KR20070041762A - 위장관 장애의 치료에 유용한 피페라진 유도체 - Google Patents

위장관 장애의 치료에 유용한 피페라진 유도체 Download PDF

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알레산드라 가이바
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앤드류 케네스 타클
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이 화합물은 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에 대한 부분적 또는 전체적인 효능제이다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물과 연관된 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007017047796-PCT00135
(식 중, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)
피페라진 유도체, 그렐린, 성장 호르몬 분비촉진 수용체, 위장관 장애.

Description

위장관 장애의 치료에 유용한 피페라진 유도체 {PIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS}
본 발명은 신규 피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 위장관 및 기타 장애의 치료에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.
그렐린(ghrelin)은 위(stomach)에서 주로 생산되고 장, 췌장, 신장, 태반, 뇌하수체 및 시상하부의 궁상핵(arcuate nucleus)에서 더 적은 정도로 생산되는 28개 아미노산의 펩티드이다. 그렐린이 래트 및 인간의 위에서 정제 및 단리된 것은 불과 최근이며(Kojima et al., Nature 1999; 402: 656), 그렐린은 위선(gastric gland)의 산 분비 벽세포(parietal cells)와 관련하여 X/A 내분비 세포에서 발견되었다. 그렐린이 성장 호르몬 분비촉진 수용체(GHS-R)에 작용하고, 성장 호르몬의 방출을 자극하고, 래트 비만증을 유도하고(Tschoep et al., Nature 2000, 407(6806), 908), 위산 분비를 제어함(Masuda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 276: 905)이 연구에서 입증되었으며, 설치류 궁상 핵 내에서 방출되었을 때(Kojima et al., Nature 1999; 402: 656; Lu et al., Neuroscience Letters. 2002; 321(3):157), 또는 i.c.v.로 투여되었을 때(Nakazato et al., Nature 2001; 409: 194; Shintani et al., Diabetes 2001;50: 227), 음식물 섭취의 증가를 자극함이 연구에서 입증되었다. 전신적으로 투여된 그렐린 또한, 아마도 뇌간 미주 핵에 대한 미주신경 자극을 변화시키고 따라서 궁상핵에 대한 미주신경 자극을 변화시킴으로써, 동일한 작용을 얻을 수 있을 것이다(Date et al., Gastroenterology 2002; 123: 1120). 이러한 연구는 GHS-R 효능제가 상이한 형태의 악액질 및 식이장애의 치료에 대해 치료적 유용성을 가짐을 나타낸다.
그렐린 수용체의 효능제는 성장 호르몬 결핍 상태의 치료, 음식물 섭취 증가의 자극 및 이로 인한 체중 증가 또는 체중의 유지 또는 식욕 증가의 촉진에 유용한 것으로 기술되어 왔다. 그렐린 수용체의 효능제는 질병 또는 장애를 가진 환자, 또는 체중 감소를 동반하는 치료를 수행 중인 환자에게 특히 유용하다. 체중 감소를 동반하는 질병 또는 장애의 예로는 식이장애(거식증, 폭식증 포함), 암성 악액질, AIDS, 소모증, 악액질, 및 연약한 노년의 소모증이 있다. 체중 감소를 동반하는 치료의 예로는 화학요법, 방사선요법, 일시적 또는 영구적 부동(immobilization), 및 투석이 있다.
성장 호르몬 분비촉진제에 대한 그 외의 연구(예를 들어, WO 97/24369)는 그렐린 수용체 효능제의 노화와 관련된 연약함의 치료 또는 예방, 골절된 뼈의 회복의 가속화, 대수술 후 또는 만성 질병 동안의 단백질 이화(catabolism)의 감소, 근육 강도의 개선 및 울혈성 심부전의 이동도 제어, 및 기타 대사 장애에 대한 역할을 제안한다. 또한, 이러한 화합물에 대한 연구는 수면의 질의 증진(WO 97/24369), 및 그렐린의 투여 후 울혈성 심부전의 개선(Nagaya et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 5854-5859; Circulation 2001, 104, 1430-1435)에 대한 역할도 나타낸다.
마취된 설치류 및 마취되지 않은 설치류 둘 다, 및 마취되지 않은 개에 있어, 그렐린은 위 운동성 및 위 배출을 증가시킨다(마취된 래트의 운동성은 문헌[Masuda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 276: 905]을 참고하고; 래트 위 배출은 문헌[Trudel et al., American Journal of Physiology 2002; 282: G948]을 참고하고; 마우스 위 배출은 문헌[Asakawa et al., Gastroenterology 2001; 120: 337]을 참고함). 또한, 이러한 작용은 설치류의 위바닥 띠(gastric fundus strip)에서 전기적으로 유발된 흥분신경-매개 수축(부분적 5-HT4 수용체 효능제에 의해 흉내 내어진 반응이며, "프로키네틱-유사" 반응의 지표임)을 용이하게 하는 래트 그렐린의 능력을 입증함으로써 시험관 내에서 예증될 수 있다(Murray et al., British Journal of Pharmacology 2002; 136: 18P). 또한, 마취하지 않은 래트에 있어서, 그렐린의 i.c.v. 투여는 위산 분비를 감소시켰고(Sibilia et al, Neuroendocrinology 2002; 75: 92), s.c. 투여는 효과가 없었다. 트루델(TrudE1)과 동료들은 그렐린이 소장 조작술을 통한 마비성 장폐색증의 유발에 의해 생긴 위 정체를 전도시킬 수 있음을 입증하였다(American Journal of Physiology 2002; 282: G948). 종합하면, 이러한 데이터는 모두 그렐린이 영양 섭취 및 소화 둘 다 용이하게 하는 장 호르몬으로서 작용할 수 있음을 나타낸다. 이는 췌장 인슐린 분비의 적은 감소를 유발하는 그렐린의 능력이 적절한 농도의 혈당 을 유지하는 것이 중요할 때 공복 상태 동안의 그렐린 방출과 일관된다는 제안과 일치한다(Muccioli et al., Eur J Pharmacology 2002, 440: 235).
따라서, 악액질(예를 들어, 암의 결과로서), 근육감소증 및/또는 근육 질량의 감소에 의해 악화될 수 있는 만성 질병(예를 들어, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 노쇠현상), 성장 호르몬 결핍(예를 들어, 노화 관련 증상과 관계될 때), 기타 대사 장애, 수면 유형의 장애 또는 울혈성 심부전 장애와 관련한 증상 이외에도, GHS-R 효능제는 위식도역류 및/또는 소화불량과 관련한 증상(식욕/대사 관련 악액질이 수반되거나 수반되지 않음)을 경감하는 치료에 유용할 것이다. 이러한 증상의 예로는 섭식 감소 및 위 정체, 및 항암치료 및 기타 치료와 관련한 구토 또는 유사한 증상을 유발하는 상태, 당뇨와 관련한 위마비 및 위마비, 및 기능성 소화불량 및 위식도역류병과 관련한 증상이 있다. 또한, 장 운동성의 자극에 대한 능력은 그렐린 수용체에서 활성이 있는 화합물이 마비성 장폐색증 또는 가폐색(pseudo-obstruction) 및 변비가 유력한 과민성 대장증후군과 같은 변비와 관련한 증상의 치료에 유용할 것임을 제안한다.
유럽 특허 출원 EP1159964는 환자의 위장관계의 운동성을 자극하는 수단으로서 성장 호르몬의 방출을 자극하는 화합물의 용도를 청구한다.
WO 95/06637는 5-HT1D 수용체 길항제 활성을 가진다고 알려진 일련의 피페라진 유도체를 개시한다. WO0236562, WO0132660, WO0005225, WO9942465 및 WO9827081는 모두 5-HT6 수용체 길항제인 것으로 청구된 아릴피페라진 술폰아미드 유도체를 개시한다. WO0274764, WO0274768, 및 WO0123374는 모두 선택적 5HT1B 수용체 길항제인 것으로 청구된 디메틸피페라진 유도체를 개시한다.
본 발명자들은 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에 대해 선택적인 효능제 활성을 나타내는 아릴피페라진 술폰아미드 유도체의 신규 족(class)을 본 발명에서 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007017047796-PCT00001
식 중,
Ra는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 단일 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH=CH이고; Rb는 수소 또는 C1 - 6알킬이고; Rc는 수소 또는 메틸이고; Rd는 C1 - 6알킬이고; Re는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, COC1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
Rf는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, COC1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 또는 시아노이다.
알킬기는 단독이든 다른 기의 부분으로서든, 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 본 명세서에서 "할로겐"이라는 용어는 달리 서술되어 있지 않은 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 기이다.
적절한 C3 - 6시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
기 또는 기의 부분으로서 "아릴"이라는 용어는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 명세서에서 나프틸이라는 용어는 달리 서술되어 있지 않은 한, 나프트-1-일기 및 나프트-2-일기 모두를 의미하는 것이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 또는 융합된 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리를 의미하는 것이다.
헤테로아릴이라는 용어가 5 또는 6원 기를 나타낼 때, 이는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1 내지 3개의 질소 원자를 더 함유할 수 있다. 헤테로아릴이 6원 기를 나타날 때, 이는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다.
헤테로아릴이라는 용어가 융합된 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리을 나타 낼 때, 이는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다.
이러한 모노시클릭 방향족 고리의 적절한 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리딜이 있다. 융합된 8 내지 11원 비시클릭 방향족 기라는 용어는 고리 중 하나가 부분적으로 포함된 기를 포함한다.
이러한 융합된 방향족 고리의 적절한 예로는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 티에노피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈아제피닐 또는 크로마닐)이 있다.
상기의 정의에 따른 아릴 및 헤테로아릴기는, 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1펜타플루오로에틸, C1-6알콕시, 아릴C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술피닐, C1 - 6알킬술포닐옥시, C1 - 6알킬술포닐C1 - 6알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1 - 6알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아로일, 아로일C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 NR15R16, CONR15R16, SO2NR15R16, NR15COR16 또는 NR15SO2R16 기(여기서, R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 질소 원자와 함께 ㄴO, S 또는 NH로부터 선택된 추가적인 고리 원을 임의로 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성함)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 기를 포함한다.
Ra가 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되었을 때, 이러한 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴이 아닌 추가의 치환기로 임의로 더 치환된다. 이러한 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 추가의 치환기는, 예를 들어 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 옥소(특히, 클로로, 시아노, 메틸, 및 옥소)로부터 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기는, 예를 들어 플루오로, 메톡시 및 메톡시메틸로부터 선택될 수 있다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원 모노시클릭 지방족 고리를 의미하는 것이다. 이러한 모노시클릭 고리의 적절한 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 아제파닐, 및 테트라히드로푸라닐이 있다.
본 발명의 화합물 중 하나의 적절한 군은 화학식 (IA)이고,
Figure 112007017047796-PCT00002
식 중,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 C1 - 6알킬, 할로겐, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
Rb가 수소 또는 메틸이고;
Rc가 수소이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 H, C1 - 6알콕시, 시아노, 할로겐 또는 트리플로오로메톡시이고;
Rf가 H, C1 - 6알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 COC1 - 6알킬이다.
또 다른 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 C1 - 6알킬, 할로겐, 옥소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
Rb가 메틸이고;
Rc가 수소 또는 메틸이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 H 또는 C1 - 6알콕시이고;
Rf가 H, C1 - 6알콕시 또는 COC1 - 6알킬이다.
또 다른 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 페닐옥시, 클로로, 메틸, 디메틸아미노, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 요오도, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 플루오로, 브로모, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 페닐, 이소프로필, 메톡시, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환 된 벤조티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리미디닐 및 임의로 치환된 페닐에톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 티에닐, 벤조티오펜, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에노피리딜, 피리딜, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 크로멘 또는 벤족사디아졸릴이고;
Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
Rb가 수소 또는 메틸이고;
Rc가 수소이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 수소, 메톡시, 시아노, 플루오로, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
Rf가 수소, 메톡시, 시아노, 플루오로, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록실, 클로로 또는 아세틸이다.
또 다른 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 메틸, 클로로, 시아노, 요오도, 옥소, 디메틸아미노, 임의로 치환된 페녹시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피로졸릴 또는 임의로 치환된 피롤리디닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치 환기에 의해 임의로 치환된, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 또는 티에노피리디닐이고;
Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
Rb가 메틸이고;
Rc가 수소이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 H 또는 메톡시이고;
Rf가 H, 메톡시 또는 아세틸이다.
또 다른 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 클로로, 임의로 치환된 티에닐, 플루오로, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 푸라닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 티에닐 또는 나프틸이고;
Y가 단일 결합이고;
Rb가 메틸이고;
Rc가 수소이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 수소이고;
Rf가 메톡시이다.
또 다른 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 적절한 군은,
Ra가 플루오로 및 임의로 치환된 푸라닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Y가 단일 결합이고;
Rb가 메틸이고;
Rc가 수소이고;
Rd가 메틸이고;
Re가 수소이고;
Rf가 메톡시이다.
화학식 (I)의 특정한 예로는,
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-1- 벤조티오펜-2-술폰아미드
5-(디메틸아미노)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
(E)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에텐술폰아미드
5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(페닐옥시)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-2-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
8-클로로-N-[3-[(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(lH-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(lH-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-6-(3-티에닐)-2-피리딘술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드
N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]벤젠술폰아미드
N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(lH-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드
2,3-디클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
3,4-디클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(페닐옥시)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드
3,4-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
2,3-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
(E)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에텐술폰아미드
N-[4-시아노-3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
5'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
2-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(1,3-옥사졸-5-일)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
4-브로모-2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-벤조티 오펜-2-술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드
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4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(에틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸옥시)메틸]페닐}-4-비페닐술폰아미드
7-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[2-시아노-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드
N-[2-시아노-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
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N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-4-요오도벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
3'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3'-[(메틸옥시)메틸]-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드
5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
4-(1-벤조티엔-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2,3'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2-티오펜술폰아미드
5-(1-벤조티엔-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-(에틸옥시)-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-2'-메틸-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,3'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
3'-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3',5'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2',6'-디메틸-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2',3'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-메틸-4-비페닐술폰아미드
2'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-[(메틸옥시)메틸]-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
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2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
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N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
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N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)-5-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-3-메틸벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
3'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2',3'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
5'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-(메틸옥시)-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3'-메틸-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(에틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2-티오펜술폰아미드
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(에틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(2,6-디메틸페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(2-클로로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(3-클로로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(에틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-(3,5-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-(4-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(2,3-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
5-(2-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(3-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-푸라닐)-2-티오펜술폰아미드
5-(2,3-디플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-푸라닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2,4-비스(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
2-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
4-브로모-2,6-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
2,6-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
2,4-디브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
2,4-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-메틸벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-피라지닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-피리디닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(2-푸라닐)-3-피리딘술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(2-티에닐)-3-피리딘술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(5-메틸-2-푸라닐)-3-피리딘술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3-피리딘술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-메틸-2-푸라닐)-2-피리딘술폰아미드
N-[2-(메틸옥시)-5-(cis-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐-3-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-푸라닐)-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,5-디플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,5-디플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2'-메틸-4-비페닐술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-7-(2-푸라닐)-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-{2-(메틸옥시)-5-[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-{2-(메틸옥시)-5-[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술폰아미드가 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는, 수용자에게 투여시 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 활성 대사체 또는 잔류물을 제공(직접적 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 이들의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 의약의 용도를 위해 화학식 (I)의 화합물이 약제학적으로 허용되어야함은 이해될 것이다. 약제학적으로 허용되는 적절한 염은 당업자에게 명백할 것이며, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기산(예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 살리실산, 락트산, 만델산 또는 나프탈렌술폰산)과 형성된 산 부가 염과 같은 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 결정형 또는 비-결정형으로 제조될 수 있고, 결정형일 경우, 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐만 아니라 화학양론적 수화물도 포함한다.
