشفط عند‎ ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ «chloroform ‏هذا في‎ © YN) ‏كرغوة بلون برتقالي فاتح‎ hydrochloride ‏ساعة. يكون الناتج هو‎ ١6 ‏87"مئوية لمدة‎ ‎Vo‏ جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 534. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 9.90-9.93 (s, br, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.30 (d. 1H, J=2.20
Hz), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J=7.57 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.36-4.38 (mn, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.09-3.14 (br, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.19-1.23 ppm (m, 3H). Y. «C ‏المحسوب:‎ (HO ‏جزيء جرامي‎ + YO CyoHpCIN;O38 1.00 HCI ‏التحليل العنصري‎ ‏64 يل ‎٠١ (N €0.Y1‏ .؛ المرجيد: ‎(C‏ 09.78 تل ادال كفا ‎56 ‏مثال‎ ‎Ty, 0 FC orn we ‏محر‎
! 99 ‎{2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl }-‏ ‎diethyl-amine‏ ‏يقلب عند ‎٠‏ 7١"مئثوية‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-‏ ‎YYA) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ .. جم ‎OFF‏ مللي © جزيء ‎١( diethylamine (aba‏ ملليلترء 9.7 مللي جزيء جرامي) في ‎A) THF‏ ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. يضاف ‎diethylamine‏ إضافي ‎١(‏ ملليلتر؛ 9.7 مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند ‎AA‏ في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. تضاف دفعة ثالقة من ‎alll ١( diethylamine‏ 9.7 مللي جزيء جرامي) إلى خليط ‎«Joli‏ وتقلب عند ‎٠‏ 8”مئوية في أنبوب محكم ‎Bl‏ لمدة ‎Ve‏ ساعة. ثم يبخر خليط التفاعل ‎Ve‏ بمذيب ويقسم في ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي . يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشقح ويركز. إن التجغيف عند ٠#"مثوية‏ بالشفط لمدة ‎Ye‏ دقيقة ينتج ‎{2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene- 1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl }-‏ ‎diethyl-amine‏ كمادة شبه صلبة بلون بني فاتح ‎CL YVA)‏ جم؛ ‎(AVY‏ تذاب في ‎chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف بالشفط عند 87/*مئوية ‎٠‏ ا لمدة ‎١4‏ ساعة. يكون الناتج هو ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون بني ‎٠.775(‏ جم)؛ طيف الكتلة ‎(+EL [M+H]") m/z 548. "HNMR (500 MHz, 1450-0: 59.8648 (s, 1H), 8.72-‏ ‎(m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-‏ 8.75 ‎(m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m. 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29‏ 8.05 ‎(d, 1H, J=2.20 Hz), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J=7.68 Hz),‏ ‎(s, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 3.49 (d, br, 2H, J=4.52 Hz), 3.14-3.25 (m, 4H), Ye.‏ 5.73 ‎ppm (m, 6H).‏ 1.19-1.23 التحليل العنصري ‎C30H30CIN;03S 1.00 HCI‏ 90+ جزيء جرامي 11:0: المحسوب: ‎«C‏ ‎(H 13.1‏ 0.88 لل ‎٠‏ ./؛ الموجود: و 0:13.71 1ل 60.68 ال آلا.ا. مثال 57
Yeu 0s 0s ‏يميد يو سيا‎
N THF N
~ ~ {2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} - isopropyl-amine toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3- ‏محلول من‎ ةيوئم"*١7‎ ٠ ‏يقلب عند‎ ‏مللي‎ ٠.074 can . 4 ) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester © ‏ملليلتر)‎ A) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VY ‏ملليلتر؛‎ ١ ( isopropylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏جزيء‎ Ale ١١ ‏ملليلتر؛‎ ١( isopropylamine ‏في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. يضاف‎ ‏جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل عند 80”مئوية في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل؛ ويقلب عند‎ ١١ ‏ملليلترء‎ ١ ) isopropylamine ‏المحيظة؛‎ hall ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة‎ Te ‏في أنبوب محكم الغلق لمدة‎ 500 0٠ ‏مائي. يغسل مع‎ sodium bicarbonate 5 ethyl acetate ‏يبخر خليط التفاعل بمذيب ويقسم في‎ ٠١ ‏لامائي؛ يرشح؛ يركز ويجفف بالشفط لمدة‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي؛ يجفف مع‎ {2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏لإعطاء‎ 454A ‏دقيقة عند‎ ‏جم؛‎ +. YAY) ‏كمادة صلبة بلون أصفر‎ indazol-5-yloxy]-ethyl}-isopropyl-amine ‏ترشح المادة الصلبة‎ .ethereal hydrochloride ‏ويضاف‎ <chloroform ‏تذاب في‎ . (% Yeo ١ ‏كمادة‎ hydrochloride ‏الناتجة وتجفف عند 87"مئوية بالشفط لمدة ؛١ ساعة. يكون الناتج هو‎ ‏جم): نقطة الانصهار: 7١7-#”مثوية؛ طيف الكتلة‎ + YY) ‏صلبة بلون أصفر باهت‎ (+EL [M+H]") m/z 534. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): 5 8.65-8.76 (m, 3H), 8.54- 8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.07 Hz and 7.57 Hz), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16- Y. 7.21 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=7.81 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.31- 3.37 (m, 3H), 1.23 ppm (d, 6H, J/=6.69 Hz).
N 15.17 ‏المحسوب: 6 £11.40 آل‎ :C0H;CINO5S 1.00 HCI ‏التحليل العنصري‎ ‏.؛: المجيد: فت :تل تق ال غلا‎ YY
! ‎٠١١‏ ‏مثال 58 ‎Osd.‏ »+0 امن جو تسيا ~ ن- ‎1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene- 1 -sulfonyl)-5-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-‏ ‎indazole‏ ‏° يقلب عند ‎٠‏ ١"مئوية‏ محلول من ‎toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-‏ ‎can +.Y04) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester‏ 000.+ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١١ «lille ١( pyrrolidine‏ مللي جزيء جرامي) في 1117 ‎A)‏ ملليلتر) في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يبخر خليط التفاعل بمذيب. ثم يقسم في ‎sodium bicarbonate s ethyl acetate‏ مائي. يغسل الطور العضوية مع ‎٠‏ محلول ملحي؛ يجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ يرشح؛ يركز ويجفف بالشفط عند مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة لإعطاء ‎1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-5-(2-‏ ‎pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-1H-indazole‏ كمادة شبه صلبة بلون أصفر ‎YN)‏ .+ جم .7/). تذاب هذه في ‎«chloroform‏ ويضاف ‎ethereal hydrochloride‏ يركز الخليط ويجفف عند 87"مئوية بالشفط لمدة ‎١4‏ ساعة لإنتاج ‎hydrochloride‏ كرغوة بلون برتقالي ‎Vo‏ فاتح )0 ‎Ye‏ + جم)؛ طيف الكتلة
(+EL [M+H]") m/z 546. "HNMR (500 MHz, DMSO-dg): & 10.18-10.19 (s, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J=7.69 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H), 3.55 (br, s, 4H), 3.07-3.15 (s, br, 2H), 1.81-2.02 ppm (br, m, 4H). Y. ‏المحسوب:‎ HO ‏جزيء جرامي‎ ٠.١ ::11::0111:0:5 1.00 HCI ‏التحليل العنصري لأجل‎
م 1:1.54ل مامد ال حت .ا المرجيد: ‎(H Te VTC‏ نلق إل ‎JANE‏
59 ‏مثال‎
٠١١ ‏ل ملب 0 مد مل‎
FOUN ‏لهل‎ WCC ~ ~ {2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} - methyl-amine toluene-4-sulfonic acid 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3- ‏محلول من‎ 43500 ٠ ‏يقلب عند‎ ‏مللي‎ ٠.57 ‏جي‎ 1 Y) (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl ester © ‏مللي جزيء‎ ١١ ‏ملليلترء‎ A) THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ methylamine ‏جزيء جرامي) في‎
Cap ‏جرامي) في أنبوب محكم الغلق لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛‎ ‏مائي.‎ sodium bicarbonate ‏و‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل بمذيب. تقسم المادة المتخلفة في‎ ‏لامائي؛ يرشح‎ magnesium sulfate ‏ثم يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف مع‎ methanol/chloroform) 7160-79 ‏مع‎ HPLC ‏ويركز. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ ٠ {2-[1-(3-chloro-benzyl)- ‏إن التركيز والتجفيف عند ١٠"مئوية بالشفط ينتجان‎ (TEA [Y:A ‏كرغوة بلون‎ 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl}-methyl-amine ethereal ‏ويضاف‎ chloroform ‏جم؛ 11.7 %( . تذاب هذه في‎ V4) ‏أصفر فاتح‎ ‏ع17000010:0. ثم يركز الخليط ويجفف بالشفط لمدة 79 ساعة عند 80*مئوية. ينتج‎ ‏جم)؛ طيف الكتلة‎ +. Y 01) ‏كرغوة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hydrochloride © (+EL [M+H]") m/z 506. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 8.71-8.76 (m, 3H), 8.54- 8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=7.69 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.24-4.26 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.60 ppm (s, 4H). Ye ‏المحسوب:‎ (HO ‏جزيء جرامي‎ ٠.5١ CoyHpuCINGO5S 1.00 HCI ‏التحليل العنصري لأجل‎ ‏؛ إل .ا المرجرد: و 07.18 تل م ال كلا‎ 4.45 (H ¢07.4¢ «C 60 ‏مثال‎
٠١
Tp JO JO ‏ححصم‎ 4 EtNH SNC 4 ~ ~ {2-[1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} - ethyl-amine ‏ساعة محلول من‎ ١9 ‏ساعات ثم عند 0 “8"مئوية لمدة‎ ١ ‏يقلب عند ٠7“مئوية لمدة‎ toluene-4-sulfonic acid ~~ 2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ٠ ethylamine ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +. TE) ‏جم‎ +.£10) indazol-5-yloxy]-ethyl ester ‏ليبرد‎ Je lil ‏مللي جزيء جرامي). يترك خليط‎ ١١ ‏ملليلترء‎ A) THF ‏جزيئي جرامي في‎ ¥ sodium 1687000216 ethyl acetate ‏إلى درجة الحرارة المحيطة ويتبخر المذيب. يقسم في‎ ‏يرشح‎ «magnesium sulfate ‏يجفف مع‎ ¢ ale ‏مائي . يغسل الطور العضوي مع محلول‎ {2-[1-(3-chloro-benzyl)-3- ‏دقيقة ينتج‎ ٠١ ‏لمدة‎ 4355°A ٠ ‏ويركز. إن التجفيف بالشفط عند‎ ٠ ‏كمادة شسبه‎ (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-ethyl} -ethyl-amine ‏ويضاف‎ chloroform ‏تذاب هذه في‎ (FAV. ‏صلبة بلون برتقالي (770.» جمء‎ ‏ساعة. ينتج‎ VT ‏لمدة‎ RAY ‏ل0:©:©8©. يركز الخليط ويجفف بالشفط عند‎ hydrochloride ‏جم)؛ طيف الكتلة‎ +. YY) ‏كرغوة بلون برتقالي باهت‎ hydrochloride (+EL [M+H]") m/z 520. "HNMR (500 MHz, DMSO-d): 5 8.71-8.77 (m, 3H), 8.55 Yo (dd, 1H, J=7.44 Hz and 1.22 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.29 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16- 7.21 (m, 3H) 7.05 (d, 1H, J=7.56 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 1.16-1.20 ppm (m, 3H). ‏جزيء جرامي 11:0: المحسوب:‎ 0.2٠0 CosHpgCINGO3S 1.00 HCL ‏التحليل العنصري لأجل‎ ٠ م ‎(H ¢04.YA‏ دبالل ‎¢V. EY‏ المرجرد: ‎(H ¢0A.90 (C‏ 0.07 ال .لا 61 ‏مثال‎ ‎3-(1-naphthylsulfonyl)-5-(4-piperidin-1-ylbutoxy)-1H-indazole
<١ 1) BNC oo > ‏ما‎ 3( 08/6, H, C00 4) NaNO, HC! 8 5) - 1-(4-Chloro-butoxy)-4-nitro-benzene 1-bromo- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١ ‏جم؛‎ +.AY) para-nitrophenol ‏يقلب معا خليط من‎ le 1 ‏جم؛‎ ٠١7 4( KoCOs 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ V.Y can V.YYT) 4-chloro-butane ٠ 11:0 ‏عند 80"مئوية لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع‎ DMF ‏جزيء جرامي) في‎ ‏يستخلص مع 5:08 يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق‎ ‏باستخدام كمادة تصفية‎ HPLC ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ 1050 ٠١78( ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/EtOAc ٠١ ‏جمء؛ 5.7 مللي جزيء جرامي).‎ ٠ 1-[5-(4-Chloro-butoxy)-2-nitro-phenylmethanesuifonyl]-naphthalene ‏مللي جزيء‎ 90.6 can V.YA) 1-(4-chloro-butoxy)-4-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 1.77 can 1.1) I-chloromethane-sulfonyl-naphthalene ‏جرامي)‎ ‏يضاف‎ nitrogen ‏ملليلتر) عند -/7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ 04) THF ‏في‎ ‏مللي‎ YA ‏ملليلتر؛‎ YA) ‏جزيئي جرامي‎ ١ potassium 7004006 ‏بالتنقيط محلول من‎ ‏؛*مثوية؛ ويقلب خليط‎ ٠ ‏جزيء جرامي) خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى‎ ee ¥ ‏التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على 1101 بارد‎ ‏من‎ Spall ‏يستخلص مع ع508؛ يجفف فوق ,0218250 ويركز بالشفط. يعاد تبلور‎ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )1.98 جم؛‎ hexane/CH,Cl, ٠ ‏جزيء جرامي).‎ lle £10 4-(4-Chloro-butoxy)-2-(naphthalene- 1 -sulfonylmethyl)-phenyl amine
٠٠ 1-[5-(4-chloro-butoxy)-2-nitro-phenyl-methane ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‎٠١( THF ‏في‎ Pd/C 7٠١١و ‏مللي جزيء جرامي)‎ £.0 can ٠١ 4( sulfonyl]-naphthalene ‏ملللتر) في زجاجة‎ ©) formic acid 5 ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( methanol ‏ملليلتر)؛‎ ‏ساعة. يرشح‎ ٠١ ‏لمدة‎ "ag ‏عند £ رطل/‎ (Halll You ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏تغسل مع ماء؛ تجفف فوق‎ (EtOAC ‏وتخفف المادة المرشحة مع‎ «Celite ‏الخليط خلال مرشح‎ © ‏وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ (Na, SO4 ‏كمادة تصفية 70 ©/011:01:/2:0 لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل‎
للصفرة (4 ‎can ٠.9‏ 7.8 مللي جزيء جرامي). ‎5-(4-Chloro-butoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole Ye‏ يقلب خليط من ‎4-(4-chloro-butoxy)-2-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl‏ ‎can ٠.0 4( amine‏ 7.8 مللي جزيء جرامي) في ‎V) THF‏ ملليلتر)» و1101 4 جزيئي جرامي ‎Vo)‏ ملليلتر) في دورق مستدير القاع؛ تحت «©010088؛ عند 4354607 يضاف بالتنقيط محلول من ‎sodium nitrite‏ (4؛ 0.7 ‎can‏ ؛ مللي جزيء جرامي) في 11:0 ‎١(‏ ملليلتر). يصب خليط ‎٠‏ التفاعل على محلول بارد من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ويستخلص مع 208. يجفف المركب فوق ‎(Na; SO4‏ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )1.00 ‎can‏ 7.70 مللي جزيء جرامي). يقلب تحت ‎nitrogen‏ عند ١٠٠*مئوية‏ طوال الليل خليط من ‎5-(4-chloro-butoxy)-3-‏ ‎٠١١ cara +. +10) (naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎£A) piperidine‏ .+ مللي جزيء جرامي) في ‎١( DMF‏ ملليلتر). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع ‎(BIOAC‏ يغسل مع ماء (مرتين)»؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق 2181504 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية 70 51080/011:011. يذاب المركب المنقى في 16013001 ».يضاف 116 ‎١‏ جزيئي جرامي )+ ‎00٠ lle‏ مللي جزيء جرامي)؛ ويجفف المركب لتوفير مركب العنوان ‎3-(1-naphthylsulfonyl)-5-(4-piperidin-1-yl butoxy)-1H-indazole‏ كملح ‎«HCI‏
١٠١
MS: (ES*) 463 [M+H]*
Oss5 o ‏طب‎ ‏ويلا 4 "ممصن‎ “so
N eo . Rs< OOD
N | N
H Re N
H amine ‏باستخدام جوهريا نفس ا لإجراء الموصوف في المتال 61« الخطوة 5 وباستعمال‎
HPLC ‏والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ١ ‏الملائم؛ نحصل على المركبات الموضحة في الجدول‎ 0 ‏وتحليلات طيف الكتلة.‎ ١ ‏جدول‎ ‎Oss<o OO
Roan ™>0 4
Re i
H
+
Ws my 42 | 0 GHs | GHs | 66 -CH,CH,CH,CHy- 68 ‏مثال‎ ‎(4-{[3- (1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl] oxy} butyl) amine ٠١ 0-8 ‏رن‎ ‏رجه‎ 4 1) NaN; Ossso . N - ‏0ح يمري‎ “>
N 2) H, Pd/C WN
H
1 ‏خطوة‎ ‎5-(4-chloro-butoxy)-3- ‏عند 0٠9*مئوية لمدة © ساعات خليط من‎ nitrogen ‏يقلب تحت‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ +. VY cas ٠.١ 10( (naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‏ملليلتر) . يبرد الخليط إلى درجة‎ ١ ) DMSO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YE ) sodium azides ٠ ‏يغسل مع ماء (مرتين) ‘ محلول ملحي‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ cela ‏حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎
٠١ ‏فوق ,218150 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ Ching ‏(مرة واحدة)؛‎ .110/80/011:011 76 ‏وميضي باستخدام كمادة تصفية‎
Y) THF ‏في‎ Pd/C 7٠١ ‏فوق‎ hydrogenation ‏المحضر في الخطوة 1 إلى‎ azide ‏يخضع‎ ‏ملليلتر) عند‎ Yoo ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏ملليلتر) في زجاجة‎ A) methanol 5 ‏ملليلتر)»‎ © ‏وتركز المادة المرشحة‎ Celite ‏لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح‎ "ayy ‏رطل/‎ OY ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏بالشفط. يعاد تبلور المنتج الخام من 16*806/011:0[2» يضاف‎ -)4-)]3-)1- ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يتبخر لتوفير مركب العنوان‎ ١-9 ‏ملليلترء‎ +.) ether ‏بلون أبيض مائل‎ HCI ‏كملح‎ naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl] oxy} butyl) amine ‏للصفرة ( 4 جمء )0+ مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠
MS: )88( 394] 69 ‏مثال‎ ‎(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1-H-indazol-7-yl] oxy} ethyl) amine 2
HNO -+ ‏ملي‎ Vo 1-(2-Chloro-ethoxy)-2-nitro-benzene ‏مللي جزيء‎ YO. A ‏جم؛‎ ©) ortho-nitrophenol ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ *0( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠57 ‏ملليلتر؛‎ 4.0) 2-chloroethanol ( s—eha ‏جم؛‎ ) £) triphenylphosphine ‏يضاف‎ .nitrogen ‏مليلتر)؛ في دورق مستدير القاع؛ تحت‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ يتبع بإضافة بالتنقيط (8.5 ملليلتر» 07.7 مللي جزيء جرامي)‎ 07.١ ‏يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط‎ .diethylazodicarboxylate ‏يغسل مع ماء (مرة واحدة)؛ محلول ملحي (مرة‎ (BtOAC ‏التفاعل مع ماء؛ يستخلص مع‎ ‏واحدة)؛ يجفف (,048:50؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎
٠ ‏لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة‎ hexane/EtOAc /¢ « ‏وميضي باستخدام كمادة تصفية‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ YA can 0.7) ‏بلون أبيض مائل للصفرة‎ 1 -Chloromethane-sulfonyl-naphthalene naphthalene-1-sulfonyl chloride ‏مثوية لمدة ساعة واحدة خليط من‎ ٠ ‏يسخن إلى‎ ° ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ AA ‏جم»‎ 11.1 Y) sodium sulfite ‏جم؛ ££ مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠١ ‏ملليلتر). يترك‎ ٠ ( ‏مللي جزيء جرامي) في ماء‎ AA aa ٠.4 ) sodium bicarbonate bromochloromethane ‏دقيقة؛ ثم يعالج مع‎ 7٠ ‏الخام ليبرد لمدة‎ sodium sulfinate ‏محلول‎ ‏جم؛‎ ٠١( tetra-N-butyl ammonium bromide 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ TTY «yall, ‏؛‎ 9 ‏طوال الليل. تزال كل المذيبات‎ LeveL) ‏مللي جزيء جرامي) . يسخن الخليط الناتج‎ 4.4 0 ٠ ‏لإعطاء مركب العدنوان كمادة صلبة بلون‎ hexane/CH,Cl, ‏بالشفط. يعاد تبلور المركب من‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ ££ can ٠٠١17( ‏أبيض مائل للصفرة‎ 3 ‏خطوة‎ ‎1-[3-(2-Chloro-ethoxy)-2 -nitro-phenyl-methanesulfonyl |-naphthalene ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جمء‎ ٠١ ) 1-(2-chloro-ethoxy)-2-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ Vo
THF ‏جم 4 مللي جزيء جرامي) في‎ 1 ) 1 -chloromethane-sulfonyl-naphthalene ‏يضاف بالتنقيط‎ nitrogen ‏ملليلتر) عند -//7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ ٠ ) ‏مللي جزيء جرامي)‎ YA ‏ملليلترء؛‎ ١ A) ‏جزيئي جرامي‎ ١ potassium t-butoxide ‏محلول من‎ ‏خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى -6؛#مئوية؛ ويقلب خليط التفاعل عند‎ ‏يستخلص‎ (gle Y ‏بارد‎ HCI ‏هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على‎ Shall ‏درجة‎ ٠٠ hexane/CH,Cl, ‏ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب من‎ (NaySO, ‏يجفف فوق‎ «EtOAc ‏مع‎ ‏مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )16 جم» مللي جزيء‎ iy ‏جرامي).‎ ‎2-(2-Chloro-ethoxy)-6-(naphthalene-1 -sulfonylmethyl)-phenyl amine Yo 1 -[3-(2-chloro-ethoxy)-2-nitro-phenyl-methane ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‏جم؛ 5. مللي جزيء جرامي) و١٠7 00/0 في‎ ٠١؛(‎ sulfonyl]-naphthalene
٠ ‏ملليلتر) في زجاجة‎ 0) formic ‏ملليلتر)»؛ و8610‎ ©) methanol ‏ملليلتر)؛‎ Y +) THF ‏ساعة. يرشح‎ ٠١ ‏لمدة‎ Visas ‏رطل/‎ fo ‏عند‎ (alll You 4a) Parr hydrogenation ‏تجفف فوق‎ cele ‏تغسل مع‎ (EtOAc ‏وتخفف المادة المرشحة مع‎ «Celite ‏الخليط خلال مرشح‎ ‏وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ (N2SO, ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل‎ CHCL/EtOAC 10 ‏كمادة تصفية‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ VY can ١( ‏للصفرة‎ ‎7-(2-Chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‎2-(2-chloro-ethoxy)-6-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl | ‏يقلب خليط من‎ ‏؛ جزيئي جرامي‎ HCL ‏ملليلتر)»‎ V) THF ‏جزيء جرامي) في‎ AL ‏؟‎ can 0.99/( amine ٠ ‏عند ؟“مئوية. يضاف بالتنقيط محلول‎ nitrogen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القا ع تحث‎ Yo ) ‏مللي جزيء جرامي) في 11:0 )1 ملليلتر). يصب‎ ؟.٠١‎ can +.YY) sodium nitrite ‏من‎ ‏ملليلتر) ويستخلص‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏من‎ Hl ‏خليط التفاعل على محلول‎ ‏المركب فوق ,218050 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة‎ Ching (EtOAc ‏مع‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 7.١7 an ٠.9( ‏بلون أبيض مائل للصفرة‎ ٠ 1-(3-Chloro-benzyl)-7-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1-H-indazole 7-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‏يقلب معا خليط من‎ ٠١٠١ «yall +.YA) 3-chloro-benzyl bromide ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VA can 097(
DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.٠١ can +.Y) cesium carbonate 5 «(ahs ‏مللي جزيء‎ . ٠ ‏دقيقة. يخفف خليط‎ Ve ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 0) ‏محلول ملحي (مرة واحدة)؛‎ (ir) ele ‏يغسل مع‎ (EtOAc ‏يستخلص مع‎ (H)0 ‏التفاعل مع‎ ‏باستخدام كمادة‎ HPLC ‏يجفف فوق ,2102050 ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/EtOAc 77١ ‏تصفية‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠١٠ ‏جم؛‎ 000) vo 7-(2-Azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole
١٠ 1-(3-chloro-benzyl)-7-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1- ‏معا خنيط من‎ cali ٠٠٠ £) sodium azides ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.44 can ».7*( sulfonyl)-1-H-indazole ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت‎ YY) DMSO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0.0/8 aa ‏عند 0 434400 لمدة ¥ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف‎ nitrogen ‏يغسل مع ماء (مرتين)» محلول ملحي )5 واحدة)؛ يجفف‎ (BtOAC ‏مع ماء؛ يستخلص مع‎ © ‏ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ (NaySO, ‏فوق‎
‎١44 can YY)‏ مللي جزيء جرامي). ‎(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1-H-indazol-7-y1] oxy} ethyl)‏ ‎amine ١‏ تتم ‎hydrogenation‏ خليط من ‎7-(2-azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-‏ ‎YY) indazole‏ .+ جم؛ 0.44 مللي جزيء جرامي) و١٠71 ‎Pd/C‏ في ‎THF‏ )¥ ملليلتر)؛ ‎methanol 4‏ )© ملليلتر) في زجاجة ‎YOu dau) Parr hydrogenation‏ ملليلتر) عند ‎oY‏ رطذ/ بوصة” لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح ‎Celite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط. ينقى ‎١‏ المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية ‎To‏ ‎CH,CL/CH,0H‏ لتوفير مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎١.4 can oY)‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎MS: )887( 493 [M+H]*‏ مثال 70 ‎(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1-H-indazol-7-y1] oxy} ethyl) Ye.‏ ‎methylamine 0‏ ‎SO H,NCH,4 FO‏ ‎FT ox‏ ‎RP‏ ميك ‎a‏ تدص يقلب تحث ‎nitrogen‏ عند ١٠٠*مثوية‏ طوال الليل خليط من ‎1-(3-chloro-benzyl)-7-(2-‏ ‎chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- 1- H-indazole‏ 5 جم ‎AY‏ مللي
١١ ‏ملليلتر). يبرد‎ ١( DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ of A) methylamine 5 ‏جزيء جرامي)‎ ela ‏يغسل مع‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ ela ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏ويركز بالشفط. ينقى المركب‎ (NapySO, ‏يجفف فوق‎ ٠» ‏محلول ملحي (مرة واحدة)‎ ٠ ‏(مرتين)‎ ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية 75 10/0/011:011]. يذاب‎ ٠١٠ ‏ملليلتر؛‎ .١( ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCL ‏المركب المنقى في [00» يضاف‎ oe
HCI ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويجفف المركب لتوفير مركب العنوان كملح‎
MS: (ES") 507 [M+H]". 75-71 ‏الأمثلة‎ ‎0*8 0088 Ne l
N
N cr 0 - ‏مل‎ RS. NO -+ ‏مل‎ ‎88 ‏الملاثم؛‎ amine ‏باستخدام جوهريا نفس الإجراء الموصوف في المثال 70 وباستعمال‎ ٠١ ‏وتحليلات‎ HPLC ‏نحصل على المركبات الموضحة في الجدول ؟ والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ‏طيف الكتلة.‎ ١ ‏جدول‎ ‎0*6 O
N
85 N AO a 88
CET Tey
S61 | CH.CHCHCHCHy | 74
L547 | CHCHCHCH- | 75 76 ‏مثال‎ yo (2-{[3-(1-naphthylsulfony)-1-H-indazol-7-yl]oxy} ethyl )amine
١١ 0 KOtBu Da
Toe ‏م‎ ‎N N
H
HNO (De HNO 1-(3-chlorobenzyl)-3-(1- ‏جم من‎ +. V0 ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ ‏مللبقسر)‎ ١( DMSO «¢naphthylsulfonyl)-7-(2-amine-1-ylethoxy)-1-H-indazole ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ oxygen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت جو‎ +.Y) ‏و7501‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب خليط التفاعل‎ ٠.948 ‏ملليلتر»‎ +.9A) potassium r-butoxide ‏من‎ ٠ ‏مشبع؛ يستخلص مع‎ ammonium chloride ‏لمدة ساعة واحدة. يخمد خليط التفاعل مع‎ ‏ويركز بالشفط. ينقى المركب الخام بواسطة تحليل‎ Nay SO,4 ‏يجفف فوق‎ «EtOAc ‏تذاب المركبات المنقاة في‎ .011:01:/011:011 7٠١ ‏كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويجفف‎ 0.١ lille ١0٠( ‏جزيئي جرامي‎ ١ HCI ‏يضاف‎ cmethanol ‏إٍ‎ HCI ‏المركب لتوفير مركب العنوان كملح‎ ٠
MS: 587 368 [M+H]".
