KR20040075892A - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 질환의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.
화학식 I

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민 유도체{Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
각종 중추신경계 질환, 예를 들어 불안증, 우울증, 운동 장애 등은 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT) 또는 세로토닌 장애를 수반하는 것으로 간주된다. 세로토닌은 중추 및 말초신경계에 위치하며, 특히 정신 질환, 운동 활성, 섭식 행동, 성적 활성 및 신경내분비 조절을 포함하는 다양한 유형의 상태에 영향을 주는 것으로 공지되어 있다. 세로토닌의 효과는 각종 5-HT 수용체 서브타입에 의해 조절된다. 공지된 5-HT 수용체는 5-HT1 일원(예: 5-HT1A), 5-HT2 일원(예: 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 서브타입을 포함한다.
최근 확인된 사람 5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체 서브타입이 클로닝되었으며, 이의 mRNA의 광범위한 분포가 보고되었다. 최고 수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 후각 결절, 선조체, 측중격핵, 치아이랑 및 해마의 CA1, CA2 및 CA3 영역에서 관찰되었다. 최저 수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 소뇌, 몇몇 간뇌 핵, 편도핵 및 피질의 과립 층에서 나타난다. 노던 블롯으로, 5-HT6 수용체 mRNA가 뇌에 배타적으로 존재하고, 말초 조직에서는 이의 존재에 대한 증거가 거의 없는 것으로 밝혀졌다. 선조체, 후각 결절 및 측중격핵에서 이의 mRNA 국부화 이외에 5-HT6 수용체에 대한 다수의 항정신병제의 높은 친화성은, 이들 화합물의 몇몇 임상 작용이 이러한 수용체를 통해 조절될 수 있음을 제안한다. 따라서, 5-HT6 수용체 리간드는 특정 CNS 질환, 예를 들어 불안증, 우울증, 간질, 강박 장애, 주의력 결핍 장애, 편두통, 인지 기억 증강(예, 알츠하이머병 치료용), 수면 장애, 섭식 장애(예, 식욕부진 및 폭식증), 퇴행성 신경질환(예, 뇌졸중 또는 두부 외상), 공황 발작, 약물 남용(예, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀) 금단 또는 정신분열증 등의 치료; 또는 특정 위장 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 각종 중추신경계 질환의 치료에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계 질환의 치료에 유용한 치료방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
제공된 화합물이 5-HT6 수용체를 추가로 연구하고 설명하는데 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 양태이다.
본 발명의 이들 및 기타 목적 및 양태는 하기 제시된 상세한 설명으로 보다 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 인돌릴알킬아민 유도체, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
Q는 SO2, CO, CONR9또는 CSNR10이고;
n은 정수 2 또는 3이며;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R8은 브릿지헤드에 N 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
m은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
R9및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R12, R13, R19및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R14, R15및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
R16, R17, R18, R20및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나; R20및 R21은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계 질환의 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝에 의해 확인되는 가장 최근의 수용체 중의 하나이다. 정신 의학에서 사용되고 뇌에서 흥미있는 분포와 커플링된, 광범위한 치료학적 화합물을 결합시키는 이의 능력은 상기 수용체와 상호 작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 신규한 화합물로 상당한 흥미를 유발하였다. 정신 의학, 인지 장애, 운동 기능 및 조절, 기억 및 감정 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하기 위한 상당한 노력이 수행되고 있다. 이때문에, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 입증하는 화합물이 5-HT6 수용체의 연구에서 보조제로서 및 중추신경계 질환의 치료에서 잠재적인 치료제로서 진정으로 요구되었다[참조: C. Reavill and D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.].
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 인돌릴알킬아민 유도체가 5-HT6 친화성을 나타내는 것으로 발견되었다. 유리하게는, 상기 아민 유도체는 5-HT6 수용체와 연관되거나 이에 의해 영향 받는 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 위한 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 인돌릴알킬아민 유도체, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
Q는 SO2, CO, CONR9또는 CSNR10이고;
n은 정수 2 또는 3이며;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R8은 브릿지헤드에 N 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
m은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
R9및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R12, R13, R19및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R14, R15및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
R16, R17, R18, R20및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나; R20및 R21은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐은 Br, Cl, I 또는 F을 나타내고, 용어 사이클로헤테로알킬은 동일하거나 상이하고 N, O 및 S로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 하나의 이중 결합을 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원의 사이클로알킬 환 시스템을 나타낸다. 본원에 제시된 용어에 포함되는 사이클로헤테로알킬 환 시스템의 예로는 W가 NR, O 또는 S이고; R이 H 또는 상기 기재된 바와 같은 임의의 치환체인 하기 환이 있다:
유사하게, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 동일하거나 상이하고 N, O 및 S로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원의 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템은 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 또는 벤즈이속사졸릴 등을 포함한다. 용어 아릴은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 등과 같은 탄소수 6 내지10의 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 (2n+1)개의 할로겐원자를 갖는 CnH2n+1그룹을 나타내고, 본원에 사용된 용어 할로알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 (2n+1)개의 할로겐원자를 갖는 OCnH2n+1그룹을 나타낸다.