화학식 (I)의 몇몇 화합물은 입체이성질체(예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미화합물을 비롯한 이들의 혼합물까지 포함한다. 상이한 입체이성질체 형태가 통상적인 방법에 의해 서로 분리되거나, 또는 임의의 주어진 이성질체가 입체선택적 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물까지 포함한다.
본 발명 또한 동위원소 표지된 화합물을 포함하고, 상기 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 및 (IA)에 열거된 것과 일치한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예 로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소(예를 들어, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 123I 및 125I)가 있다.
상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소(즉, 3H), 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 특히 제조 및 검출이 용이하여 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 특히 PET(양전자 방출 단층촬영술: positron emission tomography)에 바람직하고, 123I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영: single photon emission computerized tomography)에 바람직하며, 이들 모두 뇌 조영에 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소는 더 큰 대사 안정성으로 인해 특정한 치료적 이점(예를 들어, 길어진 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)을 얻을 수 있고, 따라서 어떤 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여, 그리고 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 하기 방법 (a), (b) 또는 (c)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법 또한 제공한다.
방법 (a): 화학식 ( II )의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 화학식 ( III )의 화합물과의 커플링
Figure 112007017047796-PCT00003
식 중, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112007017047796-PCT00004
식 중, Ra 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, L1은 적절한 이탈기, 예컨대 적절한 할로겐기(예를 들어, 염소) 또는 펜타플루오로페닐옥시기이다.
방법 (a)는 전형적으로 염기(예를 들어, 피리딘)의 사용을 포함한다. 방법 (a)는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 피리딘과 같은 염기의 사용을 포함할 수 있다. 별법으로, 방법 (a)는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지와 같은 고체 지지 염기의 사용을 포함할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 (b): 화학식 (I)의 화합물의 다른 화학식 (I)의 화합물로의 상호전환
방법 (b)는 에피머화, 산화, 환원, 수소화, 알킬화, 탈알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 가수분해, 아미드 결합 형성 또는 전이 금속 매개 커플링 반응과 같은 종래의 상호전환 절차를 이용해 수행될 수 있다. 상호전환 절차에 유용한 전이 금속 매개 커플링 반응의 예로는 유기 친전자체(예를 들어, 아릴 할라이드)와 유기금속 시약(예를 들어, 스탄난(stannane)(스틸(Stille) 교차-커플링 반응) 또는 다른 적절한 시약(예를 들어, 보론산)(스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응) 간의 팔라듐 촉매 커플링 반응, 유기 친전자체(예를 들어, 아릴 할라이드)와 친핵체(예를 들어, 아민 및 아미드) 간의 팔라듐 촉매 아민화 및 아미드화 반응, 유기 친전자체(예를 들어, 아릴 할라이드)와 친핵체(예를 들어, 아미드) 간의 구리 촉매 아미드화 반응, 및 폐놀과 보론산 간의 구리 매개 커플링 반응이 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007017047796-PCT00005
식 중, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의된 바와 같으며, L2는 할로겐(예를 들어, 브롬)과 같은 적절한 이탈기이다.
이탈기 L2가, 예를 들어 브롬 또는 염소와 같은 할로겐 원자일 때, 단계 (i)은 전형적으로 화학식 (IV)의 화합물을 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에서 디옥산과 같은 적절한 용매 및 환류 온도와 같은 적절한 온도에서 적절한 리간드(예를 들어, BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸))와 조합된 전이 금속 촉매(예를 들어, 아세트산(II)팔라듐과 같은 팔라듐 염)와 함께 화학식 (V)의 피페라진으로 처리한 것을 포함한다.
또한, 단계 (i)은 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적절한 용매 중에서 160℃와 같은 적절한 온도(예를 들어, 마이크로웨이브 반응기)에서 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 피페라진 간의 반응을 포함할 수 있다.
단계 (ii)는 전형적으로 화학식 (VI)의 화합물의 니트로기를 화학식 (II)의 아닐린으로 환원시키는 것을 포함한다. 단계 (ii)는, 예를 들어 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서 적절한 촉매(예를 들어, 목탄 상 팔라듐)를 사용하거나, 또는 적절한 용매(예를 들어, 메탄올) 중에서 철 및 수성 염화암모늄을 이용하여 적절한 온도(예를 들어, 환류 온도)에서 수소 분위기 하에 수행되는 전이 금속 촉매 수소화 조건 하에서 수행될 수 있다.
화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 (c): 화학식 ( VII )의 화합물의 화학식 (V)의 피페라진과의 반응에 의한 화학식 (I)의 화합물 생성
Figure 112007017047796-PCT00006
식 중, Ra, Re, Rf 및 Y는 상기 정의된 바와 같으며, L2는 할로겐(예를 들어, 요오드, 브롬 또는 염소)과 같은 적절한 이탈기이다.
방법 (c)는 전형적으로 적절한 용매(예를 들어, 디옥산) 중의 염기(예를 들어, 나트륨 tert-부톡시드)의 존재 하의 적절한 온도(예를 들어, 환류 온도)에서 적절한 리간드(예를 들어, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐) 와 함께 팔라듐 염(예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))과 같은 전이 금속 촉매를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매(예를 들어, 디옥산) 중에서 적절한 온도(예를 들어, 125℃)에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 수행될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII)의 다른 화합물로 상호전환될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 방법 (a)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화학식 (VIII)의 아닐린 및 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007017047796-PCT00007
화학식 (VIII)의 아닐린은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IV)의 니트로 화합물을 적절한 온도(예를 들어, 환류 온도)에서 철 및 수성 염화암모늄을 이용해 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007017047796-PCT00008
식 중, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의된 바와 같으며, L2는 할로겐(예를 들어, 요오드, 브롬 또는 염소)과 같은 적절한 이탈기이고, P1은 아세틸과 같은 적절한 보호기를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 화학식 (IX)의 화합물을 적절한 용매(예를 들어, 디옥산) 중의 염기(예를 들어, 나트륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 적절한 온도(예를 들어, 환류 온도)에서 적절한 리간드(예를 들어, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐)와 조합된 팔라듐 염(예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))과 같은 전이 금속 촉매와 함께 화학식 (V)의 피페라진으로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 화학식 (II)의 화합물을 수득하기 위한 탈보호 반응이다. 단계 (ii)는, 예를 들어 환류와 같은 적절한 온도에서 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 중의 염산을 사용하는 산성 조건 하에서 수행될 수 있다.
당업자는 특정 기를 보호할 필요가 있음을 이해할 것이다. 적절한 보호기, 및 보호기의 부착 및 제거를 위한 방법은 유기화학 업계에서 통상적이다(예를 들어, 문헌[T.W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Son, 1991)]에 기술된 바와 같음). 예를 들어, 피페라진기를 보호하기 위한 적절한 보호기로는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 및 메틸이 있으며, 후자는 표준적 절차에 따라 1-클로로에틸 클로로포메이트를 이용해 제거할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 본원에 기술된 GTPγS 및 FLIPR(형광 광 영상 플레이트 판독기: Fourometric Light Imaging Plate Reader) 분석에서 GHS-R 효능제로 밝혀졌다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에서 작용하는 화합물에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 악액질, 근육감소증, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 노화와 관련한 연약함, 성장 호르몬 결핍, 대사 장애, 수면 장애 또는 울혈성 심부전의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 위식도역류 및/또는 소화불량과 관련한 증상(식욕/대사 관련 악액질이 수반되거나 수반되지 않음)을 경감하는 치료, 마비성 장폐색증 또는 가폐색의 치료, 및 변비가 유력한 과민성 대장증후군과 같은 변비와 관련한 상태의 치료에 유용할 것이다.
본원에서 "치료"라는 용어는 확립된 증상의 경감 뿐만 아니라 예방도 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 치료물질로서, 특히 GHS 수용체를 통해 매개될 수 있는 증상/장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 악액질, 근육감소증, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 노화와 관련한 약화, 성장 호르몬 결핍, 대사 장애, 수면 장애 또는 울혈성 심부전, 위식도역류 및/또는 소화불량과 관련한 증상(식욕/대사 관련 악액질이 수반되거나 수반되지 않음)을 경감하는 치료, 마비성 장폐색증 또는 가폐색의 치료, 및 변비가 유력한 과민성 대장증후군과 같은 변비와 관련한 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물이 다른 치료물질과 조합하여 사용될 수도 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 GHS 수용체를 통해 매개될 수 있는 인간을 비롯한 포유류의 증상 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 치료적으로 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 GHS 수용체를 통해 매개될 수 있는 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 치료에 사용하기 위해, 상기 화합물은 표준 약제학적 실무에 따라 약제학적 조성물로 보통 제제화될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는 상온 및 대기압에서 혼합물에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하며, 따라서 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성 가능한 분말, 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 현탁액, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제(예를 들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전재(예를 들어, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 포스페이트), 타정 활택제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 및 허용가능한 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)과 같은 종래의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반적인 약제학적 실무에 널리 공지된 방법에 따라 제피될 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또 는 엘릭서의 형태이거나, 또는 사용 전 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성할 수 있는 건조 제품의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용가능 지방), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아라비아 고무), 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분할된 식물성 오일을 포함할 수 있음), 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 종래의 첨가제를 함유할 수 있고, 원한다면 필요에 따라 종래의 착향제 또는 착색제, 완충 염 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 획득할 수 있도록 적절하게 제제화될 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 멸균된 비히클을 이용하여 제조된다. 주사를 위한 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 멸균된 비히클을 임의로 보존제를 첨가하여 이용함으로써 단위 투여 형태(예를 들어, 앰플 또는 다용량)로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 혹은 수성 비히클 중의 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분이 사용 전 적절한 비히클(예를 들어, 발열물질이 없는 멸균수)과 함께 재구성될 수 있는 분말로 존재할 수 있다. 비히클과 사용되는 농도에 따라, 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 화합물은 주사를 위해 용해될 수 있고, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉되기 전에 필터로 멸균될 수 있다. 유리하 게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 강화하기 위해, 조성물은 바이알에 충전되고 진공 하에 수분이 제거된 후 냉동될 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물이 용해되는 대신 비히클에 현탁되고 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁되기 전, 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 조성물 내에 포함된다.
로션은 수성 또는 유성 주약(base)과 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 점도증가제, 또는 착색제 또한 함유할 것이다. 점적약은 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 주약과 함께 제제화될 수 있다. 또한, 상기 점적약은 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 저류관장약(예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌제 주약을 함유함)과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 데포(depot) 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 유제) 또는 이온교환 수지와 함께 제제화되거나, 또는 난용성 유도체(예를 들어, 난용성 염)로서 제제화될 수 있다.
비내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 계량 장치 또는 단위 용량 장치를 통해 투여되는 용액, 또는 별법으로 적절한 전달 기구를 이용하여 투여하기 위한 적절한 담체와의 분말 혼합물로서 제제화될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국소(안구 및 비내 포함), 데포 또는 직장 투여를 위해 제제화되거나, 또는 흡입 또는 취입(두 경우 모두 입 또는 코를 통함)에 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림, 겔, 로션, 질좌제, 에어로졸 또는 점적제(예를 들어, 눈, 귀 또는 코 점적제)의 형태로 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 주약과 함께 적절한 점도증가제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균 성분들을 이용하여 멸균 방식으로 제조할 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라서 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중 및 그 밖의 다른 유사한 인자들에 따라 통상적인 방식으로 변화시킬 수 있다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 200mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 하루에 한 번 초과, 예를 들어 하루에 2 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 치료는 수주일 또는 수개월로 연장시킬 수 있다.
상기 언급된 투여 범위로 (본 발명의) 화합물을 투여하였을 때, 어떠한 독성 효과도 나타나지 않았고 기대되지 않았다.
특허 및 특허 출원 등을 비롯하여 본 명세서에 인용된 모든 출판물은, 각각의 출판물이 각각의 거명에 의해 그 전문이 본원에 기재된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한 것이다. 각 실시예는 질량 지향 오토프렙 HPLC(mass directed autoprep HPLC)로부터 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염, 또는 종종 포름산 염으로서 직접 특성화하였다. 히드로클로라이드 염은 디클로로메탄 또는 메탄올에 순수한 물질을 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화하여 제조하였다.
실험 부분에 나타낸 바와 같이, 바이오티지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60) 또는 퍼스널 케미스트리 옵티마이저(Personal Chemistry Opt1mlser) 기기로 마이크로웨이브 가열을 수행하였다. 이러한 기기는 온도를 250℃까지 조절하게 허락하였고, 2.45GHz에서의 마이크로웨이브 방사선 300W 이하에서 압력을 20bar까지 허락하였다.
질량 지향 자동정제 시스템에 이용되는 조건, 하드웨어 및 소프트웨어
하드웨어
워터스 2525 이원 구배 모듈(Waters 2525 Binary Gradient Module)
워터스 515 메이크업 펌프(Waters 515 Makeup Pump)
워터스 펌프 제어 모듈(Waters Pump Control Module)
워터스 2767 주입 콜렉트(Waters 2767 Inject Collect)
워터스 컬럼 유체공항 매니저(Waters Column Fluidics Manager)
워터스 2996 광다이오드 배열 검출기(Waters 2996 Photodiode Array Dectector)
워터스 ZQ 질량 분석계(Waters ZQ Mass Spectrometer)
길슨 202 분획 수집기(Gilson 202 fraction collector)
길슨 아스펙 폐기물 수집기(Gilson Aspec waste collector)
소프트웨어
워터스 매스링스 버젼 4 SP2(Waters Masslynx version 4 SP2)
컬럼
컬럼은 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis)를 이용하였고, 상기 컬럼의 치수는 19mm x 100mm(소규모) 및 30mm x 100mm(대규모)였다. 정지상 입자 크기는 5㎛였다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
후처리 용매 = 메탄올 : 물 80:20
바늘 헹굼 용매 = 메탄올
방법
목적하는 화합물의 분석적 체류 시간에 따라 4가지 방법이 있다. 상기 방법은 모두 13.5분의 실행시간을 가지고, 상기 실행시간은 10분의 구배 이후에 13.5분의 컬럼 흐름 및 재-평형 단계를 포함한다.
대규모/소규모 1.0-1.5 = 5 내지 30％ B
대규모/소규모 1.5-2.2 = 15 내지 55％ B
대규모/소규모 2.2-2.9 = 30 내지 85％ B
대규모/소규모 2.9-3.6 = 50 내지 99％ B
대규모/소규모 3.6-5.0 = 80 내지 99％ B (6분간)
유속
상기 방법은 모두 20ml/분(소규모) 또는 40ml/min(대규모)의 유속을 가진다.