SO ‏دب‎ ‎So KOt-Bu Das
N N
Rosy 0 (a Rosn~0 H
Rs Re indazol-7-yl ‏لإجراء الموصوف في المثال 76 وباستعمال المادة‎ J ‏باستخدام جوهريا نفس‎ ‏الملائمة» تحصل على المركبات الموضحة في الجدول 7 والتي تتحدد‎ oxyethanamine Yo ‏وتحليلات طيف الكتلة.‎ HPLC ‏بواسطة تحليل‎ ‏جدول ؟‎ 0*5 OO
N
N
85 N ~0
Re + ww ma
١ -CH,CH,CH,CH;CH,- 80 -CH,CH,CH,CH,- 93-82 ‏الأمثلة‎ ‎cl ) 1) ‏ب‎ O 2) «
PdIC, H, 0-8 >“ ‏ض‎ NO: ‏رو‎ NaNO,, HCI ©. ‏حصن‎ 8 R oR 4) \ ‏ل‎ ' ad
Re ci 5) HNRgR, 6) KOBu 1 ‏خطوة‎ ‎1-Benzene-sulfonyl-methyl-3-(2-chloro-ethoxy)-2-nitro-benzene ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم؛‎ V.Y) 1-(2-chloro-ethoxy)-2-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ° ( ‏ملليلتر‎ ٠ ) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Van 17 ) chloromethyl phenyl sulfone s ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ Lnitrogen ‏عند -/لا*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ ‏خلال نصف‎ (aba ‏مللي جزيء‎ VA alll YA) ‏جزيئي جرامي‎ ١ potassium t-butoxide ‏التفاعل عند درجة الحرارة هذه‎ dada ‏ويقلب‎ (Ait ٠- ‏ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى‎ ‏يجفف‎ (EtOAC ‏يستخلص مع‎ «be ¥ HL 1161 ‏ساعات. يصب خليط التفاعل على‎ 0 30d ٠ ‏ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب من 1»806/011:0[12 لتوفير مركب العنوان‎ (Na, S04 ‏فوق‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 4.7 an 1.0) ‏كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ 6-2 ‏الخطوات‎ ‎«76 5 0 ‏باستخدام جوهريا نفس الإجراء الموصوف في المثال 69؛ الخطوات 4-3 والأمثلة‎ ‏وتحليلات‎ HPLC ‏نحصل على المركبات الموضحة في الجدول ؛ والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ Vo ‏طيف الكتلة.‎ ‏جدول ؛‎
YYW
١١6 1
N
Rony 0 Ry
Rs + we wy 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzyl 497 | -CHCH,CH,CHy | 3-Clbenzyl | 86 ‏لاق‎ [| -CHCH,CH,CHCH,- | 3-Clbengyl 346 [UH TCH | H | 8 374 [| ‏يله‎ | GH | H | 90 32 | CHCHCHCH- | H | 997 386 | CHCHCHCHCH, | H | 93 105-94 ‏الأمثلة‎ ‏تيه‎ 1) CH, R, ~0 O=g -
A 2) HNR4R, ~0
H N
‏حصن‎ NENG CH;
Ry 1 ‏خطوة‎ ‎7-(2-Chloro-ethoxy)-1-methyl-3-(naphthalene-1 -sulfonyl)-1H-indazole: 8 7-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‏خليط من‎ Las ‏يقلب‎ ‏جزيء‎ Ale 7.١١ ‏ملليلتر»‎ ٠." A) methyl iodide ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠8 co 0/(
Ye ) DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ؟.١١‎ aa 4 potassium carbonate g ‏جرامي)؛‎ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏محلول ملحي (مرة واحدة) ¢ يجفف فوق‎ ٠ ‏يغسل مع ماء (مرتين)‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ 11:0 ٠ 77١ ‏باستخدام كمادة تصفية‎ HPLC ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة‎ 1:50, ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل الصفرة؛ 0.890 جم؛‎ hexane/EtOAc ‏مللي جزيء جرامي.‎ ٠5 2 ‏خطوة‎
١١٠ ‏لإجراء الموصوف في المثال 70 وباستعمال المادة‎ ١ ‏باستخدام جوهريا نفس‎ «HCl ‏المطلوب والتحويل لأملاح‎ amine y ‏الملائمة‎ 3-arylsulfonyl-1-methylindazole ‏وتحليلات‎ HPLC ‏نحصل على المركبات الموضحة في الجدول 0 والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ‏طيف الكتلة.‎ ° ‏هت جدول‎
R, 0*8
N
‏م58‎ N ~0 CHy
Ry
Mey 00 8# 0 0 85 0 0 82 Ta
I-naphthyl 1-naphthy]
I-naphthyl | 96 1-naphthyl
I-naphthyl [| 98 :CH,CH,CH,CH,CH,- l-naphthyl | 99 -CH,CH,CH,CHj- 1-naphthyl -CH,CH;CH,CH,- -CH,CH,CH,CH,CH,- 106 ‏مثال‎ ‎(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-5-fluoro-3- (1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-y1] oxy} ethyl) amine 1) ‏حصن‎ ‎cl ‎o= 9 0 0 ‏د رخ‎ 0
F. Ossso
F. > ‏ا‎ NO: 3) 80/6, H, Cry 4) NaNO,, HCI HNC = 5) 7 cl cl 6) NaN, 7) PdIC, H, Ye
١١ 1 ‏خطوة‎ ‎2-(2-Chloro-ethoxy)-4-fluoro-1-nitro-benzene ‎A.Y) 2-chloro-ethanol ‏يبرد إلى صفر مئوية‎ nitrogen ‏في دورق مستدير القاع تحت‎ 1+) LDA ‏ملليلتر). يضاف بالتنقيط‎ £4) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١١ ‏ملليلترء‎ ‏جزيء جرامي)؛ أثناء تثبيت درجة الحرارة عند صفر"مئوية. يقلب الخليط‎ lle ١7١ cleo ‏ملليلتر؛‎ ١١( 2,4-difluoronitrobenzene ‏عند درجة الحرارة هذه لمدة 10 دقيقة؛ يتبع بإضافة‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يخفف خليط‎ ٠ ‏فوق‎ Cada ‏يغسل مع محلول ملحي (مرة واحدة)؛‎ (BtOAC ‏التفاعل مع ماء؛ يستخلص مع‎
Yo) ‏ويركز بالشفط؛ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ 21:50 ‏مللي جزيء جرامي).‎ 4١ ‏جمء؛‎ ٠ 1-[3-(2-Chloro-ethoxy)-5-fluoro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl]-naphthalene ‏مللي‎ ١ ca 1.Y) 2-(2-chloro-ethoxy)-4-fluoro-1-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ‏جم؛ 4 مللي جزيء‎ 7.١11( 1-chloromethane-sulfonyl-naphthalene 5 ‏جزيء جرامي)‎ nitrogen ‏ملليلتر) عند -/7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ 04) THF ‏جرامي) في‎ ٠ ‏مللي‎ YA «lle VA) ‏جزيئي جرامي‎ ١ potassium 7001010 ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ‏ويقلب خليط‎ giao ٠- ‏جزيء جرامي) خلال نصف ساعة. نترك درجة الحرارة لتصل إلى‎ ‏عياري»؛‎ ١ ‏التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على 1161 بارد‎ ‏يجفف فوق ,021150 ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركحب من‎ (EtOAc ‏يستخلص مع‎ ‏جم‎ ¥.Y0) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/CH,Cl, ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ oF 2-(2-Chloro-ethoxy)-4-fluoro-6-(naphthalene-1-sulfonyl-methyl)-phenylamine 1-[3-(2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-2-nitro-phenyl ‏خليط من‎ nitrogen ‏يقلب تحت‎
Yo) ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.77 can ١( methanesulfonyl]-naphthalene Yo ‏وتزداد درجة الحرارة إلى‎ PA/C 7٠١ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند ١٠"مئوية. يضاف‎ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند إعادة تكثيف‎ Y) hydrazine hydrate ‏مئوية. يضاف بالتنقيط‎ «
١لا‏ البخار لمدة ؟ ساعات. يزال خليط التفاعل بالترشيح خلال مرشح ع061:1؛ ويغسل المحلول مع ‎HO‏ (؟ مرات)؛ يجفف فوق ‎(NaySO4‏ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎7.7١ aa ٠.91(‏ مللي جزيء جرامي). خطوة 4 ‎7-(2-Chloro-ethoxy)-5-fluoro-3- (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole °‏ يقلب خلنيط من ‎2-(2-chloro-ethoxy)-4-fluoro-6-(naphthalene-1-sulfonyl-methyl)-‏ ‎7.7١ can +.9)) phenylamine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ (7 ملليلتر)» و1101 ؛ جزيئي جرامي ‎VO)‏ ملليلتر) في دورق مستدير القاع» تحت ‎cnitrogen‏ عند '*مئوية. يضاف بالتنقيط محلول من ‎can +37) sodium nitrite‏ 7.4 مللي جزيء جرامي) في 11.0 ‎١(‏ ‎٠‏ مليلتر). يصب خليط التفاعل على محلول بارد من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ‏ملليلتر) ويستخلص مع ©ه20. ‎Ching‏ المركب فوق ‎(N2;SO4‏ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (0.9 ‎can‏ 7.7 مللي جزيء جرامي). ‎1-(3-Chloro-benzyl)-7-(2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-3- (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazole Vo‏ يقلب معا خليط من ‎7-(2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎indazole‏ )4.+ جم» ‎٠١7‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎+.Y0) 3-chlorobenzyl bromide‏ ملليلتر؛ ‎١١‏ مللي جزيء جرامي)؛ 5 ‎YoY can + AY) cesium carbonate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ ) © ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يخفف ‎٠‏ خليط التفاعل مع ‎(HO‏ يستخلص مع ‎<ELOAC‏ يغسل مع ماء (مرتين)» محلول ملحي (مرة ‎TREND‏ يجفف فوق 21250 ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ ‏باستخدام كمادة تصفية ‎hexane/EtOAc 77٠0‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎cpa ٠.88(‏ ؟ مللي جزيء جرامي). ‎1-(2-Azido-ethoxy)-1-(3-chloro-benzyl)-5-fluoro-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- Yo‏ ‎indazole‏
لا يقلب معا خليط مسن ‎1-(3-chloro-benzyl)-7-(2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-3-‏ ‎0.٠4 «aa ©.١٠١( (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ مللي جزيء جرامي) ‎١77 can +. 0) £) sodium azide‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMSO‏ )¥ ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت ‎nitrogen‏ عند + 43439 لمدة ؟ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع ‎(BIOAC‏ يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق ,10:80 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (0.09 جمء ‎lla 0.٠١7‏ جزيء جرامي). ‎(2-{[1-(3-Chlorobenzyl)-5-fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)- 1 H-indazol-7-yl] oxy}‏ ‎ethyl) amine Ve‏ تثم ‎hydrogenation‏ خليط من ‎7-(2-azido-ethoxy)-1-(3-chloro-benzyl)-5-fluoro-3-‏ ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ )3 0.0 جم» ‎٠.٠١١‏ مللي جزيء جرامي) و١١٠7‏ ‎Pd/C‏ في ‎THF‏ )© ملليلتر)؛ 5 ‎١١( methanol‏ ملليلتر) في ‎Parr hydrogenation dala)‏ (سعة ‎You‏ ملليلتر) عند ‎OF‏ رطل/ بوصة' لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح ‎Celite‏ ‎١‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية 75 011:01:/011:011 لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎vor A)‏ جم؛ 4 مللي جزيء جرامي)؛ ‎MS: (ES") 511 [M+H]".‏ مثال 107 ‎(2-{[1-(3-chlorobenzyl)-5-fluoro-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-7-y1] oxy} Ye‏ ‎ethyl) methylamine =.‏ ‎H,NCHj SO‏ (1 0 ع ‎HCl N‏ ب ‎GO‏ ‏2 حت ‎cl H‏ ‎cl‏ ‏يقلب تحت ‎nitrogen‏ عند + + )435° لمدة ؛ ساعات خليط من ‎1-(3-chloro-benzyl)-7-‏ ‎v.20 VO ) (2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ جم
١ ١( DMSO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +.07) methylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 4 ‏يغسل‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ ela ‏مللياتر ( . يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏ويركز بالشفط. ينقى‎ (NapSOy ‏محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق‎ (dire) ‏مع ماء‎ .51080/011:011 70 ‏المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية‎ ‏ملليلتر؛‎ ١.٠١( ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏يضاف‎ methanol ‏يذاب المركب المنقى في‎ ©
HCI ‏جزيء جرامي)؛ ويجفف المركب لتوفير مركب العنوان كملح‎ (Ale 2)
MS: )287( 525 [M+H]" 118-108 ‏الأمثلة‎ ‎0*5 O
F. 0 1) HNRsRg 1 0*5
N 2) Hel Lye 0 N ‏ب بصن‎ | 3( KOt-Bu | Regn 0
Cl Rs amine ‏لإجراء الموصوف في الأمثلة 107 5 76 وباستعمال‎ ١ ‏باستخدام جوهريا نفس‎ ١
HPLC ‏والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ١ ‏المطلوب؛ نحصل على المركبات الموضحة في الجدول‎ ‏وتحليلات طيف الكتلة.‎ 1 ‏جدول‎ ‎Ossso ‎HCI N
Resp 0 Ry
Re +
EE | 8 Ta 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzy! 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,CH,- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,CHy-
١١٠ -CH,CH,CH,CHj- 127-119 ‏الأمثلة‎ ‎1 cr cl ‏وده‎ 0 :
H;CO Ossso ‏للل“ددالاااطا7”“لداال#اداظ3ظآ#ؤ ليآ‎ H,CO 4
L NO, 3) Pd/C, H, Ty 4) NaNO,, HCI Roo > Re
Br Re 5) § cl 6a) HNRsR, (6b) HCI f 7) KOt-Bu | . 2-(2-Chloroethoxy)-4-methoxy-1-nitrobenzene :(1 ‏خطوة‎ ‎THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠.٠ ‏ملليلترء‎ «.V) 2-chloroethanol ‏إلى خليط من‎ ‏ملليلتر؛‎ 0.Y0) ‏جزيئي جرامي‎ " LDA ‏ملليلتر) » مبرد إلى صفرمئوية يضاف بالتنقيط‎ Yo) 0 ‏دقيقة إضافية؛‎ ١١ ‏يقلب الخليط لمدة‎ (LDA ‏مللي جزيء جرامي). عند اكتمال إضافة‎ 052 ‏جزيء جرامي).‎ Ale AA can V1.0) 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene ‏ثم يضاف‎ ‏يترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب عند درجة الحرارة هذه طوال الليل. يخفف‎ ‏يغسل مع محلول ملحي (مرة واحدة) ¢ يجفف‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ ela ‏خليط التفاعل مع‎ ‏لإعطاء مركب‎ hexane/CH,Cly ‏فوق ,009050 ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب الخام من‎ ٠ ‏جم؛ 1.0 مللي جزيء جرامي).‎ ٠١ 0) ‏العنوان‎ ‎:)2 ‏خطوة‎ ‎1-[3-(2-Chloro-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-phenylmethanesulfonyl]-naphthalene ‏مللي‎ ١ can). §) 2-(2-chloro-ethoxy)-4-methoxy-1-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ‏جزيء‎ le ١ ‏جم؛‎ V.£) 1-chloromethane-sulfonyl-naphthalene 5 ‏جزيء جرامي)‎ ٠٠ .nitrogen ‏ملليلتر) عند -/71*مئوية في دورق مستدير القا 2 تحت‎ ou ) THF ‏جرامي) في‎ ‏مللي‎ YA ‏ملليلتر؛‎ YA) ‏جزيني جرامي‎ ١ potassium ‏يضاف بالتنقيط محلول من ع0010:10/‎ ‏تترك درجة الحرارة لتصل إلى .ع *مئوية ¢ ويقلب خليط‎ . ic ‏جزيء جرامي) خلال نصف سا‎ ‏عياري؛‎ Y ‏بارد‎ HCI ‏يصب خليط التفاعل على‎ ٠. ‏التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ؛ ساعات‎
١١١ ‏يجفف فوق ,010:50 ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب من‎ (EtOAC ‏يستخلص مع‎ 4.6 can 7( ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/CH,Cly ‏مللي جزيء جرامي).‎ 2-(2-Chloro-ethoxy)-4-methoxy-6- (naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenylamine ° 1-[3-(2-chloro-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-phenyl ‏خليط من‎ nitrogen ‏يقلب تحت‎
Yo) ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١# ‏جم‎ ١( methanesulfonyl]-naphthalene ‏وتزداد درجة الحرارة إلى‎ PA/C 71٠١ ‏يضاف‎ Asie ‏في دورق مستدير القاع عند‎ (ill ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند إعادة تكثيف‎ Y) hydrazine hydrate ‏مئوية. يضاف بالتنقيط‎ ‏ويغسل المحلول مع‎ Celite ‏البخار لمدة ؟ ساعات. يزال خليط التفاعل بالترشيح خلال مرشح‎ ٠ ‏(؟ مرات)؛ يجفف فوق ,018250 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ 0 ‏جم» 7.47 مللي جزيء جرامي).‎ ١( ‏أبيض مائل للصفرة‎ 7-(2-Chloro-ethoxy)-5-methoxy-3- (naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole :(4 ‏خطوة‎ ‎2-(2-chloro-ethoxy)-4-methoxy-6-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)- ‏يقلب خليط من‎ ‏ملليلتر)؛ و1101 ؛ جزيئي‎ V) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.476 can ١( phenylamine ٠ ‏تحت «6ع01008؛ عند 7*مئوية. يضاف بالتنقيط‎ pW ‏ملليلتر) في دورق مستدير‎ VO) ‏جرامي‎ ‏ملليلتر).‎ ٠١( HO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.6 can +. VY) sodium nitrite ‏محلول من‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏من‎ HL ‏يصب خليط التفاعل على محلول‎ ‏يجفف المركب فوق 2140507؛ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان‎ (EtOAc ‏ويستخلص مع‎ ‏جمء 7.74 مللي جزيء جرامي).‎ ١( ‏كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ ٠٠ 1-(3-Chloro-benzyl)-7-(2-chloro-ethoxy-5-methoxy-3-(naphthalene-1-suifonyl)-1H- indazole 7-(2-chloro-ethoxy)-5-methoxy-3-(naphthalene-1-sulfonyl)- ‏خنيط من‎ Lae ‏يقلب‎ ‎+.Y0) 3-chlorobenzyl bromide ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.74 ‏جم‎ ١( IH-indazole Yo ‏مللي جزيء‎ Y.V ‏جم‎ + AY) cesium carbonate ‏جزيء جرامي)؛‎ Ale 7.7 alle ٠١ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ©) DMF ‏جرامي) في‎
١١ ‏يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول‎ (EtOAC ‏دقائق. يخفف خليط التفاعل مع 11:0 يستخلص مع‎ ‏يجفف فوق 1217507 ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ٠ ‏ملحي (مرة واحدة)‎ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ hexane/EtOAC 77٠ ‏باستخدام كمادة تصفية‎ HPLC . ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم‎ ٠١١ ) ‏أبيض مائل للصفرة‎ benzylation ‏وازالة‎ amination ‏الخطوتان 6 و7)‎ © ‏لإجراء الموصوف في الأمثلة 7 و76 وباستعمال المادة‎ ١ ‏باستخدام جوهريا نفس‎ ‏تحصل‎ cag thal amine § 7-(2-chloroethoxy)-5-methoxy-3-naphthylsulfonylindazole ‏وتحليلات طيف‎ HPLC ‏تتحدد بواسطة تحليل‎ Allg V ‏على المركبات الموضحة في الجدول‎ ‏الكتلة.‎ ‎7 ‏جدول‎ Ve
Lo ‏رن‎ ‏معي‎ 0
HCI N
Rs. N ~0 Ry
Rs + ©” ‏ا د‎ 0 Tag 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzy! -CH,CH,CH,CH,CH,- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,CH,- -CH,CH,CH,CH,- 138-128 ‏الأمثلة‎
١77 1) o>" Br odo A 0 (A ‏ض‎ H,CO oT on NO, 3) 80/6, H, 8 ‏.م‎ ‎4) NaNO, HCI RO Ry ‏مر‎ ‎cl ‎6a) HNRsR; (6b) HCI 7) KOt-Bu | . 1-(3-Chloro-propoxy)-2-nitro-benzene :(1 ‏خطوة‎ ‎1-bromo- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١ can +. AY) ortho-nitrophenol ‏يقلب معا خليط من‎ ‏جم؛ 4 مللي‎ ٠١7 ( 16:00: ‏مللي جزيء جرامي)؛ و‎ V.¥ can ٠١٠١( 3-chloropropane (HO ‏عند 0٠6*مئوية لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع‎ DMF ‏جزيء جرامي) في‎ © ‏(مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق‎ ela ‏يغسل مع‎ EtOAC ‏يستخلص مع‎ ‏باستخدام كمادة تصفية‎ HPLC ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ 280+ (ax 1.7) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/EtOAc ٠ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 7 1-[3-(3-Chloro-propoxy)-2-nitro-phenyl-methanesulfonyl]-naphthalene :(2 ‏خطوة‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ ١ cpa ٠١١( 1-(3-chloro-propoxy)-2-nitrobenzene ‏خليط من‎ Cli ‏جم» 4 مللي جزيء جرامي) في‎ 7.11( 1-chloromethane-sulfonyl-naphthalene ‏جرامي) و‎ ‏يضاف‎ nitrogen ‏عند -4ل7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ (alll 0+) THF ‏مللي جزيء‎ YA ‏ملليلتر؛‎ VA) ‏جزيئي جرامي‎ ١ potassium 70040108 ‏بالتنقيط محلول من‎ ‏جرامي) خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى =+ ؟“مئوية؛ ويقلب خليط التفاعل‎ ٠ ‏بارد ¥ عياري؛‎ HC ‏عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على‎ ‏من‎ Spall ‏يجفف فوق ,018050 ويركز بالشفط. يعاد تبلور‎ (EtOAC ‏يستخلص مع‎ £.0 can 1.9) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/CH,Cly ‏مللي جزيء جرامي).‎ 2-(3-Chloro-propoxy)-6-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl amine :(3 ‏خطوة‎ ٠٠
YY¢ 1-[3-(3-chloro-propoxy)-2-nitro-phenyl-methane 7, ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‎THF ‏في‎ Pd/C 7٠١و ‏جم؛ 4.9 مللي جزيء جرامي)‎ 1.4) sulfonyl]-naphthalene ‏ملليلتر) في زجاجة‎ ©) formic acid 5 ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( methanol ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( ‏ساعة. يرشح‎ ٠١ ‏ملليلتر) عند + رطل/ بوصة لمدة‎ Yoo ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏تغسل مع ماء؛ تجفف فوق‎ (BtOAC ‏وتخفف المادة المرشحة مع‎ «Celite ‏الخليط خلال مرشح‎ 0 ‏وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ 1250 ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل‎ CH,CL/EtOAC 75 ‏كمادة تصفية‎
للصفرة )1.711 ‎(an‏ 4.70 مللي جزيء جرامي).