본원에 제시된 용어에 포함된, 브릿지헤드에 N 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 예로는 W가 NR, O 또는 S이고; R이 H 또는 하기 기재된 임의의 치환체인, 하기 환 시스템이 있다:
명세서 및 청구의 범위에서, 용어 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 브릿지헤드에 N 원자를갖는 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이 비치환되거나 치환되는 것으로서 제시되는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 전개 또는 이들의 구조/활성, 지속, 흡수, 안정성 또는 기타 유익한 특성에 영향을 주기 위한 이러한 화합물의 개질에 통상적으로 사용되는 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체 그룹일 수 있다. 이러한 치환체의 구체적인 예로는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹을 포함한다. 전형적으로, 0 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 상기 임의의 치환체가 알킬 치환체 그룹이거나 이를 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 탄소수는 12 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하이다.
R1및 R2의 예로는 독립적으로 수소, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬), C1-C6알킬(예, 메틸), 하이드록시, 페닐로 치환된 C1-C6알킬(예, 벤질) 및 C1-C6알콕시(예, 메톡시)이고; 예를 들어, 치환 위치는 5- 및/또는 6- 및/또는 7 위치이다.
Q는 예를 들어 SO2일 수 있다.
n은 예를 들어 2이다.
R8의 예로는 비치환되거나 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴 또는 벤조[d]-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 환 시스템이 있고, 예를 들어 R8은 6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일이다.
R7은 예를 들어 H이다.
R3및 R4는 독립적으로 예를 들어 H 또는 메틸과 같은 C1-C6알킬일 수 있다. 존재하는 각각의 R3또는 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 하나의 R3은 H이고, 다른 R3은 CH3일 수 있다.
R5및 R6의 예로는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 페닐로 치환된 Cl-C6알킬이다. 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 환을 나타내는 경우의 R5및 R6의 예로는 각각 비치환되거나 C1-C6알킬 또는 COOH로 치환된, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐과 같은 환이 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 니트르산, 설폰산, p-톨루엔 설폰산 또는 메탄 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가 염일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 일반적으로 본 발명의 화합물의 작용 유도체이고 생체내에서 본 발명의 활성 잔기로 용이하게 전환되는 에스테르, 카바메이트 또는 기타 통상적인 프로드럭 형태를 포함한다. 상응하게는, 본 방법은 화학식 I의 화합물을 사용하거나, 구체적으로 기재되어 있지는 않지만 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 사용한 상기 기재된 각종 상태의 치료를 포함한다. 또한, 이들 화합물을 생물학적 시스템내로 도입하여 생성된 활성 종류로서 정의된 본 발명의 화합물의 대사물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 각종 입체이성체는 에난티오머, 부분입체이성체, 회전장애 이성체 및 기하 이성체를 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가는 하나의 입체이성체가 보다 활성이거나, 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부하거나 다른 입체이성체(들)로부터 분리되는 경우 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 숙련가들은 상기 입체이성체를 분리하거나, 풍부화시키거나 선택적으로 제조하는 방법을 공지하고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 개별적 입체이성체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Q가 SO2인 화학식 I의 화합물이다. 또한, n이 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물의 또다른 그룹은 R8이 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]-티아졸-5-일인 화합물이다.
