UA78536C2 - Indolylalkylamine derivatives as ligands of 5-hydroxytryptamine-6, method of production (variants), pharmaceutical composition - Google Patents

Indolylalkylamine derivatives as ligands of 5-hydroxytryptamine-6, method of production (variants), pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA78536C2
UA78536C2 UA20040705919A UA20040705919A UA78536C2 UA 78536 C2 UA78536 C2 UA 78536C2 UA 20040705919 A UA20040705919 A UA 20040705919A UA 20040705919 A UA20040705919 A UA 20040705919A UA 78536 C2 UA78536 C2 UA 78536C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sulfonyl
indol
optionally substituted
formula
chloroimidazo
Prior art date
Application number
UA20040705919A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Cecil Cole
Joseph Raymond Stock
William Joseph Lennox
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA78536C2 publication Critical patent/UA78536C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних індолілалкіламіну як лігандів 5-гідрокситриптаміну-б, способів їх 2 отримання, фармацевтичних композицій, що містять їх, і до способів лікування з їх застосуванням.
Вважають, що різні розлади нервової системи, такі як тривога, депресія, рухові розлади і т.д., пов'язані з порушенням нейромедіатору б5-гідрокситриптаміну (5-НТ) або серотоніну. Серотонін локалізується в центральній і периферичній нервових системах, і відомо, що він впливає на багато які типи станів, включаючи, нарівні з іншими, психіатричні розлади, рухову активність, поведінку, пов'язану з споживанням їжі, статеву 70 активність і нейроендокринну регуляцію. Ефекти серотоніну регулюються різними підтипами рецепторів 5-НТ.
Відомі рецептори 5-НТ включають сімейство 5-НТ1 (наприклад, 5-НТ1А), сімейство 5-НТ2 (наприклад, 5-НІТ2А), підтипи 5-НТЗ, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТТ6 і 5-НТ7.
Був клонований нещодавно ідентифікований підтип рецепторів 5-гідрокситриптаміну-б6 (5-НТб6) людини, і повідомлялося про широкий розподіл його мРНК. Найвищі рівні мРНК рецепторів 5-НТЄ спостерігалися в 12 нюховому горбику, смугастому тілі, навколоядерній ділянці, зубчатій частці і ділянках САТ, СА2 і САЗ гіпокампу. Більш низькі рівні мРНК рецепторів 5-НТЄ спостерігаються в зернистому шарі мозочка, декількох діенцефальних ядрах, мигдалинах і в корі. Норзерн-блотинги виявили, що мРНК рецепторів 5-НТб, як виявляється, присутня виключно в головному мозку при невеликій кількості даних про її присутність в периферичних тканинах. Висока спорідненість ряду антипсихотичних засобів до рецептору 5-НТб, в доповнення 20 до локалізації його мРНК в смугастому тілі, нюховому горбику і навколоядерній ділянці, свідчить про те, що деякі з клінічних дій даних сполук можуть бути опосередковані через вказаний рецептор. Тому вважають, що ліганди рецепторів 5-НТЄ потенційно можна застосовувати при лікуванні певних розладів ЦНС, таких як тривога, депресія, епілепсія, нав'язливий компульсивний розлад, розлад з дефіцитом уваги, мігрень, для посилення пізнавальної пам'яті (наприклад, для лікування хвороби Альцгеймера), для лікування розладів сну, розладів с 25 споживання їжі (наприклад, анорексії або булімії), нейродегенеративних розладів (наприклад, інсульту або Ге) травми голови), панічних атак, синдрому відміни наркотичних засобів і інших речовин після їх зловживання (наприклад, кокаїну, етанолу, нікотину або бензодіазепінів), шизофренії або подібних до них станів; або при лікуванні певних шлунково-кишкових розладів, таких як синдром подразненого кишечнику.
Тому, задачею даного винаходу є надання сполук, які можна застосовувати як терапевтичні засоби при о 30 лікуванні різних розладів центральної нервової системи, пов'язаних з рецептором 5-НТЄ або його впливом. со
Ще однією задачею даного винаходу є розробка способів лікування і фармацевтичних композицій, які можна застосовувати для лікування розладів центральної нервової системи, пов'язаних з рецептором 5-НТ6 або його о впливом. Ге)
Сполуки даного винаходу можна також застосовувати для подальшого дослідження і з'ясування ролі 3о рецептора 5-НТ6. в
Вказані і інші задачі і ознаки винаходу стануть більш очевидні у викладеному тут нижче докладному описі.
Даний винахід відноситься до похідного індолілалкіламіну формули І ко « в: й ь с 40 в (свуко - ;» ру и вою -І (ее) є сл (їх 50 де о О являє собою 505, СО, СОМЕВ» або СЗМВ»0о;
Ф п являє собою ціле число, що дорівнює 2 або 3; кожний Кі, і Ко незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОСО 2К.42, СО»Кіз, СОМАЧАКув, СМАК чем 47 в,
ЗОтпКче, МКооКої ОКо», СОК»оз або С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; кожний Кз і КЕ. незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.4-Свалкільну групу; (Ф) кожний Кь і Ко незалежно являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну,
Ге С3-Сеоциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену, або
ЕК» і Ке можуть бути взяті разом з атомом, з яким вони сполучені, утворюючи необов'язково заміщене 5-7-ч-ленне во кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з 0, М або 5;
К, являє собою Н, галоген, або С /-Свалкільну, Сі--Свалкокси, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену;
Ка являє собою необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має атом М в головній частині місточкового зв'язку і, необов'язково, що містить 1, 2 або З додаткових в5 гетероатоми, вибраних з М, О або 5; т дорівнює 0 або цілому числу, що дорівнює 1 або 2;
кожний Ко і Кліо незалежно являє собою Н або С --Свалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; кожний Ку», Кіз, Кліо і Коз незалежно являє собою Н або С 1-Свбалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну,
Сз-свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; кожний Ка, К.5 і Ко» незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.і-Свалкільну групу; і кожний Кув, К47, Кв, Код і Кої незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С 1-Слалкільну групу; або Кор і Кої можуть бути взяті разом з атомом, з яким вони сполучені, утворюючи 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний з ОО, М або 5; або його стереоізомерів або його 7/0 Фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також відноситься до способів і композицій, які можна використати для терапевтичного лікування розладів центральної нервової системи, пов'язаних з рецептором 5-НТ6 або його впливом.
Рецептор 5-гідрокситриптаміну-б (5-НТб) є одним з найважливіших рецепторів, нещодавно ідентифікованих молекулярним клонуванням. Його здатність зв'язувати широкий діапазон терапевтичних сполук, що /5 Застосовуються в психіатрії, в поєднанні з його інтригуючим розподілом в головному мозку, стимулювали значний інтерес до нових сполук, які здатні взаємодіяти з вказаним рецептором або впливати на нього.
Робляться значні зусилля для розуміння можливої ролі рецептора 5-НТ6 в психіатрії, пізнавальній дисфункції, руховій функції і регуляції, пам'яті, настрої і подібних сферах. Для цього проводили методичний пошук сполук, які демонструють спорідненість зв'язування до рецептора 5-НТб, як допоміжний засіб у вивченні рецептора
НІВ, так і як потенційні терапевтичні засоби при лікуванні розладів центральної нервової системи |(див., наприклад, С. Кеамі! апа В.С. Кодегв, Ситепі Оріпіоп іп Іпмевзіїдайопа! Огидв, 2001, 2(1): 104-109, Ррагта
Ргезз ЦЕ).
У цей час виявлено, що похідні індолілалкіламіну формули | демонструють спорідненість до 5-НТб. Похідні вказаного аміну можна застосовувати як ефективні терапевтичні засоби для лікування розладів центральної сч нервової системи (ЦНС), пов'язані з рецептором 5-НТЄ або його впливом. Відповідно, даний винахід відноситься до похідного індолілалкіламіну формули | і)
Кз ди тх в (Свв ї-оі
С й 7 зт й
Ка вк Фо і - «Ф де ч
О являє собою 505, СО, СОМК» або С5МК0о; - с п являє собою ціле число, що дорівнює 2 або 3; а кожний Кі і Ко незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОСО 2К42, СОКіз, СОМА ав, СМКлеМА 478, ,» ЗОтпКче, МКооКої ОКо», СОК»оз або С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; кожний Кз і К4 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.--Свалкільну групу; -і кожний КБ і Ке незалежно являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, со С3-Сеоциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену, або
ЕК» і Ке можуть бути взяті разом з атомом, з яким вони сполучені, утворюючи необов'язково заміщене 5-7-ч-ленне 1 кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з 0, М або 5; с 50 К, являє собою Н, галоген або С 4-Свалкільну, С--Свалкокси, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; 4) Ка являє собою необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має атом М в головній частині містечкового зв'язку і, необов'язково містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з М, О або 5; т дорівнює 0 або цілому числу, що дорівнює 1 або 2; кожний Ко і Кліо незалежно являє собою Н або, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково о заміщену; Сі-Свалкільну іме) кожний Ку», Кіз, Ко і Коз незалежно являє собою Н або С 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну,
С3-Сеоциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; 60 кожний Ка, К.5 і Ко» незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.і-Свалкільну групу; і кожний Кув, К47, Кв, Код і Кої незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С і-С.алкільну групу; або Кор і Кої можуть бути взяті разом з атомом, з яким вони сполучені, утворюючи 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний з ОО, М або 5; або його стереоізомерів або його фармацевтично прийнятних солей. 65 Термін "галоген'; що використовується в описі і формулі винаходу, означає Вг, СІ, І або Е, а термін "циклогетероалкіл" означає 5-7--ленну циклоалкільну кільцеву систему, що містить 1 або 2 гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з М, О або 5, і необов'язково містять один подвійний зв'язок.