خطوة 4(: ‎7-(3-Chloro-propoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole‏ ‎IK‏ يقلب خليط من ~~ ‎2-(3-chloro-propoxy)-6-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl‏ ‎€.Y0 can 1.17) amine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎V) THF‏ ملليلتر)؛ و1101 4 جزيئي جرامي ‎VO)‏ ملليلتر) في دورق مستدير القاع؛ تحت «010088؛ عند '”مثوية. يضاف بالتنقيط محلول من ‎can 0.( sodium nitrite‏ 4.4 مللي جزيء جرامي) في 11:0 ‎١(‏ ملليلتر). يصب خليط التفاعل على محلول بارد من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ‎١‏ ويستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف المركب فوق ‎(Nay SO4‏ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )1.71 ‎an‏ ؛ مللي جزيء جرامي). ‎1-(3-Chloro-benzyl)-7-(3-chloro-propoxy)-3-(naphthalene- 1-sulfonyl)-1-H-indazole‏ يقلب معا خليط من ‎7-(3-chloro-propoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole‏ ‎٠.75 an ..7( 0 ٠‏ مللي جزيء ‎YA) 3-chloro-benzylbromide «(sha‏ .+ ملليلترء ‎YAY‏ ‏مللي جزيء ‎«(aha‏ و08:000816 ‎7.٠١ can ».7/( cesium‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ ‏)0 ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يخفف خليط التفاعل مع ‎(HO‏ يستخلص مع ‎(EtOAC‏ يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق ب218:50؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ باستخدام كمادة ‎YO‏ تصفية ‎hexane/EtOAc 77١‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎٠.676 aa ٠./1/(‏ مللي جزيء جرامي). الخطوتين 6 و7): ‎amination‏ وازالة ‎benzylation‏
YYo ‏باستخدام جوهريا نفس الإجراء الموصوف في الأمثلة 107 5 76 وباستعمال المادة‎ ‏المطلوب»؛ تنحصل على‎ amine 3 7-(3-chloropropoxy)-3-naphthylsulfonylindazole ‏وتحليلات طيف الكتلة.‎ HPLC ‏والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ A ‏المركبات الموضحة في الجدول‎ ‏بطريقة مماثلة على دوامة مسخنة في قارورات ذات ؟ درامات).‎ amination ‏(تجرى‎ ‎A ‏جدول‎ ° 0*6
Rs N
RZ N ~~ Ry +
Mr 000 86 00000 85 | 0 8 a 3-01-6021 3-Cl-benzyl 3-Cl-benzy! 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,CH;- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,- 3-Cl-benzyl -CH,CH,CH,CH,CH,- 139 ‏مثال‎ ‎2-{[3-Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl] oxy} ethanamine 0 1) <) ‏ب‎ 0 2) Pd/C, 4200014210 0*8
NO, 3) NaN, Cr ‏حصن‎ 4) NaNO, HCI 8 ~0 5) PdIC, H, HN 1-Benzenesulfonylmethyl-3-(2-chloroethoxy)-2-nitrobenzene :(1 ‏خطوة‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ Y.0 can +.0) 1-(2-chloro-ethoxy)-2-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.99 aa +.01) I-chloromethane-sulfonyl-benzene 5 ‏جرامي)‎ ‏عند -/ل7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت 0100860. يضاف بالتنقيط محلول من‎ THF ‏جزيئي جرامي (©7.4 ملليلترء 7.44 مللي جزيء جرامي) خلال‎ ١ potassium #-butoxide
١١ ‏نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى <0؟*مثوية؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة‎ ‏بارد ¥ عياري؛ يستخلص مع‎ HCL ‏الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على‎ hexane/CH,Cly ‏يجفف فوق ,21250 ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب من‎ (EtOAc ‏جزيء‎ lle ٠.6 ‏جم؛‎ ٠.017( ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ ‏جرامي).‎ ‎2-Benzenesulfonylmethyl-6- (2-chloro-ethoxy)-phenylamine :(2 ‏خطوة‎ ‎1-benzenesulfonylmethyl-3-(2-chloro-ethoxy)-2-nitrobenzene ‏يقلب خنيط من‎ ‏في دورق‎ nitrogen ‏ملليلتر) تحت‎ ٠١( ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١ can 0.01( ‏تزداد درجة الحرارة إلى 0٠8*مئوية. يضاف‎ PA/C 7٠١ ‏مستدير القاع عند ١٠"مئوية. يضاف‎ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند إعادة تكثيف البخار لمدة ؟‎ V.0) hydrazine hydrate ‏بالتنقيط‎ ٠ ¥) 11.0 ‏ساعات. يزال خليط التفاعل بالترشيح خلال مرشح ©06111؛ ويغسل المحلول مع‎ ‏مرات)؛ يجفف فوق ,818150؛ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠.97 aa +00) ‏للصفرة‎ Jil 2-(2-Azido-ethoxy)-6-benzene-sulfonylmethyl-phenylamine :)3 ‏خطوة‎ ‎2-benzenesulfonylmethyl-6-(2-chloro-ethoxy)-phenylamine ‏يقلب معا خلنيط من‎ Yo ‏مللي جزيء‎ ٠.791 can v.10) sodium azide ‏مللي جزيء جرامي)‎ V OF can 1.0) ‏عند 98*مئوية‎ nitrogen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت‎ ٠١( DMSO ‏جرامي) في‎ ‏يستخلص مع‎ cele ‏لمدة ؟ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏ويركز‎ NapSOy ‏يغسل مع ماء (مرتين)»؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق‎ 060 7 40 ‏باستخدام كمادة تصفية‎ gale ‏طور‎ HPLC ‏بالشفط. ينقى المركب الخام بواسطة تحليل‎ ٠ ‏جم؛‎ ٠١.7 9( ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/EtOAc ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠١ 7-(2-Azido-ethoxy)-3 -benzenesulfony 1-1H-indazole :(4 ‏خطوة‎ ‎+.V4) 2-(2-azido-ethoxy-6-benzene-sulfonylmethyl-phenylamine ‏يقلب خليط من‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١( ‏؛ جزيئي جرامي‎ HCL ‏ملليلتر)؛‎ Y) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١١7 ‏جمء‎ YO sodium ‏عند '*مئوية. يضاف بالتنقيط محلول من‎ nitrogen ‏تحت‎ op Wl ‏في دورق مستدير‎ ‏ملليلتر). يصب خليط التفاعل‎ ١( 11:0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١١ can +o vA) nitrite
YYV
EtOAc ‏ملليلتر) ويستخلص مع‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏على محلول بارد من‎ ‏المركب فوق ,018050 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ Ching ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠.8١7 aa LY) ‏مائل للصفرة‎ 2-{[3-Phenylsulfonyl)-1 H-indazol-7-y1] oxy} ethanamine :(5 ‏خطوة‎ ‎7-(2-azido-ethoxy)-3-benzenesulfonyl-1H-indazole ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ °
A) methanol 5 ‏ملليلتر)؛‎ Y) THF ‏في‎ Pd/C 71٠١و ‏مللي جزيء جرامي)‎ «AY ‏جم؛‎ 0.7( ‏رطل/ بوصة' لمدة‎ OY ‏ملليلتر) عند‎ You ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏ملليلتر) في زجاجة‎ ‏ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح 1:ا08؛ وتركز المادة المرشحة بالشفط. يعاد تبلور المنتج‎ ٠.1 alll ٠ .4( ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏الخام من 056*808/011:0[2» يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يجفف؛ لتوفير مركب العنوان كملح 1101 بلون أبيض مائل للصفرة‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠.1 aa 0.7(
MS: (ES*) 317 [M+H]" 140 ‏مثال‎ ‎2-{[5-Fluoro-3-phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl] oxy} ethanamine 1) {)sorcro O
F. 2) PIC, H;NNH,H,0 Od, ‏حصن‎ 4) NaNO,, HC! N 5) Pd/C, H, HNO Vo 1-Benzenesulfonylmethyl-3- (2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-2-nitro-benzene :(1 ‏خطوة‎ ‏مللي‎ ١ ‏جم؛‎ ٠١١( 2-(2-chloroethoxy)-4-fluoro-1-nitrobenzene ‏يقلب خليط من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 4 can ٠١١( I-chloromethane-sulfonyl-benzene 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏يضاف‎ nitrogen ‏ملليلتر) عند -7/8*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت‎ 04) THF ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي) خلال‎ YA ‏ملليلترء‎ YA) potassium t-butoxide ‏بالتنقيط محلول من‎ ٠ ‏نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى -0؛*مثوية؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة‎ ‏الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على 11061 بارد ؟ عياري؛ يستخلص مع‎ hexane/CH,Cly ‏ويركز بالشفط. يعاد تبلور المركب من‎ ¢NaySO4 ‏يجفف فوق‎ «EtOAc
YYA
‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )1.94 جم؛ 0.7 مللي جزيء‎ ‏جرامي).‎ ‎2-Benzenesulfonylmethyl-6-(2-chloro-ethoxy)-4-fluorophenylamine :(2 ‏خطوة‎ ‎1-benzenesulfonylmethyl-3-(2-chloro-ethoxy)-5-fluoro-2-nitro ‏يقلب خليط من‎ |ّ nitrogen ‏ملليلتر) تحت‎ Yo) ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 5.7 can V.9A) benzene © ‏وتزداد درجة الحرارة إلى‎ PAC 7٠١ ‏في دورق مستدير القاع عند ١٠"مئوية. يضاف‎ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند إعادة تكثيف‎ ( hydrazine hydrate ‏يضاف بالتنقيط‎ .ةيوئم٠‎ ‏ويغسل المحلول مع‎ Celite ‏ساعات. يزال خليط التفاعل بالترشيح خلال مرشح‎ ١ ‏البخار لمدة‎ ‏مرات)؛ يجفف فوق 2181507 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ ¥) HO ‏مللي جزيء جرامي).‎ £.AY (aa 1.TY) ‏أبيض مائل للصفرة‎ ٠ 2-(2-Azido-ethoxy)-6-benzenesulfonylmethyl-4-fluoro-phenylamine :)3 ‏خطوة‎ ‎2-benzenesulfonylmethyl-6- (2-chloro-ethoxy)-4-fluorophenyl ‏يقلب معا خليط من‎ ‏مللي‎ 5.84 can + YA) sodium azide 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ £.AY ‏جمء‎ ٠١19/( amine ‏عند‎ nitrogen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت‎ Yo) DMSO ‏جزيء جرامي) في‎ ‏تمئوية لمدة ؟ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛‎ 40 ١٠ sd ‏يغسل مع ماء (مرتين)» محلول ملحي (مرةٍ واحدة)؛ يجفف‎ (BtOAC ‏يستخلص مع‎ ٠١4 4( ‏ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ NaySO, ‏مللي جزيء جرامي).‎ 4.٠4 ‏جم‎ ‎7-(2-Azido-ethoxy)-3-benzenesulfonyl-5-fluoro-1H-indazole :(4 ‏خطوة‎ ‎2-(2-azido-ethoxy-6-benzene-sulfonylmethyl-4-fluoro-phenyl ‏ص يقلب خليط من‎ wy 4 ‏ملليلتر)؛ و1161‎ ©) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4.٠4 can V. ££) amine ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع» تحت «010088» عند '*مئوية. يضاف بالتنقيط‎ Yo) ‏جرامي‎ ‏ملليلتر).‎ Y) 11:0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 5.74 can + YA) sodium nitrite ‏محلول من‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏يصب خليط التفاعل على محلول بارد من‎ ‏يجفف المركب فوق ,218:50؛ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان‎ (EtOAc ‏ويستخلص مع‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي).‎ VY ‏جم؛‎ ٠١7 4( ‏كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ 2-{[5-Fluoro-3-phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl] oxy} ethanamine :(5 ‏خطوة‎
١8 7-(2-azido-ethoxy)-3-benzenesulfonyl-5-fluoro-1H- ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‏ملليلتر)؛‎ Y) THF ‏في‎ Pd/C 7٠و ‏مللي جزيء جرامي)‎ +.AY (an ».7( indazole ‏رطل/‎ 0X ‏ملليلتر) عند‎ Yoo ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏ملليلتر) في زجاجة‎ A) methanol 5 ‏لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح ©081:6؛ وتركز المادة المرشحة بالشفط. يعاد‎ "ayy ٠.8 ‏ملليلتر؛‎ vA) ‏جزيئي جرامي‎ ١ HCL ‏تبلور المنتج الخام من 16*806/011:012» يضاف‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يجفف؛ لتوفير مركب العنوان كملح 1101 بلون أبيض مائل للصفرة‎ ).0 جم؛ ‎lle ١.209‏ جزيء جرامي)؛ ‎MS: (ES*) 336 [M+H]"‏ ‎Jb‏ 141 2-{[3-1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-4-yl] oxy} ethanamine Ye a oe
HN
8 LS
NO, 3} Pd/C, ‏بض وا‎ 4) NaNO,, HCI N 5) NaN, 6) 60/6, H, خطوة 1(: ‎1-(2-Chloroethoxy)-3-nitrobenzene‏ ‏يقلب ‎Las‏ خليط من ‎+.VA) 3-nitrophenol‏ جم؛ ‎١‏ مللي جزيء ‎bromo- «(ba‏ ‎can ٠٠١ ¥) chloroethane‏ 7.7 مللي جزيء جرامي)؛ و ,12:00 (4 ‎ean ٠١7‏ 1 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) في ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع 11:0 يستخلص مع 5:080؛ يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف ‎Geb‏ ‏+150 ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ باستخدام كمادة تصفية ‎hexane/EtOAc ٠‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎YAY)‏ ‏جم؛ 9.7 مللي جزيء جرامي). ‎٠‏ خطوة 2(: ‎1-[2-(2-Chloroethoxy)-6-nitrophenylmethanesulfonyl naphthalene‏ يقلب خليط من ‎Y) 1-(2-chloro-ethoxy)-3-nitrobenzene‏ 1.1 جم؛ 0.1 مللي جزيء جرامي) 5 ‎1.١77 can 1.1) I-chloromethane-sulfonyl-naphthalene‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ )04 ملليلتر) عند -78*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت ‎nitrogen‏ يضاف
١٠ ‏مللي‎ ٠608 ‏ملليلترء‎ VILA) ‏جزيئي جرامي‎ potassium 70010506 ‏بالتنقيط محلول من‎ ‏جزيء جرامي) خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى -< ؟“مئوية؛ ويقلب خليط‎ ‏التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على !116 بارد ؟ عياري؛‎ ‏فوق ,014:50 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل‎ hing (EHOAC ‏يستخلص مع‎ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة‎ hexane/EtOAC 74٠0 ‏طور عادي باستخدام كمادة تصفية‎ 11016 © 1-[4-(2-chloro- 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 7.7 4 can +8) ‏صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ ‏مللي جزيء‎ ٠١١ ‏جم‎ .791( ethoxy)-2-nitro-phenylmethanesulfonyl]-naphthalene ‏جرامي).‎ ‎3-(2-Chloro-ethoxy)-2-(naphthalene- 1 -sulfonylmethyl)-phenyl amine :(3 ‏خطوة‎ ‎1-[2-(2-Chloro-ethoxy)-6-nitro-phenylmethane ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ Ye ‏في‎ Pd/C 7٠١و ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١١ ‏جم؛‎ +.9) sulfonyl]-naphthalene dala) ‏ملليلتر) في‎ Y) formic acid ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( methanol ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( THF ‏ساعة. يربح‎ ٠١ ‏ملليلتر) عند ٠؛ رطل/ بوصة لمدة‎ You ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏تغسل مع ماء؛ تجفف فوق‎ (EtOAC ‏وتخفف المادة المرشحة مع‎ «Celite ‏الخليط خلال مرشح‎ ٠ YA) ‏,80ية1 وتركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ ١٠ ‏جزيء جرامي).‎ lla 1.١ ‏جم؛‎ ‎4-(2-Chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole :(4 ‏خطوة‎ ‎3-(2-chloro-ethoxy)-2-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl ‏يقلب خليط من‎ ‏ملليلتر)» و1101 ؛ جزيئي جرامي‎ ©) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.٠ can +. VA) amine ‏عند ١*مثوية. يضاف بالتنقيط محلول‎ nitrogen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع؛ تحث‎ ٠١( 0 ‏ملليلتر). يصب‎ ١( 11:0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.7 can +010) sodium nitrite ‏من‎ ‏ملليلتر) ويستخلص‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏خليط التفاعل على محلول بارد من‎ ‏يجفف المركب فوق ,018050؛ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة‎ (EtOAc ‏مع‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠.57 can 0.74( ‏بلون أبيض مائل للصفرة‎ 4-(2-Azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole :(5 ‏خطوة‎ ٠ 4-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‏يقلب معا خليط من‎ ‏مللي جزيء‎ + NY can 0.0 4( sodium azides ‏مللي جزيء جرامي)‎ +10 can 007(
١١١ ‏عند 0١٠9"مئوية لمدة‎ nitrogen ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت‎ Y) DMSO ‏جرامي) في‎ ‏يستخلص مع‎ cela ‏مع‎ caddy ‏ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ ‏يغسل مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف فوق 0102504 ويركز‎ <EtOAC 7 46 ‏باستخدام كمادة تصفية‎ gale ‏طور‎ HPLC ‏بالشفط. ينقى المركب الخام بواسطة تحليل‎ ‏جم؛‎ + VY) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ hexane/EtOAC © ‏مللي جزيء جرامي).‎ +, 80 2-{[3-1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-4-yl] oxy} ethanamine :(6 ‏خطوة‎ ‎4-(2-azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏من‎ Jas 13 hydrogenation ‏تتم‎ ‏ملليلتر)؛‎ ) THF ‏في‎ Pd/C Ye ‏مللي جزيء جرامي)‎ 80 can 1 Y) indazole ‏رطل/‎ oY ‏ملليلتر) عند‎ YOu ‏(سعة‎ Parr hydrogenation dala) ‏ملليلتر) في‎ A) methanoly ٠ ‏تركز المادة المرشحة بالشفط. يعاد‎ cCelite ‏بوصة' لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح‎ vt) ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCl ‏يضاف‎ chexane/CHyCly ‏تبلور المنتج الخام من‎ ‏بلون أبيض‎ HCI ‏مللي جزيء جرامي) ¢ ثم يجفف لتوفير مركب العنوان كملح‎ ٠.4 ‏ملليلترء‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠.4 can 0.0) ‏مائل للصفرة‎
MS: (ES) 369 [M+H]" Vo 142 ‏مثال‎ ‎N-Methyl-2-{[3-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-4-yl]Joxy}ethanamine Hydrochloride
CH,
HN ‘HCI 0 0.5) 1
Cr 1) H,NCH, © 08 0 2) HCI ‏في‎ ‎N ‎H ‎4-(2-chloro-ethoxy)-3- ‏عند ١٠٠*مئوية لمدة ؛ ساعات خليط من‎ nitrogen ‏يقلب تحت‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ .١4 ‏.؛ جم؛‎ .. 8 ) (naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ٠ ‏ملليلتر). يبرد‎ ١( DMSO ‏ملليلترء؛ 0.07 مللي جزيء جرامي) في‎ +. YA) methylamine ‏يغسل مع ماء‎ (EtOAc ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع‎ ‏(مرتين) ¢ محلول ملحي (مرة واحدة) ¢ يجفف فوق ,11750 ويركز بالشفط. ينقى المركب‎ ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية 70 210/80/011:011. يذاب‎ ٠.7 ‏ملليلترء‎ +. Y) ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏يضاف‎ methanol ‏المركب المنقى في‎ Ye
"١77 ‏مللي‎ FAR PENA ) HCI ‏مللي جزيء جرامي) ‘ ثم يجفف لتوفير مركب العنوان كملح‎ ‏جزيء جرامي)؛‎
MS: (ES™) 417 [M+H]" 145-143 ‏الأمثلة‎ ‎> 1 _N_ Hcl ‏ىبا‎ ‏ف‎ 1) 085 © 0,
N 2) HC! Cr
N 0 ‏المطظلوب»؛‎ amine ‏باستخدام جوهريا نفس | لإجراء الموصوف في المثال 142 وباستعمال‎ ‏وتحليلات‎ HPLC ‏نحصل على المركبات الموضحة في الجدول 9 والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ‏طيف الكتلة.‎ لودج‎
Rs _N_ Hcl a
Rg ’ ‏م‎ 50 2
N - +
RS ug -CH,CH,CH,CH,CH,- -CH,CH,CH,CH)- 146 ‏مثال‎ ‎2-{[3-(1-Naphtylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl] oxy} ethanamine
CO 1( 80/6, H, ‏م‎ 2( NaNO, HC! o 3, ‏تس‎ <6 ‏مه‎ NO, 3) NaN, Or 0 4a) Pd/C, H, HN ~~ N 4b) HCl H 5-(2-Chloro-ethoxy-2-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenylamine :(1 3 ghi ٠ 1-[4-(2-chloro-ethoxy)-2-nitro-phenylmethane ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‏مللي جزيء جرامي) و١٠7 10/0 في‎ ٠١١ ‏جم‎ ».79( sulfonyl]-naphthalene ‏ملليلتر) في زجاجة‎ Y) formic acid ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( methanol ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( THF
