MXPA06006974A - Derivados novedosos de benzofurano, que se pueden utilizar en la profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5-ht6 - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I):en donde el P, R3, W1, y W2 son como se describen en la presente, para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, con los procesos para su preparación, asícomo también para la utilización de los compuestos para la preparación de un medicamento contra trastornos relacionados con el receptor 5-HT6. (ver fórmula I).

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE BENZOFURANO, QUE SE PUEDEN UTILIZAR EN LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL RECEPTOR 5-HT6 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, con los procesos para su preparación, asi como también con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento contra trastornos relacionados con el receptor 5-HT6- ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es una condición caracterizada por un aumento en el contenido de grasa corporal que da por resultado en un exceso de peso corporal por encima de las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud muy importante en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a una mortalidad aumentada debido a incidencias de enfermedades aumentadas tales como por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo 2. Por muchas décadas se ha estado llevando a cabo una investigación por compuestos, que reduzcan el / / > • corporal. Una linea de investigación ha sido la Avación de sistemas serotoninérgicos, ya sea mediante la activación directa de los subtipos del receptor de serotonina o al inhibir la reabsorción de serotonina. Sin embargo no se conoce el perfil subtipico requerido del receptor exacto. La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) , un transmisor clave del sistema nervioso periférico y central, modula una amplia variedad de funciones fisiológicas y patológicas, entre las que se incluyen ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Se han identificado y clonado múltiples subtipos del receptor de serotonina. Uno de éstos, el receptor 5-HT6, se clonó mediante diversos grupos en 1993 (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). Este receptor se acopla positivamente a la adenilil ciclasa y exhibe afinidad para antidepresivos tales como por ejemplo, clozapina. Recientemente, se ha reportado el efecto del antagonista de 5-HT6 y los oligonucleótidos antisentido de -HT6 para reducir la ingestión de alimentos en ratas (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl.

A64,255; Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41:210-219).

Se han identificado compuestos con afinidad y selectividad mejorada para el receptor del 5-HT6, por ejemplo, en WO 00/34242 y por Isaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-azylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists . Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003), Expert Opinión Therapeutic Patents 12 (4) 513-527 (2002) . Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran afinidad para el receptor de 5-HT6 como antagonistas a una variación nanomolar. Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un antagonista y actividad agonista parcial del receptor de 5-H 6, y se cree que tendrán un uso potencial en el tratamiento o profilaxis de la obesidad y la diabetes tipo 2, para alcanzar la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal, asi como también, en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tales como por ejemplo, ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, epilepsia, trastornos del sueño, migraña, anorexia, bulimia, trastornos por exceso de alimentación, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de - Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, ataques de pánico, Trastorno Hiperactivo por Déficit de Atención (ADHD, por sus siglas en inglés) , retiro del abuso de drogas, trastornos neurodegenerativos caracterizados por un crecimiento neuronal perjudicial y dolor. La reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal (por ejemplo, tratamiento de los trastornos de peso corporal) se alcanza inter alia mediante la reducción de la ingestión de alimentos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "trastornos de peso corporal" se refiere a los trastornos provocados por un desequilibrio entre la ingestión energética y el gasto energético, dando por resultado en un peso corporal anormal (por ejemplo, excesivo) . Estos trastornos de peso corporal incluyen obesidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la. presente invención es un compuesto de la Fórmula (I) : en donde : P se selecciona de un sustituyente de las Fórmulas (II) -(VII): (H) (ip) v) (V) (VI) (vp) en donde : x, y y j cada uno se seleccionan independientemente de 0, 1, y 2; en donde los enlaces punteados denotan que P y R , respectivamente, se puede unir a cualquier anillo ya sea A o B en cualquier átomo de carbono que permita la sustitución, con la condición de que P y R3 no estén simultáneamente unidos al anillo B; R1 se selecciona de: (a) C?-6-alquilo, (b) Ci-ß-alcoxi-Cx-e-alquilo, ( c) C3-6~alquenilo, (d) hidroxi-C?-6-alquilo, ( e) halo-C?-6-alquilo, ( f ) arilo, ( g) arilcarbonilmetilo, (h) aril-C3_6-alquenilo, (i ) aril-C?-6-alquilo, ( j ) C3- -cicloalquilo, ( k) heteroarilo, (1 ) 4-piperidinilo, (m) 4-piperidinil-N-sustituido, en donde los süstituyentes se seleccionen de C?_6-alquilo y aril-C?-6-alquilo, (o) heteroaril-C?-6-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo se puede sustituir, independientemente, con una . o más posiciones con un sustituyente seleccionado de: (a) hidrógeno, (b halógeno, (c C?-6-alquilo, (d hidroxi, (e C?_6-alcoxi, (f C2-6-alquenilo, (g C2_3-alquinilo, (h fenilo, (i fenoxi, (j benciloxi, (k benzoilo, (1 bencilo, (m -0CF3, (n -CN, (o hidroxi-C?_6-alquilo , (P C?_6-alcoxi-C?-6-alquilo, (q halo-C?_6-alquilo , (r, -NR9R9 (s -N02, (t -CONR9R9, (u -NR7COR10, (v -C(=0)R10, (x Ci-g-alcoxicarbonilo, (y C -6-alquiltio, (z -SCF3, (aa) -CHF=CH2, (ab) metiisulfonilo, o (ac) -COOH con la condición de que cuando el sustituyente en el residuo arilo o heteroarilo se seleccione de fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo, y bencilo, el anillo de bencilo de los mismos se puede sustituir opcionalmente por uno o más de halógeno, C?-4-alquilo, C?_-alquiltio, C?_-alcoxi, ciano, o trifluorometilo; R2 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?-6-alquilo , ( c) C?_6-alcoxi-C2_6 alquilo, (d) hidroxi-C2-6-alquilo, (e) - (CH2)m-CH2-F, en donde m es 2-4, (f) 3, 3, 3-trifluoropropilo, o (g) C?_4-alquilsulfonilo, con la condición de que P se seleccione de un sustituyente de la fórmula (V) ; Wi y W2 cada uno se seleccionan independientemente de : (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) C]_6-alquilo, (d) hidroxi, (e) C?_6-alcoxi, (f ) C]_6-alquiltio, ( g C2-6-alquenilo, (h fenilo, (i fenoxi, (j benciloxi, ( k benzoilo, (1 bencilo, ( -OCF3, (n -CN, ( o hidroxi-C?-6-alquilo, (P C?_6-alcoxi-C?-6-alquilo, ( q halo-C?-6-alquilo, (r -C0NR9R9, ( s -C (=0) R 10 (t C?-6-alcoxicarbonilo, (u -SCF3, o (v -CHF=CH2, con la condición de que cuando Wi y W2 se seleccionen de fenilo, fenoxi, benzoilo, benciloxi y bencilo, el anillo de fenilo de los mismos se puede sustituir opcionalmente por uno o más de halógeno, C?--alquilo, C!_-alcoxi, ciano, o trifluorometilo, y con la condición adicional de que, cuando Wi y W2 no se seleccionen de metoxi, metilo y halógeno, al menos uno de Wi y W2 se seleccione de hidrógeno; R es H cuando P es un sustituyente de la Fórmula (II) en donde R1 es 4-piperidinilo-N-sustituido, o R3 es un grupo seleccionado de: R3 también puede ser seleccionado del grupo: además de un grupo seleccionado de: -0-(C=NH)NR1:LR1:L, o - (CH2) n-0-NH (C=NH) -NRuRn, en donde n =0, 1, 2 ó 3, r cada uno es independientemente 0, 1 ó 2, o = 1, 2, ó 3, p cada uno es independientemente 1 ó 2, s = 2 ó 3, t = 0 ó 1, tx = 1 ó 2, t2 = 0 ó 1, f = 1, 2, 3 ó 4, y fi = 1, 2 ó 4; con la condición de que cuando ti y p simultáneamente son 1, r no es 0; X se selecciona de O, NR7 y S; Xi se selecciona de NR7 y S; X2 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que X2 se selecciona de NR7 y S cuando t2 = 0; X3 se selecciona de NR7 y S, con la condición de que X3 se selecciona de S cuando r = 1; X se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que X se selecciona de S y NR7 cuando f se selecciona de 2, 3 y 4; Q se selecciona de CH2, S02 y oxigeno, con la condición de que cuando Q es S02 u oxigeno, p es 1; Z se selecciona de S02 y oxigeno; cuando P es un grupo seleccionado de un sustituyente de la fórmula (V)-(VII), R3 se selecciona además de los siguientes grupos: en donde : n =0, 1, 2 ó 3 r =0, 1 ó 2, o= 1, 2, ó 3, p = 1 ó 2, s = 2 ó 3, y f = 1, 2, 3 ó 4; R4 es un grupo seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) C?_6-alquilo, (c) 2-cianoetilo, (d) hidroxi-C2_6-alquilo, ( e) C3-6-alquenilo, ( f ) C3_6-alquinilo, ( g) C3_7-cicloalquilo, (h) C3-7-cicloalquil-C?_ -alquilo, (i) C?_6-alcoxi-C2-6-alquilo (j) -C(=NH)-N-R11R11, (k) -C(=0)-N-R11R11, (1) -CH2-CO-N-R1:LR1:L, o (m) 3, 3, 3-trifluoropropilo; R5 se selecciona de: ( a) hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, ( c) hidroxi-C2-4-alquilo, (d) C?_4-alcoximetilo, (e) halo-C?_-alquilo, (f) -NR^R11, (g) -CO-NR^R11, (h) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (i') flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo; R6 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, ( c) hidroxi-C1_ -alquilo, (d) C?_4-alcoxi-C?-4-alquilo, (e) el hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, y con la condición adicional de que el anillo heterocíclico no se sustituya con oxo, (f) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (g) halo-C?_4-alquilo; R7 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, con la condición de que R7 no sea hidrógeno cuando se presentan simultáneamente con r y r es 1 ó 2, (b) C?_4-alquilo, ( c) hidroxi-C2_4-alquilo, o (d) metoxi-C2_4-alquilo; R8 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo, y cuando ambos R8 se seleccionen simultáneamente de C_4-alquilo, los C?_4-alquilos se pueden unir al mismo o diferentes átomos de carbono, o cuando dos grupos estén presentes en el mismo átomo de carbono, los mismos pueden formar conjuntamente un anillo de ciclopropano; R9 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) - alquilo, (c) C3- -cicloalquilo, o en donde los dos grupos R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; y con la condición de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo de piperazina que permite la sustitución se sustituya con C?~-alquilo, y con la condición adicional de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperidina, cualquier átomo de carbono del anillo en el anillo de piperidina se puede sustituir con opcionalmente con metilo; R10 se selecciona de: (a) Ci-ß-alquilo, (c) arilo, o (d) heteroarilo, en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir en una o 'más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; R11 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) metilo, o (c) etilo, con la condición de que R11 esté presente en un grupo R4 ó R26 seleccionado de -CH2-CO-N- R^R11, R se selecciona de : (a) hidrógeno, (b) C?-6-alquilo, ( c) arilo, (d) aril-C?_6-alquilo, ( e) C3_7-cicloalquilo, ( f ) C3_7-cicloalquil-C?_4-alquilo, ( g) heteroarilo, o (h) heteroaril-C?_6-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente sustituido, independientemente, en una o más posiciones con sustituyentes seleccionados de: (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) C?_6-alquilo, (d) hidroxi, (e) C?-6-alcoxi, (f) C2_6-alquenilo, (g) C2_6-alquinilo, (h) fenilo, (i) fenoxi, (j) benciloxi, (k) benzoilo, (1 bencilo, (m -OCF3, (n -CN, (o hidroxi-C?-6-alquilo, (P C?_6-alcoxi-C?_6-alquilo, (q halo-Ci-g-alquilo, (r -NR9R9, (s -N02, (t -CONR9R9, ( (uu) - NR7COR10, (v, -C(=0)Rao, (x C?_6-alcoxicarbonilo, (y C?_6-alquiltio, (z -SCF3, (aa) -CHF=CH2, (ab) metiisulfonilo, o (ac) -COOH; con la condición de que cuando el sustituyente en el residuo arilo o heteroarilo se seleccione de fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo, y bencilo, el anillo de bencilo de los mismos se puede sustituir opcionalmente por uno o más de halógeno, C_-alquilo, C_4-alcoxi, ciano, o trifluorometilo; R13 se selecciona de: [a) C?-6-alquilo, (b) C3_6-cicloalquilo, ( c) arilo, (d) heteroarilo, (e) aril-C?-2-alquilo, o (f) heteroaril-C?_2-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo pueden ser sustituidos en una o más posiciones con sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, Cx_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo, y acetilo; R14 se selecciona de: (a) arilo, (b) heteroarilo, (c) aril-C?_3-alquilo, o (d) heteroaril-C?_3-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo pueden ser sustituido en una o más posiciones con sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, y trifluorometilo; R15 se selecciona de: (a) flúor, o (b) hidroxi; R16 se selecciona de: (a) hidrógeno, con la condición de que r = 0, (b) amino, (c) dimetilamino, (d) F, o ( e ) OH; R17 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, (c) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo; R18 se selecciona de: (a) hidrógeno, o (b) flúor; R19 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) metilo, (c) trifluorometilo, o (d) C?_2-alcoximetilo ; y con la condición de que al menos uno de R19 y R11, cuando se presentan simultáneamente, selecciona de un sustituyente no hidrógeno, y con la condición adicional de que R se selecciona de tpfluorometilo o C?_2-alcoximetilo, cada R11 es seleccionado de hidrógeno; R20 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_ -alquilo, ( c) hidroxi-C?_ -alquilo, (d) C?_ -alcoxi-C1_4-alquilo, o (e) fluorometilo; con la condición de que cuando t2 es 1, R20 es H; R21 y R22 son cada uno seleccionados independientemente de: (a) hidrógeno, o (b") metilo, ' con la condición de que, cuando se presentan al mismo tiempo como R11, al menos dos de R11, R21 y R22 se seleccionen de hidrógeno; R23 se selecciona de: (a) hidroxi-C?_4-alquilo, (b) C?_4-alcoximetilo, ( c) halo-C?_ -alquilo, o (d) -CO-NR11R11, con la condición de que R4 no se selecciona de -C (=NH) -N-R^R11, -C (=0) -N-R^R11, y -CH2-CO-N-RURU; R24 se selecciona de: (a) hidroximetilo, (b) metoximetilo, o (c) fluorometilo; R25 cada 'uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) C?_-alquilo, (c) hidroxi-C!_4-alquilo, (d) C?_4-alcoxi-C?- -alquilo, o (e) fluorometilo; con la condición de que cuando ambos R25 se seleccionen simultáneamente del C?-~alquilo, los C?_ alquilo se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando un R25 se seleccione de hidroxi-C?_-alquilo, C?~alcoxi~C?_-alquilo, y fluorometilo, el otro W5 representa hidrógeno; y R26 se selecciona de: (a) 2-cianoetilo, (b) C3_6-alquenilo, ( c) C3-6-alquinilo, (d) C3_7-cicloalquilo , (e) C3- -cicloalquil-C?_4-alquilo, (f ) - CH2-CO-NR11R11 o (g) 3, 3, 3-trifluoropropilo; con la condición de que R2 y R12 en la Fórmula (III) no se seleccionen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de que R2 y R12 juntos puedan formar un anillo heterocíclico seleccionado de piperidina, pirrolidina,' morfolina, piperazina tiomorfolina, y con la condición de que cuando R2 y R12 juntos formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno de piperazina distal opcionalmente se puede sustituir por C?_ alquilo o arilo, y en donde arilo se sustituye en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_- alcoxi, ciano, trifluorometilo; o R2 y R12 juntos forman un anillo heteroatómico de la Fórmula (VIII) : en donde v es 0 , 1 ó 2; y con la condición adicional de que cuando R ,1x5o se seleccione de hidroxi, R18 se selecciona de hidrógeno; y las sales, hidratos, solvatos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, farmacéuticamente aceptables, y formas de profármaco de los mismos , Se prefiere un compuesto de la fórmula (Ib) (Ib) en donde : P se selecciona de un sustituyente de la Fórmula (II) -(VII) (p) (ip) ( ) (V) (VI) (vp) en donde : x, y y j cada uno se seleccionan independientemente de de 0, 1, y 2; en donde los enlaces punteados denotan los que R3 se puede unir a cualquier anillo A o B en cualquier átomo de carbono que permita la sustitución; R1 se selecciona de: (a) Ci-g-alquilo, (b) C?_6-alcoxi-C2_6-alquilo, (c) C3_6-alquenilo, (d) hidroxi-C2_6-alquilo, ( e) halo-C?-6-alquilv ( f ) arilo, (g) arilcarbonilmetilo, (h) aril-C3_6-alquenilo , (i) aril-C?-6-alquilo, (j ) C3-7-cicloalquilo, (k) heteroarilo, (o) heteroaril-C?_6-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo pueden ser sustituidos opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de: (b ) halógeno, (c ) C?-6-alquilo, (d ) hidroxi, (e ) C?_6-alcoxi, (f ) C2_6-alquenilo, (g ) C2_3-alquinilo, (h ) fenilo, (i ) fenoxi, (j ) benciloxi, (k benzoilo, (1] bencilo, ( ) -OCF3, (n) -CN, (o) hidroxi-C?_6~alquilo, (P) C?_6-alcoxi-C?-6-alquilo, (q) halo-C1_6-alquilo, (r) -NR9R9, (s ) - N02, (t ) -CONR9R9, (u) - NR7COR10, (v) -C-C (=0) R10, (x) C?_6-alcoxicarbonilo, (y) C?_6-alquiltio, ( z ) -SCF3, (aa) -CHF=CH2, (ab) metiisulfonilo, o (ac) -COOH, con la condición de que cuando el sustituyente sobre el mismo arilo o residuo de heteroarilo se selecciona de fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo y bencilo, los anillos de fenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más de halógeno, C?-4-alquilo, C?_ -alquiltio, C?_4-alcoxi, ciano, o trifluorometilo; R2 se selecciona de: ( a ) hidrógeno, (b) C?_6-alquilo, ( c) C?_6-alcoxi-C2-6alquilo, (d) hidroxi-C2_6-alquilo, (e) - (CH2)m-CH2-F, en donde m es 2-4, o (g) C?_4-alquilsulfonilo, con la condición de que P se selecciona de un sustituyente de la fórmula (V) ; Wi y W2 cada uno se seleccionan independientemente de: (a ) hidrógeno, (b ) halógeno, (c ) C?-6-alquilo, (d ) hidroxi, (e ) C?_6-alcoxi, (f ) C?-6-alquiltio, (g ) C2_6-alquenilo, (m -OCF3, (n -CN, (o hidroxi-C?-6-alquilo, (P C?-6-alcoxi-C?-6-alquilo, (q halo-C?-6-alquilo, (r) -CONR9R9, (s) -C(=0)R10, (t) C?-6-alcoxicarbonilo, (u) - SCF3, o (v) -CHF=CH2, con la condición de que cuando Wi y W2 no se seleccionen de hidroxi, metoxi, metilo y halógeno, al menos uno de Wi y W2 se selecciona de hidrógeno; R3 es un grupo seleccionado de: en donde : n = 0, 1, 2 ó 3, 0, 1 ó 2, o = 1, 2 ó 3, P = 1 ó 2, s = 2 ó 3, t = 0 ó 1, t2 = 0 ó 1, f = 1, 2, 3 ó 4, y fi = 1, 2 ó 4; Xi se selecciona de NR7 y S; X2 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que cuando t2 = 0 y s = 2 entonces X2 se selecciona de NR7 y S; X3 se selecciona de NR7 y S, con la condición de que X3 se selecciona de S cuando r = 1; X4 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que X se selecciona de S y NR7 cuando f se selecciona de 2 y 3,. y R6 simultáneamente se selecciona de hidrógeno y C?-4alquilo; cuando P es un grupo seleccionado de un sustituyente de la Fórmula (V)-(VII), R3 es adicionalmente seleccionado de lo siguiente grupos: onde: r = 0, 1 ó 2, o = 1, 2 ó 3, p cada uno es independientemente 1 ó 2, s = 2 ó 3, y f = 1, 2, 3 ó 4; R4 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_6-alquilo, (c) 2-cianoetilo, (d) hidroxi-C2-6-alquilo, (e) C3-6-alquenilo, (f) C3_6-alquinilo, (g) C3-7-cicloalquilo, (h) C3- -cicloalquil-C?_ -alquilo, (i) C?_6-alcoxi-C2-6-alquilo (1) -CHz-CO-N-R^R11, o (m) 3,3, 3-trifluoropropilo; R5 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_ -alquilo, (c) hidroxi-C?_ -alquilo, (d) C?_ -alcoximetilo, (e) halo-C?_4-alquilo, (f) -NR^R11, (h) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (i) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo; R6 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, (c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?_ -alcoxi-C?- -alquilo, (e) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, (f) flúor, con. la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (g) halo-C?-4-alquilo; R7 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, con la condición de que R7 no sea hidrógeno cuando se presentan simultáneamente con r y r es 1 ó 2, (b) C _4-alquilo , (c) hidroxi-C2_ -alquilo, o (d) metoxi-C2-4-alquilo; R8 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo, con la condición de que cuando ambos R8 se seleccionen simultáneamente de C_-alquilo, el C?_4-alquilo se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de carbono los mismos conjuntamente pueden formar un anillo de ciclopropano; R9 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) C?-6-alquilo ( c) C3-7-cicloalquilo, o los dos grupos R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; y con la condición de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo de piperazina que permite la sustitución se puede sustituir opcionalmente con C?_-alquilo; y con la condición adicional de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperidina, cualquier átomo de carbono en el anillo en el anillo de piperidina se puede sustituir opcionalmente con metilo; R10 se selecciona de: (a) C?-6-alquilo, (c) arilo, o (d) heteroarilo, en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; R11 cada .uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) metilo, o (c) etilo, con la condición de que R11 esté presente en un grupo R4 o R26 seleccionado de -CH2-CO-N- R11R11.

R12 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C_6-alquilo, (c) arilo, (d) aril-C?-6-alquilo, (e ) C3_7-cicloalquilo, ( f ) C3_7-cicloalquil-C?_4-alquilo, (g) heteroarilo, o (h) heteroaril-C?-6-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo pueden ser sustituidos opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de: (b) halógeno, (c) C?-6-alquilo, (d ) hidroxi, (e ) C?-6-alcoxi, (f ) C2-.6-alquenilo, (g ) C2_3-alquinilo, (h ) fenilo, (i ) fenoxi, (j ) benciloxi, (k ) benzoilo, (1 ) bencilo, (m -0CF3, (n -CN, (o hidroxi-C?_6-alquilo, (P C?-6-alcoxi-C?_6-alquilo, (q halo-C?-6-alquilo, (r] -NR9R9, (s) -N02, (t) -CONR9R9, (u) -NR7COR10, (v) -C(-=0)R10, (x) C?_6-alcoxicarbonilo, (y) C?_6-alquiltio, (z) -SCF3, (aa) -CHF=CH2, (ab) metiisulfonilo, o (ac) -COOH, con la condición de que cuando el sustituyente en el residuo arilo o heteroarilo se selecciona de fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo, y bencilo, el anillo de bencilo del mismo se puede sustituir opcionalmente por uno o más de halógeno, C?_4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, o trifluorometilo; R13 se selecciona de: (a) C?-6-alquilo, (b) C3-6-cicloalquilo, ( c) arilo, (d) heteroarilo, (e) aril-C?_2-alquilo , o (f ) heteroaril-C?_2-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo se puede sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_-alcoxi, ciano, trifluorometilo, y acetilo; R14 se selecciona de: (a) arilo, (b) heteroarilo, (c) aril-C?_3-alquilo, o (d) heteroaril-C?_3-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo pueden ser los sustituidos en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?--alquilo, C?_-alcoxi, ciano, y trifluorometilo; R20 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) metilo, con la condición de que cuando t2 es 1, R es H; R21 y R22 cada uno se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, con la condición de que, cuando se presentan simultáneamente con R11, al menos dos de R11, R21 y R22 se seleccionan de hidrógeno; R23 se selecciona de: (a) hidroxi-C?_-alquilo, (b) C?-4-alcoximetilo, o (c) halo-C?-4-alquilo; R25 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, ( c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?-4-alcoxi-C?_-alquilo, (e) fluorometilo, con la condición de que cuando ambos R25 se seleccionen 'simultáneamente de C?_ -alquilo, el C?_-alquilo se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando un R se seleccione de hidroxi-C?-4-alquilo, C?--alcoxi-C?~4-alquilo, y fluorometilo, el otro R25 representa hidrógeno; R26 se selecciona de: (a) 2-cianoetilo, (b) C3_6-alquenilo, ( c) C3_6-alquinilo, (d) C3_7-cicloalquilo, ( e) C3_7-cicloalquil-C?_4-alquilo, ( fJ -CHs-CO-NR^R11, o (g) 3, 3, 3-trifluoropropilo; con la condición de que R2 y R12 en la Fórmula (III) no se seleccionen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de que R2 y R12 juntos puedan formar un anillo heterocíclico seleccionado de piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina tiomorfolina y con la condición de que cuando R2 y R12 juntos formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno de piperazina distal se puede sustituir opcionalmente por C?-4-alquilo o arilo, y en donde el arilo se puede sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_-alquilo, C_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; o R2 y R12 juntos forman un anillo heteroaromático de la Fórmula (VIII) : en donde v es 0 ó 1. Se prefiere adicionalmente que: P se seleccione de un sustituyente de la Fórmula (II)-(V) (H) (ip) (IV) (V) en donde x es 2 , y es 0 y j es 1; R1 se selecciona de: (f) arilo, (i) aril-C?_3-alquilo, (k) heteroarilo, (o) heteroaril-C?-3-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo sustituido, independientemente, pueden ser opcionalmente en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de: (b) halógeno, (c ) C -4-alquilo, (d ) hidroxi, (e ) C?_4-alcoxi, ( ) -OCF3, (n -CN, (o hidroxi-C?_4-alquilo, (P C?_2-alcoxi-C?-2-alquilo, (q halo-C?_3-alquilo, (r -NR9R9, (t -CONR9R9, (u -NR7COR10, (v -C(=0)R10, (X; C?_3-alcoxicarbonilo, (A C _3-alquiltio, o (ab) metiisulfonilo, R2 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, W-L y W2 cada uno se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) C?-4-alquilo, (d) hidroxi, (e) C?--alcoxi, (f) C?_4-alquiltio, (m) -OCF3, (n) -CN, (o) hidroxi-C?_2-alquilo, 5 (p) C?_2-alcoxi-C?_2~alquilo, (q) -CF3, (r) -C0NR9R9, (s) acetilo, (t) C?_4-alcoxicarbonilo, o 10 con la condición de que cuando Wx y 2 no son seleccionados de hidroxi, metoxi, metilo y halógeno, al menos uno de Wi y W2 se selecciona de hidrógeno; R3 es un grupo seleccionado de: . en donde : n = 0, 1, 2 ó 3 r es 0, 1 ó 2, o = 1, 2, ó 3, p es 1 ó 2, s = 2 ó 3, t = 0 ó 1, t2 = 0 ó 1, y f = 1, 2, 3 ó 4; Xi se selecciona de NR7 y S; X2 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que el X2 se selecciona de NR7 y S cuando t = 0 y s = 2; X3 se selecciona de NR7 y S, con la condición de que X3 se selecciona de S cuando r = 1; X4 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que X4 se selecciona de S y NR7 cuando el f se selecciona de 2 y 3, y R6 simultáneamente el selecciona del hidrógeno y C?_4alquilo; o; cuando P es un grupo seleccionado de la fórmula (V) en donde j = 1, R3 se selecciona adicionalmente del siguiente grupo; R se selecciona de : (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, (d) hidroxi-C2_4-alquilo, ( g) C3-6-cicloalquilo, (h) C3-6-cicloalquil-C?-4-alquilo, (i) C?-4-alcoxi-C2_4-alquilo (m) 3 , 3 , 3-trif luoropropilo ; R5 se selecciona de : ( a) hidrógeno, (b) C?- -alquilo, ( c) hidroxi-C?_ -alquilo, (d) C?- -alcoximetilo, (e) halo-C?_-alquilo, f -NR^R11, (g) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (h) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo; R6 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, (c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?-4-alcoxi-C?_4-alquilo, (e) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, (f) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o (g) halo-C?_4-alquilo; R7 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, con la condición de que R7 no sea hidrógeno cuando se presenta simultáneamente con r y r es 1 ó 2, (b) C?_4-alquilo, (c) hidroxi-C2_ -alquilo, o (d) metoxi-C2_ -alquilo ; R8 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo, con la condición de que cuando ambos R8 se seleccionen simultáneamente de C?_-alquilo, el C?- -alquilo se pueda unir al -mismo o diferentes átomos de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de carbono, los mismos pueden formar conjuntamente un anillo de ciclopropano; R9 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, (b) C?-6-alquilo, o los dos grupos R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; y con la condición de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo de piperazina que permite la sustitución se sustituye opcionalmente con C?_-alquilo; R10 se selecciona de: (a) C?_6-alquilo, (c) arilo, o (d) heteroarilo, en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-4-alquilo, C?_-alcoxi, ciano, trifluorometilo; R11 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, (c) etilo, con la condición de que R11 se presentan en un grupo R26 seleccionado de -CH2-CO-NR11R11; R12 se selecciona de: (a) hidrógeno, (c) arilo, (d) aril-C!_3-alquilo, (g) heteroarilo, o (h) heteroaril-C?_3-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como la parte de otro grupo, pueden ser sustituidos opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de: (b) halógeno, (c) C?_4-alquilo, (d) hidroxi, (e) C?_4-alcoxi, (m) -OCF3, (n) -CN, ( o) hidroxi-C -3-alquilo, (p) C?_3-alcoxi-C?_3-alquilo, (q) halo-C?_4-alquilo, (r) -NR9R9, (t) -C0NR9R9, (u) -NR7COR10, (v) -C (=0) R10, (x) C?_3-alquiltio, o ( ab) metiisulfonilo ; R13 se selecciona de : (c) arilo, (d) heteroarilo, (e ) aril-C?_2-alquilo, o (f) heteroaril-C?_2-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo se pueden sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometil y acetilo; R14 se selecciona de: (a) arilo, (b) heteroarilo, ( c) aril-C?_3-alquilo, o (d) heteroaril-C?-3-alquilo ; en donde cualquier residuo de heteroarilo o arilo se pueden sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C_4-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, y trifluorometilo; R20 se selecciona de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, con la condición de que cuando t2 sea 1, R20 es H; R21 y R22 cada uno se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, con la condición de que, cuando se presentan simultáneamente con R11, al menos dos de R11, R21 y R22 se seleccionan de hidrógeno; R23 se selecciona de: (a) hidroxi-C1_4-alquilo , (b) C!_4-alcoximetilo, o ( c) halo-C?-4-alquilo; R25 se selecciona de : (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, ( c) hidroxi-C?-4-alquilo, (d) C_-alcoxi-C?-4-alquilo, o (e) fluorometilo; con la condición de que cuando ambos R25 se seleccionen simultáneamente de C_-alquilo, el C?_4-alquilo se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando un R25 se seleccione de hidroxi-C?-4-alquilo, C?_4-alcoxi-C?_4-alquilo, y fluo ometilo; el otro R25 representa hidrógeno; R2d se selecciona de: (e ) C3-7-cicloalquil-C?- -alquilo, ( f ) -CHz-CO-NR^R11, o (g) 3, 3, 3~trifluoropropilo; con la condición de que R2 y R12 en la Fórmula (III) no se seleccionen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de que los R2 y R12 juntos puedan formar un anillo heterocíclico seleccionado de piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina tiomorfolina, y con la condición de que cuando R2 y R12 juntos formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno de piperazina distal se puede sustituir opcionalmente por C?_4-alquilo o arilo, y en donde el arilo se puede sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?--alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; o R2 y R12 juntos forman un anillo heteroaromático de la Fórmula (VIII) : en donde es 0 ó 1. Un conjunto de compuestos preferidos dentro de esta invención son aquellos de la Fórmula general (XII) : en donde Wi, W2, P y R3 son como se definieron para la fórmula (Ib) . Los compuestos preferidos adicionales de la Fórmula (XII) son los compuestos en donde: P se selecciona de un sustituyente de la Fórmula (II)-(IV); x es 2 e y es 0; R1 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde cualquier residuo de heteroarilo o arilo se pueden sustituir opcionalmente, de manera independientemente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de halógeno, C?-4-alquilo, C?_4-alcoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona de hidrógeno; Wi y W2 son hidrógenos; R3 es un grupo seleccionado de: en donde p •= 1 ó 2, R4 se selecciona de: (a) hidrógeno, o (b) - C?_4-alquilo; R11 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, (c) etilo, con la condición de que R 11 esté presente en un grupo R26 seleccionado de -CH2-C0-NR11R11; R12 y R13 cada uno se seleccionan independientemente de arilo y heteroarilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo puede ser opcionalmente sustituido, independientemente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de halógeno, C?_-alquilo, C?_4-alcoxi, y CF3; R25 se selecciona de: a ) hidrógeno, o b) C?_ -alquilo ; R2d se selecciona de : ( e) C3_7-cicloalquil-C?_4-alquilo, (f) -CH^CO-NR^R11, o (g) 3, 3, 3-trifluoropropilo. En más compuestos preferidos de la Fórmula (XII) , P se seleccione de un sustituyente de la Fórmula (II) -(IV); ' x es 2 e y es 0; R1, R12 y R13 cada uno se seleccionan independientemente de fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 2-metoxi-5-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 3, 6-dicloro-2-metilfenilo, y 2-cloro-5-fluorofenilo; o heteroarilo o heteroarilo sustituido seleccionado de 2-tienilo, 5-cloro- -tienilo, 5-cloro- y 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; R2 se selecciona de hidrógeno; Wi y W2 son hidrógenos; R3 es un grupo seleccionado de: R cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, R11 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo; R25 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo. Un conjunto todavía adicional de los compuestos preferidos dentro de esta invención son aquellos de la fórmula general (XIII) : en donde Wi, W2, P y R3 son como se definieron para la fórmula (Ib) . Los compuestos adicionalmente preferidos de la Fórmula (XIII) son los compuestos en donde: P se selecciona de un sustituyente de la Fórmula (II) -(IV); x es 2 e y es 0; R1 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo se puede sustituir opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de halógeno, C?_4-alquilo, trifluorometoxi, y C_4-alcoxi; R2 se selecciona de hidrógeno; i y W2 son hidrógeno; R3 es un grupo seleccionado de: en donde : R4 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo; R25 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_-alquilo, con la condición de que cuando ambos R25 representen C?_4-alquilo, el C?_4alquilo se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono; R12 y R13 cada uno se seleccionan independientemente de arilo y heteroarilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo se puede sustituir opcionalmente, de manera independiente, en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado de halógeno, C?_4-alquilo, trifluorometilo, y C?_4-alcoxi. En los compuestos más preferidos de la Fórmula (XIII), P se seleccione de un sustituyente de la Fórmula (II); R1 se selecciona de 2-metoxi-5-metilfenilo; R2 selecciona de hidrógeno; Wi y W2 son hidrógeno; R3 es un grupo seleccionado de: R4 cada uno se selecciona independientemente de: a) hidrógeno, o b) metilo; R25 cada uno se selecciona independientemente de: a) hidrógeno, o b) metilo. Los compuestos preferidos son: Clorhidrato de N- (7- {metil [3- (metilamino) propil] amino }-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, N- (7-Piperidin-1-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, 4-Fluoro-N- (7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de 3, 4-dimetoxi-N- (7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, 3, 4-Dimetoxi-N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5- il) el bencensulfonamida, N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de 4-Fluoro-N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de 4-Fluoro-N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, 3, 4-Dimetoxi-N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, 2— Metoxi-5-metil-N- (7-piridin-4-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Triflúoracetato de N- (7-piridin-3-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- (7-piridin-3-il-1-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Triflúoracetato de ?- (7-pirazin-2-il-l-benzofuran-5 -il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-Pirimidina-5-il-l-benzofuran- 5-il) bencensulfonamida, y, Clorhidrato de N- { 1- (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metil-bencensulfonamida, Clorhidrato de 2- [4- (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] amino}-l-benzofuran-7-il) iperazin-1-il] N,N- dietilacetamida, Clorhidrato de N,N-dietil-2- [4- (5-{ [ (2-metoxi-5- etilfenil) sulfonil] amino Yl-benzofuran-7-il) piperazin-1-il] acetamida, Clorhidrato de N- [7- (1-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3-iloxi) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (1-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3-iloxi) -l-benzofuran-5-il] -2-clorobencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (1-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3-iloxi) -1-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-bencensulfonamida, Clorhidrato de N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Clorhidrato de N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 2, 6-dícloro-N-{ 7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5~il}bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [2 (dimetilamino) etil] amino}-l-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5-bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-cloro-N (7-{ [2- (dimetilamino) }-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (piridin-4-ilamino) -1- benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piridin-4-ilamino) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piridin-4-ilamino) -bnzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin-1-ilcarbonil) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de N-{7- [ (3-aminopirrolidin-l-il) metil] -l-benzofuran-5-il}-2-metoxí-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7 (6, ß-dioxidohexahidrotieno [3, 4-b]pirazin-l (2H) -il) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7 ( 6, ß-dioxidohexahidrotieno [3, 4-b]pirazin-l (2H) -il) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de {7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1-benzofuran-5-il }bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [ (2-pirrolidin-1-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, Clorhidrato de N-{ 7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 3-cloro-4-metil-N-{7- [ (2-pirrolidin-1-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 1- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Clorhidrato de N-{7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 3-cloro-4-metil-N-{ 7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil Jamino) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil lamino) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil} amino) -l-benzofuran-5-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metillamino) -l-benzofuran-5-il] -3-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N-[7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil lamino) -l-benzofuran-5-il] tiofeno-2-sulfonamida, Clorhidrato de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2R) -1- etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -l-benzofuran-5-il] tiofeno- 2-sulfonamida, Clorhidrato de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metillamino) -l-benzofuran-5-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il) propil] amino )-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-1-il) propil] amino }-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il) propil] amino}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 5-cloro-l, 3-dimetil-N-{ [3- (2-metilpiperidin-1-il) propil] amino }-l-benzofuran-5-il) -1H-pirazol-4-sulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (ß-aminopiridin-3-il) -1-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N-{ 7- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il] -1-benzofuran-5-il } -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [4- (3, 3, 3-triflúorpropil) piperazin-1-il] -l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [3- (trifluorometil) piperazin-1-il] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1-benzofuran-5-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1-benzofuran-5-il] -bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1-benzofuran-5-il] -2-clorobencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [cis-3-flúorpiperidin-4-il] oxi } -1-benzof ran-5-il) -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi } -1-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [cis-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi } -l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-cloro-N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-bnezofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -3-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de 3, 6-dicloro-N- { !- { [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de 2-cloro-5-Fluoro-N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- [ (3-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- (piperazin-1-ilmetil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7- [ (3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil] -N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- [ (3-metilpiperazin-1-il) metil] -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7-{ (trans-2, 5-dimetilpiprazin- 1-il) metil }-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-1-il] metil } -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7-[ (3-metilpiperazin-l-il) metil] -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- ( iperazin-1-ilmetil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7-{ (cis-3, 5-dimetilpiperazin- 1-il) metil } -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5- sulfonamida, Triflúoracetato de 7-{ [trans-2, 5-dimetilpiperazin~l-il] metil ]-N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 7- [ (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil] -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1- [ (2-metilpiperazin-l-il) metil] -l-benzofuran-5-sulfonamida, Diclorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] bencensulfonamida Diclorhidrato de 2-metil-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Diclorhidrato de N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] tiofen-2-sulfonamida, Diclorhidrato de 2-cloro-N- [7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Diclorhidrato de N- [7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] -2-metilbencensulfonamida, Diclorhidrato de N- [7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] tiofen-2-sulfonamida, Diclorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (2-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Diclorhidrato de 2-metil-N-{ 7- [ (2-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, Diclorhidrato de 2, 5-dicloro-N-{ 7- [ (2-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il}tiofeno-3-sulfonamida, Diclorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [ (3-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Diclorhidrato de N-{ 7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Diclorhidrato de 2-cloro-N-{ 7- [ (3-metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, Diclorhidrato de N- { 7- [ (ÍS, S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil] -l-benzofuran-5-il}-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Diclorhidrato de N- { 7- [ (lS, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil] -1-benzofuran-5-il } -2-(trifluorometil) bencensulfonamida, Diclorhidrato de N- { 7- [ ( lS , 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-'2-ilmetil] -l-benzofuran-5-il}-2-metilbencensulfonamida, Bistrifuloroacetato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (trans-2, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil] -l-benzofuran-5-illbencensulfonamida, Bistrifuloroacetato de 2-metil-N-7- [ (trans-2, 5-dimetilpiperazin-1-il)metil] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Bistrifuloroacetato de 2-cloro-N-{ 7- [ (trans-2, 5-dimetilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, Triflúoracetato de l-{ 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) piperazina, Triflúoracetato de l-{ [5- (fenilsulfonil) -1-benzofuran-7-il] metil}piperazina, Triflúoracetato de 1- ( {5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) piperazina, Triflúoracetato de 1- ( {5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -1, 4-diazepán, Triflúoracetato de l-{ {5- (fenilsulfonil) -1-benzofuran-7-il]metil }-l, 4-diazepán, Triflúoracetato de 1- ( { 5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -1, 4-diazepán, Triflúoracetato de 1- ( { 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfónil] -l-benzofuran-7-il}metil) -2-metilpiperazina, Triflúoracetato de 1- ( { 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -3-metilpiperazina, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- {[ (3R) -pirrolidin-3-ilamino] etil } -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- (piperidin- 4-ilmetil) -1-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- (pirrolidin-3-ilmetil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- (piperidin-3-ilmetil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperidin-4-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Triflúoracetato de 3-({5-{(4-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il} metil) pirrolidina, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- [5- (piperidin-4-ilmetil) -l-benzofuran-7-il] bencensulfonamida, Tr'iflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N-{ 5-{ (3-metilpiperazin-1-il) etil] -l-benzofuran-7-il} bencensulfonamida, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- [5- (piperidin-4-ilmetil) -l-benzofuran-7-il] bencensulfonamida. Otro objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto según se mencionó anteriormente, que comprende los siguientes pasos: (a) la halogenación de 4-nitrofenol para proporcionar un 4-nitrofenol dihalogenado, (b) ciclización de un 4-nitrofenol dihalogenado utilizando trimetilsililacetileno para proporcionar un nitrobenzofurano halogenado, (c) desplazamiento nucleofílico de un nitrobenzofurano halogenado con una amina para proporcionar un nitrobenz'of rano amina-sustituido, (d) protección BOC de un benzofurano amina-sustituido para proporcionar un nitrobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (e) reducción de un nitrobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido para proporcionar un aminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (f) acoplamiento de un nitrobenzofurano halogenado con un compuesto tributilestannilheterociclo, tributilestannilheteroarilo, o ácido heteroarilborónico o éster heteroarilborónico para proporcionar un nitrobenzofurano heterociclo-sustituido o heteroarilo-sustituido, (g) reducción de un nitrobenzofurano heterociclo-sustituido o arilo-sustituido para proporcionar un aminobenzofurano heterociclo-sustituidos o heteroarilo-sustituido, (h) arilsulfonilacíón de un aminobenzofurano heterociclo-sustituido o heteroarilo-sustituido para proporcionar un arilsulfonilaminobenzofurano heterociclo- sustituido o heteroarilo-sustituido, (i) arilsulfonilación de un aminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido para proporcionar un arilsulfonilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (j ) eliminación del grupo BOC-protector de un arilsulfonilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (k) bencilación de un aminobenzofurano amino-sustituido BOC-protegido para proporcionar un bencilaminobenzofurano amina-sustituidos BOC-protegido, (1) eliminación de un grupo BOC-protector de un bencilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (m) benzoilación de un aminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido para proporcionar un benzoilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (n) eliminación del grupo BOC-protector de un benzoilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, (o) reacción de un aminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido con un arilisocianato para proporcionar un fenilaminocarbonilaminobenzofurano amina-sustituido BOC-protegido, y (p) eliminación del grupo BOC-protector de un fenilaminocarbonilaminobenzofurano amina-sustituido BOC- protegido. Los pasos sintéticos adicionales para alcanzar los compuestos de la presente invención se señalan en los Esquemas 7-14. Otro objetivo de la presente invención es un compuesto según se mencionó anteriormente para utilizarse en terapia, especialmente para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HTß, para alcanzar la reducción de peso corporal y de ganancia de peso corporal. Otro objetivo de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprenda un compuesto según se mencionó anteriormente como el ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en especial para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HTß, para alcanzar la reducción de peso corporal y de la ganancia de peso corporal. Otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece de un- trastorno 5-H?6, para alcanzar la reducción de peso corporal y de la ganancia de peso corporal. El método puede incluir administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano o un animal, perro, gato, caballo, vaca) que necesidad del mismo, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas en la presente, sus sales, o combinaciones que contengan los compuestos o sales. Los métodos señalados en la presente también pueden incluir el paso de identificar al sujeto que necesita del tratamiento del trastorno relacionado con el receptor 5-HTe, para alcanzar la reducción de peso corporal y de la ganancia de peso corporal. La identificación de un sujeto que necesita este tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o un profesional para el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, la medición mediante una prueba o método de diagnóstico) . Otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-H?6, para alcanzar la reducción de peso corporal y de la ganancia de peso corporal que comprende administrar un sujeto que necesita de este tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto según se mencionó anteriormente. Otro objetivo de la presente invención es un método para modular (por ejemplo, inhibir o estimular) , la actividad del receptor 5-HT6 que comprende administrar a un sujeto que necesita de este tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto según se mencionó anteriormente. Otro objetivo de la presente invención es utilizar un compuesto según se mencionó anteriormente, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, para alcanzar la reducción de peso corporal y de ganancia de peso corporal. Los compuestos según se mencionaron anteriormente pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas para el receptor 5-HT6- De preferencia, los compuestos actúan como agonistas o antagonistas parciales para el receptor 5-HT6. Otro objetivo de la presente invención es una composición cosmética que comprende un compuesto según se mencionó anteriormente como el ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador cosméticamente aceptable, en especial para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor 5-HTe, para alcanzar la reducción de peso corporal y de la ganancia de peso corporal. Los ejemplos de trastornos relacionados con el receptor 5-HT6 son obesidad; diabetes tipo II; trastornos del sistema nervioso central tales como por ejemplo, ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, epilepsia, trastornos del sueño, migraña, anorexia, bulimia, trastornos por alimentación en exceso, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por déficit de atención (ADHD) , extracción del abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal dañino, y dolor. Los compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de enfermedades, para alcanzar la reducción de peso corporal y de ganancia de peso corporal. Las enfermedades incluyen obesidad; diabetes tipo II; trastornos del sistema nervioso central tales como por ejemplo, ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, epilepsia, trastornos del sueño, migraña, anorexia, bulimia, trastornos por alimentación en exceso, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por déficit de atención (ADHD) , extracción del abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal dañino, y dolor. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mencionada anteriormente que comprende administrar al sujeto que necesita de este tratamiento una cantidad eficaz o composición señalada en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definí ci ones A lo largo de la especificación y las reivindicaciones anexas se deberán aplicar las siguientes definiciones . A menos que se establezca o indique de otra manera, el término V?C?_6-alquilo" denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del C?_6-alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo recto y ramificado. Para las porciones de la variación X?C?_6-alquilo", se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo, C_5-alquilo, C?_-alquilo, C?-3-alquilo, C?--alquilo, C2_6~ alquilo, C2_5-alquilo, C2_-alquilo, C2_3-alquilo, C3_6-alquilo, C_5-alquilo, etc. Halo-C?_6-alquilo" significa un grupo C?-6-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos del halo-Ci-g-alquilo incluyen 2-fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Asimismo, ??aril-C?_6-alquilo" significa un grupo C?-5-alquilo sustituido por uno o más grupos arilo. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "hidroxi-C?-6-alquilo" denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno del mismo reemplazado con OH. Los ejemplos del hidroxi-C?_ 6-alquilo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término NC?-6-alcoxi" denota un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del C?~6-alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pehtoxi y hexoxi recto y ramificado. Para las porciones de la variación ?C?_6-alcoxi" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo C?_5~ alcoxi, C?_4-alcoxi, C?_3-alcoxi, C?_2-alcoxi, C2_6-alcoxi, C2_ 5-alcoxi, C2_-alcoxi, C2_3-alcoxi, C3-6-alcoxi, C4_5-alcoxi, etc. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "C?_6-alcoxi-C?-6-alquilo" denota un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono conectados a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del C?_6-alcoxi-C?_6-alquilo incluyen metoximetilo, etoxi etilo, iso-propoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetil y pentoximetilo de cadena recta y ramificada. Para las partes de la variación "C?-6-alcoxi-C?-6-alquilo" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo, C?-5-alcoxi-C?_6-alquilo, C_4-alcoxi-Cx-g-alquilo, C?_3-alcoxi-C?-6-alquilo, C?_2-alcoxi-C?-6- alquilo, C2_6-alcoxi-C?_6-alquilo, C2_5-alcoxi-C?-6-alquilo, C2_-alcoxi-C?_6-alquilo, C2-3-alcoxi-C?-6-alquilo, C3-e-alcoxi-C?_6-alquilo, C4-.5-alcoxi-C?-6-alquilo, C?-6-alcoxi-C?-5-alquilo, C?~6-alcoxi-C?--alquilo, etc. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término ??C2_6~alquenilo" denota un grupo alquenilo recto o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del C2-6_alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2, 3-dimetilalilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, y 1-hexenilo. Para las porciones de la variación "C2_6-alquenilo" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo, C2_5-alquenilo, C2-4-alquenilo, C_3-alquenilo, C3_6-alquenilo, C_5-alquenilo, etc. Asimismo, ??aril-C2_6-alquenilo" significa un grupo C2_6-alquenilo sustituido por uno o más grupo arilo. Los ejemplos del aril-C2-6alquenilo incluyen estirilo y cinamilo.

