TW202246209A

TW202246209A - 蛋白磷酸酯酶２ａ（ｐｐ２ａ）的調節劑及使用其的方法

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Publication number: TW202246209A
Application number: TW111104501A
Authority: TW
Inventors: 喬治Ｌ崔那; 格拉西亞瑪麗亞奧杜利亞拉巴爾; 勞拉福爾莫伊斯; 奧爾加吉寶; 弗雷德里克卡丘
Original assignee: 芬蘭商拉普塔療法有限公司
Priority date: 2021-02-08
Filing date: 2022-02-08
Publication date: 2022-12-01
Also published as: US20240174603A1; WO2022167866A1; EP4288412A1

Abstract

本揭示內容部分涉及蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的化學調節劑，其包含(I)。本揭示內容的化合物用於治療、預防、和/或改善癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大。

Description

蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的調節劑及使用其的方法

本申請根據35 U.S.C.§119(e)主張2021年2月8日申請的美國臨時專利申請號63/146,785和2021年5月21日申請的美國臨時專利申請號63/191,392的優先權，其所有均通過引用以其整體併入本文。

本案係關於蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的調節劑及使用其的方法。

蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)是四種主要的絲胺酸-蘇胺酸磷酸酶之一並且與細胞生長和分裂的負調控有關。PP2A全酶是異源三聚體蛋白質，包括結構次單元(A)、催化次單元(C)和調節次單元(B)。PP2A異源三聚體蛋白磷酸酯酶是一種普遍存在且保守的磷酸酶，具有廣泛的受質特異性和多種細胞功能。

PP2A功能可能與多種病理和適應症有關，包括但不限於癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和/或心臟肥大。

因此，本領域需要PP2A的化學調節劑來治療、預防、和/或改善PP2A相關的病理學和/或適應症。本發明解決了這一需求。

本發明提供了某些式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物、或同位素標記的衍生物，或其任意混合物，其中(I)中的取代基在本文其它地方被定義為：

本發明還提供了包含至少一種本發明化合物的醫藥組成物。在某些實施方式中，醫藥組成物還包含至少一種醫藥上可接受的載劑。

本發明還提供了治療、預防、和/或改善對象中PP2A相關疾病的方法，該方法包括向對其有需要的對象施用治療有效量的至少一種本發明化合物和/或至少一種本發明醫藥組成物。在某些實施方式中，PP2A相關疾病選自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大。

現在將詳細參考所揭示標的的某些實施方式。雖然將結合列舉的申請專利範圍來描述所揭示的標的，但應當理解，所例示的標的並不旨在將申請專利範圍限制於所揭示的標的。

貫穿本文件中，以範圍格式表示的值應以靈活的方式進行解釋，不僅包括明確敘述為範圍限值的數值，但也包括該範圍內包含的所有單個數值或子範圍，就好像每個數值和子範圍都是明確敘述的一樣。例如，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，還包括指示範圍內的單個值(例如，1%、2%、3%和4%)和子範圍(例如，0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4%)。除非另有指示，否則「約X到Y」的表述與「約X到約Y」的含義相同。同樣，除非另有指示，否則「約X、Y、或約Z」的表述與「約X、約Y、或約Z」的含義相同。

在本文件中，除非上下文另有明確規定，否則術語「一」、「一個」或「該」包括一個或多個。除非另有指示，否則術語「或」用於指非排他性的「或」。表述「A和B中的至少一個」或「A或B中的至少一個」與「A、B或A和B」具有相同的含義。另外，應理解，本文中使用的措辭或術語(且未另行定義)僅用於描述目的，而非限制。章節標題的任意使用都旨在幫助閱讀本文件而不得被解釋為限制；與章節標題相關的信息可出現在該特定章節的內部或外部。本文件中提及的所有出版物、專利和專利文件均通過引用以其整體併入本文，如同通過引用單獨併入那樣。

在本文描述的方法中，可以以任意順序執行動作，除非明確地敘述了時間或操作順序。此外，所規定的動作可以同時進行，除非明確的申請專利範圍語言敘述了這些動作可以分別進行。例如，可以在單個操作中同時執行所要求保護的執行X的動作和所要求保護的執行Y的動作，並且產生的過程將落入所要求保護的過程的字面範圍內。

定義

術語「醯基」指連接到烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、或任意其它部分的羰基--如果連接到羰基的原子是碳。醯基的實例包括甲醯基、烷醯基和芳醯基。「乙醯基」係指-C(O)CH₃基團。醯基殘基中的一個或多個碳可以被氮、氧或硫取代，只要與母體分子部分的連接點仍在羰基上即可。實例包括乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁基、三級丁氧羰基、苄氧羰基等。

本文中使用的術語「醯胺基」單獨地或組合地包含通過胺基連接到母體部分的醯基。「醯胺基」的實例為乙醯胺基(CH₃C(O)NH-)。

本文中使用的術語「給予」、「給藥」、「施用」等是指可用於能夠將化合物或組成物遞送至所期望的生物作用部位的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射(包括靜脈內注射、皮下注射、腹膜內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部和直腸施用。本領域技術人員熟悉可用于本文所述化合物和方法的施用技術，例如，Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；和Remington's,Pharmaceutical Sciences(當前版)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.中所討論的。在某些實施方式中，本文所述化合物和組成物為口服施用。

本文中使用的術語「烷氧」或「烷氧基」係指通過氧連接到母結構的1到6個碳原子的直鏈、支鏈的或環狀構型及其組合的基團。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、環己氧基和環庚氧基。

在某些實施方式中，術語「烯基」指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。在某些實施方式中，術語「C_2-6烯基」指具有2到6個碳原子的烯基部分。

不飽和烯基的實例包括但不限於乙烯基(乙烯基、-CH=CH₂)、1-丙烯基(-CH=CH-CH₃)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH₂)、異丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH₃)=CH₂)、丁烯基、戊烯基、和己烯基。

本文中使用的術語「亞烯基」指在兩個或更多個位置被取代的烯烴，如乙烯基(-CH=CH-)。除非另有規定，否則術語「烯基」可包括「亞烯基」基團。

在某些實施方式中，術語「烷基」是指線性、支鏈或環狀烴結構及其組合，並且其可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和的、完全不飽和的)。因此，術語「烷基」包括烯基、炔基、環烷基等子類。烷基可選擇地如本文所定義的那樣取代。

飽和直鏈烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、而支鏈烷基包括異丙基、三級丁基、異丁基、二級丁基和新戊基。在某些實施方式中，烷基是具有2到6個碳原子的飽和烷基。在某些實施方式中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有6個或更少的碳原子(例如，直鏈為C₁-C₆、支鏈為C₃-C₆)。術語(C₁-C₆)烷基可理解為指含有1到6個碳原子的烷基。

術語「烷基胺基」是指通過胺基連接到母體分子部分的烷基。烷基胺基可以是單烷基化或二烷基化的，形成例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲基胺基等基團。

術語「烷基羰基」和「烷氧基羰基」分別指-C(=O)烷基或-C(=O)烷氧基。

術語「烷基硫代」指烷基硫醚(烷基-S-)其中術語烷基如關於烷基所定義的那樣，並且其中硫可以是單氧化或雙氧化的。烷基硫醚基團的實例包括但不限於甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、異丙基硫代、正丁基硫代、異丁基硫代、二級丁基硫代、三級丁基硫代、甲磺醯基、乙亞磺醯基等。

在某些實施方式中，術語「炔基」指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。在某些實施方式中，術語「C_2-6炔基」指具有2到6個碳原子的炔基部分。

不飽和炔基的實例包括但不限於乙炔基(乙炔基、-C=CH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH₂-C=CH)。

術語「伸烷基」指在兩個或更多個位置連接的直鏈或支鏈飽和烴，例如亞甲基(-CH2-)。除非另有規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。

胺基(胺基甲醯、甲胺醯、胺基羰基、甲醯胺)指諸如-C(=O)NH₂、-C(=O)NH烷基、或-C(=O)N(烷基)₂的基團，其中烷基獨立地是胺基取代基、如關於烷基所定義的那樣。

術語「胺基」意指-NH₂。

本文中使用的術語「芳基」和「雜芳基」指(i)含有選自O、N或S的1-4個雜原子的苯基(或苯)或單環5員或6員雜芳環，如關於雜環所定義的那樣；(ii)含有選自O、N或S的0-4個雜環原子的雙環9員或10員芳環或雜芳環系統，如關於碳環或雜環所定義的那樣；或(iii)含有選自O、N或S的0-5個雜環原子的三環13員或14員芳環或雜芳環系統，如關於碳環或雜環所定義的那樣。芳族6員到14員碳環包括但不限於苯、萘、蒽、茚滿、萘滿和芴，而5員到10員芳族雜環包括但不限於咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并哌喃酮(benzopyranone)、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹

啉、嘧啶、吡

、四唑和吡唑。如本文所用，芳基和雜芳基是指其中一個或多個環是芳族的，但並非所有環都必須是芳族的殘基。

本文中使用的術語「芳基烷基」指其中芳基殘基通過烷基連接到母結構的取代基。芳基烷基的實例包括但不限於苄基、苯乙基等。雜芳基烷基指其中雜芳基殘基通過烷基連接到母結構的取代基。在某些實施方式中，芳基烷基或雜芳基烷基的烷基是1到6個碳的烷基。實例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。

本文中使用的術語「疊氮基」意指-N₃。

本文中使用的術語「胺基甲酸酯」指胺基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可從氮端或酸端連接到母體分子部分，並其可選擇地如本文所定義的那樣被取代。

本文中使用的術語「羰基」指-C(O)-基團並且包括甲醯基(-C(O)H)。

本文中使用的術語「羧基」或「羧」指-C(O)OH或對應的「羧酸根」陰離子，例如羧酸鹽中的陰離子。

術語「共同施用」是指通過相同或不同途徑，以同一製劑或兩種不同的製劑同時施用，或通過相同或不同途徑順序施用。「順序」施用是指兩種或更多種單獨化合物施用之間為秒、分鐘、小時或天的時間差。

術語「聯合療法」是指施用兩種或更多種治療劑以治療本揭示所述的治療狀況或病症。這種施用包括以基本同時的方式，例如以具有固定比的活性成分的單一制劑(例如膠囊或注射劑)或以針對每種活性成分多種單獨的劑型，共同施用這些治療劑。另外，此類施用還包括以順序方式使用每種類型的治療劑。在任一種情況下，治療方案都將在治療本文所述的狀況或病症時提供藥物組合的有益效果。

本說明書中使用的術語「包含」是指包括隨後的特徵(一個或多個)或動作(一個或多個)，但不排除一個或多個另外的特徵或動作的存在。

術語「環烷基」或可選地「碳環」單獨地或組合地表示飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中每個環部分可含有3到12個碳原子環成員，並且其可選擇地是苯并稠環系統，其可選擇地如本文所定義的那樣被取代。在某些實施方式中，環烷基包含3到7個碳原子或3到6個碳原子。

飽和單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環丙基、二甲基環丙基、甲基環丁基、二甲基環丁基)、甲基環戊基、二甲基環戊基和甲基環己基。

飽和單環環烷基的實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、甲基環丙烯基、二甲基環丙烯基、甲基環丁烯基、二甲基環丁烯基、甲基環戊烯基、二甲基環戊烯基和甲基環己烯基。

雙環環烷基的實例包括但不限於四氫萘基、茚滿基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚、十氫萘基等。與「環烷基」一起使用的「雙環」和「三環」旨在包括兩種稠環系統，例如十氫萘、八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和型，包括螺環稠合系統。雙環和三環型異構物的實例為雙環[1,1,1]戊烷、降莰烷、樟腦、金剛烷、雙環[3,2,1]辛烷、和[4,4.1]-雙環壬烷。

本文中使用的術語「氰基」、「腈」或「甲腈(carbonitrile)」意指-CN。

本文中使用的術語「非鏡像異構物」係指具有至少兩個不對稱原子但彼此不是鏡像的立體異構物。

本文中使用的術語「疾病」通常是同義詞，並且可與術語「病症」和「狀況」(如在醫療狀況中)互換使用，因為所有這些都反映了人體或動物體或其一個部分的損害了正常功能的異常狀況，通常表現為明顯的體征和症狀，並且導致人或動物的壽命或生活質量降低。

本文所使用的術語「有效量」或「治療有效量」是指正在施用的足夠量的至少一種化合物，其實現所期望的結果，從而例如在某種程度上緩解正在治療的疾病或狀況的一個或多個症狀。在某些情況下，結果是減少和/或減輕疾病的體征、症狀或原因，或任意其它所期望的對生物系統的改變。在具體情況下，結果是至少一種異常增殖的細胞(例如癌細胞)的生長減少、死亡、或凋亡誘導。在某些情況下，用於治療用途的「有效量」是指提供疾病的臨床上顯著減少所需的包含本文所述化合物的組成物的量。在任意個別情況下，合適的「有效」量是使用任意合適的技術來確定的，例如劑量遞增研究。

本文中使用的術語「酯」、「甲酸酯」、「羧酸酯」、或「氧羰基」意指-C(=O)O烷基，其中烷基是上文關於烷基定義的酯取代基。酯基的實例包括但不限於-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃、-C(=O)OC(CH₃)₃、和-C(=O)OPh。

本文中使用的術語「鹵」或「鹵素」單獨地或組合地意指氟、氯、溴、或碘。在某些實施方式中，鹵可以是氟或氯。

術語「鹵烷氧基」指通過氧原子連接到母體分子部分的鹵代烷基。

術語本文所用的「鹵代烷基」指具有如上文所定義的含義的烷基自由基，其中一個或多個氫被鹵素取代。在某些實施方式中，鹵代烷基是單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。鹵代烷基自由基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟乙基和二氯丙基。「鹵代伸烷基」指在兩個或更多個位置連接的鹵代烷基。實例包括但不限於氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF₂-)和氯亞甲基(-CHCl-)。

術語「雜環」雨可互換使用的「雜環烷基」是指環脂族或芳基碳環殘基，其中一個到四個碳被選自N、O和S的雜原子取代。氮和硫雜原子可選擇地被氧化，而氮雜原子可選擇地四級銨化。在某些實施方式中，雜環是非芳族的。在進一步的實施方式中，雜環是芳族的。

雜環的實例包括但不限於氮丙啶、四氫吖唉、吡咯啶、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二

烷、苯并二

唑、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、嗒

、嘧啶、噻吩、呋喃、

唑、

唑啉、異

唑、二

烷、四氫呋喃等。雜環基殘基的實例包括但不限於哌

基、哌啶基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡

基、

唑啶基、異

唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、奎寧環基、異噻唑啶基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、噻吩基(歷史上亦稱為苯硫基)、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、

二唑基、三唑基和四氫喹啉基。應注意的是，雜芳基是雜環的子集，其中該雜環是芳族的。氧雜環是環中含有至少一個氧的雜環；其可能含有另外的氧原子以及其它雜原子。硫雜環是環中含有至少一個硫的雜環；其可能含有另外的硫等其它雜原子。氧雜芳基是氧等其它雜原子的子集。氧雜芳基是氧雜環的子集；實例包括呋喃和

唑。硫雜芳基是硫雜環的子集；實例包括但不限於噻吩和噻

。氮雜環是環中含有至少一個氮的雜環；其可能含有另外的氮以及其它雜原子。實例包括但不限於哌啶、哌

、嗎啉、吡咯啶和硫代嗎啉。氮雜芳基是氮雜環的子集；實例包括但不限於吡啶、吡咯和噻唑。除非具體禁止，否則雜環基團可選擇地被取代。

術語「羥基」意指-OH。

如本文所用，術語「增加」或相關術語「增加的」、「增強」或「增強的」可指統計上顯著的增加，而術語「減少」、「阻止的」、或「抑制的」指統計上顯著的減少。為避免疑問，增加通常指給定參數至少增加10%，並且可以包括相對於對照、基線、或先前時間值(prior-in-time value)至少增加20%、增加30%、增加40%、增加50%、增加60%、增加70%、增加80%、增加90%、增加95%、增加97%、增加99%或甚至增加100%。抑制通常指給定參數至少減少10%，並且可以包括相對於對照值至少減少20%、減少30%、減少40%、減少50%、減少60%、減少70%、減少80%、減少90%、減少95%、減少97%、減少99%或甚至減少100%。

本文中使用的術語「亞胺基」意指=N-。

如本文所用，術語「調節」意指提高或降低PP2A 的活性。在某些實施方式中，根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可提高具體的PP2A全酶的活性，同時降低其它PP2A異三聚體的活性。

本文中使用的術語「硝基」意指-NO₂。

術語「可選擇經取代的」可與「非取代的或取代的」互換使用。術語「取代的」意指用規定的自由基替換規定的基團中的一個或多個氫原子。在某些實施方式中，1、2或3個氫原子被規定的自由基替換。在烷基和環烷基的情況下，可以用氟來替換多於三個的氫原子。在某些實施方式中，所有可用的氫原子可被氟替換。兩個取代基可結合在一起形成由0到3個雜原子組成的三至七員非芳族碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。在某些實施方式中，所形成的碳環或雜環是稠環或螺環。

上述基團，無論是單獨的還是另一取代基的一部分，其自身可選擇地被一個或多個選自其自身的基團和下面列出的另外的取代基取代。此外，下面列出的取代基本身可以是取代基。

當其自身被稱為取代基時，術語「側氧」係指雙鍵氧(=O)。

本文中使用的術語「氧基」或「氧雜」意指-O-。

如本文所用，術語「患者」指包括人在內的所有哺乳動物。患者的實例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔子。在一些實施方式中，患者是人類。

術語「醫藥上可接受的鹽」可指由包括無機酸和無機鹼以及有機酸和有機鹼的醫藥上可接受的無毒酸或鹼製備的鹽。當本說明書中揭示的化合物為鹼性時，鹽可由包括無機酸和有機酸的醫藥上可接受的無毒酸製備。本說明書中揭示的化合物的合適的醫藥上可接受的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽(isethionic)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、Tecolatic鹽、對甲苯磺酸鹽等。當化合物含有酸性側鏈時，用於本發明化合物的合適的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括但不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製備的金屬鹽或由賴胺酸、精胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。在適當時，其它醫藥上可接受的鹽包括無毒銨陽離子和與具有1到20個碳原子的烷基連接的羧酸根、磺酸根和磷酸根陰離子。

本文中使用的術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」或「預防(prevention)」和其它語法等價物包括預防另外的症狀、預防症狀的潛在代謝原因、抑制疾病或狀況，例如阻止疾病或狀況的發展並且意圖包括預防。這些術語還包括實現預防性益處。為了預防益處，組成物被可選擇地施用給處於發展特定疾病風險的個體、施用給報告疾病的生理症狀中的一種或多種的個體、或施用給處於疾病復發風險的個體。

術語「立體異構物」指由相同的原子通過相同的鍵鍵合而成但具有不同的不可互換三維結構的化合物。本揭示考慮了各種立體異構物及其混合物並且包括「鏡像異構物」，其係指兩個立體異構物，其分子是彼此不可疊加的鏡像。

本文中使用的術語「磺酸鹽」、「磺酸」和「磺酸的」是指-SO₃H基團及其陰離子，因為磺酸用於鹽的形成。

本文中使用的術語「氫硫基)」意指-S-。

本文中使用的術語「亞磺醯基」意指-S(O)-。

本文中使用的術語「磺醯基」意指-S(O)₂-。

術語「磺醯胺基」(胺亞磺醯基；磺酸醯胺；磺醯胺)意指-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NH(烷基)、-S(=O)₂N(烷基)₂，其中烷基獨立地是胺基取代基、如關於烷基胺基所定義的那樣。磺醯胺基的實例包括但不限於-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NH(CH₃)、-S(=O)₂N(CH₃)₂、-S(=O)₂NH(CH₂CH₃)、-S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂、和-S(=O)₂NHP。

術語「磺醯亞胺醯胺」可理解為是指基團-NHS((=O)(NR¹⁸))-，其中在某些非限制性實施方式中，R¹⁸如本文別處所定義的那樣。

術語「互變異構物」或「互變異構物形式」是指不同能量的結構異構物，它們能夠通過低能勢壘相互轉化。質子互變異構物(也稱為質子移變互變異構物)的一些非限制性實例包括通過質子遷移的相互轉化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括成鍵電子中的一些的重組而產生的相互轉化。除非另有說明，否則本文揭示的化合物的所有互變異構物形式均在本發明範圍內。

本文中使用的術語「硫」和「硫代」指-S-基團或其中氧被硫取代的醚。硫代基團的氧化的衍生物，即亞磺醯基和磺醯基、包括在硫和硫代的定義中。

本文中使用的術語「治療」或「處理」和其它語法等價物包括緩解、抑制或減少症狀、降低或抑制疾病或狀況症狀的嚴重性、延遲疾病或狀況症狀的發生、延遲疾病或狀況症狀的復發、減輕或改善疾病或狀況症狀、改善症狀的潛在代謝原因、抑制疾病或狀況，例如，阻止疾病或狀況的發展、緩解疾病或狀況、導致疾病或狀況的消退、緩解由疾病或狀況引起的狀況、或停止疾病或狀況的症狀。這些術語還包括實現治療益處。所謂治療益處是指根除或改善正在治療的潛在病症、和/或根除或改善與潛在病症相關的生理症狀中的一種或多種，使得在個體中觀察到改善。

除非另有說明或描述，否則根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物的結構也意味著包括該結構的所有立體異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物和順反異構物)形式；例如，每個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構物、以及(Z)和(E)構象異構物。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物和順反異構物(或構象)混合物均在本發明的範圍內。本文中出現的任意碳-碳雙鍵的構型僅出於便利而被選擇，而並不旨在指定特定構型；因此，本文中任意描述為反式的碳-碳雙鍵可以是順式、反式、或兩者的任意比例的混合物。除非另有說明，否則根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物的所有互變異構形式均在本揭示的範圍內。另外，式(I)化合物可與醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般來說，溶劑化形式被認為等同於非溶劑化形式。

化合物

一方面，本揭示涉及式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體(isotopologue)、或互變異構物：

其中：

A¹選自

、

、和

；

L是包括鍵、C₁-C₆伸烷基、或C₂-C₆亞烯基的連接體；

環Z是可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的萘基、可選擇經取代的吡啶基、或可選擇經取代的環己基，

其中每個可選擇的取代基是選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基，

其中每個可選擇的C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₄-C₁₀雜芳氧基、或C₆-C₁₀芳氧基取代基獨立地可選擇地用選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、OH、C(=O)OR^a和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，

其中環Z的兩個相鄰取代基可選擇地組合以提供5員到8員稠環；

R¹是

；

R²選自可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆羥基烷基、可選擇經取代的C₂-C₆烯基、可選擇經取代的C₅-C₈環烯基、可選擇經取代的C₂-C₆炔基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷氧基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基、和可選擇經取代的C₄-C₁₀雜芳基，

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₅環烷氧基，C₃- C₁₂雜環烷基，C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³選自H、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)N(R^a)₂、NR^aC(=O)OR^b、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆羥基烷基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、和可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基，

其中R³中每個可選擇的取代基選自C₁-C₃烷基、C2_-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、苄基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)(R^b)、NR^aC(=O)OR^a、S(=O)₂R^b、和NR^aS(=O)₂R^b，

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

R^a的每次出現獨立地選自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、苄基、和C₆-C₁₀芳基；

R^b的每次出現獨立地選自H、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的C₂-C₅雜芳基、可選擇經取代的苄基、可選擇經取代的苯基、和可選擇經取代的萘基，

其中R^b中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)₂；

其中R²和R³中不超過一個是CH₂OH；

其中如果R³是H並且R⁴是H、R³是CH₃並且R⁴是H、或R³是H並且R⁴是CH₃，則以下中的至少一項適用：

(a)R²包括選自C₆-C₁₀芳基和C₄-C₁₀雜芳基的至少一個取代基，其中芳基和/或雜芳基各自獨立地用選自OR^b、N(R^a)(R^a)、C₁-C₆烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、C₂-C₁₂雜環烷基、F、Cl、Br、和S(=O)₂R^b的至少一個取代基取代；或

(b)R²包括選自C₃-C₆環烷基和C₂-C₁₂雜環烷基的至少一個取代基，和選自C₆-C₁₀芳基和C₄-C₁₀雜芳基的至少一個取代基；

其中如果L是鍵，R³是H，並且R⁴是H，並且A¹是

，則R²中可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基包括不超過一個的用至少一種鹵素取代的苯基；