‎Yoo da) Parr hydrogenation‏ ملليلتر) عند ‎٠‏ رطل/ ‎ag‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. يرشح الخليط خلال مرشح ‎«Celite‏ وتخفف المادة المرشحة مع ‎(BtOAC‏ تغسل مع ماء؛ تجفف فوق ‎(NaySO,‏ وتركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (76- ‎٠‏ ‎pa‏ 1.99 مللي جزيء جرامي). © خطوة 2(: ‎6-(2-Chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ ‏يقلب خلنيط من ‎5-(2-chloro-ethoxy)-2-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-phenyl‏ ‎٠.54 can ».74( amine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ )© ملليلتر)؛ و1101 ؛ جزيئي جرامي ‎٠١(‏ ملليلتر) في دورق مستدير ‎op Wl‏ تحت ‎nitrogen‏ عند 455° يضاف بالتنقيط محلول من ‎Yoo A can +.) £) sodium nitrite‏ مللي جزيء جرامي) في 11.0 ‎١(‏ ملليلتر). ‎٠‏ يصب خليط التفاعل على محلول بارد من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ويستخلص مع 20/2. يجفف المركب فوق ‎<NaySOs‏ ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (174.» جم» ‎٠.97‏ مللي جزيء جرامي). خطوة 3(: ‎6-(2-Azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole‏ : يقلب معا خليط من ‎6-(2-chloro-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole‏ ‎VE) Ne‏ جم؛ 0.5 مللي جزيء جرامي) ‎٠.17 can 0.0 4( sodium azides‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMSO‏ (؟ ملليلتر) في دورق مستدير القاع تحت ‎nitrogen‏ عند 98*مئوية لمدة ؟ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة ‎ha‏ الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع ‎<EIOAC‏ يغسل مع ماء ‎(fips)‏ محلول ملحي )80 واحدة)؛ يجفف فوق ,218250 ويركز بالشفط. ينقى المركب الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ طور عادي باستخدام كمادة تصفية ‎Lt‏ ‎hexane/EtOAC Y-‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎VY)‏ + جم؛ ‎lle 20‏ جزيء جرامي). خطوة 4(: ‎2-{[3-(1-Naphtylsulfonyl)-1H-indazol-6-yl] oxy} ethanamine‏ ‎hydrogenation pd‏ خليط من ‎6-(2-azido-ethoxy)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎can +. VV) indazole‏ £0 .+ مللي جزيء جرامي) و٠7 ‎Pd/C‏ في ‎Y) THF‏ ملليلتر)؛ ‎A) methanol y Yo‏ ملليلتر) في زجاجة ‎Parr hydrogenation‏ (سعة ‎Yo.‏ ملليلتر) عند ‎oY‏ رطل/ بوصة'ً لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال مرشح ‎cCelite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط. يعاد تبلور المنتج الخام من 106*806/011:0(2» يضاف ‎١ HCl‏ جزيئي جرامي في ‎ether‏ (4 .+ ‎ARAN!‏
"١7 ‏لتوفير مركب العنوان كملح 1101 بلون أبيض‎ ching ‏ملليلتر؛ 004 مللي جزيء جرامي)؛ ثم‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 04 ax ٠ Vo ) ‏مائل للصفرة‎
MS: (ES) 368 [M+H]" 147 ‏مثال‎ ‎N-Methyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-6-ylJoxy}ethanamine °
Hydrochloride
Osss0 1) H,NCH, Hel sso ‏لله‎ me CI 0 N HyC 0 N 6-(2-chloro-ethoxy)-3-- ‏عند ١٠٠"مئوية لمدة ؛ ساعات خليط من‎ nitrogen ‏يقلب تحت‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ +N ‏/ا.. جم‎ ©) (naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazole ‏ملليلتر). يبرد‎ ١( DMSO ‏ملليلترء 0.07 مللي جزيء جرامي) في‎ +. YA) methylamine; ٠ ‏يغسل مع ماء‎ «EtOAc ‏يستخلص مع‎ cela ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏يجفف فوق ,21250 ويركز بالشفط. ينقى المركب‎ ٠ ‏محلول ملحي (مرة واحدة)‎ ٠ ‏(مرتين)‎ ‏تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام كمادة تصفية 70 20080/011:011. يذاب‎ daly ٠.7 ‏ملليلتر؛‎ +. Y) ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCI ‏يضاف‎ cmethanol ‏المركب المنقى في‎ ‏ف جم 26 مللي‎ 7 ) HCI ‏لتوفير مركب العنوان كملح‎ (Cada ‏مللي جزيء جرامي) ‘ ثم‎ Vo ‏جزيء جرامي)؛‎
MS: )2857( 381 [M+H]" 150-148 ‏الأمثلة‎ ‎Oso 1) HNRGR, Hel ‏ن<9<8‎ ‎Om ‏حور‎ ‏محا‎ N 2) HCl re” No N ‘ ‏المطلوب‎ amine ‏باستخدام جوهريا نفس ا لإجراء الموصوف في المثال 147 وباستعمال‎ Ye
HPLC ‏والتي تتحدد بواسطة تحليل‎ ٠١ ‏نحصل على المركبات الموضحة في الجدول‎ ‏وتحليلات طيف الكتلة.‎ ٠١ ‏جدول‎
‎١١ ©‏ ‎HCI Oso‏ لكر ‎Reo N‏ ٍ ‎Te Tm | ug‏ ‎-CH,CH,CH,CH,CH,-‏ ‎-CH,CH,CH,CH,-‏ ‏مثال 151 ‎N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1 H-indazole-5-carboxamide‏ ‎ci‏ ‎Lo‏ ‎o 2( PAC, H,‏ )3 ‎ne + NaNO HCL CH, 0 0-8 QO‏ ‎AN‏ 4 . لم احا ‎٠‏ ‎cl N‏ ‎SNS NH‏ )5 ‎KOt-Bu °‏ )6 خطو 3 1(: ‎3-(Naphthalene 1-sulfonylmethyl)-4-nitro-benzoic acid methyl ester‏ يقلب خليط من ‎cpa +. A) 4-nitro-benzoic acid methyl ester‏ 4.4 مللي جزيء جرامي) ‎٠١( I-chloromethane-sulfonyl-naphthalene‏ جم» 5.7 مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ‏)04 ملليلتر) عند -/7*مثوية؛ في دورق مستدير القاع تحت «010086. يضاف بالتنقيط ‎٠‏ محلول من 70010108 ‎١ potassium‏ جزيئي جرامي ‎VY lille VY)‏ مللي جزيء جرامي) خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى ‎duit v=‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل على 1161 بارد ‎١‏ عياري ‎٠‏ يستخلص مع 0/6؛ يجفف فوق ,01:50 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل ‎HPLC‏ طور عادي باستخدام كمادة تصفية ‎hexane/EtOAc 74٠‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة ‎Osh‏ ‎Yo‏ أبيض مائل للصفرة (5 ‎٠١‏ جم؛ ‎Y.4‏ مللي جزيء جرامي) . خطو 3 2(: ‎4-Amino-3- (naphthalene-1-sulfonylmethyl)benzoic acid methyl ester‏
١7 3-(naphthalene 1-sulfonylmethyl)-4-nitro-benzoic ‏خليط من‎ hydrogenation ‏تتم‎ ‎٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) و٠7 00/06 في‎ Ved can V.0) acid methyl ester ‏ملليلتر) عند‎ You ‏(سعة‎ Parr hydrogenation ‏ملليلتر) في زجاجة‎ ٠١( methanol 5 ‏ملليلتر)؛‎ ‏رطل/ بوصة” طوال الليل. يرشح الخليط خلال مرشح ©111ه0؛ وتركز المادة المرشحة‎ © ‏بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )29+ جم؛ 7.9 مللي‎ ٠ ‏جزيء جرامي).‎ 3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester :)3 ‏خطوة‎ ‎4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)benzoic acid methyl ‏يقلب خليط من‎ ‏ملليلتر)» و1101 4 جزيئي جرامي‎ 0) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Y.0 can +.) ester ‏عند ؟*مئوية. يضاف بالتنقيط محلول‎ «nitrogen ‏تحت‎ op Wl ‏ملليلتر) في دورق مستدير‎ ٠١( ٠ ‏ملليلتر). يصب‎ ١( 11:0 ‏جم؛ 7.17 مللي جزيء جرامي) في‎ +. VA) sodium nitrite ‏من‎ ‏ملليلتر) ويستخلص‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏من‎ HL ‏خليط التفاعل على محلول‎ ‏يجفف المركب فوق ,08050 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة‎ (EtOAc ‏مع‎ ‏جم 7.72 مللي جزيء جرامي).‎ + AY) ‏بلون أبيض مائل للصفرة‎ :)4 ‏خطو‎ ٠ 1-(3-Chlorobenzyl)-2-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1 H-indazole-5-carboxylic acid ‏يقلب معا خليط من‎ ٠ ( 3-chlorobenzyl bromide ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.75 ‏جم‎ +.AY) methyl ester ‏مللي جزيء‎ 7.١7 can + AV) cesium carbonate 5 ‏ملليلتر؛ 7.7 مللي جزيء جرامي)؛‎ Ye ‏دقيقة.‎ 7١ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ©) DMF ‏جرامي) في‎ ‏(مرتين)؛ محلول ملحي‎ ele ‏يغسل مع‎ (BtOAC ‏يستخلص مع‎ (HO ‏يخفف خليط التفاعل مع‎
HPLC ‏(مرة واحدة)؛ يجفف فوق 0182504 ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ hexane/EtOAc 77١ ‏باستخدام كمادة تصفية‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ 7.07 aa Vo) ‏مائل للصفرة‎ Yo
ا ‎1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid (2-‏ ‎dimethyl-amino-ethyl)-amide‏ ‏إلى محلول من ‎٠.7 «yilile +. + Y) dimethyl ethylene diamine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y ) THF‏ ملليلتر) » مبرد إلى صفر"مئوية يضاف بالتنقيط ‎..٠ ) LDA‏ ملليلترء ‎٠.١‏ ‎e‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠‏ ثم يضاف إلى هذا الخليط محلول من ‎-(3-chloro-benzyl)-2-‏ 1 ‎(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ )0 ف ‎ca‏ ‏)+ مللي جزيء جرامي)؛ في ‎V) THF‏ ملليلتر). يترك الخليط ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. يخفف خلبط التفاعل مع ‎cela‏ يستخلص مع ‎EtOAc‏ (مرة واحدة)؛ م00 (مرة واحدة) ؛ تغسل المواد العضوية مع محلول ملحي (مرة واحدة) ¢ وتركز بالشفط لتوفير مركب ‎٠‏ العنوان (. ‎٠‏ جم ‎cord‏ مللي ‎SE‏ جرامي).
N-[2-(Dimethylamino) ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1 H-indazole-5-carboxamide 1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ ‏جم؛‎ ٠ .( sulfonyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid (2-dimethyl-amino-ethyl)-amide ‏ملليلتر) في دورق مستدير‎ +. Y) -BuOH 5 ‏ملليلتر)‎ ١( DMSO ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ...4 0 ١ ‏ملليلترء‎ +. +0) potassium r-butoxide ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ .oxygen ‏القاع تحت جو‎ ‏يخمد خليط التفاعل مع‎ ٠. ‏دقيقة‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ v.00 ‏ويركز بالشفط.‎ (NaySO4 ‏يجفف فوق‎ EtOAc ‏مشبع؛ يستخلص مع‎ ammonium chloride ينقى المركب الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي طور معكوس لتوفير مركب العنوان؛ ‎MS: 26587 423 [M+H]" XY.‏ 152 ‏مثال‎ ‎3-(1-Naphtylsulfonyl)-N-(2-piperidin-1-ylethyl)-1 H-indazole-5-carboxamide 1 00 ّّ 0 Sh 9 JO we Pr, _ ‏تبلس‎ 0
N 2) KOtBu H | NS
H oS
‎VFA |‏ باستخدام جوهريا نفس ‎chal)‏ الموصوف في المثال 151 وباستعمال ‎1-(2-aminoethyl)‏ ‎piperidine‏ في الخطوة 5؛ نحصل على مركب العنوان والذي يتحدد بواسطة تحليل ‎HPLC‏
‏وتحليلات طيف الكتلة؛ ‎MS: (ES™) 463 [M+H]".‏ . مثال 153 ‎N.N.N’-Trimethyl-N’-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1 H-indazol-5-ylJmethyl} ethane-1,2-‏ ‎Sn cl‏ محاده ; ‎mn, SO‏ امهب رضح رص مد ‎NO, 4). NaNO, HCI‏ ‎oth N‏ ال )5 : ‎CH,‏ ‏خطوة 1(: ‎2-[3-(Naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitrophenyl]-[1,3]dioxolane‏ ‎Ye‏ يقلب خليط من ‎can V.A0) 2-(4-nitro-phenyl)-[1, 3]dioxolane‏ 4.0 مللي جزيء جرامي) 5 ‎7١١ 4( 1-chloromethane-sulfonyl-naphthalene‏ جم» ‎٠١١4‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ )04 ملليلتر) عند -/7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت «010088. يضاف بالتنقيط محلول من ‎١ potassium r-butoxide‏ جزيئي جرامي ( ملليلترء ‎١9‏ مللي جزيء جرامي) خلال نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لتصل إلى -40؛*مثوية؛ ويقلب خليط التفاعل ‎Vo‏ عند درجة الحرارة هذه لمدة 0 ساعات. يصب خليط التفاعل على 1161 بارد ¥ ‎«lee‏ ‏يستخلص مع 510/86 يجفف فوق ,118:50 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل ‎HPLC‏ طور ‎sole‏ باستخدام كمادة تصفية ‎hexane/EtOAc 74٠0‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (7.07 ‎aa‏ 7.7 مللي جزيء جرامي). خطوة 2(: ‎3-(Naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitrobenzaldehyde‏ ‎٠‏ يقلب عند + 434008 لمدة € ساعات خليط من ‎2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-‏ ‎٠.3 can 7.١ ¥) 4-nitro-phenyl]-[1,3]dioxolane‏ مللي جزيء جرامي)»؛ و1161 ؟ ‎whe‏ ‏(؟ ملليلترء ‎A‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) THF‏ ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى درجة
حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع ‎(BtOAC‏ يجفف فوق ‎(NaySOy‏ ويركز بالشفط لإنتاج مركب العنوان (7.071 ‎aa‏ 7.77 مللي جزيء جرامي). خطوة 3(: ‎4-Amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)benzaldehyde‏ ‏تتم ‎Jas 1X hydrogenation‏ مسن ‎3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-‏ ‎can Y.0) benzaldehyde ©‏ 1.77 مللي جزيء جرامي) و١١٠7 ‎Pd/C‏ في ‎٠١( THF‏ ملليلتر)؛ ‎Y +) methanol‏ ملليلتر) في زجاجة ‎Parr hydrogenation‏ (سعة ‎You‏ ملليلتر) عند ‎oY‏ ‏رطل/ ‎Aas‏ طوال الليل. يرشح الخليط خلال مرشح ‎«Celite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة )8 .¥ جم ‎TAG‏ مللي جزيء جرامي). ‎٠‏ خطوة 4(: ‎3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1 H-indazole-5-carbaldehyde‏ يقلب خليط من ‎Y.$) 4-amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-benzaldehyde‏ جم؛ 1.85 مللي جزيء جرامي) في ‎V+) THF‏ ملليلتر) و1101 4 جزيئي جرامي )+¥ ملليلتر) في دورق مستدير القاع عند '*مئوية. يضاف محلول من ‎sodium nitrite‏ (41 .+ ‎7.٠9 cpa‏ مللي جزيء جرامي) في 11:0 ‎Y)‏ ملليلتر). يصب خليط التفاعل على محلول بارد ‎٠‏ من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ويستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف المركب فوق 1:50 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (4 ‎٠١8‏ ‏| جم؛ 0.0 ‎lle‏ جزيء جرامي). ‎N.N.N’-Trimethyl-N’-{[3-(1-anphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]methyl} ethane-1.2-‏ ‎diamine Ye‏ يقلب عند درجة حرارة ‎dd pall‏ لمدة 4 ؟ ساعة ‎3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-‏ ‎can +.VV) 5-8006‏ 0.+ مللي جزيء جرامي)؛ ‎trimethyl ethylene diamine‏ (0.7 مللي جزيء جرامي) وع118610<71:0:030:10 ‎+.Y) sodium‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dichloroethane‏ )© ملليلتر). بعد الاكتمال؛ يزال المذيب بالشفط؛ تشتت المادة الخام في ماء ‎YO‏ ويصل الأس الهيدروجيني إلى 7.4. تزال المادة الصلبة بالترشيح وتغسل مع ‎ele‏ بارد لتوفير بعد التجفيف المادة المستهدفة كقاعدة حرة. تتحول المادة الأخيرة إلى ملح ‎hydrochloride‏
Yeo ‏؟ عياري وتفرغ من المواد‎ HCL ‏يتبع بالمعالجة مع فائض من‎ methanol ‏بالانحلال في‎ ؛ةيوئم*٠٠١‎ > ‏نقطة الانتصهار‎ chydrochloride ‏المتطايرة بالشفط لتوفير مركب العنوان كملح‎
MS (APPI) 423 [M+H] 154 ‏مثال‎ ‎(3S)-N-{[3-(1-Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJmethyl} pyrrolidin-3-amine °
Hydrochloride
NN ] 2 4 1) 2 A. HCl os. <0 0 A - N 3
N N
H 3) HCI H ‏لإجراء الموصوف في المثال 53 1 ¢ الخطوة 5 ¢ وباستعمال‎ J ‏باستخدام جوهريا نفس‎
TFA ‏بواسطة‎ Boc de gana ‏يتبع بإزالة‎ «Boe ‏المحمي بواسطة‎ S(-)-pyrrolidin-3-ylamine ‏عياري؛ نحصل على منتج‎ Y 1101 ‏وبالمعالجة من القاعدة الحرة مع‎ methylene chloride ‏في‎ ٠ ‏*مئوية؛‎ ١... > ‏العنوان » نقطة ا لانصهار‎
MS (ES) (M+H)" 407.1; MS (ES) (M+H+Na)" 429.1 155 ‏مثال‎ ‎N-{[3-(1- Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5ylJmethyl}ethane-1.2-diamine 0 ae . 0
Thy we NCE
N 2) HCI H | 'N
H N yo
H
‏مللي جزيء‎ +.Y) 3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde ‏يقلب‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١( ethylene diamine ‏ساعة مع المزيد من‎ YE ‏جرامي) لمدة‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويستمر التقليب لمدة‎ +.) Sodium borohydride ‏يضاف‎ .methanol ‏ساعة أخرى. بعد الاكتمال» تزال المواد المتطايرة بالشفط» تخفف المادة الخام مع ماء باردء‎ YE ‏بالترشيح؛ تغسل على مرشح مع ماء بارد وتجفف‎ Jha oY. 4 ‏تحمض إلى أس هيدروجيني‎ ٠ ‏بالانحلال في‎ hydrochloride ‏لتوفير المادة المستهدفة كقاعدة حرة. تتحول الأخيرة إلى ملح‎ ‏امصمطاع؛ ثم المعالجة مع المزيد من 1101 ؟ عياري وتفريغ المواد المتطايرة بالشفط لتوفير‎
EPI Yoo > ‏مركب العنوان « نقطة ا لانصهار‎
١٠١
MS 257 381[M+H]". 156 ‏مثال‎ ‎N.N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJmethoxy}ethanamine ‎0 ‎Br ‎Oo ‎Aad 2) NaBH, CH, HCI Ras ord 3) Ho NC SO
N 4) HiCy CHa ‏ا‎ ‎H ‎5a) KOt-Bu 5b) HCI )! ‏خطوة‎ ٠ 1-(3-Chloro-benzyl)-3-naphthalene- 1 -sulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde ‏(لا 691 جم؛‎ 3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde ‏يقلب خليط من‎ ‏جزيء‎ le +. ‏ملليلترء‎ +. + V) 3-chlorobenzyl bromide ‏جزيء جرامي)؛‎ Ak ...٠ ‏ملليلتر)‎ ©) DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.7 can +. V4) cesium carbonate 5 ¢( aha ‏خليط التفاعل مع‎ Caddy ‏دقيقة.‎ Ve ‏معا في دورق مستدير القاع عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Ve ‏(مرتين)؛ محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على‎ ele ‏يغسل مع‎ BIOAC ‏يستخلص مع‎ 10 ‏طور عادي باستخدام كمادة‎ HPLC ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة‎ «Na,SOy4 vA) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر‎ hexane [EtOAc 77١ ‏تصفية‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ v8 ‘a> )2 ‏خطوة‎ ٠ [1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-methanol 1-(3-Chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5- ‏يباذاب‎ ‎nitrogen ‏مللي جزيء جرامي) في 1117 ويعالج تحت جو‎ ٠.4 cpa +.) A) carbaldehyde addy ‏جزيء جرامي). بعد ساعة واحدة‎ (Ale 0.7( sodium borohydride ‏مع المزيد من‎ ‏لتوفير بعد تبخير المذيب‎ methylene chloride ‏ويستخلص المنتج مع‎ ele ‏خليط التفاعل مع‎ ٠ . ‏جم 4 مللي جزيء جرامي)‎ ve. ١ A) ‏مركب العنوان كمادة صلبة عديمة اللون‎ )3 ‏خطوة‎ ‎1-(3-Chlorobenzyl)-5-(2-chloroethoxymethy)-3-(1-naphthylsulfony)-/ H-indazole ٠
١١
يعالج ‎[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(1-naphthylsulfonyl)-1 H-indazol-5-yl]-methanol‏ ‎١ A)‏ جم؛ ‎٠.4‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١( diisopropyl ethyl amine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎methylene chloride‏ عند -١7*مثوية‏ مع ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ‎١.5 can 0.14(‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة يضاف المزيد من -2 ‎chloroethanol ©‏ (؟ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ساعتين إضافيتين عند - ‎٠‏ مثوية وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. يخفف خليط التفاعل مع ماء؛ يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ وبعد تبخير المذيب» يتحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎٠‏ 7.4 ‎hexane [ethyl acetate‏ كمادة تصفية لتوفير المادة المستهدفة ‎VT can oA)‏ + مللي جزيء
جرامي) ‎{2-[1-(3-Chlorobenzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-ylmethoxy}]‏ ‎ethyl }dimethylamine‏ يللب خنليط مسن ‎1-(3-chlorobenzyl)-5-(2-chloroethoxymethy)-3-(1-‏ ‎A) naphthylsulfony)-1 H-indazole‏ + .+ جسم ‎0.١٠16‏ ملي جزيء جرامسي) ‎«lille +. YA) dimethylamines ٠‏ 0.071 مللي جزيء جرامي) في ‎١( DMSO‏ ملليلتر) تحت جو ‎nitrogen‏ عند ١٠٠*مثوية‏ لمدة ؛ ساعات. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء؛ يستخلص مع ‎(EtOAC‏ يغسل مع ماء (مرتين)» محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على 1250 ويركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام مادة تصفية 70 011:011/ ‎EtOAc‏ لتوفير مركب العنوان ‎lla 0.٠١ can ono A)‏ جزيء جرامي). ‎N.N-Dimethyl-2-{[3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJmethoxy} ethanamine‏ يقلب خليط من ‎{2-[1-(3-chloro-benzyl)-3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1 H-indazol-5-‏ ‎can 0.٠ A) ylmethxy]-ethyl}-dimethyl-amine‏ 210+ مللي جزيء جرامي) في ‎DMSO‏ ‎١(‏ ملليلتر) 5 ‎٠.7( -BuOH‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة في دورق مستدير القاع تحت ‎YO‏ جو ‎oxygen‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎٠.٠ 0) potassium f-butoxide‏ ملليلتن ‎v.00‏ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة. يخمد خليط التفاعل مع ‎ammonium chloride‏ مشبع؛ يستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف على 2182507 ويركز بالشفط.