Прикладами циклогетероалкільних кільцевих систем, включених у вказаний тут термін, є наступні кільця, в яких
МУ являє собою МК, О або 5; і К являє собою Н або необов'язковий замісник, як описано тут нижче: т- - А --- і шк лк ени у в 170 К с З у ІЧ
Кк
Аналогічним чином термін "гетероарил", що використовується в описі і формулі винаходу, означає 5-10--ленну ароматичну кільцеву систему, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з М, О або 5. Такі гетероарильні кільцеві системи включають піроліл, азоліл, оксазоліл, /5 тівзоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, індолініл, бензотієніл, бензофураніл, бензізоксазоліл або подібні сполуки. Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну кільцеву систему, наприклад, що містить 6-10 атомів вуглецю, таку як феніл, нафтил або подібні сполуки. Термін "галогеналкіл", що використовується тут, означає групу СНоп-ї, що має від одного до 2п-1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, і термін "галогеналкокси", що використовується тут, означає групу ОС Но, що має від одного до 2п-1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними.
Прикладами 8-13-членних біциклічних або трициклічних кільцевих систем, що мають атом М в головній частині місточкового зв'язку, і необов'язково містять 1, 2 або 3 додаткових гетероатоми, вибраних з М, О або 5, включених в позначений тут термін, є наступні кільцеві системи, де МУ являє собою МК, О або 5; а К являє собою Н або необов'язковий замісник, як описано тут нижче: с м. І.
Су б те и С Я синост дово сл Ф пу со дес я «кос се ФА со т - сщт спі ст с ст ма сич си стос сх «
В описі і формулі винаходу, коли такі терміни як "С.4-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Са-СУциклоалкіл, з с циклогетероалкіл, арил, гетероарил або 8-13--ленна біциклічна або трициклічна кільцева система, що має атом
М в головній частині місточкового зв'язку", позначені як такі, що є необов'язково заміщеними, замісні групи, ;» які можуть необов'язково бути присутніми, можуть бути однією або більше, наприклад, двома або трьома, однаковими або відмінними від груп, що звичайно використовуються в розробці фармацевтичних сполук або Модифікаціях таких сполук, впливаючи на їх структуру/активність, тривалість дії, всмоктування, стійкість або -І іншу сприятливу властивість. Конкретні приклади таких замісників включають атоми галогенів, нітро, ціано, тіоціанато, ціанато, гідроксильну, алкільну, галоалкільну, алкокси, галоалкокси, аміно, алкіламіно, со діалкіламіно, формільну, алкоксикарбонільну, карбоксильну, алканоїльну, алкілтіо, алкілсульфінільну, с алкілсульфонільну, карбамоїльну, алкіламідо, фенільну, фенокси, бензильну, бензилокси, гетероарильну, Чиклогетероарильну або циклоалкільну групи, переважно, атоми галогену або групи нижчих алкілів. Звичайно о можуть бути присутніми 0-3 замісники. Коли будь-який з вказаних вище замісників являє собою або містить
Ф алкільну групу як замісник, вона може бути лінійною або розгалуженою і може містити до 12, переважно, до 6, переважніше, до 4 атомів вуглецю.
Прикладами Ку. і Ко є незалежно водень, галоген (такий як фтор, хлор, бром), С -Свалкіл. (наприклад, метил), гідрокси, С--Свалкіл, заміщений фенілом (наприклад, бензил), і Сі--Свалкокси (наприклад, метокси); наприклад, де заміщення знаходиться в 5- і/або 6- і/або 7 положенні. (Ф, О може являти собою, наприклад, 50». ка Прикладом п є 2.
Прикладами Ка є необов'язково заміщені імідазо| 1,2-а|піридинова, імідазо|2,1 -51| 1,3)гіазолільна або во бензо|ст|імідазо|2,1-51(11,3)гіазольна кільцева система, наприклад, Кв являє собою б-хлорімідазо|2,1-51(11,9)гіазол-5-іл.
Прикладом К, є Н.
Ез і К; можуть незалежно являти собою, наприклад, Н або С 1-Свалкіл, такий як метил. Значення кожного присутнього Кз і К; може бути однаковим або різним, наприклад, один Кз може являти собою Н, а інший - СНУ. 65 Прикладами КК» і Ко є незалежно водень, С.і-Свалкіл і С--Свалкіл, заміщений фенілом. Прикладами Кб; і Кб, коли вони разом з атомом азоту являють собою 5-або б-ч-ленне кільце, є кільця, такі як піролідиніл,
піперазиніл або піперидиніл, кожний необов'язково заміщений С.--Свалкілом або СООН.
Фармацевтично прийнятні солі можуть являти собою будь-яку кислотно-адитивну сіль, утворену сполукою формули ! і фармацевтично прийнятною кислотою, такої як фосфорна, сірчана, хлористоводнева, бромистоводнева, лимонна, малеїнова, малонова, мигдалева, янтарна, фумарова, оцтова, молочна, азотна, сульфонова, паратолуолсульфонова, метансульфонова кислота або ним подібні кислоти.
Сполуки даного винаходу включають складні ефіри, карбамати або інші звичайні пролікові форми, які загалом являють собою функціональні похідні сполук даного винаходу і які легко перетворюються в активну частину молекули даного винаходу іп мімо. Відповідно, спосіб відповідно до даного винаходу охоплює лікування 7/0 різних станів, описаних вище, сполукою формули | або сполукою, яка спеціально не розкрита, але яка, після введення, перетворюється в сполуку формули І іп мімо. Включені також метаболіти сполук даного винаходу, визначені як активні види, що продукуються після введення вказаних сполук в біологічну систему.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді одного або більше стереоізомерів. Різні стереоізомери включають енантіомери, діастереомери, атропізомери і геометричні ізомери. Фахівцеві в даній галузі буде 7/5 Зрозуміло, що один стереоіїзомер може бути більш активним або може виявляти сприятливі ефекти при збагаченні ним суміші стереоізомерів відносно іншого стереоізомера(ів), або при відділенні від іншого стереоізомерац(ів). Крім того, фахівець в даній галузі знає як відділити, збагатити або селективно отримати вказані стереоіїзомери. Відповідно, даний винахід включає сполуки формули !, їх стереоізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки даного винаходу можуть бути присутніми у вигляді суміші стереоізомерів, окремих стереоізомерів або у вигляді оптично активної форми.
Переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І, де О являє собою 50». Також переважними є ті сполуки формули І, де п дорівнює 2. Іншою групою переважних сполук формули І є ті сполуки, де Ка являє собою б-хлорімідазої|2,1-Б) | 1,3)гіазол-5-іл.
Більш переважними сполуками даного винаходу є ті сполуки формули І, де О являє собою 50 5, а К; являє сч собою Н. Іншою групою більш переважних сполук є ті сполуки формули І, де ОО являє собою 505, п дорівнює 2, а К; являє собою Н. Подальшими більш переважними сполуками є сполуки формули І, де О являє собою 50 5, і) п дорівнює 2, К7 являє собою Н, а Ка являє собою б-хлорімідазої|2,1-51(1,3)гіазол-5-іл.