其中如果Z是可選擇經取代的苯基，L是鍵，A¹是

，並且R²是可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基，則以下中的至少一項適用：

(a)Z中的苯基用選自C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈雜環烷基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₆芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用選自C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、和苄基的至少一個取代基取代；

(b)Z中的苯基用至少一個取代基取代，並且R²中的 C₆-C₁₀芳基用至少兩個取代基取代；或

(c)Z中的苯基用至少一個三氟甲氧基取代基取代，R²中的C₆-C₁₀芳基用至少一個取代基取代，並且R³是可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基；

其中如果Z是4-三氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³和R⁴各自獨立地是H，則R²不選自苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-異丁基醯胺基-苯基、4-三級丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-伸乙二氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,6-二氯苯基、3,6-二氟苯基、3,6-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲基苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,6-二氟-3-氯苯基、1-((5-乙醯基)噻吩-2-基)環戊基、和1-(噻吩-2-基)環戊基；

(b)如果R³是H並且R⁴是甲基或R³是甲基並且R⁴是H，則R²不選自苯基、萘基、3-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,4-(1,2-伸乙二氧基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,6-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、 4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(甲磺醯基)苯基、4-(3-咪唑基)苯基和4-(2-(1,2,4-三唑)-基)苯基；

(c)如果R³是H和R⁴是乙基或R³選自乙基和環丙基和R⁴是H，則R²不選自苯基和4-甲氧基苯基；

(d)如果R³選自羥基甲基、氰基、1-(1,2,4-三唑)-基、和1-(1,2,5-三唑)-基，並且R⁴是H，則R²不是苯基；

(e)如果R³是CH₂C(=O)OH並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三級丁基苯基、4-甲氧基苯基、和3,4-二甲氧基苯基；

(f)如果R³是CH₂C(=O)OCH₃並且R⁴是H，則R²不選自環己基、苯基、4-氯苯基、4-三級丁基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、和3-溴苯基；

(g)如果R³是CH₂C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、和4-溴苯基；

(h)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(i)如果R³是CH₂(C=O)OCH(CH₃)₂並且R⁴是H，則R²不是2-硝基苯基；並且

(j)如果R³選自C(=O)NH₂、C(=O)OCH₃、和C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不是苯基；並且

其中如果Z是4-二氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³是CH₂(C=O)OH並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(b)如果R³是CH₂(C=O)OCH₃並且R⁴是H，則R²不選自環己基、4-氯苯基和4-溴苯基；

(c)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R² 不選自苯基、2-氯苯基和4-溴苯基；並且

(d)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基。

在某些實施方式中，L是-CH₂-。在某些實施方式中，L是-CH₂CH₂-。在某些實施方式中，L是-CH=CH-。

在某些實施方式中，A¹是

。在某些實施方式中，A¹是

。

在某些實施方式中，R¹選自

、

、

、和

，

其中：

R²，如果存在，選自可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基和可選擇經取代的C₄-C₁₀雜芳基，

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₅環烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

R⁴，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

R^A和R^B，如果存在，各自獨立地選自H、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的苄基、和C(=O)OR^a，

其中R^A和R^B每一個中的每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；並且

其中R^A和R^B可與其所結合的N組合以形成C₂-C₈雜環烷基；

R^a1和R^a2，如果存在，各自獨立地選自H和C₁-C₃烷基；

T¹和T²，如果存在，各自獨立地是可選擇地用選自鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、和C₁-C₃鹵代烷氧基的至少一個取代的苯基；

環G，如果存在，選自C₃-C₆環烷基和C₂-C₆雜環烷基，其中環G可選擇地用C₁-C₃烷基取代；並且

Y¹和Y²，如果存在，各自獨立地選自OR^a和N(R^a)(R^a)。

在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。在某些實施方式中，R¹是

或

，並且R²是

。

在某些實施方式中，R¹是

和R³是H。在某些實施方式中，R¹是

並且R³是CH₃-。

在某些實施方式中，R¹是

、

、或

，並且R⁴是H。在某些實施方式中，R¹是

、

、或

，並且R⁴是Me。

在某些實施方式中，R¹是

、

、或

，並且R^a1是H。在某些實施方式中，R¹是

、

、或

，並且R^a1是Me。在某些實施方式中， R¹是

、

、或

，並且R^a2是H。在某些實施方式中，R¹是

、

、或

，並且R^a2是Me。

在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

。在某些實施方式中，T¹是

在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。在某些實施方式中，T²是

。

在某些實施方式中，Y¹是OH。在某些實施方式中，Y¹是OCH₃。在某些實施方式中，Y¹是OCH₂CH₃。

在某些實施方式中，Y²是OCH₃。在某些實施方式中，Y²是OCH₂CH₃。

在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。在某些實施方式中，環G是

。

在某些實施方式中，R^A是H。在某些實施方式中，R^A是CH₃。在某些實施方式中，R^A是C(=O)O(C(CH₃)₃)。在某些實施方式中，R^A是

。在某些實施方式中，R^A是

。在某些實施方式中，R^B是H。在某些實施方式中，R^B是CH₃。在某些實施方式中，R^B是C(=O)O(C(CH₃)₃)。在某些實施方式中，R^B是

。在某些實施方式中，R^B是

在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B 與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中， R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成

。在某些實施方式中，R^A和R^B與其所結合的 N原子組合以形成

。

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(II)化合物：

其中：

Ar是苯基、萘基、或吡啶基，其中的任意一個可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)₂的至少一個取代基取代，

其中各C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、或C₆-C₁₀芳氧基取代基獨立地可選擇地用選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^a)的至少一個取代基取代，

其中環Z的兩個相鄰取代基可選擇地組合以提供4員到8員稠環；

R¹是

；

R²選自可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁- C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆經基烷基、可選擇經取代的C₂-C₆烯基、可選擇經取代的C₂-C₆烯基、可選擇經取代的C₂-C₆炔基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷氧基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基、和可選擇經取代的C₄-C₁₀雜芳基，

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基或苯基可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³選自H、C(=O)R^a、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、NR^aC(=O)OR^b、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆羥基烷基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、和可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基，

其中R³中每個可選擇的取代基選自C₁-C₃烷基、C₂-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、苄基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)(R^b)、NR^aC(=O)OR^a、S(=O)₂R^b、和NR^aS(=O)₂R^b，

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

R^b的每次出現獨立地選自H、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的苄基、可選擇經取代的C₂-C₅雜芳基、可選擇經取代的苯基、和可選擇經取代的萘基，

其中R²和R³中不超過一個是CH₂OH；

(a)R²包括選自C₆-C₁₀芳基和C₄-C₁₀雜芳基的至少一個取代基，其中芳基和/或雜芳基各自獨立地用選自OR^b、N(R^a)(R^a)、C₁-C₆烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、C₂-C₁₂雜環烷基、F、Cl、Br、和S(=O)₂R^b的至少一個取代基取代；

其中如果L是鍵，R³是H，並且R⁴是H，並且A¹是

其中如果Z是可選擇經取代的苯基，L是鍵，A¹是

(a)Z中的苯基用選自C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、 C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈雜環烷基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用選自C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、和苄基的至少一個取代基取代；

(b)Z中的苯基用至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用至少兩個取代基取代；或

其中如果Z是4-三氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(b)如果R³是H並且R⁴是甲基或R³是甲基並且R⁴是H，則R²不選自苯基、萘基、3-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,4-(1,2-伸乙二氧基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,6-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(甲磺醯基)苯基、4-(3-咪唑基)苯基和4-(2-(1,2,4-三唑)-基)苯基；

(c)如果R³是H並且R⁴是乙基或R³選自乙基和環丙基並且R⁴是H，則R²不選自苯基和4-甲氧基苯基；

(h)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(j)如果R³選自C(=O)NH₂、C(=O)OCH₃、和 C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不是苯基；並且

其中如果Z是4-二氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³是CH₂(C=O)OH並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(b)如果R³是CH₂(C=O)OCH₃並且R⁴是H，則R²不選自環己基、4-氯苯基、和4-溴苯基；

(c)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、和4-溴苯基；並且

(d)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基。

在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

在某些實施方式中，X¹是甲基。在某些實施方式中，X¹是乙基。在某些實施方式中，X¹是異丙基。在某些實施方式中，X¹是正丙基。在某些實施方式中，X¹是正丁基。在某些實施方式中，X¹是正戊基。在某些實施方式中，X¹是Cl。在某些實施方式中，X¹是F。在某些實施方式中，X¹是OCH₂CH₃。在某些實施方式中，X¹是OCH₂CH₂CH₃。在某些實施方式中，X¹是OCH(CH₃)₂。在某些實施方式中，X¹是CF₃。在某些實施方式中，X¹是OCF₃。在某些實施方式中，X¹是OCHF₂。在某些實施方式中，X¹是NO₂。在某些實施方式中，X¹是C(=O)OR^a。在某些實施方式中，X¹是C(=O)NHR^a。在某些實施方式中，X¹是NH₂。在某些實施方式中，X¹是CN。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

。在某些實施方式中，X¹是

在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar 是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中， Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar 是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中， Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中， Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。在某些實施方式中，Ar是

。

在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R² 是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R² 是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中， R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中， R²是

。在某些實施方式中，R²是

，在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中， R²是

。在某些實施方式中，R²是

。在某些實施方式中，R²是

。

在某些實施方式中，R³是甲基。在某些實施方式中，R³是乙基。在某些實施方式中，R³是正丙基。在某些實施方式中，R³是異丙基。在某些實施方式中，R³是正丁基。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中， R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中， R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中， R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中， R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。在某些實施方式中，R³是

。

在某些實施方式中，R⁴是甲基。在某些實施方式中，R⁴是乙基。在某些實施方式中，R⁴是正丙基。在某些實施方式中，R⁴是

。

在某些實施方式中，式(II)化合物是式(IIa)化合物：

在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中， R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中， R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中， R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹是

。在某些實施方式中，R¹ 是

。在某些實施方式中，R¹是

。

在某些實施方式中，式(II)化合物是式(IIb)化合物：

其中：

A²選自

、

、

、和

；

X²的每次出現獨立地選自F、Cl、Br、和CF₃；

A³選自NMe₂、

、

、和

。

在某些實施方式中，A²是

。在某些實施方式中，A²是

。在某些實施方式中，A²是

。在某些實施方式中，A²是

。在某些實施方式中，A²是

在某些實施方式中，X²是F。在某些實施方式中，X²是Cl。在某些實施方式中，X²是Br。在某些實施方式中，X²是CF₃。

在某些實施方式中，A³是NMe₂。在某些實施方式中，A³是NH₃Cl。在某些實施方式中，A³是NHMe。在某些實施方式中，A³是NHC(=O)Ot-Bu。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中 A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。在某些實施方式中，A³是

。

在某些實施方式中，式(I)化合物選自：

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

N-(2-((環己基氧基)甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-溴-2-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2,5-二溴-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-4-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(丁基(3-氯苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲基)苯磺醯胺；

N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(5-氯-2-乙氧基苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

N-((1-(4-溴苄基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

4-氯-2-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

N-(2-溴苄基)-N-甲基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙醯胺；

N-((1-(2,4-二甲基苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(吡咯啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺；

N-(1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

3-(環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異戊基氧基)苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

3-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊酸三級丁酯；

N-(2-(哌啶-1-基磺醯基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-乙氧基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-異丁氧基-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

N-((1-((3,4-二甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-硝基-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

N-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

N-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊基)甲基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

在某些實施方式中，式(I)化合物選自：

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(R)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯- 1-基)苯磺醯胺；

N-((R)-((1R,2R)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-((1R,2S)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(R)-2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(R)-3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(((2R,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((2R,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

(R)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R,E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

(R)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S)-(4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-1-((R)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-1-((S)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(R)-N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(R)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(R)-4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

(R)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R,R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R,S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(R)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

(R)-3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(R)-N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(R)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

(R)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-別異白胺酸三級丁酯；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(R)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(R)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(R)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(R)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1R,2R)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1R,2S)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,3R)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,3S)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2R)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2S)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((R)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((S)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((R)-(4-氟苯基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-(4-氟苯基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

(R)-4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4- (三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(R)-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(R)-N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

(R)-3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((R)-2-((1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-2-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

(R)-4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

在某些實施方式中，式(I)化合物選自：

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(S)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)- 4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

N-((S)-((1S,2S)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-((1S,2R)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(S)-2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(S)-3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(((2S,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((2S,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

(S)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S,E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

(S)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-1-((S)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-1-((R)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(S)-N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(S)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(S)-4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S,S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S,R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(S)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

(S)-3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(S)-N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(S)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

(S)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-別異白胺酸三級丁酯；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(S)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(S)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(S)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(S)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1S,2S)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1S,2R)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,3S)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,3R)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2S)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2R)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((S)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((R)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((S)-(4-氟苯基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-(4-氟苯基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

(S)-4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(S)-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(S)-N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

(S)-3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((S)-2-((1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-2-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

(S)-4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

在某些實施方式中，化合物選自：

N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2R,3R)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2R,3S)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2S,3S)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2S,3R)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二異丁基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(苄基(丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

(R)-2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

(S)-2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-(苄基氧基)乙基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-((2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(2,2-二氧苯并[c][1,2,5]噻二唑-1(3H)-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1R,2R)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1R,2S)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1S,2S)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1S,2R)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(R)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(S)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

(R)-1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

(S)-1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和

(S)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

本發明的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以以(R)或(S)構型獨立存在。在某些實施方式中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述的治療有用特性的外消旋、旋光、區域異構和立體異構形式，或其組合。旋光形式的製備以任意合適的方式實現，作為非限制性實例，包括通過用重結晶技術外消旋形式的解析、由旋光原材料合成、手性合成、或使用手性固定相進行色譜分離。本文由外消旋式例示的化合物進一步代表兩種鏡像異構物或其任意混合物，或者在兩個或更多個手性中心存在的情況下，代表所有非鏡像異構物或其任意混合物。

在某些實施方式中，本發明的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文敘述的化合物的範圍內。

本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或原子質量數不同於通常在自然界發現的原子質量或原子質量數的原子(例如，同位素體)替代。適於包含在本文所述的化合物中的同位素的實例包括但不限於²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶Cl、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、和³⁵S。在某些實施方式中，用較重的同位素比如氘取代提供更高的化學穩定性。通過任意合適的方法或通過使用合適的同位素標記的試劑代替否則採用未標記的試劑的過程製備同位素標記的化合物。

在某些實施方式中，本文所述的化合物通過其它手段標記，包括但不限於使用發色團或熒光部分、生物發光標記、或化學發光標記。

在本文提供的所有實施方式中，合適的任選取代基的示例不旨在限制要求保護的發明的範圍。本發明的化合物可以包含本文提供的任意取代基或取代基的組合。

鹽

本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽，並且這種鹽包括在本發明中。術語「鹽」包括在本發明的方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」是指具有在藥學應用中有用的範圍內的毒性特徵的鹽。在某些實施方式中，鹽是醫藥上可接受的鹽。然而，藥學上不可接受的鹽可以具有比如高結晶度的性質，其在本發明的實踐中具有實用性，諸如，例如在本發明的方法中有用的化合物的合成、純化或配製過程中的實用性。

合適的醫藥上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或由有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。合適的有機酸可以選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類的有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、谷胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(或帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精鹽(saccharinate)、糖酸鹽(saccharate))。相對于本發明的任意化合物，鹽可以由1摩爾當量、1或多於1摩爾當量的酸或鹼的部分組成。

本發明的化合物的合適的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽和金屬鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬和過渡金屬鹽，諸如，例如鈣、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽還包括由鹼性胺，諸如，例如N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(或N-甲葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。所有這些鹽可以通過例如使合適的酸或鹼與化合物反應而由相應的化合物製備。

合成

本發明進一步提供了製備本發明的化合物的方法。本教導的化合物可以通過使用本領域技術人員已知的標準合成方法和程序，根據本文概述的程序，由商業上可獲得的起始原料、文獻中已知的化合物、或容易製備的中間體製備。可從相關的科學文獻或從本領域的標準教科書中容易地獲得用於製備有機分子以及官能團轉化和操縱的標準合成方法和程序。

應當理解，除非另有說明，否則在給出典型的或優選的工藝條件(即，反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其它工藝條件。最佳反應條件可以隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但是這種條件可以由本領域技術人員通過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將認識到，出於優化本文所述化合物的形成的目的，可以改變所呈現的合成步驟的性質和順序。

可以根據本領域中已知的任意合適的方法來監測本文描述的過程。例如，產物形成可以通過光譜方法(spectroscopic means)，如核磁共振光譜法(例如，¹H或¹³C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，紫外可見)、質譜法，或通過層析法如高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、凝膠滲透層析法(GPC)、或薄層層析法(TLC)來監測。

化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。保護和脫保護的需要以及合適保護基團的選擇可以由本領域技術人員容易地確定。保護基團化學可以在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(Wiley&Sons,1991)中找到，出於所有目的通過引用將其全部揭示內容併入本文。

本文所述的反應或方法可以在有機合成領域的技術人員可以容易選擇的合適溶劑中進行。在進行反應的溫度下，即在溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度下，合適的溶劑通常基本上不與反應物、中間體、和/或產物反應。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定的反應步驟，可以選擇用於特定反應步驟的合適溶劑。

在某些實施方式中，使用本文所述方法合成的化合物可包含一個或更多個手性碳原子，產生兩種或更多種異構物。絕對立體化學可以用楔形鍵(粗體或平行線)來描繪。在某些實施方式中，任意反應中形成的產物都可以是外消旋體。如果形成了外消旋體，則構成外消旋體的異構物可使用本領域技術人員已知的用於手性解析的任意合適的方法分離。合適的手性解析方法包括但不限於超臨界流體層析法(SFC)、手性HPCL、結晶、衍生化、或其任意組合。

在某些實施方式中，一個或更多個反應中形成的異構物的分離可能需要在手性解析之前形成衍生物。衍生化的非限制性示例是使用已知的保護基團(例如酯、醯胺、胺基甲酸酯、醚等)保護化合物種存在的一個或多個官能團，然後通過合適的方法分離異構物。所期望的化合物通過去除保護基團而最終獲得。

具有式(I)結構的本揭示化合物可如本文所述來製備。

在某些實施方式中，由對應的亞磺醯胺1-1製備式(I)化合物，其為式(Ia)和(Ib)的化合物，其中Z、L、R^a和R¹在本揭示的範圍內進行定義。亞磺醯胺1-1可首先在合適的反應條件下通過氧化氯化轉化為磺醯亞胺基氯化物(sulfonimidoyl chloride)，並隨後在合適的條件下與胺(1-2)縮合以提供所期望的磺醯胺種類(Ia)和(Ib)(流程1)。合適的氧化氯化條件包括但不限於THF中的t-BuOCl。磺醯亞胺基氯化物與胺縮合的合適的條件包括但不限於THF中的DIPEA。互變異構亞胺磺醯醯胺種類(Ia)和(Ib)可使用本領域普通技術人員已知的方法進行色譜分離。

在某些實施方式中，式(I)化合物(其為(Ic)化合物，其中Z、L、和R¹在本揭示的範圍內進行定義)在合適的鹼和合適的溶劑的存在下由對應的磺醯氯2-1和胺2-2製備(流程2)。用於磺醯化的合適的鹼是Et₃N。用於磺醯化的合適的溶劑是CH₂Cl₂。

在某些實施方式中，磺醯氯2-1和胺2-2化合物中的每一個都是商業上可獲得的。在其它實施方式中，磺醯鹵化物2-1和胺2-2化合物中的至少一個是使用本領域普通技術人員已知的合成方法製備的。

在某些實施方式中，式2-2的胺是式3-5的胺，其中Ar在本揭示的範圍內進行定義並且R’是H、C₁-C₆烷基，或各R’可與其所結合的原子組合以形成C₂-C₆雜環烷基。總體上，式3-5的胺可根據流程3中提供的合成來製備。

如流程3所示，α-鹵代芳基酮3-1可在合適的鹼和溶劑(包括但不限於分別為Et₃N與DMAP，和DCM)的存在下經歷胺3-2取代以提供α-胺基芳基酮3-3。α-胺基芳基酮3-3可在合適的鹼和溶劑(包括但不限於DIPEA和EtOH)的存在下與羥胺縮合以提供肟3-4。肟3-4可用合適的還原劑和溶劑(包括但不限於LiAlH₄和THF)還原以提供所期望的胺3-5。

在某些實施方式中，式2-2的胺是式4-4的胺，其中Ar在本揭示的範圍內進行定義，R”是H或C₁-C₃烷基並且G是鍵或-(CR”R”)_m-，其中m是選自1、2、和3的整數。總體上，式4-4的胺可根據流程4中提供的合成來製備。

如流程4所示，α-芳基腈4-1可在合適的鹼和溶劑(包括但不限於NaH和DMF)的存在下與烷基溴化物4-2經歷烷基化反應以提供α-碳環芳基腈種類4-3。腈4-3可用合適的還原劑和溶劑(包括但不限於LiAlH₄和THF)還原以提供所期望的胺4-4。

在某些實施方式中，式(I)化合物可經歷進一步的合成操作，包括但不限於交叉偶聯反應(例如Suzuki交叉偶聯和Buchwald-Hartwig胺化)、保護基團去除(例如Boc脫保護)、和/或還原/氧化(例如，將芳基硝基基團還原成苯胺)，以提供本揭示的生物活性化合物。

方法

本揭示部分涉及治療、預防、和/或改善對象中的PP2A相關疾病的方法，方法包括向需要其的對象施用治療有效量的本揭示化合物中的任一種化合物或包含本揭示化合物中的任一種和醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物。

在某些實施方式中，PP2A相關疾病是選自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大的至少一種。

在某些實施方式中，對象是哺乳動物。在某些實施方式中，哺乳動物是人類。

本揭示還部分涉及根據本文揭示的一個或多個實施方式的化合物，例如式(I)化合物，其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體、互變異構物、或任意混合物用於用作治療、預防、和/或改善患者中的疾病或狀況的用途。

根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可以是PP2A的調節劑。本文所述化合物可表現出抗增殖作用，並可作為單一療法用於癌症治療和/或用於本說明書所述的其它適應症的治療。另外，它們還可以與其它藥物組合使用，以恢復對發展出耐藥性的化療、靶向治療、或免疫療法的敏感性。

在某些實施方式中，通過調節PP2A來改善疾病或狀況。在某些實施方式中，疾病或狀況選自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大。在某些實施方式中，疾病是癌症。

在某些實施方案中，對需要治療疾病的患者施用治療有效量的根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物，例如式(I)化合物，其溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在某些實施方式中，治療具有表達PP2A的腫瘤的患者中的癌症的方法包括向患者施用治療有效量的式(I)化合物，其溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在某些實施方式中，提供了對其有需要的用於治療患者中的惡性實體瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文提供的化合物或醫藥組成物。在某些實施方式中，惡性實體瘤是癌。在某些實施方式中，惡性腫瘤是淋巴瘤。在某些實施方式中，惡性實體瘤是肉瘤。