VEY
؛ةيوئم"٠٠١‎ > ‏الانصهار‎ ‎MS )257( 410[M+H]". 157 ‏مثال‎ ‎N1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-ethane-1.2-diamine 2 dihydrochloride 1 ‏خطوة‎ ‎ ‎TO ‏,وا‎ KOH, DMF “Co
N N
‏مللي‎ ٠١.71 ‏جم‎ 11. £1) 3-lodo-5-nitro-1H-indazole Iodine ‏يضاف على التوالي‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١08.0 4 can ١١١١/( potassium hydroxide ‏جزيء جرامي) وكريات‎ ٠ ‏جزيء‎ le 07.٠7 ‏جم‎ A.0) ‏ملليلتر) محلول من ع5-01001008201‎ ٠١؛(‎ DMF ‏في‎ ‏جرامي) عند درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ؛ أيام. يصب بعدئذ خليط التفاعل في محلول‎ ‏ملليلتر ماء) . ويبهت اللون البني؛ وترشح المادة المترسبة‎ Yoo ‏جم في‎ ١٠ ) NaHSO; ‏ذات اللون الأصفر المتشكلة وتغسل مع ماء وتجفف بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة‎ .)794 ‏بلون أصفر (074؟١ جمء الإنتاجية‎ No
MS 257 m/e 290 (MH"). 2 ‏خطوة‎ ‎1-naphthylenethiol, Cul on 1222# ‏نام‎ ‎Cy ‏ن ربح ا ص‎ : H N 3-(Naphthalen-1-ylsulfanyl)-5-nitro-1H-indazole 3-iodo-5-nitro-1H- ‏طوال الليل خليط من‎ nitrogen ‏يسخن عند 90*مثئوية تحت جو‎ Y.
Vil ‏جي‎ 84 ) 1-naphtylenethiol ‏الي مللي جزيء جرامي)؛‎ aa Ve ) indazole ethylene glycol ‏جمء؛ 7.476 مللي جزيء جرامي)‎ +.709) Cul ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ‏يخفف مع‎ yw ‏(9.4؛ ملليلتر)؛‎ isopropanol ‏جزيء جرامي) في‎ Ale 195.7 can 4.7( ‏يركز المحلول بالشفط وينقى‎ silica ‏ويمرر خلال طبقة من هلام‎ «CHCl ‏في‎ 11011 ٠
Yee بواسطة تحليل كروماتوجرافي مع ‎MeOH 7١‏ في ‎CHYCly‏ لتوفير مركب العنوان )0.0 جم؛ 4
MS (ES") m/e 322 (MH"). خطوة 3 0 ‎as mCPBA, CHCl; nett Wm, 1‏ ‎N ’‏ ا ‎N‏ ‎3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-ylamine‏ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات خليط من ‎3-(naphthalen-1-ylsulfanyl)-5-‏ ‎nitro-1H-indazole‏ )0.0 جم ‎١7.١١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎3-chloroperoxybenzoic‏ ‎VV.) acid‏ جم ‎٠١7.8‏ مللي جزيء جرامي) في :1161© ‎١١١(‏ ملليلتر)؛ يخفف مع ‎EtOAc 0٠‏ يغسل مع محلول و008:50؛ ماء؛ محلول ملحي؛ ‎ada‏ على ,01:50 ويركز بالشفط لتوفير مركب وسطي خام الذي يستخدم مباشرة في تفاعل الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. يسخن خليط من المركب الوسطي ‎sulfone‏ الخاي ‎(a> 159.79( tin mossy‏ ‎١.80‏ مللي جزيء جرامي) في ‎hydrochloric acid s MeOH‏ مركز عند ١٠*مثوية؛‏ يخفف مع ‎«CHCl‏ ويتعادل إلى قاعدة مع محلول ‎NaOH‏ أو ‎NayCO;‏ تستخلص الطبقة ‎Ve‏ المائية مع دا011:0. تجفف الطبقات العضوية المتحدة على ,12450 وتركز بالشفط ثم تتقى بالتحليل الكروماتوجرافي لتوفير مركب العنوان ‎cpm Y.0)‏ إنتاجية إجمالية 750(
MS 257 m/e 324 (MH). خطوة 4 0 بن ‎H ot‏ 0 4+ ل ححصي جيهب 9 ‎“CIO‏
No. HCI ‏رجن مسا‎ *2HCI N
N1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-ethane-1,2-diamine Ye dihydrochloride 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol- ‏يسخن عند ١١٠*مئوية طوال الليل خليط من‎
AV) 2-oxazolidone ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١.97 ‏مجم‎ 77 4( S-ylamine hydrochloride ‏ملليلتر)؛‎ ٠١ ٠١( diethylene glycol monomethyl ether «(aha ‏جزيء‎ (Ale ١.97 ‏مجم‎
YYW
Yeo
HCl ‏طور معكوس ثم يتحول إلى ملح‎ HPLC ‏وينقى بواسطة تحليل‎ (MeOH ‏يخفف مع‎ ‏الإنتاجية‎ cane AT) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ HCL ‏بالمعالجة مع محلول‎ . ( ‏ص‎ ‎MS 257 m/e 367 (MH). 158 ‏مثال‎ : 0 5 1, sos ‏و‎ 0
HN +4 EDC, CH3CN rt +44
Tr 2. TFA 0 Tr
H * HCI H 3-Amino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-propionamide hydrochloride 3-(naphthalene- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويركز حتى الجفاف خليط من‎
N-t-Boc-B- ‏#منصهار-111100201-5-(1-901001 )+ © مجم 1.20 مللي جزيء جرامي)»؛‎ ٠ 1-[3-(dimethylamino)propyl)}-3- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ Y. +) ‏مجم‎ YAY) alanine .CH;CN ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١٠ cana YAY) ethylcarbodimide hydrochloride ‏طور معكوس‎ HPLC ‏وتنقى بواسطة تحليل‎ ¢ 3S 5 «TFA ‏تخضع المادة المتخلفة الناتجة إلى‎ cane VAY) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ HCL ‏ثم تعالج مع محلول من‎ .)77 4 ‏الإنتاجية‎ ٠
MS 287 m/e 395 (MH). 159 Jb +4 NL 1 ot ‏نب‎ ‎“Crp Ym ‏بض“‎ AX
H
{1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-ylcarbamoyl]-ethyl } -carbamic acid Ye tert-butyl ester 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏طوال الليل خليط من‎ 4d all ‏يقلب عند درجة حرارة‎
YAY) N--Boc-alanine ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.909 ‏مجم؛‎ 0+ +) indazol-5-ylamine yen 1-[3-(dimethylamino)propyl)]-3-ethylcarbodimide ¢( «ha ‏مللي جزيء‎ 7.0٠ ‏مجم؛‎ ‏بواسطة‎ Aug « ‏مللي جزيء جرامي) في 011:011؛ يركز‎ ٠.0٠ ‏مجم‎ 1 ) hydrochloride ‏مجم؛‎ ٠١١( ‏في 011:01 لتوفير مركب العنوان‎ MeOH 77 ‏التحليل الكروماتوجرافي مع‎ ‏وتحاليل طيف الكتلة.‎ NMR ‏يتميز بواسطة‎ )) : ‏إن‎ 2 +4 “Cr OJ Art Br THE ane 2
H * Hel
N1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-propane-1,2-diamine hydrochloride {1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-ylcarbamoyl]-ethyl} - ‏يخضبم‎ ‎TFA ‏مللي جزيء جرامي) إلى تحليل‎ ١.١7 cane VY) carbamic acid tert-butyl ester ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويركز حتى الجفاف. تسخن المادة المتخلفة الناتجة مع‎ ‏تكثيف البخار طوال‎ sale) ‏ملليلتر) عند درجة حرارة‎ £.0 ¢ aha ‏جزيئي‎ ١( THF ‏في‎ BH; ‏ملليلتر). يسخن المحلول الناتج‎ ١ ‏جزيئي جرامي؛‎ ١ ( 1161 ‏الليل. يضاف ببطء إلى الخليط‎ ‏طور معكوس ثم يعالج مع‎ HPLC ‏دقيقة؛ يركزء وينقى بواسطة تحليل‎ ٠١ ‏عند 88"مئوية لمدة‎ .)7778 cana YO) ‏لتوفير مركب العنوان‎ HCL ‏محلول‎ Vo
MS 2577/6381 (MH"). 160 ‏مثال‎ ‎+A Y + oh OT een J 1 * 2140 1 (S)-3-Methyl-N1-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]-butane-1.,2-diamine dihydrochloride Y. (S)--Boc-Valine ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 159 وباستخدام‎ ‏نحصل على مركب العنوان»‎ ald ‏كمادة‎ ‎MS 257 m/e 409 (MH). 161 ‏مثال‎ ‎١7١١ |ّ
١٠١
N1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-ethane-1,2-diamine dihydrochloride
HA
I
05
Crp LS
N
NH H
A
HN * 2HCI ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 157 (خطوة 4( وباستخدام منتج من‎ ‏المثال 162 (خطوة 1 ( كمادة بادئة نحصل على مركب العنوان‎ °
MS (ES™) m/e 367 (MH). 162 ‏مثال‎ ‎3-Dimethylamino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-propionamide ‎hydrochloride ‎1 ghd ٠ 0 0 ‏,وا‎ KOH 5 9 mCPBA 0-5 Cl ‏رس اد‎ 0=8 0) \, DMF { LJ ‏نج 4 و0106‎ 2 { LJ
No N — N — N
NO, NO, NO, NH, 3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-ylamine (3 -1 ‏للإجراء الموصوف في مثال 157 (الخطوات‎ Lida ‏يحضر مركب العنوان‎ ‏كمادة بادئة.‎ 7-nitro-indazole ‏وباستخدام‎ ‎2 ‏خطوة‎ ٠ 0 ‏5ه‎ ‎Cry (J
N
1 NH H 7 ‏و‎ * HCI 3-Dimethylamino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-propionamide dihydrochloride
YEA
‏يحضر مركب العنوان بطريقة مماثلة حسب الوصف في مثال 158 وباستخدام المادة البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‎MS 257 m/e 423 (MH"). 163 ‏مثال‎ ‎0 ‎0-5 ‎Cry (J
N
© ~NY NH 0 * HCI °
N-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-3-piperidin-1-yl-propionamide hydrochloride ‏يحضر مركب العنوان بطريقة مماثلة حسب الوصف في مثال 158 وباستخدام المادة البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‎MS 2887 m/e 463 1117( ١ 164 ‏مثال‎ ‎HA ‎It ‎0-5 ‎Cry 9
N
H,N NH 2 ‏او‎ * HCI 3-Amino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-propionamide hydrochloride ‏يحضر مركب العنوان بطريقة مماثلة حسب الوصف في مثال 158 وباستخدام المادة البادئة‎ Vo ‏الملائمة.‎ ‎MS 257 m/e 395 (MH). 165 ‏مثال‎ ‏نح‎ ‎1 ‎05 ‎1 ‏يم‎ ‎HN ~A N N :
H H
* HCI
١4 3-Amino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-propionamide hydrochloride 6-amino-3-(1- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 158 وباستخدام‎ ‏كمادة بادئة؛ نحصل على مركب العنوان»‎ naphthylsulfonyl)-1H-indazole
MS (ES) m/e 395 (MH). ° 166 ‏مثال‎ ‎0 ‎0=5§ ‏نج‎ ‏ناي‎ » 7 NH 1 ~
MY
3-Diethylamino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-7-yl]-propionamide hydrochloride 7-amino-3-(1 - ‏في مثال 158 وباستخدام‎ Liga ‏باستخدام نفس | لإجراء الموصوف‎ Yo. ‏كمواد بادئة؛ نتحصل على مركب‎ age yall amino acid y naphthylsulfonyl)-1H-indazole ‏العنوان.‎ ‎MS (ES) m/e 451 (MH") 167 ‏مثال‎ ‎0 ‎+44 ‎866. ‎H H * HCl ١
N-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-3-piperidin-1-yl-propionamide hydrochloride 6-amino-3-(1- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 158 وباستخدام‎ ‏المرغوب كمواد بادئة؛ نحصل على مركب‎ amino ‏ولئعة‎ naphthylsulfonyl)-1H-indazole ‘ ‏العنوان‎ 9.
MS (ESH m/e 463 (MH™). 168 ‏مثال‎
ّ You 0 ‏5د‎ CJ ١ ‏نل حي‎
SN ~A N N
H H
* HCI 3-Dimethylamino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-propionamide hydrochloride 6-amino-3-(1 - ‏باستخدام نفس ا لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 158 وباستخدام‎ ‏المرغوب كمواد بادئة؛ نحصل على مركب‎ amino acid 5 naphthylsulfonyl)-1H-indazole ٠ ‏العنوان‎ ‎MS (ES) m/e 423 (MH). 169 ‏مثال‎ ‎0 ‎+44 ‎0 A
PS Cy : A "hol 3-Diethylamino-N-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-propionamide Ve hydrochloride 6-amino-3-(1- ‏باستخدام نفس ا لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 158 وباستخدام‎ ‏المرغوب كمواد بادئة؛ نحصل على مركب‎ amino acid 5 naphthylsulfonyl)-1H-indazole ¢ ‏العنوان‎ ‎MS (ES) m/e 451 (MH). Vo 170 ‏مثال‎ ‎0 ‎+4 ‎4 * 2HCI ‏مر ير يو‎
H H
N1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-6-yl]-ethane-1.2-diamine dihydrochloride 6-amino-3-(1- ‏لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 158 وباستخدام‎ ١ ‏باستخدام نفس‎ Ye ‏كمادة بادئة؛. نحصل على مركب العنوان؛‎ naphthylsulfonyl)-1H-indazole ‏ا‎ ‎MS 257 m/e 367 (MH).