Q가 SO2이고, R7이 H인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직한 본 발명의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물의 또다른 그룹은 Q가 SO2이고 n이 2이며 R7이 H인 화학식 I의 화합물이다. 보다 더욱 보다 바람직한 화합물은 Q가 SO2이고, n이 2이며, R7이 H이고 R8이 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는 다음이 있다:
2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민;
2-{1-[(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민;
{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
벤질-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아민;
1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-인돌;
1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌;
1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌;
벤질-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}펜에틸아민;
1-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}피롤리딘-2-카복실산;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
(R)-2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
(S)-2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
{2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
{2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
{2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
{2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
{2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
{2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
2-[5-클로로-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[5-클로로-1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[5-클로로-1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[5-클로로-1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[5-브로모-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[5-벤질옥시-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-7-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
3-(2-아미노-에틸)-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-올;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]에틸아민;
2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]에틸아민; 또는
이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
또한, 본 발명은 하기 방법 중 하나를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 화학식 B의 화합물을 Q가 SO2, CO, CONR9또는 CSNR10인 그룹 R8-Q-을 함유하는 적합한 설포닐화제, 아실화제, 카바모일화제 또는 티오카바모일화제와 반응시키고; 여기서, 상기 반응물은 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹상에서 필요한 경우 보호되며, 임의의 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
b) R5가 보호 그룹으로 치환된 화학식 I의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 NR5R6이 -NHR6인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
c) 화학식 C의 화합물을 화학식 HNR5R6의 아민과 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
d) 반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 방법,
e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나, 그반대로 전환시키는 방법,
f) 화학식 I의 화합물의 이성체를 이성체 혼합물로부터 분리하는 방법, 또는
g) 화학식 D의 아지드를 R5및 R6이 둘다 H인 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시키는 방법.
상기식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Q는 상기 정의된 바와 같고,
L은 할로겐 원자, 예를 들어 Br와 같은 이탈 그룹이다.
상기 기재된 반응을 수행하는 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있고/거나 본원에 예시되어 있다. 본원에 기재된 임의의 반응에서, 반응 치환체 그룹 또는 분자내 위치는 반응 조건에 불활성인 적합한 보호 그룹을 사용하여반응전 보호되고, 반응후 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 통상적인 합성 방법 및 경우에 따라서 표준 분리 및 분리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, Q가 SO2이고, n이 2이며 R3및 R4가 H인 화학식 I의 화합물(Ia)은, 화학식 I의 인돌 유도체를 옥살릴 클로라이드 및 아민 HNR5R6과 반응시켜 화학식 III의 중간물질을 수득하고; 화학식 III의 카보닐 그룹을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 화학식 IV의 상응하는 3-에틸아민 유도체를 수득하며; 상기 화학식 IV의 유도체를 칼륨 t-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 반응시킨 후, 설포닐 클로라이드 R8SO2Cl과 반응시켜 목적하는 화학식 Ia 생성물을 수득함으로써 순차적으로 제조될 수 있다. 반응 순서는 반응식 I에 제시하고 있다.
R5또는 R6이 H인 화학식 IV의 중간물질에 있어서, 화학식 IV의 아민은 최종 설포닐화 단계전 디-t-부틸 카보네이트와 같은 통상적인 보호 시약으로 보호될 수 있다. 이어서, 수득한 N-보호된 화학식 I의 화합물은 산의 존재하에 탈보호될 수 있다.
대안으로, 화학식 Ia의 화합물은, 화학식 V의 3-(2-브로모에틸) 유도체를 염기 및 설포닐 클로라이드 R8SO2Cl와 순차적으로 반응시켜 화학식 VI의 중간물질을 수득하고, 화학식 VI의 중간물질을 아민 HNR5R6과 반응시켜 목적하는 화학식 Ia의 생성물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 반응 단계를 반응식 II에 제시하고 있다.
R3또는 R4가 H 이외의 것이고, Q가 SO2인 화학식 I의 화합물(Ib)는, 화학식 II의 중간물질을 에틸 마그네슘 브로마이드와 같은 Grignard 시약 및 화학식 VII의 아미노산 클로라이드와 반응시켜 화학식 VIII의 3-아실화 화합물을 수득하고; 상기 화학식 VIII의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 화학식 IX의 상응하는 3-알킬아미노 화합물을 수득하며, 반응식 I 및 II에서 상기 기재된 화학식 IX의 화합물을 설폰화하여 목적하는 화학식 Ib의 생성물을 수득함으로써 순차적으로 제조될 수 있다. 반응 순서를 반응식 III에 제시하고 있다.
R5또는 R6이 H인 경우, 화학식 VII의 아미노산 클로라이드의 질소 원자는 보호되고, 상응하는 반응 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 탈보호되어 R5또는R6이 H인 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
Q가 SO2이고; n이 3이며; R3, R4, R5, R6및 R7이 H인 화학식 I의 화합물(Ic)은 화학식 X의 아릴 하이드라진 하이드로클로라이드를 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시켜 화학식 XI의 인돌-3-일-프로판올-1-올을 수득하고; 하이드록시 그룹을 브롬으로 치환시켜 화학식 XII의 상응하는 브로모 화합물을 수득하며; 화학식 XII의 화합물을 아지드화나트륨과 반응시켜 화학식 XIII의 아지드를 형성시키고; 화학식 XIII의 아지드를 설포닐화하여 화학식 XIV의 화합물을 수득하고, 화학식 XIV의 화합물을 트리페닐포스핀과의 반응을 통하여 목적하는 화학식 Ic의 아민으로 전환시킴으로써 순차적으로 제조될 수 있다. 반응 순서는 반응식 IV에 제시되어 있다.