Серед переважних сполук винаходу представлені: 2-11(6б-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-3-іл)етиламін; Ге зо 2-1-(імідазо|2,1 -81(1,3)тіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-3-іліетиламін; 12-(І1-(6-хлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетил)метиламін; о 12-11-(6-хлорімідазо|2,1-5111 З)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-з-іл|Іетил)диметиламін; ю бензил-/2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-51(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|етил)амін; 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ІН-індол; со 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-сульфоніл)-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|-1Н-індол; ї- 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-сульфоніл)-3-(2-піперидин-1-ілетил)-1Н-індол; бензил-/2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-БІ(тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|Іетил)метиламін; 12-(І1-(6-хлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілієстилуфенетиламін; 1-2-(11-(6-хлорімідазої|2,1-51/1,3)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|Іетиліпіролідин-2-карбонова кислота; « 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-51(11,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламін; з с (5)-2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|-1-метилетиламін; . (5)-2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|-1-метилетиламін; и?» 2-(1. -(2-хлорімідазо|1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Іетиламін; 2-(1--2,6-дихлорімідазої|2,1-5І11,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетиламін; 2-(/1-(2-хлорбензої|Ч|імідазо|2,1 -53)(1,3)тіазол-3-сульфоніл)-1 Н-індол-3-іл| етиламін; -І 12-(І1-(2-хлорімідазо/1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)метиламін; 12-(1-(2,6-дихлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетил)метиламін; со 12-(1-«-2-хлорбензо|д|імідазо|2,1-51(11,3)гіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іліетил)іметиламін; с 12-(1-(2-хлорімідазо/1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)ідиметиламін; 12-(1-(2,6-дихлорімідазої|2,1-511,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іеєтил)диметиламін; о 12-(1-«-2-хлорбензої|д|імідазо|2,1-51(11,3)гіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іліетил)удиметиламін;
Ф 2-(5-хлор-1-(б-хлорімідазо|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|етиламін; 2-(5-хлор-1-(2-хлорімідазо|1 2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|етиламін; 2-(5-хлор-1-(2,6-дихлорімідазо|2,1-51(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетиламін; 2-ІБ-хлор-1-(2-хлорбензої|д|імідазо|2,1-Ь1(11,3)гіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетиламін; 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-5-метокси-1Н-індол-З-їл|етиламін;
Ф) 2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-б6-метокси-1Н-індол-З3-іл|Іетиламін; ка 2-І5-бром-1-(6-хлорімідазої|2,1-51/1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|Іетиламін; 2-(б-бензилокси-1-(6-хлорімідазо|2,1-51(11,3)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іліетиламін; во 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,9)тіазол-5-сульфоніл)-5-метил-1Н-індол-3-іл|етиламін; 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,9)тіазол-5-сульфоніл)-6-метил-1Н-індол-3-іл|етиламін; 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,9)тіазол-5-сульфоніл)-7-метил-1Н-індол-3-іл|етиламін; 3-(2-аміноетил)-1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-5-ол; 2-| 1 -(б-хлорімідазо|2,1-51(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-5-фтор-1Н-індол-3-іліетиламін; 65 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-8111,3)гтіазол-5-сульфоніл)-6-фтор-1Н-індол-3-іл|іетиламін; їх стереоізомери; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук формули (І), причому способи включають один з наступних: а) взаємодія сполуки формули В
І Ек 9 щи це
Кр
І н .ї8 де п,Кч,Ко,Кз,Ка, Кв, Кв і К; визначені вище, з відповідним сульфонілуючим, адилюючим, карбамоїлуючим або тіокарбамоїлуючим агентом, що містить групу: -КвО-, де Ка визначений вище, а О являє собою 505, СО, СОМК» або СЗМК.о; причому вказані реагуючі сполуки за необхідності захищені на реактивних ділянках і/або на реактивних замісникових групах, і видалення будь-яких захисних груп для отримання відповідної сполуки формули (1); або
Б) видалення захисної групи із сполуки формули І, де К 5 заміщений захисною групою, з отриманням відповідної сполуки формули (І), де МЕ5ВРв являє собою-МНЕ в або с) взаємодія сполуки формули (С): н: я с щі 6) т й
Ес со
Исі де п, КК. К», Кз, Ку, КУ, Ка і ОО визначені вище, а Ї являє собою відхідну групу, таку як галоген, наприклад,
Вг, з аміном формули МНК», з отриманням відповідної сполуки формули (1); со а) перетворення сполуки формули (І), що має реакційно-здатну замісникову групу, в іншу сполуку формули І; ї- або е) перетворення основної сполуки формули (І) в кислотно-адитивну сіль або навпаки; або 7) виділення ізомеру сполуки формули (І) з суміші ізомерів; або 9) перетворення азиду формули (0) « т - с в; свя . г» х ко
Дитя - й ов (ог) . 1 де п, Кі К», Кз, Ка, К7, Кв і О визначені вище, у відповідну сполуку формули (І), де обидва Кб і Ко являють о 50 собою Н.
Способи проведення описаних вище реакцій добре відомі фахівцям в даній галузі і/або проілюстровані в 4) даному описі. У будь-якій з описаних тут реакцій групи реакційно-здатних замісників або ділянки в молекулі можуть бути захищені перед реакцією використанням відповідних захисних груп, інертних до умов реакції, і видалені після реакції.
Сполуки винаходу можна відповідним чином отримати з використанням звичайних синтетичних способів і, о якщо потрібно, стандартних методик розділення і виділення. Наприклад, сполуки формули І, де ОО) являє собою
ЗО», п дорівнює 2 і Кз і К. являють собою Н (Іа), можна отримати послідовною реакцією індольного похідного іме) формули | з оксалілхлоридом і аміном, НМК»5Кь, отримуючи проміжну сполуку формули І; відновленням карбонільних груп формули І гідридом літійалюмінію, отримуючи відповідне З-етиламінове похідне сполуки 60 формули ІМ; і реакцією вказаного похідного сполуки формули ІМ з основою, такою як трет-бутилат калію або гідрид натрію, а потім сульфонілхлоридом, Кае5О2СіІ, отримуючи бажаний продукт формули Іа. Послідовність реакції показана на схемі послідовності операцій І.
Схема послідовності операцій І б5 ке
МІ о
Кі ходу» зшео ух т с во 7 й й (п) пу їі , в, ка Нива 7 че, пт Та) ссцдог, Ї Ех з
ІЙ й к "я івукионсї н
Пк) я
Для проміжних сполук формули ІМ, де К5 або К; являють собою Н, амін формули ІМ може бути захищений звичайним захисним реагентом, таким як карбонат ди-трет-бутилу, перед кінцевими етапами сульфонілування. с
Потім можна зняти захист отриманої М-захищеної сполуки формули І в присутності кислоти. о
Альтернативно, сполуки формули Іа можна отримати реакцією похідного 3-(2-брометилу) формули М послідовно з основою і сульфонілхлоридом, КазО2С1, отримуючи проміжну сполуку формули МІ, і реакцією проміжної сполуки формули МІ з аміном, НМК5Кб, отримуючи бажаний продукт формули Іа. Етапи реакції показані на схемі послідовності операцій ЇЇ. (Се)
Схема послідовності операцій І со
Ві В
Кк, ВЕ, ІС о) їй Тзеилени і --- -4-ьявжю житі Ів) песо со 3Б м Кк ік, у г по
НЕ « - с .
І» о н, -і Кк вод (ее) сл пе
Сполуки формули І, де Кз або К, являють собою не Н, а О являє собою 5О 5 (Ів), можна отримати (95) послідовною реакцією проміжної сполуки формули ІІ з реактивом Грін'яра, таким як етилмагнійбромід, і
Ф хлоридом амінокислоти формули МІЇ, отримуючи З-ацильовану сполуку формули МІЇЇ; відновленням вказаної сполуки формули МІ відновлювальним агентом, таким як гідрид літійалюмінію, отримуючи відповідну
З-алкіламіносполуку формули ІХ, і сульфуванням сполуки формули ІХ, як описано вище в схемах послідовності операцій І і ІІ, отримуючи бажаний продукт формули ІБ. Послідовність реакції показана на схемі послідовності операцій ПІ.
ГФ) Схема послідовності операцій ПІ іме) 60 б5
Ки
Крит й з ше 5 . 1 д-р х, Кк
Оу ; ну Сл СиЩЕ
БА
Кв з Киев та--т во : - р
Бе Ге є х Шк диться ок : ок ак ни
У випадку, коли К5 або К; являють собою Н, атом азоту хлориду амінокислоти формули МІ! захищений, і захист відповідного отриманого продукту можна зняти, використовуючи звичайні засоби, отримуючи бажану сполуку формули ІБ, де Ко; або Ко являють собою Н.
Сполуки формули І, де ОО являє собою 505; п дорівнює 3; і Кз, Ку, Кв, Кв і Ку являють собою Н (Іс), можна отримати послідовною реакцією гідрохлориду арилгідразину формули Х з 3,4-дигідро-2Н-піраном, отримуючи індол-З-ілпропанол-1-ол формули Хі; заміною гідроксигрупи на бром, отримуючи відповідну бромсполуку ЄМ формули ХІЇ; реакцією сполуки формули ХІЇ з азидом натрію, отримуючи азид формули ХІЇї; сульфонілюванням г) азиду формули ХІІ, отримуючи сполуку формули ХІМ, і перетворенням сполуки формули ХІМ в бажаний амін формули Іс за допомогою реакції з трифенілфосфіном. Послідовність реакції показана на схемі послідовності операцій ІМ.
Схема послідовності операцій ІМ ікс, яз Ве с т в а в, г- я-ш о що дено й те х со бо ст щй ї- ме і не кв й г « кі й щі І зо зайквть що шщ с й "ж зе поко Н . и"? їка м ск
Аналогічно, сполуки формули І, де ОО) являє собою СО, СОМК» або С5К.о, можна отримати, використовуючи вказані вище методики, проілюстровані в схемах послідовності операцій І, ПП, ШІ ї М, ї застосовуючи -І відповідним чином заміщений хлорангідрид, ізоціанат або ізотіоціанат, замість Кае5О»СІ.
Захисні групи, які можна використати в описаних вище реакціях, включають карбоксилат трет-бутилу, бензил, со ацетил, бензилоксикарбоніл або будь-яку звичайну групу, яка, як відомо, захищає основний азот при с стандартних методиках синтезу.
Сульфонілхлориди, КаЗСО2СІ, можна окупити або отримати звичайними методиками. Наприклад, о сульфонілхлориди б-заміщеного-імідазо|2,1-51(11,3|тіазол-5-ілу формул ХМа і ХУМр можна отримати реакцією
Ф 2-амінотіазолу з хлороцтовою кислотою або відповідним хлорметилкетоном, отримуючи відповідно 2-іміно-4-тіазолін-З-ілоцтову кислоту (ХМіа) або 2-іміно-4-тіазолін-З-ілкетон (ХМІБ); реакцією або ХМіа, або
ХМІВ з РОСІЗ, отримуючи, у випадку ХМіа, б-хлорімідазо|2,1-Б)|гіазол (ХМІПа), або, у випадку ХМІБ, б-заміщений-імідазо(2,1-б)|гіазол и (ХМІІБ); і послідовною реакцією відповідних сполук ХМПа і ХМ з хлорсульфоновою кислотою і РОСІз, отримуючи бажані сульфонілхлориди формул ХМа і ХМ. Реакції (Ф) проілюстровані в схемі послідовності операцій М, де К являє собою необов'язковий замісник, як описано вище, ка за винятком галогену.