Yo) 171 ‏مثال‎ ‎N.N-Dimethyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl } amine hydrochloride
CICH,SO,Ph
KOtBu _— SO,Ph
Cl. -» ‏ا‎ ‎Br Br 3-Bromo-2-nitrobenzyl phenyl sulfone ‏مللي جزيء جرامي) و‎ 0+ «an V+.) 1-bromo-2-nitrobenzene ‏إلى محلول من‎ Yo
Veo) ‏جاف‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ can 9.0) chloromethylphenylsulfone
THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ KOBu ‏يضاف‎ nitrogen ‏ملليلتر) عند -0+*مئوية تحت جو‎ ‏مللي جزيء جرامي). يترك التفاعل ذو اللون البنفسجي الغامق ليدفاً إلى‎ ٠١١ ‏ملليلتر»‎ ٠١١( ‏ملليلتر). يخفف التفاغل‎ A) ‏جليدي‎ acetic acid ‏مئوية خلال ساعة ونصف ثم يعالج مع‎ jin 7( 11:01: ‏ملليلتر)؛ ثم يستخلص مع‎ ٠٠١( ‏مائي مشبع‎ NaHCOs 5 ‏ملليلتر)‎ Yoo) ‏مع ماء‎ To ‏وتركز بالشفط إلى مادة صلبة بلون‎ (MgSO) ‏ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة‎ 00 X ‏يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ hexanes g ethyl acetate ‏برتقالي فاتح. إن السحق مع‎ .ةيوئم"٠‎ EVITA ‏نقطة الانصهار:‎ (AVY cpa VF) ‏أصفر باهت‎
MS (ES-): 354 (M-H) 2 ‏خطوة‎ ‎SO,Ph Pt-C-S, H, SO.Ph —_—
Cle, EtOH NH,
Br ‏كمي‎ Br 0 6-Bromo-2-{(phenylsulfonyl)methyl]aniline ١ ‏جم؛‎ 11 ) 6-bromo-2-nitrobenzyl phenyl sulfone ‏حفزية من‎ hydrogenation ‏إن‎ v. ‏رطل‎ £0) hydrogen 5 disulfided «carbon ‏على‎ platinum ‏مللي جزيء جرامي) في وجود‎ ‏ملليلتر) لمدة ساعة واحدة تعطي خليط التفاعل.‎ £ +) ethyl alcohol ‏لكل بوصة مربعة) في‎ ‏ويركز بالشفط لإعطا ء مركب العنوان كمادة صلبة‎ celite ‏يرشح خليط التفاعل خلال مرشح‎ .ةيوئم"١97/97-1١7464 ‏بلون بني فاتح (77. جم؛ 1 74( نقطة الانصهار:‎
٠٠١
MS (ES+): 326 1+1 خطوة 3
NaNO; SO,Ph
Co ‏عياري‎ £ Hel Coy be NH ٠١ NaOH ¥ 1 N J 7-Bromo-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole
Vo) 11.0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VT.T0 ‏جم؛‎ +.9)) NaNO; ‏يضاف محلول من‎ 8.9 ‏جم‎ Y.3) 6-bromo-2-[(phenylsulfonyl)methyl]aniline ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠ ‏ملليلتر من 1101 ؛ عياري عند تقريبا **مئوية. يقلب خليط‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏تجمع المادة الصلبة‎ NaOH 7٠١ ‏دقيقة عند صفرمئوية؛ ويتعادل مع‎ Vo ‏التفاعل لمدة‎ ethyl 7Y0) ‏الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء وتتقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ .)795١ oa YTV) ‏بترولي) لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون وردي‎ ether /acetate ؛ةيوثم”٠١7‎ 5-177 ‏نقطة الأنصهار:‎ Yo
MS (ES-) 335 (M-H). 4 ‏خطوة‎ ٠
SO,Ph tri-nButyl(vinyl)tin SO,Ph 4 00 ٌ72 4
N —_— N
CL Toluene, A oe
Br ‏ب‎ ‎3-(Phenylsulfonyl)-7-vinyl-1H-indazole ‏مللي‎ 8.0٠ ‏جم‎ Y.VY) 7-Bromo-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole ‏يذاب خليط من‎ ‏مللي‎ ٠١١ can ».14( dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)-palladium(Il) ‏جزيء جرامي) و‎ © ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠١ ‏ملليلتر) ويقلب لمدة‎ YY) toluene ‏جزيء جرامي) في‎ ‏(7.؟ مجم 12.00 مللي جزيء جرامي)‎ tributyl(vinyltin ‏تحت جو 60ع01008. يضاف‎ ‏دقيقة أو حتى يتحول إلى اللون الأسود. يبرد‎ ١١ ‏ويخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏جزيئي‎ ١ KF ‏ملليلتر)؛ يقلب‎ Yoo) ethyl acetate ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏الناتج بالترشيح‎ tin ‏ساعة. تزال المادة المترسبة لملح‎ VY ‏ملليلتر) ويقلب لمدة‎ YO) ‏جرامي‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي وتجفف على‎ ٠٠١( ‏بالمص وتغسل الطبقة العضوية مع ماء‎ ethyl 7 40( ‏ترشح وتركز بالشفط. إن التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ (MgSO,
YoY ‏جم؛‎ Yoo Y) ‏بترولي) تعطي مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر فاتح‎ ether [acetate ©
Aggie Ym YA ‏نقطة الانصهار:‎ (AA
MS (ES+): 285 ( M+H). ° ‏وموممع‎ BH3-THF SO,Ph
A THF V
N — NY ‏الا‎ 202 ١ (NaOH +) + ¥ H x
HO
2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethanol ‏مللي جزيء‎ ٠.04 can ‏؟‎ ( 3-(phenylsulfonyl)-7-vinyl-1H-indazole ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر من‎ V0) BH3-THF ‏ملليلتر) عند صفر*مثوية يضاف بالتنقيط‎ € +) THF ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب المحلول لمدة ¥ ساعات عند‎ V0 (aba ‏جزيئي‎ ١ THF ‏محلول‎ ‎VV) NaOH 7٠0 ‏ملليلتر). إلى هذا الخليط يضاف‎ Yo) 11:0 ‏صفرممئوية؛ ويضاف ببطء‎ Yo ‏ملليلتر) ويقلب الخليط بقوة عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ 10) 11:0, 77٠ ‏ملليلتر)؛‎ ‎50 XY) ethyl acetate ‏و11:0؛ وتستخلص الطبقة المائية مع‎ ethyl acetate ‏يقسم الخليط بين‎ ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف (04850؛ ترشح وتركز‎
Jethyl acetate 78 ١( silica ‏تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ ‏جم؛ 17 ( . نقطة‎ ٠١47( ‏تعطي مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ (dichloromethane ~~ Yo
AAI PACITY ‏الانصهار:‎ ‎MS (ES+): 303 (M+H). 6 ‏خطوة‎ ٠٠
SO,Ph TosClI SOzPh ‏بل‎ Py N
N — ‏و اا‎ N
H ‏مثوية - درجة حرارة الغرفة‎ Sia H
HO TsO 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate
YAY ‏؛ جم‎ .4 ( 2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethanol ‏إلى محلول من‎ Yo ‏ملليلتر) عند صفر مئوية يضاف‎ Yo) (ALY dichloromethane ‏مللي جزيء جرامي) في‎
Yot ‏جم؛ 0.¥ مللي جزيء‎ +.£Y0) toluenesulfonyl chloride 5 ‏ملليلتر)‎ +. £Y) pyridine ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط بالشفط ويرفع في‎ VY ‏جرامي). يقلب المحلول لمدة‎
Yo XY) ‏جزيئي جرامي؛‎ Y HCI ‏ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية مع‎ Yo) ethyl acetate ٠ ‏ملليلتر)؛ محلول ملحي؛ تجفف (0/4880؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل‎ ‏بترولي) يعطي مركب العنوان كرغوة‎ ether [ethyl acetate 7.04) silica ‏الكروماتوجرافي هلام‎
Age 4-71١ ‏نقطة الانصهار:‎ .)797 can 0.8) ‏بلون أبيض‎
MS (ES-): 455 (M-H). 7 ‏خطوة‎ Vo
SOP en 5020 ‏يل‎ THF ‏يل‎ ‎N ‏جيب‎ N >< ةيوئمأ7ل١‎ 2
TsO AS
N,N-Dimethyl-N-{2-[{3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl }amine hydrochloride Vo 2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl 4- ‏إلى محلول من‎ 7( SY THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +. can +.) YY) methylbenzenesulfonate ‏؟ جزيئي جرامي؛‎ THF ‏ملليلتر من محلول‎ «.0) dimethylamine ‏ملليلتر) يضاف المزيد من‎ ethyl ‏ساعة. يقسم الخليط بين‎ YE ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن إلى ١7*مئوية لمدة‎ ١ ‏ملليلتر). تغسل الطبقات‎ ٠١( ethyl acetate ‏و11:.0؛ وتستخلص الطبقة المائية مع‎ acetate ؛٠‎ ‏ملليلتر)؛ محلول ملحي؛ تجفف‎ 10 XY) ‏؟ جزيئي جرامي؛‎ NaOH ‏العضوية المتحدة مع‎ silica ‏(+50ع/0؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. يمرر المنتج خلال سدادة من هلام‎ ‏لإعطاء مركب العنوان‎ (dichloromethane /ammonia ‏عياري‎ ١ [EtOH ZY +) ‏بالتصفية مع‎ diethyl ether ‏كمادة صلبة بلون أبيض )£9 000 جم 77/7). تذاب هذه المادة الصلبة في‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 0.٠7 ‏ملليلتر»‎ +. VY) diethyl ether ‏عياري في‎ ١ HCl ‏وتعالج مع‎ £0 -١76 ‏لتوفير مادة مترسبة بلون أبيض معزولة بواسطة الترشيح بالشفط. نقطة الانصهار:‎ ‏"مئوية.‎ ٠
MS (ES-): 328 (M-H). 172 Jha yoo
N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl} cyclopropanamine hydrochloride
SO,Ph ‏را‎ SO,Ph
N ‏ير‎ ‎2 ‏ةا‎ N
N THF H
TsO HN 7 ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171 خطوة 7 وباستخدام‎
Olga) ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض . نقطة‎ cyclopropyl amine
Gage) ١7-١١٠9 ©
MS: (M+H) 342. 173 ‏مثال‎ ‎N-Methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl } amine trifluoroacetate
SO,Ph SO2Ph
HoNCH; 7 ‏ع‎ N
N ree N & THF H
TsO ‏برجا‎ ‏لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171ء خطوة 7 وباستخدام‎ ١ ‏باستخدام نفس‎ ٠١ ‏نحصل على مركب العنوان‎ (HCI ‏لأجل‎ trifluoroacetic acid ‏وباستبدال‎ methylamine ‏كزجاج صافي.‎
MS: (M+H) 316. 174 ‏مثال‎ ‎{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl} amine Hydrochloride Yo 6027" 1) NaN3 SO2Ph ¥ N —_— ‏إل‎ ‎N 2) Pd/C, H, N
TsO NH, (1 ‏خطوة‎ ‎7-(2-Azidoethyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole ‎2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-ylJethyl 4-methylbenzene- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) يضاف‎ Y.0) ‏لا مائي‎ DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١. can +.) €) sulfonate ٠ + ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن إلى ١٠٠مئوية لمدة‎ ٠. ‏جم‎ 1 ) sodium azide
١ ethyl acetate ‏وتستخلص الطبقة المائية مع‎ (HO ‏و‎ ethyl acetate ‏ساعات. يقسم الخليط بين‎ ‏ملليلتر)» تجفف‎ V0 XV) ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي‎ ٠١( 7.84) silica ‏ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ (MgSO) (7A ‏كمادة صلبة بلون أبيض (.. جم‎ azide ‏بترولي) يعطي‎ ether ethyl acetate .ةيوثم"٠٠١‎ 7-٠١١ ‏نقطة الانصهار:‎
MS (ES-): 326 (M-H). {2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-7-yl]ethyl} amine Hydrochloride ‏مللي‎ ١.7 can ٠. A) 7-(2-Azidoethyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole ‏يختزل‎ ‎carbon ‏على‎ palladium ‏حفزية في وجود‎ hydrogenation ‏جزيء جرامي) بواسطة‎ ٠ ‏ملليلتر) لمدة ؛ ساعات. يرشح‎ Yo) ethanol ‏رطل لكل بوصة مربعة) في‎ ٠ ) hydrogen can v0) ‏ويركز بالشفط لإعطاء مادة صلبة بلون أبيض‎ celite ‏خليط التفاعل خلال مرشح‎ diethyl ‏عياري في‎ ١ HCl ‏وتعالج مع‎ diethyl ether ‏تذاب هذه المادة الصلبة في‎ .)4 ‏مترسبة بلون أسمر مصفر‎ Bale ‏مللي جزيء جرامي) لتوفير‎ +. YY alll +L YY) ether .ةيوئم"٠16‎ ٠١-١51 ‏معزولة بواسطة الترشيح بالشفط. نقطة الانصهار:‎ ٠
MS (ES-): 300 (M-H). 175 ‏مثال‎ ‎N-Methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1 H-indazol-5-yl]ethyl } amine 1 ‏خطوة‎ ‎0 ‎NH HN ‏يرو‎ ‎x ‎CI” OMe
CH,Cl, 5
NO, NO, Y.
Methyl [2-(4-nitrophenyl)ethyl]carbamate ‏مللي جزيء‎ Yo ‏جم؛‎ 1.07) [2-(4-nitrophenyl)ethyl]amine ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏عند‎ (alll 4.0) TEA 5 ‏ملليلتر)؛‎ ©) MeOH ‏ملليلتر)؛‎ V0) 11:01. ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ TT can 7.7 1( chloromethylformate ‏صفر*مئوية يضاف بالتنقيط‎
YYW
١٠ ethyl ‏ويقسم بين‎ Jad ZL ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ يركز‎ ‏تغسل الطبقات العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏وماء؛ تستخلص الطبقة المائية مع‎ acetate ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية (,04850؛ ترشح‎ ٠١( ‏مع ماء )+0 ملليلتر) ومحلول ملحي‎ ‏نقطة الانصهار‎ (ZA can 1.7( ‏وتركز تحت ضغط مخفض لتوفير مادة صلبة بلون أصفر‎ . 0° YA °
MS (ES-): 223 (M-H). 0 0
HN Lome SN Kove
Mel, KOtBu
THF
NO, NO,
Methyl methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyl]carbamate ‏مللي‎ ١ ‏مجم؛‎ YY£) methyl [2-(4-nitrophenyl)ethyljcarbamate ‏إلى محلول مقلب من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.8 ‏مجم؛‎ 70١٠( KOBu ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) THF ‏جزيء جرامي) في‎ ١١ ‏مللي جزيء جرامي) على التوالي. يقلب خليط التفاعل لمدة‎ ٠.١8 cana YOU ) Mel
Y ) EtOAc ‏ملليلتر) ¢ يستخلص مع‎ ° ) ela ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف التفاعل مع‎ ‏ترشح‎ «(MgS04) ‏تغسل المواد العضوية مع ماء ومحلول ملحي « تجفف‎ ٠. ( ‏ملليلتر‎ Yo X
Jethyl acetate 7 £ +) silica ‏وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ ٠ )7717.7 ‏بترولي) يوفر مركب العنوان كمادة شبه صلبة (130 مجم؛‎ ether
MS (ES+): 239 (M+H)". 3 ‏خطوة‎ ‎0 6 ‏مرو ا‎ ~N Xone
CICH,SO,Ph
KOtBu - 00
THF 7
NO, NO, T
Methyl methyl (2-{4-nitro-3-[(phenylsulfony)methyl]phenyl}ethyl)carbamate Ye
١ methyl ‏باستخدام نفس الطريقة حسب الوصف في مثال 171 خطوة 1 وباستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ Vo VA ‏جم‎ 4 V) methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyljcarbamate ٠ ‏نقطة الانصهار:‎ (70) can You 1) ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض»‎ ‏7؛"مثوية؛‎ ‎MS (ES+): 393 (M+H)". 4 ‏خطوة‎ ‎0 0 “Nome “Nowe
Ra Ni, Hy
SO,Ph EAOAGIEIOH SO,Ph
NO, NH,
Methyl (2-{4-amino-3-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl}ethyl)methylcarbamate Ve methyl methyl (2-{4-nitro-3-[(phenylsulfonyl) ‏حفزية من‎ hydrogenation ‏إن‎ ‎Raney ‏جم» 4.5 مللي جزيء جرامي) في وجود‎ V.A) methyl]-phenyl} ethyl)carbamate ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethanol [ethyl acetate ‏رطل لكل بوصة مربعة) في‎ £02) hydrogen 5 nickel ‏ويركز بالشفط‎ celite ‏لمدة ساعتين تعطي خليط التفاعل. يرشح خليط التفاعل خلال مرشح‎ ‏نقطة الانصهار:‎ .)747 can 1.77) ‏لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني فاتح‎ Yo ‏176-50"مئوية.‎ ‎MS (ES+): 363 (M+H)". 0 ome NaNO; 3 Oy OMe ‏عياري‎ £ Hel —N 50.7%
Eo 7/٠ NaOH ١ “ord
NH; H
Methyl methyl {2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl } carbamate Ye. methyl (2- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171« خطوة 3 وباستخدام‎ ١ ‏جم‎ ».17( {4-amino-3-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl}ethyl)methylcarbamate
٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض» (0.079 جم؛‎ agi) 97-١05 ‏نقطة الانصهار:‎ .)778
MS (ES+): 374 (M+H)". 6 ‏خطوة‎ ‎yo | ]
So,ph ~~ HaNNH; SO,Ph ‏ها‎ KOH “rd
N ethylene glycol N o
N-Methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl } amine methyl methyl {2-[3-(phenylsulfonyl)-1 H-indazol-5- ‏إلى محنلول من‎
V) ethylene glycol ‏مجمء؛ 0.797 مللي جزيء جرامي) في‎ YOu ) yllethyl} carbamate ‏جم؛‎ V.¥A) KOH ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 7.70 cana VY +) H)NNH; ‏ملليلتر) يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويسخن إلى ١١٠٠مئوية طوال الليل. يبرد التفاعل إلى درجة‎ ٠0.05 ٠ cela ‏حرارة الغرفة؛ يضاف ماء ويستخلص الخليط مع دا011:0. تغسل الطبقات العضوية مع‎ ‏محلول ملحي؛ تجفف (04850 وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء مادة متخلفة التي تسحق‎ ‏مجم (799). نقطة‎ 7٠١ ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر‎ CHC ‏مع‎ ‎ةيوئم”٠88-185 ‏الانصهار:‎ ‎MS (ES+): 316 (M+H)". Vo 176 ‏مثال‎ ‎An ‎So,ph CHO ‏لا‎ 8020
CON _ NaBH(OAc), “ort
N CH3CN N
N.N-Dimethyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl } amine hydrochloride
N-methyl-N-{2-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethyl}amine ‏ل إلى محلول من‎
NaBH(OAc); ‏(؟ ملليلتر) يضاف‎ acetonitrile ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.٠١١ ‏مجم؛‎ TA) ‏ملليلتر؛ 00737 مللي‎ +. YV) formaldehyde ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ + EA ama Ver) ‏يصب خليط التفاعل في ماء‎ lela ¥ sad ‏جزيء جرامي)؛ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة‎
Yh. ‏تغسل المواد‎ CHCl ‏تحت ضغط مخفض. يستخلص المعلق الناتج مع‎ MeCN ‏مثلج ويزال‎ ‏وتركز إلى مادة متخلفة التي‎ (MgS0y) ‏تجفف‎ ٠ ‏محلول ملحي‎ cela ‏المستخلصة العضوية مع‎ ‏لتوفير المنتج المرغوب‎ (BLO ‏عياري/‎ ١( HCI ‏وتعالج مع زيادة قليلة من‎ MeOH ‏تذاب في‎ “oA ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الانصهار:‎ (ZA cama ‏أحادي (؛‎ HCI ‏كملح‎ ‏"مثوية.‎ ١١٠ 5
MS (ES+): 330 (M+H)". 177 ‏مثال‎ ‎N.N-Dimethyl-N-{3-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-ylJpropyl } amine trifluoroacetate 1 ‏خطوة‎ 0 ٠
CICH,SO,Ph
Br C KOtBu “CC
NO, THF NO, 5-Bromo-2-nitrobenzyl phenyl sulfone ‏مللي جزيء جرامي)‎ YO can 0.40) I-bromo-4-nitrobenzene ‏إلى محلول مقلب من‎ 0+) Gla THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YO can £.Y1) chloromethylphenylsulfone 5 00) THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ KOBu ‏يضاف‎ nitrogen ‏عند -19*مئوية تحت جو‎ (Ad ٠ ‏ملليلتر» 00 مللي جزيء جرامي). يترك التفاعل ذو اللون البنفسجي الغامق ليدفاً إلى‎ ‏جليدي )£ ملليلتر). يخفف التفاعل‎ acetic acid ‏صفر*مئوية خلال ساعة ونصف ثم يعالج مع‎
Y) ‏ملليلتر)؛ ثم يستخلص مع يا011:0‎ ٠٠١( ‏مائي مشبع‎ NaHCO; 5 ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ‏مع ماء‎ ‏صلبة بلون‎ sale ‏وتركز بالشفط إلى‎ (MSOs) ‏ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة‎ Yoo X ‏يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ hexanes ethyl acetate ‏برتقالي فاتح. إن السحق مع‎ Ye
Agi) 4-167 ‏نقطة الانصهار:‎ (VY ‏أصفر باهت (1.45 جم‎
MS (ES-): 354 (M-H)". 2 ‏خطوة‎ ‎"oy ‎ ‎Pd(OAC),, MeO,C
Br SO,Ph PPH;,
NO, DIPA, DMF NO,
اي ‎Methyl (2E)-3-{4-nitro-3-[(phenylsulfonyl)methyl|phenyl} acrylate‏ يسخن محلول من ‎+.Y01) 5-bromo-2-nitrobenzyl phenyl sulfone‏ جم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎cpa .177( methyl acrylate‏ ¥ مللي جزيء جرامي) في ‎Y) Gila DMF‏ ملليلتر) عند ١٠٠*مئوية‏ تحت جو ‎nitrogen‏ في وجود ‎+.Y1) diisopropyl amine‏ ملليلتر؛ ‎٠‏ #لا.٠‏ ملليلتر)؛ ‎PA(AOC),‏ )© مجم ‎٠.07‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠١( PPhyy‏ مجم ‎٠.04‏ ‏مللي جزيء جرامي) لمدة ؟ أيام. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يضاف ماء؛ ويستخلص المحلول مع ‎Yo XT) ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية مع ماء ثم محلول ملحي وتجفف (04850. إن تبخير المذيب تحت ضغط مخفض يعطي مادة متخلفة التي تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود (460/ ‎(hexane [ethyl acetate‏ لتوفير مركب ‎٠‏ العنوان كمادة صلبة بلون أصفر ‎٠١7(‏ جمء 787). نقطة الانصهار: 11-110 ‎Age V‏ ‎MS (ES-): 360 (M-H)".‏ خطوة 3 ‎MeO,C MeO,C‏ ‎Los PdIC, H, Loren‏ ‎NO, EtOAc NH»‏ ‎Methyl 3-{4-amino-3-[(phenylsulfony)methyl]phenyl} propanoate‏ \ يحضر هذا المركب بواسطة ‎hydrogenation‏ حفزية من ‎methyl (2E)-3-{4-nitro-3-‏ ‎aa . YY) [(phenylsulfonyl)methyljphenyl} acrylate‏ "1.7 مللي جزيء جرامي) في وجود ‎Palladium‏ على ‎carbon‏ و ‎hydrogen‏ )£0 رطل لكل بوصة مربعة) في ‎ethyl acetate‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) لمدة ؛ ساعات. يرشح خليط التفاعل خلال مرشح ‎celite‏ ويركز بالشفط لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة (7.097 ‎can‏ 799). نقطة الانتصهار: ‎0-١9‏ 1”مئوية. ‎MS (ES+): 334 (M+H)". Ye‏ خطوة 4 ‎MeO,C MeO,C‏ يبا ‎Soren HCI, NaNO,‏ ‎NH; "0 N‏ ‎Methyl 3-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propanoate‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171( خطوة 3 وباستخدام -3 ‎methyl‏ ‎٠ A) {4-amino-3-[(phenylsulfonyl)methyljphenyl}propanoate ~~ Y°‏ جم ‎At‏ مللي جزيء
١١ ‏نقطة‎ (AVY ‏جم؛‎ LY) ‏جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أحمر‎ © .ةيوئم"٠17-1١١ ‏الانصهار:‎ ‎MS (ES+): 345 (M+H)". ° ‏خطوة‎ ‎MeO,C 8 02 DIBAL 6020 ‏جم‎ SO,Ph ‏لا 2 درجة ير‎ THF N
N ‏حرارة الغرفة‎ N 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-ol <a> Y) methyl 3-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propanoate ‏يبرد محلول من‎ ‏-/7*مئوية؛‎ (JIN, ‏ملليلتر) تحت جو‎ VY) ‏لامائي‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0.4 ‏ملليلتر)؛ يترك ليدفاً إلى درجة حرارة‎ YY ‏جزيئي جرامي في 1117؛‎ ١( DIBAL-H ‏يعالج مع‎ Yo ‏ساعة؛ يبرد إلى صفرمئوية؛ يخمد ببطء مع محلول مشبع من‎ VY ‏الغرفة؛ يقلب لمدة‎ ‏تجفف المواد المرشنحة‎ ethyl acetate ‏ملليلتر) ويرشح. تغسل كعكة المرشح مع‎ VY) 1150+ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة الناتجة بواسطة‎ MgSO, ‏المتحدة على‎ ‏تعطي مركب العنوان كمادة‎ (hexanes ‏الرطاء/‎ acetate I) ‏تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏نقطة الاتصهار : 1-97 #4منوية.‎ (7AY (ax y.o ) ‏صلبة بلون أبيض مصفر‎ Ye
MS (ES+): 317 (M+H)" 6 ‏خطوة‎ ‎01 OTs
SO,Ph 2 TosCl, py SOzPh
N —— eee \ N
N ‏درجة‎ - 4 ge ‏صفر*‎ ¢ CH,CI, N ‏حرارة الغرفة‎ H 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl] propyl 4-methylbenzenesulfonate XY. 3-[3- ‏لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 1+ خطوة 6 وباستخدام‎ ١ ‏باستخدام نفس‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ £.A can ).0Y) (phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-ol —oA: ‏نقطة ا لانصهار‎ ٠. ( ov « ‏جم‎ ١ A) ‏نحصل على مركب العنوان كرغوة بلون أبيض‎
Ayal ©
MS (ES+): 471 (M+H)" Yo
YYW
١١7 7 ‏خطوة‎ ‎015 > Ng
Me, NH ‏ييا‎ THE ‏جا‎ ‏ير ساسا ا‎ 7 ‏مئوية‎ ال١‎ N
H
N.N-Dimethyl-N-{3-[3-( phenylsulfonyl)-1H-indazol-5 -yl]propyl}amine trifluoroacetate 3-[3- ‏لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 1+ خطوة 7 وباستخدام‎ ١ ‏باستخدام نفس‎ ‏مجم؛‎ ١ Y 0) (phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate
AY ) ‏مللي جزيء جرامي) ¢ نحصل على منتج العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر‎ ٠ 4 Yo ‏8*مئوية.‎ 6-١75 ‏مجمء 797). نقطة الانصهار:‎
MS (ES+): 344 (M+H)" 178 ‏مثال‎ ‎N-{3-[3-(Phenylsulfonyl)-1 H-indazol-5-yl]propyl }cyclopropanamine \o trifluoroacetate
TsO ZA
H
SO,Ph [wg SO,Ph . ‏يرا‎ “> N
N N Vo cyclopropyl ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 177< خطوة 7 وباستخدام‎ Y. ‏تحصل على مركب العنوان كمادة صلبة‎ (HCI ‏لأجل‎ trifluoroacetic acid ‏وباستبدال‎ amine ¢ A 61° Y19-1A : ‏نقطة ا لانصهار‎ +٠ ‏بلون أبيض‎
MS (M+H)" 6 179 ‏مثال‎ Y.