유사하게는, Q가 CO, CONR9또는 CSR10인 화학식 I의 화합물은, 반응식 I,II, III 및 IV에 예시된 상기 방법을 사용하고, R8SO2Cl 대신에 적합하게 치환된 산 염화물인 이노시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 제조될 수 있다.
상기 기재된 반응에서 유용한 보호 그룹으로는 t-부틸카복실레이트, 벤질, 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 표준 합성 방법에서 염기성 질소를 보호하는 것으로 공지된 임의의 통상적인 그룹을 포함한다.
설포닐 클로라이드 R8SO2Cl은 시판중인 것을 수득하거나 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XVa 및 XVb의 6-치환된-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 설포닐 클로라이드는, 2-아미노 티아졸을 클로로아세트산 또는 적합한 클로로메틸 케톤과 반응시켜 2-이미노-4-티아졸린-3-일아세트산(XVIa) 또는 2-이미노-4-티아졸린-3-일 케톤(XVIb)를 각각 수득하고; XVIa 또는 XVIb를 POCl3과 반응시켜 XVIa의 경우는 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸(XVIIa) 또는 XVIb의 경우는 6-치환된-이미다조[2,1-b]티아졸(XVIIb)를 수득하며; 이어서, 각각의 XVIIa 및 XVIIb 화합물을 클로로설폰산 및 POCl3와 반응시켜 목적하는 화학식 XVa 및 XVb의 설포닐 클로라이드를 수득함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응을 반응식 V에 예시하고 있고, 여기서, R은 할로겐을 제외한 상기 기재된 임의의 치환체를 나타낸다.
유리하게는, 본 발명은 Q가 SO2이고, R5및 R6이 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물(Id)의 제조방법을 제공하고, 본 방법은 화학식 XVIII의 화합물을 염기의 존재하에 및 임의로 용매의 존재하에 설포닐 클로라이드 R8SO2Cl과 반응시킴을 포함한다. 본 방법은 반응식 VI에 제시되어 있다.
본 방법에서 사용하기에 적합한 염기는 NaH, KOt-Bu와 같은 강염기, 또는 염기성 인돌 또는 벤즈아졸 질소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있는 임의의 통상적인 염기이다.
유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계 질환, 예를 들어 운동, 감정, 정신 의학, 인지 또는 퇴행성 신경 등의 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의력결핍 장애, 불안증, 간질, 우울증, 강박 장애, 편두통, 수면 장애, 퇴행성 신경질환(예, 뇌졸중 또는 두부 외상), 섭식 장애(예, 식욕부진 및 폭식증), 정신분열증, 기억력 감퇴, 약물 또는 니코틴 남용 금단과 관련된 질환 등, 또는 특정 위장 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법을 제공한다. 본 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 제공되거나 이를 필요로 하는 환자에게 치료제의 효과적인 투여로 공지된 통상의 방법으로 제공될 수 있다.
특정 CNS 질환의 치료에 제공되는 치료학적 유효량은 치료될 특정 질환(들), 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴, 질환의 중증도, 담당 의사의 판단 등에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 있어서 유효량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg이며, 비경구 투여에 있어서 유효량은 약 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg일 수 있다.
사실상, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태의 화합물 또는 이의 전구체를 그 자체로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 투여하여 제공된다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 화학식 I의 미분된 화합물과의 혼합물로 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착될 수 있다. 상기 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99중량% 이하로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
용액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제,안정화제 또는 삼투압 조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는, 물(특히, 상기 첨가제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜 포함) 또는 이의 유도체, 또는 오일(예, 분별 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여에 있어서, 담체는 또한 오일상 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 이소프로필 미리스테이트일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 본 발명의 조성물은 근육내, 복막내 또는 피하 주사에 적합하다. 멸균 용액제는 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
보다 명백한 이해 및 본 발명을 보다 명확하게 예시하기 위해, 이의 구체적 실시예가 하기 기술된다. 다음 실시예는 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위 및 기본 원리를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 부는 중량부이다. 용어 NMR 및 HPLC는 각각 핵 자기 공명 및 고성능 액체 크로마토그래피이다. 용어 THF 및 EtOAc는 각각 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트를 나타낸다.