Схема послідовності операцій М 60 б5
Гу о а ой й то Ш-к
В і «щи у с
Ї ди
Мих ль,
Рос Й «ри ср- псЕон се
РО | Кен
Е ета зд не Я
Переважно даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули І, де О являє собою 505, а Ке с , У й Я
Її Рв являють собою не Н (Ід), який включає реакцію сполуки формули ХМІЇІ з сульфонілхлоридом, Б 8502СІ, в. (О присутності основи, необов'язково, в присутності розчинника. Процес показаний в схемі послідовності операцій
МІ.
Схема послідовності операцій МІ с
Мел ен р
Кк МВ п. Пра АН ще уд пеигна -- сеЩ- '- Й Ка ІФ)
ТУ пк кит м
Я БОМВІ (ее) яен тах і -
Основи, придатні для використання в способі винаходу, являють собою сильні основи, такі як ман,
КОрег-Ви, або будь-яку звичайну основу, здатну видалити протон з основного індолу або атом азоту бензазолу.
Переважно сполуку формули | винаходу можна успішно використати при лікуванні розладів центральної « нервової системи, пов'язаних з рецептором 5-НТЄ або таких, що знаходяться під його впливом, таких як розлади - рухових функцій, настрою, психіатричні розлади, розлади пізнавальної функції, нейродегенеративні розлади або с подібні розлади, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розлад з дефіцитом уваги, тривога, "» епілепсія, депресія, нав'язливий компульсивний розлад, мігрень, розлади сну, нейродегенеративні розлади (такі " як травма голови або інсульт), розлади споживання їжі (такі як анорексія або булімія), шизофренія, втрата пам'яті, розлади, пов'язані з наркотичною абстиненцією або припиненням зловживання нікотином або подібні розлади, або певні шлунково-кишкові розлади, такі як синдром подразненого кишечнику. Відповідно, даний ш- винахід відноситься до способу лікування розладу центральної нервової системи (ЦНС), пов'язаного з
Го! рецептором 5-НТб, або такого, що знаходиться під його впливом, у потребуючого його пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули |, описаної вище. Сполуку о можна вводити пероральним або парентеральним шляхом або будь-яким звичайним шляхом, який відомий як оо 20 ефективний шлях введення терапевтичного засобу потребуючому його пацієнту.
Терапевтично ефективна кількість, що надається при лікуванні конкретного розладу ЦНС, може варіювати м. відповідно до конкретного стану(ів), який піддається лікуванню, маси, росту, віку і типу реакції пацієнта, тяжкості розладу, оцінкою лікуючого лікаря і подібними чинниками. Загалом, ефективні кількості для добового перорального введення можуть складати приблизно від 0,01 до 100Омг/кг, переважно, приблизно від 0,5 до оо БОбмг/кг, а ефективні кількості для парентерального введення можуть складати приблизно від 0,1 до 10Омг/кг,
ГФ) переважно, приблизно від 0,5 до 5Омг/кг.
У реальній практиці сполуки винаходу надають введенням сполуки або її попередника в твердій або рідкій де формі, або окремо, або в комбінації з одним або більше звичайних фармацевтичних носіїв або ексципієнтів.
Відповідно, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятний 60 носій і ефективну кількість сполуки формули І, описаної вище.
Тверді носії, придатні для використання в композиції винаходу, включають одну або більше речовин, які можуть також діяти як ароматизуючі агенти, мастильні агенти, солюбілізуючі агенти, суспендуючі агенти, наповнювачі, глянцювачі , допоміжні агенти для пресування, зв'язувальні речовини, агенти, що розпушують таблетки, або інкапсулюючі речовини. У порошках носій може являти собою тонко подрібнену тверду речовину, бо яка представлена в суміші з тонко подрібненою сполукою формули І. В таблетках сполука формули І може бути змішана з носієм, що має необхідні властивості стиснення у відповідних пропорціях, і спресованим в бажану форму і розмір. Вказані порошки і таблетки можуть містити до 9995 мас, сполуки формули І. Тверді носії, відповідні для використання в композиції винаходу, включають фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, віск з низькою точкою плавлення і іонообмінні смоли.
Будь-який фармацевтично прийнятний рідкий носій, придатний для отримання розчинів, суспензій, емульсій, сиропів і еліксирів, можна використати в композиції винаходу. Сполуки формули | можна розчинити або суспендувати в фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник або 7/0 фармацевтично прийнятна олія або жир, або в їх суміші. Вказана рідка композиція може містити інші відповідні фармацевтичні домішки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувальні агенти, ароматизуючі агенти, суспендуючі агенти, загусники, фарбувальні агенти, регулятори в'язкості, стабілізатори, регулятори осмотичного тиску або подібні речовини. Приклади рідких носіїв, придатних для перорального і парентерального введення, включають воду (зокрема, що містить вказані вище домішки, наприклад, похідні /5 целюлози, переважно, розчин натрійкарбоксиметилцелюлози), спирти (включаючи одноатомні спирти і багатоатомні спирти, наприклад гліколі) або їх похідні, або олії (наприклад, фракціоновану кокосову олію і арахісову олію). Для парентерального введення носій може також являти собою маслянистий складний ефір, такий як олеат або ізопропілміристат.
Композиції даного винаходу, які являють собою стерильні розчини або суспензії, придатні для Внутрішньом'язової, внутрішньочеревинної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можна також вводити внутрішньовенно. Композиції винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути як в рідкій формі, так і у формі твердої композиції.
Для більш ясного розуміння і для більш ясної ілюстрації винаходу нижче викладені його конкретні приклади.
Наступні приклади є лише ілюстративними, і їх жодним чином не треба розуміти як такі, що обмежують діапазон і сч г принципи, що лежать в основі винаходу.
При відсутності інших вказівок, всі частини являють собою частини по масі. Терміни "'ЯМР" і "ВЕРХ" і) означають відповідно ядерний магнітний резонанс і високоефективну рідинну хроматографію. Терміни ""ГФ" і "ЕЮАс" означають відповідно тетрагідрофуран і етилацетат.
Приклад 1 Ге зо Отримання гідрохлориду 2-і 41-(б-хлорімідазо|2,1 -5) П1,Зтіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-3-іл)іетиламіну мае мн, а о се м екіссЯмх в о н а) коси зр у со тес У ї-
Мік СЕ а
Розчин триптаміну (4,2г, 26,2ммоль) в суміші 1:11 ацетону: води обробляють карбонатом ди-трет-бутилу (6б,5г, 27,8ммоль) і КоСОз (7,5г, 544ммоль), перемішують при кімнатній температурі протягом 16год., « дю концентрують у вакуумі у водну суміш і екстрагують ЕОАс. Екстракти об'єднують, сушать над Мо5о, і з концентрують у вакуумі. Суміш отриманого залишку (5,6г, 21ммоль) і хлориду с б-хлорімідазо|2,1-5Ігіазол-5-сульфонілу (5,01г, 19,5ммоль) в ТГФ порціями обробляють трет-бутилатом калію :з» (4,3г, ЗОммоль (2 еквіваленти)) при кімнатній температурі, перемішують протягом 16бгод., виливають в насичений розчин МанНсСО»з і екстрагують ЕОАс. Екстракти об'єднують, сушать над М950О, і концентрують у вакуумі.
Вказаний отриманий залишок хроматографують (силікагель, 1095-6096 ЕАс в гексанах як градієнтний елюент), - 15 отримуючи захищену 5-сульфонілтриптамінову проміжну сполуку у вигляді твердої речовини рудувато-коричневого кольору, 5,бг (вихід 6095). Розчин вказаної проміжної сполуки (б,8г, 14,2ммоль) в (ее) ізопропанолі обробляють 4М НОСІ в діоксані (40мл, 11 еквівалентів), перемішують протягом 4год. і фільтрують. сл Фільтрувальний коржик промивають простим ефіром і сушать повітрям, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 3,2 г (вихід 5595) з температурою плавлення 239-241 С, що (95) 50 ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами.
Ф Приклад 2
Отримання 3-(2-брометил)-1-(6-хлорімідазо|2,1-5Ітіазол-5-сульфоніл)індолу ве е шк ВІк-й
С є був ин
ГФ) н ю ї, а во Суміш 3-(2-брометил)індолу (1,0г, 4,4бммоль) і хлориду б-хлорімідазо|2,1-б)гіазол-5-сульфонілу (0,96г, 1,1 еквіваленти) в ТГФ обробляють трет-бутилатом (трет-бутоксидом) калію (0,48г, 1,1 еквіваленту) при кімнатній температурі, перемішують протягом 16год., гасять насиченим Мансо з і екстрагують ЕЮАс. Екстракти об'єднують, сушать над Ма5О, і концентрують у вакуумі, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді коричневої олії, 1,2г (вихід 5895), що ідентифікується ВЕРХ і мас-спектральним аналізами. 65 Приклад З
Отримання 42-(1-(б-хлорімідазо|2,1-5)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілієстилуметиламіну
" т ї пи пн | з гій н - тує 70 Розчин 3-(2-брометил)-1 -(б-хлорімідазо|2,1 -Бб)гіазол-5-сульфоніл)індолу (92мг, 0,2Оммоль) в ТГФ обробляють метиламіном (2М в метанолі, О04мл, 2 еквіваленти), нагрівають при 509 протягом 24год., охолоджують і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищають ВЕРХ" , отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини, 18,5мг, що ідентифікується ВЕРХ? і масспектральним аналізами.