N-Isopropyl-N-{3-[3-( phenylsulfonyl)-1H-indazol-5 -yl]propyl}amine trifluoroacetate
TsO JR PS
SO,Ph NH, SO,Ph
N THE WN
H N
4< باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 177« خطوة 7 وباستخدام ‎isopropyl‏ ‎amine‏ وباستبدال ‎trifluoroacetic acid‏ لأجل ‎(HCI‏ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون ‎«and‏ نقطة الانصهار 9 16١-71٠*مئوية‏ ‎MS, (M+H) "358‏ ‎Jb‏ 180 ‎{3-[3-(Phenylsulfonyl)~1H-indazol-5-yl]propyl }amine trifluoroacetate‏ خطوة 1 ‎OTs Na‏ ‎NaN,‏ ‎SO,Ph DMF SO2Ph‏ ‎N ° > N‏ > ‎٠ N‏ ملوية ‎N‏ ‎H H 0"‏ ‎5-(3-Azidopropyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole‏ ‏باستخدام نفس | لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 74 1 ¢ خطوة 1 وباستخدام -3[-3 ‎YOu ) (phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl 4-methylbenzenesul fonate‏ مجم؛ ‎JYo ١‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠‏ تنحصل على مركب العنوان كمادة صلبة ) ال مجم؛ ‎A‏ 0 . نقطة الانصهار: ‎AGA ToT‏ بتكل 340 ‎MS (ES-):‏ خطوة 2 ‎NH,‏ ولا تيا ‎ol” 80/6, Hy‏ 0 يوب 0 ‎N N‏ ‎N EtOAc N‏ ‎H H‏ ‎{3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl} amine trifluoroacetate‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 4 وبياستخدام ‎5-(3-azidopropyl)-‏ ‎٠ ( 3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole‏ مجم ‎١.09‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل عل منتج العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر ‎(ZY came ١7١(‏ نقطة الانصهار: 97- مثوية. ‎MS (ES+): 316 (M+H)"‏ ‎Yo‏ مثال 181
Yo {4-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl }amine hydrochloride : 1 ‏خطوة‎ ‎OH ‎Lo ‎”- ‏”ع برج‎ Pd(PPh) ¢ Cul ‏سرب‎ ‎NO; ةيوئمأ‎ ٠ ¢ DIA Toluene NO . 4-{4-Nitro-3-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl} but-3-yn-1-ol ‏مللي‎ ٠.١7 can Y.0) 5-Bromo-2-nitrobenzyl phenyl sulfone ‏يعالج محلول من‎ ‏جزيء جرامي)‎ le To.) ‏ملليلترء‎ 7 ) diisopropyl ~~ amine ‏جزيء جرامي)؛‎ ‏مزال‎ toluene ‏.ا مللي جزيء جرامي) في‎ ٠» ‏متجانس )04.+ ملليلتر‎ propargol alcohol 5 ‏مجم؛ 0.705 مللي جزيء جرامي) و‎ 7 A) Cul ‏الغاز (١؟ ملليلتر) معا مع‎ ٠ (=> ‏مجم 70+ مللي جزيء‎ V £Y) tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0) ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ cnitrogen ‏دقيقة تحت جو‎ 10 Baal ‏يسخن إلى ٠مئوية؛ يقلب‎ ‏ملليلتر) ؛ ويرشح خلال مرشح ©1:اه. تغسل المادة المرشحة مع‎ ٠١( ethyl acetate ‏يخفف مع‎ ‏ماء (15 ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي وتجفف على ,14850 وتركز بالشفط. إن تنقية المادة‎ ‏بترولي)‎ ether /ethyl acetate 84) ‏المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ © ‏نقطة الانصهار:‎ (ZAR aa ¥.10) ‏تعطي مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيص‎ ‏مئوية.‎ 4
MS (ES-): 344 (M-H)* 2 ‏خطوة‎ ‎OH OH pen _ PdiC Hz Jo
NO EtOAc SO,Ph ‏كمي‎ NH, ‏أ"‎ ‎4-{4-Amino-3-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl}butan-1-ol ‎4-{4-nitro-3-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl}but-3- ‏إن 8 حفزية من‎ hydrogen 5 carbon ‏على‎ Palladium ‏مللي جزيء جرامي) في وجود‎ ٠.85 ‏جم؛‎ ١( yn-1-ol ‏ساعة تعطي خليط‎ ١ ‏ملليلتر) لمدة ؛‎ Vo) ethyl acetate ‏رطل لكل بوصة مربعة) في‎ £0)
التفاعل ‎٠‏ يرشح ‎Jada‏ التفاعل خلال مرشح ‎celite‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر ‎pa ١95/(‏ 799). نقطة الانصهار: ‎oY ٠‏ 7لا#مئوية. ° يتلم 320 ‎MS (ES+):‏ خطوة 3 ‎OH OH‏ ‎HCI, NaNO, SO,Ph‏ 4 يج ‎SO,ph‏ ‎H,0 N‏ ‎NH, N‏ ‎4-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yljbutan-1 -ol‏ ‎Vo‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171( خطوة 3 وباستخدام -4)-4 ‎Y ©) amino-3-[(phenylsulfonyl)- methyl]phenyl}butan-1-ol‏ لا ‎٠.١١7 can‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على منتج العنوان كمادة صلبة بلون أحمر ومادة صلبة بلون وردي فاتح )100+ جمء ‎(ZA)‏ نقطة الانصهار: ‎١1-715‏ ؟"مئوية. ‎MS (ES+): 331 1117‏ خطوة 4 ‎OH OTs‏ ‎py ¢ TosCl‏ ‎SO,Ph‏ جب ‎SOPH‏ ‎od Sy pe nen‏ - درجة حرارة الغرفة ‎No‏ ‎H H ‘oe‏ ‎4-[3-(phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl 4-methylbenzenesulfonate‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171« خطوة 6 وباستخدام -3[-4 ‎vl ©) (phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-ol‏ جمء ‎٠.07‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YO‏ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون برتقالي فاتح ‎can Vo v)‏ 5 ( . نقطة الانصهار: 9-1597 5٠١"مئوية.‏ يتلم 485 ‎MS (ES+):‏ خطوة 5 ول 015 ‎pl” NaN, S0,Ph‏ ‎N — Q‏ “> ‎N DMF, A No‏ ‎H H‏ yy 5-(4-Azidobutyl)-3-(phenylsulfonyl)-1 H-indazole 4-[3- ‏باستخدام نفس | لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 74 1 ¢ خطوة 1 ¢ وباستخدام‎ ٠.7١7 ‏مجيء‎ ١ YY) (phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl 4-methylbenzenesulfonate . (* 1 ‏مللي جزيء جرامي) ¢ نحصل على مركب العنوان كزجاج صافي ) 3 مجم؛‎
MS (ES+): 356 (M+H) * ° 6 ‏خطوة‎ ‎Na NH, pf PdIC, H, pt
Nu EtOH 4
H
{4-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl } amine 5-(4- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 174« خطوة 2 وباستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ + YUE ‏مجم‎ 4 ) azidobutyl)-3-(phenylsulfonyl)-1H-indazole ٠١ ‏نقطة الانصهار:‎ .)787 ame 10) ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎
Jagat 79-٠
MS (ES+): 330 ‏بستحا‎ ‎182 ‏مثال‎ ‎N.N-Dimethyl-N-{3-[3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl [propyl }amine Ve hydrochloride 1 ‏خطوة‎ ‎CICH,SO,Naph ‎Br KOtBu “ore _ “NO, THF NO, 5-Bromo-2-nitrobenzyl naphthyl sulfone 1-Bromo- ‏باستخدام نفس } لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 177« خطوة 1 وباستخدام‎ XY. chloromethylnaphthylsulfone 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ YO ‏جم‎ ( 4-nitrobenzene ‏على منتج العنوان كمادة صلبة بلون أسمر‎ RIP ‘ ‏مللي جزيء جرامي)‎ Yo ‏جم‎ 7.1
Aggie 18-195 ‏جم؛ 7/5). نقطة الانصهار:‎ AT) ‏مصفر فاتح‎
MS (ES-): 404 ‏بتكم‎
محا خطوة 2 3" ‎Pd(OAC),, MeO,C |‏ ,8 صرحا ومع ‎oO‏ ‎NO, DIPA, DMF NO,‏ ‎Methyl (2E)-3-{4-nitro-3-[( naphthylsulfonyl)methyl]phenyl}‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 177( خطوة 2« وباستخدام ‎5-bromo-‏ ‎٠١١١ can .. 06 ( 2-nitrobenzyl naphthyl sulfone ©‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على منتج العنوان كمادة صلبة بلون أسمر مصفر فاتح ‎(LAY can + ETA)‏ نقطة الانصهار: ‎gia) VA‏ رتح 410 ‎MS (ES-):‏ ‎MeO,C MeO,C‏ رجا ‎PtO,, Pd/C, Hj‏ رحا بلست ‎NO, EtOAc NH» ٠١‏ ‎Methyl 3-{4-amino-3-[(naphthylsulfonyl)methyl |phenyl}propanoate‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 177« خطوة 3 وباستخدام ‎methyl‏ ‎١ °) (2E)-3-{4-nitro-3-[(naphthylsulfonyl)methyl]phenyl} acrylate‏ جم ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎Chan ٠‏ على مركب العنوان كصمغ بلون بني ) ‎٠.١‏ جم 6 .74 ( . ب طلم 384 ‎MS (ES+):‏ خطوة 4 ‎MeO,C MeO,C‏ ‎SO,Naph‏ ‏2 با ‎HCI, NaNO;‏ سرج ‎NH, "0 N‏ ‎Methyl 3-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propanoate‏ باستخدام نفس ‎١‏ لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171 خطوة 3 وباستخدام -3 ‎methyl‏ ‎A‏ عانةممعموعم ( الإمعطم ‎٠١ ) {4-amino-3-[(naphthylsulfonyl)methyl]‏ جم ‎٠.١١‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني فاتح ) ‎٠.‏ جم؛ ‎AY‏ 0 . نقطة الانصهار: ‎Agito‏ ‎MS (ES+): 395 M+H)"*‏
<4 ‏خطوة‎ ‎MeO,C oH 2 DIBAL 6020800 ‏اا‎ SO,Naph
WN - ‏مئوية‎ VAC (THF N
N ‏درجة حرارة الغرفة‎ N 3-[3-(Naphylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1 -ol ° methyl 3- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال ¢177 خطوة 5 وباستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ Y.0 can) ) [3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propanoate ‏جم؛ 784). نقطة الانصهار:‎ +. AT) ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ . ‏ا *مثوية‎ Yo
MS (ES+): 367 M+H)" ٠١ 6 ‏خطوة‎ ‎OH OTs
SO,Naph : : PY » TosCl SOzNaph
N , ‏سا‎ Sy
N - ‏صفر ملوية‎ + 0 N ‏درجة حرارة الغرفة‎ H 3-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-y1] propyl 4-methylbenzenesulfonate 3-[3- ‏باستخدام نفس | لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 71 1 ¢ خطوة 6« وباستخدام‎ ١ ٠ ‏مللي جزيء‎ Yooh (aa ‏لا‎ 9 (naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propan-1-ol : ‏ا لانتصهار‎ dass. ( NE ‏جم‎ ٠ A) ‏جرامي) ؛ نحصل على منتج العنوان كرغوة بلون أبيض‎
Augie TAT
MS (ES+): 521 (M+H)" 7 ‏خطوة‎ ‎OTs “NT
Me NH
S0,Naph THF SO;Naph > N - 5 7 ١ ON 7 ‏نه‎ 1 N
N ‏مود‎ H Y.
N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5 -yl]propyl} amine hydrochloride
YYW
لا باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171( خطوة 7 وباستخدام -3]-3 ‎cana ٠ ) (naphthylsulfony!)-1H-indazol-5-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر ‎YY)‏ ‎(pas‏ £99( نقطة الانصهار: ‎EY‏ 6-7 7"مئوية. ‎M+H)" °‏ 394 :جوع ‎MS‏ ‎OTs Res Re
SO, HN RsRg SO, ‏يرل ير‎ 3-]3- ‏باستخدام نفس | لإجراء الموصوف جوهريا في مثال 1 7 1 ¢ خطوة 7 وباستخدام‎ amine ‏و‎ (naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate
HPLC ‏وتتماثل بواسطة تحليل‎ X ‏على المركبات الموضحة في جدول‎ Cans ¢ ‏المرغوب‎ ye ‏وتحاليل طيف الكثلة.‎
X ‏جدول‎ ‎SO, ‏ل‎ ‎N ‎[M+H] ‏رقم المثال مع نقطة الانصهار‎ ‏*مئوية‎ ‎188 ‏مثال‎ ‎{3-[3-(Naphthylylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl }amine Vo
١/١ 1 ‏خطوة‎ ‎OTs N3
NaN;
A 0
N , Lo N
N ‏ملوية‎ ٠ N
H H
5-(3-Azidopropyl)-3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazole 5 3-]3- ‏وباستخدام‎ ol ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 174 خطوة‎ Ve cae VY °) (naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl ~~ 4-methylbenzenesulfonate (7 1 ‏الال مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كزجاج صافي (ل 9 مجم‎
MS (ES-): 390 ‏بت‎ ‎2 ‏خطوة‎ ٠
Ns NH, 2 ‏يج‎ 8
N N
N EtOAc N
H H
{3-[3-(Naphthylylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]propyl } amine 5-(3- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 174« خطوة 2 وباستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ +. YO (ana 1 ) azidopropyl)-3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazole ٠ ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر )40 مجم؛ 799( نقطة‎
Aged 4-97 ‏الانصهار:‎ ‎MS (ES+): 366 ‏يتلم‎ ‎189 ‏مثال‎ ‎{4-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl } amine hydrochloride 1 ‏خطوة‎ ٠٠٠
OH
OH
B Phy) ¢
Cre Pd(PPhs) » Cul ‏مسي‎ ‎N A de ٠ ٠ 02 ‏مئوية‎ 1 ¢ DIA ¢ Toluene NO, 4-{4-Nitro-3-[(naphthylsulfonyl)methyl]phenyl } but-3-yn-1-ol
١ 5-bromo- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 181( خطوة ¢1 وباستخدام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على‎ ١.7 ‏مجمء‎ Onn ( 2-nitrobenzyl naphthyl sulfone ٠ ‏مجم؛ 790( نقطة الانصهار:‎ £¥AY) ‏مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر باهت‎ . age Yoo
MS (ES-): 394 ‏تتا‎ ‎2 ‏خطوة‎ ‎yp Pac, He
NOs EtOAc SO;Naph ‏كمي‎ NH 4-{4-Amino-3-[(naphthylsulfonyl)methyl]phenyl }butan-1 -ol Ve 4-{4- ‏وباستخدام‎ oY ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 1 خطوة‎ ‏مللي‎ £.¢ cama YYO ) nitro-3-[(naphthylsulfonyl)methyl] ~~ phenyl}but-3-yn-1-ol . (* 49 « ‏مجم‎ 1١17 ) ‏نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر‎ ٠» ‏جزيء جرامي)‎ ‏نقطة الانصهار: 6/-85"مئوية.‎ ٠
MS (ES+): 370 ‏تلم‎ Vo 3 ‏خطوة‎ ‎OH OH
HCI, NaNO, - SO,Naph
SO,Naph ‏جين‎ 4
H,0 N
NH; N 4-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-ol 4-{4- ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 1 ؛ خطوة 3 وباستخدام‎ Yo ‏مللي جزيء‎ 4.7 can 1 ) amino-3-[(naphthylsulfonyl)methyl] phenyl} butan-1-ol ‏نقطة‎ ٠. ( 14 ca 96 ) ‏فاتح‎ SI ‏على مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ Chand ¢ ‏جرامي)‎ ‎AGAR TAI YA ‏الانصهار:‎ ‎MS ‏ثم 379 :جوع‎ 4 ‏خطوة‎
ا ‎OH OTs‏ ‎PY » TosCl‏ ‎SOzNaph — S0,Naph‏ ‎ord‏ صفر ملوية - ميب ‎N‏ درجة حرارة الغرفة ‎N‏ ‎H H‏ ‎4-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl butyl 4-methylbenzenesulfonate‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 171 خطوة 6؛ وباستخدام -3[-4 ‎aa 1 ( (naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butan-1-ol‏ 4.7 مللي جزيء جرامي)؛ : نحصل على مركب العنوان كرغوة بلون أبيض ‎can You X)‏ 78( نقطة الانصهار: ‎STF‏ ‏7 "مثوية. ‎MS (ES+): 535 (M+H)"‏ ‎٠‏ 0 خطوة 5 ول" 015 ‎SO,Ph NaN; SO,Ph‏ 6 ؤي ‎N‏ \ ‎N DMF, A Ne‏ : ‎H H‏ ‎5-(4-Azidobutyl)-3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazole‏ ‏باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 174( خطوة 1؛ وباستخدام -3[-4 ‎(naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl 4-methylbenzenesulfonate‏ ) 10 مجم؛ ‎«.YA‏ مللي جزيء جرامي)؛ نحصل على مركب العنوان كزجاج صافي ) ‎٠‏ مجم؛ ‎AY‏ %( . ‎MS (ES+): 406 (M+H)"‏ خطوة 6 ‎Na NH,‏ ‎pon es‏ ‎EtOH 5‏ يل وب ‎N‏ ‎H N‏ ‎4-[3-(Naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl }amine hydrochloride‏ { باستخدام نفس الإجراء الموصوف جوهريا في مثال 17 خطوة 2 وباستخدام -4(-5 ‎١.75 ana ٠ ) azidobutyl)-3-(naphthylsulfonyl)-1H-indazole‏ مللي جزيء جرامي)؛ تنحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض ) 1 مجم ¢ 784 ( . نقطة ‎١‏ لانصهار : ‎٠٠07-٠‏ مئوية.