在某些實施方式中，癌症是以下的癌症：膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳腺、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎臟、肝臟、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睾丸、舌頭、和/或子宮。另外，癌症可以具體地是以下組織學類型中的至少一種，但不限於這些：瘤，惡性；癌；癌，未分化；巨細胞或梭形細胞癌；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛髮基質癌(pilomatrix carcinoma)；移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性；膽管癌；肝細胞癌；組合型肝細胞癌和膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉內腺癌；腺癌，家族性結腸息肉病(familial polyposis coli)；實體癌；類癌瘤，惡性；細支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸細胞癌；嗜酸性腺癌；嗜鹼性癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡狀腺癌；乳頭狀和濾泡狀腺癌；無被囊硬化型癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma)；腎上腺皮質癌；子宮內膜樣癌；皮膚附屬器癌(skin appendage carcinoma)；頂泌腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺癌；粘液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特病，乳腺的；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；胸腺瘤，惡性；卵巢間質瘤，惡性；泡膜細胞瘤，惡性；粒層細胞瘤，惡性；雄性母細胞瘤，惡性；塞爾托利細胞癌；萊迪希細胞瘤，惡性；脂質細胞瘤，惡性；副神經節瘤，惡性；乳腺外副神經節瘤，惡性；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤(glomangiosarcoma)；惡性黑素瘤；無黑色素性惡性黑素瘤；淺表擴展性黑素瘤；巨大色素痣中的惡性黑素瘤；上皮樣細胞黑素瘤；藍痣，惡性；肉瘤；纖維肉瘤；纖維性組織細胞瘤，惡性；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；混合瘤，惡性；苗勒混合瘤；腎胚細胞瘤；肝胚細胞瘤；癌肉瘤；間質瘤，惡性；布倫納癌，惡性；葉狀腫瘤，惡性；滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性；無性細胞瘤；胚胎性癌；畸胎瘤，惡性；卵巢甲狀腺腫樣瘤，惡性；絨毛膜癌；中腎瘤，惡性；血管肉瘤；血管內皮瘤，惡性；卡波西肉瘤；血管外皮細胞瘤，惡性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮質旁骨肉瘤；軟骨肉瘤；成軟骨細胞瘤，惡性；間質軟骨肉瘤；骨巨細胞瘤；尤因瘤；牙源性腫瘤，惡性；成釉細胞牙肉瘤；成釉細胞瘤，惡性；成釉細胞纖維肉瘤；松果體瘤，惡性；脊索瘤；膠質瘤，惡性；室管膜瘤；星形細胞瘤；原生質性星形細胞瘤；纖維性星形細胞瘤；星形母細胞瘤；膠質母細胞瘤；少突神經膠質瘤；少突膠質母細胞瘤(oligodendroblastoma)；原始神經外胚層(primitive neuroectodermal)；小腦肉瘤；節細胞性神經母細胞瘤(ganglioneuroblastoma)；成神經細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅覺神經源性腫瘤(olfactory neurogenic tumor)；腦膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；神經鞘瘤，惡性；顆粒細胞瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金；副神經節瘤；惡性淋巴瘤，小淋巴細胞性；惡性淋巴瘤，大細胞，彌漫性；惡性淋巴瘤，濾泡狀；蕈樣肉芽腫病；其它指定的非霍奇金淋巴瘤；惡性組織細胞增生症；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；類淋巴白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；髓細胞性白血病；嗜鹼性白血病；嗜酸性白血病；單核細胞白血病；肥大細胞白血病；巨核細胞白血病(megakaryoblastic leukemia)；髓樣肉瘤；和毛細胞性白血病。

在某些實施方式中，自身免疫性疾病是結腸炎、多發性硬化症、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、少年關節炎、銀屑病關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰島炎、炎症性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板減少症、反應性關節炎、強直性脊柱炎、矽酮植入物相關的自身免疫性疾病、斯耶格倫綜合征、系統性紅斑狼瘡(SLE)，血管炎綜合征(例如，巨細胞動脈炎、貝塞病&韋格納肉芽腫病)、白癜風、自身免疫性疾病的繼發血液學表現(例如，貧血)、藥物誘導的自身免疫、橋本甲狀腺炎、垂體炎、特發性血小板減少性紫癜、金屬誘導的自身免疫、重症肌無力、天皰瘡、自身免疫性耳聾(例如，美尼爾病)、肺出血一腎炎綜合征、格雷夫斯病、HIV相關自身免疫性綜合征和格-巴二氏病(Gullain-Barre disease)。

在某些實施方式中，神經退行性疾病是阿爾茨海默病。在某些實施方式中，神經退行性疾病是帕金森病。

PP2A酶可參與細胞轉錄、細胞週期、和病毒轉化的調節。許多病毒，包括巨細胞病毒、副流感病毒、DNA腫瘤病毒和HIV-1，採用不同的途徑來利用PP2A以修飾、控制或滅活宿主的細胞活動。因此，根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可進一步用於通過向患者施用治療有效量的根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物來治療患者中的病毒感染的方法中。可導致病毒感染的待治療的病毒包括但不限於：多瘤病毒，如人多瘤病毒(John Cunningham Virus)(JCV)、猿猴病毒40(SV40)、或BK病毒(BKV)；流感、人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳頭瘤病毒(HPV)、腺病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、傳染性軟疣病毒(MCV)；人體T淋巴營養病毒1型(HTLV-1)、單純皰疹病毒1型(HSV-1)、巨細胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳頭瘤病毒(BPV-1)、人體T細胞淋巴營養病毒1型、日本腦炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、和西尼羅河病毒。

根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物或醫藥組成物可進一步用於通過向患者施用治療有效量的根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物或醫藥組成物來治療患者中的β-冠狀病毒感染的方法中。

根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可進一步用於通過向患者施用預防有效量的根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物或醫藥組成物來預防患者中的β-冠狀病毒感染。

根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可用於製造用於治療或預防β-冠狀病毒感染的藥物。

在某些實施方式中，β-冠狀病毒選自嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒SARS-CoV、中東呼吸綜合征MERS-CoV、和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2；最初稱為nCoV-2019)。

在某些實施方式中，β-冠狀病毒是SARS-CoV。

在某些實施方式中，β-冠狀病毒是SARS-CoV-2。

絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶，包括PP2A，可參與突觸可塑性的調節。PP2A活性降低與突觸的長時程增強(LTP)的維持有關，因此，治療PP2A調節劑，如本文所述的那些，可逆轉突觸LTP。濫用精神興奮劑，如可卡因和甲基苯丙胺，與有害的突觸LTP有關，這可能是成癮和復發的病理基礎，因此本文描述的PP2A調節劑可用於治療精神興奮劑濫用。

醫藥組成物、製劑和施用途徑

本揭示還涉及醫藥組成物，其包含根據本說明書中描述的一個或多個實施方式的化合物，例如式I化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的載劑。

在某些實施方式中，醫藥組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，連同其一種或多種藥學載劑和可選擇地一種或多種其它治療成分。載劑(一種或多種)可以是「可接受的」，意思是與製劑的其它成分是相容的而不會對其接收者有害。

醫藥組成物可以本領域已知的任意方式製造，例如，通過常規的混合、溶解、造粒、製成糖衣(dragee-making)、研碎、乳化、膠囊化、截留或壓縮過程。「醫藥上可接受的載劑」可指代可與至少一種治療化合物一起向患者施用，且不會破壞其藥理學活性並且在以足以遞送治療量的化合物的劑量施用時總體上是安全、無毒且在生物學上或其它方面均無不良影響的賦形劑、載劑或佐劑。

藥物製劑可包括適於口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內和髓內)、腹膜內、經粘膜、經皮、鼻內、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內)的藥物製劑，但最合適的途徑可能取決於接收者的狀況和病症。這些製劑可便利地以單位劑型呈現並且可以通過藥學領域公知的任意方法製備。通常，這些方法包括使式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、溶劑合物、或鏡像異構物或非鏡像異構物或互變異構物(「活性成分」)與構成一種或多種輔助成分的載劑結合的步驟。總體上，製劑是通過將活性成分與液體載劑或精細分開的固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，然後在必要時將產物塑形成所期望的製劑來製備的。

適於口服施用的式(I)化合物的製劑可呈現為離散的單位，例如膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量的活性成分；呈現為粉末或顆粒；呈現為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或呈現為水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分也可以呈現為丸劑、藥糖劑或糊劑。

可以口服使用的藥物製劑包括錠劑、由明膠製成的推合膠囊(push-fit capsules)以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)製成的軟質密封膠囊。錠劑可選擇地用一種或多種輔助成分通過壓縮或模制製成。可通過在適合的機器中壓縮自由流動形式(如粉末或顆粒)的可選擇地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分來製備壓縮錠劑。模制錠劑可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製成。錠劑可選擇地被包衣或刻痕(scored)，並且可被配製以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放。所有用於口服施用的製劑的劑量都應適合此類施用。推合膠囊可包含與填料(如乳糖)、粘合劑(如澱粉)、和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及可選擇地穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，還可以添加穩定劑。糖衣芯提供有合適的塗層。為此，可使用濃縮糖溶液，其可選擇地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液、和合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加到錠劑或糖衣塗層中，用於識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。

式(I)化合物可通過注射(例如，通過彈丸注射(bolus injection)或連續輸注)配製用於腸胃外施用。注射用製劑可以單位劑型呈現，例如呈現在安瓿或多劑量容器中，並添加防腐劑。組成物可呈在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液等形式，並且可含有配製劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。製劑可在單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中呈現，並且可以粉末形式或在冷凍乾燥(凍幹)條件下儲存，僅需剛好在使用前添加無菌液體載劑，例如鹽水或無菌無熱原水。即時的(Extemporaneous)注射溶液和懸浮液可由前述種類的無菌粉末、顆粒和錠劑製備。

用於腸胃外施用的製劑包括活性化合物的水性和非水性(油性)無菌注射溶液，其中可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預期接收者的血液等滲的溶質；以及可包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。可選擇地，懸浮液還可含有合適的穩定劑或可增加化合物的溶解度以允許製備高濃度溶液的試劑。

除前述製劑外，還可將式(I)化合物配製為儲備製劑(depot preparation)。此類長效製劑可通過植入(例如皮下地或肌內地)或通過肌內注射來施用。因此，例如，化合物可以用合適的聚合物材料或疏水材料(例如作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂，或作為微溶性衍生物，例如作為微溶性鹽來配製。

對於口腔或舌下施用，組成物可以採用以常規方式配製的錠劑、錠劑、糖錠或凝膠的形式。此類組成物可包含調味基的活性成分，例如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠。

化合物也可配製成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑(retention enemas)，例如含有常規的栓劑鹼，如可可脂、聚乙二醇、或其它甘油酯。

在某些實施方式中，本文所揭示的化合物可局部施用，即通過非全身施用。這包括將本文揭示的化合物從外部施用到表皮或口腔，並將這樣的化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得該化合物不會大量進入血流。相比之下，全身施用係指口服、靜脈內、腹膜內和肌內施用。

適合局部施用的製劑包括適合通過皮膚滲透到炎症部位的液體或半液體製劑，如凝膠、搽劑、洗劑、膏狀物、軟膏或糊劑，以及適合眼、耳或鼻施用的滴劑。用於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.001%至10% w/w(按重量計)。在某些實施方式中，活性成分可占多達10% w/w。在其它實施方式中，其可占少於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可占2% w/w至5% w/w。在其它實施方式中，其可占製劑的0.1%至1% w/w。

對於吸入施用，式(I)化合物可便利地從吹入器、霧化器加壓包裝或其它遞送氣溶膠噴霧的便利手段便利地遞送。加壓包裝可包括合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供閥門來確定，從而遞送經計量的量。可選地，對於吸入或吹入施用，本文揭示的化合物可以採用乾粉組成物的形式，例如化合物與合適的粉末基(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。粉末組成物可以單位劑型呈現，例如以膠囊、匣(盒，cartridges)、明膠或泡罩型包裝(粉末可借助吸入器或吹入器從中施用)呈現。

具體而言，鼻內遞送可用於將化合物遞送至CNS。已有表明，鼻內藥物施用是一種通過繞過血腦屏障(BBB)將神經營養素和其它治療劑遞送到腦和脊髓的非侵入性方法。從鼻到CBS的遞送沿著嗅覺和三叉神經通路在數分鐘內發生。鼻內遞送通過細胞外途徑發生而不需要藥物與任意受體結合或經歷軸突轉運。鼻內遞送也靶向鼻相關淋巴組織(NALT)和深頸淋巴結。另外，在腦血管系統的血管壁和血管周圍空間中觀察到高水平的鼻內施用治療劑。在動物模型中使用這種鼻內方法，研究人員成功地減少了中風損傷，逆轉了阿爾茨海默病的神經退行性變，減少了焦慮，提高了記憶，刺激了大腦神經發生，並治療了腦腫瘤。

在某些實施方式中，單位劑量製劑是那些含有有效劑量或其適當部分的活性成分的製劑。

應當理解的是，除了上文特別提到的成分之外，關於處於探討中的製劑類型，上述製劑還可包括本領域常規的其它試劑，例如適合口服施用的製劑可以包括調味劑。

聯合療法

在某些情況下，將式(I)化合物(其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽)中的至少一種與另一種治療劑組合施用可以是合適的。僅作為示例，如果患者在接受本文化合物中的一種用於治療癌症時經歷的副作用之一是噁心，則以組合方式施用止吐劑可以是適合的。或者，僅作為示例，本文所述化合物中的一種的治療效果可通過施用佐劑而增強(即，佐劑本身可能僅具有最小的治療益處，但與另一種治療劑結合，對患者的總體治療益處增強)。或者，僅作為示例，可通過將本文所述化合物中的一種與同樣具有治療益處的另一種治療劑(其還包括治療方案)施用來增加患者所經歷的益處。僅作為示例，在涉及施用本文所述化合物中的一種的癌症治療中，還可通過向患者提供另一種癌症治療劑來產生增加的治療益處。在任意情況下，無論正在治療的疾病、病症或狀況如何，患者所經歷的總體益處可以只是兩種治療劑的相加，或者患者可經歷協同益處。

當前化合物與治療劑和/或抗癌劑組合使用可以是特別有用的。因此，本揭示提供了用於組合中的式(I)化合物與治療劑和/或抗癌劑的組合，用於同時、單獨或順序施用。式(I)化合物和其它抗癌劑可以起到相加或協同作用。本揭示化合物和另一種抗癌劑的協同組合可允許使用較低劑量的這些試劑中的一種或兩種和/或較低頻劑量的當前化合物和其它抗癌劑中的一者或兩者，和/或較低頻地施用試劑可降低與試劑施用相關的任何毒性而在癌症治療中不降低試劑的功效。另外，協同效應可能會提高這些試劑在癌症治療中的功效和/或減少單獨使用任一種試劑所相關的任何不良或不想要的副作用。

治療劑和/或抗癌劑可根據本領域公知的治療方案施用。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，治療劑和/或抗癌劑的施用可以根據正在治療的疾病以及抗癌劑對該疾病的已知效果而變化。另外，根據技能熟練的臨床醫生的知識，鑒於所觀察到的所施用的治療劑(即抗腫瘤劑或輻射)對患者的效果，和鑒於所觀察到的疾病對所施用的治療劑的反應，以及所觀察到的不良反應，可以改變治療方案(例如，劑量和施用次數)。

在某些實施方式中，根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物，例如式I化合物，可與選自以下的一種或多種試劑組合：芳化酶抑制劑、抗雌激素、抗孕激素、抗雄激素或戈那瑞林激動劑、抗炎劑、抗組胺藥、抗癌劑、血管生成抑制劑、拓撲異構酶1和2抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、抗腫瘤劑、抗代謝藥、達卡巴

(DTIC)、含鉑化合物、脂質或蛋白激酶靶向劑、蛋白質或脂質磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導細胞分化的試劑、緩激肽1受體和血管緊張素II拮抗劑、環加氧酶抑制劑、肝素酶(heparanase)抑制劑、淋巴因子或細胞因子抑制劑、雙膦酸鹽(bisphosphanates)、雷帕黴素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、HSP90抑制劑、平滑拮抗劑、Ras亞型的抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、胺肽酶抑制劑、免疫調諧劑、治療性抗體和蛋白激酶抑制劑，例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。

在某些實施方式中，提供式I化合物和抗癌劑的組合用於同時、單獨或順序施用。

本領域普通技術人員將能夠基於藥物和所涉及癌症的特定特徵辨別哪些試劑組合將是有用的。此類試劑的類別包括以下：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、細胞增殖和生存信號傳導的抑制劑、雙膦酸鹽、芳化酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)的試劑、干擾細胞週期檢查點的試劑、PARP抑制劑、HDAC抑制劑、Smo拮抗劑(HH抑制劑)、HSP90抑制劑、CYP17抑制劑、第三代AR拮抗劑、JAK抑制劑例如魯索利替尼(Ruxolitinib)(商品名Jakafi)、和BTK激酶抑制劑。

適用于與本文所揭示的化合物進行聯合治療的抗癌劑包括但不限於：

1)生物鹼和天然產物藥物，包括微管抑制劑(例如，長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱等)、微管穩定劑(例如，紫杉醇[Taxol]和多西紫杉醇、泰索帝(Taxotere)等)、和染色質功能抑制劑，包括拓撲異構酶抑制劑，如表鬼臼毒素(例如，依託泊苷[VP-161]和替尼泊苷[VM-261等)，以及靶向拓撲異構酶I的試劑(例如，喜樹堿、拓撲替康(美新(Hycamtin))和伊立替康[CPT-11]、魯比替康(rubitecan)(Orathecin)等)；

2)共價DNA結合劑[烷化劑]，包括氮芥類(例如，雙氯乙基甲胺(Mechloretharnine)、氮芥、瘤可寧、環磷醯胺、雌莫司汀(Emcyt、Estracit)、匹服平(ifosfamide)、異環磷醯胺(Ifosphamide)、美法侖(Alkeran)等)；烷基磺酸鹽，如白消安[馬勒蘭(Myleran)]、亞硝基脲(例如，卡莫司汀或BCNU(雙氯乙基亞硝基脲)、福莫司汀(fotemustine)洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)、鏈佐星等)、和其它烷基化劑(例如，達卡巴

、甲基苄肼乙烯亞胺/甲基三聚氰胺、三乙基三聚氰胺(TEM)、硫代三乙烯磷胺(triethylene thiophosphoramide)(塞替派(thiotepa))、六甲基三聚氰胺(HMM，六甲蜜胺)、和Mitocycin、尿嘧啶氮芥等)，包括替莫唑胺(商品為Temodar和Temodal及Temcad)、六甲蜜胺(也叫hexalen)和絲裂黴素；和

3)非共價DNA結合劑[抗腫瘤抗生素]，包括核酸抑制劑(例如，更生黴素[放線菌素D1等]、蒽環類抗腫瘤抗生素(例如，柔紅黴素[柔毛黴素和Cerubidine]、亞德利亞黴素[阿黴素]、表柔比星(Ellence)、和依達比星[伊達比星]、戊柔比星(valrubicin)(Valstar)等)、蒽醌類(例如，蒽環類似物，如[米托蒽醌]等)、博萊黴素(Blenoxane)等、安吖啶和普卡黴素(光輝黴素)、更生黴素、絲裂黴素C。

在某些實施方式中，用化合物式(I)和放射療法的組合治療癌症患者。在某些實施方式中，方法包括向癌症患者施用治療有效量的本揭示化合物，並用有效量的放射療法輔助治療患者。在某些實施方式中，在輻射治療之前、同時、或之後向需要其的患者施用化合物。

在某些實施方式中，化合物或醫藥組成物可進一步包含一種或多種其它抗病毒試劑或與其組合施用，抗病毒試劑包括但不限於磷酸奧司他韋、紮那米韋(zanamivir)或病毒唑®、瑞德西韋(Remdesivir)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、伐昔洛韋、西多福韋、泛昔洛韋、利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、干擾素、奧司他韋、帕利珠單抗(Palivizumab)、金剛乙胺、紮那米韋、核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(NRTI)如齊多夫定、去羥肌苷、紮西他濱(Zalcitabine)、司他夫定、拉米夫定和阿巴卡韋(Abacavir)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)如奈韋拉平、地拉韋定和依法韋侖(Efavirenz)、蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、利托那韋、茚地納韋、奈非那韋(韋)、安普那韋(Amprenavir)、以及其它已知的抗病毒化合物和製劑。

在某些實施方式中，化合物或醫藥組成物可與一種或多種抗病毒劑共同施用。本揭示的化合物或醫藥組成物可按任意順序施用。

受控釋放製劑和藥物遞送系統

在某些實施方式中，本揭示的組成物和/或製劑可以是但不限於短期的、快速失效的，以及受控的，例如持續釋放、延遲釋放和脈衝釋放製劑。

在常規意義上使用的術語持續釋放係指在延長的時間段內提供對藥物的逐漸釋放，並且可以(但不一定)在延長的時間段內導致藥物的血液水平基本上恒定的藥物製劑。這段時間可能長達一個月或更長，並且應該比以彈丸形式施用的相同量的試劑要更長。

對於持續釋放，可使用可為化合物提供持續釋放性質的合適的聚合物或疏水材料配製化合物。因此，用於本發明的方法的化合物可以以微粒的形式例如通過注射施用，或以晶片或圓盤的形式通過植入施用。

在本發明的某些實施方式中，使用持續釋放製劑將本發明中有用的化合物單獨地或與另一藥學試劑組合施用於對象。

本文中在其常規意義上使用的術語延遲釋放係指在藥物施用後的一定延遲後，並且其可以(但不一定)包括約10分鐘到約12小時的延遲，提供藥物的初始釋放的藥物製劑。

本文中在其常規意義上使用的術語脈衝釋放是指在藥物施用後以產生藥物的脈衝血漿分佈(profiles)的方式提供藥物釋放的藥物製劑。

在其常規意義上使用的術語立即釋放係指在藥物施用後藥物立即釋放的藥物製劑。

如本文所用，短期係指藥物施用後的任意時間段，上至和包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘、或約10分鐘，以及其任意完整或部分增量。

施用/給藥

可以將化合物每天幾次頻繁地施用至動物，或者其可以較不頻繁地施用，如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次、或甚至較不頻繁地，如每幾個月一次或甚至一年一次或更低。應當理解，在非限制性示例中，每天給藥的化合物的量可以每天、每隔一天、每作為棕色固體、每3天、每4天、或每5天施用一次。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始5mg的每日劑量，在星期三施用第一個隨後5mg的每日劑量，在星期五施用第二個隨後5mg的每日劑量等等。劑量的頻率對技術人員而言是顯而易見的並且取決於許多因素，諸如但不限於所治療的疾病的類型和嚴重程度以及動物的類型和年齡。

在某些實施方式中，本發明的組成物以每天一至五次或更多次的範圍內的劑量施用至患者。在其它實施方式中，本發明的組成物以包括但不限於每天一次、每兩天一次、每三天一次至一週一次、以及每兩週一次的劑量範圍施用至患者。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明的各種組合組成物的施用頻率將因對象而異，這取決於許多因素，包括但不限於年齡、待治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況、和其它因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且將由主治醫師考慮到患者的所有其它因素來確定要施用至任何患者的精確劑量和組成。

根據本說明書中揭示的一個或多個實施方式的化合物可以每天0.1至500mg/kg的劑量口服或通過注射施用。成人的劑量範圍通常為5mg到2g/天。以離散單位提供的錠劑或其它呈現形式可便利地包含一定量的一種或多種在這樣的劑量下有效的化合物，或為其倍數，例如，包含5mg至500mg，通常約10mg至200mg的單位。

用於施用的本發明的化合物可以在以下範圍內：約1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg，和它們之間的任意完整增量和部分增量。

在一些實施方式中，本發明的化合物的劑量為約0.5μg和約5,000mg。在一些實施方式中，本文描述的組成物中使用的本發明的化合物的劑量小於約5,000mg、或小於約4,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。類似地，在一些實施方式中，如本文描述的第二化合物的劑量小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg，和其任意完整增量和部分增量。

可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據治療的宿主和特定施用方式而變化。

式(I)化合物可以多種方式施用，例如口服、局部、或通過注射。向患者施用的化合物的確切劑量將由主治醫生負責。任意特定患者的具體劑量水平將取決於多種因素，包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄率、藥物組合、正在治療的確切的疾病、以及正在治療的適應症或狀況的嚴重性。另外，根據狀況及其嚴重性，施用途徑可能會有所不同。

LCMS條件

方法A：採用Gemini NX-C18 Phenomenex(30 x 2mm)，3μm管柱的HPLC Alliance 2695系統，其中洗脫液包含洗脫液A=H₂O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH₃CN+0.035% TFA。箱溫：55℃；梯度：t_0min=2% B；t_2.5min=98% B；t_3.5min=98% B；t_3.6min=2% B；t_5min=5% B(v/v)。流速：0.9mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：3.5kV；錐孔電壓：15V。

方法B：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(50 x 2.1mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A=H₂O+0.02% HCOOH(v/v)；和洗脫液B=CH₃CN+0.02% HCOOH(v/v)。箱溫：55℃；梯度：t_0min=0.2% B；t_4min=98% B：t_4.5min=98% B；t_4.6min=2% B；t_5min=2% B。流速：1mL/min。負電噴霧ES-；毛細管：3kV；錐孔電壓：15V。

方法C：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A=H₂O+0.02% HCOOH；和洗脫液B=CH₃CN+0.02% HCOOH。箱溫：55℃；梯度：t₀=2% B；t_4min=98% B；t_4.5min=98% B；t_4.6min=2% B；和t_5.0min=2% B。流速：1mL/min。電噴霧離子化模式；毛細管：3kV；錐孔電壓：15/30V。

方法D：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A(H₂O+0.05% TFA)和洗脫液B(CH₃CN+0.035% TFA)。箱溫：55℃。梯度：t₀=2% B；t_4min=98% B；t_4.5min=98% B；t_4.6min=2% B；和t_5min=2% B。流速：1mL/min。電噴霧離子化模式；毛細管：3kV；錐孔電壓：15/30V。

方法E：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，A=H₂O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH₃CN+0.035% TFA。箱溫：55℃：梯度：t_0min=2% B；t_1min=98% B；t_1.5min=98% B；t_1.52min=2% B；t_1.7min=2% B(v/v)。流速：0.8mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：0.8kV；錐孔電壓：15V。

方法F：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，A=H₂O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH₃CN+0.035% TFA。箱溫：55℃；梯度：t_0min=2% B；t_1min=98% B；t_1.5min=98% B；t_1.52min=2% B；t_1.7min=2% B(v/v)。流速：0.8mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：0.8kV；錐孔電壓：10V。

方法G：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1 x 100mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A(H₂O+0.02% HCOOH)和洗脫液B(CH₃CN+0.02% HCOOH)。箱溫：55℃。梯度：t₀=2% B；t_15min=98% B；t_15.2min=2% B；和t_18min=2% B。流速：0.7mL/min。電噴霧離子化模式；毛細管：3kV；錐孔電壓：15/30V。

方法H：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(50 x 2.1mm)，1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A=H₂O+0.02% HCOOH(v/v)；和洗脫液B=CH₃CN+0.02% HCOOH(v/v)。箱溫：55℃；梯度：t_0min=0.2% B；t_4min=98% B；t_4.5min=98% B；t_4.6min=2% B；t_5min=2% B。流速：1mL/min。負電噴霧ES-；毛細管：3kV；樣品錐孔：15/30V。

方法I：採用Waters Acquity UPLC CSH C18(50 x 2.1mm)1.7μm管柱的Waters Acquity UPLC系統，其中洗脫液包含：洗脫液A(H₂O+0.05% TFA)和洗脫液B(CH₃CN+0.035% TFA)。箱溫：55℃。梯度：t₀=2% B；t_2.4min=98% B，t_3.0min=98% B，t_3.03min=2% B；t_3.5min=2% B。流速：0.8mL/min。離子化模式：電噴霧；毛細管：0.8kV；樣品電壓：10V；質量範圍：120-1250；氣壓=40psi；Gain=500；噴霧器模式=冷卻；漂移管溫度=50 55℃。

實施例

通過參考以圖示方式提供的以下示例，可以更好地理解本申請的各種實施方式。本申請的範圍不限於本文給出的實施例。

如本文所述，「鏡像異構物I」或「非鏡像異構物I」是指在針對本文其它部分提供的示例詳述的具體分析條件下分別從手性管柱或非手性管柱洗脫的第一鏡像異構物或非鏡像異構物。

「鏡像異構物II」或「非鏡像異構物II」是指在針對本文其它部分提供的示例詳述的具體分析條件下分別從手性管柱或非手性管柱洗脫的第二鏡像異構物或非鏡像異構物。對於這些化合物，這種命名法並不暗示或賦予任何特定的相對和/或絕對的構型。

實施例1：起始材料和共同中間體的合成

1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺的合成

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，15.00g，54.3mmol)在無水DCM(108.61mL)中的攪拌後的溶液相繼加入THF中的2M二甲基胺(49mL，97.7mmol)、三乙基胺(8.3mL，59.7mmol)和DMAP(332mg，2.72mmol)。將反應混合物保溫並在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水(400mL)猝滅並加入乙酸乙酯(400mL)。水層用乙酸乙酯(2 x 250mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至2%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物(6.77g，54%產率，t_r=0.51分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值232.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.75(s,2H),2.24(s,6H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟的合成

用無水乙醇(127.46mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(99%,6.77g,28.9mmol)、羥胺鹽酸鹽(4.01g,57.7mmol)和DIPEA(11mL,60.6mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈棕色油狀物的標題化合物，其在不經純化的情況下使用(16.43g，定量產率，44%純度，t_r=0.53分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值247.1[M+H]⁺；¹H- NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.90(dd,J=20.8,1.9Hz,1H),7.75-7.57(m,2H),4.42-4.28(m,1H),3.51-3.35(m,2H),2.19(d,J=3.0Hz,5H).

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺的合成

在三頸圓底燒瓶中，在40分鐘內，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟(44%,16.43g,29.3mmol)在無水THF(128.52mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入THF中的2.4M氫化鋁鋰(30mL,73.1mmol)(溫度上升至8℃)。反應混合物在下75℃攪拌(混合物中65℃)3小時。反應混合物冷卻至0℃，通過逐滴加入用水(2.77mL,與LAH重量相同)猝滅。加入NaOH(2.8mL，2.78mmol，1M)和水(LAH重量的三倍)。所得的非均勻混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，並用THF漂洗。濾液經Na₂SO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N NH₃)1%至4%的梯度純化。合併所期望的部分並真空濃縮以提供呈橙色油狀物的標題化合物(3.484g，48%產率，t_r=0.39分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值233.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.64(d,J=2.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,4.2,2.0Hz,1H),3.98(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),2.31-1.86(m,11H).

1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺的合成

步驟1：1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙烯酮的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(4- 氯苯基)乙酮(777mg，3.33mmol)和DMAP(20mg，0.166mmol)在乾燥DCM(7.77mL)中的溶液。加入1-甲基哌

(664μL，5.99mmol)，然後加入三乙基胺(510μL，3.66mmol)並在室溫下攪拌溶液2天。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化以提供呈棕色固體的標題化合物。(612.4mg,73%產率，t_r=0.47分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值253.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.04-7.98(m,2H),7.65-7.56(m,2H),3.82(s,2H),2.64-2.51(m,4H),2.49-2.31(m,4H),2.23(s,3H).

步驟2：1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟的合成

用無水EtOH(10.578mL)中的1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮(612mg,2.42mmol)、羥胺鹽酸鹽(337mg,4.84mmol)和DIPEA(888μL,5.09mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物(1.5g，定量產率，t_r=0.48分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值268.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.70(dd,J=46.1,8.7Hz,2H),7.45(dd,J=9.0Hz,2H),3.68-3.53(m,6H),3.01-2.82(m,4H),2.71(s,3H),2.49-2.26(m,2H).

步驟3：1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟(648mg,2.42mmol)在無水THF(16.143mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(2.5mL,6.05mmol)。反應混合物在70℃下攪拌3小時。反應混合物在0℃下用水(0.31mL，與所用的LAH重量相同)猝滅。加入1M氫氧化鈉(0.33mL，0.329mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。所得的非均勻混合物在室溫下攪拌15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物溶解在無水THF(16.143mL)中，在0℃下放在氮氣下，並加入THF中的2.4M LAH(2.0mL，4.84mmol)。反應混合物在70℃下攪拌3小時。反應混合物在0℃下用水(0.18mL，與所用的LAH重量相同)猝滅。加入1M氫氧化鈉(0.18mL，0.329mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中(0.7N NH₃)甲醇2%至8%的梯度純化以提供呈淡黃色固體的標題化合物(174mg，28%產率，t_r=0.76分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值254.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.44-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,2H),4.03(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),2.50(m,2H),2.43-2.18(m,8H),2.15(s,3H),1.88(s,2H).

1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺的合成

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1.00g，3.73mmol)和DMAP(23mg，0.187mmol)在乾燥DCM(10mL)中的溶液。加入1-甲基哌

(745μL，6.72mmol)，然後加入三乙基胺(572μL，4.11mmol)並在室溫下攪拌溶液16小時。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化以提供呈灰白色固體的標題化合物。(607mg,56%產率，t_r=0.53分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值287.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),3.83(s,2H),2.56-2.51(m,4H),2.45-2.25(m,4H),2.20(s,3H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟的合成

用無水EtOH(9.2336mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮(607mg,2.11mmol)、羥胺鹽酸鹽(294mg,4.23mmol)和DIPEA(775μL,4.44mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物(1.5g，定量產率，t_r=0.53和0.54分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值302.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.91(dd,J=26.3,1.9Hz,1H),7.76-7.54(m,2H),3.61-3.49(m,4H),3.06(d,J=6.4Hz,4H),2.45(bs,5H).

步驟3：1-(2,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟(639mg,2.11mmol)在無水THF(14.091mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(2.2mL,5.28mmol)。反應混合物在下攪拌70℃ 3小時。反應混合物在0℃下用水(0.31mL，與所用的LAH重量相同)猝滅。加入1M氫氧化鈉(0.33mL，0.329mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。所得的非均勻混合物在室溫下攪拌15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中(0.7N NH₃)甲醇2%至8%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(282mg，42%產率，t_r=0.92分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值288.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.04(dd,J=8.9,5.3Hz,1H),2.50-2.43(m,2H),2.28(6,J=17.4,12.1,7.1Hz,8H),2.20-2.07(m,5H).

[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]甲胺的合成

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)環丙烷-1-甲腈的合成

在三頸圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下NaH(60%，116mg，2.90mmol)在無水DMF(2.8mL)中的攪拌後的懸浮液逐滴加入(3,4-二氯苯基)乙腈(98%，200mg，1.05mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘(直到未觀察到氣體產生)。在0℃下逐滴加入1,2-二溴乙烷(136μL，1.58mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液，然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。反應混合物用水(25mL)猝滅並加入EtOAc。將層分離並用EtOAc洗滌水層兩次。合併的有機層用NaCl的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用EtOAc中環己烷0%至50%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供呈淡黃色固體的標題化合物(182.7mg，82%產率，t_r=0.92分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),1.83-1.77(m,2H),1.63-1.57(m,2H).

步驟2：[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]甲胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)環丙烷甲腈(183mg,0.861mmol)在無水THF(3.6904mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入2.4M LAH(0.90mL,2.16mmol)(有氣體逸出的放熱反應)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在0℃下通過逐滴加入用水(82μL，與所用的LAH重量相同)猝滅。接下來，加入1M氫氧化鈉(86μL，0.086mmol)和水(所用的LAH重量的三倍，250μL)。所得的非均勻混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入Na₂SO₄並過濾所得的懸浮液和用THF漂洗。濾液在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.5%至10%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供呈無色油狀物的標題化合物(141mg，76%產率，t_r=0.56分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值216.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.54-7.50(m,2H),7.28(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.31(s,2H),1.35(s,2H),0.83-0.77(m,2H),0.77-0.71(m,2H).

4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下，在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基乙烷-1,2-聯胺(90%，755mg，2.91mmol)在無水DCM(27mL)中的攪拌後的溶液相繼加入4-溴苯磺醯氯(98%，760mg，2.91mmol)，和三乙基胺(1.2mL，8.75mmol)。在室溫下攪拌溶液3.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液、NaHCO₃的飽和水溶液、和NaCl的飽和水溶液洗滌，然後使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(747.7mg，56.733%產率，t_r=1.12分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值453.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.26(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),2.42(dd,J=12.3,8.3Hz,1H),2.31(dd,J=12.4,6.9Hz,1H),2.06(s,6H).

4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸的合成

步驟1：4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸甲酯的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基乙烷-1,2-聯胺(90%，739mg，2.85mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.56mmol)在無水DCM(25.004mL)中的攪拌後的溶液加入4-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(93%，720mg，2.85mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜。加入水(6mL)並用二氯甲烷(1 x 6mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體(1.31g)。粗產物通過在矽膠(管柱120g，50μm)上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物(1.05g，69.119%產率，t_r=0.60分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值431.3[M+H]⁺；¹H-NMR (DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.35(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.36(t,J=7.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.40(ddd,J=12.8,8.3,4.5Hz,1H),2.30(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.03(s,6H),2.01(s,1H).

步驟2：4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸甲酯(81%,939mg,1.76mmol)在THF(38.029mL)中的攪拌後的溶液加入0.5M氫氧化鋰(8.7mL,4.37mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物在DMSO中沉澱，過濾並用水洗滌(三次)和用二乙醚洗滌(三次)。在減壓下使產物乾燥以提供呈白色粉末的標題化合物(735mg,87.896%產率，t_r=0.51分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值417.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.36(s,1H),2.41(dd,J=12.4,8.1Hz,1H),2.31(dd,J=12.5,6.9Hz,1H),2.04(s,6H).

N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺的合成

步驟1：N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-甲氧基-苯磺醯胺的合成

在氮氣氛下的圓底燒瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基乙烷-1,2-聯胺(2000mg，8.58mmol)和三乙基胺 (4.8mL，34.3mmol)在無水DCM(57.19mL)中的攪拌後的溶液加入4-甲氧基苯磺醯氯(99%，1791mg，8.58mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液，並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮，並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至4%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(2.99g，86%產率，t_r=0.62分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值403.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),4.27(q,J=7.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.43-2.22(m,2H),2.05(s,6H).

步驟2：N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺的合成

在密封小瓶中，向在0℃下、在氮氣下N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-甲氧基-苯磺醯胺(99%,2.99g,7.34mmol)在DCM(29.357mL)中的攪拌後的溶液加入二氯甲烷中的1M BBr₃(22mL,22.0mmol)。在0℃下攪拌溶液一小時，然後在室溫下攪拌溶液4小時。加入甲醇(14.609mL)並在室溫下攪拌混合物過夜並濃縮真空。加入乙酸乙酯和NaHCO₃的半飽和溶液，將層分離，並用EtOAc萃取水層超過一次。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮真空以提供呈米色粉末的標題化合物(3.004g,98%產率，t_r=0.53分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值389.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)10.25(s,1H),7.76(s,1H),7.50-7.33(m,4H),7.18(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.75(dt,2H),4.30-4.16(m,1H),2.32(d,J=5.9Hz,2H),2.01(s,6H).

實施例2：化合物1-115的合成。

磺醯胺合成-磺醯氯和胺偶聯的程序

用胺(0.4221mmol,1.1eq)和Et₃N(1.5348mmol,4eq,214μL)對每個小瓶進料。將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯在DCM(0.384mmol,1.0eq,2mL,0.192mmol/mL)中的溶液分配在每個小瓶中。反應混合物在25℃下攪拌過夜。反應混合物在3mL ChemElut匣(用HCl 1M(3mL)預處理)上過濾並用2ml的DCM洗脫。在室溫下使所獲得的部分在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。通過SCX、PE-AX或快速層析法(必要時)執行純化。使用SCX：ISOLUTE-SCX(1g，6mL)匣。用10mL的DCM洗脫匣，然後通過重力過濾以1mL稀釋的粗產物的溶液。用4mL的DCM洗脫匣兩次並用2mL的在MeOH中的2N NH₃洗脫匣一次。在室溫下將所期望的部分在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。使用PE-AX：ISOLUTE-PE-AX(1g，6mL)匣。用10mL DCM洗脫匣，然後通過重力過濾以1mL稀釋的粗產物的溶液。用4mL的在MeOH中的1.25N HCl洗脫匣兩次並用2mL的在MeOH中的1.25N HCl洗脫匣一次。在室溫下將所期望的部分在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。快速層析法：粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化。在室溫下將所期望的部分在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。除非另外指示，否則方法A用於LCMS。

按照本文提供的通用程序製備以下化合物：

N-((1-((3,4-二甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(1)

表1. 1的表徵數據

起始材料(胺)：(1-((3,4-二甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲胺。

N-(2-(哌啶-1-基磺醯基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(2)

起始材料(胺)：(2-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)甲胺。

2,5-二溴-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(3)

起始材料(胺)：(N-(2-胺基乙基)-2,5-二溴苯磺醯胺)。

N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺(4)

起始材料(胺)：2-胺基-N-環庚基-N-甲基戊醯胺.

2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯(5)

起始材料(胺)：2-胺基己酸三級丁酯。

(R)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯(6)

起始材料(胺)：(R)-3-胺基-4-苯基丁酸甲酯。

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-異白胺酸三級丁酯(7)

起始材料(胺)：三級丁基L-異白胺酸酯。

N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(8)

起始材料(胺)：3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-胺。

N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(9)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(間甲苯基)丙-1-醇。

N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(10)

起始材料(胺)：3-胺基-5-甲基己-1-醇。

N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(11)

起始材料(胺)：1-(2-(胺基甲基)苯氧基)丙-2-醇。

(S)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(12)

起始材料(胺)：(S)-3-胺基-3-苯基丙-1-醇。

3-(環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(13)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯。

(R)-3-(2-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(14)

起始材料(胺)：(R)-3-胺基-3-(2-氯苯基)丙酸乙酯。

3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(15)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(3-氯苯基)丙酸乙酯。

2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯(16)

起始材料(胺)：2-胺基-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯。

N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(17)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺。

N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(18)

起始材料(胺)：1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-胺。

N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(19)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：2-環丙基-1-苯基乙-1-胺。

N-(1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(20)

起始材料(胺)：1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-胺。

N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(21)

起始材料(胺)：1-(2-(1-胺基乙基)-4-氟苯基)哌啶-4-醇。

3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)丙酸甲酯(22)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：3-胺基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。

2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)丙酸甲酯(23)

起始材料(胺)：3-胺基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯。

3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)丙酸乙酯(24)

起始材料(胺)：3-胺基-3-(對甲苯基)丙酸乙酯。

3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)丙酸乙酯(25)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：3-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙酸乙酯。

N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(26)

起始材料(胺)：3-(1-胺基-3-甲基丁基)苄腈。

N-(3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(27)

起始材料(胺)：3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-1-胺。

N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(28)

起始材料(胺)：2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙-1-胺。

N-(5-氯-2-乙氧基苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(29)

起始材料(胺)：2-(5-氯-2-乙氧基苯基)乙-1-胺。

N-(2-(吡咯啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(30)

起始材料(胺)：(2-(吡咯啶-1-基)苯基)甲胺。

N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(31)

起始材料(胺)：2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-胺。

N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(32)

起始材料(胺)：2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺。

N-((1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(33)

起始材料(胺)：(1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)環戊基)甲胺。

N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(34)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺。

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(35)

起始材料(胺)：1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺。

N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(36)

起始材料(胺)：環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲胺。

3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(37)

起始材料(胺)：3-胺基-3-環己基丙酸甲酯。

3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(38)

起始材料(胺)：3-胺基-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯。

(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(39)

表39. 39的表徵數據

起始材料(胺)：(S)-3-胺基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯。

(S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(40)

起始材料(胺)：(S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸甲酯。

N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(41)

起始材料(胺)：(3-氯苯基)(環戊基)甲胺。

3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(42)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)丙酸乙酯。

(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(43)

起始材料(胺)：(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。

N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(44)

起始材料(胺)：1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-胺。

3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(45)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(2-氯苯基)丙酸乙酯。

3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(46)

起始材料(胺)：3-胺基-3-(3-溴苯基)丙酸乙酯。

4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯(47)

起始材料(胺)：2-胺基-4-甲基己酸乙酯。

N-(2-溴苄基)-N-甲基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基) 磺醯胺基)丙烯醯胺(48)

起始材料(胺)：3-胺基-N-(2-溴苄基)-N-甲基丙醯胺。

N-((2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(49)

起始材料(胺)：(2-苯基環己基)甲胺。

N-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(50)

起始材料(胺)：4-胺基-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)丁-2-醇。

N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(51)

起始材料(胺)：4,4,4-三氟-3-苯基丁-1-胺。

N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(52)

起始材料(胺)：2-(3-(胺基甲基)苯氧基)丁腈。

N-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(53)

起始材料(胺)：(1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲胺。

N-(2-(丁基(3-氯苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(54)

起始材料(胺)：N-丁基-N-(3-氯苄基)乙烷-1,2-聯胺。

N-(2-(異戊基氧基)苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(55)

起始材料(胺)：2-(2-(異戊基氧基)苯基)乙-1-胺。

N-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(56)

表56. 56的表徵數據

起始材料(胺)：(1-(2,6-二氯苯基)環丁基)甲胺。

4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲基)苯磺醯胺(57)

起始材料(胺)：(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲胺。

N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(58)

起始材料(胺)：2-(胺基甲基)-N-異丙基-N-甲基苯胺。

N-(2-((環己基氧基)甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(59)

起始材料(胺)：(2-((環己基氧基)甲基)苯基)甲胺。

N-((1-(2,4-二甲基苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(60)

起始材料(胺)：(1-(2,4-二甲基苯基)環丙基)甲胺。

N-((1-(噻吩-2-基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(61)

起始材料(胺)：(1-(噻吩-2-基)環戊基)甲胺。

N-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(62)

起始材料(胺)：(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)甲胺。

N-(2-(二異丁基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(63)

起始材料(胺)：N,N-二異丁基乙烷-1,2-聯胺。

N-(3-(苄基(丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(64)

起始材料(胺)：N¹-苄基-N¹-丁基丙烷-1,3-聯胺。

4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(65)

起始材料(胺)：2-(胺基甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

(S)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(66)

起始材料(胺)：(S)-1-(2,5-二氟苯基)丙-1-胺。

N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(67)

起始材料(胺)：1-(2,6-二氯苯基)丙-2-胺。

3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(68)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：3-胺基-3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。

N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(69)

起始材料(胺)：環己基(3,5-二氯苯基)甲胺。

N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(70)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙-1-胺。

4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺(71)

起始材料(胺)：1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-胺。

N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(72)

起始材料(胺)：1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙-1-胺。

(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(73)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(R)-1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁-1-胺。

N-(2-異丁氧基-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(74)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(2-異丁氧基-4-甲基苯基)甲胺。

N-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(75)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基苯基)甲胺。

N-(2-乙氧基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(76)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(2-乙氧基苯基)甲胺。

2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(77)

起始材料(胺)：6-(胺基甲基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸三級丁酯。

N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(78)

起始材料(胺)：(2-(三級丁氧基)苯基)甲胺。

N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(79)

起始材料(胺)：N¹-(呋喃-2-基甲基)-N¹-((四氫呋喃-2-基)甲基)丙烷-1,3-聯胺。

N-((1-(4-溴-2-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(80)

起始材料(胺)：(1-(4-溴-2-氯苯基)環丙基)甲胺。

N-((1-(4-溴苄基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(81)

起始材料(胺)：(1-(4-溴苄基)環丙基)甲胺。

N-(3-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(82)

起始材料(胺)：(3-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)甲胺。

N-((1-(2-(苄基氧基)乙基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(83)

起始材料(胺)：(1-(2-(苄基氧基)乙基)環丙基)甲胺。

N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(84)

起始材料(胺)：(1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲胺。

(R)-N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(85)

起始材料(胺)：(R)-4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺。

N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(86)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(4-氯苯基)(環戊基)甲胺。

N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(87)

表87. 87的表徵數據

起始材料(胺)：(2-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)甲胺。

N-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(88)

起始材料(胺)：(1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)甲胺。

N-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(89)

起始材料(胺)：3-(2-(苄基氧基)乙氧基)丙-1-胺。

N-(2-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(90)

起始材料(胺)：2-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)乙-1-胺。

N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(91)

起始材料(胺)：(6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲胺。

2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯(92)

起始材料(胺)：2-胺基-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯。

N-(1-(1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(93)

起始材料(胺)：1-(1-甲基哌啶-2-基)丙-2-胺。

3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(94)

起始材料(胺)：3-胺基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯。

N-(2-((2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(95)

起始材料(胺)：2-((2-甲基環己基)氧基)乙-1-胺。

3-氯-4-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(96)

起始材料(胺)：N-(2-胺基乙基)-3-氯-4-氟苯磺醯胺。

4-氯-2-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(97)

起始材料(胺)：N-(2-胺基乙基)-4-氯-2-氟苯磺醯胺。

N-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲基)-4-(三氟 甲氧基)苯磺醯胺(98)

起始材料(胺)：1-(1-(胺基甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺。

N-((1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(99)

起始材料(胺)：1-(胺基甲基)-N,N,3-三甲基環己烷-1-胺。

N-(2-(2,2-二氧苯并[c][1,2,5]噻二唑-1(3H)-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100)

起始材料(胺)：1-(2-胺基乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物。

N-((4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(101)

起始材料(胺)：(4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲胺。

N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(102)

起始材料(胺)：(3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲胺。

N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(103)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(2-甲基環丙基)(苯基)甲胺。

N-(2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(104)

起始材料(胺)：2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙-1-胺。

(1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(105)

^aLCMS方法B；起始材料(胺)：(2-胺基-1-苯基丙基)胺基甲酸三級丁酯。

外消旋-N-(((2S,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(106)

起始材料(胺)：外消旋-((2S,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺。

2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯(107)

起始材料(胺)：2-胺基-2-苯基丁酸甲酯。

4-硝基-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(108)

起始材料(胺)：N-(2-胺基乙基)-4-硝基苯磺醯胺。

4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺(109)

起始材料(胺)：2-胺基-4-甲基-N-(噻唑-2-基)戊醯胺.

3-(四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺 醯胺基)丙酸乙酯(110)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸乙酯。

3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(111)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(2-羥基苯基)丙酸甲酯。

3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯(112)

起始材料(胺)：2-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)丙酸甲酯。

實施例3：3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸(113)

步驟1：3-(4-異丙基苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]丙酸甲酯的合成

按照如實施例2中描述的磺醯胺合成的通用程序製備化合物：用3-胺基-3-(4-異丙基苯基)丙酸甲酯(0.4221mmol，1.1eq)和Et₃N(1.5348mmol，4eq，214μL)對反應小瓶進料。將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯在DCM(0.384mmol，1.0eq，2mL，0.192mmol/mL)中的溶液分配到反應小瓶中。反應混合物在25℃下攪拌過夜。反應混合物在3mL ChemElut匣(用HCl 1M(3mL)預處理)上過濾並用2ml的DCM洗脫。在室溫下將所獲得的部分在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜以獲得標題化合物(160.8mg，86.5%產率，t_r=2.71分鐘)。LCMS(方法A)：m/z實測值445.9[M+H]⁺.

步驟2：3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸(113)的合成

在密封燒瓶中，向在室溫下3-(4-異丙基苯基)-3- [[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]丙酸甲酯(133mg，0.299mmol)在MeOH(1mL)中的攪拌後的溶液加入1M NaOH(299μL，0.299mmol)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物在N₂流下濃縮3小時並在40℃下於真空下乾燥過夜。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供所期望的化合物(65.5mg，44.01%產率，90.96%純度，t_r=2.61分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值430[M-H]^-.

實施例4：(R)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(114)

在氮氣下的圓底燒瓶中，向[(2R)-2-胺基-2-苯基乙基]胺基甲酸三級丁酯(249mg，1.06mmol)和三乙基胺(535μL，3.84mmol)在無水DCM(9.5925mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.16mL，0.959mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。將粗產物真空濃縮，真空乾燥，並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 10%至50%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物(327mg，74%產率，99.2%純度，t_r=2.71分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值460.9[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.37(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.30(br d,J=8.3Hz,2H),7.03-7.12(m,5H),6.76(t,J=6.0Hz,1H),4.38(br t,J=7.3Hz,1H),3.03-3.16(m,2H),1.30(s,9H).

實施例5：(S)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(115)

在密封管中，向[(2S)-2-胺基-2-苯基乙基]胺基甲酸三級丁酯(249mg，1.06mmol)和三乙基胺(535μL，3.84mmol)在DCM(6mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(250mg，0.959mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用水稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至1%的梯度純化以提供呈白色泡沫的標題化合物(270mg，60%產率，99.5%純度，t_r=2.71分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值461[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.37(d,J=9.1Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.30(br d,J=8.3Hz,2H),7.00-7.16(m,5H),6.77(t,J=5.8Hz,1H),4.25-4.45(m,1H),2.98-3.19(m,2H),1.30(s,9H).

實施例6：(R)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(116)

在圓底燒瓶中，向在室溫下N-[(2R)-2-苯基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(220mg，0.477mmol)在無水1,4-二

烷(1.9085mL)中的攪拌後的溶液加入4M氯化氫(1.9mL，7.63mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用飽和NaHCO₃溶液鹼化並用DCM萃取三次。有機層用鹽水洗滌，真空乾燥以提供呈白色粉末的標題化合物(150mg，87.2%產率，99.4%純度，t_r=1.2 分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值360.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.66(d,J=7.96Hz,2H),7.33(d,J=8.07Hz,2H),7.05-7.12(m,5H),4.17(dd,J=5.87,7.58Hz,1H),3.43-4.01(m,3H),2.59-2.69(m,2H).

實施例7：(S)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(117)

在密封管中，向N-[(2S)-2-苯基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100%，170mg，0.369mmol)在1,4-二

烷(1mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(923μL，3.69mmol)。混合物在室溫下攪拌20小時。濃縮懸浮液並將殘留物溶解在DCM和NaHCO₃的飽和水溶液中。有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(115mg，86%產率，99.5%純度，t_r=1.21分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值360.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.66(d,J=7.87Hz,2H),7.32(d,J=8.07Hz,2H),7.05-7.12(m,5H),4.17(dd,J=5.87,7.34Hz,1H),3.71(br s,3H),2.59-2.69(m,2H).

實施例8：N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(118)

在密封管中，向1-苯基-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙胺(70mg，0.267mmol)和三乙基胺(149μL，1.07mmol)在無水DCM(2.8mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(47μL，0.267mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(10mL)並用二氯甲烷(2 x 8mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至4%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.4mL，2.80mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在60℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(89.1mg，64%產率，100%純度，t_r=1.67分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值487.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.87-9.98(m,1H),8.77(d,J=9.8Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.25(br d,J=8.6Hz,2H),7.14-7.17(m,2H),7.03-7.12(m,3H),4.79-4.92(m,1H),3.53-3.69(m,1H),3.36-3.51(m,4H),3.02-3.28(m,4H),1.58-2.16(m,4H),1.52(dq,J=11.2,6.9Hz,2H),0.89(dt,J=10.5,7.3Hz,3H).

實施例9：N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(119)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-(間甲苯基)乙烷-1,2-聯胺(38mg，0.211mmol)和三乙基胺(107uL,0.767mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(50mg，0.192mmol)在DCM(0.24mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用DCM和NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮，用戊烷將殘留物磨碎並過濾懸浮液。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物。(31mg，39%產率，99%純度，t_r=1.39分鐘)。LCMS (方法C)：m/z實測值403[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.18(br d,J=4.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),6.95-7.06(m,1H),6.83-6.94(m,3H),4.26(br s,1H),2.45(dd,J=12.5,9.0Hz,1H),2.23(br dd,J=12.5,5.9Hz,1H),2.14(s,3H),2.03(s,6H).

實施例10：N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(120)

在密封管中，向三乙基胺(105μL，0.752mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50mg，0.188mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入N',N'-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(48mg，0.207mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌和用NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。濃縮所期望的部分，將殘留物溶解在1.5mL的Et₂O中並加入1.5mL的HCl(150μL，在Et₂O中為2N)。將混合物攪拌2小時，在N₂下過濾，用Et₂O洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(67.7mg，73%產率，99.2%純度，t_r=1.5分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.44-10.03(m,1 H)8.87-9.25(m,1 H)7.59-7.63(m,2 H)7.52-7.58(m,2 H)7.40-7.47(m,1 H)7.30-7.37(m,1 H)7.17-7.22(m,2 H)4.66-5.31(m,1 H)3.37-3.52(m,1 H)3.18-3.27(m,1 H)2.74-3.03(m,6 H).

實施例11：(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(121)

在密封管中，向(2R)-2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙醇鹽酸鹽(50mg，0.207mmol)和三乙基胺(131μL，0.940mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50mg，0.188mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。將殘留物溶解在DCM中並加入戊烷。過濾所得的沉澱物，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(54.1mg，67%產率，100%純度，t_r=2.44分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值427.8[M-H]^-；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.25-8.56(m,1 H)7.65-7.73(m,2 H)7.33-7.40(m,3 H)7.27-7.32(m,1 H)7.06-7.14(m,1 H)4.79-5.09(m,1 H)4.06-4.46(m,1 H)3.38-3.56(m,2 H).

實施例12：(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(122)

在密封管中，向(2S)-2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙醇鹽酸鹽(50mg，0.207mmol)和三乙基胺(131μL，0.940mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50mg，0.188mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌，並在40℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(54.5mg，67%產率，100%純度，t_r=2.44分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值100[M-H]^-；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.25-8.54(m,1 H)7.67-7.72(m,2 H)7.33-7.39(m,3 H)7.30(d,J=2.05Hz,1 H)7.10(dd,J=8.29,1.98Hz,1 H)4.77-5.12(m,1 H)4.31(t,J=6.31Hz,1 H)3.38-3.60(m,2 H).

實施例13：N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(123)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-(對甲苯基)乙烷-1,2-聯胺(38mg，0.211mmol)和三乙基胺(107μL，0.767mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.032mL，0.192mmol)在DCM(0.24mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用水稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並將殘留物溶解在戊烷中並濃縮。將殘留物溶解在最少量的戊烷中並立置15分鐘。濃縮所獲得的懸浮液以提供呈白色粉末的標題化合物。LCMS(方法C)：m/z實測值402.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.17(br d,J=6.11Hz,1H),7.67(d,J=7.73 Hz,2H),7.34(d,J=8.07Hz,2H),6.97(d,J=8.07Hz,2H),6.90(d,J=7.82Hz,2H),4.26(br d,J=5.87Hz,1H),2.35-2.48(m,1H),2.11-2.26(m,4H),2.02(s,6H).

實施例14：1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺(124)

在密封管中，向N-(2-胺基-2-苯基-乙基)-1-甲基-吡咯-3-磺醯胺(59mg，0.211mmol)和三乙基胺(107μL，0.767mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(32μL，0.192mmol)在DCM(0.24mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用水稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並在Et₂O中對殘留物超音波處理。過濾所獲得的懸浮液，用最少的Et₂O洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥4小時以提供呈黃色粉末的標題化合物。(38mg,38%產率，97.6%純度，t_r=2.35分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值504[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.39(d,J=9.05Hz,1 H)7.57-7.67(m,2 H)7.27-7.33(m,2 H)7.13-7.16(m,1 H)7.05-7.12(m,4 H)6.97-7.04(m,2 H)6.77-6.82(m,1 H)6.13-6.17(m,1 H)4.24-4.46(m,1 H)3.63(s,3 H)2.73-2.98(m,2 H).

實施例15：N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(125)

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(41mg，0.207mmol)和三乙基胺(105μL，0.752mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50mg，0.188mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，用NaCl的飽和水溶液洗滌，並使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌，並在40℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(55.5mg，68%產率，97.1%純度，t_r=1.42分鐘)。LCMS(方法C)：m/z 422.9[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)8.29(br s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.12-7.17(m,4H),4.31(br s,1H),2.20-2.45(m,2H),2.02(s,6H).

實施例16：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(126)和N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(127)

步驟1：4-(三氟甲氧基)苯亞磺酸鈉的合成

在配備有冷凝器的圓底燒瓶中，在65℃下攪拌4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(5.00g，19.2mmol)、碳酸氫鈉(3.55g，42.2mmol)、和亞硫酸二鈉(5.32g，42.2mmol)在水(50mL)中的溶液20小時。使混合物冷卻至室溫並濃縮。向殘留物加入甲醇(50mL)並在室溫下攪拌懸浮液1h然後過濾。殘留物用MeOH洗滌並濃縮濾液以提供呈白色粉末的標題化合物(2.5g，52%產率，t_r=0.76分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.63-7.53(m,2H),7.36-7.23(m,2H).

步驟2：4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下4-(三氟甲氧基)苯亞磺酸鈉(2.88g，11.6mmol)在無水DCM(28.916mL)中的攪拌後的懸浮液相繼加入草醯氯(1.5mL，17.4mmol)和無水DMF(0.1157mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈米色粉末的標題化合物(2.37g，67%產率，t_r=0.85分鐘)。LCMS(方法E)。該化合物在無需進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。

步驟3：N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯(100%，2.37g，9.69mmol)在無水DCM(24.156mL)中的攪拌後的懸浮液相繼加入THF中的2M甲胺(7.3mL，14.5mmol)和三乙基胺(4.1mL，29.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。加入水(100mL)，並用二氯甲烷(1 x 20mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(113mg，5%產率，t_r=0.74分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值240.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),6.74-6.53(m,1H),2.26(d,J=5.1Hz,3H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(126)和N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(127)的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(48mg，0.201mmol)在四氯化碳(0.84mL，8.67mmol)中的攪拌後的溶液加入次氯酸三級丁酯(23mg，0.211mmol)。在0℃下將反應混合物在黑暗中攪拌1小時。在2℃下將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物溶解在無水THF(0.6277mL)中，然後在0℃下相繼加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(51mg，0.221mmol)和DIPEA(105μL，0.602mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(10mL)猝滅並加入乙酸乙酯(10mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化，並收集兩個不同的部分。用二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.01mmol)將這兩個殘留物磨碎，過濾，用二乙醚和戊烷洗滌，並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物。N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺鹽酸鹽(126)(11.3mg，11%產率，98.4%純度，t_r=1.63分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值470[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.80-9.46(m,1 H)8.01(d,J=8.80Hz,2 H)7.62-7.71(m,1 H)7.59-7.61(m,1 H)7.53-7.56(m,1 H)7.49-7.53(m,2 H)7.27-7.39(m,1 H)4.79-5.01(m,1 H)3.20-3.30(m,2 H)2.71-2.97(m,6 H)2.43(s,3 H)。N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(127)(12.9mg,12%產率，95.2%純度，t_r=1.64分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值470[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.39-9.04(m,1 H)8.09(d,J=8.80Hz,2 H)7.75-7.83(m,1 H)7.66(s,3 H)7.48-7.57(m,1 H)6.92(br d,J=5.14Hz,1 H)4.72-4.97(m,1 H)3.14-3.29(m,2 H) 2.70-2.97(m,6 H)2.03-2.16(m,3 H).

實施例17：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(128)

在密封管中，向三乙基胺(102uL,0.729mmol)和3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(95%，50mg，0.182mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，49mg，0.200mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，用NaCl的飽和水溶液洗滌，並使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。濃縮所期望的部分。將殘留物溶解在1mL的Et₂O中並加入HCl(200μL，Et₂O中為2N)。將混合物攪拌2小時，在N₂下過濾，用Et₂O洗滌並在40℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(72.5mg，80%產率，99.3%純度，t_r=1.54分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值456.9[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.50-10.00(m,1 H)8.85-9.23(m,1 H)7.59-7.63(m,1 H)7.50-7.54(m,1 H)7.45-7.49(m,2 H)7.37-7.41(m,1 H)7.35(d,J=1.00Hz,1 H)7.15-7.24(m,1 H)4.54-5.21(m,1 H)3.38-3.52(m,1 H)3.17-3.27(m,1 H)2.66-3.00(m,6 H).

實施例18：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺(129)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(102μL，0.733mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入3-氟苯磺醯氯(97%，25μL，0.183mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。在真空中濃縮粗產物，並通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。通過反相層析法，採用水中乙腈0%至100%的梯度純化粗產物(水中0.1% AcOH)。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下於真空下乾燥24小時以提供呈白色粉末的標題化合物(34mg，47.4%產率，100%純度，t_r=1.24分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值391[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.30(br s,1H),7.34-7.48(m,6H),7.17(dd,J=2.05,8.36Hz,1H),4.37(t,J=7.48Hz,1H),2.40(dd,J=8.29,12.54Hz,1H),2.30(dd,J=6.90,12.62Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例19：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺(130)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(85μL，0.611mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-氟苯磺醯氯(98%，40mg，0.204mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌，並在50℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(39.9mg，50%產率，99.9%純度，t_r=1.24分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值390.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.18(d,J=1.00Hz,1 H)7.60-7.70(m,2 H)7.41(d,J=8.31Hz,1 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.19-7.27(m,2 H)7.14-7.19(m,1 H)4.18-4.42(m,1 H)2.25-2.44(m,2 H)2.04(s,6 H).

實施例20：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺(131)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.202mmol)和三乙基胺(102μL，0.734mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入2-甲基苯磺醯氯(35mg，0.184mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，用NaCl的飽和水溶液洗滌，並使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。濃縮所期望的部分。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌，並在40℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(49.8mg，69%產率，99%純度，t_r=1.33分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值387[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.95-8.25(m,1 H)7.64-7.84(m,1 H)7.35-7.49(m,3 H)7.20-7.29(m,2 H) 7.13-7.19(m,1 H)4.05-4.33(m,1 H)2.51-2.53(m,3 H)2.21-2.46(m,2 H)1.98(s,6 H).

實施例21：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺(132)

在密封管中，向三乙基胺(100μL，0.720mmol)和3-甲基苯磺醯氯(98%，0.027mL，0.180mmol)在DCM(1.1846mL)中的攪拌後的溶液加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，49mg，0.198mmol)在DCM(0.2468mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題產物(37.1mg，53%產率，99.7%純度，t_r=1.36分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值386.9[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.06(d,J=1.00Hz,1 H)7.39-7.43(m,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.33(d,J=2.05Hz,1 H)7.30-7.32(m,1 H)7.26-7.29(m,2 H)7.09-7.15(m,1 H)4.17-4.42(m,1 H)2.27-2.41(m,2 H)2.24(s,3 H)2.05(s,6 H).

實施例22：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺(133)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.202mmol)和三乙基胺(102μL，0.734mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-甲基苯磺醯氯(35mg，0.184mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(45.4mg，64%產率，99.8%純度，t_r=1.34分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值386.0[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300K)δ(ppm)7.98(br d,J=7.3Hz,1 H),7.46(d,J=8.3Hz,2 H),7.38(d,J=8.3Hz,1 H),7.28(d,J=2.0Hz,1 H),7.18(d,J=8.1Hz,2 H),7.14(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H),4.28(br d,J=6.8Hz,1 H),2.26-2.40(m,5 H),2.04(s,6 H).

實施例23：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺(134)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入3,5-二氟苯磺醯氯(46mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至6%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在Et₂O中超音波處理，加入戊烷並過濾懸浮液以提供呈白色粉末的標題化合物(38.6mg，44%產率，100%純度，t_r=1.32分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值409.0[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)8.32-8.64(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.19(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.42(t,J=7.3Hz,1H),2.42-2.48(m,1H),2.31(br dd,J=12.2,6.5Hz,1H),2.08(s,6H).

實施例24：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺(135)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(150mg，0.643mmol)和吡啶(208μL，2.57mmol)在THF(2mL)中的攪拌後的溶液加入環己烷磺醯氯(153μL，1.29mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH4OH)0.2%至10%的梯度純化以提供兩個純部分和一個不純的部分。將每個純部分溶解在Et₂O中並逐滴加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O中。在室溫下攪拌各個所獲得的懸浮液16小時並過濾。各殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供鹽化的起始胺。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至10%的梯度再次純化不純的部分以提供不純的部分。合併不純的部分並濃縮，然後溶解在Et₂O中。將此溶液加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O中並在室溫下攪拌懸浮液3小時。濃縮懸浮液並溶解在DCM中。此溶液用飽和水性NaHCO₃洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。將溶液加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O中並在室溫下攪拌懸浮液16小時。過濾懸浮液，殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(9mg，3%產率，99.2%純度，t_r=1.75分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值379.0[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.42(br d,J=2.4Hz,1H),8.19(br d,J=9.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.61(br d,J=8.1Hz,1H),4.75-4.89(m,1H),3.38-3.49(m,1H),3.32-3.35(m,1H),2.79-2.95(m,6H),2.33-2.43(m,1H),1.96(br d,J=12.2Hz,1H),1.72(br d,J=13.0Hz,1H),1.60(br d,J=11.0Hz,2H),1.51(br d,J=12.2Hz,1H),1.23-1.36(m,1H),0.95-1.19(m,3H),0.63-0.76(m,1H).

實施例25：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺(136)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(100mg，0.429mmol)和吡啶(138μL，1.72mmol)在THF(2mL)中的攪拌後的溶液加入2-苯乙烷磺醯氯(176mg，0.858mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃ 的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度再次純化。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。將溶液加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O中並在室溫下攪拌所獲得的懸浮液16小時並過濾。殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(59mg，31%產率，99.9%純度，t_r=1.39分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值401.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.63(br s,1H),8.47(br d,J=9.5Hz,1H),8.00(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.65(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.31-7.07(m,3H),6.95-6.78(m,2H),4.93(dt,J=4.0,9.8Hz,1H),3.59-3.40(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.97-2.76(m,8H),2.67-2.57(m,1H),2.69-2.55(m,1H).

實施例26：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺(137)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，40mg，0.163mmol)和三乙基胺(68μL，0.489mmol)在無水DCM(1.76mL)中的攪拌後的溶液加入4-丙基苯磺醯氯(29μL，0.163mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(0.81mL，1.63mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(29.1mg，39%產率，97.9%純度，t_r=1.63分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值415.0[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.41-9.81(m,1 H)8.44-8.92(m,1 H)7.40-7.47(m,3 H)7.34(d,J=8.31Hz,1 H)7.21(dd,J=8.31,2.20Hz,1 H)7.10(d,J=8.31Hz,2 H)4.51-5.17(m,1 H)3.32-3.40(m,1 H)3.14-3.25(m,1 H)2.74-2.96(m,6 H)2.47-2.50(m,2 H)1.50(d,J=7.58Hz,2 H)0.84(t,J=7.34Hz,3 H).

實施例27：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(138)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(85μL，0.611mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-苯氧基苯磺醯氯(55mg，0.204mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(48.1mg，51%產率，99.9%純度，t_r=1.66分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值465[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.09(br d,J=1.47Hz,1 H)7.56(d, J=8.80Hz,2 H)7.47(dd,J=8.44,7.46Hz,2 H)7.42(d,J=8.31Hz,1 H)7.35(d,J=1.96Hz,1 H)7.22-7.28(m,1 H)7.13-7.18(m,1 H)6.99-7.07(m,2 H)6.86-6.92(m,2 H)4.17-4.48(m,1 H)2.25-2.48(m,2 H)2.08(br s,6 H).

實施例28：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(139)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(85μL，0.611mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(95%，49μL，0.204mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(2mL)並用二氯甲烷(2 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至4%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(64.2mg，59%產率，99.7%純度，t_r=1.89分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值533.0[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.17(br s,1H),7.82(d,J=8.80Hz,2H),7.62(d,J=7.69Hz,2H),7.45(d,J=8.31Hz,1H),7.38(d,J=1.96Hz,1H),7.16-7.20(m,3H),7.05(d,J=7.85Hz,2H),4.36(t,J=7.46Hz,1H),2.42(dd,J=8.07,12.47Hz,1H),2.31(dd,J=6.97,12.59Hz,1H),2.08(s,6H).

實施例29：N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(140和141)

在密封管中，向環己基(3,5-二氯苯基)甲胺鹽酸鹽(95%，1.05g，3.39mmol)和三乙基胺(2.4mL，17.0mmol)在無水DCM(35mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(602μL，3.39mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(50mL)並用二氯甲烷(2 x 25mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯10%至30%的梯度純化以獲得作為外消旋混合物的標題化合物。將980mg的外消旋混合物通過超音波處理溶解在EtOH(12mL)中以提供濃度為81.6mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak IB管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的20次注射，採用CO₂中的7% EtOH作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=100巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(141)：(396.8mg，24.2%產率，100%純度，t_r=3.39分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值479.9[M-H]^-；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)8.33(br s,1H),7.61(d,J=8.9Hz,2H),7.27-7.35(m,2H),7.18(t,J=1.8Hz,1H),7.09(d,J=1.8Hz,2H),4.03(br d,J=8.5Hz,1H),0.67-1.98(m,11H).

鏡像異構物II(140)：(351.3mg，22%產率，100%純度，t_r=3.39分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值479.9[M+H]⁺； ¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)8.33(br d,J=8.2Hz,1H),7.56-7.67(m,2H),7.25-7.34(m,2H),7.18(t,J=1.9Hz,1H),7.09(d,J=1.9Hz,2H),4.03(br t,J=8.4Hz,1H),0.73-1.99(m,11H).

實施例30：N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(142a和142b)

在密封管中，向1-(2-溴-4-氟-苯基)-2-環丙基-乙胺(1000mg，3.87mmol)和三乙基胺(2.0mL，14.1mmol)在DCM(22mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(596μL，3.52mmol)在DCM(4.4mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用水稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至1%的梯度純化以提供呈無色油狀物的外消旋混合物。(1.5g，83%產率)。將1.5g的外消旋混合物通過超音波處理溶解在EtOH(13mL)和MeOH(2mL)中以提供濃度為100mg/mL的溶液。通過親水丙烯(GHP)0.45μm過濾器過濾溶液。在Chiralpak IB 5μm，250 x 20mm固定相上執行樣品溶液的150次注射，採用CO₂中的5% EtOH作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=100巴，在210nm下UV檢測)以提供呈無色油狀物的標題化合物。

鏡像異構物I(142a)：(383.9mg，22%產率，100%純度，t_r=3.05分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值479.9[M-H]^-；¹H-NMR-d₆,500MHz)δ(ppm)8.45(s,1H),7.70(d,J=8.8 Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.13-7.23(m,2H),7.00(dd,J=9.8,1.5Hz,1H),4.33(dd,J=8.2,6.5Hz,1H),1.65(ddd,J=14.2,8.2,6.2Hz,1H),1.27(dt,J=14.1,7.0Hz,1H),0.46-0.62(m,1H),0.24-0.37(m,1H),0.13(dt,J=8.4,4.3Hz,1H),0.04-(-0.06)(m,1H),-0.08(dt,J=9.3,4.6Hz,1H)

鏡像異構物II(142b)：(280mg，15%產率，95.6%純度，t_r=3.05分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值479.8[M-H]^-；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.46(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.13-7.23(m,2H),7.00(dd,J=9.5,1.5Hz,1H),4.33(dd,J=8.2,6.5Hz,1H),1.66(ddd,J=14.1,8.3,6.2Hz,1H),1.27(dt,J=14.1,7.0Hz,1H),0.49-0.61(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.09-0.17(m,1H),0.01(dq,J=9.3,4.7Hz,1H),-0.09(dq,J=9.3,4.7Hz,1H).

實施例31：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺(143)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入二苯基-4-磺醯氯(97%，56mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0%至5%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在戊烷中超音波處理並過濾懸浮液以提供呈白色粉末的標題化合物(47.7mg，49%產率，99.45%純度，t_r=1.63分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值 448[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.16(br s,1H),7.68-7.68(m,1H),7.59-7.69(m,5H),7.47-7.53(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.36(t,J=7.5Hz,1H),2.29-2.47(m,2H),2.06(s,6H).

實施例32：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺(144)

在密封管中，向三乙基胺(105μL，0.752mmol)和二苯基-3-磺醯氯(95%，50mg，0.188mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，51mg，0.207mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液過夜並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。使殘留物在Et₂O和戊烷的混合物中沉澱，過濾，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(53.2mg，63%產率，99.5%純度，t_r=1.64分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值449.0[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.22(br s,1H),7.74-7.81(m,2H),7.54-7.63(m,3H),7.47-7.53(m,3H),7.40-7.45(m,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.40(t,J=7.5Hz,1H),2.26-2.46(m,2H),2.04(s,6H).

實施例33：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基) 乙基)萘-1-磺醯胺(145)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(114μL，0.815mmol)在無水DCM(2.1429mL)中的攪拌後的溶液加入萘-1-磺醯氯(46mg，0.204mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(10mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.04mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在60℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(69.1mg，73%產率，99.1%純度，t_r=1.45分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值423.0[M+H]⁺；質子化形式¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ(ppm)9.64(br s,1H),8.93(br d,J=10.03Hz,1H),8.43(d,J=8.56Hz,1H),8.01(dd,J=4.89,7.82Hz,2H),7.87(d,J=8.07Hz,1H),7.65(t,J=7.67Hz,1H),7.58(t,J=7.49Hz,1H),7.45(t,J=7.83Hz,1H),7.07(d,J=1.96Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),4.63-4.73(m,1H),3.36-3.51(m,1H),3.06-3.27(m,1H),2.70-2.99(m,6H).

實施例34：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺(146)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入2-萘磺醯氯(98%，50mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至5%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，溶解在DCM中，加入戊烷並過濾懸浮液以提供呈白色粉末的標題化合物(46.8mg，50%產率，97.9%純度，t_r=1.48分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值422.9[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.17(d,J=1.7Hz,2H),7.56-8.01(m,6H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.38(br t,J=7.6Hz,1H),2.24-2.44(m,2H),2.00(s,6H).

實施例35：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(148和149)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(125mg，0.536mmol)和三乙基胺(272μL，1.95mmol)在DCM(4.8741mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(83μL，0.487mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。將粗產物真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至5%的梯度純化兩次以提供呈淡黃色油狀物的所期望的外消旋產物(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺)(126mg，55%產率)。使樣品經歷手性分離以提供分離的鏡像異構物。將各個相應的鏡像異構物溶解在二氯甲烷中，用飽和NaHCO₃溶液洗滌，真空濃縮，並在戊烷中磨碎以提供呈白色粉末的標題化合物的外消旋混合物。將120mg的外消旋混合物通過超音波處理溶解在2mL(meOH+0.5% i-PrNH₂)和MeOH(2mL)中以提供濃度為30.0mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AD-H管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的20次注射，採用CO₂中10%(meOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=143巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(148)：(19mg，產率，9%產率，100%純度，t_r=1.54分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.32(br s,1H),7.71(d,J=8.80Hz,2H),7.34-7.39(m,4H),7.15(dd,J=2.05,8.36Hz,1H),4.36(br s,1H),2.35-2.48(m,1H),2.29(br s,1H),2.04(br s,6H).

鏡像異構物II(149)：(29.1mg，13%產率，100%純度，t_r=1.55分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.33(br s,1H),7.71(d,J=7.91Hz,2H),7.35-7.39(m,4H),7.15(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.35(br s,1H),2.33-2.47(m,1H),2.17-2.33(m,1H),2.04(s,6H).

實施例36：N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(150)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-(鄰甲苯基)乙烷-1,2-聯胺；二氫氯化物(95%，55mg，0.207mmol)和三乙基胺(131μL，0.940mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50mg，0.188mmol)在DCM(0.25mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液過夜並用水稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。將殘留物在最少的冷戊烷中磨碎，過濾，用冷戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(40.2mg，53%產率，100%純度，t_r=1.38分鐘)。LCMS(方法C)：m/z 403[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.28(br s,1H),7.67(d,J=7.98Hz,2H),7.33(d,J=8.07Hz,2H),7.11(d,J=7.58Hz,1H),6.90-6.99(m,3H),4.56(br s,1H),2.44-2.49(m,1H),2.22(s,3H),2.11(dd,J=4.89,12.72Hz,1H),2.04(s,6H).

實施例37：2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(151)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(52mg，0.224mmol)和三乙基胺(113μL，0.813mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入2-氯-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(42μL，0.203mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。將所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物。(58mg，57%產率，99.2%純度，t_r=1.78分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值490.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)8.69-8.25(m,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.18(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),4.31(dd,J=6.2,8.7Hz,1H),2.54(dd,J=8.8,12.5Hz,1H),2.29(dd,J=6.2,12.6Hz,1H),2.02(s,6H).

實施例38：3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(152)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.216mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.864mmol)在無水DCM(2.1589mL)中的攪拌後的溶液加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，65mg，0.216mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至8%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在Et₂O中超音波處理並蒸發以提供呈白色粉末的標題化合物(66mg，62%產率，99.1%產率，t_r=1.69分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值490.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.50(br s,1H),7.74(d,J=2.20Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.37-7.40(m,2H),7.16(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.43(dd,J=6.36,8.56Hz,1H),2.45-2.48(m,1H),2.28(dd,J=6.48,12.59Hz,1H),2.08(s,6H).

實施例39：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基) 乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺(153)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(95%，0.036mL，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液72小時，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至2%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在Et-₂O中超音波處理並過濾以提供呈白色粉末的標題化合物(62.2mg，65%產率，99.2%純度，t_r=1.31分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值439.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.17(br s,1H),7.62-7.68(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.19(m,3H),7.29(t,J=73.4Hz,1H),4.32(t,J=7.6Hz,1H),2.38(dd,J=12.6,8.2Hz,1H),2.29(dd,J=12.5,7.1Hz,1H),2.04(s,6H).

實施例40：4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(154)

步驟1：1-苄基氫硫基-4-(環丙氧基)苯的合成

用1-溴-4-環丙氧基苯(97%，300mg，1.37mmol)和在無水二

烷(13.657mL)中的DIPEA(477μL，2.73mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。然後，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(79mg，0.137mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(63mg，0.0683mmol)、和苄硫醇(321μL，2.73mmol)並在105℃下攪拌反應混合物過夜。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土填料墊上過濾，並用二

烷和DCM洗滌。加入Na₂S₂O₃的半飽和溶液，並用DCM萃取水層兩次。通過相分離器過濾有機層，真空濃縮，並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 5%至20%的梯度純化。聚集所期望的部分，濃縮，溶解在DCM中，並用5mL的在45mL水中的飽和Na₂CO₃的溶液(pH 11-12)洗滌三次並真空濃縮以提供呈橙色固體的標題產物(367mg，97.5%產率，t_r=1.07分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值256.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.35-7.22(m,7H),7.01-6.96(m,2H),4.11(s,2H),3.81(tt,J=6.0,3.0Hz,1H),0.81-0.73(m,2H),0.67-0.59(m,2H).

步驟2：4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(154)的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下，在空氣下1-苄基氫硫基-4-(環丙氧基)苯(367mg，1.43mmol)在乙腈(13.474mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(0.3365mL)、乙酸(0.5049mL)然後加入1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(564mg，2.86mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後按順序加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，439 mg，1.79mmol)和三乙基胺(0.22mL，1.57mmol)(鹼是逐滴加入的)，並將混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇0%至10%的梯度純化，採用DCM中等度的2% MeOH(0.7N NH₃)再次純化，並通過反相層析法、採用水中乙腈0%至100%(0.1% TFA)的梯度最後一次純化。聚集所期望的部分並濃縮，然後加入NaHCO₃的飽和溶液(5mL)，並用DCM萃取水層三次。通過相分離器過濾有機層，並真空濃縮。加入二乙醚和二乙醚中的2M氯化氫(2.1mL，4.29mmol)並在室溫下將混合物攪拌3h並真空濃縮以提供呈白色固體的標題化合物(82.3mg，12%產率，99.8%純度，t_r=1.37分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值429[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.65(br s,1H),8.58(br d,J=10.0Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.22(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),4.73-4.83(m,1H),3.81(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),3.33-3.40(m,1H),3.15-3.27(m,1H),2.77-2.95(m,6H),0.80(dd,J=6.2,1.6Hz,2H),0.58-0.70(m,2H).

實施例41：2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(155)

步驟1：2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌TFA(3mL)中的2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(98%，200mg，0.882mmol)與濃鹽酸(295μL，9.71mmol)的溶液。在15分鐘內分批加入亞硝酸鈉(77mg，1.10mmol)以保持溫度在5℃以下。在0℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌乙酸(3mL)中的二氯化銅(61mg，0.450mmol)和氯化亞銅(3.6mg，0.0265mmol)與硫酸(3.0mL，38.8mmol)的溶液。在5分鐘內逐滴加入溶液A以保持溫度在5℃以下。在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在室溫下1小時並用DCM萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈紅色液體的標題產物(70mg，26%產率)。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.65-7.58(m,1H).

步驟2：N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，62mg，0.252mmol)和三乙基胺(128μL，0.916mmol)在DCM(1.2mL)中的攪拌後的溶液加入2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(65μL，0.229mmol)在DCM(250μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液20小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)的梯度0.2%至5%純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。加入幾滴Et₂O並將所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈米色粉末的標題產物。(87mg，72%產率，t_r=0.71分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值502.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.31-8.20(m,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),4.45(br dd,J=6.4,8.1Hz,1H),2.56(br t,J=10.8Hz,1H),2.31(br dd,J=5.4,12.5Hz,1H),2.05(s,6H).

步驟3：2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(155)的合成

在密封管中，在70℃下攪拌鐵(34mg，0.602mmol)和氯化銨(8.2mg，0.153mmol)在乙醇(650μL)和水(220μL)中的懸浮液1小時。加入N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(55mg，0.109mmol)並在80℃下攪拌混合物1小時。使混合物冷卻至室溫並通過矽藻土填料墊過濾。用EtOH洗滌墊並濃縮濾液。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。將所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(38mg，73%產率，100%純度，t_r=1.51分鐘)。 LCMS(方法C)：m/z實測值472[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)8.13(br s,1H),7.44-7.33(m,3H),7.15(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),6.56(d,J=1.2Hz,1H),6.38-6.30(m,1H),6.18(s,2H),4.25(t,J=7.5Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.07(s,6H).

實施例42：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺(156)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(52mg，0.222mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.889mmol)在無水DCM(2.2213mL)中的攪拌後的溶液加入2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-磺醯氯(95%，60mg，0.222mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液，水層用DCM萃取，然後真空濃縮合併的有機層並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至6%的梯度純化。聚集所期望的部分並真空濃縮，加入二乙醚中的2M氯化氫(0.11mL，0.222mmol)，將混合物攪拌過夜並真空濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(64.2mg，58%產率，99.3%純度，t_r=1.46分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值453[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.71(br s,1H),8.93(br d,J=9.8Hz,1H),7.47-7.37(m,5H),7.26(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),5.03-4.63(m,1H),3.55-3.36(m,1H),3.24(br d,J=8.6Hz,1H),2.97-2.72(m,6H).

實施例43：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(157)

步驟1：5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)吡啶的合成

用5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶(95%，300mg，1.18mmol)和在無水1,4-二

烷(11.777mL)中的DIPEA(411μL，2.36mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。然後，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(68mg，0.118mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(54mg，0.0589mmol)和苯甲硫醇(277μL，2.36mmol)，並在105℃下攪拌反應混合物過夜。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土填料墊上過濾，用二

烷和DCM洗滌，濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0至10%的梯度純化以提供呈無色油或橙色油狀物的標題化合物(254.2mg，73%產率，t_r=1.02分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值286.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.34-7.22(m,6H),4.31(s,2H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(157)的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下，在空氣下5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)吡啶(207mg，0.726mmol)在乙腈(6.8296mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(0.1705mL)、乙酸(0.2559mL)然後加入1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(286mg，1.45mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後按順序加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，196mg，0.798mmol)和三乙基胺(0.11mL，0.798mmol)(鹼是逐滴加入的)，並將混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。加入NH₄Cl的半飽和溶液，並用DCM萃取混合物兩次。用NaHCO₃的半飽和溶液洗滌合併的有機層，然後經Na₂SO₄乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至10%的梯度純化。合併所期望的部分，真空濃縮，然後放入二乙醚中並加入二乙醚中的2M氯化氫(1.1mL，2.18mmol)，並在室溫下將混合物攪拌3小時並真空濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(12.2mg，3%產率，98.2%純度，t_r=1.38分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值458[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.44-9.71(m,1 H),9.11(br d,J=9.5Hz,1 H),8.42(d,J=2.4Hz,1 H),8.09(dd,J=8.7,2.5Hz,1 H),7.48(d,J=1.7Hz,1 H),7.42(d,J=8.3Hz,1 H),7.25(d,J=8.6Hz,2 H),4.74-5.04(m,1 H),3.39-3.53(m,2 H),2.77-2.98(m,6 H).

實施例44：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺(158)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入4-乙氧基苯磺醯氯(95%，50mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至4%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，溶解在Et₂O中，用戊烷沉澱並過濾以提供呈白色粉末的標題化合物(50.8mg，57%產率，99.6%純度，t_r=1.52分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值417[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)7.89(br d,J=0.6Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.14(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.40-4.18(m,1H),4.05(dq,J=1.8,7.0Hz,2H),2.40-2.21(m,2H),2.04(br s,6H),1.32(t,J=7.0Hz,3H).

實施例45：3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(159)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(63mg，0.269mmol)和三乙基胺(136μL，0.978mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入3,4-二氯苯磺醯氯(39μL，0.244mmol)在DCM(500μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液18小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至10%的梯度純化。將殘留物用戊烷磨碎並過濾懸浮液。用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(56mg，51%產率，99.8%純度，t_r=1.68分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值441 [M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.41(br s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.40(t,J=7.5Hz,1H),2.45-2.49(m,1H),2.30(dd,J=12.5,6.6Hz,1H),2.09(s,6H).

實施例46：4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺(160)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(85μL，0.611mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-氯-2-氟苯磺醯氯(47mg，0.204mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(66.2mg，76%產率，99.8%純度，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值424.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.22-9.03(m,1 H)7.65(t,J=8.19Hz,1 H)7.47(dd,J=10.27,1.96Hz,1 H)7.44(d,J=8.31Hz,1 H)7.39-7.41(m,1 H)7.29-7.34(m,1 H)7.17-7.23(m,1 H)4.21-4.43(m,1 H)2.51-2.54(m,1 H)2.26-2.35(m,1 H)2.03(s,6 H).

實施例47：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基) 乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺(161)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲基)苯磺醯氯(98%，54mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液，水層用DCM萃取兩次，合併的有機層通過相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至2%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物(28.2mg，30%產率，99.7%純度，t_r=1.69分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值440.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.11-8.76(m,1 H)7.70-7.79(m,4 H)7.31-7.41(m,1 H)7.24-7.29(m,1 H)7.12-7.18(m,1 H)4.30-4.49(m,1 H)2.26-2.48(m,2 H)2.06(s,6 H).

實施例48：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(162)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(2.1446mL)中的攪拌後的溶液加入3-(三氟甲基)苯磺醯氯(0.034mL，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至10%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，加入二乙醚中的2M氯化氫(2.1mL，4.29mmol)並在室溫下將混合物攪拌過夜並真空濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(31.2mg，30%產率，98.3%純度，t_r=4.75分鐘)。LCMS(方法G)：m/z實測值440.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.37-9.82(m,1 H)8.84-9.15(m,1 H)7.88(d,J=7.82Hz,1 H)7.83(d,J=8.07Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.64(t,J=7.80Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.33(d,J=8.31Hz,1 H)7.19(br dd,J=8.31,1.70Hz,1 H)4.78-4.98(m,1 H)3.37-3.53(m,1 H)3.15-3.28(m,1 H)2.69-3.04(m,6 H).

實施例49：3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(163)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，43mg，0.175mmol)和三乙基胺(73μL，0.526mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入3-氯苯磺醯氯(98%，25μL，0.175mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至4%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在60℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(52.4mg，74%產率，100%純度，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值406.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.34(br s,1H),7.42-7.58(m,4H),7.39-7.42(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.16(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),4.39(t,J=7.58Hz,1H),2.43(dd,J=8.44, 12.59Hz,1H),2.30(dd,J=6.72,12.59Hz,1H),2.07(s,6H).

實施例50：4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(164)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(99%，50mg，0.212mmol)和三乙基胺(89μL，0.637mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-氯苯磺醯氯(97%，46mg，0.212mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至4%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(57.7mg，67%產率，99.8%純度，t_r=1.59分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值406.9[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.24(br s,1H),7.57(d,J=8.12Hz,2H),7.43-7.48(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.31(d,J=1.91Hz,1H),7.16(dd,J=2.05,8.22Hz,1H),4.33(t,J=7.56Hz,1H),2.40(dd,J=8.22,12.62Hz,1H),2.30(dd,J=6.97,12.54Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例51：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(165a和165b)

步驟1：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯(73%，3.36g，10.0mmol)在無水DCM(25mL)中的攪拌後的懸浮液相繼加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.3mL，15.0mmol)和三乙基胺(4.2mL，30.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。加入水(100mL)並用二氯甲烷(1 x 20mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化以提供呈黃色粉末的所期望的化合物(1.803g，43%產率，t_r=0.91)。LCMS(方法F)：m/z實測值376.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.79-7.69(m,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.90(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.44(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.90(dd,J=13.9,4.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.62(dd,J=14.0,7.4Hz,1H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-N-[N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]-N',N'-二甲基- 乙烷-1,2-聯胺的合成

在圓底燒瓶中，在0℃下，在黑暗中攪拌1.37M次氯酸鈉(154mL，0.211mol)。加入三級丁醇(10mL，0.105mol)和乙酸(6.6mL，0.116mol)的混合物並在0℃下，在黑暗中將混合物攪拌10分鐘。有機層用10%的NaHCO₃水溶液、用水洗滌並經氯化鈣乾燥以提供呈黃色液體的次氯酸三級丁酯(9g，60%產率)。產物在無需進一步純化的情況下用於後續反應中。

在氮氣下的密封管中，在黑暗中，在0℃下攪拌N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(400mg，1.07mmol)和次氯酸三級丁酯(121mg，1.12mmol)在四氯化碳(8mL)中的溶液1小時。在2℃下將混合物在減壓下濃縮。在氮氣下於乾燥THF(8mL)中稀釋殘留物並在0℃下攪拌溶液。在0℃下加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，275mg，1.12mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(558μL，3.20mmol)，然後在室溫下攪拌混合物4天。用NaHCO₃的半飽和水溶液和EtOAc稀釋混合物。水層用EtOAc萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化以提供標題化合物的所有四種立體異構物的混合物(340mg，51%產率，t_r=0.80分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值606.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.93(dd,J=8.9,2.3Hz,2H),7.53-6.93(m,8H),6.68-6.32(m,2H),4.39(m,1H),4.02-3.56(m,8H), 2.42(d,J=6.9Hz,2H),2.03(d,J=16.6Hz,7H).

步驟3：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(165a和165b)的合成

在氮氣下的密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N-[N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(180mg，0.297mmol)在DCM(1.9mL)中的攪拌後的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(1.874mL，25.2mmol)。在室溫下攪拌紫色的混合物16小時並倒入NaHCO₃的半飽和溶液中。混合物用DCM萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並通過反相層析法，採用(H₂O+0.1% AcOH)中(ACN+0.1% AcOH)10%至100%的梯度純化殘留物。將所期望的部分濃縮並將殘留物溶解在DCM中。有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。向殘留物加入戊烷，之後加入幾滴Et₂O並將所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(165a，外消旋混合物)(47mg，34%產率，99.4%純度，t_r=1.46分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值456[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)7.82(br d,J=8.5Hz,2H),7.57-6.85(m,6H),5.44-4.45(m,1H),4.29(t,J=7.4Hz,1H),2.36-2.24(m,2H),2.00(s,6H).

可按照採用如本文所述的可選的純化方法的同樣的實驗程序獲得165a的非鏡像異構物(即165b)。

類似地，在氮氣下的密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N-[N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(160mg,0.264mmol)在DCM(1.7mL)中的攪拌後的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(1.7mL,22.4mmol)。在室溫下攪拌紫色混合物16小時並倒入NaHCO₃的半飽和溶液中。混合物用DCM萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至6%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。將所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的所期望的產物(165b，外消旋混合物)(60mg，96.5%純度，48%產率，t_r=1.49分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值455.9[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CD₃SOCD₃,300 K)δ(ppm)=7.74(br d,J=7.3Hz,2H),7.61-7.20(m,5H),7.12(br d,J=7.9Hz,1H),5.28-3.87(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.35-2.27(m,J=6.9Hz,1H),2.06(s,6H).

實施例52：N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(166)

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(1.00g，4.28mmol)和DMAP(26mg，0.214mmol) 在乾燥DCM(10mL)中的溶液，加入2M二甲基胺(3.9mL，7.71mmol)然後加入三乙基胺(657μL，4.71mmol)，並在室溫下將溶液攪拌16小時。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至2%的梯度純化以提供呈紅色油狀物的標題化合物(480mg，56%產率，t_r=0.56分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值198.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.98(t,J=1.8Hz,1H),7.93(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.71(ddd,J=8.0,2.2,1.1Hz,1H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),3.76(s,2H),2.25(s,6H).

步驟2：1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟的合成

在密封管中，向羥胺鹽酸鹽(338mg，4.86mmol)和1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮(480mg，2.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入DIPEA(891μL，5.10mmol)。在80℃下攪拌溶液20小時並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(1.38g，定量產率，t_r=0.61分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值213.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.77-7.51(m,2H),7.48-7.38(m,2H),4.35(t,J=4.8Hz,2H),2.20(d,J=4.7Hz,6H).

步驟3：1-(3-氯苯基)-N²,N²-二甲基-乙烷-1,2-聯胺的合成

在配備有溫度計和冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在0℃下攪拌1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟(516mg，2.43mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液。在2分鐘內逐滴加入2.4M氫化鋁鋰(2.5mL，6.07mmol)以使溫度保持在10℃以下。使混合物回流2小時，冷卻至室溫然後在0℃下攪拌。逐滴加入230μL H₂O然後逐滴加入230μL水性15% NaOH。在0℃下攪拌混合物15分鐘然後加入700μL H₂O和EtOAc。在室溫下攪拌混合物15分鐘並通過矽藻土填料墊過濾，用EtOAc洗滌墊並濃縮濾液。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(260mg，53%產率，t_r=0.25分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值199.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.47-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.29-7.22(m,1H),3.98(dd,J=9.2,5.0Hz,1H),2.28(dd,J=11.9,9.2Hz,1H),2.22-2.09(m,8H),1.91(bs,2H).

步驟4：N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(166)的合成

在密封管中，向1-(3-氯苯基)-N²,N²-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.253mmol)和三乙基胺(128μL，0.921mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(39μL，0.230mmol)在DCM(500μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液18小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至10%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。向經攪拌的2N HCl/Et₂O逐滴加入溶液並在室溫下攪拌所獲得的懸浮液2小時。過濾懸浮液，殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(56mg，52%產率，99.4%純度，t_r=1.56分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值423[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)9.66(br s,1H),8.89(br d,J=9.5Hz,1H),7.61-7.66(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.08-7.15(m,2H),4.83(t,J=9.4Hz,1H),3.35-3.43(m,1H),3.17-3.29(m,1H),2.76-2.96(m,6H).