ПРИКЛАДИ 4-11
Отримання похідних
М-заміщеного-2-11-((б-хлорімідазо|2,1-51(11,3)гіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-3-іл)іетиламіну
В ва тя 25 зд Ол оо й
Е ' що ні 1 ут а - со С ре Використовуючи по суті ті ж описані вище методики і застосовуючи відповідний амін, отримують сполуки, с показані в таблиці І, і ідентифікують ВЕРХ і мас-спектральним аналізами. (о) 1 Умови ВЕРХ (препаративної): Система препаративної ВЕРХ Джілсона; колонка УМС Рго С18, 20мм х ХОмм внутрішній діаметр, бмкМ; введення проби 2мл; Розчинник А: 0,0295 ТФА/вода; Розчинник В: 0,0295
ТФА/ацетонітрил/Градієнт: Час 0: 95905 А; 2хв: 95905 А; 14хв: 1095 А, 15хв.: 10905 А, 1бхв.: 9595 А; Швидкість потоку «о зо 22,5мл/хв.; Детекція: 254нм АЮ. 2 Умови ВЕРХ (аналітичної): Система ВЕРХ Неміек РаскКага 1100; колонка УУ/а(еге Хіегта С18, 2мм х ЗОмм і, внутрішній діаметр, ЗмкМ; введення проби бмкл; Розчинник А: 0,0295 ТФА/вода; Розчинник В: 0,0295 ою
ТФА/ацетонітрил; Градієнт: Час 0: 9595 А; 0,2хв.: 9595 А; Зхв.: 596 А; Швидкість потоку 1,2мл/хв.; Детекція: 254нм РА. со
Таблиця 1 че я л-ие со з « в си - с Імгшкстеременх| ОКО т. ДЕ: т хп. І-Н опт і спе р вер ' і лани Лх -2ШВ86ля А,
І т БП АНЯ Я т,» і.п Асл :
ЕН песо. НИ я г с плен 02011 оч -і тов Сл ечинА, НТ з
ЩІ) -снесоиьсви НАС. пло | сля
Ме 1 Умови ВЕРХ (аналітичної): Система ВЕРХ Неміек РаскКага 1100; колонка УУ/а(еге Хіегта С18, 2мм х ЗОмм 1 внутрішній діаметр, ЗмкМ; введення проби бмкл; Розчинник А: 0,0295 ТФА/вода; Розчинник В: 0,0295 ТФА/ацетонітрил; Градієнт: Час 0: 9595 А; 0,2хв.: 9595 А; Зхв.: 596 А; Швидкість потоку 1,2мл/хв.; Детекція: (95) 254нм АЮ. 4) Приклад 12
Отримання гідрохлориду 2-|(1-(б-хлорімідазо|2,1-5)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламіну . но нен, маш ккко та
Сх ге з ее ет де іФ) в. 3 СІ вк їх) с, 60
Розчин сульфонату о-метилтриптамінметану (5,0г, 18,5ммоль) в суміші 1:11 ацетону: води обробляють дикарбонатом ди-трет-бутилу (7,7г, 55,50ммоль, З еквіваленти), перемішують при кімнатній температурі протягом 16год., концентрують у вакуумі у водну суміш і екстрагують Е(Ас. Екстракти об'єднують, сушать над Мо5зоО, і концентрують у вакуумі. Суміш частини отриманого залишку (2,0г, 7,ммоль, 1,1 еквіваленту) і хлориду 65 6-хлорімідазо|2,1-б|гіазол-5-сульфонілу (1/7г, б, бммоль, 1,0 еквівалент) в ТГФ порціями обробляють трет-бутилатом калію (820мг, 7,3ммоль, 1,1 еквіваленту) при кімнатній температурі, перемішують протягом 1 год., завантажують в насичений розчин МаНсо» і екстрагують Е(ЮАс. Екстракти об'єднують, сушать над Ма»ЗОу і концентрують у вакуумі. Вказаний отриманий залишок хроматографують (силікагель, 2095-5095 ЕЮАс в гексанах як градієнтний елюент), отримуючи вільну основу вказаного в заголовку продукту у вигляді коричневої олії, 1,7г (вихід 5095). Обробка 4М НСЇ в діоксані і ТГФ з подальшою фільтрацією і перекристалізацією фільтрувального коржика з етанолу дає вказаний в заголовку продукт у вигляді ясно-коричневої твердої речовини, 1,0Ог (вихід 4095), що ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами.
Приклад 13
Отримання (5)-2-аміно-1--1Н-шдол-З3-іл)-пропан-1-ону 70 27 сі са -Ш--
С т ЧИ нео н н 5 н
Розчин індолу (1,1г 9,Зммоль, 1,0 еквівалент) в метиленхлориді в атмосфері Мо при 09С обробляють по 75 Краплях бромідом етилмагнію (дмл, З,0М в простому ефірі, 2/ммоль, З еквіваленти), дають зігрітися до кімнатної температури протягом 1год., охолоджують до 02С, обробляють по краплях розчином хлорангідриду
Етос-І -аланіну (14,0ммоль, 1,5 еквіваленти) в метиленхлориді, дають зігрітися до кімнатної температури протягом 1год., завантажують на 5Омл водної ІМ НОСІЇ, охолоджують до 02С і перемішують при 02 протягом 15хв.
Фази розділяють. Органічну фазу сушать над Ма25О, і концентрують у вакуумі, отримуючи залишок. Залишок розводять насиченим Мансо» і екстрагують ЕЮЮАс. Екстракти об'єднують і концентрують у вакуумі, отримуючи залишок, який розчиняють в 1095 піперидині в диметилформаміді і перемішують протягом год. при кімнатній температурі. Отриманий розчин розводять насиченим Мансо з і екстрагують ЕОАс. Екстракти об'єднують, сушать над Мо5ЗО, і концентрують у вакуумі, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді коричневої олії, О,8г (вихід 4795), що ідентифікується ВЕРХ і мас-спектральним аналізами. Ге
Приклад 14 о
Отримання (5)-2-( 1Н-індол-3-іл)-1-метилетиламіну ния Ну ойни ле Шо: ЗД се Те) 50 я В г)
Розчин (8)-2-Аміно-1-(1Н-індол-3-іл)у-пропан-1і-ону (0,47г, 2,5ммоль, 1,0 еквівалент) в ацетонітрилі і ізопропанолі обробляють порціями Мавн , (285мг, 7,4Уммоль, 3,0 еквіваленти), нагрівають при температурі о дефлегмації протягом 24год., перемішують при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом Збгод., гасять (се) метанолом, концентрують і розподіляють між водою і ЕЮАс. Фазу ЕЮДАс сушать над М950, і концентрують у вакуумі, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді коричневої олії, що ідентифікується ВЕРХ і - мас-спектральним аналізами.
Приклад 15
Отримання гідрохлориду (5)-2-(/1-(6-хлорімідазо|2,1-5)тіазол-5-сульфоніл)1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламіну « мк вм Шин на о) дб оз "» Н нн ин 7 " зик с к си 7 -і Суміш (5)-2-(1Н-індол-3-іл)у-1-метилетиламіну (0,43г, 2,5ммоль) і дикарбонату ди-трет-бутилу (0,6бОг, со 2,75ммоль) в ацетоні обробляють по краплях водним К 5СО»з (3,5г, 25ммоль) при 02С, дають зігрітися до кімнатної температури протягом 1бгод., концентрують у водний залишок і екстрагують ЕТАс. Екстракти 1 об'єднують, сушать над Мо5О, і концентрують у вакуумі до сухості Даний залишок хроматографують сю 50 (силікагель, 1095-5096 ЕТАс в гексанах як градієнтний елюент), отримуючи захищений (11)-2-метилтриптамін.
Суміш захищеного триптаміну (0,17г, 0,б2ммоль) і хлориду б-хлорімідазо|2,1-в)гіазол-5-сульфонілу (0,16Гг, 4) 0,62ммоль) в ТГФ обробляють трет-бутилатом калію (77мг, 0,68ммоль) при кімнатній температурі, перемішують протягом 1год., завантажують в насичений Мансо з і екстрагують ЕЮАс. Екстракти об'єднують, сушать над
Ма»), і концентрують у вакуумі.
Отриманий залишок диспергують в ТГФ і 4М НС в діоксані, перемішують протягом 16 год., концентрують у о вакуумі і очищають ВЕРХ, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді бежевої твердої речовини, 0,62мг (вихід 3595), що ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами. іме) Приклад 16
Отримання гідрохлориду (К)-2-(1-(б-хлорімідазо|2,1-5Ітіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламіну бо зн, Кл ст теу 02 62 2-2 ло ло
В 7 я ко 5 Со
Використовуючи по суті такі ж методики, як описано вище, і застосовуючи Е-тос-ЮО-аланін як вихідну речовину, отримують вказаний в заголовку продукт і ідентифікують ВЕРХ і мас-спектральним аналізами. 1 Умови ВЕРХ: Система ВЕРХ Неміей Раскага 1100; колонка Ууаїегв Хієїта СІ85, 2мм х ЗОмм внутрішній діаметр, ЗмкМ; введення проби 5мкл; Розчинник А: 0,0295 ТФА/вода; Розчинник В: 0,0290 ТФА/ацетонітрил;
Градієнт: Час 0: 9595 А; 0,2хв.: 95905 А; Зхв.: 595 А; Швидкість потоку 1,2мл/хв.; Детекція: 254нм АЮ.