MS (ES+): 380 (M+H)" الأمثلة 190 - 194
Rs
TsO Re
SO, HNRsRg SO, ‏يلا - يل‎ 3-]3- ‏لإجراء الموصسوف جوهريا في مثال 7 1 خطوة 7 ¢ وباستخدام‎ J ‏باستخدام نفس‎ ‏وعصتصتة‎ (naphthylsulfonyl)-1H-indazol-5-yl]butyl 4-methylbenzene sulfonate ©
HPLC ‏وتتماثل بواسطة تحليل‎ XT ‏المرغوب؛ نحصل على المركبات الواضحة في جدول‎ ‏الكتلة.‎ Cada ‏وتحاليل‎ ‎XI ‏جدول‎ ‎Rs ‎RN ‎50, ‏يل‎ ‎+ ‏نقطة الانصهار‎ RS ‏رقم المثال‎ ‏*مئوية‎ ‎195 ‏مثال‎ ١ 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(piperazin-1-ylmethyl)-1 H-indazole
دلا ‎cl‏ ‎C‏ ‏0-5-0 ‏1 1 ‎Hol ) LY‏ 3 01 ‎Ossso‏ \ وا ‎L 3 pd,‏ ‎EE‏ ‎avo Ho rd‏ )4 :0" ‎H N‏ ‎N H‏ ‎C J NaBH(COCH3)3‏ )5 ‎N‏ ‎H‏ ‎2-[3-(Naphthalene-1-sulfonyimethyl )-4-nitro-phenyl]-[1,3] dioxolane‏ يقلب خليط من ‎1.A0) 2-(4-nitro-phenyl)-[1, 3] dioxolane‏ جم؛ 1.0 مللي جزيء © جرامي) 5 ‎١١١4 cpa V.VE ( 1-chloromethane-sulfonyl-naphthalene‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ )+ © ملليلتر) عند -/7*مئوية؛ في دورق مستدير القاع تحت جو ‎nitrogen‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎١ potassium t-butoxide‏ جزيئي جرامي )14 ملليلتر؛ ‎١9‏ مللي جزيء جرامي) خلال فترة نصف ساعة. تترك درجة الحرارة لترتفع إلى -40؟*مئوية؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة © ساعات. يصب خليط التفاعل في ‎HCL‏ بارد ‎١‏ عياري؛ ‎Ye‏ يستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف على ‎«NapSO4‏ وتركز بالشفط. ينقى المركب بواسطة تحليل ‎HPLC‏ طور ‎gale‏ على عمود ‎esilica‏ باستخدام كمادة تصفية 7460 ‎<hexane [EtOAc‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر 9 7 جم « ألا مللي جزيء جرامي) . ‎3-(Naphthalene-1-sulfonylmethyl)-4-nitro-benzaldehyde‏ ‎Vo‏ يقلب عند 60؛“مئوية لمدة ؛ ساعات خليط من ‎2-[3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-‏ ‎Yow ¥) 4-nitro-phenyl]-[1,3] dioxolane‏ جم 7.6 مللي جزيء جرامي)؛ ‎HCL‏ ؟ عياري ‎A ali £)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎To) THF‏ ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎cad yall‏ يخفف مع ‎ela‏ يستخلص مع ‎«CH,Cl‏ يجفف على ب50ده1»؛ ويركز بالشفط لإنتاج مركب العنوان )1 حصن جم؛ 77" مللي جزيء جرامي). ‎٠ :‏ خطوة 3: ‎4-Amino-3-(naphthalene-1-sulfonylmethyl)-benzaldehyde‏ ‎YYW‏
يخضع خليط من ‎٠١٠١( 3-(naphthalene-1 -sulfonylmethyl)-4-nitro-benzaldehyde‏ ‎o>‏ 77./ا مللي جزيء جرامي) و٠7 ‎[Pd‏ 6 في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) و ‎Y +) methanol‏ ملليلتر) إلى ‎hydrogenation‏ في زجاجة ‎Yo) Parr hydrogenation‏ ملليلتر) عند ‎oY‏ رطل/ بوصة طوال الليل. يرشح الخليط خلال مرشح ©1:اه0؛ وتركز المادة المرشحة بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر (7.4 ‎con‏ 1.85 مللي جزيء جرامي). 3-(Naphthalene-1-sulfonyl)- 1 H-indazole-5-carbaldehyde 4-amino-3-(naphthalene-1- ‏يقلب في دورق مستدير القاع عند ؟"مئوية خليط من‎
V+) THF ‏جم 1.806 مللي جزيء جرامي) في‎ 7. 4( sulfonylmethyl)-benzaldehyde +.£9) sodium nitrite ‏ملليلتر) . يضاف محلول من‎ ٠١( ‏؛ جزيئي جرامي‎ HCL ‏ملليلتر)‎ ٠
Hh ‏مللي جزيء جرامي) في 11:0 (؟ ملليلتر). يصب خليط التفاعل في محلول‎ 7.9 can ‏يجفف المركب على‎ (EtOAc ‏ملليلتر) ويستخلص مع‎ V+ +) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏من‎ ‏جم؛‎ VME) ‏ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر‎ 050+ 8 مللي جزيء جرامي). :5 ‏خطوة‎ ٠١ 3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(piperazin-1-ylmethyl)-1H-indazole 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H- ‏ساعة خليط من‎ Y£ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +.Y) piperazine ‏جم 0.+ مللي جزيء جرامي)‎ +.1V) indazole-5-carbaldehyde ‏مللي‎ ١١ ‏جم؛‎ +10) sodium triacetoxyborohydride 5 ‏ملليلتر» ¥ مللي جزيء جرامي)‎ ‏ملليلتر). بعد الاكتمال؛ يزال المذيب بالشفط؛ تتشتت‎ 0) dichloroethane ‏جزيء جرامي) في‎ ٠ ‏تزال المادة الصلبة بالترشيح وتغسل مع‎ TLE ‏المادة الخام في ماء ويصبح الأس الهيدروجيني‎ ‏ماء بارد لتوفير بعد التجفيف المادة المستهدفة كقاعدة حرة. يتحول الأخير إلى ملح‎ ‏عياري وتفرغ المواد‎ ¥ HCL ‏ثم يعالج مع المزيد من‎ emethanol ‏بالاتحلال في‎ hydrochloride ؛ةيوئم"7٠٠١‎ > ‏نقطة الانصهار‎ chydrochloride ‏المتطايرة بالشفط لتوفير مركب العنوان كملح‎
MS (ES) m/z 406. Yo 201 - 196 ‏الأمثلة‎
لا/لاا ‎HNRsR HCI be‏ )1 _ — = ‎OSs<o NaBH(COCH3)3 Ossso‏ 0 ‎R 5 N rt‏ يبي ‎Or‏ ‎Hel N‏ )2 ) م ‎N Re‏ جوهريا باستخدام نفس إجراء ‎amination‏ الاختزالية الموصوف في مثال 195 خطوة 5 وباستخدام ‎amine‏ المرغوب ومعالجة القاعدة الحرة مع 1101؛ نحصل على المركبات الموضحة في جدول ‎XII‏ وتتمائل بواسطة تحليل ‎HPLC‏ وتحاليل طيف الكتلة. ° جدول ‎XII‏ ‎HC be‏ ‎Rg Pa‏ ‎CL‏ ‎Re N‏ قم المثال ‎fein | NOK‏ ‎3,5-dimethylpiperazin-1-yl‏ 433.1 ‎YAY=YVA (3S)-3-methylpiperazin-1-yl‏ 419.2 ‎VAY = V4 (3R)-3-methylpiperazin-1-yl‏ 419.2 ‎(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl‏ 405.1 مثال 202 ‎3-(1-Naphthylsulfonyl)-5-(piperazin-1 ylcarbonyl)-1H-indazole‏ ‎‘HCI‏ 4 0 7( ا ‎N Ox —‏ = 0م ‎Ossso 2) HN NH‏ 0 ‎“UL,‏ = 0 ‎N‏ - م ‎N‏ ‎N 3) Hcl H‏ ‎0٠‏ خطوة 1: ‎3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5 -carboxylic-acid‏
خا 16 في ‎(Vif) HO [CHCN‏ لمدة ساعة واحدة خليط من ‎3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde‏ )0 ).+ جم 4 ).© مللي جزيء جرامي) و1000 (0.07 ‎can‏ 0.74 مللي جزيء جرامي) في ‎(V:£) 11:0 /CHZON‏ لمدة ساعة واحدة. يحمض خليط التفاعل مع ‎HCl‏ ؟ عياري؛ يقلب مع ‎sodium bisulfite ©‏ مشبع لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم يستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف على 50ر11 : ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان 9 ‎١‏ > جم ‎7.١٠‏ مللي جزيء جرامي) . ‎3-(1-Naphtylsulfonyl)-5-(piperazin-1ylcarbonyl)-1H-indazole‏ ‏يقلب في ‎CHCl‏ لمدة نصف ساعة خليط من ‎3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-‏ ‎».٠( indazole-5-carboxylic-acid ٠‏ جم ‎٠.79‏ مللي جزيء جرامي) ‎+.+Y) piperazine‏ ‎٠.7 can‏ مللي جزيء جرامي)؛ و ‎1-[3-(Dimethylamino) propyl-3-ethylcarbodiimide‏ ‎EY can +. A) hydrochloride‏ مللي جزيء جرامي) . يخفف خليط التفاعل مع ‎HO‏ ‏يستخلص مع ‎«EtOAc‏ يغسل مع ماء (مرتين) ؛ محلول ملحي (مرة واحدة) ‎٠‏ يجفف على ‎(Na SO4‏ ويركز بالشفط. يتحول المنتج إلى ملح ‎hydrochloride‏ بالانحلال في ‎«methanol‏ ثم ‎٠‏ يعالج مع المزيد من ‎HCL‏ ¥ عياري وتفرغ المواد المتطايرة بالشفط لتوفير مركب العنوان كملح ‎chydrochloride‏ نقطة الانصهار: > ١٠٠7"مئوية؛‏ ‎MS (ES) m/z 419.1. |‏ مثال 203 ‎os‏ ‎yD‏ ‎Dy Jor‏ ‎Oso 1( CHsMgBr Po‏ 0 مها ‎or TAs‏ ‎N 2) incr N‏ ‎5-[1-(4-Methylpiperazin-1-yl) ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole Ye.‏ ‎1-[3-(Naphthalene-1-sulfonyl)-1 H-indazol-5-yl]-ethanol‏ يقلب في ‎THF‏ عند -٠٠"مثئوية‏ إللى صفرمئوية لمدة ‎١‏ دقيقة خليط من ‎Ef aa 691 0) 3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazole-5-carbaldehyde‏ مللي
١74 ‏مللي‎ ٠١١ cether ‏في‎ aba ‏ملليلتر من محلول ؟ جزيئي‎ +.¥1) MeMgBry ‏جزيء جرامي)‎ ١ 110 ‏يحمض إلى أس هيدروجيني = ¥ مع‎ cele ‏جزيء جرامي). يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏يجفف على 11450 ويركز بالشفط لتوفير مركب العنوان‎ (EtOAc ‏عياري؛ ثم يستخلص مع‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ Ved aa «IY :5-[1-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl]-3-(1-naphthylsulfonyl)-1H-indazole ‏إلى درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات خليط من‎ 46° Jia ‏من‎ CHCl ‏يقلب في‎ ‏مللي جزيء‎ + TA can 0١ ¥) 1-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yl]ethanol ‏جم؛ 80+ مللي جزيء جرامي)؛‎ +.) methane sulfonic anhydride ‏جرامي)‎ ‎methanesulfonic acid ‏مللي جزيء جرامي) لتوفير‎ v.90 ‏ملليلترء‎ +. VY) triethylamine; ٠ ‏يعالج خليط التفاعل هذا‎ .1-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1-H-indazol-5-yl]-ethylester ‏مللي جزيء جرامي). ينقى المنتج الخام‎ ١ cpa +. YY) N-methyl-piperazine ‏مع المزيد من‎ ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام 70 146011/و011:01 لتوفير مركب العنوان؛‎
Ag A= VAY ‏نقطة الانصهار:‎
MS (ES) m/z 433.1. | vo 204 Jb 5-HTs ‏تقييم انجذاب مركبات الاختبار للارتباط من أجل‎ ‏المزروعة‎ Hela ‏يقيم انجذاب مركبات الإختبار لمستقبل 5-1116 58©200010. تحصد خلايا‎ sad (g X ٠٠٠١( ‏بإظهار مستقبلات 5-1176 بشرية منسلة وتطرد مركزياً عند سرعة منخفضة‎ ‏وسط المزرعة. تعلق الخلايا المحصودة في نصف حجم محلول ملح منظم مع‎ AY ‏دقائق‎ ٠١ ٠ ‏فسيولوجي طازج ويعاد طرده مركزياً عند نفس السرعة. تكرر تلك العملية؛ وعندئذ‎ phosphate ‏(أس‎ Tris HCI ‏مللي جزيئي جرامي‎ © ٠ ‏أحجام من‎ ٠١ ‏تتجانس الخلايا المجموعة في‎ ‏وتطرد المتجانسات مركزياً عند‎ . EDTA ‏و 00+ مللي جزيئي جرامي‎ (Vet ‏هيدروجيني‎ ‎٠١ ‏دقيقة ويجمع الراسب. ويعاد تعليق الكرية المتحصل عليها في‎ 7١ ‏ع لمدة‎ X 5 ‏ويعاد طردها مركزياً عند نفس السرعة. ويعاد تعلق الكرية‎ Tris HOI ‏أحجام من محلول منظم‎ Yo ‏النسيج في‎ protein ‏النهائية في الحجم الصغير من محلول منظم 5.10 ويتحدد محتوى‎ ‏مصل بقري كمادة قياسية في‎ albumin ‏ميكرولتر. ويستخدم‎ YO ٠١ ‏قواسم تامة بأحجام‎
YA ay ———l ‏للطريق__ة‎ 3, protein ‏تحديم_د‎ ‏أغشية الخلية المعلقة لتعطي‎ aaa ‏يضبط‎ Lowry etal, 1. Biol. Chem., 193: 265 (1951) ‏مجم/ ملليلتر من المعلق. ويقسم معلق الأغشية المحضر (المركز‎ ١ ‏نسيج قدره‎ protein ‏تركيز‎ ‏ملليلتر؛ ويخزن عند -١٠7*مئوية حتى يستخدم في تجارب الربط‎ ١ ‏أضعاف) إلى أحجام‎ ٠ ‏اللاحقة.‎ oe ‏ميكرولتر.‎ ٠٠00 ‏تجرى تجارب الربط في لوح دقيق المعايرة ذو 97 عين ؛ بحجم كلي‎ ‏ويضاف إلى كل عين الخليط الآتي : 88 ميكرولتر من محلول منظم للاحتضان مصنوع من‎ ie ‏مللي‎ ٠١ ‏(أس هيدروجيني 7.4) يحتوي على‎ Tris. HCI ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠ ‏كيوس/‎ A ‏(.ه.5/‎ PHIFLSD ‏ميكرولتر من‎ ٠١ ‏و‎ EDTA ‏مجم‎ ١.*# ‏جرامي د(1180 و‎ ‏نانوجزيئي‎ ¥ (Amersham Life Science ‏مللي جزيئي جرامي؛ يمكن الحصول عليه من‎ ٠ ‏البشريء‎ serotonin 5-6 ‏عند مستقبل‎ PH}-LSD ‏لأجل‎ Kp ‏ويكون ثابت التحلل‎ ٠ ‏جرامي‎ ‏يبدأ‎ . PHILSD ‏نانوجزيئي جرامي؛ كما يتحدد بارتباط التشبع مع زيادة التركيزات من‎ ‏ميكرولتر"من معلق النسيج. ويقاس الارتباط غير‎ ٠٠١ ‏التفاعل بالإضافة النهائية لأجل‎ ‏ميكرولتر لأجل مءط01نع. وتضاف مركبات الاختبار بحجم‎ ٠١ ‏المتخصص في وجود‎ ‏؟ ميكرولتر.‎ Ne ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ وهي الفترة التي‎ ١١ ‏يترك التفاعل ليتطور في الظلام لمدة‎ ‏عندها يرشح معقد المركب الترابطي - المستقبل المرتبط على مرشح متحد ذو 97 عين مع‎ ‏يترك المعقد المرتبط المحتجز على قرص المرشح‎ . 20 Filtermate® 196 Harvester ‏مجهز مع + كشافات‎ Packard TopCount® ‏ليجف في الهواء ويقاس النشاط الإشعاعي في‎
Microscint®-20 ‏متعددة الأقطاب الضوئية؛ بعد إضافة £0 ميكرولتر من العامل الوميضي‎ ٠٠ ‏لكل عين ضحلة . ويحكم غلق لوح المرشح المتحد بالتسخين؛ ويتم إحصائه في‎
J ١ tritium ‏بكفاءة‎ Packard TopCount® ‏يتحدد الارتباط المتخصص لمستقبل 5-1116 بالنشاط الإشعاعي الكلي الذي يربط أقل كمية‎ ‏غير معلم. يظهر الارتباط في وجود‎ methiothepin ‏ميكروجزيئي جرامي من‎ ٠١ ‏في وجود‎ ‏تركيزات متفاوتة من مركب الاختبار بالنسبة المئوية للارتباط في وجود مركب الاختبار. وترسم‎ Ye ‏نتائج التمثيل البياني للوغارتم المادة المرتبطة # في مقابل لوغارتم تركيز مركب الاختبار.‎ ‏كل من قيم‎ Prism® ‏ويعطي تحليل التراجع غير الخطي لنقاط البيانات بحاسوب مزود ببرنامج‎
YAY
‏لمركبات الاختبار لحدود توافق 790 . يرسم خط التراجع الخطي لنقاط البيانات؛‎ KG ‏و0 و‎ © ‏على أساس المعادلة التالية:‎ Kj ‏والذي منه تحدد قيم 1.0 وتحدد قيمة‎
K; =1Cso/ (1 + ‏(مكانا‎ , ‏هي ثابت تحلل‎ Kp ‏هو تركيز المركب الترابطي النشط إشعاعياً المستخدم في‎ T ‏حيث يكون‎ ‏المركب الترابطي للمستقبل؛ معبراً عن كلاهما بالنانوجزيئي جرامي.‎ ‏أدناه:‎ XIII ‏الآتية. وتوضح البيانات في الجدول‎ Ki ‏باستخدام هذا البحث؛ تتحدد قيم‎
XII ‏للجدول‎ ‏نانوجزيئي جرامي‎ Vem ‏نانوجزيئي جرامي‎ ee) =A ٠١ ‏نانوجزيئي جرامي‎ Yoo ‏نانوجزيئي جرامي‎ ١١ = 3 ‏نانوجزيئي جرامي‎ Yo - ‏نانوجزيئي جرامي‎ Y1 =C ‏نانوجزيئي جرامي £0 نانوجزيئي جرامي‎ V1 =D ‏نانوجزيئي جرامي‎ 49 >
XII ‏الجدول‎ yo 5-HTs ‏مركب الاختبار ارتباط‎ ‏(نانوجزيني جرامي)‎ Ki ‏(رقم المثال)‎ 8 1
E 2 0 3
A 4
D 5
B 6 0 7 0 8 8 | 9
E 10
A 11 8 12 0 13
VAY
A 14
A 15
A 16
A 17
A 18
A 19
A 20
A 21
A 22
A 23
A 24
A 25
A 26
A 27
A 28
A 29
A 30
A 31
A 32
A 33
A 34
A 35
A 36
A 37
A 38
B 39
A 40
A 41
YAY
A 42
A 43
A 44
A 45
A 46
C 47
C 48 0 49
D 50
B 51
E 52
B 53
B 54
E 55
E 56
D 57
C 58
E 59
B 60
A 61
A 62
A 63
A 64
A 65
A 66
A 67
A 68
C 69
YAS
B 70
B 71
D 72
E 73
A 74
B 75
A 76
A 77
A 78
B 79
A 80
A 81
B 82 0 83
E 84
E 85
C 86
E 87
A 88
A 89
A 90
A 91
A 92
A 93
B 94
A 95
E 96
A 97
دم 98 0 ‎A 99‏ ‎B 100‏ ‎B 101‏ 102 0 ‎E 103‏ 104 0 ‎E 105‏ ‎E 106‏ ‎E 107‏ ‎E 108‏ ‎B 109‏ ‎E 110‏ ‎E 111‏ ‎E 112‏ ‎A 113‏ ‎A 114‏ ‎B 115‏ ‎B 116‏ ‎A 117‏ ‎A 118‏ ‎E 119‏ ‎E 120‏ ‎E 121‏ ‎A 122‏ ‎E 123‏ ‎B 124‏ ‎B 125‏
ٍ YAR
A 126
B 127
E 128
E 129
E 130
B 131
C 132
B 133
B 134
D 135
D 136
C 137
D 138 ‘ A 139
A 140
B 141 —_— 142
A 143
A 144
B 145
B 146
B 147
E 148
E 149
E 150
A 151
E 152
B 153
YAY
B 154
B 155
A 156
A 157
A 158
B 159
A 160
B 161
A 162
B 163
A 164
B 165 0 166
B 167
D 168
E 169
B 170
A 171
B 172
A 173
A 174
A 175
B 176
B 177
B 178
E 179
B 180
C 181
YAA
A 182
A 183
A 184
A 185
A 186
A 187
A 188
A 189
A 190
A 191
A 192
A 193
B 194
A 195
A 196
A 197
A 198
A 199
A 200
A 201
E 202
A 203 ١

Claims (1)

  1. Y AQ ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب والذي هو‎ -١ ١ ‏أو‎ ¢Dimethyl-{3-[3-(naphthalene-1-sulfonyl)-1H-indazol-5-yloxy]-propyl ( -amine Y ‏ملح مقبول صيدلياً منه.‎ 7 ‏حيث يكون الملح المقبول صيدلياً منه هو‎ ١ ‏؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ١
    : . hydrochloride (HCl) ¥ ‏الجهاز‎ He ‏أو ¥ يستخدم لتحضير دواء لعلاج‎ ١ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -7 ١ ‏المركزي العصبي المتعلقة أو المتأثرة بمستقبل 5-1176 في مريض بحاجة لذلك.‎ " ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ؟ يستخدم لتحضير دواء للعلاج حيث يكون المرض‎ —¢ ١ ‏إدراكية؛ علة نموء أو علة تحلليه عصبية.‎ Ae ‏المذكور هو‎ _" ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ يستخدم لتحضير دواء للعلاج حيث يكون المرض‎ -* ١ ‏هو علة إدراكية.‎ Sil . ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ يستخدم لتحضير دواء للعلاج حيث يكون المرض‎ -+ ١ «Down ‏قصور انتباه؛ متلازمة‎ dle ‏المذكور مختار من المجموعة المكونة من علة تعلم؛‎ " ‏أو التوحد.‎ Fragile X ‏مثلازمة‎ ¥ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ يستخدم لتحضير دواء للعلاج حيث يكون المرض‎ -7 ١ ‏المذكور هو السكتة الدماغية أو إصابة رضية بالرأس.‎ Y ‏مقبولة‎ carrier ‏التي تشتمل على مادة حاملة‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة دوائية‎ -+ ١ .3 ‏أو‎ ١ ‏دوائيا والمركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ Y ARAN]
SA6270314A 2005-08-15 2006-09-09 مشتقات 3- سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات 5- هيدروكسى تريبتامين-6 SA06270314B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70831505P 2005-08-15 2005-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270314B1 true SA06270314B1 (ar) 2011-07-20

Family

ID=37668440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA6270314A SA06270314B1 (ar) 2005-08-15 2006-09-09 مشتقات 3- سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات 5- هيدروكسى تريبتامين-6

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7723329B2 (ar)
EP (1) EP1931640A2 (ar)
JP (1) JP5146766B2 (ar)
KR (1) KR20080039994A (ar)
CN (1) CN101282938A (ar)
AR (1) AR057756A1 (ar)
AU (1) AU2006280091A1 (ar)
BR (1) BRPI0614343A2 (ar)
CA (1) CA2619010C (ar)
CR (1) CR9734A (ar)
EC (1) ECSP088189A (ar)
GT (1) GT200600376A (ar)
IL (1) IL189476A0 (ar)
NO (1) NO20080937L (ar)
NZ (1) NZ565872A (ar)
PE (1) PE20070354A1 (ar)
RU (1) RU2429231C2 (ar)
SA (1) SA06270314B1 (ar)
TW (1) TW200740766A (ar)
UA (1) UA94053C2 (ar)
WO (1) WO2007021711A2 (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1973876A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-01 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
PE20071143A1 (es) * 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
WO2007120599A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN101421280A (zh) * 2006-04-12 2009-04-29 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的经取代二氢[1,4]噁嗪并[2.3.4-hi]吲唑衍生物
US20090012308A1 (en) * 2007-06-13 2009-01-08 Wyeth Process for the manufacture of benzylsulfonylarenes
CN103102348B (zh) * 2011-11-14 2016-06-08 上海交通大学 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001521926A (ja) * 1997-11-04 2001-11-13 ファイザー・プロダクツ・インク 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
EP1196380A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-17 NPS Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
AU2005102A (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Wyeth Corp 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1355900B1 (en) * 2000-12-22 2006-05-24 Wyeth Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2432654A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN1293072C (zh) * 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
BR0209047A (pt) * 2001-04-20 2004-08-10 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcóxi-, -alquiltio- e -alquilaminobenzazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
EP1401813B1 (en) * 2001-06-07 2007-02-07 F. Hoffman-la Roche AG New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
TW200400177A (en) * 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200403243A (en) * 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE60309498T2 (de) * 2002-10-18 2007-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität
DE60316180T2 (de) * 2002-12-03 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoalkoxyindol-derivate als 5-ht6-rezeptorliganden zur bekämpfung von zns-krankheiten
RU2347780C2 (ru) * 2003-02-14 2009-02-27 Уайт Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
EP1592690A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20060114022A (ko) * 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
KR20080034497A (ko) * 2005-08-15 2008-04-21 와이어쓰 5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 아지닐-3-설포닐인다졸유도체

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600376A (es) 2007-03-29
CA2619010C (en) 2013-10-01
US20070037802A1 (en) 2007-02-15
PE20070354A1 (es) 2007-04-04
EP1931640A2 (en) 2008-06-18
UA94053C2 (ru) 2011-04-11
JP2009504739A (ja) 2009-02-05
KR20080039994A (ko) 2008-05-07
NZ565872A (en) 2011-06-30
TW200740766A (en) 2007-11-01
CR9734A (es) 2008-04-03
AU2006280091A1 (en) 2007-02-22
RU2429231C2 (ru) 2011-09-20
JP5146766B2 (ja) 2013-02-20
IL189476A0 (en) 2008-08-07
CN101282938A (zh) 2008-10-08
CA2619010A1 (en) 2007-02-22
US7723329B2 (en) 2010-05-25
BRPI0614343A2 (pt) 2011-03-22
WO2007021711A3 (en) 2007-05-03
ECSP088189A (es) 2008-04-28
AR057756A1 (es) 2007-12-19
RU2008105807A (ru) 2009-09-27
NO20080937L (no) 2008-04-30
WO2007021711A2 (en) 2007-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109414596B (zh) Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
SA06270314B1 (ar) مشتقات 3- سلفونيل إندازول مستبدلة كربيطات 5- هيدروكسى تريبتامين-6
CN105899503B (zh) 选择性grp94抑制剂和其用途
EP2920166B1 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US9969694B2 (en) N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CN110183422B (zh) 核转运调节剂及其用途
ES2392795T3 (es) Indoles como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo alfa-7
CN104053661B (zh) 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
EA010727B1 (ru) Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ
TW202110841A (zh) Ｍａｔ２ａ之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法
HU228502B1 (en) Indazole derivatives and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
KR20090054984A (ko) 인돌 화합물
WO2014078378A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US11560385B2 (en) Proteasome activity enhancing compounds
CN111655257A (zh) Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
TW200936591A (en) Tricyclic compounds and use thereof
JP2021505600A (ja) Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
SA109300673B1 (ar) 1-(أريل سلفونيل)-4-(بيبرازين-1- يل)-1h- بنزيميدازولات كمركبات ترابطية 5- هيدروكسي تريبتامين-6
CN112533581B (zh) Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
JP2002502419A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニストとして有用なカルボキサミド
JP2009504738A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのアジニル−３−スルホニルインダゾール誘導体
CN106661049A (zh) 取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶
CN117915918A (zh) 可溶性腺苷酸环化酶(sAC)抑制剂及其用途
SA515360493B1 (ar) مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان
MX2008002250A (en) Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands