MX2007001106A - Derivados de piperazina utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. - Google Patents

Derivados de piperazina utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

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benzenesulfonamide
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Jason Witherington
Alessandra Gaiba
Nigel Paul King
Andrew Kenneth Takle
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R, Rb, RC, Rd, R, R y Y son como se han definido en la memoria descriptiva: los compuestos son agonistas parciales o totales en los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS); tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, metodos depreparacion de los compuestos, usos de los compuestos y metodos en los que estan implicados los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y otros trastornos. La grelina es un péptido de 28 aminoácidos producido predominantemente por el estómago y en una menor medida por el intestino, el páncreas, el riñon, la placenta, la pituitaria y el núcleo arcuato del hipotálamo. Hace poco que se ha purificado y aislado del estómago de rata y humano (Kojima et al., Nature 1999; 402: 656), donde se ha encontrado en células endocrinas X/A asociadas con las células parietales secretoras de ácido de las gándulas gástricas. Ciertos estudios han demostrado que la grelina actúa sobre receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R), estimula la liberación de hormona del crecimiento, induce la adiposidad de la rata (Tschóp et al., Nature 2000, 407(6806), 908), controla la secreción de ácido gástrico (Masuda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 276: 905) y cuando se libera dentro del núcleo arcuato de roedores (Kojima et al., Nature 1999; 402: 656; Lu et al., Neuroscience Letters. 2002; 321 (3):157) o cuando se administra i. c.v.
(Nakazato et al., Nature 2001 ; 409: 194; Shintani et al., Diabetes 2001 ;50: 227) estimula el consumo de alimentos. La grelina administrada sistémicamente también puede conseguir lo mismo, posiblemente cambiando la aportación del nervio vago en el núcleo vago del tallo cerebral y, por lo tanto, en el núcleo arcuato (Date et al., Gastroenterology 2002; 123: 1120). Estos estudios indican que ciertos agonistas de GHS-R tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de diferentes formas de caquexia y trastornos de la alimentación. Se han descrito agonistas del receptor de grelina como compuestos útiles en el tratamiento de un estado de deficiencia de hormona del crecimiento, que estimulan el consumo de alimentos y facilitan de esta manera el aumento de peso, el mantenimiento del peso o el aumento del apetito. Esto tiene una utilidad particular cuando un paciente tiene una enfermedad o trastorno, o se está sometiendo a un tratamiento, que tiene asociada una pérdida de peso. Los ejemplos de enfermedades o trastornos que tienen asociada una pérdida de peso incluyen trastornos de la alimentación (incluyendo anorexia, bulimia), caquexia por cáncer, SIDA, debilidad, caquexia, y debilidad en ancianos de salud frágil. Los ejemplos de tratamientos que llevan asociada una pérdida de peso incluyen quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis. Otro trabajo asociado con secretagogos de la hormona del crecimiento [por ejemplo, el documento WO 97/24369] sugiere papeles para agonistas del receptor de grelina en el tratamiento o prevención de la debilidad asociada con el envejecimiento, en la aceleración de la reparación de fracturas de hueso, en la reducción del catabolismo de proteínas después de una cirugía mayor o durante una enfermedad crónica, en el aumento de la fuerza muscular y en el control de movilidad de la insuficiencia cardiaca congestiva, y en otros trastornos metabólicos. Ciertos estudios con tales compuestos también indican un papel en la promoción de la calidad del sueño [documento WO 97/24369], y la mejoría de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva después de la administración de grelina (Nagaya et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 , 86, 5854-5859; Circulation 2001 , 104, 1430-1435). En roedores tanto anestesiados como conscientes y en perros conscientes, la grelina aumenta la motilidad y el vaciado gástrico (motilidad en rata anestesiada Masuda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 276: 905; vaciado gástrico en rata Trudel et al., American Journal of Physiology 2002; 282: G948; vaciado gástrico en ratón Asakawa et al., Gastroenterology 2001 ; 120: 337). Esta acción también puede ilustrarse in vitro, demostrando la capacidad de la grelina de rata para facilitar contracciones mediadas por nervios excitadores provocadas eléctricamente en tiras de fundus gástrico de roedor, una respuesta imitada por agonistas parciales del receptor 5-HT y que indica una respuesta de "tipo procinético" (Murray et al., British Journal of Pharmacology 2002; 136: 18P). Además, en ratas conscientes, la administración i. c.v. de grelina reduce la secreción de ácido (Sibilia et al, Neuroendocrinology 2002; 75: 92); la administración s.c. no tuvo efecto. Trudel y colegas (American Journal of Physiology 2002; 282: G948) demostraron que la grelina podia invertir la estasis gástrica creada provocando ¡leo paralítico por medio de una manipulación intestinal. Conjuntamente, todos estos datos indican que la grelina podría actuar como una hormona del sistema digestivo para facilitar tanto la ingesta nutricional como la digestión. Esto está de acuerdo con la propuesta de que la capacidad de la grelina de provocar pequeñas reducciones de la secreción de insulina por el páncreas es coherente con la liberación de grelina en estado de ayuno, cuando sea importante mantener niveles apropiados de azúcares en sangre (véase Muccioli et al., Eur J Pharmacology 2002, 440: 235). De esta manera, además de los estados asociados con la caquexia (por ejemplo, como resultado de un cáncer), sarcopenia y/ o las enfermedades crónicas que pueden exacerbarse por una pérdida de masa muscular (por ejemplo, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, edad avanzada), deficiencias de hormona del crecimiento (por ejemplo, cuando están asociadas con condiciones relacionadas con la edad), otros trastornos metabólicos, trastornos en patrones de sueño o de insuficiencia cardiaca congestiva, los agonistas de GHS-R serán tratamientos útiles para aliviar los síntomas asociados con el reflujo gastroesofágico y/o con la dispepsia, con o sin caquexia relacionada con el apetito/metabólica. Los ejemplos de tales estados incluyen la reducción de la ingestión y la estasis gástrica y emesis asociada con el tratamiento de cánceres y otros tratamientos o condiciones que provocan síntomas similares, la gastroparesis asociada con la diabetes y gastroparesis y los síntomas asociados con la dispepsia funcional y la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Además, la capacidad de estimular la motilidad intestinal sugiere que los compuestos activos en el receptor de grelina serán tratamientos útiles del íleo paralítico o seudo-obstrucción, y de condiciones asociadas con el estreñimiento, tales como síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante. La solicitud de patente europea EP1159964 reivindica el uso de compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento como medio para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un paciente. El documento WO 95/06637 describe una serie de derivados de piperazina que se dice que poseen actividad antagonista del receptor 5-HT1D. Los documentos WO0236562, WO0132660, WO0005225, WO9942465 y WO9827081 describen derivados de arilpiperazina sulfonamida que, según se reivindica, son antagonistas del receptor 5-HT6. Los documentos WO0274764, WO0274768, y WO0123374 describen derivados de dimetilpiperazina que, según se reivindica, son antagonistas selectivos del receptor 5HTIB- Ahora se ha descubierto una nueva clase de derivados de arilpiperazina sulfonamida que presentan una actividad agonista selectiva en los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS). Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (T) en la que Ra es arilo o heteroarilo; Y es un enlace sencillo, CH2, CH2CH2, o CH=CH; R*3 es hidrógeno o alquilo de C?-6; Rc es hidrógeno o metilo; Rd es alquilo de C?-6; Re es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, COalquilo de C1.6, alcoxi de C1-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; y Rf es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, COalquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de d-6 alquilo de C?-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo o ciano. Los grupos alquilo, ya sea a solas o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados. El término 'halógeno' se utiliza aquí para describir, salvo indicación de lo contrario, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos cicloalquilo de C3-6 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
El término "arilo" como grupo o como parte de un grupo incluye fenilo y naftilo. Cuando se usa en este documento, el término naftilo pretende indicar, a menos que se indique otra cosa, tanto grupos naft-1-ilo como naft-2-ilo. El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado que contiene heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre. Cuando el término heteroarilo representa un grupo de 5 ó 6 miembros, contiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S y opcionalmente puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno adicionales.
Cuando el heteroarilo representa un grupo de 6 miembros, contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Cuando el término heteroarilo representa un anillo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado, contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Los ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. La expresión "grupo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado" incluye grupos en los que uno de los anillos está parcialmente saturado.
Los ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos condensados incluyen anillos heterociclicos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, tienopiridilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzazepinilo o cromanilo. Los grupos arilo y heteroarilo de acuerdo con las definiciones anteriores incluyen grupos en los que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, pentafluoroetilo de Ci, alcoxi de C?-6, aril alcoxi de C?-6, alquiltio de C1-6, alcoxi de C?-6 alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7 alcoxi de d. 6, alcanoílo de d-6, alcoxicarbonilo de C1-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilsulfinilo de d-ß, alquilsulfoniloxi de C?-6, alquilsulfonilo de C1-6 alquilo de C1-6, ariisulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil alquilo de C?-6, ariloxi, heteroariloxi, aroílo, aroil alquilo de d-6, aril alcanoílo de C?-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o un grupo NR15R16, CONR15R16, SO2NR1 R16, NR15COR16 o NR15 S02R16 donde R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo o junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente puede contener un miembro de anillo adicional seleccionado entre O, S o NH. Cuando Ra está sustituido por grupos arilo o heteroarilo, estos sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente siempre que los sustituyentes adicionales no sean arilo ni heteroarilo. Los sustituyentes adicionales de tales grupos arilo y heteroarilo pueden seleccionarse, por ejemplo, entre halógeno, ciano, alquilo de d-6, alcoxi de d-6 y oxo. Particularmente cloro, ciano, metilo, y oxo. En otro aspecto, los sustituyentes de tales grupos arilo y heteroarilo pueden seleccionarse, por ejemplo, entre flúor, metoxi y metoximetilo El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático monocíclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo, azepanilo y tetrahidrofuranilo. Otro grupo adecuado de compuestos de esta invención, son compuestos de fórmula (IA): en donde: (IA) Ra, RD, Rc, Rd, Rß, Rf e Y son como se han definido para la fórmula (I). Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) y (IA) tiene: Ra opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de d.6, halógeno, dimetilamino, triflourometilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo o CH=CH; Rb como hidrógeno o metilo; Rc como hidrógeno; Rd como metilo; Re como H, alcoxi de d-6, ciano, halógeno o trifluorometoxi; y Rf como H, alcoxi de C1-6, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-6 alquilo de d-6 o COalquilo de C?-6. Otro grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) y (IA) tiene: Ra opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-6, halógeno, oxo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo o CH=CH; Rß como metilo; Rc como hidrógeno o metilo; Rd como metilo; Re como H o alcoxi de d-6; y R como H, alcoxi de C1-6 o CO alquilo de d-6. Otro grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) o (IA) tiene: Ra como fenilo, tienilo, benzotiofeno, naftilo, quinolinilo, tienopiridilo, piridilo, oxazolilo, benzoxazolilo, cromeno o benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre piridilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, cloro, metilo, dimetilamino, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, yodo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, flúor, bromo, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, isopropilo, metoxi, furanilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y feniletoxi opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo o CH=CH; Rb como hidrógeno o metilo; Rc como hidrógeno; Rd como metilo; Re como hidrógeno, metoxi, ciano, flúor, etoxi o trifluorometoxi; y Rf como hidrógeno, metoxi, ciano, flúor, etoxi, isopropoxi, hidroxilo, cloro o acetilo. Otro grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) y (IA) tiene: Ra como fenilo, tienilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo, benzotiofenilo o tienopiridinilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre metilo, cloro, ciano, yodo, oxo, dimetilamino, fenoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo o CH=CH ; RD como metilo; Rc como hidrógeno; Rd como metilo; Re como H o metoxi; y Rf como H, metoxi o acetilo. Otro grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) y (IA) tiene: Ra como fenilo, tienilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre cloro, tienilo opcionalmente sustituido, flúor, fenilo opcionalmente sustituido y furanilo opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo; Rb como metilo; Rc como hidrógeno; Rd como metilo; Re como hidrógeno; y Rf como metoxi. Otro grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) o (IA) tiene: Ra como fenilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre flúor y furanilo opcionalmente sustituido, Y como un enlace sencillo; Rb como metilo; Rc como hidrógeno; Rd como metilo; Re como hidrógeno; y Rf como metoxi. Son ejemplos específicos de fórmula (I): ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)- 2-tiofenosulfonamida 4-[(3-Cloro-2-cianofenil)oxi]- /-[3-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 5-Cloro-?/-[3-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metil-1 -benzotiofeno-2-sulfonamida 5-(Dimetilamino)-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida /-[3-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida (E)-?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-feniletenosulfonamida 5-Cloro-? -[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida /-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(feniloxi)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-8-quinolinasulfonamida ?/-[3-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]pirid¡na-2-sulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 8-Cloro-?/-[3-[(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fen¡l]-1-naftalenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida 4-[(3-Cloro-2-cianofenil)oxi]-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1/-/-pirazol- 1 -il)bencenosulfonamida 5-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazin¡l)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1/-/-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-6-(3-tienil)-2-piridinasulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)bencenosulfonamida ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-[(3-cloro-2-cianofenil)oxi]bencenosulfonamida ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(1/-/-pirazol-1-il)bencenosulfonamida. ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida 2,3-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 3,4-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(feniloxi)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-8-quinolinasulfonamida 3,4-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 2,3-Dicloro-? -[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E)-?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-feniletenosulfonamida ?/-[4-ciano-3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida 5'-Cloro-?/-[5-(c's-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,2,-bitiofeno-5-sulfonamida 2-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(1 ,3-oxazol- 5-il)-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida 5-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metilbencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida 4-Bromo-2-cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida 5-Cloro-/V-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida ?/-[3-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-7-sulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1-metiletil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-benzotiofeno-3-sulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡l]-5-(1 ,3-oxazol-5-il)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-1-naftalenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-naftalenosulfonamida 2,3-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-2-naftalenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfen¡l]-1-naftalenosulfonamida 8-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1 -naftalenosulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metilbencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metilbencenosulfonamida 5-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 4-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida 3-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 5-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2- (metiloxi)bencenosulfonamida 5-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromeno-6-sulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperaz¡nil)-4-(metiloxi)fenil]-2- (metiloxi)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazin¡l)-2-fluorofenil]-4-yodobencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-fluorobencenosulfonamida 4-Bromo-2-cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2- etilbencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluorobencenosulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-{5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-[(metiloxi)metil]fenil}-4-bifenilsulfonamida 7-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2, 1 ,3-benzodiazol-4-sulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(etiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 4-(5-Cloro-2-tienil)- /-[2-ciano-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida ?/-[2-ciano-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida ?/-{5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-[(1-metiletil)oxi]fenil}-4-yodobencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metilbencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida 4-Bromo-2-cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/"s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida 3'-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3'-[(metiloxi)metil]-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidrox¡fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)bencenosulfonamida 5-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-{3-[(metiloxi)met¡l]fenil}-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida 5-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida /-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-piridinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida 4-(1-Benzotien-3-il)-?/-[5-(c/"s-3,5-dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,3'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-fenil-2-tiofenosulfonamida 5-(1-Benzotien-3-il)- /-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-[4- (metiloxi)-3-pirid¡nil]-2-t¡ofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-(etiloxi)-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-2'-metil-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2'-fluoro-4-bifenilsulfonamida N-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,3'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida 3,-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida ? -[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3',5'-difluoro-4-bifenilsulfonamida /-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-fluoro-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3',4'-difluoro- 4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,,6'-dimetil-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-metil-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2',3'-difluoro-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-met¡l-4-bifenilsulfonamida 2'-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-[(metiloxi)metil]-4-bifenilsulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida /-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metilox¡)fenil]-3-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida /-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)-2-metilbencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-(metiloxi)-5- (4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-N-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-3-metilbencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-fluoro-4-bifenilsulfonamida 3'-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2',3'-difluoro-4-bifenilsulfonamida 5'-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-(metiloxi)-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3'-metil-4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-4-metil-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-5-{3-[(metiloxi)metil]fenil}-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-{5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-[(1-metiletil)oxi]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-fenil-2-tiofenosulfonamida 5-(2,4-Difluorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-[2-(etiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-D¡met¡l-1-p¡peraz¡n¡l)-2-(met¡lox¡)fenil]-4'-met¡l-2,2,-bitiofeno-5-sulfonamida 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(2,6-Dimetilfenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(2-Clorofenil)-?/-[5-(c/'s-3,5-d¡metil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida /-[5-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(4-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(3-Clorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-(2,4-Difluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-[2-(etiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-{3-[(metiloxi)metil]fenil}-2-tiofenosulfonamida 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)- /-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida /-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(2-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(2,6-D¡metilfenil)-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-(3,5-Difluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-(4-Clorofenil)-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(3-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(2,3-Difluorofenil)-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 5-(2-Clorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fen¡l]-5-(3-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida 5-(3-Clorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ? -[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-(metiloxi)-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-furanil)-2-tiofenosulfonamida 5-(2,3-Difluorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(3-furanil)- 2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2,4-bis(metiloxi)fen¡l]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-{3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-{3-(c/'s-3,5-D¡metil-1-p¡peraz¡nil)-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-7-sulfonamida 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)bencenosulfonamida ?/-[2-Cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida 5-(5-Cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida 2-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida 4-Bromo-2,6-dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 2,6-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 2,4-Dibromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida 2,4-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metilbencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)bencenosulfonamida 4-Bromo-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-metilbencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)-2-(metiloxi)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3, 5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)bencenosulfonamida /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-pirazinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(2-furanil)-3-piridinasulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(2-tienil)-3-piridinasulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(5-metil-2-furanil)-3-piridinasulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(4-metil-2-tienil)-3-piridinasulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(5-metil-2-furanil)-2-piridinasulfonamida ?/-[2-(Metiloxi)-5-(c/s-3,4,5-trimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(2-furanil)bencenosulfonamida /-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(3-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-furanil)-2-(metiloxi)bencenosulfonamida ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,5-difluoro-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,5-difluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-piridinil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2'-metil-4-bifenilsulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2',4'-difluoro- 4-bifenilsulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3',4'-difluoro-4-bifenilsulfonamida ?/-[2-Cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[2-Cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-D¡metil-1-piperazinil)-2-(met¡loxi)fenil]-7-(2-furanil)-2,1 ,3-benzodiazol-4-sulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida /V-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(etiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-{2-(Metiloxi)-5-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-{2-(Metiloxi)-5-[(3R)-3-metil-1-piperazinil]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-[(fenilmetil)oxi]bencenosulfonamida Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de tal éster de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, salicílico, láctico, mandélico o naftalenosulfónico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina, y, si se obtienen en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a sus mezclas, incluidos los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar entre sí por los métodos habituales, o pueden obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquier formas tautoméricas y sus mezclas. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en las fórmulas (I) y (IA), con la excepción de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 123l y 125l. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H o 14C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I de esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos y fácilmente adquirible. Los compuestos de la invención pueden prepararse usando procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. Sin embargo, la presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: Procedimiento (a) Acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) en la que RD, Rc, Rd, Re y Rf son como se han definido en la fórmula (I) o derivados protegidos del mismo, con un compuesto de fórmula (lll) en la que Ra y Y son como se han definido en la fórmula (I) y L^ es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halógeno adecuado (por ejemplo, cloro) o un grupo pentafluorofeniloxi. (fli) El procedimiento (a) típicamente comprende el uso de una base, tal como piridina. El procedimiento (a) puede comprender el uso-de una base, tal como piridina, en un solvente apropiado tal como diclorometano. Como alternativa, el procedimiento (a) puede comprender el uso de una base con un soporte sólido, tal como resina de morfolinometil-poliestireno HL en un solvente apropiado tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula (lll) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos o métodos análogos a métodos conocidos.
O el procedimiento (b) Interconversión de compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I). El Procedimiento (b) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, hidrogenación, alquilación, desalquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster, formación de enlaces amida o reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen las siguientes: reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo, estannanos (reacciones de acoplamiento cruzado de Stille) u otros reactivos adecuados, por ejemplo, ácidos borónicos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); reacciones de aminación y amidación catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y nucleófilos, tales como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas por cobre entre electrófilos orgánicos (tales como haluros de arilo) y nucleófilos tales como amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos borónicos. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: (H) en donde R*3, Rc, Rd, R© y R son como se han definido anteriormente, L^ es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, bromo). Cuando el grupo saliente L^ es un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo o cloro), la etapa (i) típicamente comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (IV) con una piperazina de fórmula (V) con un catalizador de metal de transición tal como una sal de paladio (por ejemplo, acetato de paladio (II)), en combinación con un ligando adecuado, tal como BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo), en presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un solvente apropiado tal como dioxano a una temperatura apropiada tal como a la temperatura de reflujo.
La etapa (i) también puede comprender la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con una piperazina de fórmula (V) en un solvente apropiado tal como 1-metil-2-pirrolidinona, a una temperatura apropiada tal como 160°C (por ejemplo, en un reactor de microondas). La etapa (ii) comprende la reducción del grupo nitro en un compuesto de fórmula (VI) para dar una anilina de fórmula (II). La etapa (ii) típicamente puede realizarse en condiciones de hidrogenación catalizada con metal de transición, por ejemplo, en una atmósfera de hidrógeno empleando un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, en un solvente adecuado tal como etanol, o usando hierro y cloruro amónico acuoso en un solvente apropiado tal como metanol a una temperatura apropiada (por ejemplo, la temperatura de reflujo). Los compuestos de fórmula (IV) y (V) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos o por analogía con métodos conocidos. O el procedimiento (c) reacción de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) en la que Ra, Re, R e Y son como se han definido anteriormente, L^ es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), con una piperazina de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (I). El Procedimiento (c) típicamente puede realizarse con un catalizador de metal de transición tal como una sal de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)) en combinación con un ligando adecuado (por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/,?/-dimetilamino)bifenilo) en presencia de una base tal como terc-butóxido sódico en un solvente apropiado tal como dioxano, a una temperatura apropiada tal como la temperatura de reflujo. La reacción también puede realizarse en un reactor de microondas en un solvente apropiado tal como dioxano a una temperatura apropiada tal como 125°C. Los compuestos de fórmula (Vil) pueden interconvertirse en otros compuestos de fórmula (Vil). Los compuestos-de fórmula-(-VI I) pueden prepararse a partir de una anilina de fórmula (VIII) y un compuesto de fórmula (lll) de una manera análoga a la descrita en el procedimiento (a) ( IH) Las anilinas de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos o análogos a métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por reducción de un compuesto nitro de fórmula (IV) usando hierro y cloruro de amonio acuoso a una temperatura apropiada tal como la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: (V) Etapa (i¡) R1 (II) en donde R^, Rc, Rd, Re y Rf son como se han definido anteriormente, L^ es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, yodo, bromo o cloro) y P^ representa un grupo protector adecuado, tal como acetilo. La etapa (i) típicamente comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) con una piperazina de fórmula (V) con un catalizador de metal de transición tal como una sal de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)), en combinación con un ligando adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/,?/-dimetilamino)bifenilo, en presencia de una base tal como terc-butóxido sódico, en un solvente apropiado tal como dioxano, a una temperatura apropiada tal como la temperatura de reflujo. La etapa (ii) es una reacción de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (II). La etapa (ii) puede realizarse en condiciones acidas, por ejemplo usando ácido clorhídrico en un solvente adecuado tal como etanol a una temperatura apropiada tal como la temperatura de reflujo. Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos grupos. Los grupos protectores y los métodos adecuados para su unión y eliminación son convencionales en la técnica de la química orgánica, tales como los descritos en T.W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Son, 1991). Por ejemplo, los grupos protectores para el grupo piperazina incluyen t-butiloxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo y metilo, pudiendo retirarse este último con cloroformiato de 1-cloroetilo de acuerdo con procedimientos convencionales. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son agonistas de GHS-R en los ensayos GTPyS y FLIPR (lector de placas fluorimétrico de imágenes luminosas) descrito en este documento.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el tratamiento de condiciones o trastornos que están mediados por compuestos que actúan en los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS). En particular, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el tratamiento de la caquexia, sarcopenia, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, debilidad asociada con el envejecimiento, deficiencia de hormona del crecimiento, trastornos metabólicos, trastornos del sueño o insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de la invención serán tratamientos útiles para aliviar los síntomas asociados con el reflujo gastroesofágico y/o con la dispepsia, con o sin caquexia relacionada con el apetito/metabólica, y para el tratamiento del íleo paralítico o seudo-obstrucción y de condiciones asociadas con el estreñimiento, tales como el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante. Debe entenderse que "tratamiento", como se usa en este documento, incluye tanto la profilaxis como el alivio de síntomas establecidos. De esta manera, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica, en particular, en el tratamiento de las condiciones/trastornos que pueden mediarse por los receptores de GHS. En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de la caquexia, sarcopenia, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, debilidad asociada con el envejecimiento, deficiencia de hormona del crecimiento, trastornos metabólicos, trastornos del sueño o insuficiencia cardiaca congestiva, en el alivio de los síntomas asociados con el reflujo gastroesofágico y/o con la dispepsia, con o sin caquexia relacionada con el apetito/metabólica, en el tratamiento del íleo paralítico o seudo-obstrucción, y de condiciones asociadas con el estreñimiento, tal como síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante. Debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con otras sustancias terapéuticas. La invención además proporciona un método de tratamiento de condiciones o trastornos en mamíferos, incluyendo seres humanos, que pueden estar mediados por los receptores de GHS, que comprende administrar al individuo que padece la condición o el trastorno una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de las condiciones o trastornos mediados por los receptores de GHS. Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se destina a administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones liquidas orales, polvos, granulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de unidades de dosificación y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato calcico); lubricantes para fabricar comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); y agentes humectantes adecuados (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico), y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales, sales para regulador de pH y agentes edulcorantes cuando sea apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden formularse convenientemente para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo. Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases de múltiples dosis, utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril apirogénica, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores de pH. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacio. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservador. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración por medio de un dispositivo de dosis medidas o de dosis unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz). Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para los oídos o nasales). Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril usando componentes esterilizados. La composición puede contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como pauta general, pueden ser dosis unitarias adecuadas de 0.05 a 1000 mg, más convenientemente de 1.0 a 200 mg, y estas dosis pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. Cuando un compuesto (de la invención) se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente invención, se incorporan en el presente documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora en la presenter invención como referencia como si se hubiera expuesto en su totalidad. Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Cada Ejemplo se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato u, ocasionalmente, como la sal de ácido fórmico, directamente por CLAR autopreparativa dirigida a masas. Las sales de clorhidrato se prepararon disolviendo el material puro en diclorometano o metanol y acidificando con HCl etéreo. Cuando se indica en la sección experimental, el calentamiento por microondas se realizó en instrumentos Biotage Initiator 60 o Personal Chemistry Optimiser. Estos instrumentos permitieron el control de la temperatura hasta 250°C y permitieron presiones de hasta 19.6 atmósferas con radiación por microondas de hasta 300W a 2.45GHz.
Condiciones, hardware y software usados para el Sistema de Autopurificación Dirigido a Masas Hardware Módulo de Gradiente Binario Waters 2525 Bomba de Preparación Waters 515 Módulo de Control de Bomba Waters Colector de Inyección Waters 2767 Conductor de Fluidos de la Columna Waters Detector de Serie de Fotodiodos Waters 2996 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Colector de fracciones Gilson 202 Colector de residuos Gilson Aspee Software Waters Masslynx versión 4 SP2 Columna Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm (escala grande). El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 5 µm.
Solventes A: Solvente acuoso = Agua + ácido fórmico al 0.1 % B: Solvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% Solvente de preparación = Metanol : agua 80:20 Solvente de aclarado de agujas = Metanol Métodos Se usan cuatro métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un tiempo de ejecución de 13.5-minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 13.5 minutos y una etapa de reequilibrado. Escala Grande/Pequeña 1.0-1.5 = 5-30% B Escala Grande/Pequeña 1.5-2.2 = 15-55% B Escala Grande/Pequeña 2.2-2.9 = 30-85% B Escala Grande/Pequeña 2.9-3.6 = 50-99% B Escala Grande/Pequeña 3.6-5.0 = 80-99% B (en 6 minutos) Velocidad de flujo Todos los métodos anteriores tienen una velocidad de flujo de 20 ml/min (Escala Pequeña) o de 40 ml/min (Escala Grande) Condiciones, hardware y software para Sistemas de LCMS Analíticos Hardware Bomba de gradiente Agilent 1100 Automuestreador Agilent 1100 Detector Agilent 1100 DAD Desgasificador Agilent 1100 Estufa Agilent 1100 Controlador Agilent 1100 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 o Polymer Labs PL-ELS-2100 Software Waters Masslynx versión 4.0 SP2 Columna La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 4.6 mm x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 3 µm.
Solventes A: Solvente acuoso = Agua + ácido fórmico al 0.05% B: Solvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0.05% Método El método genérico usado tiene un tiempo de ejecución de 5 minutos.
Tiempo/min %B 0 3 0.1 3 4 97 4.8 97 4.9 3 5.0 3 Velocidad de flujo El método anterior tiene una velocidad de flujo de 3 ml/min Condiciones usadas para la RMN Hardware Bruker 400 MHz Ultrashield Automuestreador Bruker B-ACS60 Consola Bruker Advance 400 Bruker DPX250 Bruker AVANCE 500 Bruker DRX600 Software Interfase del usuario - RMN Kiosk Software de control - XWin RMN versión 3.0 EJEMPLOS DESCRIPCIÓN 1 c/s-3,5-Dimetil-1 -f2-(metiloxi)-5-nitrofen¡npiperazina (D1 ) Se agitaron carbonato de cesio (9.77 g, 30 milimoles), acetato de paladio (II) (448 mg, 2 milimoles) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (1.87 g, 3 milimoles) en una atmósfera inerte en tetrahidrofurano (40 ml) durante 30 minutos. Se añadieron 2-bromo-4-nitroanisol (4.64 g, 20 milimoles) y c/s-2,6-dimetilpiperazina (6.85 g, 60 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (x3). El extracto acuoso se agitó con acetato de etilo y carbón activado y se filtró a través de celite. El componente acuoso del filtrado se separó y el pH de la solución se ajustó a pH 7 con solución de hidróxido potásico al 50% y la solución se evaporó al vacío hasta que se obtuvo un pequeño volumen. El residuo se basificó a pH 10 con solución de hidróxido potásico al 50% y se extrajo con diclorometano (x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío produciendo el producto del título (D1). EM (ES+) m/e 266 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 2 3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) Se disolvieron c/'s-3,5-dimetil-1-[2-(metiloxi)-5-nitrofenil]piperazina (D1) (10 g, 38 milimoles) y paladio al 10% sobre carbón en etanol (200 ml) y la solución se hidrogenó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío produciendo el producto del título (D2). EM (ES+) m/e 236 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 3 c s-3,5-Dimetil-1 -r4-(metiloxi)-3-nitrofenM1piperazina (D3) Se calentaron acetato de paladio (II) (941 mg, 4.2 milimoles) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (3.93 g, 6 milimoles) a 50°C en dioxano (200 ml) durante 30 minutos. Se añadieron carbonato de cesio (20.48 g, 63 milimoles), 4-bromo-2-nitroanisol (9.75 g, 42 milimoles) y c/s-2,6-dimetilpiperazina (14.39 g, 126 milimoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Los sólidos se filtraron a través de celite y se lavaron con acetato de etilo. El residuo se concentró y se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (x5). Los extractos reunidos se lavaron en acetato de etilo (x3), se basificaron con amoniaco 0.880 y se extrajeron con diclorometano (x5). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron, se volvieron a disolver en acetato de etilo y se lavaron con agua (x3) y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage Horizon, diclorometano a 1 :9 de amoniaco 2 M en metanohdiclorometano) produciendo el producto del título (D3). EM (ES+) m/e 266 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 4 5-(c/s-3.5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)anilina f D4) Una mezcla de c/'s-3,5-dimetil-1-[4-(metiloxi)-3-nitrofenil]piperazina (D3) (2.65 g, 10 milimoles) en etanol (60 ml) que contenía paladio sobre carbón (300 mg, pasta al 10%) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, la capa se lavó en etanol y las soluciones de etanol reunidas se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage (SiO2) 100g, diclorometano a 1 :10 de amoniaco 2M en metano diclorometano) produciendo el producto del titulo (D4). EM (ES+) m/e 236 [M+H]+ DESCRIPCIÓN 5 1 -f4-(c/s-3.5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-nitrofenil]etanona (D5) Una mezcla de 1-(4-cloro-2-nitrofenil)etanona (documento WO 9322287) (700 mg, 3.5 milimoles) y c/'s-2,6-dimetilpiperazina (1.2 g, 10.5 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (12 ml) se calentó a 160°C en un reactor de microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La mezcla 1 :1 resultante del compuesto del título (D5) MS (ES+) m/e [M+H]+ 278 y 1-[4-cloro-2-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]etanona MS (ES+) m/e [M+H]+ 267/269 se usó en bruto en la siguiente reacción.
DESCRIPCIÓN 6 1 -[2-Amino-4-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperaziniUfenilletanona f D6) Una mezcla del producto bruto de la Descripción 5 en acetato de etilo (150 ml) que contenía paladio sobre carbón (300 mg, pasta al 10%) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano a 1 :20 de amoniaco 2 M en metanohdiclorometano) produciendo el producto del título (D6). EM (ES+) m/e 248 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 7 6-Bromo-2-piridinasulfonato de fenilo (D7) Se añadió cloruro de n-butil magnesio (2.0 M en THF, 2.25 ml, 45 milimoles) a una solución agitada de n-butil litio (1.6 M en hexanos, 5.56 ml, 8.9 milimoles) a 0°C en una atmósfera de argón. Después de 10 minutos a 0°C, la mezcla se enfrió a -10°C. Se añadió una solución de 2,6-dibromopiridina (3.0 g, 12.7 milimoles) en tolueno (35 ml) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a -10° durante 2 horas. Después de la refrigeración a -40°C, se burbujeó gas dióxido de azufre en la mezcla durante 5 minutos y la reacción se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de sulfurilo (1.1 ml, 13.6 milimoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se añadió durante 5 minutos a una mezcla agitada de fenol (1.25 g, 13.3 milimoles) y trietilamina (7.0 ml, 50.6 milimoles) en acetonitrilo (30 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico diluida. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó cobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío produciendo el producto del título (D7). EM (ES+) m/e 314/316 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 8 6-(3-Tienil)-2-piridinasulfonato de fenilo (D8) Una mezcla de 6-bromo-2-piridinasulfonato de fenilo (D7) (1.0 g, 7.2 milimoles), ácido 3-tienilborónico (532 mg, 8 milimoles), complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (80 mg) en carbonato sódico (solución 2 M, 5 ml) y 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 :40 a 1 :5 de acetato de etilo:hexanos) produciendo el producto del título (D8). EM (ES+) m/e 318 [M+H]+ DESCRIPCIÓN 9 Sal de sodio del ácido 6-(3-tienil)-2-piridinasulfónico (D9) Una mezcla de 6-(3-tienil)-2-piridinasulfonato de fenilo (D8) (634 mg, 2 milimoles) y solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 12 ml) en etanol (20 ml) se agitó a 60°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua, el pH se ajustó a pH 4-5 con ácido clorhídrico 1 M y la solución se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice C18 de fase inversa (agua a 1 :10 de metanol:agua) produciendo el producto del título (D9). MS (ES-) m/e 240 [M- Na]".
DESCRIPCIÓN 10 Cloruro de 6-(3-tienil)-2-pirídinasulfonilo (D10) Una mezcla de sal de sodio del ácido 6-(3-tienil)-2-piridinasulfónico (D9) y ?/,?/-dimetilformamida (1 gota) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío y el residuo se coevaporó con tolueno (x2). El residuo se trituró con éter dietílico produciendo el producto del título (D10).
DESCRIPCIÓN 11 5-(6-Metil-2-pirídinil)-2-tiofenosulfonato de fenilo (D11) Una mezcla de 5-(trimetilestannanil)-2-tiofenosulfonato de fenilo (1.3 g, 3.2 milimoles) (documento WO 9827069), 2-bromo-6-metilpiridina (550 mg, 3.2 milimoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (100 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se calentó a 90°C en argón durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (1 :10 de acetato de etilo:pentano) produciendo el producto del título (D11). EM (ES+) m/e 332 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 12 Cloruro de 5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonilo (D12) El producto del título (D12) se preparó a partir de 5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonato de fenilo (D11) usando los procedimientos descritos en la Descripción 9 y 10 (D9-D10). MS (ES+) 274/276 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 13 5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-fluoroanilina (D13) Etapa 1 ?/-(5-Bromo-2-fluorofenil)acetamida Se calentó a reflujo 5-bromo-2-fluoroanilina (14.79 g, 78 milimoles) en ácido acético (50 ml) y anhídrido acético (50 ml) durante 8 horas. La solución se concentró al vacío, destilándose azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano a acetato de etilo) para producir el compuesto del título. EM (ES+) m/e 232/234 [M+H]+.
Etapa 2 ?/-[5-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenillacetamida El producto de la Etapa 1 (5.12 g, 18.7 milimoles), c/s-2,6-dimetil piperazina (3.20 g, 28.1 milimoles), terc-butóxido sódico (5.39 g, 56.1 milimoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (343 mg, 0.37 milimoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/,?/-dimetilamino)bifenil (444 mg, 1.12 milimoles) se calentaron a reflujo durante 16 horas en 1 ,4-dioxano (50 ml). La solución se filtró a través de celite lavando minuciosamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacio, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua, solución de salmuera saturada al 50% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, y después un gradiente de diclorometano a amoniaco metanólico 2 M al 10% en diclorometano) produciendo el compuesto del título. EM (ES+) m/e 266 [M+H]+.
Etapa 3 5-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluoroanilina (D13) El producto de la Etapa 2 (9.27 g, 35 milimoles) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 5 N (100 ml) durante 3 horas. La solución se lavó con acetato de etilo (x2), se basificó a pH 10 con amoniaco 0.880 y se extrajo con diclorometano (x3). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano a amoniaco metanólico 2 M al 20% en diclorometano) produciendo el compuesto del título (D13). EM (ES+) m/e 224 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 14 4-Bromo-1-(etiloxi)-2-nitrobenceno (D14) Se suspendieron 4-bromo-2-nitrofenol (5.0 g, 23 milimoles) y carbonato potásico (9.52 g, 69 milimoles) en 2-butanona (100 ml). Después se añadió gota a gota yoduro de etilo (2.2 ml, 28 milimoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se filtró, y el residuo se lavó con acetona. El filtrado se concentró al vacío hasta que se obtuvo un sólido bruto que se usó sin purificación adicional (D14). 1 H-RMN (CDCI3) d 7.42 (1 H, d, J 2.5 Hz), 7.60 (1 H, dd, J 9.0, 2.5 Hz), 6.96 (1 H, d, J 9.0 Hz), 4.17 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J 7.0 Hz).
DESCRIPCIÓN 15 4-Bromo-1 -f(1 -metiletil)oxi]-2-nitrobenceno (D15) El compuesto del título (D15) se preparó usando un método similar al descrito en la Descripción 14 sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de isopropilo. 1H-RMN (CDCI3) d 7.90 (1 H, d, J 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J 9.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J 9.0 Hz), 4.64 (1 H, m), 1.39 (6H, d, J 6.0 Hz).
DESCRIPCIÓN 16 4-Bromo-1 -[(metiloxi)metil1-2-nitrobenceno (D16) Se disolvió 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno (Heterocycles 1994, 39, 767) (8.3 g, 28 milimoles) en metanol (75 ml) a 0°C. Se añadió gota a gota metóxido sódico al 30% en solución de metanol (10.7 ml, 56 milimoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta un pequeño volumen y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. La capa orgánica se separó y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico, agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a acetato de etilo) produciendo el compuesto del titulo (D16). EM (ES+) m/e 246/248 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 17 1 -Bromo-2,4-bis(metiloxi)-5-nitrobenceno (D17) Se trató 1 ,3-dimetoxi-4-nitrobenceno (5.0 g, 27 milimoles) en cloroformo (50 ml) a 0°C con una solución de bromo (1.68 ml, 33 milimoles) en cloroformo (50 ml). La solución se agitó con calentamiento a temperatura ambiente durante 4 horas, se lavó con solución de tiosulfato sódico al 10% y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se usó sin purificación adicional (D17). EM (ES+) m/e 262/264 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 18 5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-fluoro-2-(metiloxi)anilina f D18) Etapa 1 ?/-[4-Fluoro-2-(metiloxi)fen¡nacetamida Una solución de 4-fluoro-2-(metiloxi)anilina (Heterocycles 1992, 34, 2301-2311) (5.6 g, 40 milimoles) y trietilamina (6.9 ml, 50 milimoles) en diclorometano (200 ml) a 0°C se trató con cloruro de acetilo (2.85 ml, 40 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se lavó con ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1 :5 a 1 :2 de acetato de etilo en diclorometano) produciendo el compuesto del título. EM (ES+) m/e 184 [M+H]+.
Etapa 2 ?/-[5-Bromo-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]acetamida A una solución del producto de la Etapa 1 (5.69 g, 31 milimoles) en ácido acético (100 ml) se le añadió gota a gota bromo (1.8 ml, 34 milimoles). Después de 18 horas a temperatura ambiente, se añadió más bromo (0.3 ml) y la solución se agitó durante 3 horas más. La solución se repartió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica después se lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. EM (ES+) m/e 262/264 [M+H]+.
Etapa 3 ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2- (metiloxi)fenillacetamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando un método similar al descrito en la Etapa 2 de la Descripción 13. EM (ES+) m/e 296 [M+H]+.
Etapa 4 5-[c/s-3,5-Dimetil-1-p¡perazinil1-4-fluoro-2-(metiloxi)anilina (D18) Una mezcla del producto de la Etapa 3 (883 mg, 3 milimoles) en etanol (40 ml) que contenía ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de la refrigeración, la mezcla se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas apropiadas se redujeron al vacío produciendo el compuesto del título (D18). EM (ES+) m/e 254 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 19 5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-fluoro-4-(metiloxi)anilina (D19) El compuesto del título (D19) se preparó usando un método similar al descrito en la Descripción 18 (D18) sustituyendo 4-fluoro-2-(metiloxi)anilina por clorhidrato de 2-fluoro-4-(metiloxi)anilina. EM (ES+) m/e 254 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 20 2-Amino-4-(c/s-3.5-dimetil-1 -piperaziniQbenzonitrilo (D20) Etapa 1 4-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-benzonitrilo Una mezcla de 4-cloro-2-nitrobenzonitrilo (Tetrahedron 1994, 50, 5515-5126) (650 mg, 3.56 milimoles), metóxido sódico (270 mg, 5.00 milimoles) y acetato-(2'-di-terc-butilfosfino-1 ,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (115 mg, 0.25 milimoles) se trató con trietilamina (0.25 ml, 1.79 milimoles) seguido de c/s-2,6-dimetilpiperazina (488 mg, 4.27 milimoles) y la mezcla se calentó a 85°C en una atmósfera inerte durante 30 minutos. La mezcla después se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. Después, la mezcla se filtró a través de kieselguhr lavando con tolueno (50 ml) y el filtrado se redujo al vacío. El residuo después se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol, produciendo un residuo oscuro que se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título como la sal de ácido fórmico. EM (ES+) m/e 261 [M+H]+.
Etapa 2 2-Amino-4-(c/s-3.5-dimetil-1-piperazinil)benzonitrilo (D20) Una solución del producto de la Etapa 1 (186 mg, 0.71 milimoles) en etanol (14 ml) y metanol (3-4 ml) se trató con paladio sobre carbón (37 mg, pasta al 10%) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después, la mezcla se filtró a través de celite, lavando con etanol y después se evaporó al vacío. La purificación del residuo por CLAR autopreparativa dirigida a masas dio el compuesto del título (D20) como la sal de ácido fórmico. EM (ES+) m/e 231 [M+H]+ DESCRIPCIONES 21-29 Las Descripciones 21-29 (D21-D29) se prepararon usando un método similar al descrito para la Descripción 3 (D3) seguido de la Descripción 2 (D2), sustituyendo el 4-bromo-2-nitroanisol por el haluro_de_arilo apropiado indicado en el cuadro siguiente: DESCRIPCIÓN 30 Cloruro de 4-bromo-2-(metiloxi)bencenosulfonilo (D30) A ácido clorosulfónico (20 ml) a 0°C se le añadió gota a gota 3-bromoanisol (18.7 g, 0.1 moles) a tal velocidad que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 5°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se añadió gota a gota a hielo triturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1 :25 acetato de etilo:pentano) produciendo el compuesto del título; cloruro de 4-bromo-2-(metiloxi)bencenosulfonilo (D30) 1 H-RMN (CDCI3) d 7.81 (1 H, d, J 8 Hz), 7.28 (1 H, d, J 2 Hz), 7.26 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 4.07 (3H, s) y un isómero; cloruro de 2-bromo-4-(metiloxi)bencenosulfonilo 1 H-RMN (CDCI3) d 8.12 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 6.97 (1 H, dd), 3.92 (3H, s).
DESCRIPCIÓN 31 Cloruro de 4-(2-tienil)bencenosulfonilo y cloruro de 4-(5-cloro-2- tieniQbencenosulfonilo (D31) Una suspensión de ácido 4-(2-tienil)bencenosulfónico (WO 9827069) (10 milimoles) en cloruro de tionilo (30 ml) se trató gota a gota con ?/,?/-dimetilformamida (5 gotas) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla después se concentró al vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno (x3) y el residuo se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso al 3%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta que se obtuvo un sólido bruto (D31 ), que contenía una mezcla del compuesto del título (en una relación 2.6:1 , respectivamente) que se usó sin purificación adicional. Cloruro de 4-(2-tienil)bencenosulfonilo, componente mayoritario; 1 H-RMN (CDCI3) d 8.03 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J 3.8, 1.0 Hz), 7.46 (1 H, dd, J 5.1 , 1.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J 5.1 , 3.8 Hz) y cloruro de 4-(5-cloro-2-tienil)bencenosulfonilo, componente minoritario): 1 H-RMN (CDCI3) d 8.03 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.28 (1 H, d), 6.98 (1 H, d).
DESCRIPCIÓN 32 Clorhidrato de cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo (D32) Etapa 1 Sal de sodio del ácido 6-cloro-3-piridinasulfónico Se preparó una solución de cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfon¡lo (5.0 g, 24 milimoles) (C. Rath. Annalen. 1931 , 487, 105-119) en dioxano (10 ml) y la solución se enfrió a 0°C. A la solución agitada se le añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (1.88 g, 47 milimoles) en agua (20 ml) durante 10 minutos. Después de otros 10 minutos, se añadió medio granulo de NaOH y después de otros 15 minutos el pH se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y el solvente se retiró al vacío. El material se secó en un purgador Dean and Stark para dar el compuesto del titulo. MS (ES-) 192/194 [M-H]-.
Etapa 2 Clorhidrato de cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo (D32) Una mezcla del producto de la Etapa 1 (430 mg, 2 milimoles) en cloruro de tionilo (3 ml) y ?/,?/-dimetilformamida (2 gotas) se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se co-evaporó con tolueno (x2) para dar el compuesto del título (D32) que se usó directamente en la Etapa 1 del Ejemplo 272. 1 H-RMN (CDCI3) d 7.61 (1 H, m), 8.25 (1H, m), 9.03 (1H, m).
DESCRIPCIÓN 33 Cloruro de 5-bromo-2-piridinasulfonilo (D33) Etapa 1 5-Bromo-2-f(fenilmetil)tio]piridina Una solución de fenilmetanotiol (1 ml, 8 milimoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) en una atmósfera de argón se trató con hidruro sódico (352 mg, 8.8 milimoles, dispersión al 60% en aceite). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (1.84 g, 9.6 milimoles) en ?/,?/-dimetilformamida (5 ml). Después de 2 horas, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo después se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en pentano para dar el compuesto del titulo. MS (ES+) 280/282 [M+H]+.
Etapa 2 Cloruro de 5-bromo-2-piridinasulfonilo (D33) Una mezcla del producto de la Etapa 1 (560 mg, 2 milimoles) en tetracloruro de carbono (20 ml) y agua (5 ml) se agitó a 0°C. Se burbujeó gas cloro a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos, la solución se agitó durante 15 minutos más y después se burbujeó argón a través de la solución durante 15 minutos. Se añadieron agua enfriada con hielo y diclorometano y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título (D33) que se usó directamente en la siguiente reacción. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.9 (1H, m), 8.2 (1H, m), 8.0 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 34 5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-cloroanilina (D34) Etapa 1 2-cloro-5-yodoanilina A 1-cloro-4-yodo-2-nitrobenceno (1.27 g, 4.49 milimoles) en metanol (20 ml) se le añadió hierro en polvo (1.25 g, 22 milimoles) y la reacción se calentó a 50°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro amónico (1.92 g, 36 milimoles) en agua (10 ml) y la reacción se calentó a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió, se filtró a través de celite, se lavó con metanol y el solvente se redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano a acetato de etilo al 10% en hexano) produciendo el compuesto del título. EM (ES+) m/e 254 [M+H]+.
Etapa 2 5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-cloroanilina (D34) Se calentó a reflujo 2-cloro-5-yodoanilina (630 mg, 2.49 milimoles) en ácido acético (7 ml) y anhídrido acético (7 ml) durante 18 horas.
La solución se concentró al vacío, destilándose azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para producir una mezcla de la acetamida mono- y di-acilada (?/-(2-cloro-5-yodofenil)acetamida y N-acet\\-N-(2-cloro-5-yodofenil)acetamida). A este producto (820 mg) en 1 ,4-dioxano (12 ml) se le añadió c/'s-2,6-dimetil piperazina (416 mg, 3.64 milimoles), terc-butóxido sódico (700 mg, 7.29 milimoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (45 mg, 0.049 milimoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/,?/-dimetilamino)bifenilo (39 mg, 0.098 milimoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se agitó con una mezcla de celite y carbón. La solución se filtró a través de celite lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua, solución de salmuera saturada al 50% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacio. El residuo se trató con HCl 5 N (20 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió y la solución se lavó con acetato de etilo (x3), se vertió en hielo, se basificó con amoniaco 0.880 y se extrajo con diclorometano (x4). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol al 2%-10% en diclorometano) para producir el compuesto del título (D34). EM (ES+) m/e 240/242 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 35 4-Bromo-?/-r2-cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1- piperaziniDfenilIbencertosulfonamida (D35) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-cloroanilina (D34) (108 mg, 0.45 milimoles) en piridina:diclorometano (1 :1 , 4 ml) se trató con cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (138 mg, 0.54 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con metanol y se concentró al vacio. El residuo se aplicó a un cartucho-SCX-(Varian bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (FlashMaster) (diclorometano a metanol al 5%:diclorometano) para producir algo de producto puro. Las fracciones impuras se purificaron adicionalmente por MDAP, y se combinaron con el producto puro anterior produciendo el producto del título (D35). EM (ES+) m/e 458/460/462 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 36 5-Bromo-W-r2-cloro-5-(cfs-3.5-dimetil-1-piperazin¡l)feniri-2- tiofenosulfonamida (D36) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-cloroanilina (D34) (100 mg, 0.42 milimoles) en piridina:diclorometano (1 :1 , 4 ml) se trató con cloruro de 5-bromo-2-tiofenosulfonilo (132 mg, 0.51 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con metanol y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SCX (Varian bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (FlashMaster) (gradiente de diclorometano a metanol al 4%:diclorometano) produciendo el producto del título (D36). EM (ES+) m/e 464/466/468 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 37 4-Bromo-^-f5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil1-2,5- difluorobencenosulfonamida (D37) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) (500 mg, 2.12 milimoles) en diclorometano (30 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (1 g, 4 milimoles/g de carga, 4.24 milimoles) seguido de cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobenceno sulfonilo (930 mg, 3.2 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtró, lavando con diclorometano, y el filtrado se concentró el filtrado se concentró al vacio. El residuo después se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (0.5 M a 2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacío para producir un producto bruto que se purificó adicionalmente por trituración con metanol para producir el producto deseado D37. EM (ES+) m/e 490/492 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 38 4.4.5.5-Tetrametil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano (D38) A 4-bromo-2-metiltiofeno (1.5 g, 8.5 milimoles) en THF (17 ml) se le añadió bis[(1 ,1-dimetiletil)fosfanil]paladio (218 mg, 0.43 milimoles), y después ?/,?/-dietiletanamina (2.5 g, 25.4 milimoles) y 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.63 g, 12.7 milimoles) y la mezcla resultante se calentó a 40°C en una atmósfera de argón durante 2 horas. La reacción se enfrió y después se filtró, lavando con terc-butil metil éter. Los lavados se redujeron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano a acetato de etilo al 3%:hexano) para producir el compuesto del título (D38). EM (ES+) m/e 225 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 39 5-(c?s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-f(fenilmetil)oxilanilina (D39) Etapa 1 4-Bromo-2-nitro-1-f(fenilmetil)oxi]benceno A una solución de 4-bromo-2-nitrofenol (5.2 g, 23.8 milimoles) en 2-butanona (100 ml) se le añadió carbonato potásico (9.0 g, 65.1 milimoles) seguido de bromuro de bencilo (2.6 ml, 21.8 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante una noche. Los sólidos después se retiraron por filtración, lavando con acetona, y el filtrado se redujo al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (x3) y después con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se redujo al vacio para producir el producto del titulo. 1 H-RMN (d6-DMSO) d 8.14 (1 H, d, J 3.5 Hz), 7.84 (1 H, dd, J 11.0, 3.5 Hz), 7.45-7.39 (5H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 5.32 (2H, s).
Etapa 2 c/'s-3,5-Dimetil-1-(3-nitro-4-[(fenilmetil)oxflfenil)piperazina A una solución de 4-bromo-2-nitro-1-[(fenilmetil)oxi]benceno (7.0 g, 22.7 milimoles) en dioxano (120 ml) se le añadió c/s-2,6-dimetilpiperazina (7.8 g, 67.4 milimoles) seguido de carbonato de cesio (11.0 g, 33.8 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (2.1 g, 3.4 milimoles) y acetato de paladio (516 mg, 2.3 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, se añadió carbón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los sólidos después se retiraron por filtración a través de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado después se redujo al vacío, el residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M y se añadió acetato de etilo. Se formó un sólido que era inmiscible en las dos fases, de manera que la mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado bifásico después se separó y la capa acuosa se lavó con más acetato de etilo. La capa acuosa después se basificó con amoniaco 0.880 y el sólido amarillo se recogió por filtración. La solución acuosa basificada resultante después se extrajo con diclorometano (x2) y las capas de diclorometano reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se redujeron al vacio. El residuo después se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol al 0-15% en diclorometano) para producir el producto del título. EM (ES+) m/e 342 [M+H]+.
Etapa 3 5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)ox¡1anilina (D39) Una mezcla de c s-3, 5-dimetil- 1-{3-nitro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}piperazina (3.7 g, 10.8 milimoles) en metanol (60 ml) se trató con hierro en polvo (3.03 g, 54.3 milimoles) y la mezcla resultante se calentó a 50°C en una atmósfera de argón. Después de 15 minutos, se añadió una solución de cloruro amónico (4.64 g, 86.7 milimoles) en agua (30 ml) y la mezcla resultante se calentó a 70°C y se mantuvo a esta temperatura durante 17 horas. La mezcla después se dejó enfriar durante 1.5 horas y posteriormente se filtró a través de celite, lavando con metanol, y el filtrado se redujo al vacío. El residuo se resuspendió en metanol, se filtró de nuevo y el filtrado se redujo, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente: diclorometano a diclorometano:metanol 25:1 a 8.5:1.5) para dar un resto de color pardo que solidificó parcialmente tras dejarse en reposo durante una noche. La trituración con éter dietílico produjo el producto del título (D39).
EM (ES+) m/e 312 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 40 4-Bromo-M-(5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- r(fenilmetil)oxi1fenil)bencenosulfonamida (D40) A una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]anilina (D39) (500 mg, 1.61 milimoles) en diclorometano (8 ml) y piridina (8 ml) se le añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (820 mg, 3.21 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla después se redujo al vacio, se destiló azeotrópicamente con metanol y el residuo se repartió entre diclorometano (75 ml) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (75 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (50 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (125 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente: diclorometano:metanol 25:1 a 10:1) para producir el compuesto del título (D40). EM (ES+) m/e 530/532 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 41 4-Bromo-?/-{5-fc s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxpfenil>-3- fluorobencenosulfonamida (D41) El compuesto del título (D41) se preparó usando un método similar al descrito para 4-bromo-?/-{5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}bencenosulfonamida (D40) sustituyendo el cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo. EM (ES+) m/e 548/550 [M+H]+.
DESCRIPCIÓN 42 5-Bromo-^-{5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-r(fenilmetil)oxpfenil>-2- tiofenosulfonamida (D42) A una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]anilina (D39) (300 mg, 0.96 milimoles) en diclorometano (5 ml) y piridina (5 ml) se le añadió cloruro de 5-bromo-2-tiofenosulfonilo (505 mg, 1.93 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla después se redujo al vacío y el residuo se purificó por SCX (eluyendo con metanol y después amoniaco 2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron y el residuo se purificó por trituración con metanol para producir el compuesto del título (D42). EM (ES+) m/e 536/538 [M+H]+.
DESCRIPCIONES 43-46 Las descripciones 43-46 (D43-D46) se prepararon a partir del haluro de arilo apropiado y el ácido borónico indicado en el cuadro usando un método similar al descrito para los Ejemplos 126-196.
DESCRIPCIÓN 47 Disulfuro de bis(4-r(fenilmetil)ox¡1fenilo) (D47) A carbonato potásico sólido (11.59 g, 83.89 milimoles) se le añadió 4,4'-ditiodifenol (7.00 g, 27.96 milimoles), como un sólido, en una atmósfera de argón, seguido de ?/,?/-dimetilformamida (130 ml). La suspensión agitada después se calentó a 80°C durante 2.25 horas. Después se añadió cloruro de bencilo (7.24 ml, 62.91 milimoles) durante 2-3 minutos y la mezcla se agitó a 80°C durante una noche. Después se dejó que la mezcla se enfriara lentamente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla resultante después se vertió en agua (800 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido amarillo pálido que se trituró con metanol caliente (80 ml) y se dejó enfriar lentamente durante una noche para producir el compuesto del título (D47). 1 H-RMN (CDCI3) d 7.43-7.33 (14H, m), 6.90 (4H, dd, J 6.8 Hz, 2.0 Hz), 5.05 (4H, s).
DESCRIPCIÓN 48 Cloruro de 4-r(fenilmetil)ox¡lbencenosulfonilo (D48) A una suspensión de disulfuro de bis{4-[(fenilmetil)oxi]fenilo} (D47) (10.87 g, 25.24 milimoles) en ácido acético (290 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le añadió ?/-clorosuccinimida (16.85 g, 126.2 milimoles) por porciones durante 10 minutos y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla después se vertió en agua (1200 ml) para dar una emulsión que se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). La fracción acuosa después se filtró sobre celite y el sólido se lavó con diclorometano (500 ml). La emulsión aún estaba presente, de forma que la capa acuosa se agitó con cloruro sódico sólido y después se re-extrajo con diclorometano (500 ml). Todas las capas de diclorometano se reunieron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se secaron para dar el compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3) d 8.00-7.96 (2H, m), 7.43-7.36 (5H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 5.18 (2H, s). C DESCRIPCIÓN 49 4-[(Fenilmetil)oxi]bencenosulfonato de pentafluorofenilo (D49) A una solución agitada de cloruro de 4-[(fenilmetil)oxi]bencenosulfonilo (D48) (13.77 g, 48.70 milimoles) en diclorometano (265 ml) se le añadió trietilamina (9.16 ml, 65.75 milimoles) en una atmósfera de argón y la mezcla se enfrió a -15°C. Después se añadió rápidamente una solución de pentafluorofenol (9.86 g, 53.57 milimoles) en diclorometano (lavado de 20 ml + 20 ml) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1.75 horas. Después se añadió ácido clorhídrico (2 M, 250 ml), la mezcla se agitó durante 20-30 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa después se re-extrajo con diclorometano (100 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (100 ml). Todas las capas de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante después se disolvió en diclorometano (40 ml) con calentamiento, se dejó enfriar y después se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 10-15%/ hexano para producir el compuesto del título (D49). 1 H-RMN (d6-DMSO) d 7.97-7.94 (2H, m), 7.50-7.31 (7H, m), 5.29 (2H, s).
EJEMPLO 1 ^-r3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenin-5-(2-piridinil)-2- tiofenosulfonamida (E1) Se agitó 3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) (100 mg, 0.42 milimoles) en diclorometano (10 ml) con resina de morfolinometil-poliestireno HL (320 mg, 4 milimoles/g de carga, 1.28 milimoles) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonilo (110 mg, 0.4 milimoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después se añadió resina eliminadora Argopore-trisamine (100 mg, 4 milimoles/g de carga, 0.4 milimoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. La resina se retiró por filtración, se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 :19 amoniaco 2 M en metanol: diclorometano) produciendo el producto del título (E1). MS (ES+) 459 [M+H]+.
EJEMPLOS 2-10 Los Ejemplos 2-10 (E2-E10) se prepararon usando un método análogo al descrito para el Ejemplo 1 (E1) a partir de 3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLO 11 ?/-r3-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenin-4-(2- tienil)bencenosulfonamida (E11) Una solución de 3-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)anilina (D2) (117 mg, 0.5 milimoles) en piridina:diclorometano (1 :1, 4 ml) se trató con una solución de cloruro de 4-(2-tienil)bencenosulfonilo (WO 9827069) (143 mg, 0.55 milimoles) en diclorometano (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se inactivo con metanol (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua (x3). La fase orgánica se aplicó a un cartucho SCX (Varian bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano a 1:4 de amoniaco 2 M en metano diclorometano) produciendo el producto del título (E11). EM (ES+) m/e 458 [M+H]+.
EJEMPLO 12 El Ejemplo 12 (E12) se preparó usando un método análogo al descrito para el Ejemplo 11 (E11) a partir de 3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLOS 13-16 Los Ejemplos 13-16 (E13-E16) se prepararon usando un método análogo al descrito para el Ejemplo 1 (E1) a partir de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLO 17 ?/-r5-(cis-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡n-4-(2- tieniQbencenosulfonamida (E17) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (200 mg, 0.85 milimoles) en piridina (5 ml) se trató con cloruro de 4-(2-tienil)bencenosulfonilo (WO 9827069) (258 mg, 1.0 miilimol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con metanol y tolueno (x3). El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 :40 a 1 :20 de amoniaco 2 M en metanoLdiclorometano) produciendo el producto del título (E17). EM (ES+) m/e 458 [M+H]+.
EJEMPLOS 18-22 Los Ejemplos 18-22 (E18-E22) se prepararon usando un método análogo al descrito para el Ejemplo 17 (E17) a partir de 3-(c/s-3,5-dimetil-1- piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLO 23 ?V-f3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-oxo-1- pirrolidiniDbencenosulfonamida (E23) Una mezcla de ?/-[3-c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida (E22) (170 mg, 0.34 milimoles), 2-pirrolidinona (0.05 ml, 0.68 milimoles), carbonato potásico (169 mg, 1.22 milimoles), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0.1 milimoles) y ?/./V-dimeti ^-etanodiamina (0.01 ml, 0.1 milimoles) en dioxano (3 ml) se calentó a 140°C en un reactor de microondas durante 50 minutos. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano a 1 :7 de amoniaco 2 M en metanol:diclorometano) produciendo el producto del título (E23). EM (ES+) m/e 459 [M+H]+.
EJEMPLOS 24-27 Los Ejemplos 24-27 (E24-E27) se prepararon usando un método análogo al descrito para el Ejemplo 17 (E17) a partir de 1-[2-amino-4-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]etanona (D6) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLOS 28-30 Los Ejemplos 28-30 (E28-E30) se prepararon usando métodos similares al descrito para el Ejemplo 1 (E1) a partir de 3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)anilina (D2) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro: EJEMPLOS 31-38 Los Ejemplos 31-38 (E31-E38) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro siguiente. Se agitó 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) (100 mg, 0.42 milimoles) en diclorometano (10 ml) con resina de morfolinometil-poliestireno HL (315 mg, 4 milimoles/g de carga, 1.26 milimoles) a temperatura ambiente. Después se añadió el cloruro de sulfonilo apropiado (0.51 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió resina eliminadora Argopore-trisamine (105 mg, 4 milimoles/g de carga, 0.42 milimoles) y la mezcla se agitó durante 2.5 horas más. La resina se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo después se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol al 0-10% en diclorometano) seguido de una purificación adicional por CLAR autopreparativa dirigida a masas y/o usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol), cuando fue apropiado, para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 39-54 Los Ejemplos 39-54 (E39-E54) se prepararon usando métodos similares a los descritos más adelante a partir de la anilina apropiada y el cloruro de sulfonilo indicado en el cuadro siguiente. La anilina apropiada (1 equivalente) en piridina (0.1 - 0.4 M) se trató con el cloruro de sulfonilo apropiado (1.5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (1 hora - durante una noche). La mezcla después se concentró al vacío, el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato sódico y las capas se separaron. La capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (x2) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo después se purificó, cuando fue apropiado, usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (1 M en metanol) y después amoniaco (2 M en metanol) y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío para producir un producto bruto. La purificación adicional por CLAR autopreparativa dirigida a masas y/o por trituración (con metanol o DMSO/MeCN) o por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol al 0-10% en diclorometano) produjo el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 55-68 Los Ejemplos 55-68 (E55-E68) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de la anilina apropiada y el cloruro de sulfonilo indicado en el cuadro siguiente. La anilina apropiada (1 equivalentes) en piridina (aproximadamente 0.1 M) se trató con el cloruro de sulfonilo apropiado (1.2 -1 .9 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (2 horas - durante una noche). La mezcla después se concentró al vacío, el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato sódico y las capas se separaron usando un cartucho de separación de fase hidrófoba. La capa orgánica se lavó con más solución acuosa saturada de carbonato sódico y después se concentró al vacío. El residuo después se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (1 a 2 M en metanol) o por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol al 0-10% en diclorometano) para producir un producto bruto. La purificación adicional por CLAR autopreparativa dirigida a masas o trituración (con diclorometano) produjo el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 69-81 Los Ejemplos 69-81 (E69-E81) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de la anilina apropiada y el cloruro de sulfonilo indicado en el cuadro siguiente. Una solución de la anilina apropiada (1 equivalente) en diclorometano (aproximadamente 0.06 - 0.13 M) se trató con resina de morfolinometil-políestireno HL (4 - 4.2 milimoles/g de carga, 2 equivalentes) seguido del cloruro de sulfonilo apropiado (1.5 - 2.0 equivalentes). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante (1 - 2 días) y después se filtró, lavando con metanol, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo después se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (0.5 M a 2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacío para producir un producto bruto que se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas o trituración (con éter dietílico, DMSO/MeCN o metanol) y/o por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol al 0-10% en diclorometano) para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 82-100 Los Ejemplos 82-100 (E82-E100) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de la anilina apropiada y el cloruro de sulfonilo indicado en el cuadro siguiente. Una solución de la anilina apropiada (1 equivalente) en diclorometano y piridina (1 :1 , 0.07 M) se trató con el cloruro de sulfonilo apropiado (1.2 equivalentes) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, añadiéndose más cloruro de sulfonilo si fuera apropiado. La mezcla después se concentró al vacío, el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato sódico y las capas se separaron. La capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (x2) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto después se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLO 101 4-Bromo-? -f3-(c/s-3.5-dimetil-1-piperazinil)- - (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E101) Una solución de 3-(c/s-3,5-dimetil-1-p¡perazinil)-4-(metiloxí)anilina (D2) (800 mg, 3.40 milimoles) en diclorometano (50 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (1.70 g, 4.0 milimoles/g de carga, 6.80 milimoles) seguido de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1.30 g, 5.09 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró, lavando con metanol, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo después se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacío para producir un producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol al 0-20% en diclorometano) para producir el compuesto del título (E101). EM (ES+) m/e 454/456 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en diclorometano y acidificando con HCl etéreo.
EJEMPLO 102 4-Bromo-^-f5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-2- metilbencenosulfonamida (E102) Una solución de 5-(.c/s=3r5=dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (1.20 g, 5.1 milimoles) en diclorometano (35 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (2.43 g, 4.2 milimoles/g de carga, 10.2 milimoles) seguido de cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo (2.75 g, 10.2 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, la resina se retiró por filtración, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo primero con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó al vacío para producir un producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando a Flashmaster y un gradiente de elución de metanol al 0-10% en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (E102). EM (ES+) m/e 468/470 [M+H]+.
EJEMPLO 103 4-Bromo-A -r5-(c/s-3.5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-2- fluorobencenosulfonamida (E103) Una- solución de 5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (1.20 g, 5.09 milimoles) en diclorometano (35 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (2.43 g, 4.2 milimoles/g de carga, 10.2 milimoles) seguido de cloruro de 4-bromo-2-fluorobencenosulfonilo (2.79 g, 10.2 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, la resina después se retiró por filtración, el solvente se evaporó al vacío y el residuo después se pasó a través de una columna SCX eluyendo primero con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó al vacio para producir un producto bruto que se cargó en seco en una columna y se purificó adicionalmente usando un Flashmaster y un gradiente de elución de metanol al 0-10% en diclorometano. Las fracciones relevantes se recogieron, se combinaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (E103). EM (ES+) m/e 472/474 [M+H]+.
EJEMPLO 104 4-Bromo-2-cloro- -[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)feniHbencenosulfonamida (E104) Una solución de 5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4).(1.20 g, 5.09 milimoles)-en_diclorometano (35_ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (2.43 g, 4.2 milimoles/g de carga, 10.21 milimoles) y después con cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo (2.96 g, 10.21 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró, se lavó con metanol y el solvente se evaporó al vacío. El residuo después se pasó a través de una columna SCX eluyendo primero con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se recogieron y el solvente se evaporó al vacío para producir un producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía usando un Flashmaster y usando un gradiente de elución de metanol al 0-5% en diclorometano. Las fracciones relevantes se recogieron, se combinaron y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (E104). EM (ES+) m/e 488/490/492 [M+H]+.
EJEMPLO 105 4-Bromo-/V-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil1-3- fluorobencenosulfonamida (E105) Una solución de 5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) (400 mg, 1.70 milimoles) en diclorometano (15 ml) se trató con -resina-de morfolinometil-poliestireno HL (1.00 g, 3.4 milimoles/g de carga) seguido de cloruro de 4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo (0.50 ml, 930 mg, 3.40 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche (20 horas). La mezcla de reacción después se filtró, se lavó con metanol y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a una columna SCX eluyendo primero con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se combinaron y se evaporaron al vacío para producir un producto bruto que se cargó en seco en una columna y se purificó adicionalmente por cromatografía usando un Flashmaster con un gradiente de elución de metanol al 0-5% en diclorometano durante 40 minutos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (E105). EM (ES+) m/e 472/474 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el compuesto del título procedente de la cromatografía en diclorometano (1 ml) y unas pocas gotas de metanol y tratando la solución con 0.5 ml de HCl 1 M en éter.
EJEMPLO 106 4-Bromo-?/-[5-(c?s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)feniHbencenosulfonamida (E106) Una solución de 5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (1.20 g, 5.1 milimoles) en diclorometano (35 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (2.45 g, 4.2 milimoles/g de carga, 10.29 milimoles) seguido de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.60 g, 10.2 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche (-24 horas) y después la resina se retiró por filtración con metanol y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo primero con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones relevantes se recogieron, se combinaron y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por Flashmaster usando un gradiente de elución de metanol al 0-10% en diclorometano. Las fracciones relevantes se recogieron, se combinaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (E106). EM (ES+) m/e 454/456 [M+H]+.
EJEMPLO 107 V-r5-(cfS-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-4-(4-metil-2- tieniDbencenosulfonamida (E107) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-p¡perazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (100 mg, 0.22 milimoles) y ácido (4-metil-2-tienil)borónico (71 mg, 0.50 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió tercbutóxido potásico (220 mg, 1.96 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacío y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E107). EM (ES+) m/e 472 [M+H]+.
EJEMPLO 108 V-r5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenill-2-metil-4-(4-metil-2- tieniObencenosulfonamida (E108) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-metilbencenosulfonamida^(E 02) (120 mg,_0.26 milimoles) y ácido (4-metil-2-tienil)borónico (73 mg, 0.51 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (263 mg, 2.34 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacío y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E108).
EM (ES+) m/e 486 [M+H]+.
EJEMPLO 109 /V-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(met¡loxi)fenin-4-(2- furaniDbencenosulfonamida (E109) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (100 mg, 0.22 milimoles) y ácido 2-furanilborónico (50 mg, 0.45 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido_potásico-(220 mg, 1.96 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacio y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E109). EM (ES+) m/e 442 [M+H]+.
EJEMPLO 110 iV-f5-(cfs-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-2-fluoro-4-(4-metil-2- tienil)bencenosulfonamida (E110) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida (E103) (100 mg, 0.21 milimoles) y ácido (4-metil-2-tienil)borónico (60 mg, 0.42 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (220 mg, 1.96 milimoles) y tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacío y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E110).
EM (ES+) m/e 490 [M+H]+.
EJEMPLO 111 3'-Cloro-^-f5-(cfS-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil1-4- bifenilsulfonamida (E111) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (75 mg, 0.17 milimoles) y ácido (3-clorofenil)borónico (56 mg, 0.36 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (180 mg, 1.60 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacío y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E111 ). EM (ES+) m/e 486/488 [M+H]+.
EJEMPLO 112 M-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxpfenill-2-fluoro-4-(2- furaniDbencenosulfonamida (E112) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida (E103) (100 mg, 0.21 milimoles) y ácido 2-furanilborónico (50 mg, 0.42 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (220 mg, 1.96 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó al vacío y se purificó usando un cartucho SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E112). EM (ES+) m/e 460 [M+H]+.
EJEMPLO 113 2-Cloro-iV-r5-(c/s-3.5-dimetil-1-piperaziniP-2-fmetiloxi)fenil -f4-metil-2- tieniPbencenosulfonamida (E113) A una mezcla de 4-bromo-2-cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E104) (70 rng, 0.14 milimoles) y ácido (4-metil-2-tienil)borónico (40 mg, 0.28 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (142 mg, 1.26 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. Después se añadieron más ácido (4-metil-2-tienil)borónico (20 mg, 0.14 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) y la mezcla se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos más. El solvente se evaporó después de la transferencia a un nuevo matraz con metanol y unas pocas gotas de tolueno y el residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E113). EM (ES+) m/e 506/508 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y tratando con 0.5 ml de HCl (1 M) en éter.
EJEMPLO 114 V-r5-fc/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-fmetiloxi)fenin-3-fluoro-4-(2- tieniPbencenosulfonamida (E114) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida (E105) (100 mg, 0.21 milimoles) y ácid?-2-t¡enilborónico-(54-mg,J 42 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (212 mg, 1.89 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. Después se añadieron más ácido 2-tienilborónico (27 mg, 0.21 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (12 mg, 0.01 milimoles) y la mezcla se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 45 minutos más. El solvente se evaporó con la adición de unas pocas gotas de tolueno y el residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó. El producto bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas, las fracciones relevantes se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (E114). EM (ES+) m/e 476 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y unas pocas gotas de metanol y acidificando con 0.5 ml de HCl (1 M) en éter.
EJEMPLO 115 iV-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxpfenil1-3-fluoro-4-?[4-metil-2- tieniPbencenosulfonamida (E115) GSK719250A (KC104997 020B3) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-d¡metil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida (E105) (100 mg, 0.21 milimoles) y ácido (4-metil-2-tienil)borónico (60 mg, 0.42 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (212 mg, 1.89 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. Después se añadieron más ácido (4-metil-2- tienil)borónico (30 mg, 0.21 milimoles) y tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) y la mezcla se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 45 minutos más. El solvente se evaporó con la adición de unas pocas gotas de tolueno y el residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó. El producto bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas, las fracciones relevantes se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (E115). EM (ES+) m/e 490 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y unas pocas gotas de metanol y acidificando con 0.5 ml de HCl (1 M) en éter.
EJEMPLO 116 ?-r5-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(met¡lox¡)fenin-3-fluoro-4-(3- furaniPbencenosulfonamida (E116) A una mezcla de 4-bromo- /-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida (E105) (100 mg, 0.21 milimoles) y ácido 3-furanilborónico (47 mg, 0.42 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (212 mg, 1.89 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó con la adición de unas pocas gotas de tolueno y el residuo se pasó a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó. El producto bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas, las fracciones relevantes se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (E116). EM (ES+) m/e 460 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y unas pocas gotas de metanol y acidificando con 0,5 ml de HCl (1 M) en éter.
EJEMPLO 117 iV-r5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenin-3'-r(met¡loxi)metin-4- bifenilsulfonamida (E117) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-d¡metil-1-piperaz¡n¡l)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (100 mg, 0.22 milimoles) y ácido {3-[(metiloxi)metil]fenil}borónico (75 mg, 0.45 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (220 mg, 1.96 milinnoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se evaporó y se purificó por SCX seguido de CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E117). EM (ES+) m/e 496 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml diclorometano, acidificando con 0.4 ml de HCl (1 M) y agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporando y secando.
EJEMPLO 118 ?/-F5-(c/"s-3.5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxi)fen¡n-4-(3- furaniPbencenosulfonamida (E118) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-p¡perazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (100 mg, 0.22 milimoles) y ácido 3-furanilborónico (54 mg, 0.48 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (220 mg, 1.96 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.01 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se purificó por SCX seguido de CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E118). EM (ES+) m/e 442 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material sólido procedente de la cromatografía en 1 ml de díclorometano y añadiendo 0.4 ml de HCl (1 M) en éter, agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporando y secando.
EJEMPL0 119 W-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxpfenill-4-(3- tieniPbencenosulfonamida (E119) A una mezcla de 4-bromo-/V-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) (200 mg, 0.44 milimoles) y ácido 3-tienilborónico (113 mg, 0.88 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió tercbutóxido potásico (445 mg, 3.97 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30.5 mg, 0.03 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. Se añadieron 2-3 ml de tolueno y el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en metanol y se añadió a un cartucho SCX preacondicionado (metanol) eluyendo con metanol (x3), amoniaco (1M en metanol (x2)) y después amoniaco (2M en metanol (x3)), seguido de CLAR autopreparativa dirigida a masas y seguido de trituración con éter dietílico para producir el compuesto del titulo (E119). EM (AP+) m/e 458 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y acidificando con 0.5 ml de HCl (1 M) en éter, agitando a temperatura ambiente durante 1 hora.
Eiemplo 120 M-r5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-hidroxifenil]-5-(2-piridinil)-2- tiofenosulfonamida (E120) Se disolvió ?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida (E13) (277 mg, 0.66 milimoles) en diclorometano (5 ml) y se trató con tribromuro de boro 1 M en diclorometano (1.8 ml, 1.8 mol) durante 4.5 horas. Se añadió más tribromuro de boro 1 M en diclorometano (3 ml, 3 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron cuidadosamente agua y metanol y la solución se basificó a pH 9 con solución acuosa saturada de carbonato sódico. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con éter y se purificaron por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E120). EM (ES+) m/e 445 [M+H]+.
EJEMPLO 121 ^-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxpfenil1-4-(2-oxo-1- pirrolidiniPbencenosulfonamida (E121) El compuesto del título (E121) se preparó a partir de 4-bromo-?/- [5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E106) y 2-pirrolidinona usando un método similar al descrito para el Ejemplo 23 (E23).
EM (ES+) m/e 459 [M+H]+.
EJEMPLO 122 5-Bromo-W-r5-(c/s-3,5-dimetil-1-ptperaziniP-2-(metiloxpfenill-2- tiofenosulfonamida (E122) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (1.00 g, 4.25 milimoles) en diclorometano (50 ml) se trató con resina de morfolinometil-poliestireno HL (2.10 g, 4.0 milimoles/g de carga, 8.50 milimoles) seguido de cloruro de 5-bromo-2-tiofenosulfonilo (1.33 g, 5.09 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y el solvente se evaporó. El residuo después se cromatografió sobre gel de sílice (Flashmaster (II)) eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano al 90% durante 5 minutos, al 0-10% durante 20 minutos y al 10% durante 10 minutos. El compuesto después se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas y el residuo se purificó adicionalmente por SCX, eluyendo primero con metanol y después con NH4OH/metanol. (E122).
EM (ES+) m/e 460/462 [M+H]+.
EJEMPLO 123 W-[5-(cis-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxpfenil1-5-(3- í(metiloxi)metillfenil)-2-tiofenosulfonamida (E123) A una mezcla de 5-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida (E122) (100 mg, 0.22 milimoles) y ácido {3-[(metiloxi)metil]fenil}borónico (83 mg, 0.5 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (210 mg, 1.9 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.013 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se concentró en Genevac y los residuos se pasaron sobre SCX. Las fracciones básicas se reconcentraron en Genevac y el residuo se purificó usando CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E123).
EM (ES+) m/e 502 [M+H]+.
EJEMPLO 124 M-r5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxpfenil1-5-(2-fluorofenil)-2- tiofenosulfonamida (E124) A una mezcla de 5-bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida (E122) (150 mg, 0.33 milimoles) y ácido (2-fluorofenil)borónico (91 mg, 0.65 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió íerc-butóxido potásico (329 mg, 2.94 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg, 0.033 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se redujo al vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno (x3) y se purificó usando SCX y después CLAR autopreparativa dirigida a masas produciendo el producto del título (E124). EM (ES+) m/e 476 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml de diclorometano y acidificando con 1 ml de HCl (1 M) en éter, agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se redujo al vacío.
EJEMPLO 125 5-cloro-?/-[5-(c?s-3.5-dimetil-1-piperaziniP-2-(metiloxi)fenin-2- naftalenosulfonamida (E125) A una solución de 5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) (100 mg, 0.42 milimoles) en piridina (3 ml) se le añadió cloruro de 5-cloro-2-naftalenosulfonilo (167 mg, 0.64 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se evaporó la piridina y el residuo bruto se disolvió en diclorometano (25 ml) y se extrajo con solución acuosa saturada de carbonato sódico (25 ml). La capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo bruto después se disolvió en metanol y se añadió a un cartucho SCX de 10 g preacondicionado (metanol) eluyendo con metanol (x2) seguido de amoniaco (1 M en metanol (x3) a 2 M en metanol (x2)). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacio y el residuo se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E125). EM (AP+) m/e 460/462 [M+H]+.
La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro procedente de la cromatografía en 1 ml diclorometano y 1 ml metanol, acidificando con 0.5 ml de HCl (1 M) en éter y agitando a temperatura ambiente durante 45 minutos.
EJEMPLOS 126-196 Los Ejemplos 126-196 (E126-E196) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir del haluro de arilo apropiado y el ácido borónico que se indica en el cuadro siguiente. A una mezcla del haluro de arilo apropiado (1 equivalentes) y ácido borónico (2 equivalentes) (o éster de boronato) en DME (aproximadamente 0.1 M) se le añadió una solución de terc-butóxido potásico (9 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5-10% en moles) en agua (aproximadamente 0.2 M) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. Cuando fue apropiado, se añadieron más ácido borónico y tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30-45 minutos más. La mezcla resultante después se redujo al vacío y se purificó usando un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Como alternativa, la mezcla de reacción bruta se añadió directamente al cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond- elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacío, y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas o cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 197-211 Los Ejemplos 197-211 (E197-E211) se prepararon a partir de 5-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida (E122) y el ácido borónico apropiado indicado en el cuadro usando un método similar al descrito para los Ejemplos 126-196.
EJEMPLOS 212-227 Los Ejemplos 212-227 (E212-E227) se prepararon a partir de 5-bromo-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida (E74) y el ácido borónico apropiado indicado en el cuadro usando métodos similares al descrito para los Ejemplos 126-196.
EJEMPLOS 228-236 Los Ejemplos 228-236 (E228-E236) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir del haluro de arilo apropiado y el ácido borónico indicado en el cuadro presentada más adelante: Una mezcla de haluro de arilo (1 equivalente), ácido borónico (1.5 equivalentes), solución acuosa de carbonato sódico 2 M (6 equivalentes) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (5-10% en moles) en DME (0.05-0.4 M) se agitó en un reactor de microondas (puesto a alta absorbancia) a 130°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un cartucho hidromatrix lavando con diclorometano y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas o cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS E237-E243 Los Ejemplos 237-243 (E237-243) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir del bromuro de arilo apropiado y el ácido borónico indicado en el cuadro presentado más adelante: Una mezcla de bromuro de arilo (1 equivalente), ácido borónico (2 equivalentes), solución acuosa de carbonato sódico 1 M (5 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5-10% en moles) en 1 :1 de tolueno:etanol (0.05-0.2 M) se agitó a reflujo en una atmósfera de argón durante 1-18 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas o cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLO 244 ? -f5-(c/s-3,S-Dimetil-1-piperazinil)-2,4-bis(metiloxi)fenin-4-(2- tieniDbencenosulfonamida (E244) Etapa 1 ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2.4-bis(metiloxi)fenill-4-yodobencenosulfonamida. El compuesto del título se preparó a partir de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2,4-bis(metiloxi)anilina (D25) y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 81. EM (ES+) m/e 532 [M+H]+.
Etapa 2 ?/-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2.4-bis(metiloxi)fenil1-4-(2-tieniQbencenosulfonamida (E244) El compuesto del título (E244) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y ácido 2-tienilborónico usando un método similar al descrito para los Ejemplos 237-243. EM (ES+) m/e 488 [M+H]+.
EJEMPLO 245 ^-{3-(c/5-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-r(trifluorometil)oxi1fen¡l)-4-(2- tieniUbencenosulfonamida (E245) Etapa 1 ?/-(3-Bromo-4-[(trifluorometil)oxi]fen¡l)-4-yodobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-4-[(trifluorometil)oxi]anilina y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un método similar al descrito para los Ejemplos 82-100. MS (ES-) m/e 520/522 [M-H]-.
Etapa 2 ?/-(3-Bromo-4-f(trifluorometil)oxi1fenil)-4-(2-tieniDbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y ácido 2-tienilborónico usando un método similar al descrito para los Ejemplos 126-196. MS (ES-) m/e 476/478 [M-H]".
Etapa 3 ?/-(3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-p¡perazin¡l)-4-[(trifluorometil)oxi1fenil)-4-(2-tieniQbencenosulfonamida (E245) El producto de la Etapa 2 (162 mg, 0.34 milimoles), c/s-2,6-dimetil piperazina (78 mg, 0.68 milimoles), ferc-butóxido sódico (169 mg, 0.68 milimoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (16 mg, 0.017 milimoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/,?/-dimetilamino)bifenilo (20 mg, 0.051 milimoles) en dioxano (4 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 125°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E245). EM (ES+) m/e 512 [M+H]+.
EJEMPLO 246 ?/-{3-(c?s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-r(trifluorometil)oxi1fenil)-5-(2- piridinil)-2-t¡ofenosulfonamida (E246) El compuesto del título (E246) se preparó a partir de 3-bromo-4-[(trifluorometil)oxi]anilina y cloruro de 5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonilo usando un método similar al descrito para el Ejemplo 245 (Etapa 1 seguida de la Etapa 3). EM (ES+) m/e 513 [M+H]+.
EJEMPLO 247 ? -r5-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-4-(5-metil-2- furaniQbencenosulfonamida (E247) Etapa 1 Triclorhidrato de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina Una mezcla de_ c/S 3,5-dimetil-1-[4-(metiloxi)-3-nitrofeniljpiperazina (D3) (74 g, 279 milimoles) se disolvió en etanol (500 ml) y se hidrogenó (paladio sobre carbón, 7.4 g, pasta al 10%) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. El catalizador se filtró, se lavó con etanol y se concentró. El residuo se redisolvió en metanol y se trató gota a gota con una solución de HCl 4 M en dioxano (140 ml, 560 milimoles). La solución se filtró a través de carbón y se concentró hasta que se obtuvo un sólido. El residuo sólido se trituró con éter y se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto del título. EM (ES+) m/e 236 [M+H]+.
Etapa 2 4-Bromo-?/-f5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenillbencenosulfonamida Se suspendió triclorhidrato de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (40.66 g, 118 milimoles) en diclorometano (300 ml) enfriado a 0°C y se trató con piridina (300 ml). Se añadió gota a gota cloruro de 4-bromobencenosulfonílo (33.20 g, 130 milimoles) disuelto en diclorometano (300 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. El material insoluble se filtró, se lavó con agua y se añadió un pequeño volumen de acetato de etilo y pentano para producir_la sal clorhidrato del producto del título. El filtrado - se -lavó _con solución saturada de bicarbonato sódico, agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío hasta que se obtuvo un sólido bruto. Este sólido después se trituró con pentano y se filtró. La sal clorhidrato obtenida anteriormente se repartió con solución de amoniaco 0.880 en diclorometano y se extrajo con diclorometano (x5). Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera (x2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron hasta que se obtuvo un sólido. Todo el material acuoso se basificó con solución de amoniaco 0.880, se extrajo con diclorometano y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó en agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro para producir un sólido. Los sólidos se purificaron por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Biotage Flash 75 +L, diclorometano 1 :10 amoniaco 2 M en metanol: diclorometano) para dar el compuesto del título. EM (ES+) m/e 454/456 [M+H]+.
Etapa 3 /-í5-(c s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenill-4-(5-metil-2-furaniQbencenosulfonamida (E247) Se suspendió 4-bromo-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (32.96 g, 72.5 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (300 ml) y se trató con carbonato sódico (38.4 g, 363 milimoles) disuelto en agua (150 ml). Se añadieron ácido (5-metil-2-furanil)borónico (13.7 g, 109 milimoles) y cloruro- de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (108 mg, 0.15 milimoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, se añadió carbón y la mezcla se agitó con carbón durante 45 minutos. La mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se separó y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró hasta que se obtuvo un sólido bruto, se trituró con pentano y se filtró. Los residuos combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Biotage Flash 75 +L, diclorometano a 1 :10 de amoniaco 2 M en metanol: diclorometano) seguido de trituración con pentano para dar el compuesto del título (E247).
EM (ES+) m/e 456 [M+H]+. El compuesto del título (33.13 g, 72.7 milimoles) se suspendió en metanol (400 ml) a 0°C. Se añadió gota a gota HCl 1 M en éter dietílico (80 ml, 0.8 milimoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío, se destiló azeotrópicamente con éter (x3), se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y después se secó en una estufa de vacío a 40°C durante una noche para producir a sólido que contenía aproximadamente 6% de éter dietílico (p/p). El sólido se secó en una estufa de vacío a 60°C durante 4 horas y se descubrió que contenía aproximadamente 4% de éter dietílico (p/p). Después de secar a 60CC en una estufa de vacío durante una noche, se descubrió que el contenido de éter dietílico era 3% (p/p). El sólido se suspendió en acetato de etilo caliente y se añadió metanol hasta que se disolvieron los sólidos. La solución se destiló azeotrópicamente hasta que aparecieron sólidos, después de lo cual se dejó enfriar durante una noche. El sólido se filtró, se suspendió en acetato de etilo (x3), se filtró y se secó en una estufa de vacío a 50°C durante una noche para producir la sal clorhidrato del compuesto del título.
EJEMPLO 248 iV-[S-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenip-3-fluoro-4-(5-metil-2- furaniDbencenosulfonamida (E248) Etapa 1 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3.5-dímetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenill-3-fluorobencenosulfonamida A una solución de 5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina D4 (2.50 g, 10.62 milimoles) en diclorometano (50 ml) se le añadió piridina (53 ml) seguido de cloruro de 4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo (5.81 g, 21.24 milimoles) disuelto en diclorometano (2 ml + 1 ml), añadiéndose este último gota a gota durante 1-2 minutos. La solución naranja-roja resultante se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón durante 4 horas y después se redujo al vacio y se destiló azeotrópicamente con metanol (x3). El residuo después se repartió entre diclorometano (250 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (250 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (250 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se redujeron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SPE, Si, 50 g eluyendo con diclorometano: metanol 50:1 a 5:1) para dar fracciones puras que se destilaron azeotrópicamente y después se trituraron con hexano:éter dietílico (5:1) para dar el producto del título. EM (ES+) m/e 472/474 [M+H]+.
Etapa 2 ?/-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenill-3-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida (E248) Una suspensión agitada de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida (3.4 g, 7.2 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (80 ml) se trató con una solución de carbonato sódico (3.8 g, 36 milimoles) en agua (20 ml). Se añadieron ácido (5-metil-2-furanil)borónico (1.4 g, 10.8 milimoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (10 mg, 0.2% en moles) con algo de agua y la mezcla se-agitó-a- reflujo durante 3 horas. Se añadió más ácido (5-metil-2-furanil)borónico (420 mg, 3.3 milimoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y carbón (3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de celite, la capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 100 g eluyendo con 1:40 a 1:10 de amoniaco 2 M en metanol: diclorometano. El residuo después se trituró en éter, se disolvió en éter/pentano y se evaporó. El residuo después se trituró en pentano, se lavó en pentano, se secó al aire y después se secó a 50°C en una atmósfera de argón y alto vacío para dar el compuesto del título (E248). EM (ES+) m/e 474 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro en metanol y acidificando con HCl etéreo. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y la mezcla se co-evaporó en éter (x2).EI residuo se trituró en éter, se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo y metanol para eliminar el color y el sólido se recogió, se lavó en éter y se secó.
EJEMPLOS 249-253 Los Ejemplos 249-253 (E249-E253) se prepararon a partir de la anilina y el cloruro de sulfonilo indicados en el cuadro usando un método similar al descrito para los Ejemplos 69-81 (E69-E81): EJEMPLO 254 5-(5-Cloro-1.2.4-tiadiazol-3-il)- V-r5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil1-2-tiofenosulfonamida (E254) Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (33 mg, 0.14 milimoles) en diclorometano (2 ml) y piridina (0.5 ml) se trató con cloruro de 5-(5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-tiofenosulfonilo (50 mg, 0.17 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla después se concentró al vacío, se coevaporó con tolueno y el producto bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el producto deseado que se caracterizó como la sal clorhidrato. EM (ES+) m/e 500/502 [M+H]+.
EJEMPLOS 255-259 Los Ejemplos 255-259 (E255-E259) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) y el cloruro de sulfonilo apropiado indicado en el cuadro siguiente. Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (100 mg, 0.43 milimoles) en diclorometano (1 ml) y piridina (3 ml) se trató con el cloruro de sulfonilo apropiado (1.2 equivalentes) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla después se-concentró al vacio y el producto bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 260 Y 261 Los Ejemplos 260 y 261 (E260 y E261) se prepararon a partir de la anilina apropiada y el cloruro de sulfonilo indicado en el cuadro usando métodos similares al descrito para los Ejemplos 82-100 (E82-E100): EJEMPLOS 262-267 Los Ejemplos 262-267 (E262-E267) se prepararon a partir del haluro de arilo y el ácido borónico apropiados usando métodos similares al descrito para los Ejemplos 228-236 (E228-E236): EJEMPLOS 268-271 Los Ejemplos 268-271 (E268-E271) se prepararon usando métodos similares al descrito más adelante a partir de yoduro de arilo (E34) y el estannano apropiado indicado en el cuadro presentada más adelante: Una mezcla de ?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida (E34) (1 equivalente), estannano (3 equivalentes) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (10% en moles) en dioxano (aproximadamente 0.07 M) se calentó a reflujo durante 1-24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución de fluoruro potásico (aproximadamente 5.2 equivalentes) en agua (aproximadamente 0.33 M). La mezcla se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas o cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLO 272 N -r5-(c 5-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2 -(metiloxi)fenill-6-(2-furanih-3- piridinasulfonamida (E272) Etapa ' l 6-Cloro-?/-f5-(c/s-3.5-dimet¡l-1-piperazinil)-2-(metilox¡)fenil]-3-piridinasulfonamida Una solución de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)anilina (D4) (587 mg, 2.5 milimoles) en diclorometano (4 ml) y piridina (4 ml) se trató con una suspensión de clorhidrato de cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo (D32) (700 mg, 3 milimoles) en diclorometano (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se evaporó y el residuo se co-evaporó con tolueno (x2). El residuo después se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se lavó en agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se trituró con éter y se secó para dar el producto del título. MS (ES+) 411/413 [M+H]+.
Etapa 2 ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡ll-6-(2-furanil)-3-piridinasulfonamida (E272) Una mezcla del producto de la Etapa 1 (205 mg, 0.5 milimoles), ácido 2-furanilborónico (112 mg, 2 milimoles), solución de carbonato sódico 1 M (2.5 ml, 2.5 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0.05 milimoles) en 1 :1 de tolueno:etanol (10 ml) se agitó a reflujo en una atmósfera de argón durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se aplicó a una columna SCX de 10 g y se eluyó en metanol y después en amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas produciendo el producto del título (E272). MS (ES+) 443 [M+Hf.
EJEMPLOS 273-275 Los Ejemplos 273-275 (E273-E275) se prepararon a partir de 6-cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-piridinasulfonamida (Producto de E272, Etapa 2) y el ácido borónico apropiado como se indica en el cuadro presentada más adelante, usando métodos similares al descrito para el Ejemplo 272, Etapa 2: EJEMPLO 276 ^-f5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-5-(5-metil-2-furanil)-2- piridinasulfonamida (E276) Etapa 1 5-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡n-2-piridinasulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)anilina (D4) y cloruro de 5-bromo-2-piridinasulfonilo (D33) usando un método similar al descrito para el Ejemplo 272, Etapa 1. MS (ES+) 455/457 [M+H]+.
Etapa 2 /-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(5-metil-2-furanil)-2-piridinasulfonamida (E276) El compuesto del título (E276) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y ácido (5-metil-2-furanil)borónico usando un método similar al descrito para el Ejemplo 272, Etapa 2. MS (ES+) 457 [M+H]+.
EJEMPLO 277 /V-r2-(metiloxi)-5-(c/s-3,4,5-trimetil-1-piperazinil)fen¡I -(2- tieniQbencenosulfonamida (E277) Etapa 1 ?/-f5-Bromo-2-(metiloxi)fenin-4-yodobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(metiloxi)anilina y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un método similar al descrito para los Ejemplos 82-100 (E82-E100). MS (ES-) 466/468 [M-H]".
Etapa 2 ?/-[5-Bromo-2-(metilox¡)fen¡l]-4-(2-tienil)bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y ácido 2-tienilborónico usando un método similar al descrito para los Ejemplos 237-243 (E237-E243). MS (ES-) 422/424 [M-H]\ Etapa 3 ?/-f2-(metiloxi)-5-(c/s-3.4.5-trimetil-1-piperazinil)fenill-4-(2-tieniQbencenosulfonamida (E277) El producto de la Etapa 2 (200 mg, 0.47 milimoles), c/'s- 1 ,2,6-trimetil piperazina (118 mg, 0.94 milimoles), terc-butóxido sódico (90 mg, 0.94 milimoles), tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio(0) (22 mg, 0.024 milimoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(?/, /-dimetilamino)bifenilo (28 mg, 0.071 milimoles) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas produciendo el producto del título (E277). MS (ES+) 472 [M+H]+.
EJEMPLOS 278-298 Los Ejemplos 278-298 (E278-E298) se prepararon a partir del haluro de arilo y el ácido borónico apropiados indicados en el cuadro usando métodos similares al descrito para los Ejemplos 126-196 (E126-E196): EJEMPLOS 299-305 Los Ejemplos 299-305 (E299-E305) se prepararon usando métodos similares al descrito a continuación, a partir del haluro de arilo y el ácido borónico (o éster de boronato) apropiados indicados en el cuadro presentado más adelante: A una mezcla del haluro de arilo (1 equivalente) y el ácido borónico (1.5 - 3 equivalentes) (o éster de boronato) apropiados en DME (0.04 — 0.07 M) se le añadió una solución de terc-butóxido potásico (9 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5-10% en moles) en agua (0.22 - 0.33 M) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (~110°C) en una atmósfera de argón durante 2-4 horas. Cuando fue necesario, se añadieron más ácido borónico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de reacción bruta se añadió directamente al cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) eluyendo con metanol seguido de amoniaco (2 M en metanol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron al vacío, y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas o cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del titulo que se caracterizó como la base libre o la sal clorhidrato.
EJEMPLO 306 2-Cloro-^-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡n-4-(5-metil-2- furaniQbencenosulfonamida (E306) A una mezcla de 4-bromo-2-cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E104) (220 mg, 0.45 milimoles), ácido (5-metil-2-furanil)borónico (113 mg, 0.90 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0.05 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (454 mg, 4.10 milimoles) en agua (1 ml), y la reacción se calentó en el microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La reacción se vertió en la columna SCX eluyendo primero con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el solvente se evaporó al vacío. El producto se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas, las fracciones relevantes se recogieron y el solvente se evaporó al vacío. El producto se trituró en éter para dar el compuesto del título (E306). EM (ES+) m/e 490/492 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro en 1.5 ml de diclorometano y 0,5 ml de metanol y tratando con 0.7 ml de HCl 1 M en éter.
EJEMPLO 307 ^-[5-(c/s-3.5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-3-fluoro-4-(2- furaniQbencenosulfonamida (E307) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida (E105) (150 mg, 0.32 milimoles) y ácido 2-furanilborónico (71 mg, 0.64 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (320 mg, 2.9 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0.017 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La reacción se comprobó por LC-MS y como aún estaba presente material de partida (20%), se añadieron más ácido borónico (71 mg, 0.64 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0.017 milimoles). La mezcla se agitó en el microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante otros 30 minutos. La mezcla resultante después se purificó usando un cartucho SCX y CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E307). EM (ES+) m/e 460 [M+H]+.
EJEMPLO 308 2-Cloro-?r'-r5-(c?s-3.5-dimetil-1-piperazinil)-2-fmetiloxi)fenil -(2- furaniDbencenosulfonamida (E308) A una mezcla de 4-bromo-2-cloro-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida (E104) (150 mg, 0.31 milimoles) y ácido 2-furanilborónico (69 mg, 0.62 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (312 mg, 2.8 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0.017 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla resultante después se purificó usando un cartucho SCX seguido de CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (E308). EM (ES+) m/e 476/478 [M+H]+.
EJEMPLO 309 A -r5-fc/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenin-2-fluoro^4-(5-metil-2- furaniQbencenosulfonamida (E309) A una mezcla de 4-bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida (E103) (200 mg, 0.42 milimoles) y ácido (5-metil-2-tienil)borónico (106 mg, 0.84 milimoles) en DME (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (430 mg, 3.8 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0.017 milimoles) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó en un microondas (puesto a alta absorbancia) a 100°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó usando una columna SCX seguida de CLAR autopreparativa dirigida a masas (con la adición de 0.1 ml de ácido cítrico al 10% en agua a la muestra de DMSO/MeCN para ayudar a la disolución) para producir el compuesto del título (E309). EM (ES+) m/e 474 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el producto puro en 1 ml de diclorometano, añadiendo HCl 1 M en éter (0.5 ml) y agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó al vacío y el sólido se secó en una estufa de vacío durante una noche.
EJEMPLO 310 ?/-r3-fcis-3,5-Dimetil-1-piperazin¡n-4-(etiloxi)fenil -(2- tieniQbencenosulfonamida (E310) Una mezcla de ?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(etiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida (E94) (206 mg, 0.4 milimoles), ácido 2-tienilborónico (103 mg, 0.8 milimoles), solución acuosa de carbonato sódico 2 M (1 ml, 2 milimoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (14 mg, 0.02 milimoles) en 1 :1 de tolueno:etanol (3 ml) se agitó en un reactor de microondas (puesto a alta absorbancia) a 125°C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 5 N, la mezcla se aplicó a un cartucho de intercambio ¡ónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con metanol y amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado (E310). EM (ES+) m/e 472 [M+HJ+.
EJEMPLOS 311 Y 312 Los Ejemplos 311 y 312 (E311 y 312) se prepararon a partir de ?/-[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-t¡enil)bencenosulfonam¡da (Producto de E272, Etapa 2) y la amina apropiada como se indica en el cuadro presentado más adelante, usando métodos similares al descrito para el Ejemplo 277 (Etapa 3).
EJEMPLO 313 ^-r5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifen¡n-4-(5-metil-2- furaniDbencenosulfonamida f E313) Una solución de ?/-{5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-2-[(fenilmetil)oxi]fen¡l}-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida (D43) (100 mg, 0.19 milimoles) en etanol (4 ml) y ?/,?/-dimetilformam¡da (2.5 ml) se trató con hidróxido de paladio sobre carbono (25 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3.75 horas. La mezcla después se filtró a través de celite, lavando con etanol, el filtrado se redujo al vacío y el residuo se purificó por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título. EM (ES+) m/e 442 [M+H]+. La sal clorhidrato del producto se preparó disolviendo el material puro en metanol y acidificando con HCl etéreo.
EJEMPLOS 314-316 Los Ejemplos 314-316 (E314-E316) se prepararon a partir del éter bencílico apropiado indicado en el cuadro, usando métodos similares al descrito para el Ejemplo 313 (E313): EJEMPLO 317 W-r5-(c?s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenip-4- f(fenilmetil)oxi1bencenosulfonamida (E317) Una mezcla de ácido metanosulfónico (4 mg, 0.043 milimoles) y 2-terc-butilim¡no-2-d¡etilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-d¡azafosforina (BEMP) (12 mg, 0.043 milimoles) se agitó y después se trató con 5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metilox¡)anilina (D4) (100 mg, 0.43 milimoles) y 4-[(fenilmetil)oxi]bencenosulfonato de pentafluorofenilo (D49) (170 mg, 0.39 milimoles) seguido de DMSO (0.5 ml) y trietilamina (0.060 ml, 0.43 milimoles). La mezcla después se trató en un microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla bruta después se aplicó a un cartucho SCX eluyendo con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol para dar un residuo que se purificó adicionalmente por CLAR autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título. EM (ES+) m/e 482 [M+H]+.
Procedimientos de ensayo Clonación del receptor de qrelina GHS-R Se clonó GHS-R humano a partir ADNc de hipotálamo humano y se clonó TOPO Ta en pCR2.1. La secuencia se confirmó y se transfirió a pCDN para el análisis de la expresión. La secuencia se confirmó de nuevo y el plásmido se introdujo en células CHO por electroporación. Los clones se investigaron por FLIPR (Lector de Placas Fluorimétrico de Imágenes).
Generación del virus bacmam GHS-R y determinación de la titulación viral Generación del virus Se transfirió la fase de lectura abierta de GHS-R desde pCDN al vector pFastBacmam. Este vector se usó para generar baculovirus recombinantes en los que el promotor de la polihedrina específico de células de insecto se había reemplazado por un promotor activo en células de mamífero, en este caso CMV. Esto después se usó con el sistema de expresión Bac to Bac (Invitrogen). En resumen, el vector se utilizó para transformar bacterias E.coli DH10 y se aisló el bácmido a partir de las células transformadas. El bácmido después se utilizó para transfectar células de insecto Sf9 cultivadas en medio ExCell 420 (JRH) en placas de 6 pozos para la producción de partículas de baculovirus recombinantes.
Se recogió el sobrenadante de estas células, que contenía el virus bacmam GHS-R recombinante. Después, esta solución de almacenamiento viral PO se usó para infectar 200 ml de células Sf9 a una densidad de 1x10"6 células/ml en medio ExCell 420 para amplificar adicionalmente el virus y proporcionar una solución de almacenamiento P1. Esta solución de almacenamiento viral P1 después se usó para amplificar una solución de almacenamiento viral P2 de 10 matraces de agitación erlenmeyer de 1 litro, recogiendo de nuevo el sobrenadante de las células. Esto después se usó para transducir células de mamífero para el ensayo. Se clonó la fase de lectura abierta de la proteína G de rata Gao por PCR a partir de ADNc de cerebro de rata en el vector pCDNA3. Después, éste se transfirió al vector pFast Bacmam y se generaron partículas de baculovirus recombinantes como se ha indicado anteriormente.
Determinación de la titulación viral Se determinaron las titulaciones virales en todas las etapas de ampliación del virus con un método en placa ELISA usando un anticuerpo monoclonal contra la proteína de la envuelta gp64. Se cultivaron células SF9 en una placa de 96 pozos y a las células se les añadió un intervalo de dilución de virus durante 1 hora. Se retiró el virus y a las células se les añadió una mezcla de metilcelulosa al 1% y medio y se incubaron durante 48 horas. Las células después se fijaron en una mezcla de formaldehído y acetona durante 8 minutos. Después, las células se lavaron con solución salina con pH regulado con fosfato (PBS) y se añadió suero de cabra normal durante 25 minutos. Después éste se retiró y se añadió un anticuerpo monoclonal contra gp64 durante 25 minutos. Después, los pozos se lavaron con PBS y se añadió un anticuerpo de cabra anti-ratón conjugado con HRP durante 25 minutos. Los pozos se lavaron de nuevo con PBS, se añadió solución de sustrato de peroxidasa True Blue (Kirkegaard & Perry Laboratories) y se incubaron durante 60 minutos. Se realizaron recuentos de los focos azules en los pozos individuales, y teniendo en cuenta el factor de dilución, se determinaron las unidades formadoras de placas/ml del virus. 1. Ensayo de agonista funcional de GHS-R GTP? Generación de células que expresan transitoriamente el receptor de qrelina GHS-R Se mantuvieron células HEK293T (células HEK293 que expresan de forma estable el antigeno T grande de SV40) en DMEM que contenía 10% (v/v) de suero de ternero recién nacido y glutamina 2 mM. Se sembraron células en placas de cultivo de 60 mm y se dejaron crecer hasta una confluencia de 60-80% (18-24 horas) antes de la transfección con pCDNA3 que contenía la especie de ADN relevante usando reactivo Lipofectamine. Para la transfección, se mezclaron 3 µg de ADN con 10 µl de Lipofectamine en 0.2 ml de Opti-MEM (Life Technologies Inc.) y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 1.6 ml de Opti-MEM. Para los experimentos de cotransfección, se usaron 1.5 µg de cada especie de ADNc. Las células se expusieron a la mezcla de Lipofectamine/ADN durante 5 horas y después se añadieron 2 ml de suero de ternero recién nacido al 10% (v/v) en DMEM. Las células se recogieron 48 horas después de la transfección.
Generación de células que expresan transitoriamente el receptor de qrelina GHS-R y la proteina G de rata Gao. Se co-transdujeron células HEK293F mantenidas en medio Freestyle media (Invitrogen) con GHS-R y con proteína G de rata Gao añadiendo 300 ml de virus GHS-R (1x108 pfu/ml) y 30 ml de proteína G Gao (4x108 pfu/ml) a 3x108 células HEKF en 1 litro de medio freestyle. Veinticuatro horas después de la transducción, se añadió butirato sódico 2 mM para aumentar la expresión. Veinticuatro horas después de la adición de butirato sódico, las células se recogieron por preparación de membranas.
Preparación de membranas a partir de las células cultivadas Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo a 4°C y con reactivos previamente enfriados. El sedimento celular se resuspendió en 10 volúmenes de regulador de pH A2 que contenía ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfón¡co (HEPES) 50 mM (pH 7.40) suplementado con leupeptina 10e-4 M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 µg/ml de bacitracina (Sigma B0125), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM y pepstatina A 2x10e-6 M (Sigma). Después las células se homogeneizaron por 2 ráfagas de 15 segundos en un mezclador Waring de vidrio de 1 litro, seguido de centrifugación a 500 g durante 20 minutos. Después, el sobrenadante se centrifugó a 48,000 g durante 30 minutos. El sedimento se resuspendió en 4 volúmenes de regulador de pH A2 por agitación en vórtex durante 5 segundos, seguido de homogeneización en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes). En es momento, la preparación se alicuotó, se introdujo en tubos de polipropileno y se almacenó a -70°C. Se ensayó la actividad biológica in vitro de compuestos de la invención de acuerdo con los siguientes ensayos de GTP?S: Protocolo de ensayo de agonista funcional de GHS-R GTP?S (I) Para cada compuesto a ensayar, en una placa de 96 pozos de fondo transparente-Opticlear, se añaden:- (a) 20 µl de compuesto de ensayo (o 10 µl de guanosina 5'-trifosfato (GTP) (Sigma) como control de la unión no específica) diluido a la concentración requerida en regulador de pH para ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCI 100 mM + MgCI2 10 mM, pH ajustado a 7.4 con NaOH); (b) 60 µl de mezcla de glóbulos/membrana/GDP preparada suspendiendo glóbulos del ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo/poliviniltolueno (WGA-PVT) a 100 mg/ml en regulador de pH de ensayo, seguido de mezcla con la membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) y dilución en regulador de pH de ensayo para dar una volumen final de 60 µl que contiene 10 µg de proteina y 0.5 mg de glóbulos por pozo - la mezcla se había premezclado previamente a 4°C durante 30 minutos en un mezclador y justo antes de la adición a la placa, se añadió una concentración final de 10 µM guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma; diluida en regulador de pH para dilución); (c) 10 µl de guanosina 5' f 35-S] tiotrifosfato, sal de trietilamina (Amersham; concentración de radiactividad = 37 kBq/µl o 1 mCi/ml; Actividad Específica 1160 Ci/milimoles) diluida a 3.8 nM en regulador de pH de ensayo para dar una concentración final de 0.38 nM. Después la placa se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se leyó entre 3 y 6 horas después de finalizar la centrifugación, en un contador_ allac Microbeta_con_un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. Como nivel mínimo se usó la actividad basal.
Protocolo de ensayo de agonista funcional de GHS-R GTP?S (II) Para cada compuesto a ensayar, en una placa de 96 pozos de fondo transparente Opticlear, se añaden:- (a) 5 µl de compuesto de ensayo diluido a la concentración requerida en DMSO al 100% y añadidos a 15 µl de regulador de pH para ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaC1 100 mM + MgCI2 10 mM, pH ajustado a 7.4 con NaOH); (b) 20 µl de guanosina 5' [ 35-S] tiotrifosfato, sal trietilamina (Amersham; concentración de radiactividad = 37 kBq/µl o 1 mCi/ml; Actividad Específica 1160 Ci/milimoles) diluida a 1.9 nM en regulador de pH para ensayo para dar una concentración final de 0.38 nM. (c) Se diluyeron membranas (preparadas de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) en el regulador de pH para ensayo para dar una concentración final que contenía 5 µg de proteína por pozo en 60 µl. Se añadió una concentración final de 40 µM de guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma; diluido en regulador de pH para ensayo) y se dejó en incubación durante 10 minutos antes de la adición al ensayo El ensayo se inicia mezclando los componentes de a, b y c y dejando_la_mezcla en incubación a temperatura ambiente-durante 30_minutos. (d) Se diluyeron glóbulos del ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo-poliviniltolueno (WGA-PVT) en regulador de pH para ensayo hasta una concentración de 20 mg/ml. Después se añadieron 25 µl de glóbulos a la mezcla de reacción y el ensayo se incubó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Esto se continuó por centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se leyó entre 3 y 6 horas después de finalizar la centrifugación, en un contador Wallac Microbeta con un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. Como nivel mínimo se usó la actividad basal. Los Ejemplos 1 a 317 tienen una actividad de < 1 µM en los ensayos de agonista funcional de GHS-R GTP?S. 2. Ensayo BACMAM FLIPR de Agonista de GHSR Generación de células HEK MSR II gue expresan transitoriamente el receptor de qrelina GHS-R 24 horas antes del ensayo, se recogen células HEK MSR II a una confluencia de 80-95% y se centrifugan. Se retira el sobrenadante y las células se resuspenden en medio (Earls MEM + FBS al 10% + L-Glutamina al 1 %). Se realiza un recuento de células usando la instrumentación Cedex, y la concentración de células se ajusta usando medio para dar 280K células por ml (14K células/50 µl). Se añade virus GHSR BACMAM humano a la suspensión celular a un % en volumen apropiado (calculado para lotes individuales de virus BACMAM cuando varían las titulaciones virales). La suspensión de células transducidas se suministra a placas de fondo transparente de 384 pozos FLIPR, a 50 µl por pozo. Las placas con células se incuban a 37°C durante una noche.
Generación de células U2OS que expresan transitoriamente el receptor de qrelina GHS-R 24 horas antes del ensayo, se recogen células U2OS a una confluencia de 100% y se centrifugan. Se retira el sobrenadante y las células se resuspenden en medio (DMEM + FBS al 10% + L-Glutamina al 1%). Se realiza un recuento de células usando la instrumentación Cedex, y la concentración de células se ajusta usando medio para dar 20K células por ml (10K células/50 µl). Se añade virus GHSR BACMAM humano a la suspensión celular a un % en volumen apropiado (calculado para lotes individuales de virus BACMAM cuando varían las titulaciones virales). La suspensión de células transducidas se suministra a placas de fondo transparente de 384 pozos FLIPR, a 50 µl por pozo. Las placas con células se incuban a 37°C durante una noche.
Preparación de los compuestos Se preparan placas maestras de compuesto en DMSO al 100%. La concentración superior es 3 mM (proporcionando una concentración final 10 µM) y se diluyen en serie 1 en 4. Se transfieren 2 µl de la placa maestra a una placa hija, a la que se añaden 100 µl de regulador de pH para dilución de compuesto (Tyrodes + BSA a 1 mg/ml + CaCI2 1.5 mM). Esta placa se usa para el ensayo.
Se ensayó la actividad biológica in vitro de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente ensayo FLIPR: Protocolo de Ensayo BACMAM FLIPR de Agonista de GHSR Se aspira el medio de las placas de células usando un lavador de células (dejando 10 µl de medio). A las células se les añade inmediatamente regulador de pH para carga (Tyrodes (agua Elga + NaCI 145 mM + KCl 5 mM + HEPES 20 mM + glucosa 10 mM + MgCI2 1 mM) + CaCI2 1 .5 mM + Probenicid a 0.714 mg/ml (predisuelto en NaOH 1M) + negro brillante 0.5 mM + colorante Fluo 4 2.5 µM, y se incuban 37.5°C durante 1 hora. Después a las placas de células se les añaden inmediatamente 10 µl procedentes de las placas de compuesto usando un instrumento de formación de imágenes de calcio FLIPR 3. Se realizan mediciones de fluorescencia. Los Ejemplos 1 a 317 tienen un valor de CE50 de < 1 µM en el Ensayo BACMAM FLIPR de Agonista de GHSR.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en la que Ra es arilo o heteroarilo; Y es un enlace sencillo, CH2, CH2CH2, o
CH=CH; RD es hidrógeno o alquilo de C?-6; Rc es hidrógeno o metilo; R es alquilo de C?-6; Re es hidrógeno, alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-6, COalquilo de C1-6, alcoxi de C?.6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; y Rf es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, COalquilo de d. 6, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6 alquilo de C?-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, o ciano; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de fórmula (IA): en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Y son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) en la que: Ra está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, halógeno, dimetilamino, trifluorometilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace sencillo o
CH=CH; R es hidrógeno o metilo, Rc es hidrógeno, Rd es metilo; Re es H, alcoxi de C1-6, ciano, halógeno o trifluorometoxi; y Rf es H, alcoxi de C?-6 ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-6 alquilo de C?-6 o COalquilo de C?.6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: Ra está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-6, halógeno, oxo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y como un enlace sencillo o CH=CH; Ru es metilo; Rc es hidrógeno o metilo; R es metilo; Re es H o alcoxi de C?_6; y Rf es H, alcoxi de C1-6 o COalquilo de C?-6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) en la que: Ra es fenilo, tienilo, benzotiofeno, naftilo, quinolinilo, tienopiridilo, piridilo, oxazolilo, benzoxazolilo, cromeno o benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre piridilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, cloro, metilo, dimetilamino, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, yodo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, flúor, bromo, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, isopropilo, metoxi, furanilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y feniletoxi opcionalmente sustituido; Y es un enlace sencillo o CH=CH; Rb es hidrógeno o metilo; Rc es hidrógeno; Rd es etilo; Re es hidrógeno, metoxi, ciano, flúor, etoxi o trifluorometoxi; y Rf es hidrógeno, metoxi, ciano, flúor, etoxi, isopropoxi, hidroxilo, cloro o acetilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) en la que: Ra es fenilo, tienilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo, benzotiofenilo, o tienopiridinilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre metilo, cloro, ciano, yodo, oxo, dimetilamino, fenoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, tienilo -opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace sencillo o CH=CH; RD es metilo; Rc es hidrógeno; Rd es metilo; Re es H o metoxi; y Rf es H, metoxi o acetilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) en la que: Ra es fenilo, tienilo, o naftilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre cloro, tienilo opcionalmente sustituido, flúor, fenilo opcionalmente sustituido y furanilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace sencillo; Rb es metilo; Rc es hidrógeno; Rd es metilo; Re es hidrógeno; y Rf es metoxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) en la que: Ra es fenilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre flúor y furanilo opcionalmente sustituido, Y es un enlace sencillo; Rb es metilo; Rc es hidrógeno; Rd es metilo; Re es hidrógeno; y Rf es metoxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9.- Un compuesto de fórmula (I) o (IA) seleccionado entre: ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; 4-[(3-Cloro-2-cianofenil)oxi]-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metil-1 -benzotiofeno-2-sulfonamida; 5- (Dimetilamino)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida; (E)-?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-feniletenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-1 -benzotiofeno-2-sulfonamida; /-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(feniloxi)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-8-quinolinasulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-2-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 8-Cloro- /-[3-[(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2- piridinil)-2-tíofenosulfonamida; 4-[(3-Cloro-2-cianofenil)oxi]-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1/-/-pirazol-1-il)bencenosulfonamida; N-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-6-(3-tienil)-2-piridinasulfonamida; N-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(6-metil-2-piridin¡l)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)bencenosulfonamida; ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3, 5-dimetil- 1-piperazinil)fenil]-4-[(3-cloro-2-cianofenil)oxi]bencenosulfonamida; ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[2-Acetil-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(1/-/-pirazol-1-il)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida; 2,3-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 3,4-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5- Dimetil-1-piperazin¡l)-2-(metiloxi)fenil]-4-(feniloxi)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida; N-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaziníl)-2-(metiloxi)fenil]-8-quinolinasulfonamida; 3,4-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 2,3-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; (£)-?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-feniletenosulfonamida; ?/-[4-Ciano-3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida; 5,-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida; 2-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-5-(1 ,3-oxazol-5-il)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida; 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metilbencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida; 4-Bromo-2-cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 4-Bromo- /-[3-(c/s-3,5-d ¡metil-1 -p¡perazin¡l)-4-(met¡loxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s- 3,5-D¡metil-1-piperazin¡l)-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2- (metiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1 -benzotiofeno-2-sulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-7-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(1-metiletil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-{[4- (metiloxi)fenil]oxi}bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-benzotiofeno-3-sulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(1 ,3-oxazol-5-il)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida; N-[3-(cis-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)fenil]-1 -naftalenosulfonamida; /-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)fenil]-2-naftalenosulfonamida; 2,3-Dicloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-1 -benzotiofeno-2-sulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(1 ,3-oxazol-5-il)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-2-naftalenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-1 -naftalenosulfonamida; 8-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1 -naftalenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metilbencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s- 3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fen¡l]-3-metilbencenosulfonamida; 5- Bromo-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 4-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-1 -naftalenosulfonamida; 3-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 5-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-(metiloxi)bencenosulfonamida; 5- Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5- (1 ,2,3-tiadiazol-4-il)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 iperazin¡l)-2-(metiloxi)fenil]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromeno-6-sulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/"s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]bencenosulfonamida; 4-Bromo-/V-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperaz¡nil)-4-(metiloxi)fenil]-2- (metiloxi)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-fluorofenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-yodobencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-fluorobencenosulfonamida; 4-Bromo-2-cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]bencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-metilbencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluorobencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-{5-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-[(metiloxi)metil]fenil}-4-bifenilsulfonamida; 7-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2, 1 ,3-benzodiazol-4-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(etiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida; 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 4-(5-Cloro-2-tienil)-?/-[2-ciano-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[2-Ciano-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 4-(5-Cloro-2-t¡en¡l)- /-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-D¡metil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-4-yodobencenosulfonamida; ?/-{5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-[(1-metiletil)oxi]fenil}-4-yodobencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(met¡loxi)fenil]-2-metilbencenosulfonamida; 4- Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluorobencenosulfonamida; 4-Bromo-2-cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluorobencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(4-metil-2- tienil)bencenosulfonamida; 3'-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(met¡loxi)fenil]-3'-[(metiloxi)metil]-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3, 5-Dimetil- 1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)bencenosulfonamida; 5-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-5-{3-[(metiloxi)metil]fenil}-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-naftalenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazin¡l)-4-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5- (c/'s-3,5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2,2,-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; 4-(1-Benzotien-3-il)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; N-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,3'-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-fenil-2-tiofenosulfonamida; 5-(1-Benzotien-3-il)-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-5-[4-(metiloxi)-3-piridinil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperaz¡nil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-(etiloxi)-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-2'-metil-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; N-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-2,3'-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; 3'-Cloro-?/-[3-(c/s-3, 5-dimetil- 1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazini ^-ímetiloxiJfenill-S'.S'-difluoro^-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; N-[3-(cis-3,5-D¡metil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3',4'-difluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2,,6'-dimetil-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-metil-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2',3,-difluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-metil-4-bifenilsulfonamida; 2'-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimet¡l-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3'-[(metiloxi)metil]-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-3-tienil)bencenosulfonamida; N-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(6-metil-2- piridinil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-2- (metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3, 5-Dimetil- 1 -piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-metilfenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)-2-metilbencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-(metiloxi)-5-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-N-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)-3-metilbencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; 3'-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4'-fluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,,3'-difluoro-4-bifenilsulfonamida; 5'-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2'-(metiloxi)-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3'-metil-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(6-metil-2-piridinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-4-metil-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-5-(6-metil-2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-5-{3-[(metiloxi)metil]fenil}-2-tiofenosulfonamida; /-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(etiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-{5-(c/s-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-[(1-metiletil)oxi]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/"s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-fenil-2-tiofenosulfonamida; 5-(2,4-Difluorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-[2-(etiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida; 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2- met¡lfenil)-2-tiofenosulfonam¡da; 5-(2,6-Dimetilfenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 5-[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(2-Clorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(4-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(3-Clorofenil)-?/-[5-(c/'s-3, 5-dimetil- 1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 5-(2,4-Difluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-D¡metil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-[2-(etiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-4'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonam¡da; ?/-[3-(c/s-3, 5-Dimetil- 1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-5-{3-[(metiloxi)metil]fenil}-2-tiofenosulfonamida; 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(2-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(2,6-Dimetilfenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 5-[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 5-(3,5-Difluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2- tiofenosulfonamida; 5-(4-Clorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; /-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(3-metilfenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(2,3-Difluorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 5-(2-Clorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4- (metiloxi)fenil]-5-(3-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(3-Clorofenil)-?/-[3-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; N-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5- Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-metil-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; N-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)-2-metilbencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluoro-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-fluoro-4-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2-(metiloxi)-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]- 5-(3-furanil)-2-tiofenosulfonamida; 5-(2,3-Difluorofenil)-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3, 5-Dimetil- 1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5,-metil-2,2,-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(3-furanil)-2-tiofenosulfonamida; ? -[3-(c/s-3, 5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5'-metil-2,2'-bitiofeno-5-sulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2,4-bis(metiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-{3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4- [(trifluorometil)oxi]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-{3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; N-[5-(cis-3, 5-Dimetil- 1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-7-sulfonamida; 4-Bromo- /-[3-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)bencenosulfonamida; ?/-[2-Cloro-5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-1-naftalenosulfonamida; 5-(5-Cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-tiofenosulfonamida; 2-Bromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida; 4-Bromo-2,6-dicloro-?/-[5-(c s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 2,6-Dicloro-?/-[5-(c/'s-3, 5-dimetil- 1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 2,4- Dibromo-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]bencenosulfonamida; 2,4-Dicloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metilbencenosulfonamida; 4-Bromo-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)bencenosulfonamida; 4-Bromo- /-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-metilbencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(3-furanil)-2-(metiloxi)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-fluorofenil]-2-(metiloxi)-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-2-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-fluorofenil]-3-metil-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 ,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-pirazinil)bencenosulfonamida; /-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(2-furanil)-3-piridinasulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(2-tienil)-3-piridinasulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-6-(5-metil-2-furanil)-3-piridinasulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metilox¡)fenil]-6-(4-metil-2-tienil)-3-piridinasulfonamida; N-[5-(cis-3, 5-Dimetil- 1- piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(5-metil-2-furanil)-2-piridinasulfonamida; ?/-[2-(metiloxi)-5-(c/s-3,4,5-trimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/"s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-(3-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-3-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-furanil)-2-(metiloxi)bencenosulfonamida; ?/-[3-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazinil)fenil]-2-(metiloxi)-4-(2-t¡enil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(cis-3,5-Dimetil-1-piperazínil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,5-difluoro-4-(4-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-metil-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; N-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,5-difluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; N- [5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-5-(3-piridinil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-2'-metil-4-bifenilsulfonamida; ?/-[3-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(metiloxi)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2,,4'-difluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3',4'-difluoro-4-bifenilsulfonamida; ?/-[2-Cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[2-Cloro-5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)fenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida; N-[5-(cis-3, 5-Dimetil- 1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-3-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-7-(2-furanil)-2,1 ,3-benzodiazol-4-sulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/'s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-3-fluoro-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; 2-Cloro-?/-[5-(c/s-3,5-dimetil-1-piperazinil)-2- (metiloxi)fenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-2-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[3-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-4-(etiloxi)fenil]-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-{2-(Metiloxi)-5-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-{2-(Metiloxi)-5-[(3 )-3-metil-1- piperazinil]fenil}-4-(2-tienil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-4-(2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-3-fluoro-4-(5-metil-2-furanil)bencenosulfonamida; ?/-[5-(c/s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-hidroxifenil]-5-(2-fluorofenil)-2-tiofenosulfonamida; ?/-[5-(c/'s-3,5-Dimetil-1-piperazinil)-2-(metiloxi)fenil]-4-[(fenilmetil)oxi]bencenosulfonamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para fabricar un medicamento útil en el tratamiento de condiciones o trastornos mediados por receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS).
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la condición o trastorno es caquexia, sarcopenia, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, debilidad asociada con el envejecimiento, deficiencia de hormona del crecimiento, trastornos metabólicos, trastornos del sueño, insuficiencia cardiaca congestiva, síntomas asociados con el reflujo gastroesofágico y/o con dispepsia, con o sin caquexia relacionada con el apetito/metabólica, tratamientos de íleo paralítico o seudo-obstrucción o de condiciones asociadas con el estreñimiento, tales como síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.
12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II) (II) en la que RD, Rc, Rd, Re y Rf son como se han definido en la fórmula (I) o derivados protegidos del mismo, con un compuesto de fórmula (lll) en donde Ra y Y son como se han definido en la fórmula (I) y L^ es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halógeno adecuado (por ejemplo, cloro) Cffl) o por interconversión de compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I).
13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14.- Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329728B1 (en) * 1999-10-25 2008-02-12 The Scripps Research Institute Ligand activated transcriptional regulator proteins
JP2009508835A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アロー セラピューティクス リミテッド ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるその使用
WO2007113202A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives as growth hormone secretagogue (ghs) receptor agonists
JP2010523466A (ja) * 2006-04-13 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類
GB0617865D0 (en) * 2006-09-11 2006-10-18 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2118062A1 (en) * 2007-01-10 2009-11-18 F. Hoffmann-Roche AG Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
GB0710865D0 (en) * 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008003232A1 (es) * 2007-11-02 2009-11-27 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos derivados de bencensulfonanilida; composición farmacéutica que los comprende; y uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, disfunciones cognitivas, esquizofrenia, enfermedades adictivas, enfermedad de alzheimer u obesidad.
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2010125136A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
UA107080C2 (uk) 2009-04-30 2014-11-25 Сполуки n-феніл(піперазиніл або гомопіперазиніл)бензолсульфонаміду або бензолсульфонілфеніл(піперазину або гомопіперазину), придатні для лікування захворювань, які реагують на модулювання рецептора 5-ht6 серотоніну
WO2010125135A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
CN104557896A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 沈敬山 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0716650B1 (en) 1993-09-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2338209A1 (en) 1998-07-20 2000-02-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Biphenyl derivatives
HUP0202787A3 (en) 1999-09-25 2003-12-29 Smithkline Beecham Plc Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001032660A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
EP1159964B1 (en) 2000-05-31 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility
NZ525592A (en) 2000-11-02 2004-07-30 Wyeth Corp 1-Aryl- or 1-alkylsufonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
GB0106419D0 (en) 2001-03-15 2001-05-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0106586D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0130705D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2515780C (en) 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists

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