Приклади 17-40
Отримання похідних індолілалкіламіну - ї « п- к Ек КЕ г ви зоя -6- ї й ГІ т Те
Використовуючи по суті такі ж методики, як описано вище, і застосовуючи відповідний індольний субстрат і галід сульфонілу, отримують сполуки, показані в таблиці ІЇ, і ідентифікують ВЕРХ і мас-спектральним аналізами.
Таблиця ЇЇ ї на ; Кк н
А іс
Же Кб Кк ЕС пи п ЕН МИТЬ более І Н І и пихи патини ИН ро утвью я р Ге». яти її ОО дж лисипьі кг іа1р тзе | пе ян : ПІ коЇ є хе тині ще с 2 ВАШ інн на й о : КІ 1 Ії 1. ГИ, зерні літ випр ена- | ІК ій
ЩІ н " Ам-ла сів льлюх 1 тіж! ит | Ах
Опери у
ПЕ прп БОС, Зоєпорако ві тнідеоу вк) як | але
І ште-о |. ММ 0000. сла Гресь | пхлеріхіляеку ул еіхріся 1 | й),? ши пиши Ти нг! СИ зе ері рам ЕЕ ШІ ісе) пов рек Белеретка й ішикит БК пк зх со тал || ох Тееалиміяеоя Мриатяня, ж ГА 07 І 0 ООН слеліріхучаті а о|нілялювехх ОЗ Я І в)
Ій " . ВС й тісний сть тп: | 4527 ба; пет атт а гля мств иа со
І -і-ли 5: | ай рф Ал НО НО сткхоріміет т релилках пл ГЯГ -
І 2 прю | по | вехсирічіляец 1 ахи-зл, заї |З
Ілля 19 за СО Тон Геокодкілаут ру плелзал ЮА лк
Ол п я. ТІ 1 ветагріяід ало| 2, -ТЦфисени Я. ЗЛЧ Я8Я, р фепхаь ці -. 4 шт г- 34 5-1 Ш Н Бо лпехікуячісесли| З. -ТЦеллннЯнаи 00032 да 15 Би Т-2. 0:14 бак я Тс неесияя ЗУ ч з 2 ото ПО. 1 Іворхріяшеороьрілехейм Я зи 22 107 п | Кохлорінідолерр Н|гоіс-кій оасін З -
ЕЕ пон ко ГіхосріміпезорівЦфтюттяло 1х5 зн. с | мії г М ПО оехекріхнзли|2. В іа 10 Ж аб Зв.) оно но) озлаюбзллуюютьіх ОВ зм 1 . ,» 1 Умови ВЕРХ: Система ВЕРХ Неміей Раскага 1100; колонка Ууаїегв Хієїта СІ85, 2мм х ЗОмм внутрішній діаметр, ЗмкМ; введення проби 5мкл; Розчинник А: 0,0295 ТФА/вода; Розчинник В: 0,0295 ТФА/ацетонітрил;
Градієнт: Час 0: 9595 А; 0,2хв.: 95905 А; Зхв.: 595 А; Швидкість потоку 1,2мл/хв.; Детекція: 254нм АЮ. -| Приклад 41 бо Отримання З-(фтор-1Н-індол-3-іл)упропан-1-олу 1 лі т. ев 0-0
Ф й
Перемішену суспензію гідрохлориду 4-фторфенілгідразину (8,13г, 5Оммоль) в суміші води і діоксану обробляють розчином 3,4-дигідро-2Н-пірану (4,бмл, 5ббммоль) протягом періоду бхв., нагрівають при 100 ФС 5 протягом 18год., охолоджують, розводять простим ефіром і фільтрують. Фільтрат сушать над Ма 25500, і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1:11 Е(ОАс/гексан), (Ф) отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді олії, 8,31г (вихід 8695), що ідентифікується ЯМР і
Ге масспектральним аналізами.
Приклад 42 во Отримання 3-(3-бромпропіл)-5-фтор-1Н-індолу р Ег оолинння щу
М гі б5 н в
Суміш 3-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)-пропан-1-олу (2,15г, 11,2ммоль), тетраброміду вуглецю (4,80г, 14,5ммоль) і трифенілфосфіну (4,40г, 16,/ммоль) в метиленхлориді перемішують протягом год. і концентрують у вакуумі.
Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, Е(Ас /гексан 3/7), отримуючи вказаний в
Заголовку продукт у вигляді олії, 1,97 г (вихід 6995), що ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами.
Приклад 43
Отримання 3-(3-азидопропіл)-5-фтор-1Н-індолу її Тег че --- чо ;
І. і:
Розчин 3-(3-бромпропіл)-5-фтор-1Н-індолу (0,95г, Зммоль) і азиду натрію (0,59г, Уммоль) в безводному 7/5 диметилформаміді перемішують при 602 протягом 18год., виливають у воду і екстрагують метиленхлоридом.
Екстракти об'єднують, промивають водою, сушать над Ма»5О)у і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, Е(ОАс/гексан 3/7), отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді прозорої олії, 0,98г (вихід 9195), що ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами.
Приклад 44
Отримання 3-(3-азидопропіл)-1-((б-хлорімідазо|2,1-81(1.3)тіазол-5-іл)усульфоніл|-5-фтор-1Н-індолу «з к оон н Й Со н й се ва о
Перемішений розчин 3-(3-азидопропіл)-5-фтор-1Н-індолу (150мг, О,5Зммоль) в ТГФ обробляють КОЕВи (О,55мл, О,55ммоль, 1М в розчині ТГФ) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, перемішують протягом
ЗОхв., обробляють б-хлорімідазо|2,1-5Ігіазол-5-сульфонілхлоридом (141мг, 0,55ммоль), перемішують протягом (Се) 18год. при кімнатній температурі, гасять 1М НОЇ і водою і розводять Е(ОАс. Дві фази розділяють і водну фазу с екстрагують Е(Ас. Екстракти об'єднують з органічною фазою і сушать над М950О, і концентрують у вакуумі.
Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, ЕТОАс /гексан 3/7), отримуючи вказаний в МО) заголовку продукт у вигляді жовтої твердої речовини, 203мг (вихід 88905), точка плавлення 84-86 оС, що со ідентифікується ЯМР і мас-спектральним аналізами.
Приклад 45 -
Отримання 3-(1-(б-хлорімідазої(2,1-5111.3)тіазол-5-іл)сульфоніл|-5-фтор-1Н-індол -3-ілІпропан-1-аміну т вона «
Е
Ре - як с с алї-х
І» Мо М , та сл
Суміш 3-(3-азидопропіл)-1-|((б-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-іл)усульфоніл|-5-фтор-1Н-індолу (18Омг,
О,41ммоль) і трифенілфосфіну (161мг, 0,62ммоль) в ТГФ і воді перемішують в атмосфері азоту протягом 24год. (оо) при кімнатній температурі і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, ЕЮАс/2М МНз в Меон: 98/2), отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді не зовсім білої
Мн твердої речовини, 132мг (вихід 7890), точка плавлення 139-1412С, що ідентифікується ЯМР і мас-спектральним (95) 50 аналізами.
Приклад 46 с» : ; ; ди
Порівняльна оцінка спорідненості зв'язування випробуваних сполук з рецептором 5-НТ6
Спорідненість випробуваних сполук до рецептору 5-НТбЄ серотоніну оцінюють таким чином. Культивовані клітини Неї а, що експресують людські клоновані рецептори 5-НТЄ, збирають і центрифугують при низькій 59 швидкості 1000 х д) протягом 10,0хв. для видалення культуральних середовищ. Зібрані клітини суспендують в
ГФ) половині об'єму свіжого фізіологічного сольового розчину з фосфатним буфером і повторно центрифугують при 7 тій же швидкості. Дану операцію повторюють. Зібрані клітини потім гомогенізують в десяти об'ємах 50ММ
Тгів.НСІ (рН 7,4) і 0,5ММ ЕДТА. Гомогенат центрифугують при 40000 х уд протягом З30,Охв. і осад збирають.
Отриманий осад в пробірці після центрифугування повторно суспендують в 10 об'ємах буфера Ттів.НСІ і бо повторно центрифугують при тій же швидкості. Остаточний осад в пробірці після центрифугування суспендують в невеликому об'ємі буфера Ттіз.НСЇї, і вміст білка в тканині визначають в аліквотних об'ємах по 10-25мкл.
Альбумін бичачої сироватки використовується як стандарт при визначенні вмісту білка у відповідності до методу, описаного Іомугу еї аї., У. Віої. Спет., 193:265 (1951). Об'єм суспендованих клітинних мембран доводять, отримуючи концентрацію тканинного білка 1,0мг/мл суспензії. Отриману суспензію мембран бо (концентровану в 10 разів) ділять на алкіквотні об'єми по 1,0мл і зберігають при -7092С до використання в подальших експериментах зв'язування.
Експерименти зв'язування проводять в 9б-ямкових титрувальних мікропланшетах в загальному об'ємі 200О0мкл. У кожну ямку додають наступну суміш: 80,0 мкл інкубаційного буфера, виготовленого в буфері 50ОММ
Тів.НСІ (рН 7,4), що містить 10,0мМ МасСі» і О0,5мММ ЕДТА і 20мкл ІЗНІ-50 (З.А., 86,0 Ки/ммоль, що продається компанією Атегейат І йе Зсіепсе), З, ОнНМ. Константа дисоціації, Ко (ЗНІ-/50 на людському рецепторі 5-НТ6 серотоніну, становить 2,9НМ, за даними визначення насичення зв'язування при зростаючих концентраціях
ІЗНІ-І-50. Реакцію запускають остаточним доданням 100,0мкл тканинної суспензії. Неспецифічне зв'язування вимірюють в присутності 10,0мкМ метіотепіну. Випробувані сполуки додають в об'ємі 20,Омкл.