實施例53：N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(167)

步驟1：1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(98%，1.00g，3.90mmol)在無水DCM(8.6mL)中的攪拌後的溶液相繼加入THF中的2M二甲基胺(3.5mL，7.00mmol)、三乙基胺(0.60mL，4.30mmol)和DMAP(24mg，0.195mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用水猝滅，並加入乙酸乙酯。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物(618mg，70%產率，t_r=0.47分鐘)。LCMS (方法F)：m/z實測值216.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.18(dd,J=7.3,2.2Hz,1H),8.02(ddd,J=8.6,4.8,2.2Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),3.74(s,2H),2.24(s,6H).

步驟2：1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟的合成

用無水乙醇(12mL)中的1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮(618mg，2.87mmol)、羥胺鹽酸鹽(398mg，5.73mmol)和DIPEA(1.1mL，6.02mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈棕色油狀物的標題化合物(1.75g，定量產率，40%純度，t_r=0.48)。LCMS(方法F)：m/z實測值231.2[M+H]⁺.

步驟3：1-(3-氯-4-氟-苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟(90%，796mg，3.11mmol)在無水THF(13.305mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入2.4M LiAlH₄(3.3mL，7.92mmol)(注意：有氣體逸出的放熱反應)。在70℃下攪拌反應混合物4小時。在0℃下用水(0.3mL，與LiAlH₄重量相同，逐滴加入)猝滅反應混合物。加入1M氫氧化鈉(0.31mL，0.30mmol)和水(LiAlH₄重量的三倍，0.9mL)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15-30分鐘，過濾，並用 THF漂洗。濾液經Na₂SO₄乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.5%至10%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(161.5mg，23%產率，t_r=0.36分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值217.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.58(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),3.97(dd,J=9.0,5.2Hz,1H),2.26(dd,J=11.9,9.0Hz,1H),2.20-2.11(m,7H),1.92(s,2H).

步驟4：N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(167)的合成

在密封管中，向1-(3-氯-4-氟-苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(51mg，0.234mmol)和三乙基胺(98μL，0.702mmol)在無水DCM(2.028mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，41μL，0.234mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。通過相分離器乾燥有機層並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0.5%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(53.3mg，51%產率，99.1%純度，t_r=1.38分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值441.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.30(br s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),4.36(t,J=7.3Hz,1H),2.42(dd,J=12.6, 8.4Hz,1H),2.27(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例54：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(168)

步驟1：1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下三乙基胺(610μL，4.37mmol)在無水DCM(9mL)中的攪拌後的溶液相繼加入THF中的2M二甲基胺(3.6mL，7.16mmol)、DMAP(24mg，0.199mmol)、和2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(1.00g，3.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(25mL)猝滅並加入乙酸乙酯(35mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 15mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇2%至5%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物(755mg，84%產率，t_r=0.63分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值216.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.96(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),7.84(ddd,J=8.4,1.9,0.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),3.75(s,2H),2.24(s,6H).

步驟2：1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟的合成

用無水乙醇(16mL)中的1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮(752mg，3.49mmol)、羥胺鹽酸鹽(485mg，6.97mmol)和DIPEA(1.3mL，7.32mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈棕色油狀物的標題化合物(1.919g，定量產率，t_r=0.68分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值231.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)9.35(s,1H),7.78-7.48(m,3H),3.67-3.53(m,2H),2.34(s,6H).

步驟3：1-(4-氯-3-氟-苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(二甲基胺基)乙酮肟(804mg，3.49mmol)在無水THF(15.118mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(3.6mL，8.71mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.33mL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M氫氧化鈉(350μL，0.350mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至8%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(500mg，66%產率，t_r=0.36分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值217.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.42(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.98(dd,J=8.9,5.3Hz,1H),2.30-2.18 (m,2H),2.17(s,6H),1.93(s,2H).

步驟4：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(168)的合成

在密封管中，向1-(4-氯-3-氟-苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(60mg，0.277mmol)和三乙基胺(116μL，0.831mmol)在DCM(2.7mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(52μL，0.305mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(81.8mg，67%產率，100%純度，t_r=1.42分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值441[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.33(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.38(dd,J=8.9,0.9Hz,2H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.13(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.36(t,J=7.3Hz,1H),2.42(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),2.28(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例55：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(169)

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，1.00g，3.73mmol)在無水DCM(8mL)中的攪拌後的溶液相繼加入嗎啉(588μL，6.72mmol)、三乙基胺(572μL，4.11mmol)和DMAP(23mg，0.187mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(500mL)猝滅並加入乙酸乙酯(800mL)。水層用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯20%至100%的梯度純化以提供呈黃色粉末的標題化合物(900mg，88%產率，t_r=0.51分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值274.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.61-3.54(m,4H),2.49(d,J=5.1Hz,4H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙酮肟的合成

用無水乙醇(15mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙酮(900mg，3.28mmol)、羥胺鹽酸鹽(456mg，6.57 mmol)、和DIPEA(1.2mL，6.89mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈黃色油狀物的標題化合物(2.118g，定量產率，t_r=0.52分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值289.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)9.46(d,J=51.5Hz,1H),7.92(dd,J=26.1,1.9Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.66-7.58(m,1H),3.63(s,2H),3.52-3.47(m,4H),2.43-2.34(m,4H).

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙酮肟(949mg，3.28mmol)在無水THF(14.5mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(3.4mL，8.20mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.31mL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M氫氧化鈉(0.33mL，0.329mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇1%至5%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的所期望的化合物(554mg，61%產率，t_r=0.48分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值275.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.07(dd,J=8.5,5.6Hz,1H),3.65-3.50(m,4H),2.49-2.32(m,4H),2.32-2.25(m,2H),2.13(s,2H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(169)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代-乙胺(60mg，0.218mmol)和三乙基胺(91μL，0.654mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(41μL，0.240mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(88.4mg，81%產率，99.8%純度，t_r=2.1分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值499[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.35(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.44(m,4H),7.20(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.43(br d,J=5.9Hz,1H),3.33-3.43(m,4H),2.45-2.49(m,1H),2.22-2.37(m,5H).

實施例56：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(170和171)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(98%，500mg，2.10mmol)和三乙基胺(879μL，6.31mmol)在無水DCM(22mL)中的攪拌後的溶液加入4-苯氧基苯磺醯氯(565mg，2.10mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。使殘留物經歷手性分離，各批料(batch)通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物的外消旋混合物。通過超音波處理將718mg的外消旋混合物溶解在26mL(meOH+0.5% i-PrNH₂)中以提供濃度為27.6mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AD-H管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的13次注射，採用CO₂中的25%(meOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=100巴，在220nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(170)：(160.7mg，16%產率，100%純度，t_r=1.81分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值465[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.09(br d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.47(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),6.84-6.95(m,2H),4.20-4.44(m,1H),2.25-2.45(m,2H),2.07(s,6H).

鏡像異構物II(171)：(119.5mg，12%產率，100%純度，t_r=1.81分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值465[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.09(br d,J=4.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.47(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.33(br dt,J=7.8Hz,1H),2.40(dd,J=12.2,8.1Hz,1H),2.30(dd,J=12.5,7.1Hz,1H), 2.07(s,6H).

實施例57：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(172和173)

在密封管中，向4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(657mg，1.95mmol)和1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(500mg，2.15mmol)在DCM(10.526mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(1.1mL，7.80mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化以獲得作為黃色泡沫的外消旋產物(750mg，72%產率)。通過手性SFC，採用CO₂/(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相來純化此外消旋混合物以提供兩個部分。將每個部分溶解在DCM中，用半飽和水性NaHCO₃和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將各殘留物溶解在Et₂O中並逐滴加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O中。在室溫下攪拌各懸浮液16小時並濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物的外消旋混合物。通過超音波處理將750mg的外消旋混合物溶解在9mL的(EtOH+0.5% i-PrNH₂)中以提供濃度為83.33mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AD-H管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的18次注射，採用CO₂中的25%(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=100巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(172)：(202.1mg，18%產率，99.4% 純度，t_r=2.26分鐘).LCMS(方法D)：m/z實測值533[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.68(br s,1H),8.80(br d,J=10.5Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.27(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.01-6.93(m,2H),4.86(dt,J=3.9,10.5Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.03-2.66(m,6H).

鏡像異構物II(173)：(241.8mg，22%產率，99.8%純度，t_r=2.26分鐘).LCMS(方法D)：m/z實測值533[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.68(br s,1H),8.80(br d,J=10.5Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.27(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.01-6.93(m,2H),4.86(dt,J=3.9,10.5Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.03-2.66(m,6H).

實施例58：(E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺(174)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(152mg，0.651mmol)和吡啶(96μL，1.18mmol)在THF(3.5mL)中的攪拌後的溶液加入(E)-2-苯乙烯磺醯氯(78μL，0.592mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。加入幾滴Et₂O並磨碎所獲得的懸浮液磨碎並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物。(57mg，24%產率，99.7%純度，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值398.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)7.81(br s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.44-7.37(m,3H),7.34(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.21(d,J=15.7Hz,1H),6.89(d,J=15.4Hz,1H),4.37(br t,J=7.2Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.37(dd,J=6.8,12.5Hz,1H),2.13(s,6H).

實施例59：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(175)

步驟1：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(98%，300mg，1.32mmol)在TFA(4.5mL)中的溶液。加入氯化亞銅(4.0mg，0.0397mmol)，在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在10分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(116mg，1.65mmol)在水(500μL)中的溶液以將溫度保持在0℃以下。在-5℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在-5℃下攪拌二氯化銅(91mg，0.675mmol)和濃鹽酸(442μL，14.6mmol)在乙酸(4.5mL)和亞硫酸(4.5mL，58.2mmol)中的溶液。在5分鐘內逐滴加入溶液A以將溫度保持在5℃下。在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在室溫下攪拌1小時，並用DCM萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈紅色液體的標題化合物。(330mg，81%產率).¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.76-7.67(m,1H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(175)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(84mg，0.360mmol)和三乙基胺(182μL，1.31mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(35μL，0.327mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用NaHCO₃的飽和水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。加入幾滴Et₂O並磨碎所獲得的懸浮液並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在40℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈米色粉末的標題產物(88mg，52%產率，98.7%純度，t_r=1.76分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值501.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)9.15-8.39(m,1H),8.28(d,J=2.2Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.79(dd,J=1.3,8.7Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.17(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),4.45(dd,J=6.0,8.9Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.26(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例60：3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(176)

在密封管中，在70℃下攪拌鐵(28mg，0.493mmol)和氯化銨(6.7mg，0.125mmol)在乙醇(600μL)和水(200μL)中的懸浮液1小時。加入N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(45mg，0.0896mmol)並在80℃下攪拌混合物1小時。使混合物冷卻至室溫並通過矽藻土填料墊過濾。用EtOH洗滌墊並濃縮濾液。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並向殘留物加入戊烷。加入幾滴Et₂O並磨碎所獲得的懸浮液並過濾。用戊烷洗滌殘留物並在35℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(30mg，70%產率，99.4%純度，t_r=1.36分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值472.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.02(br s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.17(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),7.08-7.11(m,2H),6.78(dd,J=2.32,8.44Hz,1H),5.75(s,2H),4.26(br t,J=7.34Hz,1H),2.26-2.37(m,2H),2.03(s,6H).

實施例61：N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(177和178)

在氮氣下的密封小瓶中，向4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.35mL，2.05mmol)和三乙基胺(1.1mL，8.18mmol)在無水DCM(10.226mL)中的攪拌後的溶液加入N',N'-二甲基- 1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(95%，500mg，2.05mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液，水層用DCM萃取一次，聚集有機層，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0%至4%的梯度純化以提供呈無色油狀物的外消旋產物(373mg，40%產率)。在加熱的情況下，通過超音波處理將820mg的外消旋混合物溶解在19mL(EtOH+0.5% i-PrNH₂)和3mL(ACN)中以提供濃度為37.3mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralsel OJ-H管柱(250 x 21mm，5μm)上執行樣品溶液的110次注射，採用CO₂中的17%(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC200，流速=50mL/min，T=40℃，P=150巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。獲得了含有痕量乙醇的作為無色油狀物的化合物177，其在50℃下經真空乾燥，然後加入二乙醚中的2M HCl(2mL)並在室溫下將混合物攪拌5小時並真空濃縮以提供呈白色粉末的鏡像異構物。獲得了含有痕量乙醇的作為無色油狀物的化合物178，其在50℃下經真空乾燥，然後加入二乙醚中的2M HCl(2mL)並在室溫下將混合物攪拌5小時並真空濃縮以提供呈白色粉末的鏡像異構物。

鏡像異構物I(177)：(95.4mg，9.5%產率，99.8%純度，t_r=1.67分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.66(br s,1H),8.96(br s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.56(d,J=9.1Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),4.97(t,J=8.6Hz,1H),3.36-3.45(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.93(br s,3H),2.86(br s,3H).

鏡像異構物II(178)：(70.2mg，7%產率，100%純度，t_r=1.66分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.70(br s,1H),8.99(br d,J=9.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.53-7.58(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),4.97(br t,J=9.5Hz,1H),3.37-3.47(m,1H),3.20-3.29(m,1H),2.93(br s,3H),2.86(br s,3H).

實施例62：N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(179和180)

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(503mg，2.53mmol)和三乙基胺(1.3mL，9.21mmol)在DCM(14mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(35μL，2.30mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化以獲得作為黃色固體的外消旋產物(735mg，75%產率)。通過超音波處理將735mg的外消旋混合物溶解在8mL(EtOH+0.5% i-PrNH₂)和3mL(meOH)中以提供濃度為66.8mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AD-H管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的28次注射，採用CO₂中的20%(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=100巴，在220nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(179)：(296mg，30%產率，99.4%純度，t_r=1.79分鐘).LCMS(方法D)：m/z實測值423[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)8.29(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.21-7.08(m,4H),4.31(t,J=7.5Hz,1H),2.41(dd,J=8.6,12.5Hz, 1H),2.25(dd,J=6.5,12.6Hz,1H),2.02(s,6H).

鏡像異構物II(180)：(296mg，30%產率，100%純度，t_r=1.8分鐘).LCMS(方法D)：m/z實測值423[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300 K)δ(ppm)8.29(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=5.6Hz,3H),7.20-7.04(m,1H),4.31(t,J=7.5Hz,1H),2.40(dd,J=8.6,12.5Hz,1H),2.25(dd,J=6.5,12.6Hz,1H),2.02(s,6H).

實施例63：N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(181)

步驟1：1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(97%，1.00g，4.15mmol)在無水DCM(9.5mL)中的攪拌後的溶液相繼加入吡咯啶(624μL，7.48mmol)、三乙基胺(637μL，4.57mmol)和DMAP(25mg，0.208mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(25mL)猝滅並加入二氯甲烷(25mL)。水層用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化以提供呈橙色粉末的標題化合物(754mg，76%產率，t_r=0.65分鐘)。LCMS (方法F)：m/z實測值224.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.03-7.98(m,2H),7.63-7.55(m,2H),3.94(s,2H),2.56(t,J=5.7Hz,4H),1.75-1.64(m,4H).

步驟2：1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮肟的合成

用無水乙醇(15mL)中的1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮(750mg，3.35mmol)、羥胺鹽酸鹽(466mg，6.71mmol)和DIPEA(1.2mL，7.04mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物18小時。用氯化銨的飽和水溶液(2mL)猝滅反應混合物並加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 20mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色膠的標題化合物(768mg，72%產率，t_r=0.69分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值239.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.78-7.72(m,2H),7.42(dt,J=9.3,2.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.46(s,4H),1.63(t,J=3.3Hz,4H).

步驟3：1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮肟(765mg，3.20mmol)在無水(13.9mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(3.3mL，8.01mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.31mL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M氫氧化鈉(0.32mL，0.322mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至8%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(282.3mg，36%產率，t_r=0.39分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值225.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.43-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,2H),3.96(dd,J=9.1,5.0Hz,1H),2.54-2.48(m,3H),2.46-2.38(m,2H),2.31(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),1.92(s,2H),1.73-1.62(m,4H).

步驟4：N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(181)的合成

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙胺(60mg，0.267mmol)和三乙基胺(112μL，0.801mmol)在無水DCM(2.7mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(45μL，0.267mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(83.9mg，68%產率，96.5%純度，t_r=1.47分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值449.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.32(br s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.13-7.21(m,4H),4.29(t,J=6.6Hz,1H),2.63(br dd,J=11.5,9.3Hz,1H),2.41(br dd,J=12.3,6.2Hz,1H),2.20-2.38(m,4H),1.45-1.61(m,4H).

實施例64：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(182)的合成

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，1.00g，3.62mmol)在無水DCM(8mL)中的攪拌後的溶液相繼加入吡咯啶(544μL，6.52mmol)、三乙基胺(555μL，3.98mmol)和DMAP(22mg，0.181mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(25mL)猝滅並加入二氯甲烷(25mL)。水層用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物(654.3mg，64%產率，t_r=0.79分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值258.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.98(s,2H),2.62-2.53(m,4H),1.74-1.67(m,4H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮肟的合成

用無水乙醇(11mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮(650mg，2.52mmol)、羥胺鹽酸鹽(350mg，5.04mmol)和DIPEA(924μL，5.29mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物18小時。用氯化銨的飽和水溶液(2mL)猝滅反應混合物並加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 20mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(624mg，68%產率，t_r=0.84分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值273.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.64(s,1H),3.73(s,2H),2.45(q,J=7.6,7.0Hz,4H),1.68-1.59(m,4H).

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙酮肟(620mg，2.27mmol)在無水THF(9.9mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(2.4mL，5.67mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.32mL，與LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M氫氧化鈉(0.23mL，0.228mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇1%至5%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(296.7mg，37%產率，t_r=0.49分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值259.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),3.97(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),2.54-2.47(m,3H),2.47-2.40(m,2H),2.36(dd,J=11.7,5.4Hz,1H),2.00(s,2H),1.71-1.63(m,4H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(182)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-吡咯啶-1-基-乙胺(60mg，0.232mmol)和三乙基胺(97μL，0.695mmol)在無水DCM(2.3358mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(43μL，0.255mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(79.6mg，71%產率，100%純度，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值483.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.11-8.62(m,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.42(m,3H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.33(br s,1H),2.55-2.68(m,1H),2.45(br dd,J=12.2,6.1Hz,1H),2.21-2.42(m,4H),1.54(br s,4H).

實施例65：N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(183)

步驟1：1-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙酮的合成

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(1.00g，4.28mmol)、哌啶(761μL，7.71mmol)、和DMAP(26mg，0.214mmol)在乾燥DCM(10mL)中的溶液。加入三乙基胺(657μL，4.71mmol)並在室溫下攪拌溶液16小時。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至2%的梯度純化以提供呈橙色固體的標題化合物(880mg，86%產率，t_r=0.50分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值238.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.07-7.97(m,2H),7.66-7.50(m,2H),3.72(s,2H),2.48-2.37(m,4H),1.48(p,J=5.6Hz,4H),1.37(p,J=5.5Hz,2H).

步驟2：1-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙酮肟的合成

在密封管中，向羥胺鹽酸鹽(514mg，7.40mmol)和l-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙酮(100%，880mg，3.70mmol)在乙醇(18mL)中的溶液加入DIPEA(1.4mL，7.77mmol)。在 80℃下攪拌溶液4小時並在減壓下濃縮以提供呈橙色油狀物的標題化合物(2.13g，定量產率，t_r=0.51分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值253.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.80-7.60(m,2H),7.51-7.38(m,2H),4.35(t,J=5.0Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.49-2.37(m,3H),1.51-1.40(m,4H),1.40-1.33(m,2H).

步驟3：1-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙胺的合成

在配備有溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在0℃下攪拌1-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙酮肟(935mg，3.70mmol)在乾燥THF(20mL)中的溶液。在2分鐘內逐滴加入2.4M LAH(3.9mL，9.25mmol)的溶液以將溫度保持在10℃以下，然後在70℃下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫然後在0℃下攪拌。逐滴加入水(351μL)並在0℃下攪拌混合物15分鐘。逐滴加入水性NaOH 15%(351μL)並在0℃下攪拌混合物30分鐘。水(1.05mL)然後加入EtOAc，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。通過矽藻土填料墊過濾混合物，並用EtOAc徹底洗滌殘留物。濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)2%至10%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(630mg，71%產率，t_r=0.39分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值239.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.43-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,2H),4.03(dd,J=9.2,4.9Hz,1H),2.49-2.40(m,2H),2.33-2.15(m,4H),1.58-1.42(m,4H),1.42-1.32(m,2H).

步驟4：N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(183)的合成

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-2-(1-哌啶基)乙胺(50mg，0.211mmol)和三乙基胺(107μL，0.767mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(50mg，0.192mmol)在DCM(500μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液18小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並在戊烷中磨碎。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題產物(62mg，69%產率，100%純度，t_r=1.52分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值461.3[M-H]^-；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.21(br s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.17-7.22(m,4H),4.34(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),2.44(dd,J=13.0,9.0Hz,1H),2.17-2.27(m,5H),1.22-1.37(m,6H).

實施例66：N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(184)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(58mg，0.229mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.039mL，0.229mmol)在無水DCM(2.2855mL)中的溶液加入三乙基胺(0.13mL，0.914mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液並用DCM萃取水層。聚集有機層，通過相分離器過濾，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在Et₂O中超音波處理並過濾以提供呈白色粉末的標題化合物(84mg，76%產率，97.5%純度，t_r=1.52分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值478.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.27(br d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.17-7.22(m,4H),4.36(br s,1H),2.45-2.49(m,1H),2.21-2.35(m,5H),2.09-2.20(m,3H),2.06-2.08(m,1H),2.07(s,3H).

實施例67：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(185)

在氮氣下的密封小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(75mg，0.260mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.044mL，0.260mmol)在無水DCM(2.6022mL)中的溶液加入三乙基胺(0.15mL，1.04mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液並用DCM萃取水層。聚集有機層，通過相分離器過濾，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，在Et₂O中超音波處理並過濾以提供呈白色粉末的標題化合物(67mg，49%產率，98.6%純度，t_r=1.63分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值512.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.30(br s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.40-7.43(m,4H),7.19(dd,J= 8.3,2.2Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),2.38-2.49(m,1H),2.27(br dd,J=12.8,5.7Hz,5H),2.07(s,3H),2.03-2.16(m,4H).

實施例68：4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺(186)

在圓底燒瓶中，在室溫下向4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸(88%，50mg，0.105mmol)在無水DCM(0.6166mL)中的攪拌後的溶液相繼加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(55μL，0.316mmol)、丙烷膦酸酸酐(38μL，0.158mmol)和苯胺(12μL，0.127mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。另外加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(37μL，0.211mmol)、聚丙基膦酸酸酐(PPPA)(50%，51μL，0.105mmol)、苯胺(10μL，0.105mmol)並在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌兩次並用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法(管柱12g，15μm)，採用DCM中EtOH 0%至5%的梯度純化併合並所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在DCM中並向戊烷中加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥48小時以提供呈白色固體的標題化合物(52mg，99.524%產率，99.4%純度，t_r=1.33分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值492.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)10.30(s,1H),8.30(br dd,J=3.4,2.4Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.72-7.84(m,4H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),7.19(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),4.38(br s, 1H),2.27-2.45(m,2H),2.04(s,6H).

實施例69：N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺(187)

在圓底燒瓶中，向在室溫下4-[[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]胺磺醯]苯甲酸(88%，100mg，0.211mmol)在無水DCM(1.5mL)中的攪拌後的懸浮液相繼加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(110μL，0.630mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(78μL，0.323mmol)和環己胺(29μL，0.252mmol)。在室溫下、在氮氣下攪拌反應混合物4小時。在室溫下另外加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(18μL，0.105mmol)、環己胺(4.8μL，0.0420mmol)和丙基磷酸三環酸酐(25μL，0.211mmol)並在氮氣下、在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌兩次並用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中EtOH 0.5%至5%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供標題化合物。將所得的膠溶解在最少的DCM中並向庚烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用庚烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥兩天以提供呈白色粉末的標題化合物(53mg，50.421%產率，98.2%純度，t_r=1.39分鐘)。LCMS(方法C)：m/s實測值498.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.31-8.26(m,1H),8.25-8.16(m,1H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),4.48-4.20(m,1H),3.88-3.60(m,1H),2.43- 2.25(m,2H),2.02(s,6H),1.88-1.69(m,4H),1.66-1.56(m,1H),1.31(br s,5H).