실시예 1
2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
1:1의 아세톤:물 혼합물중의 트립타민 용액(4.2g, 26.2mmol)을 디-t-부틸 카보네이트(6.5g, 27.8mmol) 및 K2CO3(7.5g, 54.4mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 수성 혼합물로 진공 농축시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, MgS04로 건조시켜 진공 농축시킨다. THF중의 수득한 잔사(5.6g, 21mmol) 및 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드(5.01g, 19.5mmol) 혼합물을 칼륨 t-부톡사이드(4.3g, 39mmol(2당량))로 실온에서 적가하여 처리하고 16시간 동안 교반하여 포화 NaHCO3용액내에 붓고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, MgS04로 건조시켜 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 용출제로서 헥산중의 10%-60% EtOAc)하여 보호된 5-설포닐-트립타민 중간물질을 황갈색 고체로서 5.6g(60% 수율) 수득한다. 이소프로판올중의 상기 중간물질 용액(6. 8g, 14.2mmol)을 디옥산중의 4N HC1(40mL, 11당량)로 처리하고, 4시간 동안 교반하여 여과한다. 여과 케이크를 에테르로 세척하고, 공기-건조시켜 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 표제 생성물을 회백색 고체로서 3.2g(55% 수율) 수득한다. mp 239-241℃.
실시예 2
3-(2-브로모에틸)-1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐) 인돌의 제조
THF중의 3-(2-브로모에틸)인돌(1.0g, 4.46mmol) 및 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드(0.96g, 1.1당량) 혼합물을 실온에서 칼륨 t-부톡사이드(0.48g, 1.1당량)로 처리하고 16시간 동안 교반하여 포화 NaHCO3로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하여 MgS04로 건조시키고 진공 농축시켜 HPLC 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 표제 생성물을 갈색 오일로서 1.2g(58% 수율) 수득한다.
실시예 3
{2-[1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸 아민의 제조
THF중의 3-(2-브로모에틸)-1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐) 인돌(92mg, 0.20mmol)용액을 메틸 아민(메탄올 중의 2M, 0.4mL, 2당량)으로 처리하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하여 냉각시키고 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 HPLC1로 정제하여 HPLC2및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 백색 고체로서 18.5mg 수득한다.
1HPLC 조건(예비): Gilson 예비 HPLC 시스템; YMC Pro C18, 20mm ×50mm ID, 5μM 컬럼; 2mL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B: 0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 0시간: 95% A; 2분: 95% A; 14분: 10% A, 15분: 10% A, 16분: 95% A; 유속 22.5mL/분; 검출: 254nm DAD.
2HPLC 조건(분석): Hewlett Packard 1100 HPLC 시스템; Waters Xterra C18, 2mm ×30mm ID, 3μM 컬럼; 5㎕ 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B: 0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 0시간: 95% A; 0.2분: 95% A; 3분: 5% A; 유속 1.2mL/분; 검출: 254nm DAD.
실시예 4 내지 11
N-치환된-2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][l,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일} 에틸아민 유도체의 제조
상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하고, 적합한 아민을 사용하여, 표 I에 제시된 화합물을 수득하고 HPLC 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
1HPLC 조건(분석): Hewlett Packard 1100 HPLC 시스템; Waters Xterra C18, 2mm ×30mm ID, 3μM 컬럼; 5㎕ 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B: 0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 0시간: 95% A; 0.2분: 95% A; 3분: 5% A; 유속 1.2mL/분; 검출: 254nm DAD.
실시예 12
2[1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
1:1의 아세톤:물 혼합물중의 α-메틸트립타민 메탄 설포네이트(5.0g, 18.5 mmol) 용액을 디-t-부틸 디카보네이트(7.7g, 55.5mmol, 3당량)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 수성 혼합물로 농축시키고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, MgS04로 건조시켜 진공 농축시킨다. THF중의 수득한 잔사의 일부(2.0g, 7.3mmol, 1.1당량) 및 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드(1.7g, 6.6mmol, 1.0당량) 혼합물을 실온에서 칼륨 t-부톡사이드(820mg, 7.3mmol, 1.1당량)으로 적가하여 처리하고, 1시간 동안 교반하여 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, NaSO4로 건조시켜 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 용출제로서 헥산중의 20% 내지 50% EtOAc)하여 갈색 오일로서 표제 생성물의 유리 염기를 1.7g(50% 수율) 수득한다. 디옥산 및 THF중의 4N HCl로 처리한 후, 여과하고 여과 케이크를 에탄올로부터 재결정화하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 밝은 갈색 고체로서 1.0g(40% 수율) 수득한다.