Реакції проводять в темряві протягом 120хв. при кімнатній температурі, і в цей час комплекс зв'язаного ліганду-рецептора відфільтровують на 9б-ямковому монофільтрі збирачем клітин Раскага ЕШегтайе 9 196
Нагуевзієг. Зв'язаному комплексу, захопленому на диску фільтра, дають висохти на повітрі, і радіоактивність вимірюють лічильником Раскага ТорСоцпі?, обладнаним шістьма фотопомножувальними детекторами після додання 40,0 мкл сцинтиляційної речовини Місговсіпї 9-20 в кожну неглибоку ямку. Чашку монофільтра й герметизують термозапаюванням і проводять підрахунок в Раскага ТорСошпі У, при ефективності тритію 31,095.
Специфічне зв'язування з рецептором 5-НТЄ визначають як загальну пов'язану радіоактивність мінус кількість, пов'язану в присутності 10,О0мкМ неміченого метіотепіну. Зв'язування в присутності змінюваних концентрацій випробуваної сполуки виражене у вигляді процентної частки специфічного зв'язування за відсутності випробуваної сполуки. Результати наносять на графік залежності логарифма 95 зв'язування від логарифма концентрації випробуваної сполуки. Нелінійний регресійний аналіз точок даних комп'ютерною програмою Ргізт? дає значення як ІС во» так і К; випробуваних сполук з 9595 довірчими межами. Лінію лінійної регресії точок даних наносять на графік, по якому визначають величину ІСь5о, а величину К,) визначають на основі наступного рівняння: с
К-еІСвой 1 Ко), де ЇЇ являє собою концентрацію використаного радіоактивного ліганду, а К р являє собою константу і) дисоціації ліганду для рецептора, обидві величини, виражені в нМ.
Використовуючи даний аналіз, визначають наступні величини К, і порівнюють з величинами, отриманими репрезентативними сполуками, які, як відомо, демонструють зв'язування з рецептором 5-НТб. Дані показані Ге зр нижче в таблиці ІП. со ю (Мо експерименту) (ее) зв т пи пиши По ВИН « й - нн ни и ш нн и нн ЗИ :» їв - 161 со сл в
ФО
Ф ов о ю во ни ис в 18 ов до 12 ооожюзатн 1760
Як видно з викладених вище результатів, сполуки даного винаходу демонструють значну спорідненість до рецептору 5-НТб.

Claims (18)

Формула винаходу
1. Сполука формули в. ,() ке - 720 В. (Сезвд, я М сч ле 2-х о де СО являє собою 505, СО, СОМК» або СЗМЕК 0; п являє собою ціле число, що дорівнює 2 або 3; с 30 кожний г. і го незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОСО2К4», СО»К з, СОМАК.АКі5, СМКвМАК.47Ків, ЗО, МКооКої, ОКо», СОКоз або С.і-Свалкільну, Со-Свалкенільну, со Со-Свалкінільну, Сз-Сециклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких є ю необов'язково заміщеною; кожний Кз і КЕ. незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.4-Свалкільну групу; с 35 кожний Кь і Ко незалежно являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, М С3-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких є необов'язково заміщеною, або К» і Ко можуть разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворювати необов'язково заміщене 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з 0, М або 5; К; являє собою Н, галоген або С.-Свалкільну, С--Свалкокси, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких « 20 є необов'язково заміщеною; -о Ка являє собою необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має с атом М в головній частині місточкового зв'язку і, необов'язково, містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, :з» вибраних з М, О або 5; т дорівнює 0 або цілому числу, що дорівнює 1 або 2; 415 кожний Ка і Ко незалежно являє собою Н або С.-Свалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких -1 є необов'язково заміщеною; кожний Ку», Кіз, Кліо і Коз незалежно являє собою Н або С 41-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, со С3-Сециклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких є необов'язково сл заміщеною; 50 кожний Ка, К.5 і Ко» незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.і-Свалкільну групу; і о кожний Кув, К47, Кв, Код і Кої незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С 1-Слалкільну групу; Ф або Кор і Кої можуть разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворювати 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний з 0, М або 5; або її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де О являє собою 50».
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де п дорівнює 2. (Ф)
4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, де Ка являє собою необов'язково заміщену імідазо|2,1-51/1,3)гіазолільну Ге кільцеву систему.
5. Сполука за п. 4, де Ка являє собою б-хлорімідазої|2,1-5111,3)гіазол-5-іл. во
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К7 являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К»з і Б; являють собою Н.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де К 4 і Ко незалежно вибирають з водню, галогену, С.і-Свалкілу, гідрокси, С--Свалкілу, заміщеного фенілом, і С.-Свалкокси.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де кожний К 5 і Ко незалежно вибирають з водню, С.--Свалкілу і ве С.-Свалкілу, заміщеного фенілом, або К; і Ко разом з атомом азоту являють собою кільце піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, необов'язково заміщене С.4-Свалкілом або СООН.
10. Сполука за п.1, вибрана з групи, що складається з: 2-11-(б-хлорімідазої2,1-81(1,9)тіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-З3-іл)етиламіну; 2-1-(імідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-іл)усульфоніл|-1Н-індол-3-іл)етиламіну; 12-(1-(6-хлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)метиламіну; 12-(І1-(6-хлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Іестилудиметиламіну; бензил-/2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-51(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|Іетил)аміну; 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-сульфоніл)-3-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індолу; 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-сульфоніл)-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|-1Н-індолу; 70 1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)гіазол-5-сульфоніл)-3-(2-піперидин-1-ілетил)-1Н-індолу; бензил-/2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-51(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-іл|іетиліметиламіну; 12-(1-(6-хлорімідазої2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілієстилуфенетиламіну; 1-2-(11-(6-хлорімідазої|2,1-51(/1,3)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З-ілІетил)іпіролідин-2-карбонової кислоти; 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламіну; (К)-2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-5111,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|-1-метилетиламіну; (5)-2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|-1-метилетиламіну; 2-(1-(-2-хлорімідазо|1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетиламіну; 2-(1--2,6-дихлорімідазо|2,1-5111,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іліетиламіну; 2-(/1-(2-хлорбензої|ч|імідазої|2,1-51(1,3)тіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|етиламіну; 12-(1-(2-хлорімідазо/1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетил)метиламіну; 12-(1-(2,6-дихлорімідазої|2,1-511,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|іетил)метиламіну; 12-(1-«-2-хлорбензої|бі|імідазо|2,1-81(/1,3)гіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)метиламіну; 12-(1-(2-хлорімідазо/1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)ідиметиламіну; 12-(1-(2,6-дихлорімідазої2,1-511,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілієтилудиметиламіну; сч 12-(1-«-2-хлорбензої|бі|імідазо|2,1-51(/1,3)гіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетил)удиметиламіну; 2-(5-хлор-1-(б-хлорімідазо|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|етиламіну; і) 2-(5-хлор-1-(2-хлорімідазо|1,2-а|піридин-3-сульфоніл)-1Н-індол-3-іл|Ііетиламіну; 2-(5-хлор-1-(2,6-дихлорімідазо|2,1-51(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-іліетиламіну; 2-ІБ-хлор-1-(2-хлорбензої|В|імідазо|2,1-51(1,3)тіазол-3-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|етиламіну; Ге зо 2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-5-метокси-1Н-індол-3-іл|Іетиламіну; 2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-б6-метокси-1Н-індол-3-іл|Іетиламіну; о 2-І5-бром-1-(6-хлорімідазої|2,1-51(1,3)тіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-З3-іл|етиламіну; ю 2-(б-бензилокси-1-(6б-хлорімідазо|2,1-51(11,3)гіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілІіетиламіну; 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-5-метил-1Н-індол-З3-іл|етиламіну; со 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-б6-метил-1Н-індол-3-іл|етиламіну; ї- 2-(1-(6-хлорімідазо|2,1-81(11,3)тіазол-5-сульфоніл)-7-метил-1Н-індол-З-іл|етиламіну; 3-(2-аміноетил)-1-(6-хлор-імідазо|2,1-51(11,9)гтіазол-5-сульфоніл)-1Н-індол-5-олу; 2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-5-фтор-1Н-індол-3-іліетиламіну; 2-(1-(6-хлорімідазої|2,1-8111,9)тіазол-5-сульфоніл)-6-фтор-1Н-індол-3-іліетиламіну; « їх стереоізомеров або їх фармацевтично прийнятних солей. з с
11. Спосіб лікування розладу центральної нервової системи, пов'язаного з рецептором 5-НТб, або такого, що Й знаходиться під його впливом, у потребуючого лікування пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту и?» терапевтично ефективної кількості сполуки формули | за будь-яким з пп. 1-10 або її стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятних солей.
12. Спосіб за п. 11, де вказаний розлад являє собою руховий розлад, розлад, пов'язаний з почуттям -І тривоги, або розлад пізнавальної функції.