분석적 LCMS 시스템을 위한 조건, 하드웨어 및 소프트웨어
하드웨어
아길렌트 1100 구배 펌프(Agilent 1100 Gradient Pump)
아길렌트 1100 자동샘플러(Agilent 1100 Autosampler)
아길렌트 1100 DAD 검출기(Agilent 1100 DAD Dectector)
아길렌트 1100 탈기기(Agilent 1100 Degasser)
아길렌트 1100 오븐(Agilent 1100 Oven)
아길렌트 1100 제어기(Agilent 1100 Controller)
워터스 ZQ 질량 분석계(Waters ZQ Mass Spectrometer)
세데르 세덱스 55(Sedere Sedex 55), 세데르 세덱스 85(Sedere Sedex 85) 또는 폴리머 랩스 P1-ELS-2100(Polymer Labs P1-ELS-2100)
소프트웨어
워터스 매스링스 버젼 4 SP2
컬럼
컬럼은 워터스 아틀란티스를 이용하였고, 상기 컬럼의 치수는 4.6mm x 50mm였다. 정지상 입자 크기는 3㎛였다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
이용된 일반적 방법은 5분의 실행시간을 가졌다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유속
상기 방법은 3ml/분의 유속을 가졌다.
NMR 을 위한 조건
하드웨어
브루커 400MHz 울트라쉴드(Bruker 400MHz Ultrashield)
브루커 B-ACS60 자동샘플러(Bruker B-ACS60 Autosampler)
브루커 어드밴스 400 콘솔(Bruker Advance 400 Console)
브루커 DPX250(Bruker DPX250)
브루커 어밴스 500(Bruker AVANCE 500)
브루커 DRX600(Bruker DRX600)
소프트웨어
사용자 인터페이스-NMR 키오스크(Kiosk)
제어 소프트웨어-XWin NMR 버젼 3.0
설명 1
cis-3,5-디메틸-1-[2-(메틸옥시)-5-니트로페닐]피페라진(D1)
Figure 112007017047796-PCT00009
탄산세슘(9.77g, 30mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(448mg, 2mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(1.87g, 3mmol)을 불활성 대기 하 테트라히드로푸란(40ml) 내에서 30분간 교반시켰다. 테트라히드로푸란(20ml) 중 2-브로모-4-니트로아니솔(4.64g, 20mmol) 및 cis-2,6-디메틸피페라진(6.85g, 60mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 염산으로 추출(x3)하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트 및 활성화 목탄과 함께 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 수성 성분을 분리시키고, 용액의 pH를 50％ 수산화칼륨 용액으로 pH 7로 조정하였고, 용액을 적은 부피로 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 50％ 수산화칼륨 용액으로 pH 10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출(x3) 하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 생성물(D1)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 266 [M+H]+.
설명 2
3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2)
Figure 112007017047796-PCT00010
cis-3,5-디메틸-1-[2-(메틸옥시)-5-니트로페닐]피페라진(D1)(10g, 38mmol) 및 10％ 목탄 상 팔라듐을 에탄올(200ml)에 용해시키고, 수소 분위기 하에서 16시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 생성물(D2)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 236 [M+H]+.
설명 3
cis-3,5-디메틸-1-[4-(메틸옥시)-3-니트로페닐]피페라진(D3)
Figure 112007017047796-PCT00011
팔라듐(II) 아세테이트(941mg, 4.2mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (3.93g, 6mmol)을 디옥산(200ml) 중에서 30분간 50℃로 가열하였다. 탄산세슘(20.48g, 63mmol), 4-브로모-2-니트로아니솔(9.75g, 42mmol) 및 cis-2,6-디메틸피페라진(14.39g, 126mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동 안 가열하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔류물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 염산으로 추출(x5)하였다. 합한 추출물을 에틸 아세테이트로 세척(x3)하고, 0.880 암모니아로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출(x5)하였다. 합한 유기 추출물은 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물(x3), 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(바이오티지 호라이즌(Biotage Horizon); 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 중 2M 암모니아 1:9)로 정제하여 표제 생성물(D3)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 266 [M+H]+.
설명 4
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)
Figure 112007017047796-PCT00012
목탄 상 팔라듐(300mg, 10％ 페이스트)을 함유한 에탄올(60ml) 중 cis-3,5-디메틸-1-[4-(메틸옥시)-3-니트로페닐]피페라진(D3)(2.65g, 10mmol)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 에탄올 중에서 세척하고, 조합된 에탄올 용액을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(바이오티지(SiO2)100g; 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 중 2M 암모니아 1:10)로 정제하여 표제 생성물(D4)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 236 [M+H]+.
설명 5
1-[4-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-니트로페닐]에타논(D5)
Figure 112007017047796-PCT00013
1-메틸-2-피롤리디논(12ml) 중 1-(4-클로로-2-니트로페닐)에타논(WO 9322287)(700mg, 3.5mmol)과 cis-2,6-디메틸피페라진(1.2g, 10.5mmol)의 혼합물을 16O℃의 마이크로웨이브 반응기에서 40분간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(x3), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 표제 화합물(D5)(MS(ES+) m/e [M+H]+ 278)과 1-[4-클로로-2-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]에타논(MS(ES+) m/e [M+H]+ 267/269)의 1:1 혼합물을 다음 반응에서 있는 그대로 사용하였다.
설명 6
1-[2-아미노-4-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]에타논(D6)
Figure 112007017047796-PCT00014
목탄 상 팔라듐(300mg, 10％ 페이스트)을 함유한 에틸 아세테이트 (150ml) 중 설명 5의 조 생성물의 혼합물을 수소 가스 분위기하에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 중 2M 암모니아를 1:20)로 정제하여 표제 생성물(D6)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 248 [M+H]+.
설명 7
페닐 6-브로모-2-피리딘술포네이트(D7)
Figure 112007017047796-PCT00015
n-부틸 염화마그네슘(THF 중 2M, 2.25ml, 45mmol)을 아르곤 하 O℃에서, 교반시킨 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 5.56ml, 8.9mmol)의 용액에 가하였다. O℃에서 10분 후 혼합물을 -1O℃로 냉각시켰다. 톨루엔(35ml) 중 2,6-디브로모피리딘(3.0g, 12.7mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. -4O℃로 냉각시킨 후, 이산화황 가스를 5분간 혼합물 내에 버블링시키고 반응물을 -4O℃에서 30분간 교반시켰다. 황 염화물(1.1ml, 13.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온이 될 때까지 두었다. 생성된 혼합물을 교반시킨 아세토니트릴(30ml) 중 페놀(1.25g, 13.3mmol)과 트리에틸아민(7.0ml, 50.6mmol)의 혼합물로 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 O℃에서 30분간 교반시키고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 희석된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 생성물(D7)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 314/316 [M+H]+.
설명 8
페닐 6-(3-티에닐)-2-피리딘술포네이트(D8)
Figure 112007017047796-PCT00016
탄산나트륨 (2M 용액, 5ml) 및 1-메틸-2-피롤리디논(8ml) 중 페닐 6-브로모-2-피리딘술포네이트(D7)(1.0g, 7.2mmol), 3-티에닐보론산 (532mg, 8mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄의 착물(80mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 13O℃에서 5분간 가열하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:40에서 1:5의 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 생성물(D8)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 318 [M+H]+.
설명 9
6-(3-티에닐)-2-피리딘술폰산 나트륨염(D9)
Figure 112007017047796-PCT00017
에탄올(20ml) 중 페닐 6-(3-티에닐)-2-피리딘술포네이트(D8)(634mg, 2mmol)와 수산화나트륨 수용액(1M, 12ml)의 혼합물을 6O℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고, pH를 1M 염산으로 pH 4 내지 5로 조정하고, 용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수상을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 실리카 크로마토그래피(물에서 1:10 메탄올:물)로 정제하여 표제 생성물(D9)을 수득하였다. MS(ES-) m/e 240 [M-Na]-.
설명 10
6-(3-티에닐)-2-피리딘술포닐 클로라이드(D10)
Figure 112007017047796-PCT00018
티오닐 클로라이드 (2ml) 중 6-(3-티에닐)-2-피리딘술폰산 나트륨염(D9)과 N,N-디메틸포름아미드(1방울)의 혼합물을 7O℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켰다(x2). 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물(D10)을 수득하였다.
설명 11
페닐 5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술포네이트(D11)
Figure 112007017047796-PCT00019
1-메틸-2-피롤리디논(10ml) 중 페닐 5-(트리메틸스탄나닐)-2-티오펜술포네이트(1.3g, 3.2mmol) (WO 9827069), 2-브로모-6-메틸피리딘(550mg, 3.2mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(100mg)의 혼합물을 아르곤 하, 9O℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (1:10 에틸 아세테이트 : 펜탄)로 정제하여 표제 생성물(D11)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 332 [M+H]+.
설명 12
5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술포닐 클로라이드(D12)
Figure 112007017047796-PCT00020
표제 생성물(D12)을 설명 9 및 10(D9-D10)에 기재된 절차를 이용하여 페닐 5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술포네이트(D11)로부터 제조하였다. MS(ES+) 274/276 [M+H]+.
설명 13
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로아닐린(D13)
Figure 112007017047796-PCT00021
단계 1 : N-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
5-브로모-2-플루오로아닐린(14.79g, 78mmol)을 아세트산(50ml) 및 무수 아세트산(50ml) 중에서 환류 온도로 8시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물(x3), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 232/234 [M+H]+.
단계 2: N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2- 플루오로페닐 ] 아세트아미드
단계 1의 생성물(5.12g, 18.7mmol), cis-2,6-디메틸 피페라진(3.20g, 28.1mmol), 나트륨 tert-부톡시드(5.39g, 56.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(343mg, 0.37mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(444mg, 1.12mmol)을 1,4-디옥산(50ml) 중에서 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 50％ 포화된 염수 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ 2M 메탄올성 암모니아로 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 266 [M+H]+.
단계 3: 5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2- 플루오로아닐린(D13 )
단계 2의 생성물(9.27 g, 35mmol)을 5N 염산(100ml) 중에서 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고(x2), 0.880 암모니아로 pH 10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(x3). 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 20％ 2M 메탄올성 암모니아로 구배)로 정제하여 표제 화합물(D13)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 224 [M+H]+.
설명 14
4-브로모-1-(에틸옥시)-2-니트로벤젠(D14)
Figure 112007017047796-PCT00022
4-브로모-2-니트로페놀(5.0g, 23mmol) 및 탄산칼륨(9.52g, 69mmol)을 2-부타논(100ml)으로 현탁시켰다. 요오드화에틸(2.2ml, 28mmol)을 실온에서 적가하고 30 분간 교반시켰다. 현탁액을 18시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 냉각 및 여과시키고, 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 조 고체(D14)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ7.42 (1H, d, J 2.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J 9.0 Hz), 4.17 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J 7.0 Hz).
설명 15
4-브로모-1-[(1-메틸에틸)옥시]-2-니트로벤젠(D15)
Figure 112007017047796-PCT00023
표제 화합물(D15)는 요오드화에틸을 요오드화이소프로필로 치환하여, 설명 14에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ7.90 (1H, d, J 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J 9.0 Hz), 4.64 (1H, m), 1.39 (6H, d, J 6.0 Hz).
설명 16
4-브로모-1-[(메틸옥시)메틸]-2-니트로벤젠(D16)
Figure 112007017047796-PCT00024
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠(Heterocycles 1994, 39, 767)(8.3g, 28mmol)을 O℃에서 메탄올(75ml)에 용해시켰다. 메탄올 용액(10.7ml, 56mmol) 중 30％ 나트륨 메톡시드를 적가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합 물을 적은 부피로 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 이후 포화된 중탄산나트륨 수용액, 물(x3), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산에서 에틸 아세테이트로 구배)로 정제하여 표제 화합물(D16)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 246/248 [M+H]+.
설명 17
1-브로모-2,4-비스(메틸옥시)-5-니트로벤젠(D17)
Figure 112007017047796-PCT00025
클로로포름(50ml) 중 1,3-디메톡시-4-니트로벤젠(5.0g, 27mmol)를 O℃에서 클로로포름(50ml) 중 브롬 (1.68ml, 33mmol) 용액으로 처리하였다. 용액은 4시간 동안 실온이 되도록 교반시키고, 10％ 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물(D17)은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES+) m/e 262/264 [M+H]+.
설명 18
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)아닐린(D18)
Figure 112007017047796-PCT00026
단계 1: N-[4- 플루오로 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
디클로로메탄(200ml) 중 4-플루오로-2-(메틸옥시)아닐린의 용액 (Heterocycles 1992, 34, 2301-2311) (5.6g, 40mmol) 및 트리에틸아민(6.9ml, 50mmol)을 아세틸 클로라이드(2.85ml, 40mmol)로 O℃에서 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 용액을 2N 염산으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고 이후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄 중 1:5에서 1:2의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 184 [M+H]+.
단계 2: N-[5- 브로모 -4- 플루오로 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
브롬(1.8ml, 34mmol)을 아세트산(100ml) 중 단계 1의 생성물(5.69 g, 31mmol) 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 후, 추가적인 브롬(0.3ml)을 가하고 용액을 3시간 더 교반시켰다. 용액을 물과 아세트산 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 이후 유기상을 수성 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 262/264 [M+H]+.
단계 3: N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-4- 플루오로 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
표제 화합물을 설명 13의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 296 [M+H]+.
단계 4: 5-[ cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ]-4- 플루오로 -2-( 메틸옥시 )아닐린(D 18 )
진한 염산(2ml)을 함유한 에탄올 (40ml) 중 단계 3의 생성물(883mg, 3mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올 내 2M 암모니아로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리(Varian bond-elute))를 이용하여 정제하였다. 적절한 염기성 분획을 진공 하에서 감소시켜 표제 화합물(D18)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 254 [M+H]+.
설명 19
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로-4-(메틸옥시)아닐린(D19)
Figure 112007017047796-PCT00027
표제 화합물(D19)은 4-플루오로-2-(메틸옥시)아닐린을 2-플루오로-4-(메틸옥시)아닐린 히드로클로라이드로 치환하여 설명 18(D18)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS(ES+) m/e 254 [M+H]+.
설명 20
2-아미노-4-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)벤조니트릴(D20)
Figure 112007017047796-PCT00028
단계 1: 4-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2- 니트로벤조니트릴
4-클로로-2-니트로벤조니트릴(Tetrahedron 1994, 50, 5515-5126)(650mg, 3.56mmol), 나트륨 메톡시드(270mg, 5.00mmol) 및 아세토-(2'-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(115mg, 0.25mmol)의 혼합물을 트리에틸아민(0.25ml, 1.79mmol)로 처리하고, 이어 cis-2,6-디메틸피페라진(488mg, 4.27mmol)로 처리하고, 혼합물을 불활성 대기 하에서 85℃에서 30분간 가열하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 이후 혼합물을 규조토로 여과하고, 톨루엔(50ml)으로 세척하고, 여과물을 진공 하에서 감소시켰다. 이후, 잔류물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올 내 2M 암모니아로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용하여 정제하여 어두운 색상의 잔류물을 수득하였으며, 이를 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 261 [M+H]+.
단계 2: 2-아미노-4-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ) 벤조니트릴 ( D20 )
에탄올(14ml) 및 메탄올(3 내지 4ml) 중 단계 1의 생성물(186mg, 0.71mmol)의 용액을 목탄 상 팔라듐(37mg, 10％ 페이스트)으로 처리하고 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 이후 진공 하에서 증발시켰다. 질량 지향 오토프렙 HPLC에 의한 잔류물의 정제로 표제 화합물(D20)을 포름산 염으로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 231 [M+H]+.
설명 21 내지 29
설명 21 내지 29(D21 내지 D29)는 설명 3(D3)에 기재된 방법, 이어 4-브로모-2-니트로아니솔이 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드로 치환된 설명 2(D2)에 기재된 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00029
설명 30
4-브로모-2-(메틸옥시)벤젠술포닐 클로라이드(D30)
Figure 112007017047796-PCT00030
O℃ 염화술폰산(20ml)에 내부 온도가 5℃ 아래로 유지되는 속도에서 3-브로모아니솔(18.7 g, 0.1 mol)을 적가하였다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반시키 고 으깬 얼음에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피 (1:25 에틸 아세테이트 : 펜탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 4-브로모-2-(메틸옥시)벤젠술포닐 클로라이드(D30) 1H-NMR (CDCl3) δ7.81 (1H, d, J 8 Hz), 7.28 (1H, d, J 2 Hz), 7.26 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 4.07 (3H, s) 및 이성질체; 2-브로모-4-(메틸옥시)벤젠술포닐 클로라이드 1H-NMR (CDCl3) δ8.12 (1H, d), 7.33 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 3.92 (3H, s).
설명 31
4-(2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(5-클로로-2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드(D31)
Figure 112007017047796-PCT00031
티오닐 클로라이드(30ml) 중 4-(2-티에닐)벤젠술폰산(WO 9827069)(10mmol)의 현탁액을 N,N-디메틸포름아미드(5방울)로 적가 처리하고, 생성된 혼합물을 5O℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비증류시키고(x3), 잔류물을 3％ 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 함유하는(각각, 2.6:1의 비율로) 조 고체(D31)를 수득하였으며, 이를 추후의 정제를 하지 않고 사용하였다. 4-(2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드, 주성분; 1H-NMR (CDCl3) δ8.03 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J 3.8, 1.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J 5.1, 1.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J 5.1, 3.8 Hz) 및 4-(5-클로로-2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드, 부성분): 1H-NMR (CDCl3) δ8.03 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.98 (1H, d).
설명 32
6-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드(D32)
Figure 112007017047796-PCT00032
단계 1: 6- 클로로 -S- 피리딘술폰산 나트륨염
디옥산(10ml) 중 6-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드(5.0g, 24mmol)(C. rath. Annalen. 1931, 487, 105-119)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(20ml) 중 수산화나트륨(1.88 g, 47mmol)의 용액을 교반시킨 용액에 10분간 적가하였다. 추가 10분 후, NaOH 0.5 펠렛을 첨가하고, 추가 15분 후에 2M 염산으로 pH를 pH 7로 조정하고, 용매에 진공을 가하였다. 물질을 딘 및 스타크 트랩(Dean and Stark trap)에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES-) 192/194 [M-H]-.
단계 2: 6- 클로로 -3- 피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드(D 32 )
티오닐 클로라이드(3ml) 중 단계 1의 생성물(430mg, 2mmol)의 혼합물 및 N,N-디메틸포름아미드(2방울)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공-증발시켜(x2), 실시예 272의 단계 1에서 직접적으로 사용되는 표제 화합물(D32)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ7.61 (1H, m), 8.25 (1H, m), 9.03 (1H, m).
설명 33
5-브로모-2-피리딘술포닐 클로라이드(D33)
Figure 112007017047796-PCT00033
단계 1: 5- 브로모 -2-[( 페닐메틸 ) 티오 ]피리딘
아르곤 분위기 하 N,N-디메틸포름아미드 (15ml) 중 페닐메탄티올 (1ml, 8mmol)의 용액을 수소화나트륨(352mg, 8.8mmol, 오일 중 60％ 분산액)으로 처리하였다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중 5-브로모-2-클로로피리딘(1.84 g, 9.6mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 펜탄 내 5％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 280/282 [M+H]+.
단계 2: 5- 브로모 -2- 피리딘술포닐 클로라이드(D33 )
사염화탄소(20ml) 및 물(5ml) 중 단계 1의 생성물(560mg, 2mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. 염소 가스를 반응 혼합물에 15분간 버블링시키고, 용액을 15 분 더 교반시키고, 아르곤을 용액에 15분간 버블링시켰다. 얼음물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 다음 반응에서 직접적으로 사용한 표제 화합물(D33)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) 8.9 (1H, m), 8.2 (1H, m), δ8.0 (1H, m).
설명 34
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-클로로아닐린(D34)
Figure 112007017047796-PCT00034
단계 1 : 2- 클로로 -5-요오도 아닐린
철 분말(1.25g, 22mmol)을 메탄올(20ml) 중 1-클로로-4-요오도-2-니트로벤젠(1.27g, 4.49mmol)에 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 물(10ml) 중 염화암모늄(1.92g, 36mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응물을 7O℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산에서 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 254 [M+H]+.
단계 2: 5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2- 클로로아닐린(D34 )
2-클로로-5-요오도아닐린(630mg, 2.49mmol)을 아세트산(7ml) 및 무수 아세트산(7ml) 중에서 환류 온도로 18시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에서 농축시 키고, 톨루엔으로 공비증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리시키고 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 모노-및 디-아실화 아세트아미드(N-(2-클로로-5-요오도페닐)아세트아미드 및 N-아세틸-N-(2-클로로-5-요오도페닐)아세트아미드)의 혼합물을 수득하였다. cis-2,6-디메틸 피페라진(416mg, 3.64mmol), 나트륨 tert-부톡시드(700mg, 7.29mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(45mg, 0.049mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(39mg, 0.098mmol)을 1,4-디옥산(12ml) 중의 상기 생성물(820mg)에 가하고, 반응물을 아르곤 하에서 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 셀라이트와 목탄의 혼합물과 함께 교반시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 50％ 포화된 염수 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5N HCl(20ml)로 처리하고, 아르곤 하에서 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 이후 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고(x3), 얼음에 붓고, 0.880 암모니아로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(x4). 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2%에서 10％ 메탄올로 구배)로 정제하여 표제 화합물(D34)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 240/242 [M+H]+.
설명 35
4-브로모-N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드(D35)
Figure 112007017047796-PCT00035
피리딘:디클로로메탄(1:1, 4ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-클로로아닐린(D34)(108mg, 0.45mmol)의 용액을 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(138mg, 0.54mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 메탄올로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지(바리안 결합-용리, 5 g)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 마스터(FlashMaster))(디클로로메탄에서 5％ 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 다소 순수한 생성물을 수득하였다. 불순한 분획은 추후 MDAP로 정제시키고, 상기 순수한 생성물과 합하여 표제 생성물(D35)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 458/460/462 [M+H]+.
설명 36
5-브로모-N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-티오펜술폰 아미드(D36)
Figure 112007017047796-PCT00036
피리딘:디클로로메탄(1:1, 4ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-클로로아닐린(D34)(100mg, 0.42mmol)의 용액을 5-브로모-2-티오펜술포닐 클로라이드(132mg, 0.51mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 메탄올로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지(바리안 결합-용리, 5 g)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 마스터)(디클로로메탄에서 4% 메탄올:디클로로메탄으로 구배)로 정제하여 표제 생성물(D36)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 464/466/468 [M+H]+.
설명 37
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드(D37)
Figure 112007017047796-PCT00037
디클로로메탄(30ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐 린(D4)(500mg, 2.12mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지 (1g, 4mmol/g 부하, 4.24mmol)로 처리하고, 이어 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (930mg, 3.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이후 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 메탄올로 용리하고, 이어 암모니아(메탄올 내 0.5M 내지 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 감소시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추후에 메탄올로 분쇄하여 정제함으로써 목적하는 생성물(D37)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 490/492 [M+H]+.
설명 38
4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란(D38)
Figure 112007017047796-PCT00038
THF(17ml) 중 4-브로모-2-메틸티오펜(1.5g, 8.5mmol)에 비스[(l,1-디메틸에틸)포스파닐]팔라듐(218mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 이후 N,N-디에틸에탄아민(2.5 g, 25.4mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.63g, 12.7mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물은 냉각시키고, 여과시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 세척물을 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산에서 3％ 에틸 아세테이트:헥산으로의 구배)로 정제하여 표제 화합물(D38)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 225 [M+H]+.
설명 39
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]아닐린(D39)
Figure 112007017047796-PCT00039
단계 1: 4- 브로모 -2-니트로-1-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]벤젠
2-부타논 (100ml) 중 4-브로모-2-니트로페놀 (5.2 g, 23.8mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.0g, 65.1mmol)을 첨가하고, 이어 벤질 브로마이드(2.6ml, 21.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 이후 밤새 환류 온도로 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 여과물을 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고(x3), 이후 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 감소시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H-NMR(D6-DMSO) δ8.14 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J 11.0, 3.5 Hz), 7.45-7.39 (5H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 5.32 (2H, s).
단계 2: cis -3,5-디메틸-1-{3-니트로-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]페닐}피페라진
디옥산(120ml) 중 4-브로모-2-니트로-1-[(페닐메틸)옥시]벤젠(7.0g, 22.7mmol)의 용액에 cis-2,6-디메틸피페라진 (7.8 g, 67.4mmol)을 첨가하고, 이어 탄산세슘(11.0g, 33.8mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(2.1g, 3.4mmol) 및 팔라듐 아세테이트(516mg, 2.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 목탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 2M 수성 염산에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 형성된 황색 고체는 양쪽 상 모두에 섞이지 않으므로, 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이상성(biphasic) 여과물을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 더 세척하였다. 이후 수층을 0.880 암모니아로 염기성화시키고, 황색 고체를 여과를 통해 수집하였다. 생성된 염기성화된 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고(x2), 합한 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 감소시켰다. 이후 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0에서 15％의 메탄올 구배)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 342 [M+H]+.
단계 3: 5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]아닐린(D 39 )
메탄올 (60ml) 중 cis-3,5-디메틸-1-{3-니트로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}피페라진 (3.7g, 10.8mmol)의 혼합물을 철 분말(3.03 g, 54.3mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 50℃로 가열하였다. 15분 후, 물(30ml) 중 염화암모늄(4.64 g, 86.7mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃까지 가열하고 이 온도를 17시간 동안 유지시켰다. 이후 혼합물을 1.5시간 동안 냉각시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 메탄올에 재현탁시키고, 다시 여과하고, 여과물을 감소시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올 25:1 내지 8.5:1.5)로 정제하여 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이는 밤새 정치시켰을 때 부분적으로 고체화되었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 생성물(D39)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 312 [M+H]+.
설명 40
4-브로모-N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}벤젠술폰아미드(D40)
Figure 112007017047796-PCT00040
디클로로메탄(8ml) 및 피리딘 (8ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]아닐린(D39)(500mg, 1.61mmol)의 용액에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (820mg, 3.21mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물 아르곤 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물 진공 하에서 감소시키고, 메탄올로 공비증류 시키고, 잔류물을 디클로로메탄(75ml)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(75ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄(50ml)으로 재추출하고, 합한 유기층을 염수(125ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 감소시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄:메탄올 25:1에서 10:1)로 정제하여 표제 화합물(D40)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 530/532 [M+H]+.
설명 41
4-브로모-N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-플루오로벤젠술폰아미드(D41)
Figure 112007017047796-PCT00041
표제 화합물(D41)을 4-브로모-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 4-브로모-N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}벤젠술폰아미드(D40)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS(ES+) m/e 548/550 [M+H]+.
설명 42
5-브로모-N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}-2-티오펜술폰아미드(D42)
Figure 112007017047796-PCT00042
디클로로메탄(5ml) 및 피리딘(5ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]아닐린(D39)(300mg, 0.96mmol)의 용액에 5-브로모-2-티오펜술포닐 클로라이드(505mg, 1.93mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 SCX로 정제하였다(메탄올로 용리하고, 이후 메탄올 중 암모니아 2M로 용리). 적절한 분획을 합하고, 감소시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 정제하함으로써 표제 화합물(D42)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 536/538 [M+H]+.
설명 43 내지 46
설명 43 내지 46(D43-D46)은 실시예 126 내지 196에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00043
설명 47
비스{4-[(페닐메틸)옥시]페닐} 디술피드(D47)
Figure 112007017047796-PCT00044
아르곤 하에서 고체인 4,4'-디티오디페놀(7.00g, 27.96mmol)을 고체 탄산칼륨(11.59g, 83.89mmol)에 첨가하고, 이어 N,N-디메틸포름아미드(130ml)를 첨가하였다. 교반시킨 현탁액을 2.25시간 동안 80℃로 가열하였다. 벤질 클로라이드(7.24ml, 62.91mmol)을 2 내지 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 8O℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 주말 동안 실온이 되도록 천천히 냉각시켰다. 이후 생성된 혼합물을 물(800ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 250ml). 유기 추출 물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 연황색 고체를 수득하고, 밤새 천천히 냉각시켜 표제 화합물(D47)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) d 7.43-7.33 (14H, m), 6.90 (4H, dd, J 6.8 Hz, 2.0 Hz), 5.05 (4H, s).
설명 48
4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드(D48)
Figure 112007017047796-PCT00045
아르곤 하 실온에서, 아세트산(290ml) 중 비스{4-[(페닐메틸)옥시]페닐} 디술피드(D47) (10.87 g, 25.24mmol)의 현탁액에 N-클로로숙신이미드(16.85 g, 126.2mmol)를 10분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 혼합물을 물(1200ml)에 부어 유제를 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 분획을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄(500ml)으로 세척하였다. 유제는 여전히 존재하므로, 수층을 고체 염화나트륨과 함께 교반시키고, 이후 디클로로메탄(500ml)으로 재추출하였다. 모든 디클로로메탄 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) d 8.00-7.96 (2H, m), 7.43-7.36 (5H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 5.18 (2H, s).
설명 49
펜타플루오로페닐 4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술포네이트(D49)
Figure 112007017047796-PCT00046
디클로로메탄(265ml) 중 4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드(D48)(13.77 g, 48.70mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(9.16ml, 65.75mmol)을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 이후 디클로로메탄(20ml + 20ml 세척) 중 펜타플루오로페놀(9.86 g, 53.57mmol) 용액을 신속하게 첨가하고, 반응물을 1.75시간에 걸쳐 천천히 실온이 되게 하였다. 이후 염산(2M, 250ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30분간 교반시키고, 층을 분리시켰다. 이후 수층을 디클로로메탄(100ml)으로 재추출하고, 합한 유기 분획을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200ml)으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄(100ml)으로 재추출하였다. 모든 디클로로메탄 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 이후 생성된 고체를 가온하면서 디클로로메탄(40ml)에 용해시키고, 냉각시키고, 이후 10에서 15％ 디에틸 에테르/헥산으로 용리하는 실리카 겔의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(D49)을 수득하였다. 1H-NMR(D6-DMSO) d 7.97-7.94 (2H, m), 7.50-7.31 (7H, m), 5.29 (2H, s).
실시예 1
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드(E1)
Figure 112007017047796-PCT00047
디클로로메탄(10ml) 중 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2)(100mg, 0.42mmol)을 상온에서 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지 (320mg, 4mmol/g 부하, 1.28mmol)와 함께 교반시켰다. 5-(2-피리디닐)-2-티오펜술포닐 클로라이드(110mg, 0.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 이후 아르고포어-트리스아민 스캐빈저 수지(Argopore-trisamine scavenger resin)(100mg, 4mmol/g 부하, 0.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 더 교반시켰다. 수지를 여과로 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 중 1:19 2M 암모니아)로 정제하여 표제 생성물(E1)을 수득하였다. MS(ES+) 459 [M+H]+.
실시예 2 내지 10
실시예 2 내지 10(E2-E10)은 실시예 1(E1)에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로, 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00048
실시예 11
N-[3-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E11)
Figure 112007017047796-PCT00049
피리딘:디클로로메탄(1:1, 4ml) 중 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2)(117mg, 0.5mmol)의 용액을 디클로로메탄(2ml) 중 4-(2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드 (WO 9827069) (143mg, 0.55mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반시키고, 메탄올(2ml)로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다(x3). 유기상을 SCX 카트리지(바리안 결합-용리, 5 g)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 중 1:4 2M 암모니아)로 정제하여 표제 생성물(E11)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 458 [M+H]+.
실시예 12
실시예 12(E12)는 실시예 11(E11)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(cis-3, 5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00050
실시예 13 내지 16
실시예 13 내지 16(E13-E16)는 실시예 1(E1)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00051
실시예 17
N-[5-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E17)
Figure 112007017047796-PCT00052
피리딘(5ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) (200mg, 0.85mmol)의 용액을 4-(2-티에닐)벤젠술포닐 클로라이드(WO 9827069)(258mg, 1.0mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 톨루엔과 공-증발시켰다(x3). 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 중 1:40에서 1:20의 2M 암모니아)로 정제하여 표제 생성물(E17)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 458 [M+H]+.
실시예 18 내지 22
실시예 18 내지 22(E18-E22)는 실시예 17(E17)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00053
실시예 23
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드(E23)
Figure 112007017047796-PCT00054
디옥산(3ml) 중 N-[3-cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드(E22)(170mg, 0.34mmol), 2-피롤리디논(0.05ml, 0.68mmol), 탄 산칼륨(169mg, 1.22mmol), 요오드화구리(I)(19mg, 0.1mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(0.01ml, 0.1mmol)의 혼합물을 14O℃ 마이크로웨이브 반응기에서 50분간 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 1:7 메탄올:디클로로메탄 중 1:7 2M 암모니아)로 정제하여 표제 생성물(E23)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 459 [M+H]+.
실시예 24 내지 27
실시예 24 내지 27(E24-E27)은 실시예 17(E17)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1-[2-아미노-4-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]에타논(D6) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00055
실시예 28 내지 30
실시예 28 내지 30(E28-E30)은 실시예 1(E1)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00056
실시예 31 내지 38
실시예 31 내지 38(E31-E38)은 하기 기재된 것과 유사한 방법으로 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 디클로로메탄(10ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(100mg, 0.42mmol)을 모르폴리논에틸-폴리스티렌 HL 수지 (315mg, 4mmol/g 부하, 1.26mmol)로 상온에서 교반시켰다. 이후 적절한 술포닐 클로라이드(0.51mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 아르고포어-트리스아민 스캐빈저 수지(105mg, 4mmol/g 부하, 0.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 더 교반시켰다. 수지를 여과로 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 10％ 메탄올로 용리하는 추후 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하고, 이어 질량 지향 오토프렙 HPLC5 및/또는 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용하여 더 정제(적절한 경우)하여 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00057
실시예 39 내지 54
실시예 39 내지 54(E39-E54)는 하기 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표에 나타난 적절한 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 피리딘 (0.1-0.4M) 내 적절한 아닐린(1 당량)을 적절한 술포닐 클로라이드(1.5 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지(1시간 내지 밤새) 교반시켰다. 이후 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하고, 층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 재추출하고(x2), 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후 잔류물을 정제하고, 적절한 경우, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 1M)로 용리하고 이후 암모니아 (메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지 (바리안 결합-용리)을 이용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 질량 지향 오토프렙 HPLC 및/또는 메탄올 또는 DMSO/MeCN와의 분쇄를 이용하여 더 정제하거나, 디클로로메탄 중 0에서 10％ 메탄올로 용리하는 실리카겔의 크로마토그래피로 더 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00058
Figure 112007017047796-PCT00059
실시예 55 내지 68
실시예 55 내지 68(E55-E68)은 하기에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표에 나타난 적절한 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 피리딘(약 0.1M) 내 적절한 아닐린(1 당량)을 적절한 술포닐 클로라이드(1.2 내지 1.9 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 반응이 완결될 때까지(2시간 내지 밤새) 실온에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하고, 상-분리 카트리지를 이용하여 층을 분리시켰다. 유기층을 추가적인 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후 잔류물을 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 1 내지 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용하여 정제하거나 디클로로메탄 중 0에서 10％ 메탄올로 용리하는 실리카겔의 크로마토그래피로 더 정 제하여 조 생성물을 수득하였다. 질량 지향 오토프렙 HPLC 및 디클로로메탄과의 분쇄를 이용하여 더 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00060
Figure 112007017047796-PCT00061
실시예 69 내지 81
실시예 69 내지 81(E69-E81)을 하기 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표에 나타난 적절한 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
디클로로메탄(약 0.06-0.13M) 내 적절한 아닐린 (1 당량)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지 (4-4.2mmol/g 부하, 2 당량)로 처리하고, 이어 적절한 술포닐 클로라이드(1.5-2.0 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 내지 2일간 교반시키고, 이후 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이후 잔류물을 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 0.5M 내지 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용하여 정제하고, 고, 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 질량 지향 오토프렙 HPLC 및 디에틸에테르, DMSO/MeCN 또는 메탄올과의 분쇄를 이용하여 더 정제하고/하거나, 디클로로메탄 중 0에서 10％ 메탄올로 용리하는 실리카겔의 크로마토그래피로 더 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00062
Figure 112007017047796-PCT00063
실시예 82 내지 100
실시예 82 내지 100(E82-E100)은 하기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 하기 표에 나타난 적절한 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조된다.
디클로로메탄 및 피리딘 (1:1, 0.07M) 중 적절한 아닐린(1 당량)의 용액을 적절한 술포닐 클로라이드(1.2 당량)로 처리하고, 적절한 경우 술포닐 클로라이드를 더 첨가하여, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하고, 층을 분리시켰다. 수층은 디클로로메탄으로 재추출하고(x2), 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 이후 조 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00064
Figure 112007017047796-PCT00065
Figure 112007017047796-PCT00066
실시예 101
4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(ElOl)
Figure 112007017047796-PCT00067
디클로로메탄(50ml) 중 3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)아닐린(D2)(800mg, 3.40mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(1.70g, 4.0mmol/g 부하, 6.80mmol)로 처리하고, 이어 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(1.30g, 5.09mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 이후 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 적절한 경우, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지 (바리안 결합-용리)을 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하여, 디클로로메탄 중 0에서 20％ 메탄올로 용리하는 실리카겔의 크로마토그래피로 더 정제하여 목적하는 표제 화합물(ElOl)을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다. MS(ES+) m/e 454/456 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피로 수득한 순수한 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화시켜 제조하였다.
실시예 102
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸벤 젠술폰아미드(E102)
Figure 112007017047796-PCT00068
디클로로메탄(35ml) 중 5-(ci5-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(1.20g, 5.1mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(2.43g, 4.2mmol/g 부하, 10.2mmol)로 처리하고, 이어 4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.75 g, 10.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 수지를 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 플래쉬마스터 및 디클로로메탄 중 0에서 10％의 메탄올의 구배 용리를 이용하여 실리카 겔의 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜, 표제 화합물(E102)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 468/470 [M+H]+.
실시예 103
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드(E103)
Figure 112007017047796-PCT00069
디클로로메탄(35ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(1.20g, 5.09mmol)을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지 (2.43 g, 4.2mmol/g 부하, 10.2mmol)로 처리하고, 이어 4-브로모-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (2.79 g, 10.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 수지를 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼에 건조부하시키고, 플래쉬마스터 및 디클로로메탄 중 0에서 10％의 메탄올의 구배 용리를 이용한 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜, 표제 화합물(E103)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 472/474 [M+H]+.
실시예 104
4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E104)
Figure 112007017047796-PCT00070
디클로로메탄(35ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(1.20g, 5.09mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(2.43g, 4.2mmol/g 부하, 10.21mmol)로 처리하고, 이후 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (2.96 g, 10.21mmol)로 처리하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반시켰다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼에 건조부하시키고, 플래쉬마스터 및 디클로로메탄 중 0에서 5％의 메탄올의 구배 용리를 이용한 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜, 표제 화합물(E104)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 488/490/492 [M+H]+.
실시예 105
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(E105)
Figure 112007017047796-PCT00071
디클로로메탄(15ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(400mg, 1.70mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(1.00g, 3.4mmol/g 부하)로 처리하고, 이어 4-브로모-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(0.50ml, 930mg, 3.40mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새(20시간) 교반시켰다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 합하고, 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼에 건조부하시키고, 플래쉬마스터 및 디클로로메탄 내 0 내지 5％의 메탄올의 구배 용리를 이용한 크로마토그래피에 의해 40분에 걸쳐 더 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물(E105)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 472/474 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염을 크로마토그래피로부터 수득한 표제 화합물을 디클로로메탄(1ml) 및 몇 방울의 메탄올에 용해시키고, 에테르 중 1M HCl 0.5ml로 처리하여 제조하였다.
실시예 106
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)
Figure 112007017047796-PCT00072
디클로로메탄(35ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(1.20g, 5.1mmol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(2.45 g, 4.2mmol/g 부하, 10.29mmol)로 처리하고, 이어 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(2.60g, 10.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고(24시간 이하), 이후 수지를 메탄올과 함께 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 관련한 분획을 수집하고, 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬마스터를 이용하여 디클로로메탄 내 0 내지 10％의 메탄올의 구배 용리에 정제하였다. 관련된 분획을 수집하고, 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물(E106)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 454/456 [M+H]+.
실시예 107
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드(E107)
Figure 112007017047796-PCT00073
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(100mg, 0.22mmol)와 (4-메틸-2-티에닐)보론산(71mg, 0.50mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 칼륨 tert-부톡시드(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0 (15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E107)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 472 [M+H]+.
실시예 108
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드(E108)
Figure 112007017047796-PCT00074
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드(E102)(120mg, 0.26mmol) 및 (4-메틸-2-티에닐)보론산(73mg, 0.51mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(263mg, 2.34mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E108)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 486 [M+H]+.
실시예 109
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E109)
Figure 112007017047796-PCT00075
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(100mg, 0.22mmol) 및 2-푸라닐보론산(50mg, 0.45mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트 리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E109)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 442 [M+H]+.
실시예 110
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드(E11O)
Figure 112007017047796-PCT00076
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드(E103)(100mg, 0.21mmol) 및 (4-메틸-2-티에닐)보론산(60mg, 0.42mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E110)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 490 [M+H]+.
실시예 111
3'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드(E111)
Figure 112007017047796-PCT00077
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(75mg, 0.17mmol) 및 (3-클로로페닐)보론산 (56mg, 0.36mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(180mg, 1.60mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E111)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 486/488 [M+H]+.
실시예 112
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E112)
Figure 112007017047796-PCT00078
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드(E103)(100mg, 0.21mmol) 및 2-푸라닐보론산(50mg, 0.42mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E112)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 460 [M+H]+.
실시예 113
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드(E113)
Figure 112007017047796-PCT00079
DME(3ml) 중 4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E104)(70mg, 0.14mmol) 및 (4-메틸-2-티에닐)보론산(40mg, 0.28mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(142mg, 1.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 이후 추가적인 (4-메틸-2-티에닐)보론산(20mg, 0.14mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 더 교반시켰다. 용매를 새 플라스크에 메탄올 및 몇 방울의 톨루엔과 함께 옮겨 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 용리하고 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E113)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 506/508 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)로 처리하여 제조하였다.
실시예 114
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E114)
Figure 112007017047796-PCT00080
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(ci5-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(E105)(100mg, 0.21mmol) 및 2-티에닐보론산(54mg, 0.42mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(212mg, 1.89mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 이후 추가적인 2-티에닐보론산(27mg, 0.21mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 45분간 더 교반시켰다. 용매를 몇 방울의 톨루엔을 가하여 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하고, 관련한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(E114)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 476 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄 및 몇 방울의 메탄올에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)로 산성화하여 제조하였다.
실시예 115
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드(E115) GSK719250A (KC104997-020B3)
Figure 112007017047796-PCT00081
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(E105)(100mg, 0.21mmol) 및 (4-메틸-2-티에닐)보론산(60mg, 0.42mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(212mg, 1.89mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 이후 추가적인 (4-메틸-2-티에닐)보론산(30mg, 0.21mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 45분간 더 교반시켰다. 용매를 몇 방울의 톨루엔을 가하여 증발시키고, 메탄올로 용리하고 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하고, 관련한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(E115)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 490 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄 및 몇 방울의 메탄올에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)로 산성화하여 제조하였다.
실시예 116
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드(E116)
Figure 112007017047796-PCT00082
DME(3ml) 내 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(E105)(100mg, 0.21mmol) 및 3-푸라닐보론산(47mg, 0.42mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(212mg, 1.89mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 용매를 몇 방울의 톨루엔을 가하여 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 용리하고 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하고, 관련한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(E116)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 460 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄 및 몇 방울의 메탄올에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)로 산성화하여 제조하였다.
실시예 117
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3'-[(메틸옥시)메틸]-4-비페닐술폰아미드(E117)
Figure 112007017047796-PCT00083
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(100mg, 0.22mmol) 및 {3-[(메틸옥시)메틸]페닐}보론산(75mg, 0.45mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 증발시키고, SCX로 정제하고, 이어 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물(E117)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 496 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0.4ml HCl(1M)로 산성화시키고, 실온에서 30분간 교반하고, 증발 및 건조시켜 제조하였다.
실시예 118
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드(E118)
Figure 112007017047796-PCT00084
DME(3ml) 내 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(100mg, 0.22mmol) 및 3-푸라닐보론산(54mg, 0.48mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(220mg, 1.96mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.01mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 SCX로 정제하고, 이어 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물(E118)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 442 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 고체 물질을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 내 0.4ml HCl(1M)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하고, 증발 및 건조시켜 제조하였다.
실시예 119
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드(E119)
Figure 112007017047796-PCT00085
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106)(200mg, 0.44mmol) 및 3-티에닐보론산(113mg, 0.88mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(445mg, 3.97mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.5mg, 0.03mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 2 내지 3ml의 톨루엔을 가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올(x3), 암모니아(메탄올 중 1M(x2))로 용리하고 이후 암모니아(메탄올 중 2M(x3))로 용리하는, 전처리(메탄올)된 SCX 카트리지에 가하여 정제하고, 이어 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하고, 이어 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(E119)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 458 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다.
실시예 120
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드(E120)
Figure 112007017047796-PCT00086
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드(E13)(277mg, 0.66mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(1.8ml, 1.8 mol) 중 1M 보론 트리브로마이드로 4.5시간 동안 처리하였다. 디클로로메탄(3ml, 3mmol) 중 1M 보론 트리브로마이드를 더 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 및 메탄올을 주의 깊게 가하고, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 염기화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물(E120)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 445 [M+H]+.
실시예 121
N-[5-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드(E121)
Figure 112007017047796-PCT00087
표제 화합물(E121)을 실시예 23(E23)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이 용하여 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E106) 및 2-피롤리디논으로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 459 [M+H]+.