실시예 13
(S)-2-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-온의 제조
0℃에서 N2하의 메틸렌 클로라이드중의 인돌(1.1g, 9.3mmol, 1.0당량) 용액을 에틸 마그네슘 브로마이드(9mL, 에탄올중의 3.0M, 27mmol, 3당량)로 적가하여 처리한 후, 실온으로 1시간 동안 가온시키고 0℃로 냉각시켜 메틸렌 클로라이드중의 Fmoc-L-알라닌 산 염화물(14.0mmol, 1.5당량) 용액으로 적가하여 처리한 후, 실온으로 1시간 동안 가온시키고 50mL의 수성 1N HCl에 붓고, 0℃로 냉각시켜 0℃에서 15분 동안 교반한다. 상을 분리한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 포화 NaHCO3로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, 진공 농축시켜 디메틸 포름아미드중의 10% 피페리딘에 용해되어 있는 잔사를 수득하고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 수득한 용액을 포화 NaHCO3로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시켜 진공 농축시키고, HPLC 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 갈색 오일로서 0.8g(47% 수율) 수득한다.
실시예 14
(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민의 제조
아세토니트릴중의 (S)-2-아미노-1-(lH-인돌-3-일)-프로판-1-온(0.47g, 2.5mmol, 1.0당량) 및 이소프로판올 용액을 NaBH4(285mg, 7.49mmol, 3.0당량)로 적가하여 처리하고, 환류 온도에서 24시간 동안 가열하여 N2하에 실온에서 36시간 동안 교반하고, 메탄올로 급냉시켜 농축시키고 물과 EtOAc 사이에서 분할시킨다. EtOAc 상을 MgS04로 건조시키고, 진공 농축시켜 HPLC 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 15
(S)-2-[1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
아세톤중의 (S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민(0.43g, 2.5mmol) 및 디-t-부틸디카보네이트(0.60g, 2.75mmol)를 실온에서 수성 K2CO3(3.5g, 25mmol)로 0℃에서 적가 처리한 후, 실온으로 16시간 동안 가온시키고, 수성 잔사로 농축시켜 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, MgS04로 건조시켜 건조물로 진공 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 용출제로서 헥산중의 10% 내지 50% EtOAc)하여 보호된-2-메틸 트립타민을 수득한다. THF중의 보호된 트립타민(0.17g, 0.62mmol) 및 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드(0.16g, 0.62mmol) 혼합물을 실온에서 칼륨 t-부톡사이드(77mg, 0.68mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하여 포화 NaHCO3내에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고, Mg2SO4로 건조시키고 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 THF 및 디옥산중의 4N HCl중에 분산시키고, 16시간 동안 교반하여 진공 농축시키고 HPLC1으로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 베이지색 고체로서 0.62mg(35% 수율) 수득한다.
1HPLC 조건: Hewlett Packard 1100 HPLC 시스템; Waters Xterra C18, 2 mm x 30mm ID, 3uM 컬럼; 5uL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B:0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 0시간: 95% A; 0.2분: 95% A; 3분: 5% A; 유속. 2mL/분; 검출: 254nm DAD.
실시예 16
-2-[1-(6 클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐)-lH-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하고, 출발 물질로서 F-moc-D-알라닌을 사용하여, 표제 생성물을 수득하고, HPLC 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
실시예 17 내지 40
인돌릴알킬아민 유도체의 제조
상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하고, 적합한 인돌 기질 및 설포닐 할라이드를 사용하여, 표 II에 제시된 화합물을 수득하고, HPLC 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인한다.
실시예 41
3-(플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올의 제조
물과 디옥산의 혼합물중의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(8.13g, 50mmol)의 교반된 현탁액을 5분에 걸쳐 3,4-디하이드로-2H-피란 용액(4.6ml, 50mmol)으로 처리하고, 100℃로 18시간 동안 가열하여 냉각시키고 에테르로 희석시켜 여과한다. 여과물을 NaSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 화합물을 오일로서 8.31g(86% 수율) 수득한다.
실시예 42
3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌의 제조
메틸렌 클로라이드중의 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-1-올(2.15g,11.2mmol), 사브롬화탄소(4.80g, 14.5mmol) 및 트리페닐포스핀(4.40g, 16.7mmol) 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 3/7)로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 오일로서 1.97g(69% 수율)을 수득한다.
실시예 43
3-(3-아지도프로필)-5-플루오로-1H-인돌의 제조
무수 디메틸 포름아미드중의 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.95g, 3mmol) 및 아지드화나트륨(0.59g, 9mmol) 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 물에 부어 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 합하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 3/7)로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 투명한 오일로서 0.98g(91% 수율) 수득한다.
실시예 44
3-(3-아지도프로필)-1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-5-플루오로-lH-인돌의 제조
THF중의 교반된 용액 3-(3-아지도프로필)-5-플루오로-1H-인돌(150mg, 0.53mmol)을 질소하에 실온에서 KOt-Bu(0.55ml, 0.55mmol, THF 용액중의 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반하여 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐클로라이드(141mg, 0.55mmol)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 1N HCl 및 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석한다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 유기 상과 합하고 MgS04로 건조시켜 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 3/7)로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 황색 고체로서 203mg(88% 수율) 수득한다. mp 84-86℃.
실시예 45
3-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}프로판-1-아민의 제조
THF와 물중의 3-(3-아지도프로필)-1-[(6-클로로이미다조-[2,1-b][1,3] 티아졸-5-일)설포닐]-5-플루오로-lH-인돌(180mg, 0.41mmol) 및 트리페닐포스핀(161mg, 0.62mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH중의 2M NH3: 98/2)로 정제하여 NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인된, 표제 생성물을 회백색 고체로서 132mg(78% 수율) 수득한다. mp 139-141℃.
실시예 46
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화성의 비교 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력을 다음의 방법으로 평가한다. 사람 클로닝된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 채취하여 저속(1,000 ×g)에서 10.0분 동안 원심분리하여 배양 배지를 제거한다. 채취한 세포를 신선한 인산염으로 완충된 생리식염수 용액 1/2용량중에 현탁시켜 동일한 속도로 재원심분리한다. 이러한 작업을 반복한다. 이어서, 수거한 세포를 10용량의50mM 트리스 HCl(pH 7.4)과 0.5mM EDTA중에 균질화시킨다. 균질화물을 40,000 ×g에서 30.0분 동안 원심분리하여 침전물을 수거한다. 수득한 펠렛을 10용량의 트리스 HCl 완충액에 재현탁시켜 동일한 속도에서 재원심분리한다. 최종 펠렛을 소량의 트리스 HCl 완충액에 현탁시키고, 10 내지 25㎕ 용량의 분취량에 대해 조직 단백질 함량을 측정한다. 문헌[참조; Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265, 1951]에 기재된 방법에 따라 단백질 측정시, 소 혈청 알부민을 표준으로서 사용한다. 현탁시킨 세포 막의 용량을 조절하여 조직 단백질 농도가 현탁액 1㎖당 1.0mg이 되도록 한다. 제조한 막 현탁액(10배 농축)을 1.0㎖ 용량으로 분취하여, 후속의 결합 실험에 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
결합 실험은 총 200㎕의 용량으로 96웰 미세역가 플레이트 형태로 수행한다. 각 웰에 다음의 혼합물을 첨가한다: 10.0mM MgCl2와 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 제조된 항온처리 완충액 80.0㎕ 및 [3H]-LSD(S.A., 86.0Ci/mmol, 제조원 ; Amersham Life Science, 3.0nM) 20㎕. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]-LSD의 해리상수(KD)를 [3H]-LSD의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정한 결과, 2.9nM이다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕의 최종 첨가에 의해 개시된다. 10.0μM 메티오테핀의 존재하에서 비특이적 결합을 측정한다. 시험 화합물을 20.0㎕ 용량으로 첨가한다.
반응은 실온에서 120분 동안 어두운 곳에서 진행시키며, 이때, 결합된 리간드-수용체 복합체를 Packard Filtermate196 채취기가 있는 96웰 유니필터에서 여과 분리한다. 필터 디스크에 붙어있는 결합된 복합체를 공기건조시키고, 각각의 얕은 웰에 40.0㎕ Microscint-20 신틸런트를 첨가한 후, 6개의 포토멀티플라이어 검출기가 장착된 PackardTopCount에서 방사능을 측정한다. 유니필터 플레이트를 열-밀봉하여 31.0%의 삼중 수소 효율을 갖는 PackardTopCount에서 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합이란 10.0μM의 비표지된 메티오테핀의 존재하에서 결합된 양보다 적은 결합된 총 방사능으로서 정의된다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 결합은 시험 화합물 부재시의 특이적 결합률(%)로서 표현한다. 결과를 log 시험 화합물의 농도에 대한 log 결합률로서 플롯팅한다. 컴퓨터 보조 프로그램 Prism으로 데이터 포인트를 비선형 회귀 분석하여, 95% 신뢰도에서 시험 화합물의 IC50과 Ki값 둘 다를 산출한다. 데이터 포인트의 선형 회귀선을 플롯팅하여, 이로부터 IC50값을 결정하고 Ki값은 다음의 수학식을 기준으로 하여 결정한다.
Ki= IC50/ (1 + L/KD)
상기식에서,
L은 사용된 방사성 리간드의 농도(nM)이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수(nM)이다.
상기 분석을 사용하여 다음의 Ki값을 측정하고, 이를 5-HT6 수용체에 대한 결합을 나타내는 것으로 공지되어 있는 대표 화합물에 의해 수득된 값과 비교한다. 데이터는 다음의 표 III에 제시되어 있다.
상기한 제시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 상당한 친화성이 입증된다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    Q는 SO2, CO, CONR9또는 CSNR10이고;
    n은 정수 2 또는 3이며;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있고;
    R7은 H, 할로겐 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R8은 브릿지헤드에 N 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
    m은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R12, R13, R19및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R14, R15및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
    R16, R17, R18, R20및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나; R20및 R21은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 SO2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 비치환되거나 치환된 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴 환 시스템인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R8이 6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, 페닐로 치환된 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 각각 수소, C1-C6알킬 및 페닐로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되거나, R5및 R6이 질소 원자와 함께 비치환되거나 C1-C6알킬 또는 COOH로 치환된 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 환을 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민;
    2-{1-[(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민;
    {2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
    {2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
    벤질-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아민;
    1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-인돌;
    1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌;
    1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-3-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌;
    벤질-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
    {2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}펜에틸아민;
    1-{2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}피롤리딘-2-카복실산;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
    (R)-2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
    (S)-2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민;
    2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    {2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
    {2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
    {2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}메틸아민;
    {2-[1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
    {2-[1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
    {2-[1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸}디메틸아민;
    2-[5-클로로-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[5-클로로-1-(2-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[5-클로로-1-(2,6-디클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[5-클로로-1-(2-클로로-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[5-브로모-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[5-벤질옥시-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-7-메틸-1H-인돌-3-일]에틸아민;
    3-(2-아미노-에틸)-1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-1H-인돌-3-올;
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]에틸아민; 및
    2-[1-(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공함을 포함하는, 상기 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 중추신경계 질환의 치료방법.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 운동 장애, 불안 장애 또는 인지 장애인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 질환이 정신분열증 또는 우울증인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 질환이 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 질환이 주의력 결핍 장애 또는 강박 장애인 방법.
  16. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. a) 화학식 B의 화합물을 Q가 SO2, CO, CONR9또는 CSNR10인 그룹 R8-Q-을 함유하는 적합한 설포닐화제, 아실화제, 카바모일화제 또는 티오카바모일화제와 반응시키고; 상기 반응물들은 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹상에서 필요한 경우 보호되며, 임의의 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
    b) R5가 보호 그룹인 화학식 I의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 NR5R6이 -NHR6인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
    c) 화학식 C의 화합물을 화학식 HNR5R6의 아민과 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법,
    d) 반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 방법,
    e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나, 그반대로 전환시키는 방법,
    f) 화학식 I의 화합물의 이성체를 이성체 혼합물로부터 분리하는 방법, 또는
    g) 화학식 D의 아지드를 전환시켜 R5및 R6이 둘다 H인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법중 하나를 포함하여, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 B
    화학식 C
    화학식 D
    상기식에서,
    n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Q는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    L은 할로겐 원자와 같은 이탈 그룹이다.
  18. 화학식 XVIII의 화합물을 염기의 존재하에 및 임의로 용매의 존재하에 설포닐 클로라이드 R8SO2Cl과 반응시킴을 포함하여, 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    Q는 SO2이고;
    n은 정수 2 또는 3이며;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
    R5및 R6은 서로 독립적으로 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있고;
    R7은 H, 할로겐 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R8은 브릿지헤드에 N 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 8- 내지 13-원의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이고;
    m은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R12, R13및 R19은 서로 독립적으로 H 또는 각각 비치환되거나 치환된 Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R14, R15및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C6알킬 그룹이고;
    R16, R17, R18, R20및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나; R20및 R21은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
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