13. Спосіб за п. 11, де вказаний розлад являє собою шизофренію або депресію. со
14. Спосіб за п. 12, де вказаний розлад являє собою хворобу Альцгеймера або хворобу Паркінсона. с
15. Спосіб за п. 12, де вказаний розлад являє собою розлад з дефіцитом уваги або нав'язливий Компульсивний розлад. о
16. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули (І) за Ф будь-яким з пп. 1-10 або її стереоізомери, або її фармацевтично прийнятні солі.
17. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, який включає взаємодію сполуки формули В в. (В) зм х ГФ) в. (СЕК, ю я во її де п, Ку, К», Кз, Ка, К5, Кв і К7 визначені в п. 1, з відповідним сульфонілуючим, ацилуючим, карбамоїлуючим або тіокарбамоїлуючим агентом, що містить групу: Ка-9-, 65 де Ка визначений в п. 1, а ОО являє собою 505, СО, СОМК»о або СЗМК.о; причому вказані реагуючі сполуки, якщо потрібно, захищені на реактивних ділянках і/або на реактивних замісних групах, і видалення будь-яких захисних груп з отриманням відповідної сполуки формули (І); і, якщо необхідно, перетворення одержаної сполуки формули (І) в її кислотно-адитивну або лужно-адитивну сіль; і, якщо необхідно, виділення ізомеру сполуки формули (І) з суміші ізомерів.
18. Спосіб отримання сполуки формули їй я ; (ід) - Р М х СЕЗ ей с З пл ї ж - Ока 75 де О являє собою 50»; п являє собою ціле число, що дорівнює 2 або 3; кожний Кі і Ко незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОСО 2К42, СОКіз, СОМА ав, СМКлеМА 478, ЗОтпКчію, МКооКої, ОКо», СОКоз або С.і-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; кожний Кз і КЕ. незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.4-Свалкільну групу; кожний о К; і Кв; незалежно являє собою С 1-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, С3-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену, або ЕК» і Кв можуть разом з атомом, з яким вони сполучені, утворювати необов'язково заміщене 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з 0, М або 5; сч К, являє собою Н, галоген або С 4-Свалкільну, С--Свалкокси, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; (о) Гв являє собою необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має атом М в головній частині місточкового зв'язку, і, необов'язково, містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з М, О або 5; с т дорівнює 0 або цілому числу, що дорівнює 1 або 2; кожний го і го незалежно являє собою Н або С -Свалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну «О необов'язково заміщену; ю кожний К./2, Кіз і Ко незалежно являє собою Н або С 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, С3-Сеоциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожну необов'язково заміщену; (2,0) кожний г4, Кв і Ко» незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.- їч- Свалкільну групу; і КОЖНИЙ Гб, Г417, Пів; Гоо і год незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С.-С.алкільну групу; або го і гої можуть разом з атомом, з яким вони сполучені, утворювати 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний з 0, М або 5, « 20 причому спосіб включає взаємодію сполуки формули ХМ ш-в Б ; (ХМ) с х Р ч М з (сти ей З чл І со в. Н 1 де п, 14, Го, Гз, Гл, ГБ; Гб і г7 визначені вище для формули Ід, з хлоридом сульфонілу Ка85О2СІ в присутності о 50 основи, необов'язково в присутності розчинника. 4) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UA20040705919A 2001-12-20 2002-12-17 Indolylalkylamine derivatives as ligands of 5-hydroxytryptamine-6, method of production (variants), pharmaceutical composition UA78536C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34290701P 2001-12-20 2001-12-20
PCT/US2002/040217 WO2003053433A1 (en) 2001-12-20 2002-12-17 Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78536C2 true UA78536C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=23343804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705919A UA78536C2 (en) 2001-12-20 2002-12-17 Indolylalkylamine derivatives as ligands of 5-hydroxytryptamine-6, method of production (variants), pharmaceutical composition

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6770642B2 (uk)
EP (1) EP1455779B1 (uk)
JP (1) JP4335684B2 (uk)
KR (1) KR100985140B1 (uk)
CN (1) CN1309385C (uk)
AR (1) AR037906A1 (uk)
AT (1) ATE335477T1 (uk)
AU (1) AU2002357270B2 (uk)
BR (1) BR0215222A (uk)
CA (1) CA2470863C (uk)
CO (1) CO5590924A2 (uk)
CY (1) CY1105705T1 (uk)
DE (1) DE60213856T2 (uk)
DK (1) DK1455779T3 (uk)
EC (1) ECSP045156A (uk)
ES (1) ES2269827T3 (uk)
HK (1) HK1065949A1 (uk)
HU (1) HUP0402640A3 (uk)
IL (1) IL162243A0 (uk)
MX (1) MXPA04005889A (uk)
NO (1) NO330338B1 (uk)
NZ (1) NZ533666A (uk)
PL (1) PL210413B1 (uk)
PT (1) PT1455779E (uk)
RU (1) RU2309157C2 (uk)
SI (1) SI1455779T1 (uk)
TW (1) TWI254705B (uk)
UA (1) UA78536C2 (uk)
WO (1) WO2003053433A1 (uk)
ZA (1) ZA200405731B (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1340743A4 (en) * 2000-11-09 2007-04-25 Mitsui Chemicals Inc OPTICALLY ACTIVE AMINO DERIVATIVE AND METHOD OF SYNTHESIS
TW200301251A (en) * 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BRPI0412809A (pt) * 2003-07-23 2006-09-26 Wyeth Corp compostos de sulfonildihidrobenzimidazolona como ligantes a 5-hidróxitriptamina-6
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
WO2005012311A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Wyeth N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2534649A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
BRPI0417895B8 (pt) 2004-01-02 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, processo para a preparação de um composto e uso do composto
PE20060303A1 (es) * 2004-06-23 2006-05-19 Wyeth Corp Metabolitos de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
AU2005316675A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Wyeth Use of a 5-HT6 agonist for the treatment and prevention of neurodegenerative disorders
JP2008526980A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症を治療するためのインドール誘導体
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
AU2008256859A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4' substituted compounds having 5-HT6 receptor affinity
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
EP2053052A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
WO2009073118A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
JP2011507835A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
CN107105655A (zh) 2014-08-29 2017-08-29 Chdi基金会股份有限公司 用于成像亨廷顿蛋白的探针
US10479802B2 (en) 2014-08-29 2019-11-19 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6133287A (en) * 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6403808B1 (en) * 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
WO2001012629A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
AU1542201A (en) * 1999-11-05 2001-05-14 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
WO2001034146A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20043100L (no) 2004-08-26
CN1620290A (zh) 2005-05-25
NZ533666A (en) 2006-03-31
CY1105705T1 (el) 2010-12-22
KR20040075892A (ko) 2004-08-30
ECSP045156A (es) 2004-07-23
US20030171353A1 (en) 2003-09-11
AR037906A1 (es) 2004-12-22
DE60213856D1 (de) 2006-09-21
US20040209867A1 (en) 2004-10-21
JP4335684B2 (ja) 2009-09-30
BR0215222A (pt) 2005-05-24
DK1455779T3 (da) 2006-10-30
MXPA04005889A (es) 2004-11-01
ATE335477T1 (de) 2006-09-15
PT1455779E (pt) 2006-11-30
WO2003053433A1 (en) 2003-07-03
AU2002357270B2 (en) 2007-06-14
EP1455779A1 (en) 2004-09-15
NO330338B1 (no) 2011-03-28
US6770642B2 (en) 2004-08-03
ES2269827T3 (es) 2007-04-01
RU2004122129A (ru) 2005-05-10
EP1455779B1 (en) 2006-08-09
US7022701B2 (en) 2006-04-04
HUP0402640A3 (en) 2012-09-28
IL162243A0 (en) 2005-11-20
PL210413B1 (pl) 2012-01-31
CA2470863C (en) 2012-05-15
JP2005517661A (ja) 2005-06-16
SI1455779T1 (sl) 2006-12-31
CN1309385C (zh) 2007-04-11
TW200301252A (en) 2003-07-01
DE60213856T2 (de) 2007-09-13
HUP0402640A2 (hu) 2005-04-28
TWI254705B (en) 2006-05-11
CO5590924A2 (es) 2005-12-30
HK1065949A1 (en) 2005-03-11
AU2002357270A1 (en) 2003-07-09
ZA200405731B (en) 2007-02-28
PL370711A1 (en) 2005-05-30
CA2470863A1 (en) 2003-07-03
KR100985140B1 (ko) 2010-10-05
RU2309157C2 (ru) 2007-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78536C2 (en) Indolylalkylamine derivatives as ligands of 5-hydroxytryptamine-6, method of production (variants), pharmaceutical composition
EP0950047B1 (fr) Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
DE3444572C2 (de) Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0302788B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
SE452459B (sv) Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen
FR2740136A1 (fr) Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2014134774A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
DE60103375T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a
UA80184C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP0646583A1 (fr) Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR101796601B1 (ko) 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2004520325A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物
BR112015024971B1 (pt) Derivados de n-(2,3-di-hidro-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina e n-(2,3-di-hidro-1hindol-5-il)-4-quinazolinamina como inibidores de perk e composição farmacêutica que os compreende
CA2696237A1 (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
EP2280941B1 (de) (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate
US5559246A (en) Indole derivatives
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2707639A1 (fr) Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B.
RU2423360C2 (ru) Производные индола как ингибиторы н3-рецептора гистамина для лечения когнитивных расстройств и нарушений сна, ожирения и других расстройств центральной нервной системы
US20070135508A1 (en) 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US6063803A (en) Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents
FR2702211A1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.