실시예 122
5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E122)
Figure 112007017047796-PCT00088
디클로로메탄(50ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(1.00g, 4.25 nimol)의 용액을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 HL 수지(2.10g, 4.0mmol/g 부하, 8.50mmol)로 처리하고, 이어 5-브로모-2-티오펜술포닐 클로라이드(1.33 g, 5.09mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이후 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이후 잔류물을 실리카 겔(플래쉬마스터 (II))상에 크로마토그래피 처리하고, 90％ 디클로로메탄 중 0에서 10％ 메탄올로 5분간 용리하고, 0에서 10％로 20분 및 10％로 10분간 용리하였다. 이후 화합물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하고, 잔류물을 메탄올로 먼저 용리하고 이후 NH4OH/메탄올로 용리하는 SCX로 더 정제하였다. (E122). MS(ES+) m/e 460/462 [M+H]+.
실시예 123
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-{3-[(메틸옥시)메 틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드(E123)
Figure 112007017047796-PCT00089
DME(3ml) 중 5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E122)(100mg, 0.22mmol) 및 {3-[(메틸옥시)메틸]페닐}보론산(83mg, 0.5mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(210mg, 1.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 0.013mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 이후 생성된 혼합물을 제네박(Genevac) 중에서 농축시키고, 잔류물을 SCX에 통과시켰다. 염기성 분획을 제네박 중에서 재농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물(E123)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 502 [M+H]+.
실시예 124
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드(E124)
Figure 112007017047796-PCT00090
DME(3ml) 중 5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E122)(150mg, 0.33mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (91mg, 0.65mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(329mg, 2.94mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(37mg, 0.033mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 이후 생성된 혼합물을 진공 하에서 감소시키고, 톨루엔으로 공비증류시키고(x3), SCX를 이용하여 정제하고, 이후 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 생성물(E124)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 476 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 내 1ml HCl(1M)로 산성화하고, 실온에서 30분간 교반하고, 진공 하에 감소시켜 제조하였다.
실시예 125
5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드(E125)
Figure 112007017047796-PCT00091
피리딘 (3ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) (100mg, 0.42mmol)의 용액에 5-클로로-2-나프탈렌술포닐 클로라이드(167mg, 0.64mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 피리딘을 증발시키고, 조 잔류물을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 포화 중탄산나 트륨 수용액(25ml)으로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 재추출하고(2 x 25ml), 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 이후 조 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올로 용리하고(x2) 이어 암모니아(메탄올 중 1M(x3), 메탄올 중 2M(x2))로 용리하는, 전처리(메탄올)한 1Og SCX 카트리지에 가하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물(E125)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 460/462 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 크로마토그래피에서 수득한 순수한 물질을 1ml 디클로로메탄, 1ml 메탄올에 용해시키고, 에테르 내 0.5ml HCl(1M)로 산성화하고, 실온에서 45분간 교반하여 제조하였다.
실시예 126 내지 196
실시예 126 내지 196(E126-E196)는 하기 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
DME(약 0.1M) 중 적절한 아릴 할라이드(1 당량) 및 보론산(2 당량)(또는 보로네이트 에스테르)의 혼합물에 물(약 0.2M) 내 tert-부톡시드 칼륨(9 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5-10Mol％)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 적절하다면, 추가적인 보론산 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30 내지 45분간 더 교반시켰다. 생성된 혼합물 진공 하에서 감소시키고, 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)를 이용하여 정제하였다. 별법으로, 조 반응 혼합물을 메탄올로 용리하고 이어 암모니아(메탄올 중 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 직접적으로 가하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC 또는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00092
Figure 112007017047796-PCT00093
Figure 112007017047796-PCT00094
Figure 112007017047796-PCT00095
Figure 112007017047796-PCT00096
Figure 112007017047796-PCT00097
Figure 112007017047796-PCT00098
실시예 197 내지 211
실시예 197 내지 211(E197-E211)은 실시예 126 내지 196에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E122) 및 하기 표에 나타난 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00099
Figure 112007017047796-PCT00100
실시예 212 내지 227
실시예 212 내지 227(E212-E227)은 실시예 126 내지 196에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E74) 및 하기 표에 나타난 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00101
Figure 112007017047796-PCT00102
실시예 228 내지 236
실시예 228 내지 236(E228-E236)은 하기 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
DME(0.05 내지 0.4M) 중 아릴 할라이드(1 당량), 보론산(1.5 당량), 2M 수성 탄산나트륨 용액(6 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5-10Mol％)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기(고흡수로 설정)에서 13O℃에서, 30분간 교반시켰다. 혼합물을 히드로매트릭스 카트리지로 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 이후 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC 또는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00103
실시예 E237 내지 E243
실시예 237 내지 243(E237 내지 243)은 하기에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 아릴 브로마이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
1:1 톨루엔:에탄올 (0.05-0.2M) 중 아릴 브로마이드(1 당량), 보론산(2 당량), 1M 수성 탄산나트륨 용액(5 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5-10Mol％)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 환류 온도로 1 내지 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC 또는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00104
실시예 244
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2,4-비스(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E244)
Figure 112007017047796-PCT00105
단계 1 : N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2,4-비스( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-요오도벤젠술폰아미드
표제 화합물은 실시예 81에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2,4-비스(메틸옥시)아닐린(D25) 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 532 [M+H]+.
단계 2: N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2,4-비스( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-(2-티에닐) 벤젠술폰아미드 ( E244 )
표제 화합물(E244)은 실시예 237 내지 243에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물 및 2-티에닐보론산로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 488 [M+H]+.
실시예 245
N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E245)
Figure 112007017047796-PCT00106
단계 1 : N-{3- 브로모 -4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-요오도 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 실시예 82 내지 100에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-브로모-4-[(트리플루오로메틸)옥시]아닐린 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. MS(ES-) m/e 520/522 [M-H]-.
단계 2: N-{3- 브로모 -4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-(2- 티에닐 ) 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 실시예 126 내지 196에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물 및 2-티에닐보론산으로부터 제조하였다. MS(ES-) m/e 476/478 [M-H]-.
단계 3 : N-{3-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ]페닐}-4-(2- 티에닐 ) 벤젠술폰아미드 ( E245 )
디옥산 (4ml) 중 단계 2의 생성물(162mg, 0.34mmol), cis-2,6-디메틸 피페라진(78mg, 0.68mmol), 나트륨 tert-부톡시드(169mg, 0.68mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16mg, 0.017mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(20mg, 0.051mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물(E245)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 512 [M+H]+.
실시예 246
N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-5(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드(E246)
Figure 112007017047796-PCT00107
표제 화합물(E246)은 실시예 245(단계 1에 이어 단계3)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-브로모-4-[(트리플루오로메틸)옥시] 아닐린 및 5-(2-피리디닐)-2-티오펜술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 513 [M+H]+.
실시예 247
N-[5-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E247)
Figure 112007017047796-PCT00108
단계 1. 5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 )아닐린 트리히드로클로라이드
cis-3,5-디메틸-1-[4-(메틸옥시)-3-니트로페닐]피페라진(D3)(74g, 279mmol)의 혼합물을 에탄올 (500ml)에 용해시키고, 수소 가스 분위기 하 실온에서 밤새 수소화(목탄 상 팔라듐 7.4g, 10％ 페이스트)하였다. 촉매를 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 디옥산(140ml, 560mmol) 내 4M HCl의 용액으로 적가 처리하였다. 용액을 목탄에 여과시키고, 고체가 되도록 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 236 [M+H]+.
단계 2. 4- 브로모 -N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 벤젠술폰아미드
5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린 트리히드로클로라이드(40.66g, 118mmol)를 0℃로 냉각된 디클로로메탄(300ml)에 현탄시키고, 피리딘(300ml)로 처리하였다. 디클로로메탄(300ml)에 용해시킨 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(33.20g, 130mmol)을 적가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 불용성 물질을 여과하고, 물 및 저용적의 에틸 아세테이트로 세척하고, 펜탄을 가하여 표제 생성물의 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물(x3), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 조 고체가 되도록 농축시켰다. 이후 상기 조 고체를 펜탄과 분쇄하고 여과하였다. 앞서 획득한 히드로클로라이드 염을 디클로로메탄 내 0.880 암모니아 용액으로 분배시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(x5). 합한 추출물을 물, 염수(x2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체가 되도록 농축시켰다. 모든 수성 물질을 0.880 암모니아 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 플래쉬 75 +L, 디클로로메탄 1:10 메탄올 내 2M 암모니아: 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 454/456 [M+H]+.
단계 3. N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-(5- 메틸 -2-푸 라 닐) 벤젠술폰아미드 ( E247 )
4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(32.96g, 72.5mmol)를 1,2-디메톡시에탄(300ml)에 부유시키고, 탄산나트륨(38.4g, 363mmol)으로 처리하고, 물(150ml)에 용해시켰다. (5-메틸-2-푸라닐)보론산(13.7g, 109mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(108mg, 0.15mmol)를 가하고, 혼합물을 환류 온도로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 목탄을 가하고, 혼합물을 목탄과 45분간 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물(x3), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 조 고체가 되도록 펜탄과 적정하고, 여과시켰다. 합한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래 피(바이오티지 플래쉬 75 +L, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 중 1:10 2M 암모니아)로 정제하고 이어 펜탄과 분쇄하여 표제 화합물(E247)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 456 [M+H]+.
표제 화합물(33.13g, 72.7mmol)을 0℃에서 메탄올(400ml)에 현탄시켰다. 디에틸에테르(80ml, 0.8mmol) 내 1M HCl를 적가하고, 용액을 실온에서 15분간 교반시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 에테르로 공비증류시키고(x3), 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 약 6％ 디에틸 에테르(w/w)를 함유한 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 60℃에서 4시간 동안 건조시키고, 약 4％ 디에틸 에테르(w/w)를 함유하게 하였다. 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시킨 후, 디에틸 에테르 조성물은 3％(w/w)였다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트에 현탄시키고, 고체가 용해될 때까지 메탄올을 가하였다. 용액을 고체가 나타날 때까지 공비증류시키고, 그후 밤새 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트에 현탄시키고(x3), 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 248
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E248)
Figure 112007017047796-PCT00109
단계 1. 4- 브로모 -N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3-플 루오로벤젠술폰아미 드
디클로로메탄(50ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린 D4(2.50g, 10.62mmol)의 용액에 피리딘(53ml)을 가하고, 이어 4-브로모-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(5.81g, 21.24mmol)을 가하고, 디클로로메탄(2ml + 1ml)에 용해시키고, 후자를 1 내지 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 주홍색 용액을 아르곤 하에서 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 감소시키고, 메탄올로 공비증류시켰다(x3). 잔류물을 디클로로메탄(250ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (250ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄(250ml)으로 재추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(500ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감소시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SPE, Si, 디클로로메탄: 메탄올 50:1 내지 5:1로 50g 용리)로 정제하여 순수한 분획을 수득하고, 상기 분획을 공비증류시키고, 이후 헥산:디에틸 에테르(5:1)로 분쇄하여 표제 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 472/474 [M+H]+.
단계 2. N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 플루오로 -4-(5- 메틸 -2- 푸라닐 ) 벤젠술폰아미드 ( E248 )
교반시킨, 1,2-디메톡시에탄 (80ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(3.4g, 7.2mmol)의 현탁액을 물(20ml) 내 탄산나트륨(3.8g, 36mmol)의 용액으로 처리하였다. (5-메틸-2-푸라닐)보론산(1.4g, 10.8mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10mg, 0.2 mol％)를 소정의 물과 함께 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가적인 (5-메틸-2-푸라닐)보론산(420mg, 3.3mmol)을 가하고, 혼합물을 환류 온도로 30분 더 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (50ml), 물(50ml) 및 목탄(3g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 lOOg 컬럼의 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:디클로로메탄 중 1:40에서 1:10의 2M 암모니아로 용리하였다. 이후 잔류물을 에테르에 분쇄하고, 에테르/펜탄에 용해시키고, 증발시켰다. 이후 잔류물을 펜탄에 분쇄하고, 펜탄에 세척하고, 공기 건조시키고, 아르곤 하 5O℃, 높은 진공에서 건조시켜 표제 화합물(E248)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 474 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 메탄올에 순수한 물질을 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화하여 제조하였다. 5분 후, 용매를 실온에서 증발시키고, 혼합물을 에테르에서 공증발시켰다(x2). 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 소량의 에틸 아세 테이트 및 메탄올을 가하여 색을 제거하고, 고체를 수집하고, 에테르에 세척하고, 건조시켰다.
실시예 249-253
실시예 249-253(E249-E253)은 실시예 69 내지 81(E69-E81)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00110
실시예 254
5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드(E254)
디클로로메탄(2ml) 및 피리딘(0.5ml) 내 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)- 2-(메틸옥시)아닐린(D4)(33mg, 0.14mmol)의 용액을 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-티오펜술포닐 클로라이드(50mg, 0.17mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔과 공-증발시키고, 이후 조 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다. MS(ES+) m/e 500/502 [M+H]+.
실시예 255 내지 259
실시예 255 내지 259(E255-E259)는 하기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) 및 하기 표에 나타난 적절한 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
디클로로메탄(1ml) 및 피리딘(3ml) 내 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(100mg, 0.43mmol)의 용액을 적절한 술포닐 클로라이드(1.2 당량)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 질량 지향 오토프렙으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00111
실시예 260 및 261
실시예 260 및 261(E260 및 E261)은 실시예 82 내지 100(E82-E100)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 아닐린 및 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00112
실시예 262 내지 267
실시예 262 내지 267(E262-E267)은 실시예 228 내지 236(E228-E236)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 아릴 할라이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00113
실시예 268 내지 271
실시예 268 내지 271(E268-E271)은 하기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 아릴요오드(E34) 및 하기 표에 나타난 적절한 스탄난으로부터 제조하였다.
디옥산 (약 0.07M) 내 N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드(E34)(1 당량), 스탄난(3 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10Mol％)의 혼합물을 1 내지 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(약 0.33M) 내 플루오르화 칼륨(약 5.2 당 량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC 또는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00114
실시예 272
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(2-푸라닐)-3-피리딘술폰아미드(E272)
Figure 112007017047796-PCT00115
단계 1 : 6- 클로로 -N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- 3-피 리딘술폰아미 드
디클로로메탄(4ml) 및 피리딘(4ml) 중 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(587mg, 2.5mmol)의 용액을 디클로로메탄(4ml) 내 6-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드(D32)(700mg, 3mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공-증발시켰다(x2). 이후 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수에 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. MS(ES+) 411/413 [M+H]+.
단계 2: N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-6-(2- 푸라닐 )-3-피리딘술폰아미드( E272 )
1:1 톨루엔:에탄올(10ml) 중 단계 1의 생성물(205mg, 0.5mmol), 2-푸라닐보론산(112mg, 2mmol), 1M 탄산나트륨 용액(2.5ml, 2.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.05mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고, 메탄올에 용리시키고 이후 메탄올 중 2M 암모니아에 용리시키는 1Og SCX 컬럼에 가하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 로 질량 지향 오토프렙으로 정제하여, 표제 생성물(E272)을 수득하였다. MS(ES+) 443 [M+H]+.
실시예 273 내지 275
실시예 273 내지 275(E273-E275)는 실시예 272, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-피리딘술폰아미드 (E272 단계 2의 생성물) 및 하기 표에 나타난 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00116
실시예 276
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-메틸-2-푸라닐)-2-피리딘술폰아미드(E276)
단계 1 : 5- 브로모 -N-[5-( cis -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2-피 리딘술폰아미 드
표제 화합물은 실시예 272, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4) 및 5-브로모-2-피리딘술포닐 클로라이드(D33)로부터 제조하였다. MS(ES+) 455/457 [M+H]+.