El término "oxo" denota ^=0. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término ?C2_6-alquinilo" denota un grupo alquinilo recto o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del C2_6-alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, y 1-hexinilo. Para las porciones de la variación ?C2-6~alquinilo", se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo C2-5-alquinilo, C2_-alquinilo, C2_3-alquinilo, C3_6-alquinilo, C4_ -alquinilo, etc. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "C3_7-cicloalquilo" denota un grupo alquilo cíclico que tiene un tamaño de anillo de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilciclohexilo y cicioheptilo. Para las porciones de la variación "C3-7-cicloalquilo" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como por ejemplo, C3-6~ cicloalquilo, C3_5-cicloalquilo, C3_4-cicloalquilo, C--cicloalquilo, ,C4-6-cicloalquilo, C4_5-cicloalquilo, C5--cicloalquilo, C6-7-cicloalquilo, etc. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de los arilos son fenilo, indenilo, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y fluorenilo. Asimismo, ariloxi se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico, sólo uno necesita ser aromático, y la entidad heteroarilo se puede enlazar al resto de la molécula vía un átomo de carbono o nitrógeno en cualquier anillo, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo (mono- o bicíclico) , en lo cual o más de los átomos en el anillo son distintos de carbono, tal como por ejemplo, nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio. Los ejemplos estos anillos de heteroarilo incluyen los grupos furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ' cromanilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, y 2, 1, 3-benzoxadiazolilo. Si un anillo de heteroarilo bicíclico se sustituye, este se puede sustituir en cualquier anillo. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo- mono o bicíclico no aromático (es decir, parcialmente o totalmente saturado) que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo tal como por ejemplo, O, N, o S, y los átomos en el anillo restantes son carbono. Los ejemplos de grupos de heterocíclico incluyen los grupos - piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, dioxanilo, piperazinilo, octahidrofuro [3, 4b] pirazinilo, y 1-azabiciclo [2.2.2] oct-2-en-3-ilo. Cuando está presente, el átomo de azufre puede estar en una forma oxidada (es decir, S=0 u 0=S=0) . Los ejemplos de grupos de heterocíclicos que contienen azufre en forma oxidada incluyen 6,6-dióxido de octahidrotieno [3, 4£>] pirazina y 1,1-dióxido de tiomorfolina. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "halógeno" se debe entender como flúor, cloro, bromo o yodo. El término -S(0)x- en la Fórmula (IV), en donde x es 0, 1 ó 2, tiene el significado como se ilustra por la Fórmula (IX) -(XI) : (IX) (X) (XI) El término "grupo saliente" se refiere a un grupo que será desplazado de una molécula durante una reacción de desplazamiento nucleofílico. Los ejemplos de grupos salientes son yoduro, bromuro, cloruro, metansulfonato, hidroxi, metoxi, tiometoxi, tosilo, o formas protonadas adecuadas de los mismos (por ejemplo, H20, MeOH) , en especial bromuro y metansulfonato. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o circunstancia descrito posteriormente se puede presentar aunque puede que no sea necesario que se presente, y que la descripción incluye casos en donde el caso o circunstancia se presenta y los casos en los cuales no lo hace. "Farmacéuticamente aceptable" significa que será útil para la preparación de una composición farmacéutica que en general sea segura, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye que sea útil para uso veterinario así como también para uso farmacéutico en seres humanos . "Tratamiento", en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye la profilaxis del trastorno o condición mencionados, o la disminución o eliminación del trastorno una vez que se haya establecido. "Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiera un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, mensurable por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación del efecto o percibe el mismo) . El término "formas de profármaco" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como por ejemplo, un éster o una amida, el derivado se biotransforma en el cuerpo para formar el fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman' s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8a ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15; y "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" por Richard B. Silverman. Capítulo 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0) . Se han utilizado las siguientes abreviaturas: BINAP significa 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) 1-1' -binaftilo, BOC significa ter-butiloxicarbonilo, CV significa coeficiente de variación, DCM significa diclorometano, DME significa 1, 2-dimetoxietano, DMSO significa dimetilsulfóxido, EDTA significa ácido etilenediamintetraacético, EtOH significa etanol, EtOAc significa acetato de etilo, EGTA significa ácido etilenbis (oxietilennitrilo) tetraacético, HEPES significa ácido 4- (2-hidroxietil) -1- piperazinetansulfónico, HPLC significa cromatografía en fase líquida de alta eficacia, LSD significa dietilamida de ácido lisérgico, MeCN significa acetonitrilo, SPA significa análisis de proximidad por centelleo, t-BuOK significa ter-butóxido de potasio, TEA significa trietilamina, TFA significa ácido trifluoracético, THF significa tetrahidrofurano, y Xantphos significa 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9- dimetilxanteno . Todas las formas isoméricas posibles (enantiómeros puros, diastómeros, tautómeros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros) para los compuestos señalados quedan dentro del alcance de la invención. Estos compuestos también se pueden presentar como formas de isómeros cis- o trans-, E- o Z- de doble enlace. Se contemplan todas las formas isoméricas. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como tales o, cuando sea adecuado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o base) de los mismos. Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas anteriormente significa que comprenden las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos sean capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma básica con un ácido adecuado. Los ácidos de ejemplo, incluyen ácidos inorgánicos, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúbico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfóriico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoracético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y lo semejante. Las formas de sal de adición básica de ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como por ejemplo, arginina y lisina. Por ejemplo, los derivados de sulfonamida de la Fórmula (I) -en donde P se selecciona de un sustituyente de la fórmula (II) y (III) y en donde R2 es hidrógeno se pueden convertir en sus sales de potasio, sodio o calcio correspondientes, o las sales de otros metales alcalinos o metales alcalinotérreos. El término sal de adición en el sentido en el que se utiliza, en la presente también comprende solvatos, los cuales los compuestos y sales de los mismos sean capaces de formar, tales como por ejemplo, hidratos, alcoholatos y lo semejante. Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración, oral, rectal, parenteral u otra forma de administración. Las formulaciones farmacéuticas usualmente se preparan al mezclar la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con excipientes farmacéuticos convencionales. Los ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de sodio-almidón, fosfato ácido de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de sílice coloidal, y lo semejante. Estas formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tales como por ejemplo, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes saborizantes, amortiguadores y lo semejante. Por lo general, la cantidad de los compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, de preferencia entre 0.2-20% en peso en las preparaciones para uso parenteral y de mayor preferencia entre 1-50% en peso en las preparaciones para administración oral. Las formulaciones se pueden preparar adicionalmente mediante métodos conocidos tales como por ejemplo, granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por rocío, etc. Las formulaciones se pueden preparar mediante métodos convencionales en la forma de dosificación de tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar • al disolver o suspender la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Las tabletas y granulos se pueden recubrir de forma convencional. En un aspecto adicional, la invención se relaciona con los métodos para la elaboración de compuestos de cualquiera de las fórmulas en la presente que comprenden hacer reaccionar cualquiera de uno o más de los compuestos de las fórmulas señaladas en la presente, incluyendo cualesquiera procesos señalados en la presente. Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden preparar mediante, o en analogía con, los métodos convencionales. Los procesos descritos anteriormente se pueden llevar a .cabo para proporcionar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable se puede obtener al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y al tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para la preparación de las sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Los ejemplos de ácidos para formación de sales de adición se mencionaron anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quiral, y los mismos por lo tanto se pueden obtener en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo, como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contenga diastómeros . La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y por ejemplo, se puede alcanzar mediante cristalización fraccional de las sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o mediante separación cromatográfica o columnas quirales. Los productos químicos utilizados en las rutas sintéticas señaladas en la presente pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, y grupos protectores y reactivos de grupos desprotectores. Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir adicionalmente los pasos, ya sea antes o después de los pasos descritos específicamente en la presente, para agregar o retirar grupos protectores adecuados con el fin de permitir por último la síntesis de los compuestos. Además, se pueden realizar diversos pasos sintéticos en una secuencia alternativa con el fin de proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones química sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieserand Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos. Los materiales de partida necesarios para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ya sea se conocen o se pueden preparar en analogía con preparación de compuestos conocidos. El nivel de dosificación y frecuencia de dosificación del compuesto específico variará, dependiendo de una variedad de factores entre los que se incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de este compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la condición que será tratada, y la terapia que está experimentando el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, variar de aproximadamente 0.001 mg hasta 100 mg por kilogramo de peso corporal, se puede administrar individual o de manera múltiple en dosificaciones, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mg hasta 25 mg cada uno. Normalmente, esta dosificación se administra oralmente aunque también se pueden seleccionar la administración parenteral. La invención ahora se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos específicos posteriores se deben interpretar simplemente como ilustrativos, y no como limitativos del resto de la exposición de ninguna forma que esta sea. Sin elaboración adicional, se cree que alguien con experiencia en la técnica, con base en la descripción de la presente, puede utilizar la presente invención a su grado máximo. Todas las publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Métodos 1H resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) y 13C NMR se registran en los espectrómetros Bruker Advance DPX 400, Bruker DRX-500, JEOL JNM-EX 270 o Varían MERCURY plus 400 MHz. Todos los espectros se registran utilizando un solvente residual o tetrametilsilano (TMS, por sus siglas en inglés) como estándar interno. Los espectros de la espectrometría másica (MS, por sus siglas en inglés) por atomización iónica, se obtuvieron en un espectrómetro de masas Perkin-Elmer API 150EX. La HPLC/MS preparativa se realizó en un sistema Waters/Micromass Platform ZQ con el sistema A: columna ACE 5 C8 (19 x 50 mm) o el sistema B: Xterra MS C18, columna 5 µm (19 x 50 mm) . También se utilizaron los siguientes ajustes para la HPLC: sistema C: Gilson/YMC AQ C18; 150 x 30 mm; Sistema D: Gilson Finnigan/YMC ODS AQ columna 5 µm (20 x 50 mm) ; Sistema E: Gyncotech HPLC-UV "SYS-2"; Ace C8, columna 5 µm (21 x 50 mm) y Sistema F: Gyncotech HPLC-UV "SYS-2"; Ace C8, columna 5 µm (30 x 150 mm) . Los eluyentes utilizados para el Sistema A, C-F: MeCN en milliQ-agua con TFA al 0.1%. Los eluyentes utilizados para el Sistema B: MilliQ agua, MeCN y NH4HC03 (100 mM) . La HPLC analítica se realizó en Agilent 1100, columna: ACE 3 C8 (Sistema A) o columna: YMC ODS-AQ (Sistema B) o columna: Chromohith C18 (50 x 4.6 mm) (Sistema C) , eluyentes: MilliQ/TFA al 0.1% y MeCN. La cromatografía instantánea preparativa se realizó en gel de sílice Merck 60 (malla 230-400). Las reacciones conducidas bajo energía controlada de microondas se realizaron con un Personal Chemistry Smith Creator utilizando 0.5-2 ml, 2-5 ml o 20 ml de Viales Smith Process aj ustados con tapas de aluminio con membranas . Tabla 1 EJEMPLO R3 Clorhidrato de N- (7-{metil [3- (metilamino ) propil] amino } -1- benzofuran-5-il) bencensulfonamida H N- (7-Piperidin-l-il-l-benzofuran- 5-il)bencensulfonamida 4-Fluoro-N- (7-piperidin-l-il-l- benzofuran-5-il)bencensulfonamida Clorhidrato de 3,4-dimetoxi-N- (7- piperidin-l-il-l-benzofuran-5- il)bencensulfonamida EJEMPLO R3 115 Dihidroclorhidrato de 2-metoxi-5- metil-N-{7- [ (3-metilpiperazin-l- il)metil] -l-benzofuran-5- il}bencensulfonamida 116 Dihidroclorhidrato de N-{7-[(3- metilpiperazin-1-il)metil] -1- benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil)bencensulfonamida 117 Dihidroclorhidrato de 2-cloro-N- {7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] - l-benzofuran-5- il}bencensulfonamida 118 Dihidroclorhidrato de N- [7- (2, 5- diazabiciclo [2.2.1]hept-2- • ilmetil) -l-benzofuran-5-il] -2- metoxi-5-metilbencensulf onamida 119 Dihidroclorhidrato de N- [7- (2, 5- diazabiciclo [2.2.1]hept-2- ilmetil) -l-benzofuran-5-il] -2- (trifluorometil)bencensulfonamida á H 120 Dihidroclorhidrato de N-[7-(2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2- X ilmet.il) -l-benzofuran-5-il] -2- H metilbencensulfonamida Tabla 2 Tabla 3 EJEMPLO R7 Rb 132 Trifluoroacetato de 2-metoxi-5- metil-N- [5- (piperidin-4-ilmetil) - l-benzofuran-7- il] bencenesulf onamida 133 Bis (trifluoroacetato) de 2-metoxi- X 5-metil-N- { 5- { ( 3-metilpiperazin-l- il) metil] -l-benzofuran-7- il } encensulfonamida 140 Trifluoroacetato de 2-metoxi~5- metil-N-{5- (piperidin-4-ilmetil) - Y l-benzofuran-7- il]bencensulfonamida La preparación de los compuestos de la Fórmula (1) de acuerdo con los Ejemplos en particular se puede iluminar por los siguientes Esquemas 1-6, en donde los pasos (a) a (s) se describen más adelante. Los detalles experimentales se proporcionan para cada uno de los ejemplos sintéticos específicos. Los Esquemas 1-6 son simplemente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintética. Cualquier amina nitrógeno primario o secundario, si está presente, en R3 se puede proteger opcionalmente con un grupo protector de nitrógeno, tal como por ejemplo ter-butoxicarbonilo (t-BOC, por' sus siglas en inglés) o bencilo, en las reacciones que se dirigen a un compuesto de la Fórmula (I) . La posterior N-desprotección se lleva a cabo mediante métodos convencionales tales como por ejemplo, aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Esquema 1 R •= H o SiMe3 Hal = Cl , Br, o I R3 es como se definió para la Fórmula (I] Esquema 2 R = H o SiMe3 Hal = Cl , Bf , o í Het = un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico dentro del alcance de R3 según se define para la Fórmula (I) . Los grupos heteroarilo o heterocíclicos de ejemplo se seleccionan de 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 5-pirimidilo, y 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-en-2- ilo. R1 es como se define para la Fórmula (I) .

Esquema 3 Hal = Cl, Br, o I, R3 y R12 son como se definen para la Fórmula (I) , Esquema 4 R = H o SiMe3, R3 y R14 son como se definen para la Fórmula (I) Esquema 5 R = H o SiMe3, R3 y R14 son como se definen para la Fórmula ( I ) Esquema 6 AY (r) R = H o SiMe3, R3 ,y R14 son como se definen para la Fórmula ( I ) .

Esquema 7 R1 es como se definió para la fórmula (I) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en la Figura 1.

Figura 1 en donde R cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo.

Esquema 8 R12 es como se define para la fórmula (1) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en Figura 1.

Esquema 9 R12 es como se definió para la fórmula (I) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en la Figura 1.

Esquema 10 R12 es como se define para la fórmula (I) ; P es un grupo protector adecuado tal como por ejemplo, t-BOC y z = 0, 1 ó 2, Esquema 11 R1 es como se define para la fórmula (I) ; P es un grupo protector adecuado como t-BOC; y Esquema 12 R1 es como se definió para la fórmula (I) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en la Figura 1.

Esquema 13 R1. es como se definió para la fórmula (I) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en la Figura 1.

Esquema 14 R12 es como se define para la fórmula (I) y Am se une al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los grupos Am de ejemplo se muestran en la figura 1.

INTERMEDIARIO 1 N,N' -Dimetil-N- (5-nitro-1-benzofuran-7-il) -propil-1,3- diamina A una mezcla de 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (preparado de acuerdo con los siguientes procedimientos Castro, CE.; Stephens, R. D. J. Org. Chem . 1963, 28, 2163 y Doad, G.J.S.; Barltrop, J.A. ; Petty, C.M.; Owen, T.C. Tetrahedron % Lett . 1989, 30, 1597-1598) (300 mg, 1.0 mmol), Xantphos (60 mg, 0.1 mmol), Pd2 (dba)3 (23 mg, 25 mmol), ter-butóxido de sodio (125 mg, 1.3 mmol) en xileno (10 ml) se agregó N,N' -dimetilpropan-1, 3-diamina (540 µl, 5 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h, se dejó enfriar y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título crudo. MS m/z 264 (M+H) INTERMEDIARIO 2 3- [ (5-Amino-l-benzofuran-7-il) (metil) amino]propil (metil) carbamato de ter-butilo La N,N'-dimetil-N- (5-nitro-l-benzofuran-7-il)propil-l, 3-diamina cruda (Intermediario 1) se disolvió en DCM (10 ml) y se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (327 mg, 1.5 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, después de este tiempo se retiró el baño helado y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó agua. El material orgánico se extrajo con cloroformo (2x) , las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se filtraron. Los volátiles se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo que se filtró a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Los volátiles se evaporaron y el material crudo metil [3- (metil{5-nitro-l-benzofuran-7-il}amino) ] propil] carbamato de ter-butilo se disolvió en EtOH y se agregó un exceso de Raney Ni como una suspensión en EtOH (4 ml) seguido por la adición de hidracina hidratada (300 µl, 6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h seguida por filtración a través de una • almohadilla de celite pre-tratada con agua. La almohadilla de celite se lavó con MeOH y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (250 mg) como un crudo, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

INTERMEDIARIO 3 Metil [3- (metil{5- [ (fenilsulfonil) amino] -1-benzofuran-7-il}amino)propil] carbamato de ter-butilo Se agregó cloruro de bencensulfonilo (115 µl, 0.9 mmol) a -una mezcla de 3- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) (metil) amino] pr'opil (metil') carbamato de ter-butilo (Intermediario 2; 250 mg, 0.75 mmol) en DCM (2 ml) seguido por la adición de piridina (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo obtenido se purificó utilizando RP-HPLC (Gilson/YMC AQ C18; 50x30 mm) para proporcionar el compuesto del título como un aceite beige (202 mg, 43% más de 4 pasos); HPLC 93%, Rt: 2.49 min (Sistema A); 95%, Rt: 2.27 min (Sistema B) ; XH NMR (CDC13) d ppm 1.41 (s, 9H) , 1.60-1.75 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 3.13-3.25 (m, 2H) , 3.42-3.53(m, 2H) , 6.19-6.69 ( , 2H) , 6.87-7,06 (m, 1H) , 7.33-7.58 (m, 4H) , 7.71-7.79 (m, 2H) ; MS m/z 474 (M+H) EJEMPLO 1 Clorhidrato de N- (7-{metil [3- (metilamino)propil] amino}-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida Se trato el metil [3- (metil {5- [ (fenilsulfonil) amino] -l-benzofuran-7-il} amino) propil] carbamato de terbutilo (Intermediario 3; 202 mg, 0.43 mmol) en DCM (2 ml) con TFA (2 ml) a 0°C durante 10 min y se agitó durante unos 30 min adicionales a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo, el residuo se volvió a disolver en MeOH y se trató con un exceso de HCl 1M en dietiléter. La eliminación de los solventes proporcionó el compuesto del título (173 mg, 98%) como un sólido blanco; HPLC 100%, Rt: 1.65 min (Sistema A); 100%, Rt: 0.630 min (Sistema B) ; XH NMR (metanol- 4) d ppm 1.85-2.00 (m, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 3.04-3.17 (m,5H), 3.64-3.73 (m, 2H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 6.95-6.98 (m, 1H) , 7.06-7.09 (m, 1H) , 7.43-7.60 (m, 3H) , 7.72-7.78 (m, 2H) , 7.81-7.85 ( , 1H) ; MS m/z 374 (M+H) A INTERMEDIARIO 4 1- (5-Nitro-l-benzofüran-7-il)piperidina Paso 1. 2-Bromo-6-iodo-4-nitrofenol Una solución de 4-nitrofenol (130 g, 0.96 mol) en acetonitrilo (500 ml) se enfrió a 0°C. Mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de 5°C, se agregó ácido clorosulfónico (120 g, 1.03 mol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0-5 °C. Se agregó en porciones N-bromosuccinimida (181 g, 1.01 mol) a la mezcla durante 7 h, mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de 8 C. La reacción luego se inactivo mediante la adición de una solución de NaHS03 (250 g, 2.4 mol) en agua (600 ml) mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 20 °C. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se concentró a 300 ml mediante destilación. El residuo se diluyó con ácido acético (381 ml, 6.6 mol) y se agregó acetato de potasio (212 g, 2.16 mol). La temperatura se ajustó a 50°C y se agregó IC1 (152 g, 0.936 mol) mientras que la temperatura se mantuvo entre 50 y 80°C. Cuando se completó la adición, el producto se precipitó mediante la adición de agua (1000 ml) . Después de enfriar a 10°C, el producto se aisló por filtración, para proporcionar 290 g (90%) de 2-bromo-6-iodo-4-nitrofenol. 2H NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 6.53 (s, 1H) 8.42 (d, J=2 . 12 Hz, 1H) 8.58 (d, J=2 . 12 Hz, 1H) . ' Paso 2. 7-Bromo-5~nitro-2~ (trimetilsilil) benzofurano A ' una solución de 2-bromo-6-iodo-4-nitrofenol (200- g, 581.56 mmol; obtenido en el Paso 1) en acetonitrilo (2800 ml) se agregaron Cul (2.22 g, 11.63 mmol) y Et3N (117.70 g, 1163.12 mmol). La atmósfera de N2 se estabilizó y se agregó -PdCl2 (PPh3) 2 (4.08 g, 5.82 mmol) seguido por la adición lenta de (trimetilsilil) acetileno (59.98 g, 610.64 mmol) durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante la ' noche hasta la formación completa del intermediario 2-bromo-4-nitro-6- [ (trimetilsilil) etinil] fenol y luego se calentó a 85 °C durante 8 h. La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1500 ml) y se agregó carbón activado (6 g) seguido por agua (600 ml) . Lá suspensión resultante se calentó a 85 °C y el carbón se eliminó por filtración. El volumen se ajustó a 1950 ml mediante destilación seguida por la adición de agua (1600 ml) . El producto se obtuvo como una precipitación oleosa que se solidificó en el enfriamiento. El líquido se extrajo por decantación y el residuo sólido se disolvió en acetonitrilo (500 ml) . Los volátiles se eliminaron para proporcionar 149.7 -g (82%) de 7-bromo-5-nitro-2- (trimetilsilil) -benzofurano. 1H NMR (270 I MHz, CDC13) d ppm 0.39 (s, 9H) 7.12 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

Paso 3. 1- (5-Nit?o-l-benzofuran-7-il)píperidina Una mezcla de ' 7-bromo-5-nitro-2- (trimetilsilil) benzofurano (1.57 g, 5 mmol; obtenido en el Paso 2), piperidina (0.47 g, 5.5. mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol), BINAP (0.31 g, 0.5 mmol) y NaOtBu (0.96 g, 10 mmol) en xileno (15 ml) se agitó a 110°C durante 6 h. La mezcla enfriada se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar un aceite que se colocó en una columna de Si02 y se eluyó con EtOAc/hexano (25:75) para proporcionar 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il)piperidina. Rendimiento: 650 mg (53%) . XE NMR (400 MHz, CDC13)5 d ppm 1.62-1.70 (m, 2H) , 1.77-1.85 (m, 4H) , 3.36 (t,. 4H) , 6.86 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) ; GC-MS (EI+) para C13H14N203 m/z 246 MA INTERMEDIARIO 5 4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) orfolina Preparado de acuerdo con el procedimiento del intermediario 4 (Paso 3) iniciando a partir de morfolina.

Rendimiento: 460 mg (37%); XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 3.40-3.45 (m, 4H) , 3.94-3.98 (m, 4H) , 6.90 (d, 1H),, 7.64 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) ; GC.-MS (EI+) para C?2H?2N204 m/z 248 (M)A INTERMEDIARIO 6 7-Piperidin-l-il-l-benzofuran-5-amina Se disolvió 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piperidina (630 mg, 2.56 mmol; intermediario 4) en EtOAc (50 mi), se adicionó Pt02 y la mezcla se agitó bajo H2 durante 36 h. Se filtró a través de celite y se agregó la concentración del filtrado 7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-amina. Rendimiento: 540 mg (98%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d'ppm 1.59-1.65 (m, 2H) , 1.71-1.83 (m, 4H) , 3.21-3.26 (m, 4H) , 3.55 (br s, 2H) , 6.19 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) ; GC-MS (EI+) para C?3H16N20 m/z 216 M+.

INTERMEDIARIO 7 7-Morfolin-4-il-l-benzofuran-5-amina Preparado de acuerdo con el procedimiento del intermediario 6 iniciando a partir de 4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) morfolina (Intermediario 5) . Rendimiento: 520 mg (98%); XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 3.28-3.32 (m, 4H) , 3.56 (br s, 2H) , 3.91-3.95 (m, 4H) , 6.17 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) ; GC-MS (EI+) para C12H1 2O2 m/z' 218 (M)A EJEMPLO 2 N- (7-Piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida La síntesis se transformó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir de 7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 6) . Rendimiento: 70 mg (39%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.57-1.62: (m, 2H) , 1.70-1.7'd ( , 4H), '3.16 (t, 4H), 6.39 (br s, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.37-7.43 ( , 2H)', 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.68-7.72 (m, -2H) ; MS (ESI+) para C?9H20N2O3S m/z 357 (M+H) A HPLC 97% (Sistema A) .

EJEMPLO 3 4-Fluoro-N- (7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida La síntesis se transformó de acuerdo con el procedimiento del Intermediario 3 iniciando a partir de 7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 6) . Rendimiento: 55 mg (29%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.56-1.65 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 4H) , 3.19 (t, 4H) , 6.43 (d, 1H) , 6.48 (br s, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6. 81 (d, 1H) , 7.04-7.10' (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.74 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 24.30, 25.88, 50.90, 107.00, 108.11, 108.42, 115.96, 116.19, 128.67, 130.01, 131.52, 134.89, 138.76, 144.80, 145.16, 163.85, 166.39; MS (ESI+) para C?9H?9FN203S m/z 375 (M+H)A HPLC 100% (Sistema A).

EJEMPLO 4 Clorhidrato de 3,4-dimetoxi-N- (7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida La síntesis se transformó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir de 7-piperidin-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 6) . Rendimiento:, 100 mg (48%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.52-1.57 (m, 2H) , 1.62-1.66 (m, 4H) , 3.09-3.15 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 6.50-6.55 ( ,' 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H), 7.01 (d, 1H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 9.80 (br s, 1H) ; MS (ESI+) para C2?H24N205S m/z 417 (M+H)+; HPLC 100% (Sistema A).

INTERMEDIARIO 8 1- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)pirrolidina • La síntesis se transformó como se describe por el intermediario 4 (Paso 3). Rendimiento 26%. ^? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 2.03-2.08 (m, 4H) , 3.66-3.72 (m, 4H) , 6.82 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) ; GC-MS (EI+) para C?2H?2N203 m/z 232 M+.

INTERMEDIARIO 9 7-Pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-amina La síntesis se transformó como se describe por el intermediario 6. Rendimiento 48%. MS (ESI+) para C?2H?4N20 m/z 203 (M+H)A EJEMPLO 5"' ' -' 3 , 4-dimetoxi-N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir de 7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 9) . Rendimiento: 70 mg (43%). tE NMR (400 MHz, DMSO- 5) d ppm 1.88-1.93 (m, 4H) , 3.38-3.43 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 6.16 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.24-7.29 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 9.71 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-dff) d 24.72, 48.82, 55.62, 55.71, 100.66, 101.57, 106.96, 109.54, 110.91, 120.58, 128.29, 131.10, 134.01, 134.58, 140.65, 145.37, 148.33, 151.89;- MS (ESI+) para C20H22N2O5S m/z 403 (M+H)+; HPLC 98% (Sistema A).

EJEMPLO 6 N^ (7-Pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir de 7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 9) .

Rendimiento: 30 mg (22%) . XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1:86-1.93 (m, 4H) , 3.36-3.43 (m, 4H) , 6.13 (br s, 1H) , 6.59 (br s, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 7.45-7.60 (m, 3H) , 7.73 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) d ppm 24.73, 48.79, 100.68, 101.51, 106.97, 126.74, 128.33, 129.05, 132.'58, 133.70, 134.62, 139.67, 140.68, 145.40; MS (ESI+) para Ci8H?8N203S ,m/z 343 (M+H) +; HPLC 95% (Sistema A) .

EJEMPLO 7 Clorhidrato dé 4-fluoro-N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir de 7-pirrolidir?-l-il-l-benzofuran-5-amina (Intermediario 9) . Rendimiento:, 65 mg (41%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.87-1.94 (m, 4H) , 3.38-3.44 (m, 4H) , 6.13 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) , 7.34-7.40- (m, 2H) , 7.74-7.80 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 9.94 (s, 1H) ;• 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) d 24.73, 48lf85, 100.97, 101.73, 106.99, 116.13, 116.36, 128.38, 129.71, 1129.80, 133.51, 134.59, 135.99, 140.77, 145.48, 162.88, 165.38; MS (ESI+) para C?8H?7FN203S m/z 361.0 (M+H) A HPLC 98%.

EJ?MPLO 8 Clorhidrato de 4-flupro-N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir del intermediario 7. Rendimiento: 100 mg (53%); XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 3.08-3.14 ( , 4H) , 3.72-3.78 (m, 4H) , 6.47 (d, 1H')', 6.83 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.32-7.40 (m, 2H) , 7.74-7.78 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 10.07 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) d ppm 49.31, 65.98, 105.45, 106.13, 107.14, 116.20, 116.43, 128.52, 129.85, 133.24, 135.70, 137.00, 143.09, 14.5.74, 162.96, 165.46; MS (ESI+) para C?8Hi7FN204S m/z 377.2 (M+H) A HPLC 100%.

EJEMPLO 9 Clorhidrato de N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir del intermediario 7. Rendimiento: 75 mg (42%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 3.06-3.12 ( , 4H) , 3.71-3.78 (m, 4H) , 6.46 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.48-7.54 (m, 2H) , 7.54-7.60 (m, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 10.03 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) d 49.29, .65.98, 105.30, 105.90, 107.10, 126.75, 128.46, 129.11, 132.71, 133.40, 136 . 93 , 139 . 37 , 142 . 99 , 145 . 67 ; MS (ESI+ ) par C?8H?8N204S m/z 359 . 2 (M+H) A HPLC 97 % .

EJEMPLO 10 3 , 4-Dimetoxi-N- (7-morfolin-4-il-l-benzofuran-5-11)bencensulfonamida • El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 3 iniciando a partir del intermediario 7. Rendimiento: 45 mg (21%); XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 3.23-3.28 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.89-3.93 (m, 4H) , 6.53 (br s, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.76 (br s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.89 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.57 (d,lH); MS (ESI+) para C20H22N2O6S m/z 419.0 (M+H) A HPLC 88%.

INTERMEDIARIO 10 4- (5-Amino-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo* (1 g, 2.9 mmol) en THF/EtOH (1:4) . Se agregó un exceso de Raney-Ni (suspensión en etanol) seguido por hidrazina-hidrato (0.58 g, 11.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y evaporación .proporcionaron 1.19 g del producto del título que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza mediante HPLC 93%, Rt = 1.71 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . ^Descrito anteriormente en la WO 2002100822.

Procedimiento general A: Alquilación de 4-.(5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carbóxilato de ter-butilo. Uria 'solución madre de 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.12 g, 0.378 mmol; intermediario 10) en acetonitrilo se agregó junto con K2C03 (52 mg, 0.378 mmol) a bromuro de bencilo respectivo (0.378 mmol). Las mezclas -se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló con LC-MS. Tratamiento: filtración y purificación mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La N-desprotección se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y la sal clórhidratada designada se obtuvo siguiendo, el tratamiento con HCl 2M en éter.

EJEMPLO 11 Clorhidrato de N- (3,5-dimetilbencil) -7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-amina Preparado por el procedimiento general A a partir de 1- (bromometil) -3, 5-dimetilbenceno (75 mg, 0.378 mmol). Rendimiento: 8 mg (6%). HPLC 93%, Rt: 1.240 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . LH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.30 (s, 6H) 3.47-3.64 (m, 8H) 4.52 (s, 2H) 6.86- 6.95 (m, 2H) 7.08-7.09 (m, 3H) 7.32 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) . LC-MS 336 (M+H) EJEMPLO 12 Clorhidrato de N- (3,4-difluorobenzil) -7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-amina Preparado mediante el procedimiento general A a partir de 4- (bromometil) -1, 2-difluorobenceno (78 mg, 0.378 mmol). Rendimiento: 6 mg (5%). HPLC 97%, Rt: 1.499 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.46-3.63 (m, 8H) 4.73 (s, 2H) 6.86-6.94 (m, 2H) 7.36' (s, 1H) 7.49-7.64 (m, 2H) 7.91-8.00 (m, 2H) . LC-MS 344 (M+H) EJEMPLO 13 Clorhidrato, de N- (3,5-dimetoxibenzil) -7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-amina Preparado mediante el procedimiento general A a partir de 1- (bromometil) -3, 5-dimetoxibenceno (87 mg, 0.378 mmol). Rendimiento: 8 mg (6%)..HPLC 93%, Rt: 1.355 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . lE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.47-3.65 (m, 8H) 3.76 (s, 6H) 4.56 (s, 2H) 6.54 (s, 1H) 6.64 (s, 2H) 6.89 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) . LC-MS 368 (M+H)A EJEMPLO 14 Clorhidrato de N-bencil-7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-amina Una solución madre de 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.12 g, - 0.378 mmol; intermediario 10) en acetonitrilo se agregó, junto con K2C03 (52 mg, 0.378 mmol), a bromuro de bencilo (65 mg, 0.378 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. El producto se controló con LC-MS, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La N-desprotección y conversión en la sal clorhidratada se realizó mediante el tratamiento con HCl 2M en éter. Rendimiento: 19 mg (16.4%). HPLC 92%, Rt: 1.240 (Sistema A; 10- 97% MeCN durante 3 min) . 2H NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.56 (d, 8H) 4.65 (s, 2H) 6.94 (s, 2H) 7.43 (s, 6H) 7.92 (s, 1H) . LC-MS 308 (M+H)A Procedimiento general B: Amidación de 4- (5-amino-l- benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-bútilo. Se agregaron piridina (274 µl, 3.40 mmol) y una solución madre del 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin- 1-carboxilato de ter-butilo (0.12 g, 0.378 mmol; intermediario 10) e? DCM (2 ml) al cloruro de benzoilo respectivo (0.454 mmol). Las mezclas se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h. Los productos se controlaron con LC-MS y el solvente se eliminó. La- purificación de los productos se realizó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contuvieron ácido trifluoroacético al 0.1%. Los productos finales se obtuvieron después de la N-desprotección de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y la conversión en la sal clorhidratada correspondiente mediante el tratamiento con HCl 2M en éter.

EJEMPLO 15 Clorhidrato de N- (7-Piperazin-l-il-l-benzofüran-5-il)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (64 mg, 0.454 mmol; intermediario ). Rendimiento: 3 mg (3%). HPLC 94%, Rt: 1.534 (Sistema A; MeCN al 10^97% durante 3 min) . XH NMR (270 MHz metanol- d4) d ppm 3.46-3.61 (m, 8H) 6.85 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.24 Hz, 1H) 7.52-7. 59 (m, 4H) 7.78 (d, J=l.-'98 Hz, 1H) 7.95 (d, J=6.68 Hz, 2H) . LC-MS 322 (M+H)A EJEMPLO 16 Clorhidrato de 4-metoxi-N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de 4-metoxibenzoil cloruro (77 mg, 0.454 mmol). Rendimiento: 2 mg (1.5%). HPLC 99%, Rt: 1.568 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.44-3.61 (m, 8H) 3.87 (s, 2H) 6.84 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.04 (d, .J=8.91 Hz, 2H) 7.27 (d, YA.48 Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.73 Hz, 1H) 7.77 (d, L.98 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.91 Hz, 2H) . LC-MS 352 (M+H)A EJEMPLO 17 Clorhidrato de 2-bromo-5-metoxi-N- (7-piperazin-l-il-l-bénzofuran-5-il) benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo (113 mg, 0.454 mmol). Rendimiento: 10 mg (6.2%).' HPLC 85%, Rt: 1.685 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min.). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.46-3.48 (m, 4H) 3.59-3.61 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 6.84 (d, c7=1.98 Hz, 1H) 6.97 (dd, J=8.66, 2.72 Hz, 1H) 7.10 (d, J=2 . 91 Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.54-7.59 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.98 Hz, 1H) . LC-MS 430 (M+H)+.

EJ?MPLO 18 Clorhirato de 3-metil-N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-S-il)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de cloruro de 3-metilbenzoilo (70 mg, 0.454 mmol). Rendimiento:. 14 mg (11.1%). HPLC 93%, Rt: 1.666 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.43 (s, 3H) 3.46-3.62 (m, 8H) 6.84 (d, J=1.73 Hz, 1H) 7.39 (d, .21 Hz, 2H) 7.76 (d, J=10.14 Hz, 3H) . LC-MS 336 (M+H)+- EJ?MPLO 19 Clorhidrato de N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il) -3-(trifluorometil)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo (95 mg, 0.454 mmol). Rendimiento: 12 mg (8.2%). HPLC 88%, Rt: 1.779 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). aH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.45-3.63 (m, 8H) 6.86 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.31 (d, J L.73 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.75- 7.79 (m, 2 H) 7.92 (s, 1H) 8.24 (m, 2H) . LC-MS 390.1 (M+H)A EJEMPLO 20 Clorhidrato de 2 ,4-dicloro-N- (7-piperazxn-l-il-l-benzof ran-5-il)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de cloruro de 2, 4-diclorobenzoilo (95 ' mg, 0.454 mmol). Rendimiento: 19 mg (12.9%). HPLC 93%,, Rt: 1.803 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.47-3.62 (m, 8H) 6.84 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.44-7.78 (m, 5H) . LC-MS 390 (M+H) EJEMPLO 21 Clorhidrato de 3,5-dimetoxi-N- (7-piperazin-l-il-l-benzof ran-5-il)benzamida Preparado mediante el procedimiento general B a partir de cloruro de 3, 5-dimetoxibenzoilo (91 mg, 0.454 mmol). Rendimiento: 18.3 mg (12.7%). HPLC 91%, Rt: 1.666 (Sistema A; ..MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.76-7.82 (m, 8H) 3.04 (s, 6H) 5.87 (s, 1H) 6.02 (d, J=1 . 51 Hz, 1H) 6.30 (d, J L.57 Hz, 2H) 6.41-6.49 (m, 1H) 6.78-6.79 (m, 1HJ 6.98-6.69 ( , 1H) . LCMS 382 (M+H) Procedimiento general C: Síntesis de los derivados de urea a partir de 4- (5-amino-l- benzofuran-7-il) piperazin-1- carboxilato de ter-butilo. Método A. Se agregaron una solución madre de 4- (5-amino-l- benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxílato de ter-butilo (0.12 g, 0.378 mmol; intermediario 10) en acetonitrilo (2 ml) y piridina (274. 1,3.4 mmol) al isocianato de arilo respectivo (0.416 mmol). Las mezclas se agitaron vigorosamente a temperatura -ambiente- durante la noche'. El progreso de la reacción se controló con LC-MS.

Tratamiento: filtración y purificación mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contuvieron ácido trifluoroacético al 0.1%. Los productos finales se obtuvieron después la N-desprotección de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y la conversión en la sal clorhidratada mediante el tratamiento con HCl 2M en éter.

EJEMPLO 22 Clorhidrato de N- (3 , 5-dimetoxifenil) -N- (7-piperazin-l-il-benzofuran-5-il) urea Preparado mediante el procedimiento general C (método A) a partir de l-isocianato-3, 5-dimetoxibenceno (75 mg 0.416 mmol). Rendimiento: 11 mg (8%). HPLC 100%, Rt: 1.673 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz,' metanol-d4) d ppm 3.44-3.46 (m, 4H) 3.56-3.57 (m, 4H) 3.75 (s, 6H) 6.78 (d, J=1.98 Hz, 2H) 7.03 (s, 2H) 7.27 (d, J=1.48 .Hz, 1H) 7.72 (d, L.98 Hz, 2H) . LC-MS 397 (M+H)+.

EJEMPLO 23 Clorhidrato de N- (2 , 4-diclorofenil) -N' - (7-piperazin-l-il-benzofuran-5-il) urea Preparado ' mediante el procedimiento general C (método A) a partir de 2, 4-dicloro-l-isocianatobenceno (78 mg, 0.416 mmol). Rendimiento: 9 mg (6%). HPLC 100%, Rt: 1.775 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.46-3.47 (m, 4H) 3.58-3.59 (m, 4H) 6.80 (d; ' L.98 Hz, 1H) 7.06-7. 07 (m, 1H) 7.26 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.-47 Hz, 1H) 7.46 (d, J=2.47 Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.13 (d, J=8.91 Hz, 1H) . LC- MS 405 (M+H)+.

Procedimiento general C: Síntesis de los derivados de urea a partir de 4- (5-amino-l~benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo. Método B. Se agregó una solución madre de 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.12 g, 0.378 mmol; intermediario 10) en acetonitrilo, junto con trietilamina (158 µl, 1.13 mmol), al isocianato • respectivo (0.416 mmol). Las mezclas se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se controló mediante LC-MS. Tratamiento: filtración y purificación mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. Los productos finaies se obtuvieron después la N-desprotección de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y la conversión en la sal clorhidra'tada correspondiente mediante él tratamiento con HCl 2M en éter.

EJEMPLO 24 Clorhidrato de N- (2-metoxifenil) -N' - (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il) rea Preparado mediante el procedimiento general anterior (Método B) a partir de l-isocianato-2-metoxibenceno (60 mg, 0.416 mmol). Rendimiento: 33 mg (23.8%). HPLC 93%, Rt: 1.673 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). ^? NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.44-3.60 (m, 8H) 3.92 (s, 3H) 6.79-6.99 (m, 5H) 7.12-7.21 (m, 1H) 7.73 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.05 (d, J=l . 67 Hz, 1H) . LC-MS 367.1 (M+H)+.

EJEMPLO 25 Clorhidrato de N-fenil-N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il)urea _ Preparado mediante el procedimiento general anterior (Método B) a partir de isocianatobenceno (50 mg, 0.416 mmol). Rendimiento: 31 mg (24.4%). HPLC 93'%, Rt: 1.583 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.43-3.47 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 6.80 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.09-7.21 (m, 2H) 7.22-7.31 (m, 3H) 7.43 (d, J=8.41 Hz, 2H) 7.74 (d, J=2 .23 Hz, 1H) . LC-MS 337 (M+H)A EJEMPLO 26 Clorhidrato de N- (3-fluorofenil) -N' - (7-piperazin-l-il-benzofuran-5-il) urea Preparado mediante el procedimiento general anterior (Método B) a partir de l-fluoro-3-isocianatobenceno (57 mg, 0.416 mmol). Rendimiento: 5 mg (3.7%). HPLC 93%, Rt: 1.700 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 mín). XE NMR (270 MHz, metanol-d*) d ppm 3.46- 3.47- (m, 4H) 3.57-3.60 (m, 4H) 6.77-6.81 (m, 2H) 7.08-7.09 (m, 2H) 7.22-7.28 (m, 2H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.74 (d, J=1.98 Hz, 1H) . LC-MS 355 (M+H)A EJEMPLO 27 Clorhidrato de N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il-) -N' - [trifl ororneti1) feni1] urea Preparado- mediante el procedimiento general anterior (Método B) a partir de l-isocianato-3- (trifluorometil) benceno (78 mg, 0.416 mmol). Rendimiento: 27 mg (17.7%). HPLC 91%, Rt: 1.932 (Sistema A; MeCN al 10- 97% durante 3 min) . ?E NMR (270' MHz, metanol-d4) d ppm 3.44-3.47 (m, 4H) 3.57-3.61 ( , 4H) 6.81 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.12-7.30 (m, 3H) 7.51 (m, 2H) 7.74 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) . LC-MS 405 (M+H) INTERMEDIARIO 11 4- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piridina Se agregaron 7-iodo-5-nitrobenzofurano (2;.00 g, 0.00692 mol), 4-tributilstannilpiridina (2.80 g, 0.00761 mol), yoduro de cobre (I) -(132 mg, 0.692, mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (49 mg, 0.0692 mmol) a un tubo para prueba de 50 ml seguido por DMF (20 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche en un StemBlock. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó hidróxido de sodio acuoso (2M; 4 ml) y la solución se agitó durante 15 min. Se agregó cloroformo (20 ml) y la mezcla se filtró a través de celite. La capa acuosa luego se extrajo , cpn cloroformo (3x) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo luego se trituró con éter y el precipitado se secó in vacuo durante la noche para proporcionar un sólido café claro. Rendimiento: 686 mg (41%); HLPC (Sistema A) pureza = 99%, m/z = 241 (M+H)+, XH NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.33 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.98 (m, 2H) '8.38 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.50" (d, Y=2.47 Hz, 1H) 8.75 (d„ J=2.23 Hz, 1H) 8.79 (m, 2H) .

INTERMEDIARIO 12 3- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 11 utilizando 3-tributilstannilpiridina. Rendimiento: 145 mg (35%); HLPC (Sistema A) pureza = 97%, m/z = 241 (M+H) +, XH NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.32 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.63 (dd, J=7.79, 4.82 Hz, 1H) 8.33 (m, 1H) 8.36 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.47 Hz, 1H) 8.72 ( , 2H) 9.14 (d, JAL.73 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 13 2- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piridino El. compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 11 utilizando 2-tributilstannilpiridina. Rendimiento: 282 mg (42%); HLPC (Sistema A) pureza = 98%, m/z = 241 (M+H)+, XH NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.33 (d, J=2 . 2 Hz, 1H) 7.53 (m, 1H) 8.06 (m, 1H) 8.41 (m, 2H) 8.72 (d, J=2.47 Hz, 1H) 8.84 ( , 1H) 8.99 (d, J=2.47 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 14 2- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)pirazina El. compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 11 utilizando 2-tributilstannilpirazina. Rendimiento: ,238 mg (57%); HLPC (Sistema A) pureza = 97%, m/z = 242(M+H)+, XH NMR' (270 MHz,, DMSO-dg) d ppm 7.35 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.78 (m, 2H) 8.92 (m, 2H) 9.58 (s, 1H) .

INTERMEDIARIO 15 2- (5-Nxtro-l-benzofuran-7-il) irimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 11 utilizando 2-tributilstannilpirimidina. Rendimiento: 219 mg (-52%); HLPC (Sistema A) pureza = 97%, m/z = 242(M+H)+, XE NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.32 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.61 (t, J=4.95 Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.47 Hz, l'H) 9.07 (m, 3H) .

INTERMEDIARIO 16 4- (5-Amino-l-benzofuran-7-il)piridina Se disolvió 4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piridina (125 mg, 0.520 mmol; intermediario 11) en 1,4-dioxano (15 ml) . Después se adicionó en etanol (20 ml) , Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) y se agregó hidrato hidracina (4 ml) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El producto se utilizó directamente en la siguiente reacción después de la filtración a través de celite y se evaporó el solvente.

EJEMPLO 28 2-Metoxi-5-metil-N- ("?-piridin-4-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida Se disolvió 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piridina (55 mg, 0.260 mmol; intermediario 16) y cloruro de 6-metoxi-m-tol?e'nsulfonilo (69 mg, 0.312 mmol) en diclorometano (5 ml) . Se agregó trietilamina (73 µl, 0.520 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se trituró con acetonitrilo frío y el precipitado se recolectó y se secó in vacuo . Rendimiento: 56 mg (55%) ; HLPC (Sistema A) pureza = 98%, m/z =395 (M+H.)+, XH NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.21 (s, 3H) 3.87 (s,3H) 7.09 .(m,2H) 7.35 (dd, J=8.54, 2.10 Hz, 1H) 7.56 (m, 2H) 8.14 (d, J=2.23 Hz,lH) 8.25 (d, J=6.68 Hz, 2H) 8.98 (d, J=6.68 Hz, 2H) 10.13 (s, 1H) .

EJEMPLO 29 Trifluoroacetato de N- (7-piridin-3-il-l-benzofuran-5-11)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 28 utilizando 3- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piridina* y se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 63 mg (51%) ; HLPC (Sistema A) ' pureza = 95%, m/z = 351 (M+H)+, ? NMR ' (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.90 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.49 (m, 5H) 7.74 (m, 2H) 7.89 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.01 ( , 1H) 8.77 (m, 2H) 9.19 (d, .7=1.73 Hz, 1H) . *Preparado de acuerdo con el procedimiento del intermediario 16 utilizando 3- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piridina (intermediario 12) .

EJEMPLO 30 Trifluoroacetato de 2-metoxi-5-metil-N- (7-piridin-3-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 28, utilizando 3- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piridina* y se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema D) . Prendimiento: 67 mg (50%); HLPC (Sistema A) pureza = 97%, m/z = 395 (M+H)+, XH NMR (270 MHz, metanol-d¿) d ppm 2.17 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 6.88 (d, J"=2.23 Hz, 1H)' 7.01 (d, J=8.41 Hz, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.48 (d, J=2.23 Hz, 2H) 7.54 (m, 1H) 7.86 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.10 (m,lH) 8.84 (m, 2H) 9.24 (d, -7=1.98 Hz, 1H) . *Preparado de acuerdo • con el procedimiento del intermediario 16 utilizando ' 3- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piridina (intermediario 12) .

EJEMPLO 31 Trifluoroacetato de N- (7-pirazin-2-il-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento -descrito para el Ejemplo 28 utilizando 2- (5-amino-l-benzofuran-7-il) pirazina* y se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema D) . Rendimiento: 20 mg (17%), HLPC (Sistema A) pureza = 98%, m/z = 352(M+H)+, XH NMR (270 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.07 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.53 (m, 3H) 7.76 (m, 2H) 7.91 (d, JAL.98 Hz, 1H) 8.14 (d, .J=2.23 Hz, 1H) 8.67 (d, J=2.47 Hz, 1H) 8.82 (m,lH) 9.45 (d, JAL.73 Hz, 1H) 10.39 (s, 1H) . *Preparada de acuerdo con el procedimiento del intermediario 16 utilizando 2- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) pirazina (intermediario 14) .

INTERMEDIARIO 17 5- (5-Nitro-l-benzofuran-r7-il)pirimidina Se agregó Pd(PPh3) (240 mg, 209 mmol) a 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (1.00 g, 3.45 mmol) en DME (11 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. El. color se fue transformando de rojo oscuro a amarillo mostaza. Se agregaron ácido pirimidin-5-borónico (0.24 g, 0.21 mmol) y Na2C03 1M (5 ml) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo a 100 °C durante 2.5 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en HCl 1M (50 ml) y se lavó con dietiléter (50 ml) . La capa acuosa se hizo básica (pH 8), mediante la adición de K2C03, y se extrajo con cloroformo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con K2C03, se. filtraron y se concentraron para proporcionar 0.455 g (55%) de un sólido amarillo. HPLC 100%, Rt: 1.870 min (Sistema A; 10-97% durante 3 min) . XH NMR (270 MHz, CDC13) d'ppm 7.06 ' (d, J=2.'47'Hz, 1H) "7.'90 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.63 (d, J=2.23 Hz, 1H) 9.28-9.31 (m, 3H) . LC-MS 242 (M+H) INTERMEDIARIO 18 7-Pirimidin-5-il-l-benzofuran-5-amina Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) e hidracina (0.378 g, 7.55 mmol) a 5- (5-nitro-l-benzofuran-7—il) pirimidina (0Í455 g, 1.87 mmol, intermediario 17) en etanol/THF (100 ml:25 ml) . La mezcla se agitó . a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró a través de celite y se concentró in vacuo para proporcionar 0.317 g (80%) del compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC 100%, Rt: 0.957 min (Sistema A; 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.77 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.05 (q, J=2.23 Hz, 2H) 7.76 (d, J=2.23 Hz> 1H) 9.14 (s, 1H) 9.26 (s, 2H) . LC-MS 212 (M+H)+.

EJEMPLO 32 , Clorhidrato de N- (7-pirimidin-5-il-l-benzofuran-5- il)bencensulfonamida Se agregaron cloruro de bencensulfonilo (0.093 g, 0.524 mmol) ,y piridina (347 µl, 430 mmol) a 7-pirimidin-5- il-l-benzofuran-5-amina (0.100 g, 0.473 mmol; intermediario 18) en dicloromet no (2 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante -1 h y el solvente se eliminó. El producto crudo se purificó mediante : HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contuvieron ácido trifluoroacético al 0A% y luego se convirtió en la sal clorhidratada mediante el tratamiento con HCl 2M en dietiléter. Esto proporcionó 0.071 g (43%) del compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC 97%, Rt: 1.863 min (Sistema A; 10-97% durante 3 min). E NMR (500 MHz, DMSO-dg) d ppm 6.98 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.50-7.54 (m, 3H) 7.58-7.60 ( , 1H) 7.80-7.82 (m, 1H)' 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1H) 9.10 (s, 2H) 9.20 (s, 1H) 9.87 (s, 1H) . GC-MS 351 (M+) .

EJEMPLO 33 Clorhidrato de N- [7- (1-Aza-biciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -benzof ran-5-il] -2-metoxi-5-metil-bencensulfonamida Se agregó 3-tributilstannanil-l-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-eno (2.14 g, 5.36 mmol; preparado de acuerdo con Bioorg Med. Chem. Lett. 1994,4, 2837-2840) a una mezcla de 7--iodo-5-nitro-benzofurano (0.52 g, 1.79 mmol), Pd(PPh3)4 (0.206 g, 0.17 mmol) en DMF (10 ml) . La mezcla se calentó a 160 °C durante 10 min en un recipiente para reacción sellado utilizando energía controlada de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con CHC13 y luego se 'filtró a través de una almohadilla de celit'e y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografíá repetitiva sobre sílice 'Utilizando elusión de gradiente, (CHC13 ? CHC13 + MeOH al 10% + NH3 al 0.4%) seguido por CHC13 + MeOH al 10% + NH3 al 0.4% para proporcionar 399.5 mg de 3- (5-nitro-benzofuran-7-il) -1-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-eno. Este intermediario se disolvió en un sistema de solventes de EtOH: THF (4:1; 20 ml) y se agregó Raney-Ni (-1.0 ml de suspensión en EtOH) seguido por hidracina monohidrato (6 equiv). Las mezclas se agitaron vigorosamente durante 3 h y luego se filtraron a través de celite pre-tratada con agua. El filtrado se concentró, seguido por la adición de tolueno y la re-evaporación para proporcionar 340 mg del intermediario crudo '(7-(l-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -benzofuran-5-ilamina) . La mayoría de este material (325 mg; 1.35 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) . Se agregó piridina (1.05 ml) seguida por cloruro de 2-metoxi-5-metil-bencensulfonilo (267 mg, 1.20 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando elusión de gradiente (CHC13-»CHC13 + MeOH al 10% + NH3 al 0.4%) para proporcionar 230 mg de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en MeOH y se agregó a la solución HCl 1M en éter. La mayoría del éter se 'agregó y el precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar 182 mg de la sal de HCl. El producto se disolvió en CH3CN:MeOH (2:1) y luego se purificó mediante HPLC en- fase inversa preparativa. Las' fracciones mediante HPLC . puras se reunieron' y luego se concentraron para proporcionar la sal de TFA del producto final. La sal de TFA se convirtió a la sal de HCl: rendimiento 100 mg del clorhidrato de N-[7-(l-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -benzofuran-5-il] -2-metiloxi-5-metil-bencensulfonamida; 2H NMR (270 MHz,- DMSOdg) d ppm 1.57-1.76 (m, 2H) , 2.00-2.20(m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 3.00-3.17 (m, 2H) , 3.27-3.66 (m, oscurecido en parte por' la señal del solvente, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 6.99-7.09 (m, 2H) , 7.20-7.42 (m, 4H) , 7.53-7.60 ( , 1H) , 8.05-8.10 (m, 1H) , 9.98 (m, s, 1H) ; GC-MS (EI+) para C23H24N204S m/z 425 (M)A' INTERMEDIARIO 19 4- (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] amino} -1-benzofuran-7- il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 4- (5-amino-l-benzofuran-7- il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.59 g, 1.87 mmol; intermediario 10) en DCM. Se agregó cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.59 g, 2.8 mmol) seguido por piridina (0?4-5 ml, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración a través de un tapón de sílice proporcionó 0.66 g (72%) del producto del título. Pureza mediante HPLC 92%, Rt=2.56 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.48 (s, 9H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.51-3.65 (m, 4H) 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.18-7.31 (m, 2H) 7.36-7.47 (m, 1H) 7.47-7.57 (m,, 2H) 7.90 (dd, ,J=7.9, 1.6 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z 492.2 (M+H) A INTERMEDIARIO 20 2-Cloro-N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida Se disolvió 4- (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] amino}-l-benzofurari-7~il)piperazin-l- carboxilato de ter-butilo (0.66 g, l-34? mmol; intermediario 19) en DCM (5 ml) y se agregó TFA (solución al 30% de TFA en DCM; 5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en agua, el pH se ajustó a pH'8'y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar 0.41 g (80%) del producto del título que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Pureza mediante HPLC 93%, Rt=1.61 min (Sistema ?; MeCN al 10-97% durante 3 min) .

INTERMEDIARIO 21 1- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piperazina La eliminación del grupo N-t-BOC en 4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo* se realizó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 20 proporcionando. 2.3 g (80%) dei compuesto del título como un sólido amarillo. . Pureza mediante HPLC 94%, Rt=1.37 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). *Descrito anteriormente en la WO 2002100822.

INTERMEDIARIO 22 Ñ,N-Dietil-2- [4- (5-nitro-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-11] acetamida Una mezcla de < 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) piperazina (0.4 g, 1.6 mmol; intermediario 21) y 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0.48 g,' 3.2 mmol) en presencia de K2C03 (0.45 g, 3.2 mmol) en DMF se calentó a 225°C durante 5 min utilizando energía controlada de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se valoró con MeCN para proporcionar .0.31 g (54%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Pureza mediante HPLC 80%, Rt=1.63 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH NMR { 400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H) 2.58-2.77 (m, 4H) 3.14-3.50 (m, 10H) 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=12.5, 2 .3 Hz, 2H) .

INTERMEDIARIO 23 2- [4- (5-Amino-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-il] -N,N-dietilacetamida La reducción del grupo nitro en N,N-dietil-2- [4- (5-nitro-l-benz?furan-7-il)piperazin-l-il] acetamida (0.3 g, 0.83 mmol; intermediario 22) se realizó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 10. Rendimiento: 0.19 g (70%) . Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 331.2 (M+H) EJEMPLO 34 Clorhidrato de 2- [4- (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] amino}-1-benzofuran-7-il)piperazin-l-il] -N,N-dietilacetamida Se hizo reaccionar 2- [4- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-il] -N,N-dietilacetamida (0.095 g, A.29 mmol; intermediario 23) con cloruro de 2-clorobencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento del intermediario 19. Rendimiento: 0.06 g (41%) después de la purificación mediante HPLC preparativa (Sistema E; MeCN al 20-50%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.08 (t, J=6.9 Hz, 3H) 1.15 (t, J=6.9 Hz, .3H) 3.09-3.43 (m, 7H) 3.55-3.65 (m, 2H) 3.67- 3.76, (m, 2H) 4.39 (s, 2H) 6.62 (d, JAL .0 Hz, 1H) 6.86 (d, J=1.3 Hz, 1H) 6.93 (d, J=l .5 Hz, 1H) 7.47 (t, J=7.0 Hz, 1H) 7.60 (q, J=7.7 Hz, 2H) 7.91 (d, JAL .3 Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H) 10.08 (s,lH) 10.46, (s, 1H) . Pureza mediante HPLC 92%, Rt=1.85 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)A EJEMPLO 35 Clorhidrato de N,N-dietil-2- [4- (5-{ [ (2-metoxi-5-metilf nil) sulfonil] amino} -l-benzofuran-7-il) piperazin-1-11] acetamida Se hizo reaccionar 2-[4- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piperazin-l-il] -N,N-dietilacetamida (0.095 g, 0.29 mmol; intermediario 23) con cloruro de 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo de acuerdo . con el procedimiento, del intermediario 19. Rendimiento: 0.05 g (33%) después de la HPLC preparativa (Sistema F; MeCN al 10-50%) . Pureza mediante HPLC 93%, Rt=1.87 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (400 MH.z, DMSO-dg) d ppm 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.16 (t,' J=7.0 Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.08-3.45 (m, 7H) 3.58-3.73 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 4.40 (s, 2H) 6.61 1 (d, J=1.8- Hz, 1H) 6.85 (d, J= .0 Hz, 1H) 6.93 (d, J=l .8 Hz, 1H) 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.32 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 515.4 (M+H)A INTERMEDIARIO, 24 3- <7-Bromo-l-<-benzofuran-2-il) quinuclidin-3-ol Paso 1. 3- [ (Trimetilsilil) etil] quinuclidin-3-ol Una mezcla de clorhidrato de 3-quinuclidinona (24.12 g, 0.149 mol) y Na2C03 (27 g, 0.25 mol), en agua (500 ml) se extrajo con diclorometano (500 ml) . La fase orgánica se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en THF (200 g) y se agregó lentamente a una solución de TMS-Li^acetiluro (1.1 equiv) en THF (200 g) a 0-5 °C. Cuando se completó la adición, se agregó una solución de NaHC03 en agua (500' ml) . La fase orgánica se lavó con agua adicional (5Ó0 ml) y se evaporó a sequedad para proporcionar 20.89 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. """H NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 0.15 (s, 9H) 1.27-1.46 (m, 1H) 1.47-1.73 (m, 1H) 1.80-2.14 (m, 3H) 2.61-3.02 (m, 5H) 3.17 (dd, J=13.86, 1.73 Hz, 1H) 4.14 (br s, 1H) .

Paso 2. 3- (7-Bromo-l-benzofuran-2-il) quinuclidin-3-ol Se agregaron 2, 6-dibromonitrofenol (3.0 g, 0.0119 mol), 3- [ (trimetilsilil) etinil] quinuclidin-3-ol (2.66 g, 0.0119 mol; - obtenido en el Paso 1), Cu20 (1.70 g, 0.0119 mol) y piridina (200 ml) a un matraz de fondo redondo. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche, se filtró a través de' celite, y 'el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo (250 ml) y metandl (500 ml) como eluyente. La fracción de metanol se evaporó para proporcionar 1.12 g (29%) del compuesto del título. Pureza mediante HPLC = 90%, m/z = 322 (M+H) INTERMEDIARIO 25 3- (7-Bromo-l-benzofuran-2-il) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-2-eno Se disolvió 3- (7-bromo-l-benzofuran-2-il) quinuclidin-3-ol (600 mg, 1.86 mmol; intermediario 24, Paso 2) en metanol (2 ml) y se agregó ácido fórmico (40 ml) al matraz. •• -La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La concentración in vacuo proporcionó 562 mg (9.9%) del producto del título. Pureza mediante HPLC = 90%, m/z = 305 (M+H)A INTERMEDIARIO 26 [2- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -l-benzofuran-7-il] amina Se. disolvió 3- (7-bromo-l-benzofuran-2-il) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-2-eno (300 mg, 0.986 mmol; intermediario 25) en metanol (2 ml) . Se agregaron una solución de" amoniaco' acuoso concentrado (25%; 10 ml) y CuCl2 (15 mg) y la mezcla resultante se calentó a 120°C durante 48 h. La mezcla se corrió a través de un tapón de sílice utilizando solución de metanol/amoniaco (9:1) como eluyente. La concentración in vacuo proporcionó , 236 mg del producto del título crudo. Este material se utilizó directamente en experimentos posteriores.

EJEMPLO 36 Clorhidrato de N- [2- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-2-en-3-il) -1-benzofuran-7-il]bencensulfonamida Se disolvieron [2- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -l-benzofuran-7-il] amina (118 mg, 0.493 mmol; intermediario 26) , cloruro de bencensulfonilo (104 mg, 0.592 mmol) y trietilamina (137 µl, 0.986 mmol) en etanol (5 ml) . La''mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas.

La purificación se llevó a cabo mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 20-90%/gradiente de TFA-agua) . Se evaporó para proporcionar 47 mg de sal de TFA, que se convirtió a la. sal de « HCl' mediante 'agitación en HCl/éter. Rendimiento: 37 mg (18%), Pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 381 (M+H)+, 2H NMR (270 MHz, metanol~d4) d ppm 1.74-1.91 ( , 2H) 2.10-2.26 ( , 2H) 3.15-3.29 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.64-3.78 (m, -2H) 6.97-7.01 (m, 1H) 7.13-7.28 (m, 3H) 7.38- 7.57 (m, 4H) 7,70-7.76 ( , 2H) .

EJEMPLO 37 Clorhidrato, de N- [2- (l-azabiciclo[2.2.2] oct-2-en-3-il) -1-benzofuran-7-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al mismo procedimiento como 'en el Ejemplo 36. Rendimiento: 56 mg (25%), Pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 425 (M+H)+, en NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 1.77-1.96 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2.22 (s, 3H) 3.14-3.32 (m, 2H) 3.39-3.48 (m, 1H) 3.55-3.71 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 6.89-6.95 (m, 2H) 7.06-7.29 ( , 5H) 7.41 (dd, J=7.92, 0.99 Hz, 1H) .

EJEMPLO 38 Clorhidrato de N- [7- (l-azabiciclo[2.2.2. ] oct-3-iloxi) -1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida Paso 1. 3- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) oxi] quinuclidina Se mezclaron 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (1.00 g, 3.46 mmol),- quinuclidin-3-ol (1.10 g, 8.65 mmol), 1 10-fenantrolina (0.25 g, 1.38 mmol), Cul (0.13 g, 0.69 mmol) y tolueno (20 ml) unidos y se calentó a 140 °C durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente: hexano y cloroformo:MeOH: trietilamina; 9:0.9:0.1) para proporcionar 3- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) oxi] q?inuclidina (3.46 mmol) ..

Paso 2. 7- (l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-iloxi) -1- benzofuran-5-amina Se disolvió 3- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) oxi] quínuclidina (1.38 g, 4.79 mmol; obtenido en él paso 1) en etanol: THF (100 ml : 25 ml) y se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 6 ml) e hidracina (891 µl, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea [eluyente: DCM: metanol (6:1) y cloroformo: MeOH: trietilamina (9:1:0.1)] para proporcionar 7- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-iloxi) -1-benzofuran-5-amina (500 mg; 40%) .

Paso 3. Clorhidrato de N-7- (1-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3- iloxi) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida Se agregaron cloruro de bencensulfonilo (30 µl, 0.232 mmol),, y piridina (141 µl, 1.74 mmol) a 7- (1- azabicicl'o [2.2.2] oct-3-iloxi) -l-benzofuran-5-amina (0.50 g, 0.194 mmol; obtenido en el Paso 2) en DCM (2 ml).. La mezcla se 'agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h y luego el solvente se eliminó ÍJ? vacuo. La purificación del producto se realizó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacétido ai 0.1%. La sal TFA obtenida se convirtió en la sal clorhidratada mediante el tratamiento con HCl 2M en éter. Rendimiento: 11.0 mg (11.8%). HPLC 100%, Rt: 1.680 (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 0.91 (t, J=7.05 Hz, 1H) 1.31 ( , 1H) 1.89-2.36 (m, 5H) 3.32-3.46 ( , 4H) 3.77-3.87 (m, 1H) 6.68-6.74 (m, 2H) 6.94 (s, 1H) 7.43-7.56 (m, 3H) 7.68-7.73 (m, 3H) . LC-MS 399 (M+H) EJEMPLO 39 Clorhidrato de N- [7- (l-azabiciclo[2.2.2. ] oct-3-iloxi) -1-bé?zofuran-5-il] -2-clorobencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38, Paso 3, iniciando a partir de 7- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-iloxi) -l-benzofuran-5-amína obtenido en el Ejemplo 38, Paso 2) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.49 g, 0.232 mmol). Rendimiento: 55 mg (54%). HPLC 100%, Rt: 1.760 (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.80- 2.35 (m, 5H) 2.18 (d, J=7.42 Hz, 1H) 2.25 (s, 1H) 3.29-3.30 (m, 2H) 3.41 (t, J=8.04 Hz, 2H) 3.83 (dd, J--A3.61, 7.92 Hz, 1H) 3.97 (s, 1H) 6.73-6.76 (m, 2H) 6.99-7.05 (m, 2H), 7.33- 7.36 (m, 1H)' 7.50-7.54 (m, 1H) 7.70 (t, J=2.60 Hz,. 1H) 7.96 (d, J=7.67 Hz, 1H) . LC-MS 433 (M+H)A EJEMPLO 40 Clorhidrato' de N- [7- (l-azabiciclo[2.2.2. ]oct-3-iloxi) -1-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38, Paso 3, iniciando a partir de 7- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-iloxi) -l-benzofuran-5-amina (obtenido en el Ejemplo 38, Paso 2) y cloruro de 2-metoxi-5-metilbencensulfonilo (0.51 g, 0.232 mmol). Rendimiento: 80 mg (77%). HPLC 100%, Rt: 1.794 (Sistema B; MeCN al 10- 97% durante 3 min).. 1H NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 0.92 (d, J=7. 92 Hz, 1H) 1.28-1.37 (m, 1H) 1.99 (d, J=11.13 Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.36 (s, 1H) 3.46-3.48 (m, 4H) 3.85 (d, J=7.18 Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 5.02-5.04 ( , 1H) 6.73-6.77 (m, 2H) 6.96 (s, 1H) 7.03 (d, J=8. 41 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.42 Hz', 1H) 7.49 (s, 1H) 7.70 (d, J=1.48 Hz, 1H) . LC-MS 443 (M+H)A INTERMEDIARIO 27 (2-Morfolin-4-iletil)! (5-nitró-l-benzofuran-7-il) amina Se calentaron 7-iodo-5-nitrobenzofurano (1.00 g, 3.46 mmol), 4- (2-aminoetil) morfolina (0.54 g, 4.15 mmol), NaOt-Bu (0.4'7 g, 0.00484 mol), xantphos (0.20 g, 0.346 mmol) y Pd2dba3(80 mg, 0.0865 mol) en xileno (20 ml) a 120 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se evaporó. El residuo se corrió a través de un tapón de sílice utilizando diclorometano (DCM) y luego una mezcla 90:9:1 de DCM/MeOH/NH3 (25% acuoso) como eluyente. Las fracciones que contuvieron el producto - se concentraron para proporcionar 0.978 g (97%) del compuesto del título como un aceite amarillo oscuro. Pureza mediante HPLC = 97%, m/z = 292 (M+H)+, XH NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 2.44-2.61 (m, 4H) 2.75 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.31-3.43 (m, 2H) 3.'69-3.82 ( , 4H) 6.85 (d, J=l. 98 Hz, 1H) 7.36 (d, JAL.98 Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.98' Hz, 1H) 7.90 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 28 N7- (2-morfolin-4-iletil) -l-bénzofuran-5, 7-diamina Se disolvió (-2-morfolin-4-iletil) (5-nitro-l-benzofuran-7-il) amina (450 mg, 1.545 mmol; intermediario 27) en THF (5 ml) . Después de la adición de etanol (100 ml) , Raney-níquel (cat.) e hidracina hidratada (2 ml) , la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se utilizó directamente en la siguiente reacción después filtración a través de celite y la evaporación del solvente.

INTERMEDIARIO 29 4-{2-[ (5-Nit;rq-l-benzofuran-7-il) oxi] etil}morfolina A un tubo para prueba se agregó 7-iodo-5-nitrobenzofurano (1.0 g, 0.00346 mol), 4- (2-hidroxietil)'morfolina (0.91 g, 0.00692 mol), carbonato de cesio (2.25> g, 0.00692 mol), 1, 10-fenantrolina (0.25 g, 0.00138 mol) y Cul (130 mg, 0.692 mmol). Se agregó tolueno (15 ml) y la solución se calentó en un StemBlock durante 72 h. - Después de la filtración a través de celite, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/DCM; 1:1). Rendimiento: 32%, .pureza mediante HPLC = 90%, m/z = 293 (M+H) INTERMEDIARIO 30 [7- (2-Morfolin-4-iletoxi) -l-benzofuran-5-il] amina El compuesto del título se preparó de acuerdo al mismo procedimiento como el intermediario 28 iniciando a partir del intermediario 29. El producto se utilizó directamente en la siguiente reacción (Ejemplo 45) .

EJEMPLO 41 Clorhidrato de N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1- benzof rah-5-il}bencensulfonamida A una solución de N7- (2-morfolin-4-iletil) -1- benzofuran- ,' 7-diamina (58 mg,. 0.221 mmol; intermediario 28) 'en diclorometano (2 ml) se agregaron trietilamina (62 gél, 0.44-2 mmol) y cloruro de '-bencensulfonilo (39 mg, 0.221 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema D) , las fracciones puras se evaporaron, y se convirtió la sal TFA resultante a una sal HCl. Rendimiento: 32%, Pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 402 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.43 (t, J=6.06 Hz, 2H) 3.40-3.61 ( , J=6.06, 6.06 Hz, 4H) 3.68 (t, J=6.06 Hz, 2H) 3.75-4.14 (m, • 4H) 6.48-6.55 (m, 2H) 6.'64 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.41-7.59 (m,.3H) 7.65-7.74 (tt?, 3H) .

EJEMPLO 42 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El compuesto del título se .preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41. Rendimiento: 37%, pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 446 (M+H)+, aH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.18-2.24 (s, 3H) 3.35-3.60 (m, 4H) 3.43 (t, J=5.94 Hz, 2H) 3.67 (t, J=5.94 Hz, 2H) 3.74-4.07 (m, 4H) 3.94-3.99' (m, 3H) 6.51 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.63 (dd, J=4.08, 2.10 Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 1H) 7.32 (dd, j=8.78, 2.60 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.64 (d, J=2..23 Hz, 1H) .

EJ?MPLO 43 Clorhidrato de N-{7-[ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1-be zofuran-5-il}-2- (trifluorometil),bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4i. Rendimiento: 38%, 'pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 470 (M+H) +, 1H NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.15-3.63 (m, 4H) 3.43 (t, J=5.'94 Hz, 2H) 3.67 (t, J=6.06 Hz, 2H) 3.72-4.14 (m, 4H) 6.49 ,(d, J=1.73 Hz, 1H) 6.64 (dd, J=7.42, 1.98 Hz, 2H) 7.60-7.75 (m, 3H) 7.88-7.94 (m, 1H) 8.00-8.04 (m, 1H) .

EJEMPLO 44 Clorhidrato de 2 , 6-dicloro-N-{ 7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El" compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41._ Rendimiento: 19%, pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 470 (M+H)+, E NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.22-3.60 (m, 4H) 3.45 (t, J=5.94 Hz, 2H) 3.69 (t, J=5.94 Hz, 2H) 3.72-4.13 (m, 4H) 6.58 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.67 (dd, J=9.65, 1.98 Hz, 2H) 7.33-7.41 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.66 (d, JAL.98 Hz, 1H) .

EJEMPLO 45 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida El?ompuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo' 41 iniciando a partir de [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -l-benzofuran-5-il] amina (intermediario 30) . Rendimiento: 32%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 447(M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.20 (s, 3H) 3.26-3.74 (m, 4H) 3.66-3.72 (m, 2H) 3.75-4.15 (m,4H) 3.96 (s,3H) 4.49-4.57 (m, 2H) 6.73 (d, J=2.23 Hz,lH) 6.85 (d, JAL.98 Hz, 1H) 6.96 (d, J=l 98 Hz, 1H)' 6.99-7.04 (m,lH) 7.27-7.34 ( , 1H) 7.51 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.70 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

' EJEMPLO 46 Clorhidrato. de 3-metil-N- [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con ei ' procedimiento del Ejemplo 41 iniciando a partir de [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -l-benzofuran-5-il] amina (intermediario 30) . Rendimiento: 28%, pureza mediante HPLC = 98%, m/z = 417(M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4). d ppm 2.28-2.36 (m, 3H) 3.24-3.69 (m, 4H) 3..67-3.73 (m, 2H) 3.76- 4.17 (m, 4H) 4.51-4.59 ( , 2H) 6l74 (d, J-2.23 Hz, 1H) 6.82 (d, JXL.98 Hz, 1H) 6.89 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.27-7.40 (m, 2H) 7.46-7.57 (m, 2H) 7.73 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

EJ?MPLO 47 Clorhidrato de 3-cloro-4-metil-N- [7- (2-morfolin-4-iletoxi) - 1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida > El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 'iniciando a partir de [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -l-benzofuran-5-il] amina (intermediario 30) . Rendimiento: 11%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 451 (M+H)+, 1H NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.36-2.39 (m, 3H) 3.31-3.71 (m, 4H) 3.68-3.74 (m, 2H) 3.75-4.22 (m, 4H) 4.54-4.61 (m, 2H) 6.77 (d, JAL.98 Hz, 1H) 6.87 (q, J=1.98 Hz, 2H) 7.35-7.40 (m, 1H) 7.48-7.54 ( , 1H) 7.66 (d, J=1.73 Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.98 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 31 [2- (Dimetilamino) etil] (5-nitro-l-benzofuran-7-il) amina ' Se agregó xileno (75 ml) a 7-iodo^-5-nitro-l-benzofurano (1.00 g, 3.46 mmol), N,N-dimetiletan-l, 2-dia ina (0.37 g, 4.15 mmol), Pd2(dba)3 (0.08 g, 0.87 mmol), Xantphos (0.20 g, 0.35 mmol) y Cs2C03 (1.59 g, 4.84 mmol). La' mezcla se agitó a 120°C durante la noche, se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea [eluyente: DCM:MeOH (6:1) y DCM:MeOH: Et3N (9:1:0.1)] para proporcionar 0.378 g (44%) del compuesto del título. "HPLC 90%, Rt: 1.430 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.44 (d, J=3.22 Hz, 6H) 2.81 (t, J=6.56 Hz, 2H) 3.52 (t, J=6.56 Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.89 (t, J=1.98 Hz, 2H) . LC-MS 250 (M+H)+.

EJEMPLO 48 N-(7-{ [2 (Dimetilamino) til] amino}-l-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5-bencensulfonamida Paso 1, N7- [2- (Dimetilamino) etil] -l-benzofuran-5 r 7- diamina Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) e hidracina (295 µl, 6.08 mmo ) a [2- (dimetilamino) etil] (5-nitro-l-benzofuran-7-il) amina (0.378 g, 1.52 mmol; intermediario 31) en una mezcla de etanol (100 ml) y THF (25 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Adicionalmente se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) e hidracina (295 µl, 6.08 mmol) y se agitó continuamente durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se eliminó. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. N- (7- { [2 (Dimetilamino) etil] amino} -1-benzofuran- 5-il) -2 -metoxi -5 -bencen sulf onamida Se agregaron cloruro de 2-metoxi-5-metilbencensulfonilo (0.145 g, 0.657 mmol) y piridina (398 µl, 4.93 mmol) a N7- [2- (dimetilamino) etil] -1-benzofuran- 5,7-diamina (0.120 g, 0.547 mmol; a partir del Paso 1) en DCM (1 ml') . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se eliminó in vacuo y el producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes , de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La sal TFA obtenida se convirtió en sal clorhidratada mediante el tratamiento con 2 MHCl en éter para proporcionar 13.3 mg (6%) del producto del título. HPLC 99%, Rt: 1.692 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.21 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.40 (t, J=5.69 Hz, 2H) 3.60-3.64 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 6.52 (s, 1H) 6.64 (t, J=2.10 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 1H) 7.32 (d, J=6.19 Hz, 1H) 7.50 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.65 (d, J=2.23 Hz, 2H) . LC-MS 404 (M+H) A EJEMPLO 49 Clorhidrato de 2-cloro-N- (7- { [2- (dimetilamino) } -1-benzofuran-5-il)bencensulfonamida Se agregaron cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.139 g, 0.657 mmol) y piridina (398 µl, 4.93 mmol) a N7- [2- (dimetilamino) etil] -l-benzofuran-5, 7-diamina (0.120 g, 0.547 mmol ; Ejemplo 48, Paso 1) en DCM (1 ml) . La mezcla se - agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se eliminó in vacuo, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La sal TFA obtenida TFA se convirtió en la sal clorhidratada mediante el tratamiento con HCl 2M en éter para proporcionar 22.8 mg (10%) del producto del título. HPLC 99%, Rt: 1.651 (Sistema A; MeCN al 10-97%' durante 3 min). ^? NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.94 (s, 6H) 3.40 (s, 2H) 3.65 (d, J=1.48 Hz, 2H) 6.65 (d, J=1.73 Hz, 1H) 7.36 (t, J=7.18 Hz, 2H) 7.50-7.56 (m, 3H) 7.66 (d, J=1.73 Hz 1H) 7.97 (d, J=7.67 Hz, 1H) . LC-MS 394 (-M+H) + .

INTERMEDIARIO 32 N- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piridin-4-il-amina Una mezcla de 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (1.00 g, 3.46 mmol), 4-aminopiridina (0.39 g, 4.15 mmol), Xantphos (0.20 g, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (0.08 g, 0.09 m ?l) , NaOtBu (0.47 g, 4.84 mmol) en xileno (200 ml) se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se formó un precipitado amarillo que se recolectó mediante filtración para proporcionar 0.52 g (60%) del producto del título. HPLC 96%, Rt: 1.344 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min).

^? 'NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.91-7.12 ( -, 4H) 8.00 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.15-8.24 (m, 2H) 8.37 (d, J=2.23 Hz, 1H) . LC-MS 256 (M+H) INTERMEDIARIO 33 5-Amino-l-benzofuran-7-il)piridin-4-il-amina I Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) e hidracina (404 µl, 8.33 mmol) a N- (5-nitro-l-benzof ran-?-il)piridin-4-il-amina (0.52 g, 2. 08 mmol; intermediario 32) en etanol (40 ml) y THF (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar 0.27 g (53%) del producto del título. HPLC 96%, Rt: 0.964 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.69 (d, J=2.23 Hz,! 1H) 6.72 (d, J=2.23 Hz, .1H) 6.77 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=4.95, 1.48 Hz, 2H) 7.62 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.08-8.10 (m, 2H) . LC-MS 226 (M+H) A ' EJEMPLO 50 Clorhidrato de N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-benzofura -5-il]bencensulfonamida Se agregaron cloruro de bencensulfonilo (65 µl, 0.48 mmol) 'y 'piridina (289 µl, 3.58 mmol) a (5-amino-l- be?zofuran-7-il) piridin-4-il-amina (90 mg, 0'.40 mmol; intermediario 33) en DCM (2 ml)-. La mezcla se calentó a 40 °C durante 10 min, se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h, y el solvente se eliminó in :vacuo . El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ' utilizando gradientes de acetonitrilo-agµa que contuvieron ácido trifluoro'acético al 0.1%. La sal de TFA obtenida se convirtió en la sal clorhidratada mediante el tratamiento con MHC1 2M" en éter para proporcionar 78.7 mg (45%) del producto del título.- HPLC 100%, Rt: 1.560 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . E NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.91 (s, 1H)' 7.04 (d, J=2.23 Hz, 2H) 7.36 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.51-7.65 ( , 3H) 7.74-7.77 (m, 2H) 8.03 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.32 (d, J=6.93 Hz, 2H) 10.43 (s, 1H) 10.84 (s,lH). LC-MS 366 (M+H) EJ?MPLO 51 Clorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida Preparado mediante el mismo método que ' se utilizó para el clorhidrato de N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-benzofuran-5-il] bencensulfonamida (Ejemplo 50) a partir de cloruro de 2-clorobencensulfonilo (101 mg, 0.48 .mrnol) . Esto proporcionó 60.3 mg (32%) del clorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piridin-4-ilamino) -l-benzofuran-5- il] bencensulfonamida. HPLC 100%, Rt: 1.639 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 6.92 (s, 1H) 7.03 (d, J=2.'23 Hz, 1H) 7.09.(d, J=1.98 Hz, 1H) 7.36 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.48-7.53 (m, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 8.02-8.06 (m, 2H) 8.33 (d, J=7.18 Hz, 2H) 10.74 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) . LC-MS 400 (M+H) A EJEMPLO 52 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-benzofuran-¿-il]bencensulfonamida Preparado mediante el mismo método que se utilizó para, el clorhidrato de N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-benzofuran-5-il] bencensulfonamida (Ejemplo 50) a partir del cloruro de 2-metoxi-5-metilbencensulfonilo (105 mg, 0.48 mmol). Esto .proporcionó 50.9 mg (26%) del clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piridin-4-ilamino) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida. HPLC 100%, Rt: 1.6'92 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . E NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.21 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 6.91 (s, 1H) 7.02-7.09 (m, 3H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.55 (d, J=1.73 Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.32 (d, J=6.93 Hz, 2H) 10.04 (s, 1H) 10.78 (s, 1H) . LC-MS 410 (M+H)A EJEMPLO 53 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin-1-ilcarbonil) -l-benzofuran-5-il]bencensulfonamida Paso 1. -7-Bromo-2-trimetilsilanil-benzofuran-5-ilamina Se redujo el 7-bromo-5-nitro-2- I trimetisililbenzofurano (5.0 g, 15.9 mmol; intermediario 4, Paso 2) con Pt02 (363 mg, -1.6 mmol) - en EtOAc (100 ml) durante la .noche con 2.45 kg/cm2 (2.5 bar) de H2. La mezcla resultante se filtró a través de celite humedecido para proporcionar 4.5 g (cuantitativo) de 7-bromo-2-trimetilsilanil-benzofuran-5-ilamina.

Paso 2. N- (7-Bromo-2-trimetilsilanil-benzofuran-5-il) - 2-metoxi-5-metilbencensulf onamida-. El acoplamiento de la amina (4.5 g, 15.9 mmol) a partir del Paso 1 con cloruro de 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo (3.5 g, 15.9 mmol) en diclordmetano (200 ml) utilizando piridina como un base (3.2 µl, 40 mmol) requirió 2.5 horas a -temperatura ambiente. El lavado de ia mezcla resultante ' con agua, el secado y la concentración proporcionaron 7.4 g (100%) de la N- (7-bromo-2-trimetilsilanil-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5-metil-bencensulfonamida como un sólido- color naranja oscuro.

Paso 3. ter-b'utiléster del ácido 4- [5- (2-metoxi-5- metil-bencensulf onilamino) -bezofuran-7 -carbonil] - pipera zina-1-carboxílico La carbonización Heck se realizó bajo calentamiento controlado por microondas a 150°C/15 min al mezclar el bromuro anterior (168 mg, 0.36 mmol) a partir de Paso 2, (ter-butoxicarbonil) piperazina (134 mg, 0.72 !mmol) , 1 Mo(CO)6 (48 mg, 0.18 mmol), trans-di (acetato) bis [o- (di-o-tolilfosfino) bencil] dipaladio (II) (catalizador de Herrmann, 36 mg, 0.04 mmol), K2C03 acuoso (4 M; 300 µl, 1.3 mmol) y dyglime (1 ml) . Esto proporcionó aproximadamente 50% del producto con TMS restante ter-butiléster del ácido (4- [5- (2-meboxi-5-metil-bencensulfonilamino) -2-trimetilsilanil-benzofuran-7-carbonil] -piperazin-1-carboxílico) y aproximadamente 7% del producto con TMS ausente, es decir, el producto del título. T?mbos productos se aislaron, . puros mediante HPLC preparativa (Gilsón; utilizando un gradiente de MeCN al 30-70%) . Rendimiento del producto TMS: 53 mg (24%) aceite amarillo. HPLC 100% Rt=2.06 (Sistema C; 2-MeCN al 95% durante 2 min). El grupo TMS se eliminó al permitir la agitación en -BuN+F" (0.5 ml, 1 M en THF) en THF (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 h, 20 min. La purificación utilizando HPLC preparativa (gradiente de MeCN al 30-70%) proporcionó un material adicional del producto del título como un aceite amarillo.

Paso 4. Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin-1-ilcarbonil) -l-benzofuran-5- il] bencensulf onamida La desprotección del grupo N-t-BOC en el ter-butiléster del ácido 4- [5- (2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino) -benzofuran-7-carbonil] -piperazin-1-carboxílico (Paso 3) se realizó 'al agregar • HCl/éter a una solución del sustrato en acetato de etilo y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La concentración de la solución proporcionó el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg. HPLC 96% Rt=2.73 min (Sistema A; 30-80% MeCN durante , 3 min), 1.05 min (Sistema C; 2-95% MeCN durante 2min) . X NMR (400 Mz, metanol-d^) d ppm 2.17 (s, 3H) , 3.19 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.01 (m, 2H) , 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.20 (d, . J=2.2 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J=8.6, 2. Ó Hz, 1H) , 7.45 ' (d,- J=2.2 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H) . 13C NMR (400 Mz, MeOH-d4) d ppm 19.15, 55.60, 94.55, 106.86, 112.31, 116.62, 118.32, 118.44, 125,90, 129.07, 129.89, 130.51, 133.47, 135.37, 140.33, 147.22, 147.92, 154.75, 166.24 (C=0) . MS (ESI) para C2?H23N305S m/z 430' (M+H) . • .

EJEMPLO 54 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) - l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida A una solución del ter-butiléster del ácido 4- [5- (2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino) -2-trimetilsilanil-benzofuran-7-carbonil] -piperazin-1-carboxílico (94 mg, 0.16 mmol; obtenido en ei Ejemplo 53, Paso 3) en THF se agregó LiAlH4 (22 mg, 0.56 mmol) y se d jó agitar durante la noche a 80 °C (únicamente el 50% de conversión a t-BOC- y el producto de bisamina TMS-desprotegida después 3 horas) . La solución se' hizo neutral mediante la adición de HCl 1M acuoso y se extrajo con acetato de etilo, aunque poco producto en fase orgánica. La fase acuosa resultante por lo tanto se hizo acida, y luego se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa (Gilson; gradiente de MeCN al 20-50%) proporcionó 14 mg del producto puro como la sal de TFA. La conversión a la sal de HCl se realizó con HCl 6M acuoso. La concentración proporcionó el producto final como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg. HPLC 100% Rt=2.51 min (Sistema A; MeCN al 30-80% durante 3 min), 0.94 min (Sistema C; MeCN al 2-95% durante 2 min).

XH 'NMR (400 Mz, MeOE-d4) d ppm 2.14 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3.66 (br m, 9H) , 4.69 (s, 2H) , 6,80 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H)-. MS (ESI) para C21H25 30S m/z 416 (M+H)'.

EJEMPLO 55 Clorhidrato de N-{7-[ (3-aminopirrolidin-l-il)metil] -1-benzofuran-5-il}-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida A una solución de ter-butiléster del ácido;{l-[5- (2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino) -2-trimetilsilanil-benzofuran-7-carbonil] -pirrolidin-3-il} -carbámico* (84 mg, 0.14 mmol) en THF se agregó LiAÍH4 (22 mg, 0.56 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar durante 4 h a 80 °C. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con HCl acuoso 1M y luego con agua, sé secó y se concentró para proporcionar 37 mg de la monodiamina boc-protegida. (De acuerdo con la HPLC, 34% se redujo al anillo de furano) . La purificación mediante HPLC preparativa, (Gilson; gradiente de MéCN al 40-80%) proporcionó la diamina boc-protegida pura. La N-desprotección se realizó lavando durante la noche HCl acuoso 6M (los intentos con HCl/éter a 60 °C durante la noche proporcionaron únicamente .el 25% del producto y algunos subproductos) para proporcionar el producto después de la evaporación como un sólido amarillo. Rendimiento:' 16 mg. HPLC 92% Rt=1.30 min (Sistema A; 30-80% MeCN durante 3 min), 1.03 min (Sistema C; MeCN al 2-95% durante 2 min) . Los valores máximos en el espectro de NMR protónica fueron amplios debido a la flexibilidad conformacional del anillo de pirrolidina. """H NMR (400 Mz, metanol-d4) d ppm 1.44 (br s, 1H) , 2.17 (s, 3H)', 2.38- (br s, 1H) , 3.37-3.83 (br, 4H) , 3.97 (s, 3H) ,- 4.08-4.73 (br, 3H) , 6.82 (br s, H) , 7.03 m, 1H) , 7.22-7.34 (br m, 5H) , 7.48 (m, 3H) , 7.81 (br s, 1H) . MS (ESI) para C2?H25N304S m/z 416 (M+H) . *Preparado a partir de ter-butiléste del ácido pirrolidin-3-il-carbámico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53 (Paso 3) .

INTERMEDIARIO 34 6,6-dioxido de octahidrotieno[3,4-b]pirazina* Se agregó gota a gota 1,1-dióxido de cis-3,4-diclorotetrahidrotiofeno (5.0 g, 26.0 irimol) en dioxano (40 ml) a etan-1', 2-diamina (10.4 g, 173.0 mmol) en dioxano (25 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a 100°C durante 3 h, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Las dos capas se separaron y la capa inferior, que contuvo etilendiamina y sal de amina, se lavó dos veces con dioxano. Las capas de dioxano se combinaron y el solvente se eliminó in vacuo . El producto crudo se recristalizó a partir de tolueno para proporcionar 2.7 g (59%) del compuesto del título como cristales blancos. HPLC 98%, Rt: 0.292 (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . E NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.67-2.76 (m, 2H) 2.86-2.96 (m, 2H) 3.13-3.20 (m, 2H)' 3.33- 3.44 (m, 2H) 3.63-3.70 (m, 2H) . LC-M'S 177 (M+H)+. *Descrito anteriormente en la patente de los Estados Unidos No. 3,882,122.

INTERMEDIARIO 35 6>6-dióxido • de 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) octahidrotieno [3, 4-b]pirazina Se agregó xileno (150 ml) a 7-iodo-5-nitro-l-benzofuran (1.00 g, 3.46 mmol), 6,6-dióxido de octahidrotieno [3, 4-b] pirazina (0.73 g, 4.15 mmol; intermediario 34), Pd2(dba)3 (0.08 g, 0.87 mmol), Xantphos (0.20 g, 0.35 mmol) y Cs2C03 (1.59 g, 4.84 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante la' noche, se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea [eluyente: DCM y DCM:MeOH (1:1)] y iúego se recristalizó a partir ' de MeOH para proporcionar 0.354 g (8%) del producto del título. HPLC 90%, Rt: 1.390 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . 1H NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 2.85 (dd, J=12.62, 7.42 Hz, 1H) 3.16-3-49 ( , 6H) 3.71 (t, JAL1.63 Hz, 1H) 4.02-4.05 (m, 1H) 5.17- 5.25' (m, 1H) 6.93 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.62 (t, J=2.72 Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.19 (d, J=1.98 Hz, 1H) . LC-MS 338 (M+H)A INTERMEDIARIO 36 7- (6, 6-Dioxidohexahidrotieno [3 , 4-b]pirazin-l (2H) -il-1-benzofuran-5-amina Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol; 2 ml) e hidracina (204 ml, 4.20 mmol) a 6,6-dióxido de 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) octahidrotieno [3, 4-b]pirazina (0.354 g, 1.05 mmol; intermediario 35)' éh una mezcla de THF (20 ml) y EtOH (80 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego sé agregaron nuevamente Raney-níquel (suspensión en etanol;, 2 ml) e hidracina (204 ml, 4.20 mmol) y se agitó continuamente durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar 0.338 g (cuantitativa). HPLC 90%, Rt: 0.782 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.79 (dd, J=12.49, 7.30 Hz, 1H) 2.90-3.25 (m, 4H) 3.43-3.64 (m, 3H) 3.91-3.94 (m, 1H) 5.01-5.07 (m, 1H) 6.33 (d, JAL.98 Hz, 1H) 6.61 (dd, JAL2.99, 2.10 Hz, 2H) 7.62 (d, JAL.98 Hz, 1H) . LC-MS 308 (M+H) A EJEMPLO 56 Clorhidrato, de N- [7 (6, 6-dioxidohexahidrotieno[3,4-b]pirazin-l (2H) -il) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida Se agregaron cloruro de 2-metoxi-5- metilbencensulfonilo (0.094 g, 0.428 mmol) y piridina (259 µl, 3.21 mmol) a 7- ( 6, 6-dioxidohexahidrotieno [3, 4- b]pirazin-l (2H) -íl-l-benzofuran-5-amina (0.110 g, 0.357 mmol; intermediario 36) en DCM (1 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante ' 1 h, se eliminó el solvente in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC- preparativa ' utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La sal de TFA obtenida' se convirtió en la sal clor idratada mediante el tratamiento con HCl 2M en éter para proporcionar 20.0 mg (11%) del producto del título. HPLC 98%, Rt: 1.483 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 mi?) . 1H NMR' '(270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.08-3.12 (m, 2H) 3.37-3.79 (m, 6H) 3.96 (s, 3H) 4.55 (d, J=3.96 Hz, 1H) 6.77 (d, J=2.23 Hz, 1H) 6.84 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 1H) 7.12 (d, JAL.98 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=8.78, 1.86 Hz, 1H) 7.51 (d,- «7=1.73 Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.23 Hz, 1H) . LC-MS 492 (M+H) EJEMPLO 57 Clorhidrato de N- [7 (6, 6-dioxidohexahidrotieno[3,4-b]pirazin-l (2H) -il) -1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida Se agregaron cloruro de bencensulfonilo (0.076 g, Ó.428 mmol) y piridina (259 µl, 3.21 mmol) 'a 7- (6, 6-dioxidohexahidrotieno [3, 4-b] pirazin-1 (2H) -il-1-benzofuran- -amina (0.110 g, 0.357 mmol; intermediario 36) en DCM (1 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa 'utilizando gradientes , de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. La sal de TFA obtenida se convirtió en la sal clorhidratada mediante' el tratamiento con HCl 2M en éter para proporcionar 27.0 mg < (17%) del producto del título. HPLC 99%, Rt: 1.556 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 3.17 (d, J=6.68 Hz, 2H) 3.47-3.85 (m, 6H) 4.52-4.56 ( , 1H) 4.95-4.99 (m, 1H) 6.77-6.79 (m, 2H) 7.07 (d, • JAL.98 Hz, 1H) 7.42-7.54 (m, 3H) 7.69-7.77 (m, 3H) . LC-MS448 (M+H)A EJEMPLO 58 Clorhidrato'1 de N-7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1-benzofuran-5-il}bencensulfonamida A un tubo para prueba que contiene cloruro de bencensulfonilo (42 mg, 0.235 mmol) se agregó una solución de N7- (2-pirrolidin-l-iletil) -l-benzofuran-5, 7-diamina* (48 mg, 0.195 mmol) en diclorometano (3 ml) . Después de la adición de trietilamina (55 µl, 0.391 mmol), la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h y , luego se conc'entró. El residuo se- purificó mediante HPLC preparativa. La sal TFA resultante se trató con HCl/éter y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 5%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 386 (M+H) +, XH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.95-2.26 (m, 4H) 3.03-3.24 (m, 2H) 3.38-3.47 ( , 2H) 3.58-3.65 ( , 2H) 3.64-3.77 (m 2H) 6.45- 6.48 (m, 1H) 6.55-6.57 (m, 1H) 6.65 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.40-7.59 (m, 3H) 7.67 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.68-7.73 (m, 2H) . *Preparado en dos pasos iniciando a partir de 2-pirrolidin-1-il-etilamina: i) aminación catalizada Pd de 7-iodo-5-nitro-benzofurano de acuerdo con el procedimiento del intermediario 31 para proporcionar (5-nitro-benzofuran-7-il) - (2-pirrolidin-l-ii-etil) -amina y ii) reducción del grupo nitro -para (5-nitro-benzofuran-7-il) - (2-pirrolidin-l-il-etil) -amina para proporcionar N7- (2-pirrolidin-l-iletil) -l-benzofuran-5, 7-diamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48 (Paso 1) .

EJEMPLO 59 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58. Rendimiento: 18%, pureza mediante HPLC =98%, m/z = 430 (M+H)+, XH NMR ^500 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.81- .92 (m, 2H) 1.96-2.08 (m, 2H) 2.18-2.22 (m, 3H) 3.00-3.12 (m, 2H) 3.31-3.37 (m, 2H) 3.39-3.45 (m, 2H) 3.55-3.63 (m, 2H) 3.87-3.90 (m, 3H) 6.34- 6.37 (m, 1H) 6.59-6.63 (m, 1H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.03-7.07 (m, 1H) 7..32 (m, 1H) 7.48-7.50 (m, 1H) 7.83 (d, JAL.88 Hz, 1H) .

EJEMPLO 60 Clorhidrato de N- {7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1-benzofurah-5-il}-2- (trifluorometil)bencensulfonamida ' El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58. Rendimiento: 31%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 454 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.92-2.26 (m, 4H) 3.07-3:22 (m, 2H) 3.39-3.48 (m, 2H) 3.56-3.64 (m, 2H) 3.61-3.75 (m, 2H) 6.49 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.63 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.66 (d, J=2.23 Hz, 1H) .7.60-7.76 (m, 3H) 7.88-7.95 (m, 1H) 7.99-8.05 (m, 1H) .

EJEMPLO 61 Clorhidrato de 3-cloro-4-metil-W-{7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58. Rendimiento: 32%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 433 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.93-2.25 (m, 4H) 2.35-2.40 (m, 3H) 3.11-3.24 (m, 2H) 3.42-3.50 (m, 2H) 3.61-3.68 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 2H) 6.47-6.50 (m, 1H) 6.56-6.60 (m, 1H) 6.67 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.35-7.40 (m, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.67 (d, JAL.98 Hz, 1H) 7.68 (d, J L.98 Hz, 1H) .

EJEMPLO 62 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (3-morfolin-4- ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando N7- (3-morfolin-4-il-propil) -benzofuran-5, 7-diamina. *Rendimiento: 5%, pureza mediante HPLC = 98%, m/z = 460 (M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.99-2.15 (m, 2H) 2.18-2.27 (m, 3H) 3.17-3.40 (m, 6H) 3.61-4.05 (m, 6H) 3.94-3.98 ( , 3H) 6.46 (d, J=1.73 Hz, 1H) 6.53-6.57 (m, 1H) 6.61 (d, J=2.23 Hz, 1H) 6.99-7.06 (m, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.47-7.52 (m, 1H) 7.60 (d, J=2.23 Hz, 1H) . *Preparado en dos pasos iniciando a partir de 3-morfolin-4-il-propilamina: i) aminación catalizada Pd de 7-iodo-5-nitro-benzofurano de acuerdo con el procedimientq del intermediario 31 para proporcionar (3-morfolin-4-il-propil) - (5-nitro-benzofuran-7-il) -amina y ii) reducción del grupo nitro de (3-morfolin-4-il-propil) - (5-nitro-benzofuran-7-il) -amina para proporcionar N7- (3-morfolin-4-il-propil) -benzofuran-5, 7-diamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48 (Paso 1) .

EJEMPLO 63 Clorhidrato de N- {7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -1-benzofuran-5-il} -2- (trifluorometil)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando N7- (3-morfolin-4-il-propil) -benzofuran-5, 7-diamina. , I Rendimiento: 13%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 484 (M+H) +, ?E NMR (270. MHz, metanol-d4) d ppm 1.99-2.15 (m, 2H) 3.03-3.38 ( , 6H) 3.38-3.57 (m, 2H) 3.62-3.85 (m, 2H) 3.89-4.14 (m, 2H) 6.44 (d, JAL. 8 Hz, 1H) 6.53 (d, ,J=1.98 Hz, 1H) 6.62' (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.60-7.75 (m, 3H) 7.89-7.94 (m, 1H) 7.99-8.05 (m, 1H) .

EJEMPLO 64 Clorhidrato ' de 3-cloro-4-metil-N-{7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando N7-(3-morfolin-*4-il-propil) -benzofuran-5, 7-diamina. Rendimiento: 15%, pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 464 (M+H)+, xñ NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.04-2.18 (m, 2H) 2.35-2.40 (m, 3H) 3.06-3.24 (m, 2H) 3.27-3.41 (m, 4H) 3.44-3.57 (m, 2H) 3.65-3.81 (m, 2H) 3.98-4.13 (m, 2H) 6.43-6.49 (m, 2H) 6.63 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.47-7.52 (m, 1H) 7.65 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.66 (d, JY..98 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 37 { [ (2R) -l-Etilpirrolidin-2-il] metil} (5-nitro-l-benzofuran-7-il) amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 27 utilizando (R) -2-aminometil-l-etilpirrolidina.

Rendimiento: 100%, pureza mediante HPLC = 90%, m/z = 290 (M+H) INTERMEDIARIO 38 N7- { [ (2R) -l-Etilpirrolidin-2-il]metil}-l-benzofuran-5,7-di mina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito^ para el intermediario 28 utilizando { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil} ( 5-nitro-l-bénzofuran-7-il) amina' (intermediario 37). El producto obtenido se utilizó directamente en la siguiente reacción.

EJEMPLO 65 Clorhidrato • de N- [7- ({ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -l-benzofuran-5-il]bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il] etil } -1-benzofuran-5, 7-diamina . Rendimiento: 7 mg (8%), pureza mediante HPLC = 95%,' m/z = 400 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.83-2.39 (m, 4H) 3.05-3.28 (m, 2H) 3.37- 3.54 (m, 1H) 3.54-3.61 (m, J=6.06, 3.34 Hz, 2H) 3.63-3.77 (m, 2H) 6.47 (d, J=1.73 Hz, 1H) 6.57 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.65 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.39-7.59 (m, 3H) 7.65-7.73 (m, 3H) . i EJEMPLO 66 Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolzdin-2-il]metil}amino) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7-{ [ {2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}-l-benzofuran-5, 7-diamina. , Rendimiento:' 16 mg (17%), pureza mediante HPLC = 97%, m/z = 444 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.27 (t, J=7.18 Hz, 3H) 1.85-2.20 (m, 2H) 2.19-2.23 (s, 3H) 2.24-2.42 (m, 1H) 3.01-3.28 (m, 3H) 3.38-3.53 (m, 1H) 3.54-3.60 {m, 2H) 3.63-3.81 (m, 2H) 3.94-3.98 (s, 3H) 6.53 (d, J=1.73 Hz, 1H) 6.64 (dd, J=3.84, 1.86 Hz, 2H) 7.00-7.06 (m, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.45-7.51 (m, 1H) 7.64 (d, J=1.98 Hz, 1H) .

EJEMPLO 67 Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -2-etilpirrolidin-2- il]metil}amÍno) -l-benzofuran-5-il] -2- (trifluoromejtil)bencénsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-ii]métil}-1-bénzof ran-5, 7-diamina . Rendimiento: 21 mg (21%), pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 468(M+H)+, 1H NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.82-2.39 (m, • 4H) 3.05-3.28 ( , 2H) 3.40-3.53 (m, 1H) 3.53-3.61 (m, 2H) 3.63-3.78 (m, 2H) 6.50 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.66 (dd, J=5.57, 2.10 Hz, 2H) 7.58-7.77 (m, 3H) 7.88-7.95 (m, 1H) 7.97-8.05 ( , 1H) .

EJEMPLO 68 Clorhidrato de N-[7- ({ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil}amino) -l-benzofuran-5-il] -3-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el, procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil } -1-benzofuran-5, 7-diamina . Rendimiento: 15 mg (16%), pureza mediante HPLC = 96%, m/z = 414 (M+H)+, ' rH NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.81-2.38 (m, 4H) 2.30-2.34 (s, 3H) 3.02-3.27 (m, 2H) 3.39-3.54 (m, 1H) 3.54-3.61 (m, 2H) 3.64-3.79 (m, 2H) 6.47 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.57 (d, J=1.73 Hz, 1H) 6. 66 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.26-7.41 (m, 2H) 7.44-7.55 (m, 2H) 7.67 (d, J=1.98 Hz, 3H) .

EJEMPLO 69 Clorhidrato , de N- [7- ({ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil}amino) -l-benzofuran-5-il] tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ (AR) -1-etilpirrolidin-2-il]metil }-l-benzofuran-5, 7-diamina. Rendimiento: 17 mg (19%), pureza mediante HPLC = 99%,! m/z = 406 (M+H) +, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.30 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.82-2.42 (m, 4H) 3.02-3.28 (m, • 2H) 3.39-3.57 (m, 1H) 3.57-3.64 (m, 2H) 3.64-3.82 (m, 2H) 6.49-6.54 (m, J=1.98 Hz, 1H) 6.64 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.69 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.04 (dd, J=4.95, 3.71 Hz, 1H) 7.43 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 1H) 7.63-7.72 (m, 2H) .

EJEMPLO 70 Clorhidrato de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2JR) -l-etilpirrolidin-2-il]metil} mino) -1-benzofuran-5-il] tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ {2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil } -1-benzofuran-5, 7-diamina . Rendimiento:..5 mg (5%), pureza mediante HPLC = 99%, m/z = 440 (M+H)+, E NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.32 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.84-2.42 (m, .4H) 3.06-3.28 (m, 2H) 3.44- 3.58 (m, 1H) 3.59-3.65 (m, 2H) 3.65-3.82 (m, 2H) 6.52 (d, J=1.73 Hz, 1H) 6.68 (d, J=1.98 Hz, 1H) 6.73 (d, «7=2.23 Hz, 1H) 6.95-6.99 (m, 1H) 7.22-7.26 (m, 1H) 7.72 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

EJEMPLO 71 Hidroclorhidrato de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -l-benzofuran-5-il] -1,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41 utilizando N7- { [ (2_) -1-etilpirrolidin-2-il]metil } -1-benzofuran-5, 7-diamina . Rendimiento: 12 mg (12%), pureza mediante HPLC = 98%, m/z = 452 (M+H)+, XE ?MR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.33 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.87-2.41 (m, 4H) 2.17-2.20 (m, 3H) 3.07-3.28 (m, 2H)' 3.44-3.65 (m, 3H) 3.66-3.82 (m, 2H> 3.70-3.73 (m, 3H) 6.53 (d, - «J=1.98 Hz, 1H) 6.64 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 6.70 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 7.70 (d, J=2.23 Hz, 1H) .

EJEMPLO 72 Clorhidrato de ?- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il)propil] amino}-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto - del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando ?7- [3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -benzofuran-5, 7-diamina. * Rendimiento: 9%, pureza mediante HPLC = 97%, m/z = 428 (M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 • (d, J=6.43 Hz, 0.3 H, rotámeros) 1.32 (d, J=6.43 Hz, 3H) 1.45-2.17 (m, 8H) 2.91-3.07 (m, 1H) 3.13-3.27 (m, 3H) 3.35 (t, J=6.43 Hz, 2H) 3.39-3.56 (m, 1H) 6.43-6.49 (m, 2H) 6.61 (d, J=2.23 Hz, ÍH' 7.40-7.58 '(m, 3H) 7.63 (d, «7=1.98' Hz, 1H)> 7.68-7.74 (m, 2 H)-. *Preparado en dos pasos iniciando a partir de 3- (2-metil-piperidin-1-il) -propilamina: i) aminación catalizada Pd de 7-iodo-5-nitro-benzofurano de acuerdo con el procedimiento del intermediario 31 para proporcionar [3- (2-metil-piperidin-1-il) -propil] - (5-nitro-benzofuran-7-il) -amina, y ii) reducción del grupo nitro de (3-morfolin-4-il-propil) - (5-nitro-benzofuran-7-il) -amina para proporcionar N7- [3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -benzofuran-5, 7-diamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48 (Paso 1) .

EJ?MPLO 73 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-W- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-1-il)propil] amino} -1-benzofuran-5-il)bencensulfonamida El compuesto del tituló se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando N7- [3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -benzofuran-5, 7-diamina. Rendimiento: 7%, pureza mediante HPLC = 98%, m/z = 472 (M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (d, J=6.43 Hz, 0.3 H, rótámeros) 1.31 (d, J=6.43 Hz, 3H) 1.48-2.16 (m, 8H) 2.18-2.22 ( , 3H) 2.88-3.05? (m, 1H) 3.11-3.27 (m, 3H) 3.31-3.39 (m, 2H) 3.38-3.55 (m, 1H) 3.94-3.98 (m, 3H) 6.46-6.49 (m, 1H) 6.58 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 6.61 (d, '«7=1.98 Hz, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.48-7.52 (m, 1H) 7.60 (d, «7=1.98 Hz', 1H) : EJ?MPLO 74 Clorhidrato de N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il)propii] amino}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para, el Ejemplo 58 utilizando N7-[3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -benzofuran-5, 7-diamina.

Rendimiento: 1%, pureza mediante HPLC = 97%, m/z ,= 496 (M+H)+, E 'NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (d, J=6.43 Hz, 0.3 H, rotámeros) 1.33 (d, J=6.43 Hz, 3H) 1.45-2.20 (m, 8H) 2.94-3.08 (m, 1H) 3.12-3.28 (m, 3H) 3.32-3.39 (m, 2H) 3.44-3.59. (m, 1H) 6.46-6.49 (m, 1H) 6.53 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 6.63 (d, J=2'.23 Hz, 1H) 7.60-7.76 (m, 3H) 7.88-7.94 (m, 1H) 7.99-8.06 ( , 1H) . - EJEMPLO 75 Clorhidrato de 5-cloro-l,3-dimetil-N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-1-il)propil] amino}-l-benzofuran-5-il) -1H-pirazol-4-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 58 utilizando N7- [3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -benzofaran-5, 7-díamina. Rendimiento: 10%, HPLC pureza = 97%, m/z = 480(M+H)+, E NMR (270 MHz, metariol-d4) d ppm 1.30 (d, J=6.43 Hz, 0.4 H, rotámeros) A 35 (d, J=6.43 Hz, 3H) 1.50-2.16 (m, 8H) 2.17-2.21 (m, 3H) 2.93-3.08 (m, 1H) 3.15-3.27 ' (m, 3H) 3.38 (t, J=6.43 Hz, 2H) 3.41-3.58 (m, 1H) 3.70-3.73 (m, 3H) 6.46-6.49 (m,lH) 6.56 (d, «7=1.73 Hz, 1H) 6.66 (d, «7=1 ¿98 Hz, 1H) 7.66 (d, JAL.98 Hz, 1H) .

INTERMEDIARIO 39 5--- (5-Nitro-benzofuran-7-il) -piridin-2-ilamina Se agregaron 7-iodo-5-nitrobenzofurano (289 mg, 1.0 mmol), pinacolborano (192 mg, 1.5 mmol) y PdCl2 (dppf)• DCM a un tubo para prueba junto con dioxano (4 ml) . Se agregó cuidadosamente a la solución trietilamina (304 mg, 3.0 mmol), y la mezcla se calentó en un StemBlock a 70°C durante la noche para formar el 5-nitro-7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-i, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-benzofurano in situ . Luego se agregaron 2-amino-5-iodopiridina (220 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de bario acuoso (1 ml; 2 M) . La .mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche y luego se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo/agua y se evaporó para proporcionar el producto del título. Rendimiento: 82%, pureza mediante HPLC = 82%, m/z = 256 (M+H) A INTERMEDIARIO 40 5- (5-Amino-1-benzofuran-7-il) piridin-2-amina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (5-nitro-benzofuran-7-il) -piridin-2-ilamina (intermediario 39) de acuerdo con el procedimiento del intermediario 28. El producto se utilizó directamente en la siguiente reacción.

EJEMPLO 76 N- [7- (6-Aminopiridin-3-il) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piridin-2-amina (intermediario 40) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41, excepto I que se empleó el paso de purificación paso mediante cromatografía instantánea (eluyente: - EtOAc al 30% en hexano).- Rendimiento: 7%, pureza mediante HPLC = 93%, m/z = 410(M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.20 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.84 (d, «7=2.2-3 Hz, 1H) 6.99-7.05 (m, «7=8.41 I Hz, 1H) 7.10-7.17 (m, J=9.90 Hz,' 1H) 7.27-7.36 (m, 3H) 7.51-7.55 (m, 1H) 7.82 (d, «7=2'.23 Hz, 1H) 8.27-8.34 (m, 2H) .

INTERMEDIARIO 41 2-Metoxi-5-metil-N- (7-piperazin-l-il-l-bénzofura?-5- 11)bencensulfonamida Se hizo reaccionar 4- (5-{ [ (2-met_oxi-5-metilfenil) sulfonil] amino.} -l-benzofuran-7-il) piperazin-1- carboxilato de ter-butilo* (1.5' g, 2.99 mmol) de acuerdo con el procedimiento del intermediario 20 y el producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 1.2 g (100%). pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.60 min (Sistema A; MeCN ál 10-97% durante 3 min). *Preparado a partir de 4- (5-amino-l-benzofuran-7-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (intermediario 10) de acuerdo con el procedimiento del intermediario 19.

EJEMPLO 77 Clorhidrato de N-{7- [4- (ciclopropilmetil)piperazin-l-il] -1-benzofuran-5-il} -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida Se. agregó ciclopropancarbaldehído (0.087 g, 1.25 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-metil-N- (7-piperázin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfonamida (0.1 g, 0.25 mmol; intermediario 41) en metánol. Después de < agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se agregó cianoborohidruro de sodio (0.156 g, 2.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días . La, precipitación a partir de la mezcla de reacción se recolectó mediante filtración proporcionando la base libre del compuesto del título (0.063 g; 55%). La base libre se disolvió en MeOH y se trató con HCl/éter 1M para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0.029 g (43%). HPLC 100%, Rt=1.82 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 0.37-0.48 (m, 2H) 0.59-0.72 (m, 2H) 1.09-1.22 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 3.03 (dd, «7=6.7, 5.4 Hz, 2H) 3.12-3.26 (m, 4H) 3.59-3.75 ( , 4H) 3.87 (s, 3H) 6.59 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.95 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.32 (dd, «7=8.4, 2.1 Hz, 1H)' 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.89 (d, «7=2.3" Hz, 1H) 9.74 (s,lH). MS (ESI+) para C24H29N304S m/z 456.2 (M+H)A ' EJEMPLO 78 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [4- (3 , , 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]-l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida El ' compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-5-metil-N- (7-piperazin-l-il-l-benzofuran-5- il) bencensulfonamida (0.1 g, 0.25 mmol; intermediario 41) y 3, 3, 3-trifluoropropanol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77. La precitación a partir de la mezcla de reacción 'se recolectó mediante filtración proporcionando la base libre del compuesto del título (0.075 g; 60%).. La base libre se disolvió en MeOH y se trató con HCl/éter 1M para 'proporcionar él compuesto del título. ' Rendimiento: 0.078 g (96%). HPLC 98%, Rt=l-84 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.20 (s, 3H) 2.93-3.10 (m, 2H) 3.15 (s, 2H) 3.16-3.30 (m, 4H) '3.36-3.50 (m, 2H) 3.60-3.77 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 6.58 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.95 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.25 (s, 2H) 7.31 (dd, «7=8.5, i 2 . 3 Hz , 1H) " 7 . 38 ( s , 2H) 7 . 51 ( s , 3H) 7 . 89 (d, J=2 . 3 Hz, 1H) 9 . 74 ( s , 1H) . . MS (ESI+) para C23H26F3N304S m/z ' 498 . 2 (M+H) INTERMEDIARIO 42 3 , 3-Dibromo-l , 1 , 1-trifluoroacetona* Se disolvió 1, 1, 1-trifluoropropanona (50.0 g, 446.2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (250 g) . Se agregó gota a gota, Br2 (81.69- g, 510.1 mmol), a temperatura ambiente, durante 2 h y la mezcla se' agitó durante la noche. Después de este tiempo, se agregó Br2 adicional ('40.85 g, 255.6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se separaron las dos fases formadas cuando sé dejó reposar y se destiló la capa interior para proporcionar 3, 3-dibromo-l, 1, 1-trifluoroacetona como un aceite amarillo (10.37 g, 8.6%). aH NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 6.23 (s,lH). *Descrita anteriormente en Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102.

INTERMEDIARIO 43 3,3,3-Trifluoro-2-oxppropanal* Se disolvió 3, 3-dibromo-l, 1, 1-trifluoroacetona (10.37 g, 38.43 mmol; intermediario -42) en agua (51..85 g) .

Se agregó NaOAc (12.61 g, 153.72 mmol) . y la mezcla i resultante se agitó - a 100°C durante la noche. Se extrajo la mezcla con EtÓAc (50 ml) y los solventes se evaporaron a partir de la fase orgánica. El residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml) y la filtración proporcionó 3, 3, 3-trifluoro- 2-oxopropanal (1.35 g, 24 %) . *Descrito anteriormente en Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102.

INTERMEDIARIO 44 l-Bencil-3- (trifluorometil)piperaziná* Una solución de 3, 3, 3-trifluoro-2-oxopropanal (0.31 g, 2.'3 mmol; 'intermediario 43) en DMF (10 ml) se enfrió a 0°C y se agregó una solución de N-benciletan-1,2-diamina (0.37 g, 2.72 mmol) en DMF (10 ml) . Después de estar, agitando a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró ' in vacuo. El residuo s'e redisolvió en THF (5 ml) J se agregaron amortiguador de citrato (5.3 µl; 0.4 M) , seguido por NaBH3CN (0.31 g, 4.9 'mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo básica (pH 8) con NaOH acuoso (8 ml? 1 M) y lia-' capa acuosa 'se xtrajo 'dos veces con DCM (15 ml).- Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante. LC-MS preparativa para proporcionar la l-bencil-3- (trifluorometil) piperazina (66 • mg, 12%). HPLC 94%, Rt= 1'.25 min '(Sistema A; MeCN de 10-97% durante 3 min). ' XE NMR (270 MHz, CDC13) d ppm 2.77 (s, 2H) 3.17-3.31 (m, 1H), 3.32- 3.64 (m, 3H) 3.83-4.02" "(m, 1H) 4.13-4.31 (m, 2H) "6.68 (s, í i 1H) 7.30-7.55 (m, 5JJ) . MS (ESI+) m/z 245. . *Descrito anteriormente en Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 11'4, 97-102. , INTERMEDIARIO 45 2- (Triflüorometil)piperazina* ' Se disolvió Í-bencil-3- (trifluorometil) pip razina (0'.74 g, 3. Ó' mmol; intermediario 44) en ácido acético (70 ml) y -agua (5 mi):' Se agregó Pd, 5 % sobre carbono, (0.074 g) y se realizó la hídrogenación a 2.94 kg/cm2 (3. bar) y 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a i I través de celite y la almohadilla se enjuagó con agua (5 ml) . Los solventes ' se , eliminaron in vacuo, s'e¡ agregó al i I residuo tolueno (20 ml) , seguido por la re-concentracion in vacuo para eliminar el agua residual. El producto deseado se sublimó en el evaporador y se recolectaron 0.15 g (32%) como un polvo blanco. """H NMR ('270 'MHz, metanol~d4) d ppm - , i 2.67-2.87 (m, 3H) 2.91-3.05 (m, 2H) 3.12-3.21 (m, 1H) . MS (ESI+) m/'Z 155. *Descrito anteriormente en Rec. Trav.? Chim.

Pays-Bas 1995, 114, 97-102.

INTERMEDIARIO 46 i 1- (5-Nitro-1-benzofuran-7-il) -3- (trifluorometil) pipe_?azina Al 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (231.4 mg, 0.08 mmol) se agregó lo siguiente:- Xantphos (92.6 mg, 0.16 mmol), Pd2dba3 (36.6 mg, 0.04 mmol), ter-butóxido de sodio , i (215.4 mg, 2.24 mmol), 2- (trifluorometil) piperazina (148.1 mg, 0.96 mmol; intermediario 45) y xileno (23¡ ml) . La mezcla resultante' se. agitó a 100 °C durante 3 días. La filtración a través de celite y la purificación mediante cromatografía instantánea, utilizando EtOAc: heptano( (1:1) como eluyente, proporcionó la ' 1- (5-nitro-l-benzofuran-7-il) -3- (trifluorometil) piperazina (112 mg, 44% de rendimiento). HPLC 90 %, Rt=1.648 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), MS (ESI+) m/z 316 (M+H) INTERMEDIARIO 47 7 £3- (Trifluorometil)piperazin-ltil] -l-benzofuran-5-amina ' Se -disolvió 1- (5-nitro-l-benzofuran-V-il) -3- .(trifluorometil) piperazina (96.6 mg, 0.31 , mmol; intermediario" 46) en THF (6 ml) y EtOH (25 ml) . Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol;- 1 ml) y H2NNH2 (61.4 mg, 1.23 'mmol) y- la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración a través de celite y la concentración proporcionó 7- [3- (trifluorometil) piperazin-1-il] -l-benzofuran-5-amina (55 mg, 63%) . Este material se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.

EJEMPLO 79 Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N Í7- [3- (trifluorometil)piperazin-1-il] -l-benzofuran-5-ii}behcensulfonamida : Una mezcla, de 7- [3- (trifluorometil) pipera(zin-l-il] -l-benzofuran-5-amina (59 mg, 0.19 mmol'; intermediario 41 ) , piridina (155.. µl, 1.93 mmol) y cloruro, de 6-metoxi-m-toluén-sulfonilo (42.6 mg, 0.19 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a -temperatura ambiente durante la noche. '• Los 1 volátiles se eliminaron in vacuo . El residuo se redisolvió en MeOH (1.5 ml) y la- 'solución se filtró. Se agregó MeOH (100' µl) , HCl en éter (500 µl) y éter (500 µl) , seguido para eliminar los- s'olventes in vacuo proporcionando clorhidrato ' de - > 2-metoxi-5-metil-N- { 7- [ 3- (trifluor'ometil) pip.erazin-l-ii] -l-benzofuran-5- I il}bencen¡sulfonamida como un aceite café (44.1 mg,? 47%). HPLC 100 %, ' Rt= 1.861 min (Sistema A; MéCN = al 10-97% durante 3 min). XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.23 (s, 3H) 2.28 (s, 1H) 2.98-3.24 ( , 1H)' 3.46-3.71 (m, 2H) 3.85 (s, AH) 3.96 (s, 3H) 4.09-4.Í9 (m, 1H) 4.56-4.,70 (m, 1H) 6.75 (d', «7=1.98 Hz, 2H) 6.98 (d, «7=1.73 Hz', 1H) 7.02 1 { s -, 1H) 7.05 (s, 1H) 7.33 (dd, .«7=8.04, 2.6Q Hz, 1H) 7.52 (d, .«7=1.73 Hz, 1H) 7.73 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.10-8.19 (m, 1H) 8.64-8.74 ( , 1H) 8.90 (d, J=5.20 Hz, 1H) . MS . (ESI+) m/z 470 (M+H) A , ' í ' I INTERMEDIARIO 48 ' [1- (5-Nitro-l-benzofuran-7-il)piperidin-4-il] carbamato de tér-butilo I Se agregó xileno (200 ml) a 7-iodo-5-nitro-l-benzofuraho (2.78 g, 9.61 mmol), piperidin-4-ilcarbamato ter-butilp (2 . 31 g, 12 . 0 mmol) , Pd2 (dba) 3 ' ( 0 . 22 g, 0 . 24 mm?i), Xantphos (0.56 g, 0.96 mmol) y ter-butóxido de sodio (1.29- g, ' 13.0 mmol). La mezcla se calentó a 120°C con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite, y se concentró' ín vacuo . El producto 1 ' i ., • , ., crudo se purificó .mediante - cromatografía instantánea, ¡ utilizando DCM como eluyente, para proporcionar 1.03 g .(84%) del producto 'del título. 'HPLC 94%, Rt: • 2.770 (Sistema B; MeCN. al 10-97% durante 3 min) . XH NMR (270 í ' ' MHz». metanol-d4) d ppm 1.45 (s, 9H) 1.62-1.72 (m 2H) 1.75- 2.03 (m, '2H) 2.94-3.02 (m, 2H) 3.55-3.57 (m, 1H) 3.8*8-3.93 ' ' '. ' ' ! (m, 2H) 7.01 (d, «7=2.23 Hz,''lH) 7.64 (d, '"«7=2.23 Hz, 1H) 7.93 (d, J=2.23 Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.23 Hz, 1H) . LC-MS 362 (M+H) A 1 INTERMEDIARIO 49 [1- (5-amino-'l-benzofuran-7-il)piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo i Se agregaron hidracina ( 1 . 038 ml, 28 ' mitiol) y Raney-níquel (suspensión en etanol; 10 ml) a [1- (5-nitro-l-benzofuran-?-il)piperidin-4-il] cárbamato de ter-butilo (1.03 g, 2.85 mmol;. intermediario 48) en una. mezcla de THF (50 ml) , y etanol (150 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se filtró a' través de una almohadilla de celite y- -se concentró in vacuo' para proporcionar 1.02 g . (cuantitativa) del producto del título. HPLC 95%,. Rt: 1.746 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 mín). 1H NMR (.270 ' MHz, metanol-d4) d ppm 1.45 (s, 9H) 1.65-1.69 (m,.2H) 1.72-1.-96 (m> 2H) 2.76-2.85 (m, 2H) 3.50-3.54 '(m, 'lH) 3.'76. (d, - «7=12.62 Hz, 2H) 6.33 (d, «7=1.'98 Hz, 1H) 6.54 ' (d, «7=1.98.Hz, 1H). 6.60 (d, J=2'.23 Hz, 1H!) 7.59 (d," «7=1.98 Hz, 1H) . LC-MS 332 (M+H)A EJEMPLO ,80 Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -l-benzofüran-5-il] -2- (trifluorometil) -bencensulfonamida - - i Sé - ' agregaron ' - cloruro - - de 2- (trifluor'ometil) bencensulfonilo (89.0 mg, 0.36 mmol) y I piridina i (219 ml) a [1- (5-amino-l-benzofqran-7-il)piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (100. Ó mg, 0.30 I mmol ; intermediario -49) en DCM (1 ml) . La mezcla se agitó vigorpsa énte a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente - se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitriloragua que contuvieron ácido trifluoroacético al 0.1%. La N-desprotección . y la conversión en la sal qlorhidratada se realizó mediante el tratamiento con HCl 2M en éter. Esto proporcionó 76.1' mg (57%) del producto del I . I título. HPLC 100%, Rt: 1.834 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE ? NMR (5,00 MHz, DMSO-ds) d ppm; 1.70- 1.72 (m, 2H) 2.00-2.02 (m, 2H) 2.78 (t, «7=11.'30 Hz, 2H) 3.21 (á; 1H) 3.71 (d,, J=12.56 Hz, .2H) 6.60 (d, «7=1..ß8 Hz, 1H) 6.83 r'(d, «7=2.20 Hz, ,1H) 6.85-6.91 (m, «7=1.88 Hz, 1H) 7.80-7.81 .(m, -2H) 7.88Y.89 (m, 1H) 7.96-7.98 (m, 1H) 8.08-8.10 (m, 4H) 10.40 (s, 1H) . LC-MS 4.40 (M+H) A , . ?JEMPLO 81 , , Clorhidrato de N-[7- (aminopiperidin-1-il) -l-benzofuran-5- ' ' ' ' ' : ' X il] -bencensulfonamida Sé agregó cloruro de ' bencensulfonilo ' (64.0 mg, I 0.36 mmol): y .piridina. (219 µl) a [1- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piperidin-4-il] carbamatp de ter-butilo (100.0 mg, 0.30 mmol; intermediario' 49) en DCM (1 ml) . 'La 'mezcla se agitó vigorosamente a temperatura .ambiente durante i 1 h, el , i 1 solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante • HPLC preparativa utilizando gradientes de acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0-1%. La N-desprstección y ia conversión en la sal clorhidra'tada sé realizó mediante el tratamiento con HCl 2M en éter. , Esto proporcionó 31.3. mg (28%) del producto del título. HPLC 100%,. Rt: 1.612 (Sistema A; -MeCN al 10-97% durante 3- min) . XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.69-1.70 (m, 2H) 2,00-2.01. <m 2H) 2.76 (t, J=11.30 Hz, 2H) 3.18- I 3.26 (m,',lH) 6.54 (d, • «7=1.88 Hz, 1H) 6.82 (d, «7=2.20 ?z, 1H) 6.86 (d, «7=1.88 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.54 Hz, 2H)' 7.57-7.68 .. • . ' i r' 1H) 7.71-7.72 ( ,- 2H) 7.88 (id, «7=2.20 Hz, 1H) 8.14 (s, 3H) 10.03 (s,lH). LC-MS 372 .(M+H) +.

EJEMPLO 82 I Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -l-benzofuran-5-il] -2-slorobencensulfonamida Se agregaron cloruro de 2-clorobencensulfonilo I '(76.0, mg,¡ 0.36 mmol) y piridina (219 ml) a [1- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (100.0 mg, 0:30 mmol;-' -intermediario 49) en DCM (1 ml) . La mezcla se agitó .vigorosamente a ' temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando ' gradientes de. acetonitrilo-agua que contienen ácido trifluoroacético al 0:1%. La N-desprotección y la- conversión en. la sal clorhidratada se realizó mediante el tratamiento con ¡HCl 2M e?'éter. Esto proporcionó 60.6' mg (50%) del producto del í < título. HPLC ,100%, Rt: 1.702 (Sistema A; . MeCN al 10-97% durante 3 min). XE , NMR (500 MHz, DMSO-dg) d ppm 1. ¿9-1.72 (m, 2H) 2.01-2.02 (m, 2H) 2.76 (t, «7=11.62 Hz, 2H) 3.¡21 (s, lÉj 3.68 (d, «7=12.56 'Hz, 2H) 6.58, (s, lH). 6.82 ' (d, J=2.20 Hz,: 1H) 6.-88 (s,lH) 7..47 (t, ,J=.7.54 Hz, 1H) 7.62-7.63 (m, 2H) 7.87 ' (d, «7=1.88 'Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.54 Hz, 1H1) 8.23 (s, 3H) 1,0.33 (s, 1H) . LC-MS 406 (M+H) +. , ' 1 , • ..- Y X •* 'X'- 1- „•• ' - " Y< '}> X ,-'*' '- X- • .' '> ' i - .

EJEMPLO 83, , .

Clorhidrato de -l-benzofuran-5- il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida Se agregaron cloruro de 2-metoxi-5- " • I ' i metilbencensulfonilo (80.0 mg, .0.36 mmol) y piridina (219 ml) 'a [1- (5-amino-l-benzofuran-7-il)piper±din-4- il] carbamato de tér-butilb (100.0 'mg - "0.30 - mmol; intermediario 49) en DCM (1 itil) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1' h, el 1 solvente i se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando gradientes de aeetonitrilo-agua que contienen • ácido trifluoroacético al 0.1%. > La N-desprotección' y conversión en la sal elorhidrajtada se realizó mediante él tratamiento con ¡HCl 2M en éter. Esto proporcionó .59.0' mg { 41% ) del .producto del , .- ' . - ' .. i -título. HPLC ..100%, Rt: 1.731 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min). aH NMR (500 "MHz,. DMSO-dg) d ppm 1.70-1.76 (m, 2H) 2.05 (d, J=10.05 ?z, 2H) . 2'.20 (s, 3H) 2.76 (t, JXL1.46 Hz, 2H) 3.19-3-.21 (m, 1H) ,3.65 (d, «7=12.'56 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H-)..6.58 (d, J=1.88 Hz, 1H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.89 (d, «7=1.98. Hz, 1H)' 7.04 (d, J=8.48 Hz, 1H) 7.32 (dd, J=8.48, 2.20 Hz, 1H) 7.51 (.d, J=2.20 Hz, 1H,) 7.86 (d; J=l."88 ?z, 1H) .8.35 . (d, . J=3.45 Hz, 3H) 9.6'5 (s, 1H) .

LC-MS' 416 (M+H) + .. . .' . , "*'' . ' INTERMEDIARIO, 50 ' sis-3-Fluorpt-4- [ (5-hitro-l-benzofuran-7-il) oxi]piperidin-l- ¡ carboxilato de terr-butilo y ' i ' INTERMEDIARIO 51 trans-3-Fluoro-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) oxi]piperidin- I l-carboxilato de fcer-futilo Y Los 7-iodo-5-nitrobenzofurano (2.0 g, 6.9 ,mmol) , 3-fluoro-4-hidroxipiper,idin-l-caiboxilato de ter-butilo* (3.8 g, 17.3 mmol;. mezcla de isómeros cis/trans) , 1,10-fenantrolina (0.50 g, 2.8 mmol), Cul (0.26 g, 1.4 mmol) y Cs2C03 (4.5 g, 13.8 mmol) se calentaron en tolueno (,20 ml) ' , i , i a 120°C durante 72 h. ' La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó. Los diastómeros resultantes se. separaron mediante cromatografía instantánea utilizando heptano/EtOAc [(4:1) — (2:1)] para proporcionar 255 mg de 1 . i . cis-isómer? *y< 919 mg del trans-isómero. ! cis-isómero (intermediario '50):. Rendimiento: 10%,' pureza mediante HPLC =70%, m/z = 381 (M+H) i trans-ispmer (intermediario 51) : . Rendimiento:-35%, pureza mediante HPLC= 94%', m/z =381 - (M+H) A- ' ' , i I *Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2001085728. i ' ' ' " . . ' ' .. ': • ' . • ' . - Y '_. .' , . , , , ( INTERMEDIARIO 52 ! sis-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) qxi] -3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se disolvLó' una solución de cis-3-fluoro-4- [ (5-nitro-l-b.enzofuran-7-il) oxi]piperidin-l-carboxilato de terbutilo (200 mg, 0.526 mmol; intermediario 50) en THF (10 ml) ' "y etanol (40 -'mí) , se - agregó 'Raney-níquel (como un suspensión en etanol) e hidracina hidratada (0.2 ml1) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 , min y luego se filtró a través de celite y se • evaporó. El !! residuo se .volvió , a disolver , en tolueno y se evaporó nuevamente. Este material se utilizó directamente 'en los experimentos siguientes. í INTERMEDIARIO 53 trans-4- [ (5-amino-l-benzofuj:an-7-il)oxi] -3-fluoropipéridin- ,? ' 1- carboxilato de fcer-biitiio 1 • . i • . ' - ' - ~ i El compuesto del título se preparó a .partir del intermediario 51 de acuerdo con el- procedimiento del intermediario 52 y se .utilizó directamente en el siguiente Y » • experimento - .

''I EJEMPLO 84 . i Clorhidrato de N- (7-{ [cis-3-fluoropiperidin-4-il]?xi}-l-benzofuran-5-il) -2-met?xi-5-metilbencensulfonamida Sé -agregó a una solución de cis-4- [ (5-amino-l- i benzofuran-7-il) oxi]-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (92 mg, 0.263 mmol; intermediario 32) en •t , * ' . " • " ' ' ' diclorometano (3 ml) , cloruro de 6-mefoxi-m-tolúensulfonilo I ' (70 mg, 0.315.. mmol)" y- trietilamina (73 µl, 0.525,mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a . temperatura ambiente durante 1, h y luego se evaporó. Se purificó median-ge HPLC preparativa (gradiente- MeCN al -50-85% en .TFA/agua) . El i residuo se disolvió en metanol..(.0.5 ml) y HCl/éter (2 ml) .

Después la solución .se volvió a agitar durante 2 h, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 25 mg (20%), pureza mediante HPLC = I 95%, m/z = ,435 (M+H)+, 1H NMR' (270 MHz, metanol-d4) d ppm 1.90-2.37'(m, 2H) 2.16-2.26 (m, 3H) 3.14-3.46 (m, 2H)' 3.48-3.74 ( , (2H) 3.92-3.98 (m, 3H) ,4.73-4.88 ( , 1H) 4.89-5.12 (ir 1H) .6.72' (d, J=2.23 Hz, 0.2 H, rotámeros) 6.75 (d, í «7=1.98 Hz, 1H) 6.80 (d, J=1.98 pz, 0.2 H, rotámer?s) 6.87 '(d, J=1.98 Hz, 1H) 6.95 (d, - «7=1.98 Hz, 0.2 H, rotámeros) 6.98-7.05(m, 2H) 7.'27-7.35 (m, 1H> 7.50-7.53 (m, 1H) 7.72 I i (d; ' J=2.23'Hz, 1H) . •• i • i, ,, EJEMPLO 85! ' '' . .. , x l Clorhidrato d N- (7-{ Ítrahs-^-fl oropiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2-metpxi-5-metilbencensulfonamida ¡ 1 . . - l El compuesto del título se - preparó de acu rdo al mismo procedimiento para el Ejemplo 84 -iniciando a partir de trans-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) oxi] -3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (intermediario 53) y cloruro de 6-metoxi-m-toluensulfonilo. Rendimiento: 8-mg (5%), pureza mediante HPLC = 92%, m/z = 435, (M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.12-2.30 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 3..14-3.34 (m, 2H) 3.37-3.53 (m, 1H) 3.63-3.79 ( , 1H) 3.95 (s, 3H) 4.72-4.83 (m, 1H) 4.95-5.20 (m, 1H) 6.73 (d, «7=2 '.23 Hz, 1H) 6.84' (d, J=l:73; Hz, 1H) 6.99 (d, «7=1.98 Hz, i 1H) 7 00-7.05 (m, 1H> 7.28-7.35 (m, 1H) 7.50 (d, «7=1."98 Hz, 1H) 7.70 ,(d, «7=1.98 Hz, 1H) . ' . . . 1 , 'EJEMPLO 86 Clorhidrato de N- (7-{ [cis~3-fluoropiperidin-4-il]óxi}-l- 1 benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil)bencensulfonamida ( El compuesto del título se preparó de acuerdo con .- - • • ' . ' I el procedimiento descrito para , el Ejemplo 84 utilizando cloruro de 2- (trifluorometil) bencensulfonilo . Rendimiento: 27 mg (21%), pureza mediante ?PLC = 100%, m/z = 459,(M+H)+, % NMR. (270 MHz,. metanol-d4) d ppm, 1.94-2.37 (m,! 2H) 3.14- 3,49 (m, 3H) 3.53-3.70 (m, 1H) 4.78-5.16 (m, 2H) 6.74 (d, J=2.23 Hz, 0.3H, rotámeros) 6.77 (d, J=2.23 Hz, 1H,) 6.79 (d, .7=1.98 Hz, 0.3' H, rbtámeros) 6.87 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 6.95 (d, «7=1.98 Hz, 0.3 H, rotámeros) 7.02 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 7.61-7.74 (m, 3H),7.75 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.88-7.'95 ( , 1H) 7.98-8.06 ( , 1H) . - ; . i. . . • , . - EJEMPLO ,87 / '' '''' ,' '' ', , , Clorhidrato de N- (7-{ [ trans-3-fluoropiperidin-4-il]?xi}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil)bencensulfonamida . • ' Ei compuesto del' tituló se preparó de, acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 84 iniciando a partir r de tra.ns-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) oxi] -3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo- (intermediario i 53) y cloruro de 2- (trifluorometil) bencerisulfonilo. Rendimiento: 49 mg ,(25%), pureza mediante HPLC = 100'%, m/z i = .459 (M+H.) A XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.13-2.31 ( , 2H) 3.15-3.56 (m," 3H') 3:64-3.79 (m, 1H) 4.77-4.97 ( , •1H) 5.00-5.24'- (m, lH)-6.75 (d, ! «7=1.98" Hz, 1H) 6.81-6.84 (m, 1HJ 6'.99 (d, «7=1.73 Hz, 1H) 7.60-7.77 (m, 3H) 7.87-7.'95 (m, • Y' , 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) . i ' - I , ' ' EJEMPLO 88 Clorhidrato de 2t;cloro-N-,(7-{ [trans-3-fluoropiperidin-4- • '. • ' ' • ' il] oxi}-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida ¡ ' El compuesto del título se preparó ,de acuerdo con f , - '' I -"-[" 1 . - ¡. ' ,/;; ' ' -' " el procedimiento descrito para el Ejemplo 84 iniciando a partir de trans-4- [ (5-amino-l-b'enzofuran-7-il) oxi] -3- fiuoropiperidin-l.-carboxilato de t,er~butilo> -(intermediario 53) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo. .Rendimiento: 40 mg (22%)," pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 425(M+H)+, XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.09-2.35 (m, 2H) 3.10-3.57 (m) 3H) .3.62-3.79 (m, 1H) 4.73-4.96 (m, 1H) 4. ¿7-5.23 (m, 1H) 6.74 (d, J=2.23 Hz, 1H) 6.85 (d; «7=1.98 Hz,, 1H) 7.05 (d, «7=1.73 Hz, 1H) 7.31-7.40 (m, 1H) 7.45-7.58 ( , 2H) 7.71 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.96(dd, J=7.79, 1.61 Hz, 1H) . ¡ -- - | I EJEMPLO 89 Clorhidrato de . N- (7-{ [trans-3-fluoropiperidin-4-il]dxi}-l-benzofuran-5-il) -3-metilbencensulfonamida ' El " compuesto del tituló se preparó de acuerdo con . i el procedimiento descrito para el Ejemplo 84 iniciando a partir ,' de trans-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) oxi] -3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (intermediario 53) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo. Rendimiento: 47 mg (27%), pureza mediante HPLC = 100%, m/z = 405, (M+iH) -+., 1 XE NMR (270 MHz, metanol-d4) d ppm 2.12-2.34 (m, .2H) 2.28-2.34 ((m, 3H) 3.15-3.57 ( , 3H) 3.64-3.78 (m, 1H) ' 4.73-4.97 (m, 1H) ' 4.98-5'.21' (m, 1H) 6.-71-6.79 ' ( , 2H) 7:25-7..57 (m, 4H) 7.70--7.74 .(m, 1H) . • ' • ' EJEMPLO 90 < Clorhidrato de 3 ,'6~-dicloro-N~ ,(7- { [trans-3-fluorQpiperidin- 4-il] oxi}-l-benzófuran-5-il) -2-metilbencensulfonamidaf El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para -el Ejemplo 84 iniciando a partir ' de trans-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) ?xi] -3-fluoropiperi'din-i-cárboxilato de ter-butilo '(intermediario 53). y cloruro de - 3, 6-dicloro-2-metilbencensulfonilo. I Rendimiento: 39 mg (19%), pureza mediante HPLC = 98%,, m/z = 473 (M+H) +; XE NMR (270 MHz, metanol-dá) d ppm 2.11-2.'34 (m, 2H) 2.47-2.54 (m, 3H) 3.14-3.56 (m, 3H) 3.63-3.79 (¡ , 1H) 4.76-4.97 (ni, 1H) 4.97-5.22 (m, 1H) 6.77 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 6,83' (d, «7=1.73 Hz, 1H) 7.0.6.(d, J=1.98 Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.98 Hz', 1H) '7.50 (d, «7=1.98 Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.!23 Hz, i 1H) .

EJEMPLO 91, ( Clorhidrato de 2-cloro-5-fluoro-N- (7-{ [trans-3-fluoropiperidin"4-il]oxi}-l-benzofuran-5- " ' • - . i ' - i 1 il)bencens?lfonamid El compuesto- del título se preparó de acuerdo con el. procedimiento descrito para el Ejemplo 84 iniciando a partir de trans-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) oxi] -3-fluoropiperidin-1-carboxilato de- ter-butilo (intermediario 53) ' y ' cloruro -de 2-cloro-5-fluorobencensulfonilo.

Rendimiento: 34 mg (18%),' pureza mediante HPLC = 100%,m/z = 443 (M+H)+, aH' NMR (27'0 MHz, metanol-d4) d ppm 2.11-2.36 (m, ' • • ' ! 2H) 3.15-3.58. (m, " 3H) ' 3.63-3.81, (m, 1H) 4.77-4.98 (m, 1H) .00-5.24 ( , 1H) 6.75 (d, .«7=2.23 Hz, 1H) 6.85 (d, !J=1.98 Hz, 1H) 7.05 (d, 'J=1.98 Hz, 1H) 7.09-7.20 (m," 1H) 7.^2 (dd, J=8.66, 2.47 Hz, 1H.) '7.72 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.97-8.06 (m, 1H) . 1 INTERMEDIARIO 54 Cloruro de' 2,3-dihidro-benzófura?-5-sulfonilo Se agregó ácido clorpsulfónico (43.4 g, 0.366 mol). ,en ,DCM (10 ml) a una solución, fría (5°C) dé 2,3-dihidrobenzofurano (20 g, 0.166 .mol) en -DCM ' (200 ml) . Después .la adición- • la reacción se dejó en. agitación a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción ;. se inactivo con agua (150 ml). manteniendo la «. . .. • • . | temperatura por debajo de 10 °C. " La fase orgánica se separó i y, (se lavó .con una. solución acuosa de NaHC03 (13,9 g disueltos1 en 15,0 ml de agua.) . Los solventes orgánicos se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un' residuo solido 3.3 g (23%)'. XE NMR 270 MHz (CDC13) d A . _ ' | ppm 3.32 (t, J=8.'9l' '.Hz, 2H), 4.75 (t, «7=8.91 Hz, 2H) 6.90 (d, «7=9.15 Hz, 1H) 7.78-7.90 ( ,- 2H) . ' , ' ' - . ' ''I.! ' i '< i -. -.' - - ' ' ' ' .

, INTERMEDIARIO 55 ' ' ' . .., 'i Cloruro de 7-iod -2,3-dihidró-benz?furan-5-sulfonilo , i ' Una' solución de IC1 (7.7 g, 47 mmól) en DCM i (lQOml) se agregó gota" a gota -a ,una solución de cloruro de 2, 3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilo (5 g, 23 ' mmol; intermediario 54) en DCM (100 ml) - a temperatura a reflujo bajó atmósfera de '• nitrógeno.' " fLa reacción .' se • calentó a í reflujo durante la no'che. La mezcla de reacción se enfrió a- temperatura ambiente y se agregó acetonitrilo (5P ml) . i . - f La mezcla resultante se lavó con una solución saturada de NaHC03 y la fase orgánica se separó seguida por la eliminación de los volátiles bajo vacío para proporcionar 8 g de un aceite café que se utilizó en el siguiente paso sin I purificación adicional. XE NMR 270 MHz (CDC13) d ppm 3.45 i (t, ' '«7=8.91 Hz, -2H)' A.82 (t, «7=8.'91 Hz, 2H) 7.79 , (d, «7=1.48 Hz, 1H) 8'.16 (d, «7=1.98 Hz, 1H) . 1 INTERMEDIARIO 56 I Cloruro de 7tiodo-bénzofuran-5-sulfonilo Se agregaron AIBN , (270 mg, 1.3 mmol) y NBJ3 (2.5 g, 14 mmol) al cloruro de 7-iodo-2, 3-dihidro-benzof ran-5-sulfonilo (4.4 g, 13 mmol; intermediario 55) en clorobenceno, , .(3,0 mi) a 70°C. . El calentamiento se detuvo uña hora después de la adición. Se agregó acetonitrilo (30 ml) y fase orgánica se lavó con sulfito de' sodio en agua. - i. • *, • '' •' !=- • !,i! tJ• '. . '. ' - f 'A •: ' Y I 1 rt'. > :. '. I ' ' -" A . ' ' ' ' " ' • , " ' . - . - ' l La; fase orgánica se ..separó -y '.los volátiles ' se evaporaron para, proporcionar 4 g (90%)- del compuesto del títui'o como , , ' - - - ' - ' i cristales, amarillos. XE NMR .270 MHz(CDCl3) d ppm 7.-07 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7,90 (d, J=2.23 Hz, ,1H) 8.29-8.37 ' ( , 1H) .

INTERMEDIARIO 57 7-Iodo-N- (2-metoxi-5-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida A una solución de cloruro de 7-iodo-l-benzofuran- 5-sulfonilo , (10.75 g, 31 mmol; intermediario 56) en díclorometano (200 ml,) se .agregó 5-metil-2-metoxianilina (4.25 g, 31 mmol) y piridina (7.4 ml, 93 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente' durante la noche. La ? solución de color, roj'o, oscuro se lavó con agua, se separó, se secó ' y se filtró a través 'de un tapón de sílice para eliminar la mayoría de la impureza de color rojo, y por último se concentró: Rendimiento: 13.51 g (99%)- sólido 1 color- rojo. HPLC..90% Rt=2.58 min (Sistema A; 30-80% MeCN durante 3 min), 1.75 min (Sistema C; 2-95% MeCN durante 2min) . XH NMR (400'MHz,' CDC13) d ppm 2.23 ( , 3H) 3.52 (s, I 3H) 6.54 (d,1 J=8.30 Hz, 1H) 6.79 (dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1H) I 6.86 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.31 (d,. «7=1.71 Hz, 1H) 7.71, (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.95 (d, «7=1.71 Hz, 1H) 8.04 (d, «7=1 . 71 Hz , 1H) . MS ' (ESI ) para C?6H?4IN04S m/z 444 (M+H) .

EJEMPLO 92 ' . i Clorhidrato T. de N- (2-metoxi-5-meti'lfenil) -7- [ (3- etilpiperazin-l-il),metil] -lrbenzofuran-5-sulfonamida Paso 1. (2-Metoxi-5-metil-f enil) -amida del ácido 7- (3- ' Metil-pipera in-1- carbonil) -benzo ur -an-5- sulfónico i i A, la 7-iodo-N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5-sulfo'namida (10.0 mg', 0.'23 mmol; intermediario 57) se .agregó 2-metilpiperazina (45 mg', 0.46 ,mmol) , catalizador dé Herrmánn (25 mg> 0.02 mmol), Mo (CO) 6 (30 mg, "Y 0 . 12 mmol) , y K2C03 ( 112 mg, '0 , 81, mmol) en diglyme ( 3 ml ) y '' ' se calentó en el StemBlock a 120°C. Después de 20 minutos, la mezcla se filtró', se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de la' concentración, . la mezcla cruda se purificó- mediante HPLC preparativa (Gilson; 1 gradiente, MeCN al 3.0-70%) para proporcionar, después de hacerla básica con NaOH y lavar con agua, el producto amida ' ! del título . - - Rendimiento : 36 mg ( 36% ) . HPLC 8'8% Rt=1 . 09 ( Sistema C; MeCN de 2-95% durante 2 , min) . MS (ES?) para ' ' ' ' C22H25N305S? m/z 444 (M+H) . . , Paso 2. , Clorhidrato de N- (2 -metoxi- 5 -metilf nil) -7- (3- metilpiperaz in-l-il) metil] -l-benzofuran-5-sulfonámida Al ácido 7- (3-metil-piperazin-l-carbonil) -bénzofuran-5-sulfónicó obtenido' (2-metoxi-5-metil-fenil) - I . amida' (30 mg, 0.07.mmol; Paso ,1), se agregó LiAlH4 (9.0 mg, '-- . i • 'x :• -y •-. '-. ' ' ¡x ' A -. '.,:* : • ". i ' 0.24 mmol) ,er?. TH-F seco ,(4 mi).. la mezcla se, calentó a reflujo. Después -de ,1 h, el análisis' mediante HPLC !mostró ' ' . . - I 15% del producto- y las impurezas restantes. La mez.cla se agregó a HCl 2M, se ' concentró y' se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson; gradiente .,de MeCN al 30-70%). Las fraccione's puras se destilaron, se agregó HCl/éteif y se concentraron para proporcionar el compuesto" 'del título como 1 un' sólido incoloro. ' Rendimiento: 1.3 mg (5%), HPLC 90% i Rt=1.17 min (Sistema A; MeCN -al 30-80% durante 3 min), 1.13 I min (.Sistema C; 2-95% MeCN durante 2 min) . XH NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.29 (d, «7=7.0 -Hz, 2H) 2.21 (s, 3H) "2172 (m, 1H) 2.86 (rh, 1H) 3.38 As,' 4H) 3.43-3..64 (m, 4H) I 4.30 (d, J=6.59 Hz, ,2H) 6.62 .(d J=8.30 Hz, 1H) 6.81-6.88 '(m, 1H) 6.99 (d, «7=2.44 Hz, 1H) 7.25 (d, «7=1.95 .H¡z, 1H) 7.76 .(br s, 1H) 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1H) 8.08 (d, 'j=1.71 Hz, • ' ' ' ' Y .. ' • " l 1H) . MS (EST) para C22H27N304S: m/z > 430 (M+H) . • - . ' ' A ' ' . ' -. . . , INTERMEDIARIO 58 , 7-Iodo-N- (2-metilfenii) - -benzofuran-5-sulfonamida - Se disolvieron cloruro, de 7-iodo-l-be?zofuran-5- sulfónilo'' (10 g, . 29.2 mmol; intermediario .56) ' y 2-metilanilina (3.43 ml, 32.1 mmol) en diclorometano (J.50 ml) y'se agregó piridina' • (3.53 ml, 4*3.8 mmol). La solución se agitó durante la noche y se lavó con' HCl 1M (2 x 100 ml) , se secó ' sobre sulfato de sodio y se evaporó? para proporcionar el- producto sólido crudo que se reeristalizó a i partir de metanol. Rendimiento:1 5.32 g (44%) de un sólido ' ' • I beige. H NMR { 400.MHz, CDC13) d ppm 2.05 (s, 3H) 6.36 (s, ' ' ' 1H) 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 3H) 7.28 {d,\ J=7.5 Hz; 1H) 7.81 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.99 (d, «7=1-.8 Hz, 1H) 8.08 (d, «7=1.8 Hz, .1H) . , » . ' •" . ' , . • . " - .. . ; i INTERMEDIARIO 59 ¡ N- (2-Metilfenil) -7-vinil-l-benzofuran-5-sulfonamida I ,, ' 'Se calentaron , 7-iodo-N- (2-metilf nil) -1-be?zofurah-5-sulfonamida (0.41 g, 1 mmol; intermediario 58), tributilviniltin (0.32 m, 1.1 mmol), diacetato de bis (trifenilfósfina) paladio (10 'mg) y acetonitrilo (3 ml) bajo irradiación de microondas a 180°C durante 5 min. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó. El, 'aceite 1 resultante se lavó con hexano (2 x 50 ml) , se disolvió en diétiléter ' ('50 ml) , se filtró y se evaporó para ' ' . - í proporcionar el producto crudo que se cristalizó a partir de etanol ragua (3rl). .Rendimiento 0.19 g (61%) , de un sólido blanco. XE NMR (400 MHz, .DMSO-d6) S ppm 1.93 (s, 3H) 5.57 (dd, «7=11.3,.1.0 Hz, "1H) 6.12 (dd, «7=17.8, 1.0 Hz, 1H) 6.84-7.07 (m, "6H)'7.62 (d, ¿7=1.8 Hz, 1H) .7.84 (d, J=l.-8 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H) 9.43 (s, 1H) . ¡ , , . . . > , - Y* , . , ' " '• - , .'' i'A , ,' ' ' . .. X ' ' " "' , ; ' - , ' • ' ' INTERMEDIARIO 60 , '! 7-Formil-N- (2-metilfenii) -l-benzofuran-5-sulfonamida 1 ' , ' : í Sé' '- disolvió N- (2-metilfenil) -7-vinil-l-benzofuran-5-sulfqnamida (1.03 g, 3.3 mmol; intermediario 59) en dioxano (30 ml) y 2, 6-lutidina (0.8 ml) . Se [agregó tetróxido de osmio (8'4 mg, 0.33 mmol) con agitación seguido por- una solución dé'periodato de sodio (2.82 g',13.2 mmol) en agua (10 ml) . -Después de agitar durante 90 minutos, se agregó HCl 1M (40 ml) seguido por agua (200 ml)¡. El producto precipitado se recolectó mediante . filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío.' Rendimiento.- 0.95 g '(91%) ' de un sólido blanquecino.' XE ?MR (400 MHz, CDC13) d ppm 2.05.(s, 3H) 6.38 (s, 1H) 6.95 (d, J=2 "3 Hz, 1H) 7.11 (dd, «7=5.1, 'l.1 Hz, ' 2H) 7.13-7.19 (m, 2H) 7.91' (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.25 (dd, «7=15.8, 1.8* Hz, 2H); 10.42 (s, 1H). ' . • • - ¡ , EJ?MPLO 93 Tri_:luoroacetató de N- (2-iiaetilfenil) -7- (piperazin-1- ' - .Se combinaron- 7-formil-?- (2-metilf nil) -1- . > benzofuran-5-sulfonamida (20 mg, 0.06 mmol; intermediario 60), ?- ( ter-b toxicarbonil)piper;azina (13 mg, 0.07 mmol), ácido acético (36 µl, 0.63 mmol) , triacetoxiborahidruro de sodio (27 mg, 0.13 m ol) con THF seco (3 -mi) '> y se calentaron bajo irradiación de' icroondas a '130°C durante 5 •.'- ¡ ¡' -I i min. La solución se enfrió,, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió- en -meta?ol (3 ml) y se- tr tó con se '- I ácido clorhidrico concentrado (0.3 ml) . Esta solución se calentó bajo irradiación de. microondas a 100 °C durante 5 mi 'n'. El solve'nte se' 'e'vaporó pYara proporcionar e'l producto crudo que se purificó mediante ' HPLC preparativa (sistema . ' . ," . ' ' , , Y Gilsoh equipado con ' una columna, ACE' 5- C8 - (30 x 150 mm) , Flujo: 35- ml/min. Eluyente r gradiente MeCN al 15-40% 5en TFA ! al 0.1% en agua 'MilliQ'. Rendimiento: -16 mg' (50%). La HPLC analítica sé realizó'- 'en Agilent 1100, columna? ACE 3 C8 (sistema A), o 'columna: YMC-Pack (sistema B) , elüyentes: . i Millip/TFA al 0 . 1% y MeCN . HPLC ' 99% Rt=1. 48 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) 99% Rt=1 . 31 (Sistema B; MeCN , . i al -. 10-90% durante- 3 " min) . ' MS . (ESI+) para : C20H23N3O3S m/z 386,(M+1 ) . XE NMR (,400 MHz, metanol-d4) d ppm 1 . 89 ( s , 3H) ', . ' ' - ' " , 2.65-2Y2, (m, 4H) 3.10-3.17 (m, 4H) 3.95 (s, 2H) 6.(92 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.96-6.99 (m, 2H) 6.99-7.02 (m, «7=3.2, 1.8, > . 1 1.8 Hz, 2H) 7--.51 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 7.87 (d, , J=2.3 Hz, 1H) 7.96. (d, -'«7=1.8 Hz, 1H) . '' • . | - ' ' '. - ' " EJEMPLO 94 ' . . Í . 1 Trifluoroacetato de 7t-[(3, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil] - N- (2-metilfenil) -l-benpofuran-5-sulfonamida ' l¡ ' ' ' - , , El compuesto del título se preparó de acuerdo con el 'procedimiento descrito para-ei Ejemplo 93, utilizando 7- '?! ' ' ' YY ' ' X •"' !VX ¡ \ '"' • ' ....!! -\- X "'•' , ' "' . ' ' ' ' ' ' ! ' A ! .. . . ( formil-N- (-2-metilf-enil) -l-benzofuran-5-sulfonamida '(40 mg, - Y ' • i 0.12 .mmol; intermediario 60) y 3, 5-dimetilpiperazi?a (16 mg, 0.14 mmol) [Observación: ningún paso para desprotección í de> - HCl] . Rendimiento: 21.5 mg (40%) . HPLC 97% Rt=1.57 (Sistema A; MeCN al. • 10-97% .durante 3 min) 99% Rt=1.39 .(Sistema B; MeC.N " al 10-90% durante 3 min). MS ' (ESI+) para C22H27N3O3S m/z" 414 ( Í) . llH NMR (40?" MHz, pietanoÍ-d4) d ppm 1.19 (d, «7=6-.8 Hz, 6H) 1.91 (s, 3H) 2.11 (dd, «7=12.7, 11.4 Hz, 2'H) 2.96 (dd, J=l-2.9, 2.4. Hz, 2H) 3.27 (ddd, «7=11.1, 6.7, 3.3 Hz, 2H) 3.91 (s, 2H) 6.90 (d, «7=2.3 Hz, 1H); 6.95- 7ÍÓ3 ( , 4H) 7.57 (d, J=l .5 Hz, 1H.) 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H) f ¡ 7.91 (d, «7=3,.8 Hz, 1H) . I . '. ' ' * ' '< EJEMPLO 95 "' • , Trifluoroacetáto de N- (2-metilfénil) -7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] -l-bénzofuran-5-sulfpnamida - , 'El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 'descrito para el Ejemplo 93,- utilizando 7-fo±mil-N- (2-métilfenil)--l-benz?furan-5-sulfonamida (40 mg, í 0.12 mmol; intermediario 60) - y 2-metilpiperazina (14 mg, 0:14 mmol,). [Observación: ningún paso, para desprotección de HCl]. Rendimiento: 31.6 mg (59%). . HPLC al- 99% Rt=1.50 (Sistema A;-. MeCN l 10-97% durante 3 min) 99% Rt=1.33 (Sistema B; 10-90% . MeCN durante 3 min) . MS (ESI+) para C21H25N3O3S. m/z 400 (M+l) . ^H NMR (400 MHz, metanol-d4)i d ppm » - .";??Xl- " A' 1:20 (d, «7=6.8 Hz, 3H) ,1.90'(s, -3H) 2.33 (dd, «7=12.7, 10.7 Hz,-1H) 2.47 (td, «7=12.4, 3.-1 Hz, 1H) 2.87-2.94. (m, 'J=12.8 Hz, 1H) 3.00-3.09 (m, 2H) 3.26-3.34 (m, «7=10. Oy 6,8-, 6.8, 3.0 Hz, 2H) 3.94-4.04 (m, 2H) 6.92 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.97 (dt, J=5.0, "2'.2 Hz, 2H) 7.01 (td, «7=3.6, 2.0 Hz,' 2H) 7.55 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 7.87- (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.95 (d, «7=1.8 Hz, 1H) . ' . '' " ; I EJEMPLO 96, Trifluoroacetato de 7-(l,4-diazepan-l-ilmetil)'-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida i ' ' El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 93, utilizando 7-formil-N~;,(2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida (40 mg, 0.12 mmol; intermediario 60) y ?- ( ter-bütoxicarbonil) homopiperazina '(28 mg, 0.14 mmol). i Rendimiento: 21.0 mg (31%). HPLC 99% Rt=1.34 (Sistema A; MeC? al 10-97% durante 3 min) 99%' Rt=1.18 (Sistema ¡B; 10- 90% MeC? durante.3 min) . MS (ESI+) para C21H25 3O3S m/z 400 (M+l). XE '?MR (400 'MHz, metanol-d4) d ppm,' 1.94 (s, 3H) , 1 2.10-2.17 ( , 2H) 3.28-3.35 (m, 4H) 3.49-3.59 (m, 4H) 4.60 '(s, 2H) 6.92-7.04 (m, 5H) 7.72 (d, «7=1.8 Hz, 1H) 7.?94 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.09 (d, «7=1.8 Hz, 1H) . ' EJEMPLQ 97 Y i * ' Trifluoroacetato' de 7-{ (fc_rans-2,5-dimetilpiperazin-l- • , i - Y il) etil }-JX-t(2-metilfenil) -l-bénzofuran-5-sulfonamida . ! El compuesto' del título- se preparó de acuerdo con . -. * . ' el procedimiento descrito para el Ejemplo 93, utilizando 7- • • , ' ; formil-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida (80 mg, 0,24 :mmol;'' intermediario 60) y trans 2, 5-dimetilpipefazina '-(5•8 mg, Í 0.48 mmol). [Observación: ningún pasoi para desprotección de HC ] . Rendimiento: 32.2 'mg (30%) ¡. HPLC 99% Rt=1.58 '(Sistema A; MeCN al ' 10-97% durante -3 min) 99% Rt=1.40 (Sistema B; MeCN al 10-90% durante 3 min). MS I "(ESI+) para C22H27N3O3S m/z 414 (M+l) . . XE NMR (400 MHz, metanol-?-4) d ppm 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H) 1.22 (d, J=5.8 Hz, 3H) 1.91 (s',' 3H) 2,,23.(dd, «7=13.'l, 11.3 Hz, 1H)' 2.75-2.86 - 1 (m, ' '3H) 3.14-3.21 -.m, 1H) 3.27; (dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1H) 3.72 (d, '«7=14.3 Hz, 1H) 4.37" ("d, .¿=14.3 Hz, 1H) 6. '91 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.97-7.03 (m, 4H) 7.58 • (d, , «7=1.8 ?z, 1H) 7.86 (dí J=2.3 Hz , " 1H) 7.91 (d, «7=1.8. Hz, 1H) . • x . • ' • EJEMPLO 98 ' Trifluoroacetato de N- (2-metilf enil) -7- { [ (2R) -2-metilpiperázin-1-il]metil}-l-benzofuran-5-sul,fonamida ( El compuesto- del título se preparó de acuerdo con el - procedimiento descrito para el Ejemplo 93, utilizando la 7-formil-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida (40 "\ i mg, .0.12 mmol;. intermediario 60) y la (32.) -3-me'til-l-tritilpiperazina (48 mg, 0.14 mmol) . Rendimiento: 22.8 mg (35%). HPLC 9"6% Rt=1.49 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante ' ' . . I 3 n) 96% (RT=1.3'1 (.'Sistema B; , MeCN. al 10-90% durante 3 min) .. MS (ESI+) para C2?H25 303S m/z 400 (M+l) . E NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.32 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.90 (,s, 3H) 2:58-2.66 (ni, "1H) 2'.8?-2.97 '(m, 2H), 2.99-3.08- (mj 2H)' 3.24-3.27 (m, 1H) ,3.33 (dt, «7=11.9, 1.8 Hz, 1H) 3.91 (d, .J=14.1 Hz, 1H) '4.50 (d, «7=14.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hb, 1H) 6.96-6.99(m, 2H) 7.01 ' (dd, '«7=4.0, 2.8 Hz, 2H) 7.56 (d, «7=1-8 Hz, 1H) 7.88 '(d, J=2.0. Hz, 1H) 7.99 ,(d,, J=1.8 Hz, 1H) . ' ' ' INTERMEDIARIO 61 ¡ NT (2-Metoxi-5-metilfenil) -7-vinil-l-benzofuran-5- I sulfonamida 1 ,- Cinco lotes cada uno consistiendo de una ¡mezcla de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7-iodo-l-benzofuran-5- | sulfonamida -i ,(443 . mg, 1.0 ' mmol; intermediario 57), tribµfil (vinil) tin (350 mg, 1.1 mmol) y diacetáto de bis (trifenilfosfina) paladio (15 ' mg, 0.02 mmol) en i ' acetonitrilo (3 ml) sé calentaron en un horno de 'microondas ; . ! Smith Creat r, a 180°C durante, 5 min. Las mezclas de reacción ' combinadas se filtraron y se concentraro para proporcionar 2.0 g de un material crudo cristalino que se í' i . ! colocó a través de una . columna - de SiO2 ' utilizando EtOAc/hexano (gradiente ' 5:95 -» 25:75) como e?uyente proporcionando 1.3 g (75%) de un producto cristalino blanquecino. XE NMR (400 MHz, CD013) d 2.26' (s,' 3H)„ 3.53 ¡ , i (s;'3H), 5.56- (dd, 1H) , 6.16 (dd, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.79- 6.98."(m, 4H) , 7.38 (d, 1H) , 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.94 (d, ' 'i ' , • ",.', ', :. ',' • ' , "'• • 1H) ; MS' (ESI+) para C18H?7N04S m/z 344 '(M+H) +.

INTERMEDIARIO 62 7-Formil-N- (2-metoxi-5^metilfenil) -1-benzofuran-5-sulfonamida ¡ Se agregó tetróxido de osmio (84 mg, 0.33 mmol) a una' '.solución. de. -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7-vinil-l-benzofurah-5-sulfonamida (1.25 ' g, 3,3 mmol; intermediario 61) y lutidina (0.71 g, 6.6 mmol) en dioxano (30 ml) . Se agregó bajo '. agitación -una solución de periodato de sodio (2.821 g, 13.2 mmol)' . pn agua (10 ml) . . Después. '90 min, se agregó HCl acuoso (2 M; YO- ml) para proporcionar una solución clara. La adición de agua (200 ml)' proporcionó un precipitado 'que se recolectó' por ' filtración. Este material - . . ' , i se, lavó con agua y se secó para proporcionar 1.12 g (88%) del producto del título. XE NMR (400 MHz, CDC13) 'd 2.27 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 6.57 (d, 1H) , 6.80-6.85 (m„ 1H) , 6.92 (d,.1H)'", 7.02,(br s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.85 (d, ' 1H) , ' - ,. I 8.22' (d, 1H)., 8.28. (-d, ' 1H) , 10.38 (s, 1H) . .-,. .;• -y - .) -•--, ,-'.'/• . , .' A - . • ; - ' " Y 1 I EJEMPLO 99 ' ' ' ' Trifluoroacetato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] -l-benzofuran-5-sulfonamida Una mezcla de 7-formil-N- (2-metoxi-5-metilfenil) - l-benzofuran-5-su,lfonamida '(100, mg, 0,29 mmol; ' - , ' i intermediario. 62), 2-metilpiperazina (32 mg, 0,32 mmol) y triacetoxiborohidruro.. de sodio ' (245 g, -.1,16 mmo ) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se agitó durante , la noche.. La filtración y la concentración proporcionó 100 mg de material crudo que- se purificó , mediante- HPLC preparativa I después de la concentración proporcionó 30 mg (19 %) del producto del título. XH NMR (400 MHz, metanol-d4) ,d 1.27 (d, 3H) , 2.'2 ' (s, 3'H),, 2.33-2.40 (m, 1H) ,. 2.4'6-2.55 (m, 1H) , 2.91-2.98 (m, 1H) , 3.05-3.17 (m, 2H) , 3.32-3.38 (m, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.96-4.08 (m, 2H) , 6.64 (d, 1H)', 6.87 ..(dd, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.28 (d, -1H) , 7.66 (d, 1H),, 7.91 i I (d, 1H) , 8 . '04- (d, 1H) ; MS (ESI+) para C22H27N304S m/z 430 I (M+H) +; HPLC 99% , . Rt=1 . 66 en ( Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) , 99% Rt=1 . 46 - ( Sistema B; MeCN al -10-97% durante 3 min) .

EJEMPLO 100 Trifluoroacetato de 7- (1 , 4-diazepan-l-ilmetil) -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofuran-5- sulfonamida , El producto del título, se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99. Rendimiento: 55 mg!(69%).

H NMR (4,00 MHz, metariol-d4) d 2.16-2.23 (m, 2H) , 2 23 (s, 3H), 3.35-3:42 (m, 4H)., 3.39 (s, 3H) , 3.58-3.67 (m, 4H) , i 4,66 \(s, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.28 ,(d, 1H), 7..84 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.18 (d, , ÍH) ; MS (ESI+) para C22H27N304S m/z 430 (M+H A; HPLC 99%, Rt= 1.50 en I ' (Sistema ÁA MeCN al ' 10-97% "durante 3 min)'', 99'% Rt=l.'33 1 (Sistema B; MeCN al 10^97% durante 3 min) .

EJEMPLO 101 I Trifluoroacetato de Nr (2-metoxi-5-metilfenil) -7- (piperazin-1-ilmetil) -1-benzof ran-5-sulfonamida ' I.' • '- I • ; . El producto del título se preparó de acuexjdo con el procedimiento del Ejemplo 99. Rendimiento: 26 mg (34%). I XH..NMR (400 MHz, metanol-d4) ' d; 2.24 (s, 3H) , 2.9.1-2.96 (m, i 4H) , 3.26-3.32 ' ( , 4H) , 3.38 (s, 3H), .4.17 (s, 2H) , 6.63 (d* l.H), 6.87 (dd, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H)¡, 7.68 (d, 1H) , 7'.92 (d, ÍH) , 8.08 ' (d, 1H) ; MS (ESI+) para l C21H25Ñ3O4S 'm/z 416 (M+H)+; HPLC- 99%, Rt=1.58 en (¡'Sistema A; MeCN al, ÍO-97% durante 3 min),- 99% Rt=1.39 (Sistema B; MeCN al 10-97%, durante 3 min) . , EJEMPLO 102 i Trifluoroacetato de 7-{ (ci_5-3,5-dimetilpiperázin-l- il)metil}-N- (2-metoxi-5-metil'fenil) -l-benzofuran-5- ' " - '" sul onamida ' I El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99. Rendimiento: 39 mg¡(48%).

XE NMR (400 MHz", metanoÍ-d4) d" 1.26 (d,' 6H) , 2.20-2.28 (m, Í - Y 2H) , 2.23 ' Cs,' 3H) , 3.03-3.08 (m, 2H) , . 3.32-3.39 (m, 2H) , i 3.41 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H),; 6.65 (d, ÍH) , 6.86 .(dd, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.90 (d1, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) ; MS (ESI+) para C23H29N304.S m/z 444 (M+H) A HPLC 99%, Rt=1.70 en (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), ! 99% Rt=1.50 (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . í EJEMPLO 103 Trifluoroacetato de 7-{ [tr-ans-2,5-dimetilpiperazin-l-il]metil}-N- (2-metoxit5-metilfenil) -1-benzofuran-5- ' sulfonamida , El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del. Ejemplo 99.. Rendimiento: 11 mg (13%) .

XÉ NMR {400 MHz-, metanol-d4) d 1.17 (d, 3H) , 1.26 (d, 3H) , 2.16-2.24, (m, ÍH) , 2.24 (s, 3H) , 2.72-2.78 (m, ÍH) „ 2.82- 2.91 ( , .2H)', 3.19-3.25 (m, 1H) , 3.30-3.35, (m, ' ÍH) , 3.41 i (?> 3H) , 3. ,71. (d, 1H)', 4.36 (d, lH) , 6.66 (d, ÍH) , 6.87 (dd, ÍH), 6.97 (d,, ÍH) , 7.29 (d, ÍH) , 7.67 (d, ÍH)1, 7.91 .(d, ÍH) , 8 . 02 (d,' 1H) ; MS (ESI+)' para C23H29N304S m/z 444 (M+H) +; íÍPLC 99%, Rt=1. 70 en " ( Sistema A; MeCN al 10-97% - . I durante 3 min) , 99% 'Rt=1 . 49 (Sistema B; MeCN • al 10-97% durante 3 min) . ! EJEMPLO 104 Trifluoroacetato dé 7-[ (l,4}-2,5-diazabi'ciclo['2.2.l]hept-2-ilmetil] -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -l-benzofuran-5- i sulfonamida i . El producto del título se preparó de acuerdo con el - procedimiento del Ejemplo 99. Rendimiento: 46 mg'(73%).

XE NMR (4.00 MHz, CD30D) d 2.20 .(d, ÍH) , 2.23 (s, 3H)¡, 2.54 (d, lH)-, 3.38 (s, 3H) , 3.44-3.50 (m, 2H) , 3.56' (dd, 1H) , 1 3.78' (dd,. ÍH)', 4.28' (br .s, lH),-4.54 (br's, 1H)(, 4.61 (d, 1H) , 4.7Í (d,' 1H) , 6.64 (d, 'lH) , 6.88 (dd, ÍH) , 7.04 (d, ÍH), 7.28 (d, ÍH) , 7.83 (d, 1H),' 7.97 (d, ÍH) , 8.16 (d, ÍH) ; MS ... (ESI+) . paa a -.C22H25N30 S ' m/z 428 (M+H) +; HPLC 99% , i Rt=1.50 en -(.Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3- min) ,' 99% ' . i Rt=1.32 (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min). ' . ., , ' . ' . EJEMPLO 105 ' I Trifluoroaceta.to dé N- (2-metoxi-5-metil enil) -7-[ (2- I metilpiperazin-1-il)metil] -l-benzofuran-5-sulfonamidá El producto del título se preparó de ' acuerdo con él procedimiento dei 'Ejemplo 99.' Rendimiento: 31 mg (49%). .1 YY.A ; ,; XA ", .. ''" A' i XE NMR (4,00 MHz, metanol-d4) d 1.35 (d, -3H) , 2.24 ,(s, 3H) , 2.56-2.65 (m, 1H) , 2.87-3.11 (m sobrepuesto, 4H) , 3.25-3.28 i" (m ÍH) , 3.33-3.37 ' (m, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.88 (d, ÍH) , 1 3.48- !{d, ÍH) , 6.64 (d, ÍH) , 6.87 (dd, 1H) , 6.98 (d, ÍH) , 7,29 (d, ,'1H), 7.66 (d, 1H) , 7.92 (d, ÍH) , 8.07 (d, 1H) ; MS (ESI+) para C22H27N304S m/z 430 (M+H)+; HPLC 99%, ' Rt=l .58 en (Sistema ;,. MeCN ' al 10-97% durante' i "min)", 9'9% Rt=1.40 (Sistema B ; MeCN -al .10-97% durante 3 min) . , • , , . i INTERMEDIARIO 63 , , .. . Y 7-Metil-5-nitro-l-benzofurano , 1 Se disolvieron 7-ipdo-5-nitro-benzofurano (6.5 g, 22.1 mmol), Pd(OAc)2 (1 g, 3.9 mmol), P(o-tolil)3 ( .5 g, 18.2 mmol), 'Mé4Sn (8.05 g, 42 .mmol),' y Et3N (3.16 ml, 20.4 i mmol) en DMF (40 ml) y se extrajo en porciones en Í3 tubos y se calentó a 100 °C durante 10 min cada uno utilizando 1,1 ' energía controlada de 'microondas. Las mezclas de reacción se1 combinaron y se filtraron y el solvente se evaporó. El i material crudo se • purificó utilizando cromatografía < X instantánea (utilizando un gradiente' de isohexano-EtOAc al % en isohexano). Rendimiento: 2.82 g (70%) de A-metil-5- I nitro-1-benz-ofurano. XE NMR (4T0 MHz, CDC13) d ppm 2.51- 2.64- (m, 3H) 6.90. (d>- J=2.3.Hz, ÍH) 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.04 (d, «7=1.3 Hz, 1H) 8.37. (d, J=2.3 Hz, ÍH) ; HPLC 96% Rt=2.31 min (Sistema A; 10-97% en 3 min columna' ACE) . MS 1 < * (ESI+) para C9H7N03 m/z 178 (M+H) A i INTERMEDIARIO.64 ' 7- (Bromometil) -5-nitrp-benzofurano , i Se disolvió 7-metil-5-nitro-l-benzofurano. (2.1 g, 12 mmol; intermediario 63) en CC14 y se calentó a 80°C. Se . ' -. ' "' . - ' X ,¡- . ' ', <-agregó peróxido de benzoilo (0..43 g," 1,6 mmol) fáeguido por NBS (2.1 g, 12 mmol) que se agregó en pequeñas porciones.

La mezcla' de reacción se calentó a reflujo durante lá noche con agitación. Se agregaron peróxido de benzoilo adicional (0.08 mmol) ; y' NBS (0.2 mmol) y' la mezcla de reacción se agitó durante una noche adicional. Después de este tiempo, la mezcla' se filtró y se concentró. El crudo se redisolvió en DCM y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó (MgS04) y se -evaporó: El residuo se purificó .utilizando i HPLC preparativa con un gradiente de MeCN al 45-70%. Esto proporcionó 0.7. -g (22%) 'del 7- (bromometil) -5-;nitro- benzofurano como un" sólido NMR (400.MHz, CDC13) 'd ppm 4.78 (s, 2H) 6.96 '(d, J=2.3 Hz, ÍH) 7.84 (d, «7=2.3 Hz, ÍH) 8.28 " i (d, -«7=2.3 Hz, ÍH) 8X49 (d, '«7=2.3 Hz, ÍH) . HPLC-Rt=1.9 min (Sistema A; MeCN al 30-80% durante 3 min columna ACE)'. 'i-I ' EJEMPLO 106 i Diclorhidrato d • 2-cloro-N-[7- (piperazin-1-ilmétil) -1- i • benzof uran-5-il] bencensulf onamid Paso 1 : 4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) metil]piperazin- 1-carboxilato de ter-butílo ' i Se mezclaron 7- (bromometil) -5-nitro-l-benzofurano 1 '(145 mg, ( 70% molar puro, 0.'44 .mmol; interm diario 64), KC03 (181 mg, 1.31 mmol) y 1-b?ctpiperazina (98 mg, 0.53 mmol) en MeCN- seco (5 ml) y se' calentaron a, 80 °C mientras se estaban agitando . durante-, 2 h utilizando un StemBlock.

El solvente se evaporó bajo presión reducida y el Residuo sé dividió entre agua y DCM (x2) . Las capas orgánicas se combinaron/ , se secaron (Na2S04) .y se purificaron utilizando un tubo para evaporación (MeOH al 10% en DCM) . ' Esto proporcionó el producto del título (123 mg, 78%) cpmo un sólido amarillo claro.' HPLC ,98%, Rt=1.70 min (¡Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), 99%, Rt=1.55 min (Sistema B; MeCN. al, 10-97% durante 3 min) . MS (ES.I+) para C?8H23N305 m/z 362 (M+H)A - » - - , Paso 2 : ter-butiléster del ácido 4- (5 -amino -benzo fur an- 7-ilmetil) -piperazin-1-carboxílico . i Se agregaron Raney-níquel (suspensión 'en etanol) i i e hidracina -.hidratada (66 µl, 1-.36 mmol) a 4- [ (5-nitro-l- i benzofuran-7-il) metil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo .(123 mg, .0.34 mmol; obtenido en el " Paso 1) en etanol: THF (4:1; 10 ml)'. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material .de partida sin reaccionar estuvo todavía presente y se agregaron Raney-níquel adicional e 1 hidracina hidratada (33 µl, 0.68 mmol) con agitación '- - . Í í continua durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una . ' ! almohadilla de c lite', que' se" enjuagó' varias ve'ces con etanol. La evaporación del solvente proporcionó 119 mg (cuantitativo) de la amina del título como un aceite espeso verde que se utilizó directamente en el siguiente paso.

Paso 3 : Diclorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piperazin-1- ilmetil) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida ' Se agregaron piridina , seca (20 µl, 0.24 mmol) y « . * cloruro de 2-clorobencensulfonilo (25 µl, 0.18 mmol)1 a una solución de ter-butiléster del ácido 4- (5-amino-benzqfuran- 7-ilmetil) -plp'erazin-1-carboxílico (.40 mg, 0-, 12 mmol; obtenido en el Paso'- ') en una -mezcla de DCM.--THF seco (2:1; 3' mí),. La mezcla resultante se agitó durante 3.,h> y los volátiles luego se evaporaron.. El producto se purificó utilizando un tubo para evaporación '(MeOH al 15% en DCM) . i El residuo se disolvió en TEA: agua (9:1; 2 ml) y la mezcla se agitó .a temperatura ambiente durante 30 min para 'llevar a cabo la eliminación de grupo N-t-BOC. La ' mezcla de I reacción se- .hizo básica mediante la adición, de Na2C03 I saturado (pH 8-9) y se extrajo con DCM (x2) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron. El producto crudo se purificó1 con HPLC preparativa (Sistema A; MeCN al 10-40%) . Las fracciones puras- se combinaron y se concentraron. La sal de TFA obtenida se disolvió en MeOH y se agregó HCl 1M en, éter, seguido por* concentración para proporcionar el, compuesto del "título (10 mg,- ;18%) como un sólido amarillo claro. HPLC 100%?, Rt=l,38 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), , 100?%, Rt=1.23 min (Sistema B; MeCN al 10-97% dIurante 3 min) A 'NMR . (400 ' MHz, metaríol-d4) d ppm 2.86-2.92 (m, 1 4H) 3.25-3.28 (m, 4H) 4.04-4.08. (m,.-2H) 6.73 (d, ' J= 2.26 Hz, 1H) 7.15 (d, «7=2.01 Hz, 1H) 7.26-7.31 (m, ÍH) 7.32 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.42-7.47 (m, ÍH) 7:47-7.52 (m, ÍH) 7.,70 (d, J=2.26 Hz,' 1H) 7.90 (dd, «7=8.-03, 1.51 Hz, ÍH) . - MS (ESI+) | para C?5H20ClN3O3S m/z 406 (M+H) .

EJEMPLO 107 ! Diclorhidrá.to. de 2-metil-N-£7- (piperazin-l-4-lmetil) -1-benzofuran-5-il]bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106, Paso 3, iniciando a partir de ter-butiléster del ácido 4-'(5-amino-benzofuran-7-ilmetil) -piperazin-1-carboxílico (40 mg, 0,12 ' mmol; obtenido ( en el Ejemplo 106, Paso 2) y cloruro ,de 2- métilbencensulfonilo (26 µl, 0.18 mmol). El producto crudo . ' i s,e purificó con HPLC,, preparativa (Sistema B; MeCN .al 10- 40%).; El compuesto del título (10 mg, 19%) se obtuvo como un sólidq incoloro. HPLC 99%, Rt=1.41 min (Sistema A¡; MeCN al' 10-97% durante 3 min), 99%, Rt=1.26 min (Sistema B; MeCN ! al 10-97% durante 3.min) . XH NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 2..66 (s, 3H) 3.50-3.65 (m, 8H) 4.67 (s, 2H) 6.86 (d, J=2.01 Hz, ÍH) 7.22-7.29 (m, ÍH) '7.30-7.37 (m, 2H), 7.40- 7.48 (m, 2H; '7.81-7.90 (m, 2H) .' MS (ESI+) para' C20H23N3O3S I m/z 386 (M+H,)X ! EJEMPLO 108 Diclorhidrato de N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -1-benzofuran-5- i il] tiofen-2-sulfonamida El compuesto del título se .preparó de acuerdo con el procedimiento, del Ejemplo 106, Paso 3, - iniciando a partir de ter-butiléstér del ácido 4- (5-amino-benzofuran-7-ilmet.il) -piperazin-1-carboxílico (40 mg, 0,12 mmol; obtenido .en el Ejemplo 10.6, Paso 2) y cloruro, i de 2-tiofensulfonilo (33 ; mg, 0.18 mmol). Se agregó i adicionalmente cloruro de 2-ti-sfensulfonilo (10 mg, 0.05 m 1mol) '• con agitación continua durante 1 h. E•l prioducto crudo se purificó con HPLC preparativa (Sistema B; MeCN al -40%) . El compuesto- del título (3 mg, 6%). se obtuvo como I un- sólido incoloro. HPLC 95%, Rt=1.25 min (Sistema A; MeCN ; i A- • , .... • " , - ?^ =4- - X ' . . • • , I al 10-97%, durante 3 "min) , 95%, Rt=l.ll min ('Sistema B; MeCN ál 10-97% durante 3 'min) . 1H. ÍÍMR (400 MHz, metanol-d4) d : • ' , ' 1 ppm, 3.43-3.49 (m, 4H) 3.50-3.57. (m, 4H) '4.59 (s, 2H) 6.90 \d, Jrf.26 Hz, ÍH) 7.05 (dd, J=5.02, 3.76 Hz, 1H) 7.;35 (d, • »• i J=2.26 Hz, ÍH) 7.45-7.50 ( , 2H) '7.70 (dd, J=5.02, 1^51 Hz, 1H) 7.88 (d;' J=2.26 Hz, 1H) _ MS ' (ESI+) para C?7Hi9 303S2 m/z - ., " , -- . .. ! • • ! 378. (M+H)A EJEMPLO 109 i Diclorhidrato de 2-cloro-N- [7- (1, 4-diazepan-1-ilmetil) -1- i benzofuran-5-il]bencensulfonamida Paso 1: 4~ [ (5-Nitro-l-benzofuran-7-il).met'il] -1 ,4- diazepan-1-carboxílato de ter-butilo " •' , • i El . producto del título, obtenido como un sólido amarillo claro, se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106, Paso 1, iniciando a partir de ,1-boc-??mopiperazina (103 µl, 0.53 .mmol). Rendimientor 109 mg " i I (66%). HPLC, 98%, Rt=1.73 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante.3 min), 100%, Rt=1.57 min (Sistema B; MeCN ¡al 10-97% durante 3 min) . MS (ESI+) para C19H25N-3O5 /z 376 (M+H) A Paso 2: te -butilos ter del ácido 4- (5-amino-benz' ofuran- 7-ilm¡etil) -1 , 4-diazepan-l- carboxílico I El compuesto' del título se preparó de' acuerdo con ! , : el, procedimiento del . Ejemplo 106, Paso 2, iniciando a 1 partir de 4- [ ,(5-nitro-l-benzofuran-7-il)metiÍ] -1, 4-diazepan-1-carboxilato 'de ter-butilo (obtenido en el Paso 1).' ' " ' •- • ' ; ' ' '.

I l- Paso .3; Diclorhidrato de 2-cloro-N- [7- (1 , 4-diazepan~l- ilmetil) -l-henzofuran-5-íl] bencensulfonamida 1 " '. '•" Y ' , , - , - • '- ' El compuesto, del' tituló se preparó' ele 'acuerdó con el procedimiento del Ejemplo 106, Paso 3, iniciando a partir de ter-butiléster del ácido 4- (5-amino-benzofuran~7-iimetil) -1, 4-diazepan-l-carboxílico (36 mg, 0.10 mmol; • . ' • Y obtenido en ,el Paso 2) y cloruro • 2-clorobencensulfonilo (21 µl, 0.16 mmol) . El material crudo se purificó con HPLC , , . . preparativa (Sistema B; MeCN ' al 10-40%). El compues-to del título (16 mg, ,33%) - se obtuvo como un sólido'- incoloro. Y HPLC 95%, Rt=l,31 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min),- 96%", Rt=1.17 min (Sistema- B; MeCN al 10-97% dudante 3 min). E NMR (400 MHz," metanol-d4) d ppm 2.25-2.37 ( , 2H) 3.f41-3.48 (m, 2H) ' 3',-48-3.59 (m, J=4.52 Hz, 2H)' 3..69-3.75 I (m, «7=3.51. Hz, 2H-) 3.74-3.83 ,(m, 2H) 4.70 (s, 2H) 6.86 (d, «J=2.26 Hz, ÍH) 7.36-7.41- (p?, 1H=) 7.42 (d, «7=2.01 H¡z, lH) 7.51-7.59. (m, 3H) 7.85 (d, «7=2.01 Hz, 1H) 8.00-8.04 (m, J=7.91, 1.13 Hz,, 1H) ." MS ' (ESI+) para C20H22.ClN3O3S. _a/-. 420 • " i (M+H)-+. . . •' " " .

.."'• - " , '; X.1 ' ' X ' ; Y ' i' ' Y ' X :' Y ' '- . , • ' . - ' , EJEMPLO 110 , Diclorhidrato de N- [7- (1,4-diazepan-1-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] -2- etilbencensulfonamida ET' dompuesto' del título se preparó de acuerdo con i el -procedimiento del Ejemplo 106, Paso 3, iniciando a partir de ter-butiléster del ácido 4- (5~amino-benzofüran-7-ilmetil) -1, -diazepan-l-carbb'xílico (36' mg, - 0.10 mmol; ' i , ' . obtenido en el Ejemplo 109,.' Paso 2) y cloruro 2- , ' I metilbencensulfonilo (23 µl,. 0.16 mmol). El compuesto del I título (13 mg, 28%) se obtuvo como un sólido incoloro.

HPLC 99%, Rt=1.35 min' (Sistema' A; MeCN al 10-97% durante 3 i min), 100%, R=1.22 min (Sistema- B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XE NMR (400- MHz, metanol-d4) d ppm 2.2.6-2.32 ( , 2H) 2.66 (s, 3H) 3.40-3.60 (m, 4H) 3.69-3.83 (m, 4H) 4.69 (s, 2H) 6.86 (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7.23-7.29 (m, 1HJ 7.32-7.38 • . i (m, 2H) 7.41-7.46 (m, - ÍH) 7.47- (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) : MS (ESI+) para C2?H25N303S m/z 400 (M+H) A i ' EJEMPLO lil' ' I . 1 I Diclorhidrato de. N- [7-.(l,4-diazepan-l>-ilmetil) -1-bénzofurah-5-il] tiofen-2-sulfonamida ' El compuesto del título se preparó de acuerdo con el' procedimiento del Ejemplo Í06, Paso 3, iniciando a I partir de ter-butiléster del' ácido 4- (5-amino-benzofuran-7- .' ' i ilmetil) -1, 4-diazepan-l-carboxílico (36 mg, 0.10 ' mmol; . ,, • » ", •• ' i ( •-- " , X . ' ! ' . I obtenido en el Ejemplo 109, Paso 2) y cloruro de 2- tiof ?sulfonilo (29' mg, 0.16 m ol) . Se agregó cloruro de ' I 2-tiofensulfonilo (10 mg, 0.06 mmol) adicional con agitación continua durante 1 h. El compuesto del .título (10 mg, 22%)" se obtuvo, como un solido incoloro. • HPLC 100%, i Rt=1.20 min (Sistema A; Me'CN al 10-97% durante 3 min), - - A 100%, Rt=1.06 min' (Sistema B;' 'MeCN al' ' 10-97%' ' durante 3 min). XH NMR (400 MHz, metanol-d4)' d ppm 2.20-2.'29 (m, 2H) 3.34-3.41 ( , "2H) 3.41-3.55 (m, 2H) 3.63-3.69 (m, 2H) 3.69- 1 3.77 ( , 2H),,.4,.66 (s, 2H) 6. '84 (d, J=2.26 Hz,- 1H)- 6.98 (dd, J-5.02, 3.76 Hz, ÍH), 7.32 • (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7.42 (dd, J=3.76, 1.25 Hz, ÍH) 7.47 (d, J=2.26 Hz, TH) ' 7.63 (dd, «7=5.02, 1.25 ;Hz, ÍH) ' 7.82 (;d, A=2.26 Hz, ÍH) .. MS (ESI+) para'" C1BH21N3O3S2 m/z, 392 (M+H) +. , Y EJEMPLO 112 1 Diciorhidráto de 2-metoxi-5-metil-Nr-{ 7- [ (2-metilpiperazin- 1-il) metil] -l-benzofuran-5-il}ben ' censulf onamida 1 ' ' Paso 1 : . 3-Metil-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7- - il) metil] piperazin-1-carboxilato de- ter-butilo Una mezcla de ; 7- (bromometil) -5-nitro-l-bénzofuraho (120 mg, .70%' molar, 0.3.9 mmol; intermediario 64), K2C03 (162 mg, 1.17 mmol)' y 3-metilpiper^zin-l-cárboxilato ble ter-butilo (94 mg, 0.47 mmol) en MeCN seco I (5 ml) se .calentó , a' 80 °C mientras .se estuvo agitando durante 1 h 45 min utilizando un StemBlock. El solvente se -' . -> i evaporó bajo presión reducida- y él residuo se dividió entre I agua y DCM , (x2) . Las capa orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se. purificaron utilizando un tubo para evaporación (MeOH al 10% en DCM)'. Esto proporcionó el producto del título (-115 mg., 78%) como un - ace'ite espeso i amarillo claro. HPLCJ '99%, Rt=2.,(47 min (Sistema' 'A; 'MeCN al -60% durante 3 min), 99%, Rt=2.27 min ' (Sistema B; -MeCN al -60% durante 3 'min) , MS (ESI+)' para C19IÍ25N3Ó5 m/z 376 (M+H)+. ' ' ," ' 1 Paso 2: 4- [ (5-amino-l-behzofuran-7-il) metil] -3- metilpiperazin-1- carboxilato de ter-butilo ' Se agregaron Raney-níquel (suspensión en etanol) e hidracina hidratada (97 µl, 2.0 mmol) al 3-metil-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il)metil] piperazin-1-carboxilata de ter-butilo (115 mg, - 0.31 mmol; -obtenido en el Paso 1) en 1 eta?olrTHF (4:1; 5 mi). La mezcla resultante e agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, seguida por filtración 1 a, través, de celite. La almohadilla de celite se lavó varias veces con etanol. El solvente se' evaporó para proporcionar, el producto crudo, (136 mg) como un sólido verde claro. Este "material se utilizó en. el siguientie paso sin purificación adicional. ' HPLC 98%, R=l .77 min (Sistema A; ' MeCN al' 5-60% durante 3 min),' 100%, Rt=l_5.0 min (Sistema i B; MeCN al 5-60% durante 3 - min) . MS (ESI+) para C?9H27N3?3 m/z 346 (M+H) + . ' , \ . Paso 3.-•' - Diclorhidrato de ' 2-metoxi-5-metil-N- { 7- [ (2- metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofu'ran-5- il } bencensulfonamida ¡ • , . ., f • ¡- •.-• - » Se agitaron piridina- '(17 ,µl, 0.-20- mmol) y cloruro 1 i de-, 6-metoxi-m-toluensulfonilo (.34 mg, 0.15' mmol) a una solución de 4-.[ (5-amino-l-benzofuran-7-il) metil] -3-metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (45 mg material crudo, 0.10 mmol; obtenido en. él Paso 2) en DCM: THF seco i (2:1;- 3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -temperatura ambiente durante 2. h y el solvente se evaporó bajo, presión reducida seguido por purificación mediante un tubo para evaporación (MeOH al 15% en' DCM). El residuo A-e disolvió .- . . i-en TFA: agua (9:1;. 4.5 ml) y la mezcla se agitó a I temperatura ambiente durante 1 h para llevar a cabo la eliminación del grupo N-t-BOC. - La mezcla -de reacción se l diluyó con DCM (10, mi) y se agregó Na2C03 cuoso saturado para ' alcanzar pH . 8(-9. - (-15 ml ) . Las fases se separaron utiliz *andp' filtros "se.p.-aradores de fase" y la fase or'gánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa ,.(.Sistema 'É; MeCN. «al, 10-40%) . Las fracciones pürais, se combinaron y se concentraron para proporcionar el '" , ' ' ' .' i producto como la base, libre, que se disolvió en MeQH y se 'i ,! agregó HCl 1M" én ét r , (200 µl, 0.2 mmol). El ' solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (19' mg, 38%) .cornó un sólido blanquecino. HPLC 99%, Rt=1.46 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), 100%, Rt=1.29 min (Sistema B; MeCN' al 10-97% durante 3 min) . H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.72 (d, J=6.53 Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 3139-3.62f (m, 5H) 3.6,7,-3.74 , (m, ÍH) 3.87-3.96 (m, ÍH) 3.98 (s, 3H) 4.60 (d, J=13:55 Hz,'' 1H) 4.93 (d, J=13.80 Hz, ÍH) 6:87 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.04 (d1, J=8.53 Hz,. ÍH), 7.28-7.37 (m, 2H) 7.52 (d, «7=2.26 Hz, 1H) 7.54 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7 . 85 (d, , J=2 . 01 Hz, 1H) . MS -(ESI+j para C22H27N304S pi/z 430 (M+H) + . ' • ' ' ' EJEMPLO 113 i Diclorhidrato de 2-metil-N-{7- [ (2-metil?iperazin-l-ii)metil] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida ' • ; ' I El,- producto del título se preparó de acuerdo con ei procedimiento del . Ejemplo 112, - Paso 3, iniciando a partir de 4- [ (5-amino-l-benzoiuran-7-il)metil] -3-métilpiperaz'in-1-carboxilato de ter-butilp .(45 mg de material crudo,' 0.10 mmol; obtenido en el Ejemplo 112, Paso ' ' ' 1 2) y- icloruro de o-toluensulfonilo (22 µl, 0.15 mmol'). El compuesto del título (17 mg, 35%) se obtuvo' como un .sólido blanquecino.' ?PLC 99,%', Rt=1.42 áin (Sistema A; DtfeCN al 10-97% durante 3 min), 100%, Rt=1.26 min (Sistema B; MeCN al I -97% durante 3' min) . aH NMR (400 MHz, metanol-d4)¡' d ppm l': 69-1.74 (ni, 3H) 2.67- (s, 3H.) 3.3.7-3.62 ( , 5H)' 3.67-3.75 ( , ' ÍH) 3.84-3.95 (m,', ÍH) 4.57-4.65. (m, ÍH) 4.90-4.97 (m, J=13.55 Éz, 1H) 6.86 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, J=7.65, 7.65 Hz, ÍH) 7.31 (d, «7=2.01 Hz, 1H) 7.32-7.,36 (m, ÍH) 7.40-7.46 ' (m, ÍH) 7.50 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7.85-7.90 (m, . . . 1 ZR) . MS (ESI+) para" C¿?H25 3?3S m/z 400 '(M+H)+. ' ! i í i , EJEMPLO 114 ( Diclorhidráto de 2,5-dicloro-í-N-{7- [ (2-metilpiperazin-l- ! ili)metil] -l-benzofura-?-5-il}tiofe:n-3-sulfonamida . El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo' 112, Paso 3, iniciando a i partir -de 4-,[ (5-amino-l-benzofuran-7-il) metil] -3- ' - ' - ! metilpiperazin-1-carboxilato- de ter-butilo (45 mg de X ' - • , i material crudo, 0.10 mmol; obtenido en el Ejemplo 112, Paso 2) t cloruro de 2, 5-diclorotiqfeno-3-sulfonilo {38 mg, 0.15 mmol)'. El- compuesto del .título <23 mg, 43%) se obtuvo como I - I un s'ólido blanquecino. HPLC 98%, Rt=1.61 min (Sistema A; MeCN al" 10-97% durante 3 min), 100%, Rt=1.43 min (Sistema B; MeCN al' T?-100%' • durante 3 'min). XH . NMR ' (400 MHz, '- . I metanol-d4> d ppm 1.53 (d, J=6.27 Hz, 3H) 2.87-3.02 (m, 1H) 3.14-3.27'' (m, 2H) 3.39-3.47 (m, 1H) 3.47-3.54 (m, 1H)! 4.12- 4.24 ( , TH) 4.62-4.71 (m, 1H) 6.89 (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7.13 (s^ 1H) 7.30-7.32 (m, ' «7=1.76 Hz', ÍH) 7.45. (d, J=2.26 Hz, Al A ÍH) 7.85 (d, J=2.26 Hz, 1H).. *Dss hidrógenos no son visibles 'en el espectro. Probablemente "oculto" detrás del H20- y las señales de MeOH. MS (ESI+) para C?8H?9Cl2N303S2 m/z 460 (M+H) A I EJEMPLO 115 • . ' ' . •' ,••. . " ..•; • • Diclorhidrato de! 2-metoxi-5-metil-rN-{7- [ (3-metilpiperazin- ' .. , I 1-r-il) etil] -d.^benzofuran-5~il}be?censulfonamida ! Paso - 1 : 3-MetiJ.-l- [ (5-nitro-l-benzofuran-7- 1 il) metil] piperazina ' El compuesto del título se preparó de acuerdo con el- procedimiento del Ejemplo- 112, Paso 1, iniciando a partir de 7- (bromometil) -5-nitro-l-benzofurano (120 mg, 70 mol%, 0.39 mmol; intermediario 64) y 2-metilpiperazina (196 mg, 1.95 mmol) . El producto crudo se purific'ó mediante cromatografía, instantánea (eluyente: MeOH al 4%, Et3 al 1% éh DCM) . ' El compµesto del título (102 mg, 87%) se Obtuvo como -un- aceite espeso amarillo claro. HPLC 99%, Rt=1.60 min (Sistema' A; MeCN ' al 5-60% durante 3 min).,- 100%, Rt=1.40 min ('Sistema B; MeCN al 5-60% durante 3 min).. Má (ESI+) para C?H17N303 m/z 276 (M+H) A - I I '• "' Paso " ' 2 : 2-metil-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7- I íl)metil]piperazin-l-carboxilato de ter-butilo , Se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (89 mg, ' '. , ?:' • . X . • - ? - l X x 'x-x - '-x ' • 0.41 mmol) en DCM seco (2" m-l) , con una jeringa,, bajo N2 a I 3-metil-T- [ (5-nitro-l-benzofura'n-7-il) etil] piperazina (102 mg, 0.37 ,mmol; obtenido en el Paso 1) y NEt3 (77 µl¡, 0.77 mmol) en DCM seco (5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se 1 ! dejó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La I mezcla de reacción se diluyó con DCM y se agregó Na2CÜ3 acuosa saturada.1 'La capa o'rgánida • 'se secó (Na2S04 y se concentró seguido por la purificación con cromatografía i instantánea ,, (eluyente': MeO'H > a,l 1.5% en DCM) . Esto proporcionó el compuesto del título (124 mg, 89%) como una espuma blanca. HPLC 90%, Rt=2.53 min (Sistema A; MeCN al -60% durante' 3 min), .90%, Rr=2'.-35 min (Sistema .B; MeCN al - • . - . ¡ 5-60% durante 3 'min) . MS (ÉSI+) para C19H.25N305 m/z 376 '(M+H) A ' ' ' - • • Paso '• 3 : '- ' 4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) metil] -2- . metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo i El compuesto del título se, preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 112, Paso 2,. utilizando 2- - . . ' i metil-4- [ (5~nitro-T-bAnzofuran-7til) metil] piperazin-1-carbbxilato de -ter-butilo (124 mg, 0.33 mmol; obtenido en el Paso 2) . El compuesto del título crudo (124 ,mg) se obtuvo como, un sólido verde claro. Este material se i utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC 100%, Rt=1.82 min (Sistema A; MeCN al 5-60% durante 3 min), 100%, Rt=l. 57 min (Sistema B; MeCN al 5-60% durante I 3 '- min) . MS ' ('?SI+) para-' C?9H27N303 /z 346 (M+H) A .

I Paso - 4 : Diclorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N' - { 7- [ (3- met ilpiper a z in-l-il) metil] -l-benzofuran-5- i il} bencensulfonamida Se disolvió, 4- ['(5-amino-l-bénzOfúran-7-il) etil] - 2-metilpiperazin-l-carboxilato dé ter-butilo (^1 mg material de partida crudo, 0.Í1 mmol; obtenido 'en el Paso ' - ! - i 3) .en DCM:THF seco (2!:1; 3 ml) . . Se agregaron piridina (18 µl, 0.22 mmol) y cloruro de 6-metoxi-m-toluensulfonilo (36 mg, 0.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 'durante 2 h y el solvente ise evaporó . i bajo presión reducida seguido por purificación mediante un tubo para evaporación (MeOH al 11% en- DCM) . El residuo se , ;- - • . < disolvió en TFA agua (9:1; 4.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante , T h para llevar, acabo la eliminación del grupo N-t- BOC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se agregó Na2C03 acuoso saturado hasta alcanzar pH 8-9' (-15 ml) . Las fases se separaron I utilizando filtros Xseparadores de fase" y la fase orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema B; MeCN al 10-40%) . Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar el i producto co o , la base Aibre, que se .disolvió en MeOH y se , , ' 'i -: - ••''.- '' . -, !., -..-." : "..,•• X,. ':.? *, 'i •• < X 1 ¡ - - - . "••''-- , - - i i X • > •'!. -. ' ' ' ' '; - i ' ''' " ,. , agregó HCl 1M en éter (200 µl, - 0.2 mmol). El solydnte se evaporó para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 29%) como un sólido blanquecino. HPLC 99%, Rt=1.48 min i (Sistema A; MeCN al • -10-97% - durante 3 min), 100%, - Rt=l.30 min (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH MR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.38-1.45 -(m, J=6.53 Hz', 3E) 2.20 {s'X 3H) 3.3*4-3:42 *(m', J=13I30 Hz, ÍH) 3.46-3,78 (m, 5H) I 3.79-3.91 (m, 1H) 3.98 (s, 3H) 4.71 (s, 2H) 6.87 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.29-7.34 (m, J=8.78, 2.01 Hz, 1H) 7.37 (d, J=2.26 Hz, lH) 7.51-7.53 ( , 'j=2.01 Hz, 1H)' 7.54 (d,, * «7=2.2-6 -Hz, ÍH) 7.85 (d, «7=2.0.1 Hz, ÍH) . MS (ESI+) para C22H27 304S m/z 430 .(M+H) "A EJEMPLO 116 Diplórhidrato de , N-{7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] -1- x i Y benzofuran-5-il}-2- (trifluororne il)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115, Paso 4, iniciando a partir' . de - 4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) metil] -2-metilpipe'razin-1-carbpxilato de ter--butilo (41 '. mg de material _ de partida crudo,' 0.11 mmol; obtenido en el Ejemplo 115, Paso 3) y cloruro - de 2- ! (trifluorometil)ben.oensulfonilo (25 .µl, 0.17 mmol). El compuesto, del título (24 mg, 44%) se obtuvo como un !sólido blanquecino. HPLC 98%, Rt=l .5-6 min (Sistema A; MeCN al 10- YAY - ,? 97%: durante. min)., 97%, Rt=1.3,7 mi? (Sistema B; MeCN al -<' ' 10-91% durante 3 min).. E NMR (400 MHz',' metanol-d4)! d ppm 1.41 (d, J=6.53 Hz, 3H) 3.36-3.44 (m, «7=13.30, 12. ¡05 Hz, ÍH) 3.47-3.78 (m, 5H) 3.81-3.94 (m, ÍH) 4.74 (s, 2H) 6.88 I (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7.41 (d, «7=2.01 Hz, 1H) 7.53 ( (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7'.68-7.76 (m, 2H) 7.88 (d, «7=2.01 Hz, 1H) 7.9*0-7.95 (m, «7=6.9.0, 2.13'Hz, IH) ' 8.09-8.13' (m, 1H) .'' MS (ESI?) para C2?H22F3N303S m/z 454 ,(tá+H)A ' . l • EJEMPLO 117 Diclorhidrato de 2-cloro-N-{7- [ (3-métilpiperazin-l-il) etil] -l-T-»énzofura?-5-il}bencensulfonamida - 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con I él procedimiento del Ejemplo 115, Paso 4, iniciando a partir de 4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-iÍ) metil] -2- ? - I metilpiperaz'in-l-carboxilato de ter-butilo (41 mg de I material de partida crudo', 0.11 mmol; obtenido en el 1 * • . I Ejemplo 115, Paso 3) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (22 µl, 0.17 mmol)..., El compuesto , del título (21 mg, 39%) se obtuvo como un .sólido blanquecino. HPLC 100%, Rt=1.42 min ' (Sistema A; MeCN. al 10-97% durante 3 min) , ' 100%, Rt=1.26 min (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . ^? NMR (400 MHz, metanol-d4) d" .pp 1.41 (d, -J=6.53 Hz, 3H) 3.32-3.37 (m, ÍH) 3.45-3.59- "(m, 2H) 3.63-3.76 (m, 3H> 3.78-3.89.'(m, TH) 4.70 (s, 2H) 6.86 (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7. Íß-1.41 (m, ÍH) 7.42 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7.49-7.54 (m,- ÍH)' 7.54-7.58 I (m, - 2H) 7.86 ,(d, . J=2.,01 Hz, 1H) .8.02 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, ÍH) . MS (-ESI+) para C2oH22ClN303S /z 420 (M+H) + . - ' '" ' . ' í EJEMPLO 1Í8 i Diclórhidrato de N-{7~[ (1S,4S) -2,5-diazabiciclo [2.2.l]hept- 2-ilmetiÍ] -1-benzo urán-5-ii}-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida Paso 1:' (1S,4S) -5-[ (5-nitrb-l-benzofuran-7-il) metil] - i .2 ,5-diazabiciclo [2.2.1] h'eptan-2-carboxilato de terbutilo - , ' El compuesto del título se preparó de acuerdo con .. i el procedimiento del Ejemplo- 112, Paso 1, iniciando a i partir de 7- (bromometil) -5-nitro-l-benzofurano (.120 mg, 70 mol%,, 0.39 mmol; intermediario 64) y (1S,4S) - (-0 -2,5-diazabiciclo- ('2.2. l)heptan-2-carbo?ilato de- ter-'bütilo (93 mg, 0.47 mmol). El compuesto del título (115 mg, 79%) se oltuvo como un- aceite espeso amarillo claro. HPLC 99%, Rt=2. '314 min (Sis.tema A; MeCN •al .5-60% durante 3 min)¡', 99%, Rt=2.15 min ' (Sistema 'B; MeC alAs-60% durante 6 min) . MS (ESI+) para C?9H23N30"5 m/z 374' (M+H) A Paso i 2 : (1S, 4S) -5- [ (5-amino-l-benzpfuran-7-il)metil]- 2, 5-diazab?ciclo [2.2. l]heptan~2-carbox lato - de I ter- butilo - - , El compuesto del título se preparó de acuerdo con 1 el procedimiento del Ejemplo .112, Paso 2, utilizando (ÍS, AS) -5- [ (5-nitro-l benzofuran-7-il)metil] -2,5-diazábiciclo, [2.2.l]'l-éptan-2-carboxilato de ter-butilo (116 mg, 0.31 'mmol; '. obtenido en el Paso 1). El compuesto del " - , I titulo (133 mg) se obtuvo comió un sólido verde claro.j Este material s '' utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC 99%, Rt=1.69 min (Sistema A; MeCN al 5-60% durante 3 min), 100%, Rt=l. 4-5 min (Sistema B; 5-60'% MeCN al durante 3 min). MS (ESI+) para G?9H25N3?3 m/z 344 (M+H) ' ' P, aso 3 : Diclorhidrato de- N- { 7- [ (ÍS , 4S!) -2 ,5- diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil] -l-benzofuran-5-il } - 2-metoxi-5-metilbencensulf onamida - .. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo' 112, ' Paso 3, iniciando a partir de, (ÍS, 4S) -5- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il) metil] -2, 5- • A ' - - • ' • ' ' i . d?azab?c?clo[2.2.1] heptan-2-carboxilato de ter-butilo (44 i mg material de partida crudo, 0.10 mmol; qbtenido en el Paso 2) 'y cloruro de 6-metoxi--?'-toluensulfonilo (34 mg, 0.15 mmol). El compuesto del título; (11 mg, 20%) se ¡obtuvo como un sólido blanquecino. HPLC' 100%, Rt=1.39 min (Sistema A; MeCN ' al 10-97% durante 3 _ min) , -100%, R=l'.24 min '(Sistema .B; MeCN al 10-97% durante ' 3 min) . XE NM (400 * .. . - ¡ , MHz, metanol-d4) d ppm'2.20 (s, ' 3H) 2.28-2.34 (m, «=12.80 Hz, 1H) 2.61-2.70 (m, 1H) 3'.52-3.58 (m, JAL3.8Q, 2.76 Hz, ÍH), 3-.64-3.72 (m, J=13.30, 2.51 Hz, TH) -3.85-3.93 ' (m, ÍH) 3.98 ,(s?3H) 4.48 (s, 1H) 4.65 (s, ÍH) 4.70-4.76 ( , ÍH) * • ' .' . ' . 4.77-4.82 (m, 2H) 6.87 '(d, «7=2.01 Hz,' lH) 7'.04 (d, (J=8.53 Hz, 1H) 7.30-7.34 (m, J=8.53, 2/26 Hz, ÍH) 7.41 ' (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.50 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7.51-7.53 (m, • J=2.26 Hz, 1H) 7.85 , (d, J=2^26 Hz, 1H) . MS (ÉSI+) para C22H25N3? S m/z 428 (M+H)+. ' t EJEMPLO 119 1 Díclorhidrato de N-{7- [ (1S,4S) -2,5-diazabiciclo [2.2. l]hept-¿-ílmetill-l-benzofurán-.S-il}^-' ' (trifluororne,til)bencensulfonamida El compuesto; del título se preparó de acuerdo con el 'procedimiento del Ejemplo 112, Paso 3, iniciando a partir de {13, AS) -5- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il)metil] -2, 5-diazabiciclq [2.2.1] heptan-2-carbpxilato de ter-butilo (44 mg" material de partida crudo, 0.10 mmol; obtenido i en el Ejemplo . 118, Pasó 2) y cloruro de 2- (trifluorometil) bencénsul.fonilo -(24 µl, 0.15 mmol). El compuesto del título (18 mg, 34%) se obtuvo como un sólido blanquecino.- HPLC 99%, Rt=1.46 min (Sistema A; MeCN lal 10- • .„ i ** • -í - •<'•) . -n * • ( i. . , ); i » - - i , i 97% durante '3 min) ,' T'00%, Rt'=l. 29 min (Sistema iB; MeCN al -97% durante 3 min).. 1H NMR (400 MHz, ' metanol-d4) d ppm 2.31-2.37' (m, J=13.05 Hz, ÍH) ¿.65-2.78 (m, «7=6."27 Hz, ÍH) 3,53-3.60 (m, «7=13.43, 2.89 Hz,' ÍH) 3.67-3.76 (m, ÍH), 3.88- 3.96 (m, J=Í2'.80 Hz, 1H) 4.51 (s, 1H) 4.66 (s,- ÍH) 4.72- i 4.79 (m, ÍH) 4.84 (d, 2H) 6:88 (d, J=2.01 Hz, ÍH) 7.46 (d, , , . , , , , i ¿7=2.01 Hz, ÍH) -7.51 (d, 'J=2..0Í Hz, ' ÍH) ' 7.68-7 : 75 ', (m, 2H) 7.88 (d, J=2.26 Hz, ÍH) 7.89-7.94 (m, 1H) 8.09-8.13 (m, 1 1 . 1 1H) . MS (ESI+)' para C2?H20F3N3O3S, ?/z 452 (M+H) + .

EJEMPLO 120 Diclorhidrato de N-{7- [ (1S, 4S) -2 , 5tdiazabiciclo [2 .2 . l]hept- 2 -ilmetil] -l-benzofuran-5-il} -2 -metilbencensulf onamida ' - , i - El compuesto- del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 112, Paso 3, iniciando a partir de (ÍS, 45) -5- [ (5-amino-l-benzofuran-7.-il) metil] -2, 5-diazabiciclq [2.2.1] heptan-2-carboxilato de ter-butilo (44 i mg material de partida crudo, 0.10- mmol; obtenido en el Ejemplo 118, Paso 2) y cloruro de o-toluensúlfonilo (.22 µl, 0.15 mmol). Él compuesto del título (15 mg,. 31%) se obtuvo como ün sólido blanquecino. HPLC 98%, Rt=1.37 min (Sistema Á; MeCN al 10-97% durante 3 min), 97%, Rt=1.21 min (Sistema B; MeCN ( al 10-97% durante 3 min). ' 1H 'NMR (400 MHz, metanol-d4) $ ppm 2.28-2.34 ( , lH) 2.66 (s., 3H 2.67-2.72 i (m, ÍH) 3.52-3.59 .(m, «7=13. €8, 2.64 Hz, 1H) 3.63-3.76 (m, "-<- - . x -. ' . .'• , '" --', ', •,. -','•'., i-;. .- "i - - - ÍH) , 3.85-3.93 (m,, ,J=12.80 Hz', ÍH) 4.45-4.51 • (m, 1H). 4.65 * ' ' "'' ..' ,'"' •' ' l(s, ÍH) 4;.69-4.78 (m, 1H) 4.78-4.83 ( , 2H) 6.86 (d, ¡J=2.26 Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, J=7.53 Hz, ÍH) > i •7.37-7.46 (m, . 2H) 7,48 (d, J=2-.26 Hz, ÍH) 7.8,4-7.88 (m, i 2H) .. MS (ESI+) para . C2?H23N303.S m/z 398 (M+H) + . I I EJEMPLO 12'? ' ' " f . ' ' " ' . ' i . ' ' ' • Y bis (trifluoroacetato) de 2-metoxi-5-metil-N-{:7- [ (trans-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metil] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida ¡ Paso' 1: trans-2',5~Dimetil-l~[(5-nitro~l-bemzofuran-7- il) metil] piperazina • El compuesto, del título se.preparó de acuerdo con el procedimiento del ?jemplo 112, Paso 1, iniciando a partir de 7- (bromométil) -5-nitro-l-benzofurano (0.16 g, 0.6 mmol)- y trans-2, 5-dimetilpiperazina (0.36 g, 3.T mmol).

Esto, proporcionó el producto del - título (0.11 g, 60%¡) como un sólido amarillo claro. HPLC 98% Rt=1.26 min- (Sistema A; I MeCN al 10-97% durante, 3 min) . '. XE NMR (400 MHz, CDC13) d ppm- ?'.93 (d,- J=6.3,Hz-, 3H) 1.17 ^d, J=6.0 Hz, 3H) 1.48 (br s, IB;) lu 79 (dd, «7=11.0, 10.3 Hz, 1H) 2.29-2.41 (m, ÍH) 2.63-2.75 (m, 2H) 2.80-2.89 (m, ÍH) 2.93 (dd, «7=12.0, 3.3 '- -.: ' . Y -Hz, ÍH) 3.6-1 (d, «7=14.6 Hz, 1H) 4.28 (d, «7=14,3 Hz, 1H) 6.91- (d, J=2.3'Hz,, ÍH) 7.76 (d, J=2.3 Hz, ÍH) 8.2-9 (d, J=2.3 Hz, ÍH) 8.41 (d, J=2.3 Hz,' ÍH) . MS (ESI+) m/ 290.1 i * « \ (M-H)' Paso 2 : trans-2 , 5-Dimetil-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7- il) metil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo ! I Se agregó trans-2 , 5-dimetil-l- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il) metil] piperazina (0.11 g, 0.4 mmol; obtenido1 en el Paso 1) disuelt? en MeOH.Boc-anhídrido (0.114 g, 0.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo s'e disolvió en DCM y se lavó con ácido cítrico. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó) para p±oporcionar 0.135 g (91%) del producto del título. HPLC 96% Rt=1.79 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min).

XE NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H) 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.18-2.27 (m, 1H) 2. S¡2 (dd, «7=11.5, 4.3 Hz, 1H) 2.98-3.06 ( , 1H) 3.37 (dd, «17=13.1, 3.5 Hz, 1H) 3.65-3.75 (d, «7=13.1 Hz, 1H) 3.83-3.95 (m, 2H) 4.16-4.27 (m, ÍH) 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.25-8.55 (m, 2H) . MS (ESI+) m/z 390.2 (M+H)+. ' i Paso 3 : trans-4- [ (5-aminp-l-benzofuran-7-il)metil] -2 ,5- dimet?lpiperazín-1- carboxilato de ter-butilo t Se agregó trans-2 , 5-dimetil-4- [ (5-nitro-l-benzofuran-7-il)metil]piperazin-l-carboxilato' de ter-butilo i (0.14 g, 0.35 mmol ; obtenido en el Paso 2) disuelto en , '- V.' ,. - ,| ,!|''-'?-'" .1 ' THF/EtOH . (4rl; 5 ml) . Se, agregó Raney-Ni en .exceso (suspensión ''en EtOH) 'seguido por1 hidracina hidratada (0.07 g, 1.39 mmol) . La mezcla dé reacción se agitó -durante la noche) a temperatura ambiente. Después de la filtra'ción y evaporación del solvente, se obtuvo un aceite crudo (0.11 g, ' 87%) 'que se utilizó en' el siguiente - paso sin purificación adicional. HPLC 8'6%" -RT=1.;Í5 min -(Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min). MS (ESI+) m/z 360.2 (M+H)A Paso 4 : trans-4- [ (5- { [ (2-metoxi-5 -metil fenil) sulfonil] amino } -l-benzofuran-7-il) metil-2 r5-dimetilpíperazín-l- carboxilato de ter-butilo Se disolvió trans-4- [ (5-amino-l-benzofuran-7-il)métil] -2,.5-dimetilpiperazin-ltcarboxilato .de ter-butilo "(0.037 g,1' 0.1 mmol; obtenido en el Paso 3) en DCM y- se hizo reaccionar con cloruro de 2-metoxi-5-metilbencensulfonilo (0.045 g, O.Y'mmol) y 'piridina. (0.024 g, 0.3 mmol) durante la noche. La mezcla se lavó, con, HCl 1M y la capa orgánica se secó • (MgS04) .y se evaporó. El crudo . se purificó utilizando tubo para evaporación '(MeOH al 10% en DCM) y ' i proporcionó 'el producto del título (0.026 g, 48%). HPLC 93% i Rt=2,01 min (Sistema «A; MeCN. al' 10-97% durante 3 min), 93% Rt=1.85 min (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 mita). MS (-ESI+) m/z 544.2 (M+H) +. 4 - - , . i Y . • " • .

•U !V Paso '5: bis .(Trif luoroacetato) de 2-metoxi-5-metil-N- { 7- I , [ (trans-2 , 5-dimétilpiperazin-l-il) metil] -1-benzof uran- 5-il}be?censulf onamida i . -X Una., solución de ,. trans-4- [ (5—{ [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] amino }-l-benzofuran-7-il) metil] -2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.0,26 g, 0:047 mmo ; • obtenido' '-' en el +?ásó 4) se-' agitó 'en • TFA-'ragua ' ' , • ' . I (9:1)- a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema. , A; MeCN al 20-40%).. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA incolora (0.020 mg, 63%).' HPLC 100%, Rt=1.52 min (Sistema A; MeCN al 10-97% . durante 3 min), 100%, Rt=1.25 min (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3, min). E NMR (400-MHz, metañol-d4) d ppm 1.24,(d, J=6.53 Hz, 3H) 1.48 (-d, «7=6.27 Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.61 (dd, ¿7=13.30, ,11.54 Hz, 1H) 3.05-3.23 . (m, 3H) 3.39-3.47, (,m, ÍH) 3.50 (dd-, «7=12.92, 2.64 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 4.07 (d, J=13.80 Hz, , 1H) 4.60 ,'(d, J=13.80 Hz, ÍH) 6.80 ((d, J=2.26 Hz, T,H) 7.03 (d, J=8.-53 Hz, 1H) 7.24 (d, «7=2.01 .Hz, ÍH) i 7.29-7.33( (m, J=8.78, 2.01 Hz, 1H)' 7.35 (d, J=2..01-Hz, ÍH) 7.48-7.51 (m, J=1.51 Hz, ÍH) 7.76 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) . MS i í (ESI+) para C23H29N304S . m/z 444 {M+H) + . . i. i ? EJEMPLO 122 bis (Trifluoroácetató) de , 2-métil-N^-{7-I (trans-2 ¿ 5- * dimetilpiperazin-l-il)metilJ-l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida i Paso 1 : trans-2 , 5-Dímetil-4~ [ (5- { [ (2-metilf enil) i sulf onil] amino}'-lbenzof uran-7 -il) metil]piperazin-l- carb?xilato-' dé tér-butíTo' - ''"'"- " '•'•• •' • i t El producto del título sé preparó de acue?do con el procedimiento del Ejemplo 121, Paso 4, iniciando a partir de ,trans-4- Í.(J5-aminó-l-benzofuran-7-il)metil] -2, 5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (obtenido en el 'Ejemplo 121, Paso 3) y cloruro de 2-metilbencensulfonilo (0.039 g, l0_2 mmol). Rendimiento 0.022 g (43%)'. HPLC 95% Rt=1.99 mi (Sistema, A; MeCN al 10-97% durante 3 min), 93%RT=1.85 min (Sistema B; MeCN. al 10-97% durante 3 min).

MS (ESI+) m/z 514.2 (M+H) 1 Paso 2 : bis (Trif luoroacetato) de 2-metil-N- { 7- [ (trans- 2 f 5-dimetilpiperazin~l-il) metil] -l-benzofuran-5- \ il } bencensulfonamida . . , • • . El producto .del título' se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 121, ' Pasó 5, iniciando a partir de, trans-2 , 5-dimetil-4- [.(5-{'[ (2-metilfenil) sulfonil] amino}-1-benzofuran-7-il) metil]piperazin-1-carboxilato de - ' i ter-butilo (0,022 g',. (D.043 mmol.; obtenido en el' Paso 1).

' ' ' X i' '• • ' • ¡ ' • ' '' XX : i-, i ','• i ' -X ' - !-l ' Rendimiento A 0.017 g (62%). HPLC1100%', Rt=1.49 min (Sistema A; MeCN' al 10-97% durante 3 , min) , 100%, Rt=1.22 min '(Sistema' ; MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (400 MHz, jj?etanol-d4) d ppm 1.20-1.27 (la, 3H)- 1.43-1.51 (m,' 3H) 2.51- 2.65 (m, l'HJ '2.63 (s, 3H) 3.02-3.25 (m, 3H) . 3.38-3.45 (m, • ! 1H) 3.45-3.53 (m, 1H)' ' 4.00-4.11. ( , 1H) 4.53-4.64 (m, ÍH) 6.79 (d," J=2.26 Hz, ÍH) 7.15-7.35 (m, ' 4H) 7.40-7.46 (m, ÍH) 7.75-7.80 (m, 1H) 7.82-7.87 (m, J=8.03, 1.25 Hz,'.lH). MS ' ' , • ' Y (ES1+) para .C-22H2-7N-3O3S m/z 414 (M+H) +.

EJEMPLO 123 1 bis (Trifluoroacetato) de . 2-cloro-N-<{7- [ (trans-2 , 5-dimetilpiperazin-1-il) etil] -l-benzofurari-5-il}bencen'sulfonamida . Paso ? l : trans-4- [ (5- { [ (2-Clorof enil) suífonil] amino} -!- Jenzo_furan-7-il,)íne íl-2,5-diínetilpiperazii--2- carboxilato de 'ter-butilo 1 El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 121, Paso 4, iniciando a partir de trahs-4- [ (5-amino-l-bénzofuran-7-il) .metil] -2,5- 1 dimetilpiperazin-1-cárboxilato - de ter-butilo (obtenido en él Ejemplo 121,- Paso 3) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo ,(0.043 g, 0.2 mmol). Rendimiento: .0.017 g (26%) HPLC 94% Rt=2.01 mi? (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min), 98% 1 Rt=l.. 85 min (Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 miri) . MS ,,(ESI+) m/z 534.2' (M+H)4'. ' ' -. - ' • . , ' - ' . ' , | Paso 2: bis (Trif l?oroacétato) de .2-cloro-N-{7-[ (trans- 2,5-di¡metilpiperazin-l~il)metil]-l~benzofuran-5- ¡ il}bencensulf onamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento -'del'' Ejemplo ' 121, ' 'Paso 5, ' iniciando a partir de trans-4- [ (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] amino}-l-benzofuran-7-il)metil] -2, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.01.7 g, 0.032 mmol; obtenido en él Paso 1). Rendimiento: 0.016 g (76%) . HPLC • 99%, - Rt=l . 7 min (Sistema A; MeCN al 10-97% , durante 3 min), 100%, RT=1.?0 min (Sistema B; ''MeCN al .10-97% durante 3 min) . XE NMR (400 I MHz, metanol-.d4) d''ppm 1.23 (d,. J=6.53 Hz, 3H) 1.43 (d, «7=5.7.7 Hz, 3H) 2.48 (dd, «7=13. Í8, 11.42. Hz, ÍH) 3.00-3.06 ( , 2H) 3.10 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, ÍH) 3.34-3.42 (p, 1H) 3 í 42-3.47 '(ni ' ÍH) 3.-96 (d, «7 L4.D5 Hz, ÍH) 4.51- (d, J=14.05 Hz, 1H) .6.79 . (d, «7=2'.01 Hz, 1H) 7.24 (d, ' «7=2.01 Hz, ÍH) 7.33-7.39 ( , 2H) 7..47-7.53 . ( , 1H) 7.53-7.57 (m, ÍH) 7.76 I (d, «7=2-26 Hz, ÍH) 7,94-7.99 (m, J=7.78, 1.51 Hz, IB)'. MS (ESI+) para 'C¿?H2.ClN303S m/z 434 (M+H)' + .

INTERMEDIARIO 65 ' 2,3-dihidro-l-benzofuran-7-carboxilato de metilo "' Sé • disolvió ácido- 2, 3-dihidrobei-Z?furan-7- ' X - ' carbdxílico • (8 g„ '4'8' 7 mmol)- én metanol (39. '6 ml, 975 mmol) y se .agregó lentamente ácido, sulfúrico concentrado '(2.6 ml, 48. 7 mmol). La mezcla se llevó a reflujo a 80°C durante 17 h. El solvente se evaporó y el residuo se .disolvió en i apetato de etilo y • se lavó con salmuera. La capa orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto del título como ' - • . ' un solidó, beige. Rendimiento: 8.6 'gr (99%) . 'pureza mediante HPLC 93%, Rt=i'.72 min' .(Sistema A!; MeCN al 1.0-97% durante 3 ! min) ; 96% , ELT=1 . 67 min ( Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . MS -(ESI+) . para C?0H?0O3 m/z 179 (M+H) + . . : i INTERMEDIARIO 66 • ! 5-{ (2-métoxi-5-metilfe?il) sulfonil] -2,3-dihidro-l-benzofurah-7-carboxilato de metilo Al 2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-carboxilato de metilo (1 g,- 5.6 mmol; intermediario 65) se agregaron ácido i . ' ' 1 2-metoxi-5-metilbencenssulfónico (1.13 g, 5.6 mmol) y . i -. , • . solución de ácido pentóxido-metansulfónico fosforoso | (1 : 10; 13.5 ml) . La mezcla se agitó ,a temperatura ambiente durante 48. h. •' . Se - . gregó ácido 2-metoxi-5-metilbenc'ensulfónico adicional (0.56 g, 2.8 mmol) y la mezcla de, reacción se agitó a 50 °C durante 15 h. La mezcla se' vacío sobre agua/hielo ..y el precipitado formado se extrajo por. filtración, se [disol ió en DCM y se evaporó. Él producto crudo se purificó utilizando cromatografía - i - -. , '- . • > - i - - •" ¡ í l, in 'stantán¡ea (eluyenbe: isohexano:•EtOAc 1:1) proporci.1onando el. compuesto del título. Rendimiento: 1.07 g (53%). MS • ' ' ' • , - ' (ÉSI+) para C?8H1806S m/z 363 (M+H)A, . • ! i . ' Y INTERMEDIARIO 67 - 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7- , cárboxiláto ae metilo ' .-• „. , -. , Se disolvió 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] - I 2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-carboxilato de metilo (879 mg, 2.4 mmol; intermediario 66) en clorobenceno (6 ml) . Se agregaron N-bromosuccinimida (432 mg,' 2.4 mmol) ,y peróxido I de benzoilo (58 mg,.0i24 mmol) y la mezcla se agitó' a 100°C durante 17 h. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado y la capa orgánica- se concentró.. Rendimiento: 405 mg (46%) después la- purificación mediant . HPLC preparativa (Sistema F; M CN a'l 40-60%). • MS (ESI+) para C?8H1606S /z 361 (?+H) A • ' ¡ ' INTERMEDIARIO, 68 ' {5- [ (2-Metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metanol Se disolvió 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sul?jonil] - Í-benzofuran-7-carboxilato de metilo (400 mg,,11.1 mmol; intermiedi'ario 67) en THF secó (3 ml) y se -agregó len't'amente ídruro de litio-aluminio 1M en THF (0.3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche; , Después de -,[ este tiempo,1' 'se agregó agua (O-i 15 ml) y la agitación se continuó • durante 10 -min, seguida, por, la adición .de • NaOH 2M acuoso (0.15 ml) y agua (0.45 ml) . Él precipitado formado se extrajo por filtración y él solvente se evaporó. El producto Crudo se utilizó en el siguiente , paso sin purificación adicional. MS (ESI+) para C?7H?6?5-S m/z 333 (M+H) A ' • ' " ' "'"' ' ' ' "' ' | INTERMEDIARIO 69 7- (Cloróme il) -5- [ (2---metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -1-benzofurano , Se disolvió coluro de oxalilo (0.1 ml, 1.1 mmol) en DCM seco (2 ml) Xy se agregó DMF (0.9 ml, 1.1 mmol) (reacción1 muy exotérmica). Se agregó { 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfónil] -l-benzofuran-7-il}metanol ' (370 mg, 1.1 • . '. ' - ' ' ! mmól; intermediario- 68) y ' la me cla resultante ¡se agitó a 1 temperatura ambienté durante 17 h. La mezcla se lavó con 2 1 MNaOH 2M (2x) • y, . la capa orgánica se concentró proporcionando el producto crudo. .Este material se utilizó en'-ei .siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI+) para' C17H15CIO4S m/z 351 (M+H) A - . v ' •' • '»,'• • A Y <• x Y '-' '- , ' t ' ' ? I EJEMPLO 124 - , <' Trifluoroacétat? de 1- ({5- [ (2-metoxi-5- i metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-ii}metil)piperazina Se disolvió 7- (clorometil) -5- [ (2-met!oxi-5- metilfenil) sulfonil] -1-benzofurano • (35 mg, 0.1 mmol; intermediario» 69) en etanol (2 ml) y se agregaron N-t-Boc- piperazína (28 mg," 0.1' mmol) -y bicarbonato de sodio'' (13 mg, ' ' ' ' 0,1 mmol).. La mezcla se calentó a 80°C- en un StemBlock durante la noche. La mezcla se extrajo con cloroformo (x2) y. las capas.de cloroformo se • evaporaron. La purificación se r'ealiz'ó mediante HPLC preparativa/MS (Sistema A; MeCN al -40%) . , El derivado N-t-BOC obtenido del compuesto del título se disolvió en' DCM (1 ml) y se agregó TFA (1 ml) .

Después de estar agitando a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se evaporó para - proporcionar el compuesto del título. Rendimiento": 11 mg (27%) después la purificación' mediante HPLC/MS preparativa (Sistema A; MeCN i al, 10r-40%) . . Pureza iédiante HPLp 98%., RT=1.5,D min '(Sistema A; MegN al 10-97% durante, 3 mín); 99%, Rt=1.30 min .(Sistema B; MeCN al 10-90% durante 3 min) . . XE NMR- (400 MHz, CDC13) ' ' - .' ' - ' ' d ppm 2.35' fs 3H) 3.26-3.46 (m/ 8H)- 3.70 (s, 3H) 4.34 (s, I 2H) ' 6.78 (d(. «7=8.53 'Hz, 'ÍH). .6.^0 (d, «7=2.01 Hz, ÍH) 7.32 '(dd, «7=8. <41, 1.63 Hz, ÍH) 7.75 (d, «7=1.25 Hz, 1H) 7. «39-7.98 Y l » ' ,(m, 2H) 8.30 (d, «7=1.25 Hz, 1H) . MS . (ESI+) para C2?H2 N204S m/z 401 (M+H)+. - i .- •-!• . • ¡ . . :? ' , ,- -x •- • i - ,,• ' ' • x I r ••, , t- i ! - . • ' , •• - • - - • ., ' i EJEMPLO 125 ' •Y - . A .'. _ ' . _ , ' . , Trifluoroacetato dé l-{ [5- (fenilsulfonil) -1-bénzofuran-7-il]metil}pipérazina' ' ^ Paso !:.„ 5- (Fenilsulfonil) -2 r3-dihidro-l-benzo fur an-7- carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con él ' procedimiento dei,''i?terméd'i'á±io 66- iniciando"a partir 'de l 2, 3-dihidrp-l-benzofuran-7-carboxilato de metilo (1 g, 5.6 mmol;. intermediario 65) y ácido bencensulfónico (0¡.89 g, • , , - ' i * -5.6 mmol). Rendimiento: 882 mg (49%). MS (ESI+) para i C?6H1405S m/z 319 (M+H) A Paso ,-?: 5- (fenilsulfonil) -l-benzofuran-7-carboxíJ^ato de metilo ' • . I . i El- compuesto, del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del. intermediario 67 iniciando a partir de 5- (fenilsulfonil) -2, 3tdihidro-l-bertzofuran-7-carboxilato de metilo (198 ' mg, . 0.6 mmol; ' obtenido en el' Paso 1). • ' i Rendimiento:.. ,...,80 mg ' (41%) ' después de la- purificación mediante ''HPLC preparativa " (Sistema F; MeCN al 40-70!%) . MS 1 - A ' • ' '-' ,(ESI+) para C16H1405S m/z 317 (M+H) A ' ' I j Paso 3: [5- (Fenilsulfonil) -l-benzofuran-7-il]metanol i El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento -del intermediario 68 iniciando a partir de 'ji .'.i "•-- '• : X k. • Y- ' t"-'.í' 5- (fenilsulfonil)-l-benzofuran-7-carboxilato de metilo (80 mg, 0.25 mmol; obtenido en el Paso 2). El material crudo se' utilizó "directamente en la siguiente reacción. MS f (ESI+) para C15H?20S m/z 289 (M+H) Paso 4 : 7- (Clorometll) -5- (fenilsulfonil) -1-benzp furano •' El compuesto del título se. preparó de acuerdo con el procedimiento del .intermediario S9 iniciando, a partir de [5- (fenilsulfonil) -l-benzofuran-7-il]metanol (73 mg, 0.3 mmol; obtenido en el Paso 3). EÍ material crudoise utilizó r ' directamente en la . siguiente . ..reacción .' MS (ESI+) para CÍ5H??G103S m/z 3-07 (M+H) A . ' • . '- . '. • ' ' ' ' Páso 5:' Trifl ofóacetato" de l- { [5- (fenilsulfonil) -1- benzof uran-7-il.] metil }piperazina i Se agregaron N-t-BOC-piperazina (24 mg,1 0.13 mmol) y bicarbonato de sodio (11 .mg, 0.13 mmol) ,a una solución de'?- (clorometil) -5- (fénilsulfonil) -1-benzofurano I (26, mg, 0.08 mmol; obtenido en el Paso 4) en .etanol (2 ml) . La mezcla, se agitó a 80 °C en un StemBlok durante la noche y ei solvente se evaporó. El derivado N-t-BOC obtenido del ' • , ' , ' - • '; compuesto del -título se disolvió en .DCM (1 ml) y se agregó i TFA (1 ml) . Después la mezcla se volvió a agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: . . . • . .,... ,„, • -' -', , 6.1. -mg,' (12%) después se purificó mediante1 HPLC . ... - ., . - - , . ' ; .,, : , preparativa/MS (Sistema A; MeCN al 10-40%) . ¡Pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.39 'min '(Sistema A; MeCNi al 10-97% durante 3 min) ; 96%, Rt=1.16 min (Sistema B; MeCN al 10-90% durante. 3 min). 1H , NMR (4,00 MHz, CDC13) d ppm 3.3Í0-3.17 (m, 4H) 3.34-3.39 (m, 4H) 4.20 (s, 2H) 6.87-6.92 (m, ÍH) , * ? ' ' ' i '* X' ' . 7 'i 46-7 . 58 (ni, "3H) V'.'TA'' (d, " «7=2 . ' 26 Hz , 1H) 7 . 9;2-7 l 97 (m, 3H) 8 . 26 (d, ' «7=1 . 76 Hz, ÍH) . MS (ESI+) para C?9H2oN203S m/z 357 '(M+H)T. •' ' ' I EJEMPLO 126 Trifluoroacetato de l-( {5- [ (4-metilfenil) sulfónil] -1-benzofuran-7-il}metil)piperazina Paso 1 : 5- [ (4-metilfeníl) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l- . Y . - ' !" • ? benzo fur>an-7 -carboxila to - de metilo El. compuesto del título se preparó de acuerdo con el .procedimiento del intermediario. 66 iniciando a partir de 2, 3-dihidro-l-benzofuran—7-carboxilato de metilo; (1 g, 5.6 1 - i . - . ", mmol; intermediario 65) y ácido 4-metilbencensulfónico (0.97' g, '5.6 mmol). Rendimiento: 405 mg (22%). MS '' (ESI+) para C?7H?605S m/z 333 (M+H) A ' . Paso 2 : 5- [ (4-metilf enil) sul onil] -l-benzofuran- 7- carboxilato -. de metilo í El título del compuesto se preparó de acuerdo con - i el-,procedimiento del intermediario 67 iniciando- a partir de 5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7- carboxilato de metilo (117 mg, 0.4 mmol; obtenido , en el Paso 1) . Rendimiento: 62 mg ' (53%) después la purificación mediante HPLC preparativa (Sistema F; MeCN al 40-60%) . MS I (ESI+) para C?7H?605S m/z 331 (M+H) A . , I Paso 3 : " (5- [ '(4-Metílfehil) sulf Onil] -l-benzofuran-7 '- il}metanol ' ' .. - , A . - A '. ' - 1 . ' , El compuesto- del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario ,68 iniciando a partir de 5-'["(4-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-carboxilato de metilo (62 mg, 0.19 mmol; obtenido en el Paso 2). MS (ESI+) para d6H1404S m/z 303 (M+H) A '• : , , Paso 4¿> 7- (Clorometil) -5- [ (4-metilf enil) sulfonil] -1- benzofurano , , , X . , El compuesto del título se preparó de acueqdo con el procedimiento del ' intermediario 69 iniciando á partir de i , . • {5-.[ (-4-metiJ,fenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metanol (57 mg, 0 . 2 -mmol ; obtenido _ en , el Paso, 3) . MS (ESI+j para C16H?3C103S m/z 321 (M+H*) + .

Paso 5: - Trifluoroacetato. . de 1- ({5- [ (4- ' ' '- ' - • , - ' • -. - metil fenil') sulf?nil] -l-benzofuran-7-il}metil)piperazina El compuesto- del título se preparó de acuerdo con el. procedimiento del Ejemplo 125, Paso 5, iniciando a partir de 7- (clorometil) -5- [ (4-metilfenil) súlfonil] -1- I • ' benzofurano ..,(.20 mg, 0.06 mmol; obtenido en el Paso 4) . Rendimiento: 5.8 mg (15%) despu s se purificó mediante HPLC preparativa/MS (Sistema A; MeCN al 5-20%) . Pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.52 i? (Sistema-- A; MeCN al 1,0-97% durante 3 min);- 99%,, Rt=1.28 min (Sistema. B; MeCN al 10-90% durante 3min) . XE' NMR (.400- MHz, .CLOROFORMO-!)) d ppm 2.37 (s, 3H) 3.33-3.37 (m, 4H) 3.44-3.50 ( , 4H) 4,37' (s, 2H) 6.90 (¿L, .«7=2.26' Hz, ÍH) 7.2.8 (d, J=8.03 Hz, 2H) ,7.75 (d, .«7=2.26 Hz, ÍH) 7.81 (d, J=8'.28- Hz, 2H.) 7.97 (d, «7=1.51 Hz, ÍH) 8.26 (d, '«7=1.76- Hz',.- 1H) . MS (ESI+) para C20H22N2O3S m/z 371 ,(M+H)+. • . ' - ' ' " ' , 1 EJEMPLO 127 . Y' Trifluoroacetáto de 1- ({5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -1 , 4-diazepán Se - •- disolvió 7-, (clorometil) -5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil],-Y-benzofurano {66 mg, 0.19 mmol; intermediario 69) en -etanol (.2 ml) y se agregaron il-boc-homopiperazina (57 mg, 0.28 mmol) y bicarbonato de sodio .1 . . - • (24 mg, 0;2.,8. mmol).. • La mezcla se calentó a 80 °C 'en un StemBlock durante la' noche... La mezcla se extrajo con cloroformo (x2) -y las capas de cloroformo se evaporaron.

El derivado de N-t-BOC obtenido del compuesto del título se disolvió en DCM (1 ml)' y se agregó TFA (1 ml) . Después de estar agitando a temperatura ambiente durante 2 ¡h, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del » - - . título. 'Rendimiento:- 39' ' mg' ' (32%)- ! después se purificó mediante ?PLC preparativa/MS (Sistema- A; MeCN al 10-40%) .

Pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.41 min (Sistema A; MjeCN al durante 3 min')"; 99%, " Rt=l .19 ' min' (Sistema B;, .10-90% MeCN al , í -97% durante 3 min) .. - XE -NMR (,400 MHz, CDC13) d ppm 2.16 (bs, 2H) '2.24 (s, 3H) 3.30 (bs, 2H), 3.39-, (bs, 2H) 3.54 (bs, 2H) 3(.57-3.67 (m, 5H) 4.50 (s, 2H) ' 6.69 (d, J=8.78 ÍH) 6.81 (d, «7=1.76 Hz, ÍH) 7.23 (d, J=8..53 Hz,' 1H) 7.66 (s, 1H) 7'.81 (s, ÍH) 7. '94,' (s, ÍH) 8.;22 (s, ÍH) , MS XESÍ+) para C22H26t?2? S' m/z 415 (M+H)+. ' ' > Y' • , 1 EJEMPLO 12'8 ' - - • . . ! Trifluoroácetato de ' l-{ [5- (fenilsulfonil) -l-benzofuran-7- ' " ' " • '"' ' ' ' ' ' i ' il]metil}—1,4-diazepá?í ' El compuesto del título se. preparó de acuerdo con el' procedimiento del Ejemplü 127 iniciando á partir de 7- , ! (cloró etil) -5- (fehilsulfonil) -1-benzofurano , (37. mg, 0.12 mmol; , obtenido en el EjemploY25, Paso 4). Rendimiento: 9.4 mg (13%)t después, se purificó mediante -HPLC preparativa/MS (Sistema A; ,!MeCN al 10-40%). 'Pureza mediante • HPLC 99%, - ' ' ' ' . • í Rt=1.29 min (Sistema A; MeC - al 10-97% durante 3 min); 99%, Rt=1.16 min (Sistema B; MeCN al 10-90% durante 3 min). XE NMR (400 MHz, CDC13) d' ppm 2:28-2.35 (m, 2H) 3.42-3..52 (m, AR) ' 3.65-3.77" (m, 4H) 4.60 (s, 2H) 6.93 (d, J=2.26 Hz, ÍH) í 7.46-7.53 (m, 2H) 7.53Y.59 ;(m, ÍH) 7.77 (d, J=2.26 Hz., ÍH) 7.92-7-97' (m, 2H) 8.09 (d, «7=i.76 Hz,' ÍH)' 8'.32 (d, '«7=1.76 Hz, ÍH) . MS (ESI+) para C2oH22N203S m/z 371 (M+H) +.' EJEMPLO 129 Trifluoroacetato de 1- ( {5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1-benzofuran-7-il}metil) -1,4-diazepán El . compuesto del' título se preparó de acuerdo con ei procedimiento del .Ejemplo 127 iniciando, a partir1 de 7- (cloromet.il) -5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1-ben'zofuranq (32 mg, 0.10 mmol; . obtenido en el Ejemplo ,126,' Paso 4). ; . - i Rendimiento: 8.1 mg (13%-) después 'se purificó mediante ,' • HPLC/MS preparativa.. (Sistema A; MeCN al 10-40%) . 'Pureza mediante HPLC 99%,' Rt=1.42 min. (Sistema A;" MeCN al 10-97% durante 3 mi?) ; 99%, R=2.94. min" (Sistema B;. MeCN al 10-90% i durante .3 min). 1H NMR (400 MHz, , CDC13) d ppm 2.31 (bs, 2H) 2.37 (s, -3H) 3.41-3.54 (m, 4H) 3.66-3.79 (m, 4H) 4.61 (s, 2H) 6.91 ( (d, J=2.2'6 Hz, ÍH) 7.26-7.31. ( , 2H) 7. 5 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.28 Hz', 2H) 8.07, (d, •«7=1.51 Hz, I ÍH) 8 . 29 (d, «7=1 . 76 ?z, 1H) •. MS (ESI+) para C2?H24N203S m/z ?. -¡ -, 385' (M+H)+." ' ' "'Y ': - ' ! ••• ' J EJEMPLO 130 I Trifluoroacetato de 1- ( {5- [ (2-metoxi-S-meti-ijfenil) sulfonil] -l-benzofurán-7-il}metil) -2-metilpiperazina Se disolvió 7- (clorometil) -5- [ (2-metoxi-5- metilfenil) sulforiil] -1-benzofurano (60 ' mg, 0.17 \ mmol; intermediario 69) en' etanol (2 ml)' y se agregaron 3-metilpiperazin-1-cárboxilato- de' ter-butilo (41( mg, 0.21 ' ' ' mmol) ' y bicarbonato de sodio' (22 mg, 0.26'. mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C en un StemBlock duraµte la noche. La mezcla se- extrajo con cloroformo (x2) y las I capas .de cloroformo -se concentraron.' El derivado de' N-t-BOC obtenido del compuesto del título se disolvió en 'DCM (1 ml) y se , agregó TFÁ ,(1 ml) . Después de que la mezcla se había agitado a temperatura ambiente durante' 2 h, el i solvente se e,yaporó. . , Rendimiento : 33 mg (36%) después de la purificación mediante HPLC/MS preparativa (Sistema A; lieCN al • 10-40%) .' Pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.55 min i ' .: (Sistema A; -MeCN al' 10-97% durante 3 min); '99%, Rt=l-.37 min (Sistema B; MeCN al '10-97% • durante 3 min). XE NMR (400 MHz,, CDCT3) d ppm 1.65 (d, J=6.27 'Hz, 3H) 2.34 ,(s, 3H) 3.35-3.61 (m, 6H) 3.68 (s, 3H) 3.90-3.99 - (m, 1H) 4.46 (d, J=l3.55 'Hz, ' ÍH) 4.82-, (d> J=13.5;5 Hz, 1H) '6,77 l(d, J=8.53 !' ' • , . i Hzjr.lH) 6. 2 (d, «7=2.26 Hz, ÍH) ,7.32 '(dd, J=8.53, 1.7.6 Hz, ', i. -;'- 1H) 7.75 Ad, J=2.26 Hz, 1H) 7.87 (d, «7=2.01 Hz, lHj) 7.97 (d) J=1.2b Ez'r ÍH) 8-34- (d, ¿7=1.-51 Hz, 1H) .. MS (ESI+) para - ' - C22-H26N204S m/z-?14 (M+H) '. ' .• 1 i , EJEMPLO 131 , i ' Trifluoroac táto dé 1- ({5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) ' • t - '- - . ., • '-- , -, , - i- su^Lfónil] -l-benzofurá? 7-il}metil) -^S-metilpiperáziná Se disolvió 7- (clorometil) -5- [ (2-met!oxi-5-metilfenil) sulfonilJ-1-benzofurano (60 mg, 0.17 mmol; intermediario 69) en etanol (2 ml) y se, agregaron 2- ? 1 metilpiperazina (21. mg, 0,21 mmol) y bicarbonato de sodio (22 mg, 0.26 mmol). La. mezcla se calentó a 80°C| en un StemBlock durante, la noche. La mezcla se extrajo con cloroformo' (x2) y las' capas de cloroformo se evaporaron. I El d rivado N-T-BOC obtenido del compuesto del título se disolvió en DCM (1 ml) y se agregó TFA (1 ml) . Después que 1 - • - - -la mezcla se había agitado a temperatura .ambiente durante 2 h, el solvente se evaporó. Rendimiento: 28 mg(31%) después de la: purificación, mediante HPLC/MS preparativa (Sistema A; MeCN al' 10-40%) .. Pureza mediante HPLC 99%, Rt=1.57 min (Sistema A; .'MéCN al 10-97% durante 3' min) ; 99%, Rt=1.35 min - . ' - • ' i (Sistema B;,..MeCN al 10-97% " durante ' ,3 min). aH- NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0-.8Ü-0.90 (m, .2H) 1.30 (d, J=6.27 ffz, 3H) I 2.35 (s, ", 3H) 3.14 (.t, J=12.05 Hz, ÍH) 3.27-3.45 ( , 4H) 3Y? (s, 3H) 4.40 (s,' 2H) 6.78 (d, J=8.53 Hz, ,1H) 6.91 (d, 1 {' I • i I J=2.26 Hz, ÍH) 7.32-. (dd, 1.88' Hz, ÍH). 7.76- (d, ¿7=2.01 H'z, ÍH) 7.88-7^.99 (m, 2H) 8.32 (d, J=1.51 Hz¡, ÍH) . MS (ESI+) para C22H26N2O S m/z 414 (M+H) + .

INTERMEDIARIO 70 ! (5-Bromo-l-benzofuran-7-il) amina 1 Paso 1:" 5~Bfomo-7-n?tró-l--benzófufan-3-carb' 'ox' ilato de "' . ' - . ¡ . etilo • ,.. ,. - ' - - -* ' Una mezcla dé 5-bromo-2-hidroxi-3- • •Y, -;? • • X ' nitrobenzaldehído ('8.9' g, '36.2 mmol), bfomomalon to de dietilo (6.3 ml, 37.3.mmol) y .'carbonato de potasio (4.6 g) ¡ en butanona (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla ß& enfrió, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo que ' se recristalizó a partir de etanol. i Rendimiento:' 6.6 g '(58%) de un sólido amarillo pálido. """H NMR ,('400 MHz, DMSO-d6), d ppm 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H) 4.35 '(q, J=7.T Hz, 2H) 7.83 (s, ÍH). 8.39 (d, J=2.0 Hz, ÍH) 8.43 ,(d, J=2.0 Hz, ÍH) . - Paso- 2: .oido 5~bromo~7-nitro-l-benzofuran-3- -i - ' • • , - - carboxílico El 5-bromo-7-nitro-l-benzofuran-3-carboxilato de etilo (5.5 s-g, 17.5 .mmol; obtenido en el Paso 1). se 1 suspendió en etanol( >(.2-0 ml) . , Se agregó NaOH 2M (20 ml) y la mezcla se calentó, a reflujo durante 2 h. El etanol se - ??µv :- ,• i. :'r"f.? > -X '.-íX A--x X""' x '. X A !' ' X " 'eliminó mediante, evaporación y' la 'solución restante se -i acidificó con HCl concentrado -(4, ml) ,, se diluyó, ,con agua y I el producto recolectado por filtración, se lavó con ,'agua y se secó en un horno al vacío. Rendimiento: 4.65 g (93%) . - i ,' ' ' ^'NMR (400 -MHz, DMSO-de) d ppm 7.43 (s, 1H) 8.26 (d, «7=1.8 i ! Hz, 1H) 8.34, (d, J=2.0,Hz, ÍH) . -'" ' •. ' - ",- '- Y; f Pasó 3: 5-bromo-7-nitro-l-benzo furano Se suspendió el' -ácido 5~bromot7-nitro-l~ benzofuran-3-carboxílico (4.65 g, 16 mmol; obtenido en el Paso 2) en quinolina (25 ml) , se agregó 0.1 g de CuO y la mezcla se- calentó a 190°C durante 30 minutos. La mezcla de 1 reacción tibia se diluyó con tolueno caliente (100 ml) , ,se filtró y Aa torta dé. filtro se lavó con tolueno caliente (total 4Q0 ml) . Los extractos d ' tolueno combinados se lavaron con HCl 1M (2 x- 1.00 ml) y salmuera, se evaporaron y el producto .sólido X se lavó con hexano, se recolectó mediante 'filtración, y' se -secó. Rendimiento: 1.9 g '(48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d&) d ppm 7.13 -(d, J=2.3 Hz, 1H) 8.20 (di J=2.0 Hz, 1H). 8.28. (d, «7=2.3' Hz, ÍH) 8.32 (d, J=2.0 Hz, . 1 1H) . , , - '", • , Y - • - .' ' Paso' 4 : (5-Br?mo-l-benzofufan-7-il) amina - ¡. Una" mezcla de 5-bromo-7-nitro-l-benzofurano (1.9 g, .,7.9 mmol,•. obtenido en el' Paso 3),, polvo de hierro (2.3 ,-Y i 1. -• .

I ••', i„ '- ,?- ' . - »-.- A.- 4 ,.,•. - .-,,> ,• ' - , , (.- • ' Y . • - I g) • metanol (,20. ml) , 1,4-dioxano .{20 ml) y cloruro de amonio (2.3 g sé disolvió -en, 10. ml de- agua), se llevo a. reflujo durante la noche. La mezcla tibia se filtró a través de celite humedecido, que se lavó adiclonalmente con metanol I - t caliente y- los solventes se evaporaron. El producto crudo se disolvió en etanol etanol/agua caliente (100 ml) y luego se" 'agregó agua 'de' tal forma ' que • 'producto comenzara a cristalizarse'.' El' producto1' se recolectó mediante filtracióin, se ' lav'ó con agua' ' y •- se • secó- en un hA'orno al vacípr Rendimiento : .1.1 g (65%)-. XR NMR," (400 MHz, pí/lSO-de) d ppm 5.63 (s, 2H) 6.68 (d, «7=2.0- Hz, 1H)'" 6.81 (d,. J=2.3 Hz, ÍH) '6.96' fd, «7=2:0' Hz, 1H)' 7 i 92 (d, J=2.3 Hz, ÍH) .

EJEMPLO 132 I bis (Trifluoroacetató) de ' 2-metoxi-5-metil-N- [5- (piperazin- » i ' . . ' 1—ilmetil) -l,-tibenzofúran-7-il]bencensulfonamida Paso 1: N- (5-bromol-l-benzofurán-7-il) -2-metoxi-5- metílpencensulfonamida , í Una mezcla de (5-brómo-l-benzofüran-7-il) amina " - , , .'- . , ' , - i (500 mg, 2 ¿Y, mmol; .intermediario 70, Paso 4)., piridina (0.38',ml,' 4.7 mmol) . y, cloruro de ' 6-metoxi--n-toluensulfonilo (0,78 g, 3.5 mmol) en DCM seco (20 mi) se agitó a temperatura ambiente -durante 2.5 h. Se agregó ¡cloruro 'de ': - i ' -' ' ' , ' - ' ' , ' 6-metoxi-jn-toluensulfonilo (.0,26, g, 1'.2 mmol) con agitación continua 'durante la noche. La mezcla de- reacción se diluyó ' > , u-- " • Y XX."V '"'- .'" iuí' 'v, Í<*' "A . , J . '" ' ,' -' : ' ' ' Ai con' DCM y íse extrajo- con agua. - La capa orgánica se i- ; í concentró. El producto precipitado a partir, de .una mezcla de. DCM/isohexano/MeOH (80:20:20) y se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título 580 mg 1 (61%)' como un sólido, café clarp. - HPLC 94%, Rt=2.32 min ' (Si•stema iA; MeCN al- 30-80% duran-te 3 min) - MS (ESI+!) para C?6H'i4BrNT4S m/z 396 ''(monoisotóp.mass+H)''A ' • ] I Paso 2: bis (Trif luoroacetato) de 2-metoxi-5'-met?l-N- [5- (pípe'razín-1-ilmetil) -l-benzofuran- 7-' ' 'i - - " . il] bencensulfonamida , Se" agregaron . Pd ( PPh3) 20Ac2 ( 189 mg, 0 . 25 mmol) y viniltributiltin (29.5 µl, 1.01 mmol) a la N- (5-bromo-l-benzofuran-7-il) -2-metlioxi-5-metilbencensulfonamida ' (200 mg, 0.51 mmol; obtenido en él Paso' 1) en tolueno seco bajo argón. La mezcla se agitó a .110°C durante él fin de semana (62 tí) . La mezcla.- de reacción se filtró y se concentró. La mezcla cruda. se agitó con isohexa?o durante 10 min. El isohexanp se extrajo p'or decantación y - el residluo.se secó bajo'- presión , -reducida.. El intermediario de alqueno se i disolvió en dioxano (.6 ml) y lutidina (120 µl,. 1.0 'mmol).

Se agregó tetróxido osmio (26 mg, 0.10 mmol) y se qbservó un cambio de color de - café claro • a café oscuro/negro. Se ' . ' l agregó periqda.to de' .s.pdio (432. m,g, 2.02 mmol) en agua (1.5 ml, calentado para , disolver.) mientras se estuvo agitando.

,. . '. ' "X"-"' ;" ' ? ;'-' • x1' '" ,';"-.'Y ' . f , • . ' ' ' . . ' ' i La;« precipitación de. café claro se formó después' de 1 min. La mezcla se agitó durante, 2 h, y se- dividió entre HCl acuoso 2M y DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se' concentró para proporcionar el aldehido crudo ! ' I ' como un sólido negro., La mitad- del material se suspendió en THF seco (4 ml) y , se agregaron N-t-BOC-piperaziha (50 mg, ' 0.27 mmol),'' ' ácido acético (14*0 '' ml,' ' 2.'5 mmol) y triacetoxibdr?hidruro de sodio '.(104 mg, 0.^9 mmol). La " ' . - , ' Y mezcla de reacción- se irradio utilizando microondas, 300 s á 130,°C. -Ya mezcla se filtró, se disolvió en MeOH (2: ml) y se concentró HCl • (0.5 ml) y se irradio utilizando microondas, '300 s a- 100°C.' 'El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en MeOH .y sé purificó, mediante HPLC " " '.' ' ! preparativa (Sistema A; MeCN 19-40%) . Las fracciones puras se combinaron y se concentraron . para proporcionar el compuesto del .título ,(31 mg, 20%,) como una goma café. HPLC 100%, ¡ Rt=1.35 min - (Sistema , A; MeC al -10-97%. durante 3 min), 99%, Rt=1.15 min (Sistema B; 'MeCN al 10-97% durante 3 min). XE NMR (.40.0 'MHz, metanol-d4)- d ppm" 2.22 (s, 3H) 3.30-3.36 (m-YH) 3.43-3.50 • (m, ,.4H) .3.81 (s, 3H) 4.29 (s, 2H) 6.82 ' (d, J=2.26 Hz, 1H) 6.95 (d,' J=8.53 Hz, 1H)' 7.28-7,33 (m -«7=8.53, 2.26 Hz, ÍH). 7.4,3' (d, «7=1.51 Hz, 1H) 7.48 (d; «7=1.51 Hz, ÍH) 7Y6-7.59 (m, ,J=2.26 Hz,- 1H-) 7.77 (d, J=2 . 26 Hz , A,H) . MS (ESI+) para , C21H25N304S "m/z 416 (M+H) A - ' ' I . i - Vi .... ) - ' , X ', Xi 7 | EJEMPLO 133 J , A ? i ''' f /. • • '' ' i j bis (Trifluoroacetato) '- de> 2-metoxi-5-metil-N-{5- [ (3-metilpiperazin-1-il)metil] -1-benzofuran-7- ¡ il}bencensulfonamida ' El compuesto del titµlo se preparó de acuerdo con el procedimiento del. Ejemplo 132, Paso 2, utilizando 2- . ,' -]- ' , --.- X i x '•-'•- Y • . ' metilpiperazlha '(27" mg, 0.-27 -irimol). ' El compuesto del título (18 mg, 11%) se obtuvo como una go.ma .café. HPLC min (Sistema A; ': MéCN al 10-97% durante 3 min), 98%, Rt=1.18 min (Sistema B; MeCN - al 10-97% durante, 3 min).

XE NMR (400 MHz, ' metanol-d4) d'ppm'1.33 (d, J=6.53 Hz, 3H) 2.22 (s, .3H)' 2.82. (dd, J=13.18,: 11.42 Hz, ÍH) 2.94-3.04 (m, ' ' , ' ! 1H) 3.31-3.44, (m, 2HA 3.51-3.59 , (m, , '2H) .3.79-3.87 (m, ÍH) 3.81 .(s, ,3H) 4.18 (s, 2H) 6.81 (d, J=2.01 Hz, 1H) 6:95 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, J=8.53, 2,26 Hz, 1H) 7. ,41 (d, «7=1.76 Hz, l'H) 7.45' (d, «7=1 '.76 Hz, 1H) ?.55-7.58- (m, '«7=1.51 ' : , . !- " " ' ! Hz, H) 7.75 ,(d, J=2.26 Hz,' lH).r MS" (ESI+) para .C2"2H27N304S m/z 430 (M+H) - -; • . ' " * i - ?JEMPLO 134 Trifluoroacetato de N- (2 -metilf enil) -7-{ [ (3R) -pirrolidin-3-ilamino]metil}-l-benzofuran-5-sulf onamida . -1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento d l Ejemplo. '93. iniciando a partir de 7-formil-N-'(2-metilfenil) -l-benzofur'an-5-sulfonamida '(80- mg, i . 0.2 A mmol; intermediario 60) y (R) - (+) -3-aminopirolidina (50 mg, O1.6 mmol)'. [Observación: ningún paso para desprotección de HC1J . Rendimiento:' 17.8 mg (28%) . HPLC 97%RT=1.39 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) 98% Rt=1.22 .(Sistema B; MeCN al 10-90% durante 3' min) . MS (ESI+) para. C2oH23N303S m/z 386 • (M+l) . XE NMR, (400 MHz, metanol-d4) d ppm.l_.94 (s, 3H) .2.02-2.12- ( , ÍH) 2'.44-2.54 (m, ÍH) A.24-3.31 (m, ÍH) 3.40-3.52 (m, 2H) 3.72 (dd, «7=12.8, 8.3 Hz, 1H) 4.04 (tt, - J=8.3,, 5.5 Hz, ÍH) 4.,68 (d, - • '• '. X J=2'.5 Hz, 2H) 6.92-7..03 , (m, ' 5H) 7.73 (d, «7=1.5 Í_?, .1H)' 7.94 (d, . J=2.3' Hz, 1H) 8.08 (d, «7=1.8 Hz, 1H) . - 1 EJEMPLO 135 Trifluoroacetato de N<- (2-metilfenil) -7- (piperidin-4-ilmetil) -Í-benzofuran-5-súlfonamida -. . Se agregó 9-borabíciclo [3.3. l]-nonana . (9-BBN; 0.5 M en THF, 2.2 ml, '2.2. mmol) a, una solución de l-(4- I metilidenpiperidino) étan-1-oha' (Maybridge Chemical Company, Í40 mg, 1 mmol), en THF seco (2 ml) bajo una atmósfera de Y " " , Y ;. . , nitrógeno a 0°C. Después de " agitar - durante 1 h a 0,°C, la l • • • . ' , i solución se Mej ó r cale'ntar a .'t-émperatura ambiente durante 3 h.,t Después, un tubo , de rea'cción para microondas se cargó con 7-io?o-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida (40 i g, 0.1 mmol; intermediario 58), catalizador de Herrmann (5 mg) , 'THF s'eco- (3ml)' , ' ¡NáOH 4'M ácUoso (0.1 ml) y la solución • ti,.. t> ", t I I í .j anterior ' -de . 1- [4- (9-borábiciclo'[3.3.1] non-9-ilmetil) - ' ' ' " ' f' • ' ' - . ' i - piperidi'n-l-il] -etanona generada, in situ '{Ó. Ib mL, 0.17 mmol). La mezcla sé Calentó bajo irradiación de <micro?ndas a 140 °C durante 5 minutos. 'Esta mezcla de reacción y tres mezclas -similares se combinaron, se filtraron - y se evaporaron. El residuo se disolvió, en DCM (20 ml) y se layó con HCl 'TM. Dé.spués' 'de' la evaporación'.""del solvente, el ,. derivad•o, .acetilado. crudo del producto . del titulo se purificó ;mediante HPLC preparativa-MS (Sistema A; MeCN al 30-60% TFA al 0.1%)'. El material purificado se N-desprotegió al disolver en -metan,ol -.(3 mi)-, agregando HCl acuoso concentrado (1 ml) y calentando bajo irradiación de microonda^ a 120 °C durante 1- hora'. El producto final se purificó .mediante HPLC-MS preparativa . (Sistema 'A; MeCN al 30-60% TFA ,al 0.1%);..para propprcionar 5.9 mg ( (3%) del compuesto del título, HPLC .95% Rt=1.75 (Sistema A; . MeCN al I 10-97% durante 3' min) 95% Rt=l .58 ' { Sistema B; 'MeCN al 10- 90% durante* 3 • min).. -'' MS' (ESI+) para C2?H24N203S m/z 385 '' .- '' . ' "Y (M+l) . XE NMR (400.'MHz, metan?l-d4) d ppm 1.26-1.38 (m, ' .. . '-. ' 2H) 1.60-1.71 (m, J=1 .1 Hz, , 2H> , 1.87 (s, 2H) 1.89-T.!97 (m, 2H) 2.76-2.85 (m, -4H)' 3.11-3,"19 (rti, ' 1H) 3.26-3.30 ( , 2H) 6. ' 88 (d, ' J=2.3.Hz, ' 1H) ' 6.96-7.Í03, (m, 4H) 7.27' (d, J=l .5 ' ' . . i - - ¡ Hz, 1H) 7.8 . ,(d, «7=2.3.Hz, ÍH) 7.86 (d, «7=1.8 Hz, ÍH).. - INTERMEDIARIO 71 4-me ilenpiperidin-l carboxilato de fcer-b tilo* 1 A una solución del bromuro • de métiltrifeni'lfosfonió- (2.69 g,- 7".5 mmol) en THF i (20 ml) se agregó lentamente n-bµtilitio (1.8 M; 4.2 ml, 7.5 mmol) en héxano a '-78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h. Después de este- .tiempo, ' sé' agregó gota a gota .a' la mezcla una solución de 4-oxopipéridin-l-carboxilato de texAbutilo (1 g, 5.0 mmol) en' HF (10 ml).- La mezcla resultante se agitó Y - ' ., ' '' ': , á' temperatura ambiente durante - la -.noche. La mezbla de reacción se inactivo con agua y se. extraje . con isohexano (x3) . Las capas de isohexano combinadas se' evaporaron y se filtraron a través de un tapón de sílice. El producto crudo se ¿purificó utilizando cromatografía instantánjea con DCM como eluyente proporcionando 0..58 ,g (59%) del compuesto i del título, - Pureza mediante- HPLG 91%, Rt=2.47 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min); 86%, Rt=2.43 min .(Sistema B; MeCN al 10-97% durante 3 min).. 1H NMR. (400 MHz, CDC13) d ppm 1.46 { s r' 9H). 2,12-2.22 (m 4H) 3.35-3.46 (irí, 4H) 4.73 . ' • Y' (s> 2H) . ,MS (ESI+), para CnH?9N02 m/z 142 (M-C4H8) +. ^Reportado anteriormente en.J. Med. ' Chem. 2002,. 45,' 3143- ', . ' ,, , i 3160. • ' El compuesto. del título se preparó de acuerdo con v • • .< el - procedimiento del intermediario 71 iniciando a ¡partir del 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo ( 0. 8 g, 4.3 . ' . - ' X mmol), bromuro de trifenilfosfonio (2.31 g, 6.5 mmol) y n- - .... BÍiLi-'-d.tf 'M; 2.4 mi,16.5 itimoí) íi Rendimiento: 0.23¡g (29%) después se purificó mediante cromatografía instantánea con DCM como elüy nte. Pureza mediante HPLC 9,9%, Rt=2.28 min i (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min); 99%, Rt=2.21 min (Sistema .B; MeCN al 10-97% durante 3 min) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.23-1.40 (m, 9H)' 2.42 (t, J=6.78 Hz, 2H) 3.31 (t, J=7.'40 Hz, 2H) 3.71-31.85 (m, 2H), • 4.74-4.91 (m, i 2H) -. MS (ESI+). para.' C10?1-7 O2 M/Z '.128 (M-C4H8)+. ^Reportado anteriormente en Tetráhedron 1997, 53, 535-556.

INTERMEDIARIO 73 1 ! 3-metilenpiperidi?i-l-cárbóxilato de ter-butiló ' El compuesto del título-, se preparó de acuerdo con el procedimiento del intermediario 71 iniciando 'a partir del' 3-oxopiperidin-l-carboxilato de 'ter-butilo ,(1 gf 5:0 mmol), bromuro de trifenilfosfonio '(2.69- g, l . b mmol) y n- BuLi (1.8 M; 4.2ml, 7.5 mmol). Rendimiento: 0.28 g¡ (28%) después de la . purificación mediante . cromatografía instantánea con. isohexano al. 10% en DCM como eluyente.

... Pureza mediante HPLC-95%, Rt=2.43 min (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min); 90%, Rt=2.38 min (Sistema B; MeCN al -97% durante 3 min). R NMR (400 MHz, CDC13) ¿ ppm 1.41- 1.48 (m, 9H 1.56-1.65 (m, 2H) 2.20-2.30 (m, 2H) 3.38-3.47 (m,2H) 3.86 (s, 2H)- 4.74 (s, ,1H) 4.80 (s, 1H) . MS ' (ESI+) para CnHi9N02 m/z 142 (M-C4H8) + . .'''"•' ? '. . X . ',' ' . -' ' ,' - ^Reportado anteriormente en Tetrahedron 2002,- ' 58, 7165- '' ' ' 7175. i . ' , I, , . , ' , 't ., • '• i ' ' ,' EJEMPLO 136 Trifluoroacetato , de N- (2-metilfenil) -7- (pirrolidin-3- - . i ilmét l) -l-l_»enzofuránr5-sulfonamida 1 Se agregó 9 BBN (0.5- en THF;.1.5 ml, 0.751 mmol) a una solución de 3-metilenpirroÍidin-l~carboxilato de ter-butilo (110 ' g, 0.6 mmol; intermediario 72), en-THF seco (1 ml) 'bajo una atmósfera de nitrpgeno a 0°C. Después de agitar durante .1 h.a 0°C, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente dur nte 3 h. .Un tubo para reacción de , , I microondas *'Se cargó con' j 7-iodo-N- (2-metilfenil) -1- I , - i benzofuran-5-sulfonamida (90 ' mg, 0.'2 mmol; intermediario 58), .catalizador de Herrmann (10 mg) , THF seco (2.5 ml) , NaOH acuoso 4M (0.2- ml) y la mitad de la solución anterior del ter-bütiléster del . ácido- 3-,(9-borabiciclo [3, 3. l]non-9-ilmetil) -pirrolidin-1-carboxílico generado ii. situ (1.1 ml, v' -. ' ' • , • ) 0.3 mmol). La' mezcla se calentó bajo irradiación de m,i.,crbondas a, 1..4.0°C .d.u. ,r. ,ante 5 mina. Esta mezcla d(e reacción y' una mezcla similar se combinaron, se filtraron' y se ' . 1 evaporaron. El residuo se disolvió. en metanol (3 ml) , se 1 , j i agregó HCl' concentrado (0.5 ml) - la mezcla se calentó bajo i irradiación de microondas a 100 °C durante 5 min para llevar a' cabo la desprotección del grupo N-t-BOC groupl La purificación mediante HPLC' preparativa -(Sistema' F;' MeCN al -45%TFA al -0.1%). proporcionó 31 mg (13%) del, compuesto del "titulo. HPLC -98% Rt=l .69 (Sistema A; MeCN al 'l0-97% durante ' 3 min) 98% Rt=1.53 (Sistema B; MeCN al |10-90% durante 3 min)". MS (ESI+) para C2oH22N2?3S m/z 371' (M+l). E i NMR (400 MHz, meta?ol-d^) d ppm A.57 (dq, '«7=13.3, 8.8 Hz, 1H) T.87 ' (s, .3H) 1.88-1.95 (m, ÍH) ,2.58-2.70 (m, 1H) 2.81 •(dd,, «7=11.4, 8.9 Hz, ÍH) 2.96 (ddd, «7=18.1, 14.0, 7¡.5 Hz, 2H) 3.10-3.21 ' (m, 2H) ;3.30 (-ddd «7=11.9, 8.2, 4.3 Hz, ÍH) 6,89' (d, J=2.3 Hz," TH) 6.97-7,02, (m, 4H) 7.32- (d, «7=1.8 Hz, 1H) 1 : 85 -'(d,. «7=2.0- ?z,-1H) 7-.87 (d, J=l .8 Hz, ÍH) . - "' i X ' . ' 'EJEMPLO 137 '" ' I Triflúoroacetato e N- (2-metil enil) -7- (piperidin-3-ilmetil) -1-benzofuran-5-sulfonamida ! El compuesto del título se preparó de acuerdo con ( .' ' " i él ' procedimiento del Ejemplo 136 iniciando .a partir ' de a . - • • . i partir de 3-metilenpÍperidin-l-carbpxílato de ter-butilo (120 mg, •' 0.6 mmol.; intermediario 73) y el 7-iodb-N- (2- • • - •'• -, | - ",!' > . ", i • , ,." . .. -i . -•-' ';•• ! , - - ", metilfenil) -i-benzpfurán-5-sulf onamida (180 mg, ' 0.4 mmol; ' ' • '" , - ' ! intermediario .58) . ' Rendimientp: 40 mg (21%) . - HPLC 99% Rt=1.74 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 min) 100% t=1.58 (Sistema B; MeCN al 10-90% durante 3 min) . MS (ESI+) para C21H24N2p3.S m/z 385' '(M+l) . XH NMR • (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.60-1.72 (m, 3H) 1.85-1.95 (m, 2H) 1.99 (s, 3H) 2.15-2.26 (in, , «7=11.3, ( 7.6, '7.6, 3.8, 3.8 H!z, ÍH) • A , - ' ' ! 2.73 (t,- «7=12.3 Hz, ÍH) 2.86-2.97 (m, 3H) 3.'24 (dd, JAL2.5, 3.5 Hz, ÍH) 3.34-3.'37.r (m, ÍH) -6.98 (d, «7=2.3. Hz,? 1H) 7.05-7.Q9 .41 (d, «7=1.8 Hz, ÍH) 7.94 '(d, Hz, ,1H) ." I I ' INTERMEDIARIO 74 7-Iodó-l-benzofúranr5-amina '- ; t Se agregaron 7-iodo-5-nitro-l-benzofurano (¡2.5 g, 8.6 mmol) y hierro. ('2.51 g, 45.0 , mmol) agregaron a un matraz de -fondo redondo. -Se' agregaron metanoi (25 ml) , 1,4-dioxaho (25-ml).y cloruro de amonio (2.5 g, 46.7 mmol), disueltos en agua (50- ml) , y la mezcla se calentó a¡ 100°C durante 16 h.,' La mezcla' de reacción se filtró á través de celite y los ...volátiles se extrajeron por filtración. El residuo s'e disolvió en. una mezcla de- metanol (10 ml)' y DCM (90 ml) .- Esta mezcla se filtró a través de un tapón de sílice y el solvente se evaporó proporcionando 2J22 g (99%) del compuesto del titulo como , un aceite café. Pureza , • ' " '-'-{- . Y" X '' '• '. :• , '.'•'• ' '••' 1 •' -.', - í mediante -HPLC 70%, Rt=1.26 min (Sistema A; ' MeCN al ¿10-97% I '' durante 3 min) . MS '(ESI+)' para C8H6INO m/z 260 (MH-H)+. !' I . INTERMEDIARIO 75 N- (7-Iodo-l-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5- ¡ métilbence?sulfónamida ' ¡ • A" una mezcla de' Aa. 7-iodo-l-benz,ofuran-5-amina (2.22 g,' 8.6 mmpl; intermediario 74) en DCM/THF seco (5:1;50 mi, material de partida parcialmente disuelto), se agregaron piridina (1.43 ml, 17.1 mmol) y cloruro de 6-metoxi-m-toluensulfonilo (2.64 g, 12.8 mmol). Lá mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lá noche durante 21 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y- el producto crudo-' se purificó utilizando, cromatografía instantánea (eluyente: isohexano al, 20% en DCM)-. Las - . 1 fracciones puras se combinaron y se concentraron para * .. . . proporcionar el producto (1.62' g, ' 42%) . pomo 'un sólido i esponjoso café claro.. HPLC 81%,., Rt=2. 26 min (Sistema A; MeCN al 30-80% durante 3 min), ,86%, Rt=2.27 min (Sistema B; - X • • " . ' -. ' . ' , MeCN al 10-97% durante 3 min) . . XE NMR (400 MHz, CDC13) d - ! ' • ' ' ' . ' ' ' ' ppm 2.22 (s, 3H> '4.'?4. (s 3H) :6.77., (d, «7=2.01 H¿, ÍH) 6.92 (d, ' «7=8.28 Hz, ÍH) 7-25-7.29 (m, ÍH) 7.32 (d, ,J=2.01 Hz, 1H) 7.36 (d, J=2.01.Hz, ÍH): 7.-53-7.55 (m, J=2.26 Hfz, 1H) 7.62 (d, .J=2.26 ?z, ÍH) . MS .(ESI+) para C?'6H?4IN04 m/z 444 (M+H) : . ' ' ' • ' , . ' . - ' ¡ i EJEMPLO 138 . - ¡ . - i I Trifluorbacetato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperidin-4- ilmetil) -l-benzofuran-5-il]bencensulfonamida ' > . i El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 136 iniciando a partir de 4-metilenpiperidin-1-carboxilato ter-butilo (120 mg¡, 0.6 mm?l; intermediario 71) y Ñ--(7-iodo-l-benzofurán-5-il) -2-metoxi-S-metilbencensulfonamida , (180 'mg, 0.42 mmol; intermediario 75) . Rendimiento: 6-9 mg (33%) . HPLC 96% Rt=1.75 .(Sistema A; MeCN al 10-97% ' durante 3 min) 99% Rt=1.58 (Siátéma B; MeCN ál " 10-90% durante 3 min). MS (ESI+)- para C22H26N2OáS m/z .415 (M+l). "' E NMR (400 MHz, I metanpl-d4) d ppm 1.2-2-1.34 (m, 2H) 1.61 (d, J=13.6.Hz, 2H) 1.80-1.91, (m, «7=11.3, 7.6, 7.6, 3.6, 3.6 H'z, ÍH) 2.,10 (s, 3H) .2.69 (d; J=7.3 Hz!, 2H) '2.78! (td,, J=12.9, '2.6 Hz, 2H) i 3.24' '(d, J=2.0 Hz, .'2H') 3.87 -(s, t3H) '6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H) i . . . • ( ' A ' 6:79 t(d,' • J=2.0; Hz, ÍH) ,6.93' (d,>. ' J=8.5 - ¡Hz, 1H) 7..ÍL0 (d, J=2.0 Hz, ÍH) 7.21: (dd, 1H) 7.38 (d, ,«7=2.0 Hz, ÍH) 7.58 (d, J=2.3 Hz, ÍH) : ' • ' . ' • . i •• INTERMEDIARIO 76 Y ' ''. Bromuro de 2- (2,6-dibromofénoxi)etil*, ' '' .« "' • , ' ' Una. mezcla de 2, 6-dibromofenol ' (10.2 qn 40 mmol), 1, 2-dibr'omoetano (7.6 g, 40. mmol) y -NaOH (1.76 g, 44 mmol) se calentaron en agua a reflujo durante la noche bajo gitación/ '-La mezcla se enfrió',- se -extrajo con , dietiléter ' ' , . ! (2 x 100 ml) , el- extracto , se lavó' con NaOH 'acuoso, X - í i ,- 1 • , • ,1 salmuera, se secó (MgS04)' y s,e concentró para proporcionar • i ' . I el producto como un aceite amarillo pálido-. Rendimiento: .0 g (70 %) . XE NMR- (400 MHz, ' CDC13) d 3.73 (t, 2H) , 4.31 ' ' , I (tf 2H) , 6.88 (t, ÍH) , 7.50 (d, ,2H). l •' l .'-- i ^Reportado anteriormente' en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-2222.

' INTERMEDIARIO 77 ' 7rBromo-2,, 3-dihidrobenzofurano* ¡ Una 'Solución del bromuro de 2- (2, 6- > dibro fenoxi) etilo (1.08 g, ' 3{ ramol; intermediario 76) en una mezcla de THF. (.12 mi) y. hexano (3 ml) se enfrió en un baño de etanol frío/seco durante 30 min. Se agregó ¡gota a gota n-BuLi "en hexano '.'(2 ml de solución 1.5 M) durante 15 ! min. ' La mezcla, de reacción s agitó, a -78 °C durante otros min después de este tiempo se eliminó, el baño se dejó calentando lentamente a 0°C. '-La mezcla se vacío sobre agua " • ' i y se extraje Con dietil.éter (2 x 100 ml) .. El extracto combinado se secó y se concentró para proporcionar a un aceite café pálido (0.5' g). que contienen el producto contaminado con' aproximadamente 25% de 2,3-dihidrobenzofurano. El material se utilizó tal como por ejemplo, además la. -síntesis ' si es necesario se puede •• ,, • -' i" ? ? - ' - ' - , : *-,!'(' * X¡ " 11 -• •''- purificar, mediante cromatografía instantánea [éluyente:héxano .- EtOAc/hexano ' (5: 95) ] . XH' NMR (400 MHz, CDC13) d 3.30- (t, 2H<) , 4.65 (t 2H) , 6.71 (t, , ÍH) , 7.11 (dd, 1H) , 7.25 (dd, ÍH) . *Repprtadp anteriormente en Tetrahédron Lett. 199?, 39, 2219-2222.

INTERMEDIARIO 78 7-Bromo-5-[ (4-metilfenil) sulfsnil] -2; 3-dihidro-l-benzofurano * ' ' ' ' ' , " ' - ' . ' Se,, .mezclaron 7-bromo-l, 2-dihidrobenzofurano (64 mg, 0.3 mmol; intermediario 77) y el ácido .monohidratado i • • . I • ' para-toluenssulfónico (62 mg, 0.3 mmol) y luego se mezcló 1:10 (por ' peso) de 'pentóxido metansulfónico y -- se agregó 1 . 1 fósforo (1 ml) . La mezcla resultante se agitó durante la V -1 X noche, a temperatura ambiente y se combinó sobre hield/agua.

El material cristalino' obtenido' se filtró 'y se' secó para i , • •• - - - - - , 1 proporcionar 120 mg' -del producto del título, ¡H NMR (400 MHz, CDCÍ3) d 2.40 (s, 3H) , 3.33 (t, 2H) , 4.73 (t, 2H) , 7.29 ,(d, >2H), 7.65 (d, ÍH) , 7.79 (d, AH), '7.89 (d, ÍH) ; GC-MS (EI+);para C15H?3BrS03 m/z 354 '(M+H:)A 1 - . ' .1 ' 1 INTERMEDIAR1IO 79 I 7-Brpmo-5,- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1-benzofurano i - Una mezcla de 7-bromo-5- [ (4-metilfénil) sulfonil] - ¡? 2, 3-dihid'ro-l-benzofúrán (353: mg, 1 mmol; , intermediario 78), ,NBS (178 mg,l. mmol) y dibenzoilperóxido (24 mg, 0.1 mmol) en carbontetracloruro - (20 -ml) se- calentó a 80 °C durante 2 h.f - Se- agregó TEA (2 ml) y la mezcla .se calentó durante otras 2 h. - Cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexano 10:90 — 25:75 como eluyente proporcionando el producto del 1 • ' * . - A tituló com .o : u ! A -; n" 'mat .erial" xcr .istal xi.no - blanco.

Rendimiento:" 130 mg (37%) . ' 1H ' NMR ("400 MHz,- CDCl3) d 2.39 ' - (s, 3H) , 6.9,3, (d, . ÍH) , 7.30 (d, 2H) , 7.78 (d, ÍH) , 7.84 (d, 2H) , 8.02' (d, ÍH) , 8.19 (d, ÍH) . - ' EJEMPLO 139 Trifluoroacetato de 3- ({5t[ (4-metilfenil) sulfonil] -1-benzofuran-7-il}metil)pirrólidina ! El compuesto' 'del título ' se preparó de ' acuerdo con el procedimiento , del ,-Ejempls T361 iniciando a- partir del 3-metilénplperidin-1-carboxílato de tér-butilo (60 mg, 0.3 mmol;( ,- intermediario 73) [ y 7-bromo-5- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1-benzofurano (70 - mg, 0'.21 mmol; i intermediario 79 ) . , Rendimiento : 3 mg ( 3% ) . . HPLC' 97% Rt=1 . 79 (Sistema A; MeCN al 10-97% durante 3 mi?) 97% Rt='1 . 61 ( Sistema B; MeCN al 10-90% 'durante 3 min) . MS (ESI+) paira C21H23Ñ03S m/z 356"(M+1 ) . - ! : f I 1 i - i , EJEMPLO 140. , - - ,» • Triflµoroacetato de. 2-met?^_i-5-metii-N- [5- (piperidin-4- ilmetil) -l-benzofuran-7-il]bencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con i el . procedimiento del Ejemplo 136, iniciando a- partir del 4-metilenpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (120 mg, 0.6 'rtimol;- intermediario'' 7 ) y N- (-5-bromo-l-benzO'furañ—7-il) -2-metoxi-5-métilbencensulfonamidá (150 ' mg, , 0 ¡ A2 mmól; obtenida en, el Ejemplo 132, Paso 1) . Rendimiento: 27 mg '(12%). HPLC 97% Rt=1.68 (Sistema' A; MeCN al 10-97% durante \ , . - , i I 3 min) 97% Rt=l : 52 • (Sistema ' B'; MeCN al 10-90% durante 3 min) . MS (ESI+) paira C22H2¿N204S m/z 415 (M+l) . ' afí .NMR {400 MHz-. .metanpl- í) d ppm 1.22-1.33 (m, -2H) 1.62-1.73 (m, 3H) 2.13 .(s, '3H) 2.-51 (d, J=7.0 Hz, 2H) 2.80 ' (td, «7=12.17, 2.4 Hz, 2H) 3.24-3. '28 (m, 2H) 3.77 (s, 3H) 6.63 (d, «7=2.0 Hz, 1H) 6.87 (d,1 «7=8.5 H"zy ÍH) 6.98 '(d, " «7=1.5 Hz, 1H) 7.05 (d, J=1.5' Hz," ,1H) 7.21,- (dd, «7=8-.2; 1.9 Hz, ÍH) 7.46 (d, J=2.3 Hz, l ) 7f.59 (d, J=2-3 Hz, ÍH) . ' ' ' ¡ l PRUEBAS BIOLÓGICAS . ' .

'- La capacidad de un ¡compuesto ' de acuerdo con la invencióh(. para , unirse al rece¡ptor '5-HT6 humano, y jpara ser farmacéuticamente útil, se -pueden determinar 'utilizando 1 ' análisis in ,vivo e in vitro conocidos en la técnica. l ! ( , (. (a) Análisis de - unión a 5-H. T& - ' ' ' ¡ ' • ' . - ' ! ' - -> Los < experimentos de' 'afinidad de ,ünión para el receptor 5-HTe se realizaron en' células 'HEK293 transfectadas con el receptor 5-HTe humano utilizando [3H]- LSD como un ligando marcado de , acuerdo con ' el método ; . t- 1 general según se describe por Boess F. G. et al. Ñeuróp'harmacology 36 (4/5) 713-720, Í997-. ' - ' Materiales Cultivo celular 1 La línea celular HEK-293- .transíectada con el receptor 5-HTe humano se cultivó en Medio Eágles Modificado con Dulbeccos ' que contuvo suero' fetal de bovino dializado al 5%', (Gibco BRL'. 10106-169), piruvato de sodio 0.5 mm y 400 g/ml ¡de Geneticina (G-418) (Gibco BRL 10131-019)1. Las células se subcultivaron 1:10', dos veces en -una semana.

Químicos '' , El radioligando [3H]' LSD 60-240- Ci/mmol, obtenido de 7mersham Pharmacia Biotech, (Bucki?ghamshire, Inglaterra) .estuvo en etanol y .se almacenó a -20 °C. Los compuestos se disolvieron en DMSO al 100% y diluyeren con amortiguador de unión.

Desechables • ' I 1 ' i Los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno con fondo en forma de V de 96 cavidades cortas (Corning Inc. Costar, NY<, USA.). Las muestras se incubaron en Packard Optiplate ('Packard Instruments B.V., Grpningen, Los Países Bajos) . La cantidad total del ' v » ,' . ''.„'' ' í - r - , radioligando agregado se midió en placas' Barex de 24 i i cavidades Packard (Packard Instruments B V., Groningen, Los Países Bajos) en presencia de un fluido de centelleo MicroscintMR 20 (Packard Bioscience, Meriden, CT, USA, ) . 1 "•' , (- - Y Amortiguador, 1 El amortiguador de unión .consistió de HEPES 20 mm, NaCl 150 mm, MgCl2 10 mm, y 1 mm, EDTA, pH7.4. - Métodos Preparación de la membrana , .' Las células ' se desarrollaron a ' aproximadamente i 90% de confluencia sobre platos ' de cultivo de 2,4.5 x 24.5 mm. El medio - se aspiró, y después, de enjuagar 'con PBS i enfriado ,.con hielo, las células se rasparon utilizando 25 ml de amortiguador Tris (Tris-HCl 50 mm, EDTA 1 'mm, EGTA 1 I mm pH 7.4) .y un raspador para ventana. Las células luego se fragmentaron cpn. un homogeneizador Polytron, ' y la materia - en partículas restante' se eliminó mediante -i "j ' : > >< ••• • t , ,..,- ., - , ¡ • >. i . - -' ¡¡i' . k ' - • - .,;... ' ; . - . -. centrifugación a baja velocidad, lOOOx g -durante 5 min.

Por .último, las. membranas se recolectaron m diante - i ., . , • ' centrifugación a alta velocidad- (20 OOOx g) , se suspendieron en amortiguador de ' unión, y se- congelaron en alícuotas a -70°C. ' ' - .

Unión con radioligandbs ' - '' ' Las membranas celulares congeladas se descongelaron, se homogeneizaron inmediatamente con un homogeneizador Polytron, y. se acoplaron a perlas de aglutinina con • germen de trigo SPA (Ameráham, Life Sciences, Cardiff, Inglaterra) durante 30 min bajo agitación' vigorosa -.continua de los' tubos. Después del acoplamiento, las perlas se centrifugaron durante 10 minutos a ÍO'OO g, y posteriormente se suspendieron en 20 ml del amortiguador de unión P'or placa ' de 96 cavidades. La reacción ' de unión luego se inició ' al agregar un radioligando y los compuestos de. prueba a la suspensión de l '' membrana con perla. 'Después de la incubación a temperatura ambiente, las placas de análisis se sometieron a ' conteo por centelleo. El método de SPA original se siguió excepto porque las 'membranas se prepararon a partir de células i HEK293 que expresan el receptor 5-HT6 humano en lugar de ' las provenientes de células HeLa (Dinh DM, Zaworski PG, ."" , , -, ,= ?? \ " x 'x " "Y .. - . , * . x - • ' " - .• ' " ' . • I Gilí GS, Schlachter' ' .SK, Lawson CF, Smith MW. ) . La validación de; los- -receptores ' 5-HT6 humanos expresados en membranas' de células HeLa: estudio de unión de saturación, I perfiles farmacológicos de los agentes CNS estándar y desarrollo £>PA. (The Upjohn Company Technical Report 7295- I 95--064 1995; ,27 dé ' diciembre-) . La unión específica de t3H]-LSD fue saturable, mientras que la úhió? no específica aumentó linealmente' con la concentración dé radioligando agregado. < - [3H] -LSD' unido 'con alta afinidad a los * . 1 receptores 5-HT6. El valor Kd se estimó .a 2.6 ± 0.2 nm con base en cuatro experimentos por separado. ! La unión total á 3 nM de [3E]-LSD, la concentración de radioligandos utilizada , en los - i ,, - j experimentos de competición, . típicamente" fue 6000 dpm, y la unión .específica más del 70%. 5-HT provocó una inhibición dependiente de la concentración de la unión- de [3H] -LSD con i un. valor Ki promedio, de 236 nm cuando se probó contra dos diferentes " preparaciones de membranas. ' La intervariabilidad del ensayo sobre tres experimentos .mostró un CV del dé '10% con un valores Ki promedio de 173 nm (SD i 30) y un coeficiente Hill : de 0.94 (SD 0.09). La intravariación del análisis fue del 3% -(n=4) . Tpd'os los ligandos sin marcar desplazaron -la unión específica de [3H]-LSD en una forma dependiente de la concentración, i aunque a diferentes potencias., El orden de prioridad de la afinidad ¡. para el receptor 5-HT6 de los compuestos de referencia fue metiotepina (Ki 2 nm) >mianserina (190 nm) « ¡ -HT (236 NM) Xmetisergida (482 nm) >mesulergina . (1970 nm) . 1 , ' " 1 Determinación proteínica Las concentraciones proteínicas sé determinaron "> - i' • X! \ • , : ' co un Análisis Próteínico Bi'oRad ( (Bradford MM. A rapid I and sensitive method - for the quantitation of microgram 1 quantities of protein utilizing the principie of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976; .72: 248-54). 'Se utilizó como estánda,r. albúmina, de suero bovino. '• - . i Conteo por centelleo , La radioactividad se. determinó en un contador por centelleo Packard TopCount1^ (Packard Instruments, Meriden, CT, USA.)' -a una eficacia de conteo. de aproximadamente el %. • La eficacia cónteo se determinó en conjuntos de experimentos por separado.

I Experimentos de saturación ¡ Al menos 6 concentraciones en duplicados de I , i radioligando -(0.1-20 , nm de ' [3H] -LSD) se utilizaron en experimentos de saturación. La unión específica se calculó como, la .diferencia entre la unión total y la unión no específica, que se determinó . como la unión d-e rádioligando , ¡. '. •: en presencia, de 5 µM. de lisurlde. Bmax y la constante de ' - ' ' - ' , disociación Kd, se determinaron a partir del análisis de regresión no lineal utilizando la ecuación 1. Lu es la ' • . . l concentración sin unir del radiolingado, e y es la cantidad unidad. , - &max- - . Lu y (ecuación 1) LÚ + d . ¡ Experimentos de competición La unión total y no específica d l radioligando sé definió en' ocho replicados de cada uno. Las muestras que contuvieron el compuesto, , de prueba se corrieron por duplicado1 a 11 concentraciones. Las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas . El valor IC5o, - es decir', la concentración del compuesto de prueba que inhibió, el 50% de la .unión específica - del radipligando, se determinó con análisis de regresión (lineal y el valor Ki se calculó utilizando la ecuación 2 [Cheng Y. I . i C." Biochem. >Farmacol.' .22, 3099-3108, 1973].

IC Ki = 50 (ecuación 2) 1 + K d.

L = concentración de radiolignádo Kd =áfinidad .del radipligando ' f (b) Análisis de la actividad", intrínseca de 5-HT6 Los antagonistas para el receptor 5-HT6 se ' . ' - ' caracterizaron al medir la inhibición, del aumento inducido por 5-HT en cCAMP - en células HEK 293 que expresan el receptor' 5-~HT6 humano (véase Bo'ess et al. (1997) Neurofarmacology 36: 713-720).. En resumen, las células . A * . - ' - HEK293/5-pt6 se sembraron en placas ' de 96 avidades recubiertas con polilisina a una densidad de 25, ÓOO/cavidad . , i y se desarrollaron en DMEM • (Medio - Eagle modificado con I Dulbecco) (sin. fenol-rojo) 'que contuvo suero fetal de bovino dializado al 5% durante 48 h a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5%. El medio luego se- a'spiró y se 1 reemplazó .ppr 0.1 • ml de medio .para análisis (Solución Salina para Equilibrio Hanks ' que contuvo HEPES 20 mm, isobutilmetilxantiná 0.5 mm y 1 mg/ml de albúmina de, suero bovino) . Después d'e la adición de , las .sustancias de prueba, 50 µl disueltos en el medio de análisis,, las células -se incubaron durante 10 • min a 37 °C én una incubadora de C0 al 5%. El medio se aspiró nuevamente y el 'contenido c7AMP se' 'determinó 'Utilizando un qqµipo- .cAMP radioactivo (Am'ersham Pharmacia Biotech,' BIOTRAK RPA559) .

La potencia de los antagonistas- se cuantificó al determinar lá concentración que provocó una inhibición .del 50% 5-HT (a . ! [d^-HT] = 8" . veces - ?C50) evocó un aumento Jen cCAMP, utilizando la fórmula . fKi=ICS0'/ ( T + [ 5.HT] /EC50) . <" Los compuestos de acuerdo con la invención itienen Una afinidad selectiva para los receptores 5-HT6 cpn los valores K¿ e'' I'C50,corr entre 0.5 nm y 5' µm o exhiben un % de i inhibición de [3H]-LSD. > 20% a 50 nm y son antagonistas, • ' . i ' agonistas'' o agonistas parciales a 5-HTß. Los compuestos muestran buena selectividad sobre 5-HT?a, 5-HT?b, 5-HTa, 5- ¡ , HT2b, 5-HT2cY'" •' '• •. ' '. " .' - ' '_" ' .' I ' • (c) Análisis in vivo de la reducción de ingestión de alimentos Para una revisión de la ingestión de serotonina y alimentos, véase Blundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495. Se .seleccionó un ratón obeso (ob/ob) como el modelo animal primario para. la selección a medida q e este ratón mutante consumió grandes cantidades de alimentq dando por resultado' en uña alta proporción de .señal a ruido. Para 'determinar y ' comparar adicionalmente los datos de eficacia,'' el efecto de los compuestos sobre el consumo de alimentos también se estudió en ratones tipo silvestre (C57BL/6J) ' Se registró la cantidad de alimento consumido durante 15 horas de., infusión de los compuestos. . '. i • i En todos los estudios se utilizaron ratones macho (C57BL/6JBom-Lepob obesos y- C57BL/6JBom tipo 'silvestre, ' . , ? " 1',.'.-?v- flacos; éomholtsgaard, Dinamarca) de 8-9 semanas' Con un peso corporal promedio de 50 g (obesos) y ' 25 g (flacos) . almente en jaulas a 23 + 1°C>' 40-60% de humedad y tüvi'er¡on libre acceso al agua - y I alimento ' de laboratorio estándar. • El ciclo de I luz/oscuridad de 12/12-h se ajustó a luces apagadas a las 5 p':m. Los 'anímales'- sé ' acondic'íoí-aro? durante al menos una semana antes de inicio del estudio. Los compuestos de prueba se disolvieron en solventes adecuados para cada - - I compuesto específico tales como por ejemplo, ciclodextrma, ciclodextrina/ácido de metansulfónico, polietilenglicol/ácido metansulfónico, solución salina.

Para cada estudio se elaboraron soluciones ¡recién preparadas. Se utilizaron dosis de 30, 50 y 100 mg kg día-1':' La- pureza de ..los. compuestos • de prueba e^ de grado analítico'. • Los animales se pesaron al inició' del estµdio y con base aleatorizáda sobre el peso corporal. Se .' , ' •- , • - i utilizaron, minibombas osmóticas Alzet (Modelo 2001D; . '. i velocidad de infusión 8 µl/h) - y se cargaron esencialmente ßegún se recomendó por el manual1 de información técnica Alzet (Alza" Scientifiq Products, 1997; Theeuwes, F. and Ya , 's.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4).. 343-353,1976). Se utilizó una infusión subcutánea continua con duración de 24 horas. Las minibombas ya sea se • llenaron con diferentes . '. '• ' -. •, •<••.<(,- « • Y.., - . !,'''.;.! ?jj- •- i -í. x • >- >- - • . x I concentraciones de los compuestos , de -prueba disueltos en el vehículo O únicamente con la solución del vehículo y se mantuvieran en el vehículo pre-calentado a ¡ 37 °C (aproximadamente • 1 h) . Las minibombas se implantaron i subcutáneamente en' ..la región . del- cuello/espalda bajo anestesia de acción, corta (metofano/enflurano) . Este .. ' A • ' Y- ' . ' ' • procedimiento quirúrgico- duro 'aproximadamente 5 min. • El "peso de los granulos de alimento se midió a ' . . ' i las 5 p.m. sy, a las 8 p.m. '.durante dos días antes (valor inicial) : y un día después • de la implantación de las I „ minibombas osmóticas. El pesaje se realizo con un equilibrio1 Mettier Toledo PR 5002 asistido por computadora. Se corrigió el derrame ocasional. Al término del estudio los animales se sacrificaron mediante dislocación del < cuello y la sangre del tronco se muestreó para ún análisis posterior de concentraciones de fármacos en plasma. 1 Las proteínas de- muestra en - plasma se precipitaron con metanol, se ' centrifugaron ¡y el sobrenadante se transfirió a viales para HPLC y se inyectó ? en la cromatografía. líquida/sistema espectrométrico másico.

El espectrómetro másico se . ajustó para 'un modo de iones positivos, de electrorocío y un ' monitoreo de Reacción Múltiple. Sé utilizó un análisis de regresión' lineal de i los estándares forzados á. través del. origen para calcular ias concentraciones de las muestras desconocidas. ! ' i ;- 'I . - !. "X- '' '':.- El consumo de alimentos durante 15' horas es midió durante los tres días consecutivos y el porcentaje de los ' - . ¡. . . 1 valores de, nivel basal se derivó para' cada animal a partir del día antes y después del tratamiento. Los valoires se expresan como la media + SD y ± SEM a partir de ocho animales por grupo de -dosis.. La evaluación estadística se x -. ' . '•• A - . • . " -reálikó' mediante ANOVA de una ' vía "Kf?sk l-Wallis utilizando los valopes básales porcentuales. Si se alcanzó una significancia estadística al nivel de p<0.05, 'se realizó I uµa prueba en. U 'para comparación estadística entre los grupos control y el tratamiento. Los compuestos de acuerdo 'con la invención muestran un,"efecto (es decir, la reducción de la ingestión de4 alimentos^} en la variación de, 5-200mg/ g/d.

Tabla 4. Datos uncionales in vitro en el receptor ,h-5-HT (fKi) . ' Los datos. se ; ' expresan cpmo i fKi, • = IC5o/ ('l+ [5HT] /EC50) . . La potencia de los antagonistas se cuantificó . al determinar la concentración que provo-có una inhibición del - 50% -de 5-HT (a [5-HT] . =- 8 veces EC50) aumento evocado en ' cCAMP,' utilizando la fórmula fKi ' = IC5o/(T+[5HT]/EC50) ..

Tabla 4.

Tabla. 5, Datos de unió competitiva in vitro en el receptor ¡. -5-HT (Ki) El valor IC 50 r es . debiqr, la concentración del compuesto de prueba que inhibió el 50% de la- unión específica, del radioligando ( [3H]-LSD) , se determinó sin análisis de regresión lineal y el valor Ki se 'calculó utilizando la ecuación Ki = c50 L ' 1 + Kd lb Tabla 5. 0

Claims (7)

NOVEDAD DE LA, INVENCIÓN —;— ., , !— > . i ' Habiendo t}escrito el presente inventó, se consideraj como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido' en las siiguiehtes ¡ ' REIVINDICACIONES: '• 1. Un compuesto de la Fórmula { I ] (I) caracterizado porque: . , I P se selecciona . de un sustituyente - de las Fórmulas (II) -(VII): CU) m (TV) (V) ( T) (vp) en donde': x, y cada uno se- seleccionan independientemente de 0, 1, y 2;. ' en donde los enlaces punteados denotan que P y • ' " ' ' f R3, respectivamente, se puede unir al anillo ya sea. A o B en cualquier átomo de carbono que permita la sustitución, con lia c'o'ndició••n ; e" 'que PXAy.' 'RA'no '-est•é'n simultán'e'am-ente unidos al anillo B; I Ri se selecciona' de : ' ' I 10 - ( (aa)) C?_6-alqüilo, ! i (b ) C?-6-alcoxi-C?-6-alquilo , i ( c) C3_6-alquenilo, i ( d) hidroxi-C?_6-alquilo, ! i (e) halo-C?_-6-alquilo, > Ib , . ( (ff ) ) arilo, ( g) arilcarbonilmetilo, ¡ '(h) aril-C3_6-alquenilo, .(i) aril-C?_6-alquilo, (j ) C3_7-cicloalquilo, 0 ( ( kk)) heteroarilo, ( 1 ) 4-piperidinilo, ' i ¡xk) 4-piperidinil-N-sustituido, en donde los süstituye'ntes se seleccionen, de C?_6-alquilo y aríl-C?-6- alquilo,. ¡ 5 (p) heteroaril-C?_6-alqüilo, \ '" " « i í'A .? I , en donde cualquier residuo heteroarilo o Jarilo, solo o como parte, de otro grupo se puede sustituir, I independientemente, - con una o¡ más posiciones con un sustituyente seleccionado de: , (a ) hidrógeno, ( j halógeno, '(? ) C?-6-a?qúilo, ' ! • (d ) hidroxi, (e ) C?-6-alcoxi, (f ) ' C2-6_a'lqüenilo, . ' (g, i C2-3-alquinilo, ' ' (h ) fenilo, (i ) fenoxi, (j ) benciloxi, ' (-k ) benzoilo, • (i bencilo, ( -OCF3, '(n -CN,' A { ó) hidroxi-C?-.6-alquilo, . (P) C?-6-alcoxi-C?_6-alquiÍo, (q) halo-C?_6-.alquilo, (r) -NR9R9- ,". " • , ' (s) -N02, . (t) -CONR9R9, (ü") " -NR7COR10, ' (x) C?-6-alcoxicarbonilo, . ! (y) C?-6-alqúiltio, (z) -SCF3, ' ' (aa) -CHF=CH2, , (ab) metiisulfonilo, o ¡ x- " • - . . • . , • •Y< (ac) -COOH - ' " < con .la condición de que cuando el' sustituyente en el residuo arilo o heteroariío se seleccione de - fenilo, fenoxi, ,benciloxi, benzoilo, y 'béncilo, el aniJLlo de bencilo de los mismos se puede sustituir opcionalmente por i uµo o. más de., halógeno, C?--alquilo, C?_-alquiltio, C?_4- alcoxi, ciano, o trifluorometilo; R2 se selecciona de: (á) ' hidrógeno, (b) C?_6-alquilo, ( c) C?-.6-alcoxi-C2-6 alquilo, . (d) hidroxi-C2-6-alquilo, - - (e) - - (CH2)m-CH2-F, ' en donde m" es 2-4, , (f) 3, 3, 3-trifluoropropilo, o • . (g) C1_4-alquilsulfonilo, con la condición jde que P se seleccione de un sustituyente de la fórmula ' (V) ; i i' y ' W2 cada > uno se seleccionan independientemente de : ' ' , (a) hidrógeno, I S- |. ?-t (b ) halógeno,' (c ) ' C?-6-alqullo, ) hidroxi; ' (d - (e ) C?-6-alcoxi, (f ) C?-6-alquiltio, (g ) C2_6-alquenilo, : (h ) f énilo, ' '' . (i ) fenoxi, (j benciloxi, { ) benzoilo, (1 bencilo, .. <m -0CF3," (ri ' -CN, " (q hidroxi-C?-6-al'quilo, (P C?_6-alcoxi-C?--6-alquilo , (q) halo-Gi-6-alquilo , '(r) -CONR9R9> ' " (s) -C(=0)R10," (t) C?-6-alcoxicarbonilo, (u) -SCF3,- o ' (v) "-CHF=CH2, con la condición, de qué cuando Wi y W2 se '" ' ' - ' ' seleccionan de fenilo, fenoxi, benzoilo, benciloxi y -- 1 . bencilo, el anillo, de fenilo de los mismos' se puede -i sustituir opcionalmente por.' uno o más de halógeno, C?_4- -;.; >.- \ X alquilo, -C?_-alcoxi, ciano, o trifluorpmetilo, y .con la condición adicional de- que; cuando W2 y 'W2 no se i x seleccionen de metoxi, metilo y. haló'geno, al menos uno de Wi y W2 sé seleccione de hidrógeno; R3 es H cuando P es un sustituyente de la Fórmula (II) en donde R1 es 4-piperidinilo-N-sustituido, , o R3 es un grupo1 seleccionado'' é í R también puede ser seleccionado, "del grupo : . y además de un grupo seleccionado de:. ' *• ' , .-- . - ' J • ' . | ^0.-{C=NH)NR11R11, o ' -(CH2)n-0-NE(C=NH)-^NR11R11, l en donde ¡ ' * n =0, 1, 2 ó 3,. ' ' . ' ¡ r ,cada uno es independientemente 0, 1 ó 2, •- - -' ó '= 1, 2, ó 3, " ' '-' " - ' ' ; - p cada uno es independientemente.1 ó 2, , s = "2 ó 3, Y . : " . ' I " : t = 0 ó 1;. ' i , . i ti = 1 ó 2, , ! t2' = 0 ó 1, ( f -= T, 2, 3 ó 4, y ' i fi = 1, 2..ó 4; - - ,. con la condición de que cuando t'. ¡ y p simultáneamente son 1, r no es 0; . X se selecciona de O; NR7 y S; Xi se selecciona de NR 7" y S"; ' X2 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de. que X2 se selecciona de NR7 y S- cuando t2 = 0; ' 1 ' .' l X3? se selecciona de NR,7 , y S, con la condición de que X3 se' selecciona de S cuando r = 1; ! . X4 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición dé que X4 sé selecciona de S y NR7 cuando f se i selecciona de 2,' 3 y 4; - Q se selecciona de?"CH2,' S02 y 'oxígeno, con la -i " - condición de! que cuando ,Q es á02 ;u oxígeno, 'p es ¡1; ! Z se selecciona' de' S02 y oxígeno; - cuando P es un . grupo seleccionado de un sustituypnte de la fórmula . (V)-(VIIJ R ' se selecciona i además de los - siguientes grupos:' en donde : ri "=0, 1, 2 ó .3 r =0, ' 1 6 2 , ' o= 1, 2, ó 3, p = 1- ó 2, ' - • ' s •=.2 ó 3, y- • - , 1 f = T, 2, 3 ó 4; en donde R4 es un grupo seleccionado 'de: (a) hidrógeno, <(b) C?-_6-a?quilo, : ;. . .'. - ¡ * •• ' ' " Y'- . ..""• I . X I- (c) 2-cianoetilo, ' , ? (d) hidroxi-C2_6-alquilo, - ' ' , (e) ' C3-6-alqüenilo, i (f ) C3_6-alqúinilo, • (g) C3-7-cicloalquilo, ' (h) C3-.7-cicloalquil-C?_ -alquilo, ' "" - '(i) 'l'Ci_6-a?cóxi-C A-álqñilo'-' " ' ' ¡ •: i "' (j) -C(=NH)-N-R11R1;L, , (k) -C(=0)-N-R11R11, (1) -CH2-CO-N-R11R11, o [ (m) -3,3, 3-trifluoropropilo;• R se selecciona de: ' (a) hidrógeno, ' , (b) C?_-alquilo<, i -, (c) ,hidroxi-C2_4-alquilo, (d) C?_4-alcoximetilo, (e) halo-C?_4-alquilo> ' , '(f) '-NR^R11 ' : (g) -COASIR^R11, - (h) hidroxi, con la condición de que el-' grupo hidroxi no se uña a' un átomo de carbono 'adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, ' o ; ,(i) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no ¡se una a un. átomo de carbono adyacente a utí átomo de nitrógeno en el anillo; •-: Ax¡, ' R6 se selecciona de: . , . - > I' (a) hidrógeno, Yb) C?_-alquilo, ' (c) hidroxi-C'?-4-alquilo, ' (d) 'C?-4-alcpxi-C?-4-alquilo, _(e) el hidroxi, con la condición de que él grupo hidroxi mo se una a ' un átomo - de qarboño adyacente a un átomo de nitrógeno en" el anillo heterocíclico, y con la i condición adicional -de que -el anillo heterocíclico rio se I sustituya' con oxo, . •• . - t (f) flúor, con la. condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente 'a un átomo de -nitrógeno en el anillo, o . (g) halo—G?---alquilq; R7 cada uno se selecciona independientemente de: , (á) * hidrógeno,, con la condición de que R7 no sea hidrógeno . cuando se presentan simultáneamente con r y r es 1' 6'2, ,. ' (b) C?_4-alquilo, ' i •: ' - '' '• '( c) hidroxi-C2-4_alquilo, o ; - • i . - A (d) metoxi-C2-4-alquilo; '• R8 cada uno se selecciona independientemente de: ¡ . I , • i • (a) hidrógeno', o i •(b) -C?_4-alquilo, y- ' , . cuando ambos R8 se seleccionen simultáneamente de C?_4-alquilo, los C?_4-alquilo " se .pueden unir al mismo o diferentes1 átomos .de- carbono, o cuando dos grupos estén presentes' en el mismo átomo, de' carbono, los mismos pueden formar conjuntamente un anillo de ciclopropano; - ' R9 cada uno se selecciona independientemente de: I ,(a) hidrógeno, •'- (b) - alquilo, ' ' - •' ' •'. - - l (c) C3_7-cicloalquilo, o ' eri' donde los' dos grupos R9 junto con el átomo de ! nitrógeno al cual- • están- ' unidos- forman ,, un anillo ' - . ' heterocíolico; y con la condición de que cuando ,lbs dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo de piperazina que permite la I sustitución se sustituya con C?--al'quilo, y con la condició adicional de que cuando los dos grupos R9 ¡formen un anillo de piperidina, cualquier átomo de carbono del l I anillo en el , anillo de piperidina se puede sustituir con opcionalménte con metilo; ! * - . ., . - R10 se selecciona de: ¡ "' (a) C?-6-alquilo, ' . A - - , - i (c) arilo, o ' (d) heteroarilo, • ' en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir e? una o más1 posicion s con los sustituyentes seleccionados de ' halógeno, - C?_-alqúilo, C?_4-alcoxi, ' ciano, '. i".. ' I - trifluor'bmetilo; . ' I R11 cada uno se selecciona independientemente' de: '(a) - hidrógeno, . , (b) metilo, o (c) etilo, con la condición de que Rxl esté presente en un grupo ' R4 ó R26 seleccionado de ' -CH2-CO-N- .. . I RnR?i; • ; ' ;;,... x • k '.'- .. I R12 sé' selecciona de: , ( a ) hidrógeno, ( (bb)j ' C?_6-alquilo, ! ( c) .arilo., ' I (d) aril-C?-6-alquilo, , ' (e) C3_ -cicÍoalquilo, - • (f ) C3-. -cicloalquil-C?-4-alquilo, i * ( {q5)) hete'roarilo, o" . (h) heteroaril-Ci-g-alquiio, -i 1 en donde c 'ualquier '• ' residuo heteroarilo I o -¡ aplo, .' - - ' ' . - ' solo o como parte - de otro grupo, es opcionalmente sustituido, independientemente, en uña' o. más posiciones con sustituyentes seleccionados de: ¡ (a) hidrógeno, ' i (b) halógeno, '' (c) C?-6-alquilo, (d) hidroxi, , (ej C?-6-alcóxi, ?.? »• « , . ,. (f • C2_6-alquenilo, '- ¡ C _6-alquinilo, , (h fenilo, (i fenoxi,' I (i benciloxi, benzoilo, 1 ( . (1 bencilo, ' 5 (m -OCF3, ' - (n ,-CN,' ' , ' •'-. . ' (o hidro?i-C?-6-'alquilo , C?-6-alcoxi-C?_6-alquilo, (q halo-Ci-eXalquilo, (r -NR9R9-, • (s -N02, (t -CONR9R9, i (u - NR7CORao, (v -C(=0)R10, (x C?_6-alcoxicarbonilo , C -6-alqúiltio, (z- -SCF3, (aa) -CHF=GH2, ' , ' (ab) metiisulfonilo, o ¡ (ac) -COOH;' con la condición de que cuando el sustituyente en el residuo arilo o heteroarilo se seleccione de fenilo, , ,., , . .. .-, . ,;•'„'', • -.i ' ...• , < --,.- ., • ¡..'.'"-?;- , '' * - A - .- ... >• , . Y fenoxi, bericíloxi,' bénzoilo, ' ^éncilo, . -el.- -anillo de bencilo de ^.o.s mismos se pu .e.d.eY' su'sti•tu•ir•'' o'p'cionalmen Ite por uno o más de halógeno, C?_4-alquilo, C?_-alcoxi, ciíano, o trifluorometilo; ' . R13 se selecciona de: - i (a) C?-6-alqu?lo, - • ¡' (b) 'C3_6-cicloalquilo, ' ' ! (c) arilo, I (d) -heteroarilo, - , ' (e) aril-C?_2-alquilo, o ' • I • • . , (f) heteroaril-C_2-alquilo, I en donde cualquier- residuo heteroarilo o arilo , ' , i pueden ser ,. sustituidos en una o más posiciones con sustituyeñtes seleccionados .de halógeno, C?--aTquiTó, C?_- • i alcoxi, ciano,- trifluorometilo, y.ácetilo; , R14 se s lecciona de: i . i (a,)- .arilo, '. J ' . '(b) heteroarilo, , ' - • (c) aril-C?_3-alquilo, o • (d) heteroaril-C?_3-alq?ilo, i r. - i en donde cualquier , residuo heteroarilo o arilo pueden ser sustituido en una o más posicioneis con sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-i4-alqu?lo, C_4-alcoxi, ciano, y trifluorometilo; , • R15 se selecciona de: (a) flúor, o . . ' • (b) hidroxi-; ' ' .. .. - ( .. R16 se .selecciona de: 1 (a) hidrógeno, con la condición de que r = O, (b) amino, (c) dimetilámino, '< . - . . . " ! I " . .. ' ' . ' . ' , " ' . 1 ' (d) F, o" ' " , . - ' • •• Ye) OH; - R17 se selecciona dé: ' ' . - " (a) "hidrógeno, . (b) C?_ -alquilo, , (c) hidroxi, con la condición de que ell grupo hidroxi no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo; • R 1,8 se selecciona de: ' 1 (a) hidrógeno, o ' ' - (b) flúor; ., R19 se selecciona de: , . (a) hidrógeno, , ' (b) metilo, , ' (c) trifluorometilo, o' ' ' , , I (d) C?-2-aÍcpximetilo; • y con la condición de que al menos uno dé R19 y R11, cuando se presentan simultáneamente, selecc'ionaí de un í sustituyente no hidrógeno, y pon la condición adicional de • que .R 19 se .. selecciona '-dé - tri-fluorometilo' Ci- alcpximetilo, cada ,11 es seleccionado de hidrógeno;. R20 se selecciona de: (a) hidrógeno, (b) C?_ -alquilo, ', , ( c) hidroxi-C?_ -alquilo, • (d) C?-4"-ál'coxi-C?-4-aÍquiló, o (e) fluorométilo; con la condición d que cuándo t2 es 1, 2'0 es H; R -,2?1 y R ,2~2 - son cada . uno seleccionados independientemente de: ' (a) hidrógeno,, o , (b) metilo, ' ,- con la condición de que, cuando se presentan al mismo tiempo como R11, al menos dos de Rxx , R21 y R22 se . - ! seleccionen ,de hidrógeno; R23 se selecciona de: ¡ . (a) • hidro.x•i-C?_4-alquil-o,' ¡, (b!) C?_4-alcoximetilo, ' ' -" , . - . . i ( q) ,halo-G?'-. -alquiÍo, o (d) -CO-NR1^11, con la condición de que R41 no se selecciona de -C (=N'H) -N-R1^1 , -C (=0) -N-RlAlnRU, y -CH2-C0-N- R^R11; R ,2 se selecciona de: • (a) hidroximetilo, , ' ' . ' ,' i • - '. 1 ' ' '(b) -metoximetilo, o ' : ' ,. > •- ', , , i • '. (c) fluorometilo; J •> í - , ' R25 cada uno se selecciona independientemente de: ¡ (a) hidrógeno, (b) C?-4-alquilo, , ' (c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?_4-aÍcoxi-C?_-alquilo, b ¡ (é) fluorometilo; con ia condición", de que cuando ambos' R25 ,se seleccionen simultáneamente del C?_-alquilo, los C?-'4alquilo I se puede . unir al mismo o diferentes átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando un R25 se i seleccione de hidroxi-C?_4-alquilo, C?-4alcoxi-C?_-alquilo, y fluorometilo, el otro "W5 representa hidrógeno; y R se selecciona de: (á) ? 2-cianoetilo, ¡ (b) C3_6-alquenilo, ( c) C3_6-alquinilo, (d) C3_7-cicloaÍquilo, '" ' - 'Y (e ) .. C3_7-cicloalquil-C?-4-alquilo, , ' (f ) - CHß-CO-NR11!*11, o (g) 3, 3, 3-trifluoropropilo; • con la condición de que R2 y R12, en la Fórmula (III) no se seleccionen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de que R2 y R12 juntos puedan 'formar n anillo heterocíclico seleccionado de piperidina, pirrolidina,"" morfolin'a, piperazina tiomorfplina; y con la .. . ' I condición de que cuando R2 y R^"2 juntos formen un anillo de piperazina, el . átomo de nitrógeno de piperazina "dista! ppcionalmente se pued sustituir por,C?_ alquilo 'o arilo, y , ! Y en donde arilo' se sustituye eri uña o más posiciones con los sustítuyentes seleccion dos ,!,d'e' halógeno",' C?_-alquiÍo, C?-4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; o R2 y R12 juntos forman un anillo heteroatómico de la Fórmuia (VIII),: 1 > en , dónde v es 0 , T' ó 2; y. I r ' - --con la cond•ición adicional .de que cuando í' R1 se seleccione de hidroxi, R18 se selecciona de hidrógeno; y .' ••' - ' , , 1 ' " ' las sales",- - . hidratos, solvatos, - isómeros . I geométricos, ; tautómeros, isómeros • ópticos, -farmacéuticamente aceptables, y .formas de, profármacp 'de los mismos. x - - i 2.' El' compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula general (Ib) : , '- \ '. .1 I (Ib) caracterizado porque : i P se selecciona 'de ü?- sustituyenté dé la Fórmula i (II) -'(VID: Cp) <pt) (IV) (V) ' (VI) (vp) en donde : ' ' ' . i ( x, y y- - j cada uno se. seleccionan independientemente de de 0, 1, y 2; en donde los enlaces punteados denotan los que R3 se puede unir a cualquier anillo A o' B -en cualquier átomo de carbono que .permita la sustitución; R1 se selecciona de: i ,(a) ' .Ci-g-alquilo, - ' - ¡ (b) C?-6-alcoxi-C2-6-álquilo, I • (c) C3_6-alquenilo, ' ; (d) hidroxi-C2-6-alquilo, ' i i ,(q) , halo-C?-6-alquilv . . . ' (f ) arilo, . . ' \ - - - i • • . . ' • . (g) arilcarbónilmetilo, ' , (h) aril-C3-6-alquenilo¿ . .(i) aril-C?-6-alquilo, i (j ) C3_7-cicloalquilo, ' (k) heteroarilo, . - , i (o) heteroaril-C?_6-aÍquilo, , ' X í en donde, .cualquier residuo heteroarilo ó arilo, I solo _o pomo parte de otro grupo pueden ser sustituidos opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones i con un sustituyente seleccionado de: (b) halógeno, (c) C?-6-alquilo, "(d) hidroxi, (e) ,C?-6-alcoxi, (f) C2_6-alquenilo, (g) C2-3-alquinilo, (h) fenilo,- (i) fenoxi, (j) benciloxi, (k berizoilo, (1 "bencilo, > ( -0CF3, - (n -CN, (o hidroxi-C?-6-alquilo, (P Ci-g-alcoxi-Ci-ß-alquilo, (q halo-Ci-g-alquiló,' (r -NR9R9, '(s - N02, . ' i (t -CONR9R9, , ' (u - NR7COR10, ' (v -C-C(=0)R10, (x C?-6-alcoxicarbonil?, 1 .(y. C?_6-alquiltio, (z -SCF3, _ . , ¡ (aa) -CHF=CH2, í . " (ab)- metiisulfonilo, o (ac) -COOH, 1 con la condición de -que cuando el sustitjuyente sobre el -mismo arilo o residuo de heteroarilo se selecciona 1 de- fenilo, , fenoxi, benciloxi, • benzoilo y , be?cilo, los anillos de feni.lo.se puede sustituir opcionalmente > por uno o más de halógeno, C?_-alquilo, C?l-alquiltio, C?_-alcoxi, ciano, o trifluorometilo; ¡ i ,R2 se selecciona de: (a) hidrógeno, ' Y •> (b) C?-6-alqúiTo-, • •' • - '. . í ! ' ' "(o) C?-6-alcoxi-C2-6alqúilo, > ; 1 (d) hidroxi-C2_6-alquilo, (e) - (CH2)m-CH2-F, en donde m es 2-4, o | (g) C?_4-alquilsulf onilo, con la condidión de que I i ' ..- ' . . ' . * . - • ' P sé 'selecciona de un.' 'sustituyante' 'dé' la "fórmula (V) ; "' 1 i y W2 cada uno se seleccionan independientemente de : (a ) hidrógeno, (b ) halógeno., - (c ) C?_6-alquilo, (d ) hidroxi, (é 5 'C?-6-aicoxi, (f ) C?-6-aiqulltio, (g ) C2_6-alquenilo, • . . (m -OCF3, ' ' ' {n •*-CN, . ' - (o hidro?i-C?-6-alquilo , (P C?_6-alcoxi-C?_6r alquilo, (q) halo-C?-6-alquilo, "{r.) -C0NR9R9', - - - . (s) -C(=0)R10,, 1 (t) C?-6_alcoxicarbonilo, (u) - SCF3, o ' •; ! .* ' .< (v) -CHF=CH2, i i con la condición ^ de que cuando Wi y W2 ' no se seleccionen de hidroxi, metoxi, metilo y halógeno, al menos i I uno de Wi y W2' se selecciona de hidrógeno; R3 es' un. grupo seleccionado de: i ' eri donde : • ' ' ' X " n = .0, 1, -2 ó 3, : ' ' , i r = 0 , 1. ó 2 , • Y o = 1, 2 ó 3, p "= " 1 ó 2 , , . , i s =.2 ó 3, • ' A t = 0 ó 1, - ' - - -' - Y' -! t2 = 0 ó 1, f = 1, 2, 3- ó 4, y ' ' fi = 1, 2 ó 4; Xi se selecciona de NR7 y S; ¡ X2 ' se selecci'ona de. O, NR7 y S, con' la condición de que cuando t2 = 0 -.y s = -2 entonces X2 se selecciona de NR7. y, S; ' . " - . : . X3 se selecciona de NR7 y S, con la condiqión de que X3 se selecciona, de S cuando r = 1; i X4 se selecciona de O, NR7 y S, con la condición de que X4' se selecciona de S ' y NR7 cuando f se selecciona de 2 y 3, y R6 simultáneamente se Selecciona de hidrógeno y C?_4alquilo; " , . cuando P.\ és un grupo seleccionado de un sustituyente de, la Fórmula (V)-(VII), R3 es adicionálmente seleccionado de To siguiente grupos : en donde: ' , - ' ' r =- 0, 1 ó 2, - ; f í o = l, 2 ó 3, p cada uno es independientemente' 1 6 2, s = 2 ó 3, y I f = 1,-2, 3 ó 4; • ( R4 se ' selecciona de: - , (a) hidrógeno, (b') C?-6-alquilo, . ' (c) 2-ciañoetilo, ' . . ' • ' (d) hidroxi-C2_6-alquilo, (e) C3_6-alquenilo, (f ) 'C3-.6-alqúinilo, ' ' (g) C3_7-c.icloalquilo . i i (h) C3-7-cicloaXquil-C?~4-alquilo, (i) C?_6-alcoxi-C2-6-alquilo (1) -CH2 COG.N-R:L1R11.,' O (m) 3,3, 3-trifluoropropilo; R5 se selecciona de: (a) . hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, . . , i . (c) hidroxi-C?_4-alquilo, • ' - •'. ' . -' , . . - (cí) ' C?-.4-a'lc6ximetilo>' -- ?(e) , halo-C?-4-alquilo, - 1 (f ) -NR^R11, . ' • • • , • ' i (h) hidroxi, con la condición de que el grupo hidroxi no se una á. un átomo de carbono adyacente a un átomo1 de nitrógeno' en el anillo, , o i (i) flúor, con' la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo í de' nitrógeno ' en el anillo; • 6 . ' R se' selecciona de: , (a) hidrógeno, ' • ; (b) C?_4-alquilo, I . . I - ' (s) .hidroxi-C?_4-alquil©, . . (d) C?_4-alcoxi-C?_4-alquilo, • ' - ','' ' J (e) hidr.oxi, con la condición de que el/ grupo hidroxi .no se una .. a'J un átomo de. carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, ' (f) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no. se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo - .. . - > - •-.'•• - i. >.; - ,? ..; XX ; , t ' ' ': -, Xíi ? 'f , . - .(• " •" - A ' ''< "*' " - . ' ' " ' I ' ' ' ' • ' '-- ' de'- nitrógeno en el anillo, o1 ' , .' . I- I - (g) halo.-Cí-'-alquilo; í R7. cada uno se selecciona Independientemente de: ! (a) hidrógeno, con la condición de que R7 no sea i; í hidrógeno cuando se presentan simultáneamente con r y r es 1 ó 2, . ' '• ' (b) C-4-alquilo, ¡ (c) hidroxi-C2_ -alquilo, o A ' i .(qj) .meto'xi-C2_-alquilo; R8 cada uno se selecciona independient mente de: (a) hidrógeno, o ' , 1 (bj 'C?_4-alqullo, con la condición 'de que cuando I ambos' R8 se seleccionen simultáneamente de C?--alquilo, el C?_4-alquiio - se puede unir al mismo o diferentes átomos de carbono, o cuando dos grupos están . presentes en el mismo átomo de carbono los mismos 'conjuntamente pueden formar un anillo de ciclopropano"; R9 cada uno se selecciona independientemente de: ' (a) hidrógeno, i (b) C?-6-alquilo I (c) C3-7-cicloalquilo, los dos grupos R9 jurito con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un lanillo heterocíclico; y con la condición de que cuando- los dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno' del anillo ,de , piperazina- que permite la , ;• • ' - 14 ' ;<" ¿ ? -''. !" .,-'. Y- . ' -' ' '-' Yx ''"': A ' ''-- < ' * ' l , • ' - 1 sustitución se, puede sustituir opcionalmente cpri Ca_4- alquilo; y con la condición adicional de qué cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperidina, cualquier átomo de carbono en el anillo en el anillo de "piperidina se puede sustituir opcionalmente con metilo; R10 se selecciona 'de:' , -. '••'' -' 'ia-J'-Ci-s-aiquilo, '-" '-'>- • :' " ! (c) arilo,, o- . Y (d) heteroarilo, en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir ; ' ' ' opciónalmente. en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-4-alquilo, C?_4-alcoxi, Aianb, trifluorometilo; ,, '' ' R11 cada uño se seleccion independientemente- de: ,(a) hidrógeno, . . . , > (b) metilp, o i (c) etilo, con lá- condición de que R11 esté I - i présente en ' un grupo • R4 o R26 'seleccionado de . -CH2-CO-N-R^R11; . . " . -' R"¡"2 se selecciona . de : , • . ! • (a) hidrógeno, i , (b) -C?-6-alquilo, ' ( c) arilo, . • , - , ' • (d) aril-C?-6-alquilo, . (e) C3-7-cicloalquilo , .p ' ' (f) C3-7-cicloalquil-C?-4-alquilo, - . . (g) heteroarilo, o ¡ (hj 'heteroaril-C?_6-alquilo, e i in-— .donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo pueden ser sustituidos I opcionalmente, independientemente, • en una o más posiciones ' " , ' i con un sustí'tüyente s leccionado • de : " (b) halógeno, ' 1 (c) C^-6-alquilo, ^ • (d) hidroxi, ' ( '(e) C?-6-alcoxi, 1 ( f ) C2-6_alquenilo, - (g) C2-3-alquinilo, (h) fenilo, •(i) fenoxi, benc.iloxi, - (k) benzoilo, (1) bencilo, ' ( ) -OCF3, ,; ' (n) -CN, (o) hidroxi-C?-6-alquilo, 1 (P) C?_6-alcoxi-C?-6-alquilo , (q) halo-C?'-6-alquilo> (r) -NR9R9, (s) -N02, , ,. •- !¿ • '- -''i' '« - .'' '•'- '•'.-.,' '.'"< i Y,}- • '-• ' '' ''"J ' ' • ' 1 ' (t) -CONR9R^,, - - ' - -' .. ' , (u) -NR7COR10, - ' ' . ' ' I (v) -C(=0)R10, (x) C?-6-alcoxicarbonilo, 5 .. (y) C?-6-alquiltio, (z) -SCF3, , . ' . ' "• • (aa) -CHF=CH2, '' *'•• ' '' '•' "'• ' ' '" ( (ab) metilsülfonilo, o- < (ac) -COOH, 10 con la condición de que cuando el sustituyénte en el residuo arilo o heteroarilo se selecciona de fenilo, fenoxi, benciloxi, .benzoilo, y bencilo, el , anillo de i bencilo del mismo se puede sustituir opcionalmente por uno ó. más de halógeno, C?-4-alqu.ilo, C.?_-alcoxi, ciáno, o Ib trifluorometilo; I R13 se selecciona, de: (a) C?-6-alquilo, ,. (b) C3_e-cicloalquilo, ' i (cj arilo, ' - . ' _ I 0 (d) .heteroarilo, . ' - , (e) aril-C?,-2-alquilo, ó (f) heteroaril-C?-2-alquilo, eri donde cualquier residuo heteroarilo ? arilo se . I puede sustituir, opci'onalmente .en una o más posiciones con 5 los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_-alquilo, 11 , X- •'•' «, ..-- 6 i,- I C?-4-alcoxi, ciano, trifluorometilo, y acetilo; ¡ •R se selecciona -de: (a) arilo, . • : (b) heteroarilo, * , (c) aril-C?_3-alquilo, o ¡ (d) heterQaril-C?_3-alquilo, • ' - . .- -' ' e? donde ' cualquier residuo heteroarilo o , arilo i pueden ser los sustituidos en una o más posiciones , con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_4-alquilo, C?_- • • Y alcoxi, ciaríó, y trifluorometilo; i , ' . ' . . I R20 cada, uno se selecciona independientemente • de': (a) hidrógeno, ' j (b) metilo, con la condición dé que cuando t2 es, 1, R20 es i - i hidrógeno; R21 y R22 cada uno se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, o .. (b) metilo, - ' con la condición . de que, cuando se pr sentan simultáne.amente con R11, al menos dos de R11, R21 y i R22 se seleccionan de hidrógerio; í ' R23 se selecciona. de : ' , Í . ' (a) h?droxi-C?_4-alquilo, - , ' , (b) C?-4-alcoximetilo, o ' (c) halo-C?-4-alquilo; . • I ( c) hidroxi-C?_4-alquilp, I '" ; í (d) C?-4-alcoxi-C?- -alquilo, . ¡ (e) fl?orometilo, • ' •> 1 - ' J, , ' . • . ' 25 "• ; - 'co?- la ' condición"' 'dé-1 que ' cuando'1 ambos R se seleccionen simultáneamente de C?_4-alquilo, el C?-4-alquilo se puede ..unir al mismo o diferentes átomos de carbpno, y con la condición adicional de que cuando 'un R25 se _ •- ' , . 1 seleccione de hidroxi-C?_4-alquilo, C?-.4-alcoxi-C]]_4-alquilo, y fluorometilo, . el otro • R25 representa hidrógeno; R26 se selecciona de : , (á) 2-cianoétilo, t > '' - I • (b) C3_6-alquenilo, , . ( c) C3_6-alquinilo, • ' (d) C3_7-cicloalquilo, ''" (e) C3_7-ciclqalquil-C?_'-alquilo, ; i .(f)-CH2-CO-NR1:1R1:L,- o -'• . . f (g) 3, 3, 3-trifluoropropilo; I • , - - - . t con la' condición de que R2 y R12 en la Fórmula (III) no se seleccionen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de' que R2 y R12 juntos puedan formar un anillo heterocíclico seleccionado de pipeiíidina, pirrolidina, morfolina, piperazina tiomorfolina' y con la i;- r * • ,-, I condición de que cuando R2 y R12.juntos formen un anillo de piperazirfa, el átomo .de riiprógéno de piperazina dis'tal se puede sustituir opcionalmente por C?_4-alquilo o arilq, y en donde el arilo se puede sustituir opcionalmente en una o m .á.s- posicione.s con .' los sustituyentes selecci¡onados de halógeno, C?_4-a.lquilo, C?--alcoxi, ciano, trifluorometilo; i • . ,. - . * - ' - : p R2 y R12 juntos 'forman uri anillo hetéro'aromático de la Fórmula (VIH) : en donde v es 0 ó 1... . Y 3. El compuesto según la reivindicación T ó 2, caracterizado porque P se selecciona de un .sustituyente de la Fórmula. (II) -(V): QX) (ip) (IV) (V) en' donde x es 2 , y es- 0 y j es 1; R. se selecciona de: (f) arilo, (i) aril-C?_-alquilo, ;: •• t ., . - ; .. '- , . • . (k) heteroarilo, ' . (d) " heteroaril-.C?_3-'alquilo, ' ' .- • '• - X en, donde cualquier residuo, heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo sustituido, independientemente, pueden ser opcionalmente en una o más , " - A. : - : >-? "X. .-' '- •« •'' . -,'-.- • ' posiciones ''don' un su?tituyenté'" seleccionado' d : ' ¡ ¡ (b halógeno, . (c C?_4-alquilo, i (d hidroxi, i (e C?--álcpxi, j ' ( -OCF3, (n _CN' , . i '(o hidro?i-Ca-4-alquilo, I (P C?_2_alcóxi-C?-2-alquilo , (q halo-C?-3-alquilo, (r -NR9R9, (t" -C0NR9R9, ,(u -NR7COR10^ (v -C (=0) R10, (x C _3-alcoxica,rbonilo , (y C?_3-alquiltio, o Jab) metiisulfonilo, R2 sé i selecciona de : (a) hidrógeno, i (b ) C?_4-alquilo, . -. , . . . Wi y W2 • cada uno se seleccionan independientemente de c . ' (a) hidrógeno, » , ( (b) halógeno, (cj ' C_ -alquilo, ' " ' ' (d) , hidroxi, ,' (e) C?_-alcoxi, ( f ) C?_ -alquiltio, I '(itl) -OCF3, - • -CN, f ( o hidroxi-C?_2-alquilo , (P C?_2-alcoxi-C?_2-alquilo , (q -CF3, ' I ( r -CONR9R9, - (s acetilo, i (t C_4-alcoxicarbonilo, o • ! con la condición dé que cuando Wi y , W2 no son 1 ' - I seleccionados de hidroxi, metoxi, metilo y halógeno, al menos uno. de Wi y W2 se selecciona de hidrógeno; ¡ R es un grupo seleccionado de: donde : n =• 0, 1, 2 ó 3 r es 0, 1 ó 2, o = l, 2, ó -3, p es 1 ó 2, s =.2 ó 3, t = 0 ó 1, t2 = O ó 1,, y i f = 1, 2, 3 ó 4; Xi se selecciona de NR7 y S; X2 se selecciona de'O, NR7 y S, con la condición de -que el X2'-se selecciona de NR7 y .S -cuando t = 0 y s = 2; ? , X3 se selecciona de NR7 y S, con la condición de que X3 se selecciona de S cuando r = 1; : X 'se selecciona de 0, NR7 y S, con la condición de que X se ' selecciona de S y NR7 cuando, el f se selecciona' de 2 y- 3, y R6 simultáneam nte el. selecciona de hidrógeno' y .C?_4alquilo; o; cuando P es un grupo seleccionado de 'la fórmula (V) en donde j — 1, R3 se selecciona adicionalmente del siguiente grupo; ' R4 se seíéccipna de: (a) hidrógeno, - (bj C1_4-aÍqullo, (d)' hidroxi-C2_ -alquilo, (q) ' C3_6-cicloalquilo, _ (h) C3-6-cicloalquil-C?_ -c.lquilo, (i) C?-4-al'coxi-C2--alquilo (m) 3, 3, 3-trlfluoropropilo; - R5 se selecciona de: (a') ' hidrógeno, (b) C?_4-alquilo, (c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?- -alcoximetilo (e) halo-C?_4-alquilo, ' f) -NR11R11, (g) hidroxi, con la condición de que eli grupo hidroxi no se una .a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno én el anillo, o (h) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo dé nitrógeno ' n el anillo; R6 se selecciona de: . (a) hidrógeno, (b) C?_ -alquilo, ( C) " hidroxi-C?_ -alquilo, I (d) C?_4-alcoxi-C?-?-alquilo, (e) hidroxi, con la condición de que el1 grupo hidroxi no se . una -a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, (f) flúor, con la condición de que el átomo de flúor no se una a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo, o ' (g) halo-C?_4-alquilo; ' - R7 cada uno se selecciona independientemente ,de : (a) hidrógeno, -con la condició -n de que R7 'no sea hidrógeno cuando se presenta simultáneamente con r y -r es 1 ó"' 2, b) - C?_4-alquilo, - •• ( c) hidroxi-C2_4-alquilo, o (d) metoxi-C2-4-alquilo; t ' R8 cada uno se selecciona independientemente de : (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo, con la condición de que cuando ambos R8 se seleccionen simultáneamente de C?_4-alqui.lo, el C?_4-alquilo se pueda unir al mismo o diferentes átomos de carbono, o cuando' dos grupos están presentes en el mismo átomo? de carbono, los mismos pueden formar conjuntamente un anillo de ciclopropano; '• R9 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno/ (b) C?_6-alquilo, o los dos grupos R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; y con la condición de que cuando los dos grupos R9 formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo de piperazina ' que permite la sustitución se sustituye opcionalmente, con Cii.-álqüilp; R10 se selecciona de: (a) C?-6-alquilo, "(c) arilo, o ' (d) heteroarilo, '. - en donde heteroarilo o arilo se pueden sustituir en una c más posiciones con los sustituyentes seleccionados de . halógeno, C?_-alquilo, C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; . R11 cada uno se selecciona independientemente de: , (a) hidrógeno, o (b) metilo, (c) etilo, con la condición de que R1_ se presentan en un grupo R26 seleccionado de -CH2-CO-NR11R11; R12 se selecciona de: (a) hidrógeno, (c) arilo, ' (d) aril-C?_3-alquilo, (g) • heteroarilo, o . (h) heteroaril-C?_3?-alquilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o :arilo, solo o como la parte de otro grupo, pueden ser sustituidos opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de: - (b) halógeno, "' '»' - " • ' X" " ' i ' i (c) '' C?_ -alquilo, (cL) hidroxi, (e) C?_ -alcoxi, (m) -OCF3," (n) -CN, (o) hidroxi-C?-3-alquilo, X' ' Yp) C?_3-álcoxi-C?_3-alquilo, i (q) halo-C?-4-alquilo, (r-) -NR9R9:, - ' . (t) -CONR9R9, • (u) -NR7COR10, (v)"-C(=0)R10, i (x) ,C?_3-alquiltio, . o : (ab) metiisulfonilo; , , R13 se selecciona de: (c) " arilo, (d) ( heteroarilo', . , • (e) aril-C?-2-alquilo,- o (f) heteroaril-C?-2-alquilo, - en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo se pueden sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los sustituyentes seleccionados de halógeno, C?--alquilo, C?-4^alcoxi, ciano, trifluorometil y acetilo; I i R 4 se selecciona' de: (a) arilo, ' f (b) heteroarilo, ( c) aril-C -3-alquilo, o ! (d) heteroaril-C?-3-alquilo ; - . en donde cualquier residuo de heteroarilo o arilo se puederi sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los - sustituyentes seleccionados de halógeno/ C?_- alquilo, C_-alcoxi ciano, y- trifluorometiló; i • • R21 y R22 cada uno se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, o -. , (b) metilo, con' la condición de que, cuando se presentan simultáneamente con R1'1, al .menos dos de R11, R21 y R22 se seleccionan de hidrógeno; R23 se selecciona de: (a) ' hidroxi-C?_4-alquilo, (b) C1_ -alcoximetilo, , o (c) halo-C?_4-alquilp; ' ¡ R25 se selecciona 'de: i - ' (a) hidrógeno, " (b) C?_-alquilo, (c) hidroxi-C?_4-alquilo, (d) C?-4-alcoxl-C?-4:-alquilo , o Y ' ' (e) fluoró etilo; : con la condición de que cuando ambos R25 se ¡ seleccionen simultáneamente de C?_ -alquilo, el C?_ -alquilo se puede • unir al mismo o diferentes átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando - un R se I ' ¡I seleccione de hidroxi-C?_ -alquilo, C?_-alcoxi-C?- -alquilo, y fluorometilo; el otro R25 representa hidrógeno; R26 se selecciona de: (e) C3-7-cicloalquil-C?_4-a.lquilo, i (f) , -CH¿-C?-NRuRu,'' ó! ' '' (g.) 3, 3, 3-trifluoropropilo; con la "condición de que R2 y R12 en la Fórmula (lll) no se selecciqnen simultáneamente de hidrógeno; y con la condición adicional de que los R2 y R12 juntos puedan iórmar un' anillo heterocíclico seleccionado de piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina tiomorfolina, y .con la condición dé 'que , cuando R2 y' R12 juntos formen un anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno de piperazina distal se puede sustituir opcionalmente por C?_4-alquilo o arilo, y en donde el arilo se puede sustituir opcionalmente en una o más posiciones con los eustituyentes seleccionados de halógeno, C?--alquilo,- C?_4-alcoxi, ciano, trifluorometilo; o R2 _y R12 juntos forman un anillo heteroaromático de la Formula (VIIIj : (vpi) en, donde v es 0 ó.'l.-' ' 4. El compuesto según cualquiera dé las 1 reivindicaciones 1 a 3 que tiene le. Fórmula general (XII) : . - .5. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque P se seleccione de un sustituyente de la Fórmula (II - (IV): (D) (ni) (iv) x es 2 e y es 0; R1 se selecciona de arilc y heteroarilo, en donde cualquier residuo de heteroarilo o ari.lo se puede sustituir opcionalmente, de • manera independiente, en una o más posiciones con un sustituyente - seleccionado de halógeno, C?_-alquilP, C?-4-alcoxi y trifluorometilo; « , R2 se selecciona de hidrógeno; i y W2 son 'hidrógenos; R3 es un' rupo seleccionado de: en donde: 1 ó 2, R se selebciona de: (a) hidrógeno, o (b) -' C?-4-alquilo;' 1 - R1 cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o i (by metilo, . i (c) etilo, con la . condición de que R11 esté presente en un grupo R26 seleccionado de -CH2-CO-NR:L1R11; R12 y R13 cada und 'se seledcionari independientemente de arilo y heteroarilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o' arilo I puede ser opcionalménte sustituido, independientemente, en uña o más posiciones con un sust;Ltuyente seleccionado de halógeno, C?_4-alquilo, C?--alcoxi, y CF3; R25 se selecciona de: a) hidrógeno, o ' b) ' C?_4-alquilo; R2d se selecciona de: (e) C3--7-cicloalquil-C?_4-a.lquilo, (f) ' -CHá-CO-NR^R11, o" -i . (g) 3, 3, 3-trifluox?propilo . ,. 6. El , compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R1, R12 y R13 cada uno se seleccionan independientemente de fenilo o fenilo sustituido seleccionado .de 2-metoxi-5-metilfenilo, 2-me~ilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2- ¡ - -cJlorofenilo, ¿-trifluorometilfenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3- ', i.'..; „ clóro-4-metilfenilof 3-metilfenilo, 3, 6-dicloro-2- - i . . . metilfenilo, y 2-cloro-5-flüorofenilo; o heteroarilo o héteroarilo' 'sustituido seleccionado de 2-tienilo, 5-cloro- 2?tienilo, 5-cloro- y 1, 3-dimetil-l.H-?irazol-4-ilo; y R2 se selecciona de hidrógeno. 7. El Compuesto según cualquiera de las i r ivindicaciones 5 a'" 6 , caracterizado porque R3' es un grupo seleccionado de: ; en donde R cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) metilo, R Xi cada uno se selecciona independientemente de: , (b.) -..metilo; i . ' R25 cada uno- se. selecciona independientemente de: , (a) hidrógeno, o (b) metilo. , 8._ _ El compuesto; según la reivindicación 5, caracterizado porque R4 se selecciona- de; (a) hidrógeno, (b) -metilo, o (c) etilo. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a' 8, caracterizado porque R4 o R11 se selecciona de . hidrógeno . 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque tiene la Fórmula general (XIII) : ' ' 11. El compuesto, según la reivindicación 10, caracterizado porqué P se seleccioae de un sustituyente de la "Fórmula (TI) -(IV) : (H) m (IV) x es 2 e y es 0; R se selecciona de arilc y heteroarilo, en donde cualquier residuo heteroarilo o -arilo se puede sustituir opcionalmente, independientemente, en una o más posiciones con un -sustituyente. seleccionado de halógeno, C?_4-a?quilo, trifluorometoxi, y C?_4-alcoxi; , 1 R2 se selecciona de hidrógeno; W y 2 son hidrógé;no; R3 es un grupo .seleccionado de: ; en donde R cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o ; (b) C?_-alquilo; 1 t 25 ' R cada uno se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) C?_4-alquilo, con la, condición de que cuando' ambos ' 1 , t R ,25 representen C?_4-alqüilo, el C?_4alquílo se puede unir al mismo'- o diferentes átomos de carbono; R12 y R13 cada uno se . seleccionan independientemente de arilo y heteroarilo, en donde Cualquier residuo hetéroarilo o arilo se puede sustituir opcionalmente, de manera independiente, en una o más posiciones con 'uri sustituyante seleccionado- de halógeno, C?_4-alquilo, trifluorometilo, y C?_-alcoxi. 12. El compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque. P se seleccione de un sustituyente de 1 la Fórmula (II) : R1' se s lecciona de 2-metoxi-5-metilfenilo; R2 se selecciona de hidrógeno; W y íí2 son hidrógeno; . R3 es un grupo seleccionado de:. R4 cada uno se selecciona independientemente de de: a) . hidrógeno, o b) ' metilo;' R26 cada uno se sélecciojia independientemente de de: a) hidrógeno, o b) ;: metiólo.. < A - - >-, ' - , , Í 13. El - compuesto según cualquiera de las - \ * reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona x , . ; • . . de: _ ( - Clorhidrato de N~'( 7- {met.il [3- (metilamino) propil] amino :}-l-benzofuran-5-il)bencensulfonamida, i . N- (7-Piperidin-l-il-l-benzofuran-5-il) Joencensulfonamida, ., , 4-Fluoro-N- (7-piperidin-l -il-l-benzofuran-5-il) béncensulfonamida, . Clorhidrato de 3, 4-dimetoxi-N- (7-piperidin-l-il- 1-benzofurari-5-il) bencensulfonamida, 3,.4-Dimetoxi-N- (7-pirroli.din-l-il-l-benzofuran-5- il) el bencensulfonamida, . N- (7-pirrolidin-l-il-l-benzofuran-5-il) bencensulfónamida, ', ' Clorhidrato de. 4-Fluoro-N- (7-pirrolidin-l-il-l- bénzofuran-5-il ) bencensulfonamida , Clorhidrato ' de 4-Fluoro-N- (7-morfolin-4-il-l- benzofuran-5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N-'(7-morfolin-4-il~l-benzofuran-5- il) bencensulfonamida, 3, 4-Dimetoxi-N- ( 7-morfolin-4-il-l-benzófuran-5- iJJAbéncensuTfQnamida, - . 2— Metoxi-5-metil-N- (7-piridin-4-il-l-benzofuran- ' "' . ' ' J ' 5~il)berifcensulfóñ'amida, ' Triflúoracetato de N- (7-piridin-3-il-l-bej?zofuran-5-il) bencensulf orlámida, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- (7-píridin- 3-il-l-benzof ran-5-il) bencensulf onamida, Triflúoracetato ' de ?- (7-pirazin-2-il-l-¿enzofuran-5 -il) bencensulfonamida, Clorhidrato de N- (7-Pirimidina-5-il-l-benzófuran-5-il) bencensulfonamida, y, ; Clorhidrato de N- { 7- (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-e?-3-il) -benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metil- 'Y . •' ' ' ' bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-'[4- (5-{ [ (2-clorofenil) sulfonil] pi?érazin-1-il] ?,?-dietilacetamicla, ,- Clorhidrato de ?,?-dietil-2- [4- (5-{ [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] amino} -l-be'nzofuran-7-il) piperazin-1- • ' - ' . ' il.]. acetamida, , , ' : 'Clorhidrato de ?- [7- (1-azabiciclo [2.2.2. ]'oct-3- iloxi) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7-(l-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3- Í •iloxi) -l-benzofuran-5-il] -2-clorobencensulfonamida, Clorhidrato de M- [7- (1-azabiciclo [2.2.2. ] oct-3-iloxi) -l'-benzofuran-d-il] -2-metoxi-5-bencensulf?namida, Clorhidrato 'de N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-bénzofuran~5-il}bence?sulfbnamida, ' " ' Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il} Jbéncens?lfonamida, I Clorhidrato de N-,{7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, Clorhidrato de 2 , 6-dicloro-N-{ 7- [ (2-morfolin-4-iletil) amino]—l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, • Clorhidrato de N- (7-{ [2 (dimetilamino) etil] amino}-l-tbenz Iofuran-5-il) -2-metoxi-5-bencensulfonamida, Clorhidrato de 2-cloro-N i 7-{ [2- (dimetilamino) }-l-benzofuran-5-il) bencensulfon'ámida, ' , Clorhidrato de,. N- 17- (piridin-4-ilamino) -1-berizofuran-5-il] bencensulfo amida, I ' . • ., I Clorhidrato de 2-cloro-N- [7- (piridin-4-ilamino) -1-Jbenzofuran-£-il] bencensulfpnamida, ' Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piridin-4- l ila ino) -bnzofuran-5-il]bencensulfonamida, '' ' Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- (piperazin- „t ' ;X .'•' .í 1-ilcarbonil) -Ijbenzofuran-S-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de 2~metoxi~5-metil-N- [7- (piperazin- T-ilmetil) -T-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de. N-{ 7- t (3-aminopirrolidin-l- il) etil] -l-benzofuran-5-il}t-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, •',*•' Clorhidrato de' '' ' N- [7 (6, 6-dioxidohexahidrótieno [3, 4-b]pirazin-l (2H) -il) -l-benzofuran-5-il] -2-metoxi-5- ... , metilbencensulfonamida, ' Clorhidrato de ' N- [7 (6", 6-dioxidohexahidrotieno I (3, 4-b]pirazir_-l (2H) -il) -l-bénzofuran-5- il] bencensulfonamida, . .Clorhidrato de { 7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -l-benzofurari-5'-il}beñcensulf?námidc., ' Clorhidrato de; . . 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (2-pirroiidin-1-iletil), amino] -l-benzofuran-5-il}bencensulfonamida, 'X ' Clorhidrato , ' de N-{7- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -l-be-nzofuran-5-íl}-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, • ! - . I Clorhidrato' de - 3-cloro-4-metíl-N-{ 7- [ (2- 1 pirr?lidin-T-iletil) amino] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, - '. . ! Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{-7- [ (3-m¿rfolin-4-ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, '' Clorhidrato de ' N-{ 7- [ (3-morfolin-4- ilpropil) amino] -l-benzofuran-5-il}-2- (trifluorometil) bericensulfonamida, Clorhidrato de 3-cloro-4-metil-N-{7- [ (3-morfolin- 4-ilpro?il) amino] -l-benzofuran-5-iJi Ibencensulfonamida, Clorhidrato de ' N- [7-'( { [ (2R) -l-etilpi¿rolidin-2-il] etil lamino) -l-benzofuran-5-il] bencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil lamino) -l-benzofurar.-5-il] -2-metoxi-5- > metilbencensulfonamida, Clorhidrato de M- [7- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-ii]metillamino) -l-benzofurap-5-il] -2- (trifluorometil) Joencensulfonamida, '' . Clorhidrato ,de N- [7- ( { 1 (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil lamino) -l-benzofurar;-5-il] -3-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- [7- ( { | (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil laminó) -l-benzofurar..-5-il] tiofeno-2-sulfonamida, . Clorhidrato de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metilJamino) -l-benzofuran-5-il] tiofeno-2-sulfonamida, Clorhidrato 'de 5-cloro-N- [7- ( { [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metillamino) -l-benzofuran-5-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, . .Clorhidrato de N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l- iljpropil] amino}-l-bénz,ofura -5-il) bencensulfonamida, Clorhidrato de,; 2-metoxi-5-metil-N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-1-il) propil] amino}-l-benzofuran-5-il) * ' • • ' ' Jp^ncensulfonamida, Clorhidrato de ' N- (7-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il) propilJamipoJ-l'-^énzofüráñ-S^il) -2- (triflucrometil) bencensulfonamida, Clorhidrato' de -5-cloro-l, 3~dimetiÍ-N-{ [3- (2- I metilpiperid?n-1-il) ropil] amino }-l-benzofuran-5-il) -1H-pirazol- 4 -sulfonamida, Clorhidrato . de N- [7- ( 6-aminopiridin-3-iil) -1- . - . - . Joenzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulf onamida, " i Clorhidrato. de- , .- -N-{7- [4- (ciclopropilmetil) piperazin'-l-il] Y-benzofuran;-5-il } -2-metoxi-5-metilbencensulfonámida, ''' Clorhidrato -de 2-metoxi-5-metil-N-{ 7- [4- (3, 3, 3-triflúorpropil)piperazin-l-iT] -l-benzofu,ran-5-il} Jbéncensulfonamida, , Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-{7- [3- (trifluorométi'l)piperaz,in-l-il] -l-benzofuran-5-il} bencensulfonamida, .• I ' ' ' ' ¡ ' Clorhidrato - de . N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1-benzofuran-5-il] -2- (trifluorometil) bencensulfcnamida, •" Clorhidrato de •• N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1- bénzofurari-5-il] -bencensulfoñamida, \ > - Clorhidrato de N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1- berizofuran-5-il] -2-clorobencensulfonamida, Clorhidrato de , ' N- [7- (aminopiperidin-1-il) -1- benzofuran-5-il] -2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, Clorhidrato de N- { !- { [cis-3-flúorpiperidin-4- ilToxi}-l-Jbef?zofuran-5-il) -2"^mét?xi-5-metilbencensulfonamida; Clorhidrato de N- (7-{trans-3-flúorpiperidin-4- il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2-metoxi-5- ' I etilbencerisulfonamida, Clorhidrato de • N- (7-{ [cis-3-flúorpiperidin-4- il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, • Y Clorhidrato de N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, , Clorhidrato de 2-cloro-N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] óxi}-lr-bj?ezofuran-5-il) béncensulfonamida, * ' ' - . . i . Clorhidrato de N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il]oxi }-l-benzofuran-5-il) -3-metilbencensulfonamída, . " Clorhidrato de; 3, -dicloro-N- (7-{ [trans-3-flúorpiperidin-4-il] oxi}-l-benzofuran-5-il) -2-metilbencensulfona ida, - 1 I •-i Clorhidrato -de 2-cloro-5-Fluoro-N- (7-{ [trans-3-flúorpipe'ridin-4-iÍ] oxi }-l-bérizofuran-5-il) •! -Y - - - . bericensul.fonamida, Clorhidrato de N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- [ ( 3-metiipiperazic,-l-il)'metil ] -lJ-benzofuran-5-sulf onamida, Triflúoracetato de, N- (2-metilfenil) -7- (piperazin- ( . , . . . . 1-ilmetil') -l-beñz'ofuran-5-sulf?namida, ' • 1 ; Triflúoracetato de 7- [ (3, 5-dimetilpiperazin-l-? • il),metil] -N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil) -7- [ (3-metilpiperazin-l-il)'metil] -l-benzofuran-5-sulfonamida, '- Triflúoracetato dé 7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -N- (2-metilfenil) -Í-benzofuran7'5-sulfonamida, Triflúoracetato de.7-{ (trans-2, 5-dimetilpiprazin-1-il) etil}-N- (2-metilfenil) -l-benzofuran-5-sulfonamida, Triflúoracetato ce N- (2-metilfenil) -l- { [ (2R) -2-metilpiperazip-1-il] etil }-Í-benzofuran-5-sulfonamida, . Triflúorácetato ce N1- (2-metoxi-5-metilfenil) -7-[ (3-metilpiperazin-l,-il)metil] -l-benzofuran-5tsulfonamida, ,. TriflúoraGetatp de .-7-.(l, 4-diazepan-l-ilmetil) -N- (2-met'oxi-5-metilfénil) -l-benzpfura.n-5-sulfonamida, Y • : • ' .. ,. , ' .Triflúoracetato ¿e ' N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- t ' ' ' , ' . ijpiperazin-l-ilmetil) -1 -benzof uran-5 -sulfonamida, TriflúoracetátoXdé 7- { (cis-3 , 5-dimetilpiperazin-1-il) etil } -N- (2-metoxi-5-metilfenil) -l-benzofuran-5- . t . r sulfonamida, ---'X Triflúoracetato ' ' de 7-{ [trans-2, 5- dimetilpiperazin-1-il] metil } -N- (2-metoxi-5-metilfenil ) -1-benzofurán-5-sulfonamida, ' Triflúoracetato de 7- [ (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.ljhept-.2-ilmetil]-N- (2-metoxi-5-metilfenil) -1-benzofura'n-5-sulfonamida, -' •' • Triflúoracetato ce' N- (2-metoxi-5-metilfenil) -7- [ '(2-metilpiperaz,in-l-il)meti1.] -1-benzofuran-5-sulfonamida, , Diplorhidrato dé 2-cloro-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -T-benzofuran-5-il] bencensulfonamida ' , Diclorhidrató' ce 2-metil-N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -l-ber_zofura?-5-il]béncensulfonamida, Diclorhidrato de- N- [7- (piperazin-1-ilmetil) -1-bénzofuran-5-il] tiofen-2-sulfonamida, Diclorhidrató' de 2-cloro-N- [7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -l-benzofurán-5-il] bencensulfonamida, Diclorhidrato de K— [7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] -2-metilbencensulfonamida, Diclorhidrato de ^--[7- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -1-benzofuran-5-il] tiofen-2-sulfonamida, t Diclorhidrato ?e 2-metox?-5-metil-N-{7- [ (2- 1 ' ' ' metilpíperazin-1-il) metil] -1-benzofuran-5-il } béncensulfonamida, - f , , D clorhidrato de 2-metil-N-{7~ [ (2-metilpiperazin- 1 -, .' ' • Y , x - '- ' x . ' ' • Y ' ¡ . . . ' AX A -: ; 3xil)^etil] -l-benzofur'an-5-il } bencensulfonamida, ' » i i ' 'A Diclorhidrato de 2, 5-dicloro-N-{,7- [ (2-metilpiperazin-1-il) etil] -1-benzofuran-5-il}tiofeno-3- • . i sulforiamida, i Diclorhidrato c.ß 2-metoxi-5-metil-N-{7- [ (3-metilpiperazin-l-il)métil] -1-benzofuran-5-il} ' !- ' , - -. bencensulfonamida>' '' -.i ,, • . . . •• Diclorhidrato de N-{ 7- [ (3-metilpiperazín-l- X " • • . il)metil-] --l-benzofuran~5-il}~2~ (trifluorometil) • béncensulfonamida, . • Di.ciorhidfato de 2-cloro-N-{ 7- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil] -l-benzpfuran-5-il}benc€:nsulfonam?da, Diclorhidrato de N- { 7- [ (ÍS, 45) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-'2-llmetil,] -l-benzofuran-5-il}-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida, ,; ' ! 'Diclorhidrato de N-.{ 7- [. ( lS, AS) -2, 5-diazabiciclo JJ2.2.1]hept-2-ilmetil] -l-benzofuran-5-il }-2--(.trifluorometil) béncensulfor.amida, Diclorhidrato ' de N- {'7- [ ( lS, AS) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ilmetil}-l-bepzofuran-5-il}-2-metilbencensulfonamida, •- • Bistrifuloroacetato - de 2-metoxi-5^-metil-?-{7-[ (tráns-2, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil] -l-benzofurari-5-ií Ibencehsulfonamida, I ' - , ' Bistrifuloroacetato de 2-metil-?-7- [ (trans-2, 5- . ' • - . , < ?'l¡ > " ", • i'- " '" dimetil?iperazin-1-il) metil] ^-l-berizofuran-5-il} béncensulfonamida, Bistrifulóroacetato -- de 2-cloro-N-{7- [ (trans-2, 5-dimetilpiperazin-1-il) metil] -1-benzofuran-5-il } bencensulfonamida, " : 'Triflúoracetato de l-{5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) s '"u-lf'onil] -l-be'nzofu?"?ari-7-iÍ}met?l) piperazina, ' • í Triflúoracefato de ,- l-{ [5- (fenilsµlfonil) -1-benzofuran-7-il] etil}piperazina, .Triflúoracetato de 1- ( {5- [ (4-metilfenil) s?lfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) piperazina, Triflúoracetato de" 1- ( { 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -1, 4-diazepán, Triflúoracetato de l-{ { 5- (fenilsulfonil) -1-bén?ofuran-7-il]metil}-l, 4-c.iazepán, Triflúoracetato , , de 1- ( {5- [ (4-metilfenil) súlfopil]--l-benzofurañ-7-il}metil) -1, 4-diazepán, ,. .Triflúoracetato de 1- ( {5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-bénzofuran-7-il}metil) -2-metilpiperazina, ? . i - ' • Triflúoracetato" de< 1- ({ 5- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l-benzofuran-7-il}metil) -3-metilpiperazina, Triflúoracetato de N- (2-metilfenil -7-{ [ (3R'. - I pir±olidin-3-ilamino]metil }-l-benzofuran-5-sulfonamida, • Triflúoracetato de- N- (2-metilfénil) -7- (piperidin-4-ilmetiT) -l-benzofuran-5-sulfonamida, - X. ' • • ;'-. -' i Triflúoracetato de N- (2-metilf enil ) -7- (pirrolidin-3-ilm til). -l-berizofuran-5-sulf onamida, i '' Trlflúoracetato de; N- (2-metilfenil ) -7- (pipéridin- 3Ylmetil) -l-benzofuran-5-sulf onamida, Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N- [7- j¡piperidin-4-ilmetil) -1-benzófuran-5-il] bencensulfonamida, "' - ' ? Triflúoracetato - ' de 3- ({5- {(4-metilfenil) sulfoniJL] -l-benzcfuran-7-il} metil) pirrolidina,- Triflúoracetato ' de 2-metoxi-5-metil-N- [5- (piperidin-4-ilmetil) -l-benz.0furan-7-il] bencensulfonamida,- Triflúoracetato de 2-metoxi-5-metil-N-{'5-{ (3- » , . ' . . . metilpiperazin-1-il) metil] -l-benzofuran-7-il} bencensulfonamida, . • . '¡ • . - Triflúoracetato • de 2-metoxi-5-metil-N- [5- (piperidin-4-ilmetil) -ltbenzofuran-7-il] bencensulfonamida., '' - 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 á .- 13, para , utilizarse en terapia. " 15. Un cómpuestp según cualquiera dé las reivindicaciones 1 a 13 para, utilizarse en el tratamiento o profilaxis de" un, trastorno relacionado con , el receptor 5- HT6, para . alcanzar- ,1a reducción de peso -corporal y la gánanpia de peso -corporal. 16. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado', porque el trastorno se selecciona de obesidad; diabetes tipo II; trastornos del sistema nervioso central, tales como .por' ejemplo, ansiedad, depresión, ataques de pánico, •; trastornos de la memoria, trastornos '"""< - - ' . '•* cognitiv s, . epilepsia, trastornos del sueño, migraña, anorexia, bulimia, trastornos por alimentación en exceso, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad • de- Parkinson, corea de Huntington, • r esquizofrenia, trastorno 'hiperactivo por déficit de ' Í. ; atención, extracción del abuso de drogas, enfermedades 1 neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal dañino, y dolor. -i 17. Una formulación fa.rmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según cualquiera de las ' i • reivindicaciones 1 a 13, como el ingrediente, activo, en combinación con un diluyente o' portador farmacéuticamente aceptable. 18'." La 'formulación farmacéutica .según la reivindicación '17/, para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor 5- HT6, para alcanzar la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal. • 19. La ,fprmulacic..n farmacéutica según cualquiera de, las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizada porque el trastorno se selecciona de; obesidad; diabetes" tipo II; I ; . trastornos del sistema nervioso central, tales como por ejemplo, , ansiedad, depresión., ataques de pánico, trastornos de 'la memoria, trastornos cogriitivos, epilepsia, trastornos i del- 'sueño, , migraña,, anore-xia, . 'bulimia, trastornos por alimentación en exceso, trastornes obsesivo compulsivos, ,. , • . . . I psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huritington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo oor déficit .de atención,' extracción del abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas ' por I '- X crecimiento neuronal dañino, y dolor. ' t • - . ' 20. Un método para' la profilaxis o tratamiento de uri trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, para alcanzar la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal, caracterizado- porque comprende administrar a un' suj ero que necesita de' es-te tratamiento un cantidad efica cié un compuesto •' según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 21. El método según la reivindicación 20, caracterizado ..porqué .'el trastorno se selecciona de obesidad; diabetes Jtip'o II; trastornos del sistema nervioso central, tales como por ejemplo, ansiedad,, depresión, taques dé 'pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitívos, epilepsia, trastornos del sueño, migraña, áriorexía, bulimia, trastornos- por alimentación en xceso,

1 . ' ! ' X trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de I ' • . Alzheimer, ' enfermedad de Éarkihson,' corea de Huntington, , ,- - - > esquizofrenia, trastorno ' hipéractivo por déficit de t Í atención, extracción del abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal dañino, y dolor. 2

2. Un" método para modular la actividad del ¡ receptor 5-HTg, caracterizado porque comprende administrar a un 'sujeto que neqesita de este tratamiento una cantidad eficaz ;-de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones .-1 a 1

3. i 23. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la profilaxis o tratamiento dé un trastorno, relacionado con el receptor 5-HTe, pa:ca alcanzar la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal . 2

4. El uso según la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno se selecciona de: obesidad; diabetes tipo II; trastornos del sistema nervioso central,' tales como- por ejemplo, ansiedad, depresión, ' v ' ' • . ataques de oánico, trastornos de la memoria, Arastornos cognitivos; • epilepsia,, trastornos del sueño,. migraña, anorexia, bulimia, trastornos por alimentación en exceso, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, enfermedad de -i.., ". , ' • • ' Alzneimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, X , • esquizofrenia,- trastorno . hiperactivo por déficit de atención, extracción del ..abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas • caracterizadas por crecimiento neuronal dañino,, y dolor. 2

5. Una composición cosmética caracterizada porque comprende un compuesto según cualquiera de las reivindipacion.es 1 a 13 como el ingrediente activo, en i . combinación con un' diluyente o portador cosméticamente r i . P • ' - A- -aceptable. ' • - ' • ' 2

6. La composición cosmética según la reivindicación 25, . para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un trastorno .'relacionado con el receptor 5- HT6/ para alcanzar la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal. 2

7. La composición cosmética según la reivindicación 26, caracterizada porque el trastorno se sélecpicna de obesidad; diabetes tipo II; trastornos del sistema nervioso central, tales como por ejemplo, ansiedad, depresión, ataques de -pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, epilepsia, trastornos del sueño, migraña; ' 'anorexia, bulimia, trastornos por alimentación en exceso, , trastornos ' - obsesivo compulsivos, psicosis, 'X ' . ' enfermedad" de- Alzheimer,' enfermedad de Parkinson, corea de > -- . . Huntihgton, esquiz.ofrenia, • trastorno hiperactivo por déficit de atención, extracción del abuso de drogas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal, dañino, y dolor.