단계 2: N-[5-(cis-3,5-디메틸-1- 피페라지닐 )-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-5-(5- 메틸 -2-푸라닐)-2-피리딘술폰아미드( E276 )
표제 화합물(E276)은 실시예 272, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물 및 (5-메틸-2-푸라닐)보론산으로부터 제조하였다. MS(ES+) 457 [M+H]+.
실시예 277
N-[2-(메틸옥시)-5-(cis-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E277)
Figure 112007017047796-PCT00118
단계 1 : N-[5- 브로모 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-요오도 벤젠술폰아미드
표제 화합물을 실시예 82 내지 100(E82-E100)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-브로모-2-(메틸옥시)아닐린 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. MS(ES-) 466/468 [M-H]-.
단계 2: N-[5- 브로모 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-(2- 티에닐 ) 벤젠술폰아미드
표제 화합물을 실시예 237 내지 243(E237-E243)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물 및 2-티에닐보론산으로부터 제조하였다. MS(ES-) 422/424 [M-H]-.
단계 3 : N-[2-( 메틸옥시 )-5-( cis -3,4,5- 트리메틸 -1- 피페라지닐 ) 페닐 ]-4-(2-티에닐) 벤젠술폰아미드 ( E277 )
디옥산(10ml) 중 단계 2의 생성물(200mg, 0.47mmol), cis-1,2,6-트리메틸 피페라진(118mg, 0.94mmol), 나트륨 tert-부톡시드(90mg, 0.94mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22mg, 0.024mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(28mg, 0.071mmol)을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙으로 정제하여, 표제 생성물(E277)을 수득하였다. MS(ES+) 472 [M+H]+.
실시예 278 내지 298
실시예 278 내지 298(E278-E298)은 실시예 126 내지 196(E126-E196)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드 및 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00119
Figure 112007017047796-PCT00120
실시예 299 내지 305
실시예 299 내지 305(E299-E305)를 하기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 아릴 할라이드 및 보론산(보로네이트 에스테르)으로부터 제조하였다.
DME(0.04 내지 0.07M) 내 적절한 아릴 할라이드(1 당량) 및 보론산(1.5 내지 3 당량)(또는 보로네이트 에스테르)의 혼합물에 물(0.22-0.33 M) 내 tert-부톡시드 칼륨(9 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5 내지 10Mol％)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 환류 온도(110℃ 이하)에서 2 내지 4시간 동안 가열하였다. 적절한 경우, 추가적인 보론산 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 조 반응 혼합물을 메탄올로 용리하고, 이어 암모니아(메탄올 내 2M)로 용리하는 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 직접적으로 가하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC 또는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 특성화되었다.
Figure 112007017047796-PCT00121
실시예 306
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E306)
Figure 112007017047796-PCT00122
DME(3ml) 중 4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E104)(220mg, 0.45mmol), (5-메틸-2-푸라닐)보론산 (113mg, 0.90mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.05mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(454mg, 4.10mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정)에서 10O℃에서, 30분간 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 가하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 정제하고, 관련된 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 에테르에 분쇄시켜 표제 화합물(E306)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 490/492 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 순수한 물질을 1.5ml 디클로로메탄 및 0.5ml 메탄올에 용해시키고, 에테르 내 0.7ml의 1M HCl로 처리하여 제조하였다.
실시예 307
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E307)
Figure 112007017047796-PCT00123
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[S-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드(E105)(150mg, 0.32mmol) 및 2-푸라닐보론산(71mg, 0.64mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(320mg, 2.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정)에서 10O℃에서, 30분간 교반시켰다. 반응물을 LC-MS로 확인하고, 출발물질이 여전히 존재(20％)하였기 때문에, 보론산(71mg, 0.64mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol)를 더 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정)에서 10O℃에서, 30분간 더 교반시켰다. 생성된 혼합물을 SCX 카트리지 및 질량 지향 오토프렙 HPLC을 이용하여 정제하여 표제 화합물(E307)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 460 [M+H]+.
실시예 308
2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E308)
Figure 112007017047796-PCT00124
DME(3ml) 중 4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드(E104)(150mg, 0.31mmol) 및 2-푸라닐보론산(69mg, 0.62mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(312mg, 2.8mmol) 및 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 SCX 카트리지 및 질량 지향 오토프렙 HPLC을 이용하여 정제하여 표제 화합물(E308)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 476/478 [M+H]+.
실시예 309
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E309)
Figure 112007017047796-PCT00125
DME(3ml) 중 4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드(E103)(200mg, 0.42mmol) 및 (5-메틸-2-푸라닐)보론산(106mg, 0.84mmol)의 혼합물에 물(1ml) 내 tert-부톡시드 칼륨(430mg, 3.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브(고흡수로 설정) 내 100℃에서 30분간 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼을 이용하여 정제하고, 이어 질량 지향 오토프렙 HPLC(용해를 돕기 위해 DMSO/MeCN 샘플에 0.1ml의 10％ 시트르산 수용액을 첨가하여)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(E309)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 474 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 순수한 생성물을 1ml 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르(0.5ml) 내 1M HCl을 가하고, 실온에서 30분간 교반시켜 제조하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
실시예 310
N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드(E310)
Figure 112007017047796-PCT00126
1:1 톨루엔:에탄올(3ml) 중 N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드(E94)(206mg, 0.4mmol), 2-티에닐보론산(103mg, 0.8mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1ml, 2mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14mg, 0.02mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 15분간 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 SCX 이온교환 카트리지(바리안 결합-용리)에 가하고, 메탄올 및 메탄올 내 2M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물(E310)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 472 [M+H]+.
실시예 311 및 312
실시예 311 및 312(E311 및 312)는 실시예 277 (단계 3)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 N-[5-브로모-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드 (E272 단계 2의 생성물) 및 하기 표에 나타난 적절한 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00127
실시예 313
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(E313)
Figure 112007017047796-PCT00128
에탄올(4ml) 중 N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드(D43)(100mg, 0.19mmol)의 용액 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)을 탄소 내 수산화팔라듐(25mg)으로 처리하고, 혼합물을 수소 기압하에 3.75시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에서 감소시키고, 잔류물을 질량 지향 오 토프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 442 [M+H]+.
생성물의 히드로클로라이드 염은 순수한 물질을 메탄올에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화하여 제조하였다.
실시예 314 내지 316
실시예 314 내지 316(E314-E316)은 실시예 313(E313)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타난 적절한 벤질 에테르로부터 제조하였다.
Figure 112007017047796-PCT00129
실시예 317
N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술폰아미드(E317)
Figure 112007017047796-PCT00130
메탄술폰산 (4mg, 0.043mmol) 및 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디 메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(BEMP)(12mg, 0.043mmol)의 혼합물을 흔들어 섞고, 이후 5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)아닐린(D4)(100mg, 0.43mmol) 및 펜타플루오로페닐 4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술포네이트(D49)(170mg, 0.39mmol)로 처리하고, 이어 DMSO(0.5ml) 및 트리에틸아민(0.060ml, 0.43mmol)으로 처리하였다. 이후 혼합물을 마이크로웨이브에서 14O℃에서 30분간 가열하였다. 이후 조 혼합물을 SCX 카트리지에 가하고, 메탄올 내 2M 암모니아로 용리하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 질량 지향 오토프렙 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 482 [M+H]+.
<분석과정>
그렐린 수용체 GHS -R의 클로닝
인간 GHS-R는 인간 시상하부 cDNA 및 pCR2.1 내 클로닝된 TOPO Ta로부터 클로닝하였다. 서열을 확인하고, 발현 분석을 위해 pCDN으로 옮겼다. 서열을 다시 확인하고, 플라스미드를 CHO 세포 내로 전기천공(electroporate)시켰다. 클론을 FLIPR(형광 영상 플레이트 판독기; Fluorometric Imaging Plate Reader)로 스크리닝하였다.
GHS -R 백맨 (bacmam) 바이러스의 생성 및 바이러스의 역가 측정
바이러스 생성
GHS-R의 오핀 리딩 프레임(open reading frame)dmf pCDN으로부터 pFastBacmam 벡터로 옮겼다. 이 벡터는 재조합 배큘로 바이러스(baculoviruses)를 생성하기 위해 이용되었고, 배큘로 바이러스는 곤충 세포-특이적 폴리헤드린 프로모터가 포유류 세포-활성 프로모터(이 경우, CMV)로 대체된 것이다. 이후 상기 바이러스는 백 투 백(Bac to Bac) 발현 시스템(인비트로젠(Invitrogen))과 함께 이용하였다. 간단하게, 벡터를 DH10 bac 이. 콜라이(E.coli)에 형질전환시키고, 백미드(bacmid)를 형질전환된 세포로부터 단리시켰다. 상기 백미드를 6-웰 접시에 담긴 ExCEll 420 배지(JRH)에서 자란 Sf9 곤충 세포로 형질감염시켜, 재조합 배큘로 바이러스 입자를 생산하였다.
재조합 GHS-R 백맨 바이러스를 함유한 이들 세포의 상청액을 수집하였다. 이 P0 바이러스 원액을 사용하여 ExCEll 420 배지 중 200ml의 1x10-6 세포/ml Sf9 세포를 감염시킴으로써, 바이러스를 더 증폭시키고, P1 원액을 만들었다.
이 P1 바이러스 원액을 사용하여 10x1 리터 엘렌마이어 교반 플라스크(erlemeyer shake flask)에서 P2 바이러스 원액을 증폭시키고, 세포의 상청액을 다시 수집하였다. 상기 상청액은 분석을 위한 포유류 세포의 변환에 사용하였다.
Gαo G-단백질의 오픈 리딩 프레임을 쥐의 뇌 cDNA로부터 pCDNA3 벡터 내로 PCR에 의해 클로닝하였다. 이후 이를 pFast 백맨 벡터에 옮기고, 재조합 배큘로 바이러스 입자를 상기와 같이 생성하였다.
바이러스의 역가 측정
바이러스의 역가를 플라크(plaque) ELISA법으로 gp64 외피 단백질 단일클론 항체를 이용하여 바이러스 증폭의 모든 단계에서 측정하였다.
SF9 세포를 96 웰 플레이트로 플레이팅하고, 소정 희석 범위의 바이러스를 세포에 1시간 동안 첨가하였다. 바이러스를 분리하여, 1％ 메틸셀룰로오스 및 배지 혼합물을 세포에 첨가하고, 48시간 동안 배양하였다. 세포를 포름알데히드 및 아세톤 혼합물로 8분간 고정시켰다. 세포를 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS)로 세척하고, 보통 염소 혈청(normal goat serum)을 25분간 첨가하였다. 이를 분리하여, gp64 단일클론 항체를 25분간 가하였다. 웰을 PBS로 세척하고, 염소 항-마우스/HRP 접합 항체를 25분간 첨가하였다. 웰을 다시 PBS로 세척하고, 트루 블루 과산화효소(True Blue peroxidase) 기질 용액(커케가르드 앤드 페리 래버러토리즈(Kirkegaard & Perry Laboratories))을 첨가하고, 60분간 배양하였다. 각각의 웰의 푸른 초점을 세고, 희석 계수를 계산하여, 바이러스의 플라크 형성 단위/ml를 측정하였다.
1. GHS -R GTP γS 기능적 효능제 분석
그렐린 수용체 GHS -R을 일시적으로 발현하는 세포의 생성
HEK293T 세포(SV40 대(large) T-항원을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포)를 10％(v/v) 신생 송아지 혈청 및 2mM 글루타민을 함유하는 DMEM에서 유지시켰다. 세포를 60mm 배양 접시에 시딩하고, 리포펙타민 시약을 사용하여 관련된 DNA 종을 함유하는 pCDNA3로 형질감염시키기에 앞서, 60-80％ 포화도(confluency)를 가지도록 배양하였다. 형질감염을 위해, 3㎍의 DNA를 0.2mL의 옵티-멤(Opti-MEM)(라이프 테크놀로지 인코포레이티드(Life Technologies Inc.)) 중 10㎕의 리포펙타민과 혼합시키고, 1.6mL의 옵티-멤을 가하기에 앞서 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 공-형질감염 실험을 위해, 1.5㎍의 각 cDNA 종이 사용되었다. 세포를 리포펙타민/DNA 혼합물에 5시간 동안 노출시키고, DMEM 중 2mL의 10％(v/v) 신생 송아지 혈청을 첨가하였다. 형질감염 48시간 후 세포를 수확하였다.
그렐린 수용체 GHS -R 및 래트 Gαo G-단백질을 일시적으로 발현하는 세포의 생성
프리스타일 배지(인비트로젠)에서 유지된 HEK293F 세포를 300ml의 GHS-R 바이러스(1x108pfu/ml) 및 30ml의 Gαo G-단백질(4x108pfu/ml)을 1리터의 프리스타일 배지 중 3x108 HEKF 세포에 첨가함으로써, GHS-R 및 래트의 Gαo G-단백질로 공-형질도입(co-transduce)하였다. 형질도입 24시간 후, 발현을 증대시키기 위해 2mM 나트륨 부티레이트를 첨가하였다. 24시간 후, 나트륨 부티레이트를 첨가하였다. 세포를 막 제조에 의해 수확하였다.
배양된 세포로부터의 막 제조
프로토콜의 모든 단계는 4℃에서, 미리 냉각된 시약으로 수행되었다. 세포 펠렛을, 10e-4M 류펩틴(leupeptin)(아세틸-류실-류실-아르기날; 시그마(Sigma) L2884), 25㎍/mL 바시트라신(bacitracin)(시그마 B0125), 1mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산(EDTA), 1mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF) 및 2x10e-6M 펩스타인(pepstain) A (시그마)가 보충된, 50mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(HEPES)(pH 7.40)을 함유하는 10배 용적의 완충액 A2에 재현탁시켰다. 세포를 1리터 유리 웨어링 배합기(Waring blender) 중에서 2 x 15 초의 파열(burst)에 의해 균질화시키고, 이어 500g에서 20분간 원심분리하였다. 상청액을 18000g에서 30분 간 회전시켰다. 펠렛을 5초간 볼텍싱하여 4배 용적의 완충액 A2에 재현탁시키고, 이어 도운스 균질화기(Dounce homogeniser)(10 내지 15회 타격)에서 균질화시켰다. 이 시점에서, 제조물을 폴리프로필렌 튜브에 분취하고, -70℃에 저장하였다.
본 발명의 화합물을 하기 GTPγS 분석법에 따라 시험관 내 생물학적 활성을 시험하였다.
GHS -R GTP γS 기능적 효능제 분석 프로토콜 (I)
옵티(Opti) 투명 바닥 96 웰 플레이트에서 분석할 각 화합물에,
(a) 분석 완충액(2OmM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(HEPES) + 100mM NaCl + 10mM MgCl2, NaOH로 pH를 7.4로 조정)에 목적하는 농도로 희석한 20㎕의 시험 화합물(또는 비-특이적 결합 대조군으로서, 10㎕의 구아노신 5'-트리포스페이트(GTP)(시그마)),
(b) 맥아 아글루티닌-폴리비닐톨루엔(wheat germ agglutinin-polyvinyl toluene (WGA-PVT)) 신틸레이션 프록시미티 분석(scintillation proximisty assay (SPA)) 비드를 100mg/mL의 분석 완충액에 현탁시키고, 이어 막(상기 기재된 방법에 따라 제조함)과 혼합하고, 웰 당 10㎍ 단백질 및 0.5mg 비드를 함유하도록 최종 용적 60㎕로 분석 완충액 중에 희석하여 제조한 60㎕ 비드/막/GDP 혼합물(혼합물은 4℃에서 30분간 롤러에서 예비-혼합하였고, 플레이트에 첨가하기 직전, 10μM 최종 농도의 구아노신 5' 디포스페이트(GDP)(시그마; 분석 완충액에 희석시킴)를 첨가하였음)
(c) 분석 완충액에 희석시켜 3.8nM로 한 10㎕의 구아노신 5'[γ35-S] 티오트리포스페이트, 트리에틸아민 염(아머샴(Amersham); 방사활성 농도 = 37kBq/㎕ 또는 1mCi/ml; 비방사활성(Specific Activity) 1160Ci/mmol)(최종적으로 0.38nM가 되게 함)
을 첨가하였다.
플레이트를 실온에서 30분간 진탕기에서 인큐베이션시키고, 이어 1500rpm에서 5분간 원심분리하였다. 월락 마이크로 베타 계수기(Wallac Microbeta counter)에서 1분 표준화된 3중 수소 계수 프로토콜(1min normalised tritium count protocol)로 수행한 원심분리가 완료된 후 3 내지 6시간에 플레이트를 판독하였다. 데이터는 4-파라미터 로그 방정식(4-parameter logistic equation)을 이용하여 분석하였다. 기초 활성을 최소값으로 이용하였다.
GHS -R GTP γS 기능적 효능제 분석 프로토콜 (II)
옵티 투명 바닥 96 웰 플레이트에서, 분석할 각 화합물에,
(a) 100％ DMSO에 목적하는 농도로 희석하고, 15㎕ 분석 완충액(20mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(HEPES) + 100mM NaCl + 10mM MgCl2, NaOH로 pH를 7.4로 조정)에 첨가된 5㎕의 시험 화합물,
(b) 분석 완충액에 1.9nM로 희석시켜 최종적으로 0.38nM가 되게 한 20㎕의 구아노신 5'[γ35-S] 티오트리포스페이트, 트리에틸아민 염(아머샴; 방사활성 농도 = 37kBq/㎕ 또는 1mCi/ml; 비방사활성(Specific Activity) 1160Ci/mmol),
(c) 60㎕ 중에 웰 당 5㎍ 단백질을 함유하는 최종 농도가 되도록 분석 완충액에 희석시킨 막(상기 기재된 방법에 따라 제조함)(최종 농도 40μM의 구아노신 5' 디포스페이트(GDP)(시그마; 분석 완충액에 희석시킴)을 첨가하고, 분석하기 전까지 10분간 인큐베이션함)
을 첨가하였다.
분석은 성분 a, b 및 c를 혼합시키는 것으로 시작하였고, 실온에서 30분간 인큐베이션되도록 하였다.
(d) 맥아 아글루티닌-폴리비닐톨루엔(WGA-PVT) 신틸레이션 프록시미티 분석(SPA) 비드를 분석 완충액에 희석시켜 20mg/ml의 농도로 하였다.
25㎕의 비드를 반응 혼합물에 첨가하고, 분석물을 실온에서 추가 30분간 진탕시키며 인큐베이션하였다. 이어 1500rpm에서 5분간 원심분리하였다. 월락 마이크로 베타 계수기에서 1분 표준화된 3중 수소 계수 프로토콜로 수행한 원심분리가 완료된 후 3 내지 6시간에 플레이트를 판독하였다. 데이터는 4-파라미터 로그 방정식을 이용하여 분석하였다. 기초 활성을 최소값으로 이용하였다.
실시예 1 내지 317은 모두 GHS-R GTPγS 기능적 효능제 분석에서 1μM 미만의 활성을 가졌다.
2. GHSR 효능제 백맨 FLIPR 분석
그렐린 수용체 GHS -R를 일시적으로 발현하는 HEK MSR II 세포의 생성
분석 24시간 전, 포화도 80 내지 95％의 HEK MSR II 세포를 수확하고, 스핀-다운(spin down)시켰다. 상청액을 제거하고, 세포를 배지(얼스(Earls) MEM + 10％ FBS + 1％ L-글루타민)에 재현탁시켰다. 세포 계수는 세텍스 기계(Cedex instrumentation)를 이용하여 수행하였고, 세포의 농도는 배지를 사용하여 ml당 280K 세포(14K 세포/ 50㎕)가 되도록 조정하였다.
인간 GHSR 백맨 바이러스를 적절한 ％ 용적(바이러스의 역가가 달라짐에 따라, 백맨 바이러스의 각 배치에 대해 계산함)으로 세포 현탁액에 첨가하였다. 형질도압된 세포 현탁액을 FLIPR 384-웰 투명 바닥 플레이트에, 웰 당 50㎕씩 분배하였다. 세포 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
그렐린 수용체 GHS -R를 일시적으로 발현하는 U2OS 세포의 생성
분석 24시간 전, 포화도 100％의 U2OS 세포를 수확하고, 스핀-다운시켰다. 상청액을 제거하고, 세포를 배지(DMEM + 10％ FBS + 1％ L-글루타민)에 재현탁시켰다. 세포 계수는 세텍스 기계를 이용하여 수행하였고, 세포의 농도는 배지를 사용하여 ml당 20K 세포(10K 세포/ 50㎕)가 되도록 조정하였다.
인간 GHSR 백맨 바이러스를 적절한 ％ 용적(바이러스의 역가가 달라짐에 따라, 백맨 바이러스의 각 배치에 대해 계산함)으로 세포 현탁액에 첨가하였다. 형질도입된 세포 현탁액을 FLIPR 384-웰 투명 바닥 플레이트에, 웰 당 50㎕씩 분배하였다. 세포 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
화합물 제조
마스터 화합물 플레이트를 100％ DMSO에서 제조하였다. 3mM이 최고 농도(10μM 최종 농도)였고, 이를 순차적으로 1/4씩 희석하였다. 마스터 플레이트로부터 2㎕을 취해 딸 플레이트(daughter plate)에 옮겼고, 딸 플레이트에 100㎕의 화합물 희석 완충액(타이로드(Tyrodes) + 1mg/ml BSA + 1.5mM CaCl2)을 첨가하였다. 상기 플레이트를 분석에 이용하였다.
본 발명의 화합물을 하기 FRIPR 분석법에 따라 시험관 내 생물학적 활성을 시험하였다.
GHSR 효능제 백맨 FLIPR 분석 프로토콜
배지를 세포 플레이트로부터 세포 세척기를 이용하여 흡인제거(10㎕의 배지를 남김)하였다. 세포를 즉시 로딩 완충액(타이로드(엘가수(Elga water) + 145mM NaCl + 5mM KCl + 20mM HEPES + 10mM 글루코오스 + 1mM MgCl2) + 1.5mM CaCl2 + 0.714mg/ml 프로베네시드(Probenicid)(1M NaOH에 미리 용해시킴) + 0.5mM 브리릴리언트 블랙(brilliant black) + 2.5μM 플루오(Fluo) 4 염색약(dye))과 함께 로딩하고, 37.5℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 플레이트로부터 10㎕를 취하여 FLIPR 3 칼슘 영상 기계(FLIPR 3 calcium imaging instrument)를 이용하여 즉시 세포에 첨가하였다. 형광을 측정하였다.
실시예 1 내지 317은 모두 GHSR 효능제 FLIPR 분석에서 1μM 미만의 EC50을 가졌다.

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007017047796-PCT00131
    식 중,
    Ra는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 단일 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH=CH이고;
    Rb는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    Rc는 수소 또는 메틸이고;
    Rd는 C1 - 6알킬이고;
    Re는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, COC1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
    Rf는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, COC1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알 킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 또는 시아노이다.
  2. 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112007017047796-PCT00132
    식 중, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. Ra가 C1 - 6알킬, 할로겐, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
    Rb가 수소 또는 메틸이고;
    Rc가 수소이고;
    Rd가 메틸이고;
    Re가 H, C1 - 6알콕시, 시아노, 할로겐 또는 트리플로오로메톡시이고;
    Rf가 H, C1 - 6알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 COC1 - 6알킬인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. Ra가 C1 - 6알킬, 할로겐, 옥소, 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
    Rb가 메틸이고;
    Rc가 수소 또는 메틸이고;
    Rd가 메틸이고;
    Re가 H 또는 C1 - 6알콕시이고;
    Rf가 H, C1 - 6알콕시 또는 COC1 - 6알킬인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. Ra가 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 페닐옥시, 클로로, 메틸, 디메틸아미노, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 요오도, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 플루오로, 브로모, 임의로 치환된 옥사졸 릴, 임의로 치환된 페닐, 이소프로필, 메톡시, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 벤조티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리미디닐 및 임의로 치환된 페닐에톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 티에닐, 벤조티오펜, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에노피리딜, 피리딜, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 크로멘 또는 벤족사디아졸릴이고;
    Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
    Rb가 수소 또는 메틸이고;
    Rc가 수소이고;
    Rd가 에틸이고;
    Re가 수소, 메톡시, 시아노, 플루오로, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    Rf가 수소, 메톡시, 시아노, 플루오로, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록실, 클로로 또는 아세틸인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. Ra가 메틸, 클로로, 시아노, 요오도, 옥소, 디메틸아미노, 임의로 치환된 페 녹시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피로졸릴 또는 임의로 치환된 피롤리디닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤조티오페닐 또는 티에노피리디닐이고;
    Y가 단일 결합 또는 CH=CH이고;
    Rb가 메틸이고;
    Rc가 수소이고;
    Rd가 메틸이고;
    Re가 H 또는 메톡시이고;
    Rf가 H, 메톡시 또는 아세틸인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. Ra가 클로로, 임의로 치환된 티에닐, 플루오로, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 푸라닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 티에닐 또는 나프틸이고;
    Y가 단일 결합이고;
    Rb가 메틸이고;
    Rc가 수소이고;
    Rd가 메틸이고;
    Re가 수소이고;
    Rf가 메톡시인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. Ra가 플루오로 및 임의로 치환된 푸라닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y가 단일 결합이고;
    Rb가 메틸이고;
    Rc가 수소이고;
    Rd가 메틸이고;
    Re가 수소이고;
    Rf가 메톡시인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    5-(디메틸아미노)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    (E)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에텐술폰아미드
    5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(페닐옥시)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-2-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술 폰아미드
    8-클로로-N-[3-[(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-6-(3-티에닐)-2-피리딘술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(6-메틸-2-피리디 닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-[(3-클로로-2-시아노페닐)옥시]벤젠술폰아미드
    N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[2-아세틸-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드
    2,3-디클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    3,4-디클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미 드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(페닐옥시)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-8-퀴놀린술폰아미드
    3,4-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    2,3-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    (E)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에텐술폰아미드
    N-[4-시아노-3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    5'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    2-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(1,3-옥사졸-5-일)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-피페라지닐)페닐]-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    5-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
    4-브로모-2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티 에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-{[4-(메틸옥시)페닐]옥시}벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-벤조티오펜-3-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(1,3-옥사졸-5-일)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
    2,3-디클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    8-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸벤젠술폰아미드
    5-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    4-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    3-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
    4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]벤젠술폰아미드
    4-브로모-N--[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(에틸옥시)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(메틸옥시)메틸]페닐}-4-비페닐술폰아미드
    7-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[2-시아노-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[2-시아노-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    4-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(에틸옥시)페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드
    N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-4-요오도벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로벤젠술폰아미드
    4-브로모-2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    3'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3'-[(메틸옥시)메틸]-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드
    5-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-나프탈렌술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    4-(1-벤조티엔-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2,3'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2-티오펜술폰아미드
    5-(1-벤조티엔-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-[4-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-(에틸옥시)-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-2'-메틸-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,3'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    3'-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3',5'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2',6'-디메틸-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2',3'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-메틸-4-비페닐술폰아미드
    2'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3'-[(메틸옥시)메틸]-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-메틸페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)-5-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)-3-메틸벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    3'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4'-플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2',3'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    5'-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2'-(메틸옥시)-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3'-메틸-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(6-메틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(에틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-{5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-페닐-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,4-디플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(에틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,6-디메틸페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(2-클로로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(4-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(3-클로로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-[2-(에틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-4'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}-2-티오펜술폰아미드
    5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-(3,5-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-(4-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-메틸페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,3-디플루오로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    5-(2-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(3-클로로페닐)-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)-2-메틸벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-플루오로-4-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-푸라닐)-2-티오펜술폰아미드
    5-(2,3-디플루오로페닐)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(3-푸라닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5'-메틸-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2,4-비스(메틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-{3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈렌술폰아미드
    5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-티오펜술폰아미드
    2-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
    4-브로모-2,6-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    2,6-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    2,4-디브로모-N-[5-(cis-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]벤젠술폰아미드
    2,4-디클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-메틸벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(3-푸라닐)-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-(메틸옥시)-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-2-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-플루오로페닐]-3-메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-피라지닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-피리미디닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(2-푸라닐)-3-피리딘술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(2-티에닐)-3-피리딘술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(5-메틸-2-푸라닐)-3-피리딘술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3-피리딘술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(5-메틸-2-푸라닐)-2-피리딘술폰아미드
    N-[2-(메틸옥시)-5-(cis-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(3-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-푸라닐)-2-(메틸옥시)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-2-(메틸옥시)-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,5-디플루오로-4-(4-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2,5-디플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-5-(3-피리디닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2'-메틸-4-비페닐술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(메틸옥시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3',4'-디플루오로-4-비페닐술폰아미드
    N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[2-클로로-5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-3-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-7-(2-푸라닐)-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-3-플루오로-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    2-클로로-N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-2-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[3-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-(에틸옥시)페닐]-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-{2-(메틸옥시)-5-[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-{2-(메틸옥시)-5-[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]페닐}-4-(2-티에닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-4-(2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-3-플루오로-4-(5-메틸-2-푸라닐)벤젠술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-히드록시페닐]-5-(2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드
    N-[5-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 증상 또는 장애가 악액질, 근육감소증, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 노화와 관련한 연약함, 성장 호르몬 결핍, 대사 장애, 수면 장애, 울혈성 심부전, 위식도역류 및/또는 소화불량과 관련한 증상(식욕/대사 관련 악액질이 수반되거나 수반되지 않음), 마비성 장폐색증 또는 가폐색, 또는 변비가 유력한 과민성 대장증후군과 같은 변비와 관련한 증상인 용도.
  12. 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 사용되는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 증상 또는 장애가 악액질, 근육감소증, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 노화와 관련한 약화, 성장 호르몬 결핍, 대사 장애, 수면 장애, 울혈성 심부전, 위식도역류 및/또는 소화불량과 관련한 증상(식욕/대사 관련 악액질이 수반되거나 수반되지 않음), 마비성 장폐색증 또는 가폐색, 또는 변비가 유력한 과민성 대장증후군과 같은 변비와 관련한 증상인 용도.
  14. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 (III)의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 상호전환시킴으로써, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007017047796-PCT00133
    (식 중, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112007017047796-PCT00134
    (식 중, Ra 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, L1은 적절한 이탈기, 예컨대 적절한 할로겐기(예를 들어, 염소)임)
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 따른, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  17. 성장 호르몬 분비촉진(GHS) 수용체에 의해 매개될 수 있는 인간을 비롯한 포유류의 증상 또는 장애의 치료 방법.
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