實施例70：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺(188)

用無水1,4-二

烷(2mL)中的4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺(62mg，0.137mmol)、[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(13mg，0.0206mmol)、碳酸銫(134mg，0.411mmol)和苯胺(25μL，0.274mmol)對密封小瓶進料。用Ar使反應混合物脫氣15分鐘。然後加入苯胺(25μL，0.274mmol)並在100℃下加熱反應混合物過夜。另外在室溫下、在Ar下加入[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(13mg，0.0206mmol)、碳酸銫(134mg，0.411mmol)、苯胺(25μL，0.274mmol)和Pd(OAc)₂(3.1mg，0.0137mmol)並在100℃下攪拌反應混合物過夜。通過滑石粉末過濾反應混合物並用水洗滌濾液一次，用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次並用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮。通過反相製備層析法(C18-AQ 50g)，採用水中乙腈0%至100%(在兩種溶劑中有0.1% AcOH)的梯度再次純化殘留物。合併所期望的部分並濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(42.6mg)。在70℃下、在真空下再次乾燥所得的批料以去除殘留的AcOH(0.71mmol)以提供米色固體(35mg)。通過在60℃下於真空下去除剩餘的殘留AcOH兩天以提供米色固體(34.2mg)。將所得的產物溶解在二乙醚中，然後加入200μL的在二乙醚中的2N HCl。過濾所得的懸浮液，用二乙醚洗滌兩次並用戊烷洗滌一次。然後在45℃下於真空下乾燥粉末20小時以提供白色粉末(4mg，42%產率，98.9%純度，t_r=1.45分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值464.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.60(br s,1H),8.67(s,1H),8.40(br d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.29-7.34(m,4H),7.26(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.07(d,J=7.6Hz,2H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.67-4.83(m,1H),3.32-3.36(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.68-3.00(m,6H).

實施例71：N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(189)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.205mmol)和三乙基胺(86μL，0.614mmol)在無水DCM(2.0683mL)中的攪拌後的溶液加入4-苯氧基苯磺醯氯(55mg，0.205mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.05mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(59.2mg，58%產率，99.5%純度，t_r=1.6分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值465[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆, 500MHz)：δ(ppm)9.67(br s,1H),8.59-8.88(m,1H),7.62(s,1H),7.57(t,J=8.3Hz,2H),7.44-7.52(m,4H),7.39-7.44(m,1H),7.20-7.28(m,1H),6.92(d,J=7.6Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.93(br s,1H),3.16-3.44(m,2H),2.74-3.02(m,6H).

實施例72：N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(190)

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.239mmol)和三乙基胺(100μL，0.717mmol)在無水DCM(2.4mL)中的攪拌後的溶液加入4-苯氧基苯磺醯氯(64mg，0.239mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(60.3mg，59%產率，99.9%純度，t_r=1.53分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值431[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.05(br d,J=7.8Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.47(t,J=7.3Hz,2H),7.20-7.26(m,3H),7.14-7.17(m,2H),7.03(d,J=7.6Hz,2H),6.89-6.92(m,2H),4.29(q,J=7.5Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.18-2.32(m,1H),2.06(s,6H).

實施例73：3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(191)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.205mmol)和三乙基胺(86μL，0.614mmol)在無水DCM(2.0683mL)中的攪拌後的溶液加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，62mg，0.205mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.05mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(67.9mg，63%產率，99.4%純度，t_r=1.61分鐘)。LCMS(方法C)：m/z 491[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.70(br s,1H),9.12(d,J=9.8Hz,1H),7.67(d,J=2.2Hz,1H),7.57-7.63(m,3H),7.46(br d,J=5.6Hz,2H),7.35-7.39(m,1H),4.89-5.11(m,1H),3.37-3.51(m,1H),3.22(br s,1H),2.94(br s,3H),2.86(br s,3H).

實施例74：3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(192)

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.239mmol)和三乙基胺(100μL，0.717mmol)在無水DCM(2.4mL)中的攪拌後的溶液加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，72mg，0.239mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.2mL，2.39mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(92.1mg，76.9%產率，98.6%純度，t_r=1.54分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.69(br s,1H),8.87-9.24(m,1H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.52(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),4.86(br s,1H),3.37-3.51(m,1H),3.13-3.27(m,1H),2.87(br d,J=14.2Hz,6H).

實施例75：N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(193)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.205mmol)和三乙基胺(86μL，0.614mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(95%，72mg，0.205mmol)。在室溫下攪拌溶液4小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 8mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.05mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥21小時以提供呈白色粉末的標題化合物(88.3mg，76%產率，99.7%純度，t_r=1.84分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值533.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)9.72(br s,1H),8.87(d,J=9.1Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.65(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.58(br d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),7.41-7.45(m,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.96(br t,J=10.3Hz,1H),3.34-3.43(m,1H),3.19-3.27(m,1H),2.92(br s,3H),2.85(br s,3H).

實施例76：N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(194)

在密封管中，向在室溫下、在氮氣下三乙基胺(95μL，0.683mmol)在無水DCM(2.0265mL)中的攪拌後的溶液相繼加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(80mg，0.237mmol)和1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，47mg，0.226mmol)。在室溫下攪拌溶液5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所得的油溶解在Et₂O中並將均勻的溶液加入Et₂O中的2M氯化氫(1.1mL，2.26mmol)。在室溫下攪拌所得的懸浮液2小時。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(65.7mg，54.37%產率，100%純度，t_r=1.93分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值499[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.61(br s,1H),8.66-8.82(m, 1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.31(m,4H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.74-4.91(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.12-3.26(m,1H),2.77-3.04(m,6H).

實施例77：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺(195和196)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(100%，500mg，2.14mmol)和三乙基胺(897μL，6.43mmol)在無水DCM(22mL)中的攪拌後的溶液加入二苯基-4-磺醯氯(97%，559mg，2.14mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 5mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。使殘留物經歷手性分離以提供兩批料的經分離的對應異構物。各批料通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的外消旋標題化合物。在加熱的情況下，通過超音波處理將820mg的外消旋混合物溶解在19mL(EtOH+0.5% i-PrNH₂)和3mL(ACN)中以提供濃度為37.3mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralsel OJ-H管柱(250 x 21mm，5μm)上執行樣品溶液的110次注射，採用CO₂中的17%(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC200，流速=50mL/min，T=40℃，P=150巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(195)：(338.7mg，35%產率，99.8% 純度，t_r=1.77分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值449[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.17(m,J=6.36Hz,1H),7.62-7.66(m,6H),7.50(t,J=7.26Hz,2H),7.33-7.45(m,3H),7.16(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),4.36(m,1H),2.42(dd,J=8.07,12.47Hz,1H),2.32(dd,J=7.09,12.47Hz,1H),2.06(s,6H).

鏡像異構物II(196)：(218.7mg，23%產率，99.6%純度，t_r=1.77分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值449[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.17(br s,1H),7.61-7.67(m,6H),7.50(t,J=7.00Hz,2H),7.40-7.45(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.16(d,J=8.11Hz,1H),4.36(br t,J=7.09Hz,1H),2.42(dd,J=8.07,12.47Hz,1H),2.32(dd,J=7.09,12.47Hz,1H),2.06(s,6H).

實施例78：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺(197和198)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，187mg，0.763mmol)和三乙基胺(0.32mL，2.29mmol)在無水DCM(8.2401mL)中的攪拌後的溶液加入二苯基-3-磺醯氯(95%，203mg，0.763mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜。加入水(2mL)並用二氯甲烷(1 x 2mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色油(437mg)。粗產物通過在矽膠上的快速層析法(管柱25g，50μm)，採用二氯甲烷中甲醇0%至8%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供黃色泡沫(296mg)。使殘留物經歷手性分離以提供兩批料的經分離的鏡像異構物。將各批料溶解在Et₂O中並加入Et₂O中2N HCl的溶液。將這2個混合物攪拌15分鐘並過濾所得的懸浮液，用Et₂O和戊烷洗滌。在50℃下真空乾燥所得的固體18小時以提供呈白色固體的外消旋標題化合物。通過超音波處理將267mg的外消旋混合物溶解在MeOH(3mL)、EtOH(3mL)、和庚烷/EtOH(70：30)混合物中以提供濃度為6.5mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AS管柱(300 x 76mm，20μm)上執行樣品溶液的1次注射，採用庚烷中的30% EtOH(Novasep Lab LC，流速=275mL/min，在254nm下UV檢測)以提供經分離的鏡像異構物(純鏡像異構物II)。通過超音波處理將157mg的包含第一鏡像異構物的混合物溶解在10mL的ACN和5mL的10mM aq.NH₄OAc中以提供濃度為10.5mg/mL的溶液。在Kromasil C18管柱(300 x 50mm，10μm)上執行樣品溶液的1次注射，採用10mM aq.NH₄OAc中(ACN/H₂O(9：1)+10mM NH₄OAc)65%至100%的梯度作為流動相(Waters製備HPLC LC150，流速=120mL/min，在220nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物I。

鏡像異構物I(197)：(38.9mg，10.492%產率，100%純度，t_r=1.59分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值449.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.68(br s,1H),8.83(br d,J=9.8Hz,1H),7.76-7.64(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.37(m,7H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,1H),4.90(td,J=10.3,3.5Hz,1H),3.54-3.11(m,2H),3.01-2.75(m,6H).

鏡像異構物II(198)：(108.6mg，29.262%產率，99.9%純度，t_r=1.59分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值449.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.69(br s,1H),8.83(br d,J=10.0Hz,1H),7.77-7.65(m,2H),7.57(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.52-7.37(m,7H),7.27-7.22(m, 1H),7.22-7.18(m,1H),4.96-4.84(m,1H),3.51-3.07(m,2H),3.01-2.72(m,6H).

實施例79：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺(199和200)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，500mg，2.04mmol)和三乙基胺(852μL，6.11mmol)在無水DCM(10.187mL)中的攪拌後的溶液加入4-丙基苯磺醯氯(364μL，2.04mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。加入水並用二氯甲烷萃取水層兩次。合併的有機層用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌，經相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至2%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的外消旋產物(776.5mg，92%產率)。使批料經歷手性分離。通過超音波處理將764mg的外消旋混合物溶解在21mL(meOH+0.5% i-PrNH₂)和2mL(ACN)中以提供濃度為33.2mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak IG管柱(250 x 30mm，5μm)上執行樣品溶液的115次注射，採用CO₂中30%(meOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC200，流速=100mL/min，T=40℃，P=150巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。

鏡像異構物I(199)：獲得了347mg的作為無色油狀物的化合物199，其溶解在DCM和甲醇中，加入在二乙醚中的10mL氯化氫2M並在室溫下將混合物攪拌過夜並真空濃縮，在二乙醚中磨碎以提供呈白色固體的標題化合物(345.6mg，37%產率，99.5%純度，t_r=1.76分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值415[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm) 9.73(br s,1H),8.70(br d,J=10.0Hz,1H),7.45-7.41(m,3H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),4.81(td,J=10.5,3.7Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.85(br d,J=18.8Hz,6H),2.50-2.50(m,2H),1.50(sxt,J=7.4Hz,2H),0.84(t,J=7.3Hz,3H).

鏡像異構物II(200)：獲得了356mg的作為無色油狀物的化合物200，其溶解在DCM和甲醇中，加入在二乙醚中的10mL氯化氫2M並在室溫下將混合物攪拌過夜並真空濃縮，在二乙醚中磨碎以提供呈白色固體的標題化合物(358.7mg，38%產率，99.2%純度，t_r=1.78分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值415[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.73(br s,1H),8.70(br d,J=10.0Hz,1H),7.45-7.41(m,3H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),4.81(td,J=10.5,3.7Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.85(br d,J=18.8Hz,6H),2.50-2.50(m,2H),1.50(sxt,J=7.4Hz,2H),0.84(t,J=7.3Hz,3H).

實施例80：3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(201和202)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(100%，500mg，2.14mmol)和三乙基胺(897μL，6.43mmol)在無水DCM(22mL)中的攪拌後的溶液加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，646mg，2.14mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0.2%至5%的梯度純化。使殘留物經歷手性分離。通過超音波處理將920mg的外消旋混合物溶解在23mL(EtOH+0.5% i-PrNH₂)中以提供濃度為40.0mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak AS管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的46次注射，採用CO₂中9%(EtOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC200，流速=50mL/min，T=40℃，P=130巴，在210nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。在45℃下真空乾燥經分離的鏡像異構物18小時以提供各個作為白色粉末的標題化合物。

鏡像異構物I(201)：(375.6mg，36%產率，99.2%純度，t_r=1.62分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值491.1[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.49(br s,1H),7.74(d,J=1.96Hz,1H),7.66(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),7.60(d,J=8.46Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.16(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.42(dd,J=6.48,8.44Hz,1H),2.44-2.48(m,1H),2.28(dd,J=6.36,12.72Hz,1H),2.07(s,6H).

鏡像異構物II(202)：(365.6mg，35%產率，98.7%純度，t_r=1.62分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值491.1[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.50(br s,1H),7.74(d,J=2.20Hz,1H),7.66(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),7.60(d,J=8.50Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.16(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),4.42(dd,J=6.48,8.44Hz,1H),2.44-2.48(m,1H),2.28(dd,J=6.36,12.72Hz,1H),2.07(s,6H).

實施例81：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(203和204)

步驟1：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(98%，1.50g，6.62mmol)在TFA(22.5mL)中的溶液。加入氯化亞銅(20mg，0.199mmol)，在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在20分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(579mg，8.27mmol)在水(2.4mL)中的溶液以將溫度保持在0℃以下。在-5℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在-5℃下攪拌二氯化銅(454mg，3.38mmol)和濃鹽酸(2.2mL，72.8mmol)在乙酸(22.5mL)和亞硫酸(23mL，0.291mol)中的溶液。在20分鐘內逐滴加入溶液A以將溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在室溫下攪拌1小時，並用DCM萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈棕色油狀物的標題化合物(1.82g，87%產率，t_r=0.78分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.72(dq,J=8.5,1.4Hz,1H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(203和204)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(100%，600mg，2.57mmol)和三乙基胺(1076μL，7.72mmol)在無水DCM(26mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，811mg，2.57mmol)。在室溫下攪拌溶液20小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0.2%至5%的梯度純化。使殘留物經歷手性分離(SFC)。將所得的殘留物溶解在Et₂O中並向戊烷加入所得的溶液。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥2天以提供呈黃色粉末的外消旋標題化合物。

通過超音波處理將974mg的外消旋混合物溶解在MeOH(10mL)、ACN(4mL)、和i-PrOH(13mL)中以提供濃度為36.1mg/mL的溶液。使溶液通過GHP過濾器(0.45μm)。在Chiralpak IC管柱(250 x 20mm，5μm)上執行樣品溶液的21次注射，採用CO₂中10%(i-PrOH+0.5% i-PrNH₂)作為流動相(Waters Prep SFC200，流速=50mL/min，T=40℃，P=130巴，在254nm下UV檢測)以提供分離的鏡像異構物。在45℃下真空乾燥經分離的鏡像異構物18小時以提供各個作為白色粉末的標題化合物。

鏡像異構物I(203)：(228.5mg，18%產率，96.1%純度，t_r=1.51分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值502[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.48-9.10(m,1 H),8.28(d,J=2.2Hz,1 H),8.01(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H),7.79(br d,J=8.6Hz,1 H),7.41(d,J=1.0Hz,1 H),7.39(d,J=8.3Hz,1 H),7.18(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H),4.29-4.67(m,1 H),2.42-2.57(m,1 H),1.75-2.41(m,7 H).

鏡像異構物II(204)：(215.1mg，17%產率，97%純度，t_r=1.5分鐘).LCMS(方法C)：m/z實測值502[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.48-9.10(m,1 H),8.28(d,J=2.2Hz,1 H),8.01(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H),7.79(br d,J=8.6Hz,1 H),7.41(d,J=1.0Hz,1 H),7.39(d,J=8.3Hz,1 H),7.18(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H),4.29-4.67(m,1 H),2.42-2.57(m,1 H),1.75-2.41(m,7 H).

實施例82：N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(205)

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(95%，75mg，0.323mmol)和三乙基胺(135μL，0.969mmol)在DCM(3.2mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，102mg，0.323mmol)在中的溶液。在室溫下攪拌溶液5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。濃縮所期望的部分。將殘留物溶解在2mL的二乙醚中並加入300μL的在Et₂O中的2N HCl溶液。在室溫下將混合物攪拌1小時並過濾所得的懸浮液，用二乙醚和戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈米色粉末的標題化合物(113.2mg，63%產率，96.7%純度，t_r=1.49分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值502[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.82(br s,1H),9.39(br d,J=9.8Hz,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),5.06(br t,J=11.5Hz,1H),3.49(br t,J=12.5Hz,1H),3.23-3.29(m,1H),2.93(br s,3H),2.87(br s,3H).

實施例83：N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(206)

在密封管中，向1-(4-氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(75mg，0.377mmol)和三乙基胺(158μL，1.13mmol)在DCM(3.5mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(115mg，0.377mmol)在中的溶液。在室溫下攪拌溶液5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈米色粉末的標題化合物(113mg，63%產率，98.2%純度，t_r=1.41分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值468[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.65(br s,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.17(s,4H),4.40(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),2.48-2.55(m,1H),2.23(dd,J=12.7,5.9Hz,1H),2.03(s,6H).

實施例84：4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(207)

在氮氣下的密封小瓶中，向N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺(97%，70mg，0.174mmol)和(溴甲基)環丙烷(19μL，0.191mmol)在無水DMF(12mL)中的攪拌後的溶液加入碳酸二鉀(144mg，1.04mmol)和碘化鉀(14mg，0.0868mmol)，在80℃下攪拌混合物18小時。加入水(9mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(0.87mL，1.74mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥21小時以提供呈白色粉末的標題化合物(53.9mg，64%產率，99.2%純度，t_r=1.46分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值443.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.26-9.91(m,1 H),8.52(br d,J=9.5Hz,1 H),7.32-7.43(m,4 H),7.16-7.26(m,1 H),6.78(d,J=8.8Hz,2 H),4.45-5.21(m,1 H),3.67-3.86(m,2 H),3.33-3.38(m,1 H),3.13-3.26(m,1 H),2.67-2.99(m,6 H),1.11-1.28(m,1 H),0.24-0.68(m,4 H).

實施例85：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(208)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，50mg，0.204mmol)和三乙基胺(85μL，0.611mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(丙-2-基氧基)苯磺醯氯(98%，54mg，0.224mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.0mL，2.04mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(30.6mg，32%產率，100%純度，t_r=1.46分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值431[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.52(br d,J=4.4Hz,1H),8.49(br d,J=10.3Hz,1H),7.32-7.46(m,4H),7.21(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.72-6.84(m,2H),4.70-4.86(m,1H),4.58(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),3.31(s,2H),2.68-3.04(m,6H),1.24(dd,J=6.1,2.4Hz,6H).

實施例86：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(209)

在氮氣下的密封小瓶中，向N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺(95%，200mg，0.488mmol)和溴環己烷(120μL，0.976mmol)在無水DMF(4.0671mL)中的攪拌後的溶液加入K₂CO₃(270mg，1.95mmol)和碘化鉀(16mg，0.0976mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜，然後在110℃攪拌24小時，並在130℃下攪拌過夜。另外加入溴環己烷(0.12mL，0.976mmol)、K₂CO₃(270mg，1.95mmol)、和KI(16mg，0.0976mmol)並在90℃下將混合物攪拌兩天。在室溫下另外加入溴環己烷(0.060mL，0.488mmol)和K₂CO₃(67mg，0.488mmol)並在140℃下于微波輻射下攪拌反應混合物1小時，並在90℃下再過夜一次。加入水並用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至2%的梯度再純化一次，並通過反相層析法採用水中乙腈0%至100%(0.1% TFA)的梯度最後一次純化。所期望的部分經聚集，鹼化，採用DCM萃取，通過相分離器過濾，真空濃縮，然後溶解在Et₂O中，並加入Et₂O中的2M HCl(0.98mL，1.95mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h並真空濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(20mg，8%產率，96.3%純度，t_r=1.75分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值471[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.72-9.34(m,1H),8.48(br d,J=10.5Hz,1H),7.39(dd,J=12.5,8.6Hz,4H),7.20(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),4.86-4.67(m,1H),4.40-4.22(m,1H),3.31(s,2H),3.00-2.72(m,6H),1.97-1.17(m,10H).

實施例87：4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(210)

在氮氣下的密封小瓶中，向N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺(95%，70mg，0.171mmol)和溴環戊烷(95%，121μL，1.02mmol)在無水DMF(1.75 mL)中的攪拌後的溶液加入K₂CO₃(142mg，1.02mmol)和KI(14mg，0.0854mmol)，在80℃下攪拌混合物18小時，然後另外加入水(9mL)，並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(58.1mg，74%產率，99.3%純度，t_r=1.67分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值457.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.91(br d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.87-4.74(m,1H),4.28(br d,J=7.3Hz,1H),2.44-2.23(m,2H),2.05(s,6H),1.96-1.82(m,2H),1.79-1.46(m,6H).

實施例88：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺(211)

在氮氣下的密封小瓶中，向N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺(95%，50mg，0.122mmol)和2-溴吡啶(17μL，0.183mmol)在無水DMSO(1000μL)中的攪拌後的溶液加入吡啶-2-羧酸(97%，6.2mg，0.0488mmol)、K₃PO₄(52mg，0.244mmol)和CuI(4.6mg，0.0244mmol)。將小瓶排空並回填N₂(3個循環)。在90℃下攪拌混合物46小時。加入水和乙酸乙酯並用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過矽藻土填料墊過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。所得的油通過反相製備層析法，採用水中乙腈0%至100%(水中有0.1% TFA)的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在Et₂O中並將均勻的溶液加入Et₂O中的2M氯化氫(0.61mL，1.22mmol)。在室溫下攪拌所得的懸浮液4小時。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(25.5mg，41.6%產率，99.8%純度，t_r=1.81分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值466.2[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,300K)δ(ppm)9.61(br s,1 H),8.73(br d,J=10.0Hz,1 H),8.23(ddd,J=5.0,2.0,0.7Hz,1 H),7.92(ddd,J=8.3,7.3,2.1Hz,1 H),7.54-7.61(m,2 H),7.51(d,J=2.1Hz,1 H),7.43(d,J=8.2Hz,1 H),7.20-7.24(m,2 H),7.03-7.07(m,2 H),7.01(d,J=8.2Hz,1 H),4.85(br d,J=3.2Hz,1 H),3.34-3.43(m,1 H),3.18-3.28(m,1 H),2.78-2.95(m,6 H).

實施例89：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺(212)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(75mg，0.322mmol)和三乙基胺(163μL，1.17mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入4-乙基苯磺醯氯(60mg，0.293mmol)在DCM(500μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液4小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並在戊烷中磨碎。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物。(37mg，31%產率，99%純度，t_r=1.64分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值401[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d-₆)δ(ppm)8.01(br s,1H),7.47(d,J=8.31Hz,2H),7.35(d,J=8.31Hz,1H),7.29(d,J=1.96Hz,1H),7.19(d,J=8.07Hz,2H),7.12(dd,J=2.08,8.19Hz,1H),4.29(br s,1H),2.59(q,J=7.58Hz,2H),2.37(dd,J=7.83,12.47Hz,1H),2.29(dd,J=7.21,12.59Hz,1H),2.04(s,6H),1.15(t,J=7.58Hz,3H).

實施例90：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺(213)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(90%，56mg，0.214mmol)和三乙基胺(90μL，0.643mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(丙-2-基)苯磺醯氯(96%，40μL，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0.2%至5%的梯度純化。將殘留物溶解在2mL的Et₂O中並加入300μL的在Et₂O中的2N HCl溶液。將混合物攪拌1小時並過濾所得的懸浮液，用Et₂O和戊烷洗滌。在40℃下真空乾燥所得的粉末18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(57.2mg，57%產率，96.1%純度，t_r=1.57分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值415[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm) 9.66(br s,1H),8.66(br d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),4.80(br t,J=11.0Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.96-2.76(m,7H),1.12(d,J=6.9Hz,6H).

實施例91：4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(214)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(99%，50mg，0.212mmol)和三乙基胺(89μL，0.637mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-丁基苯磺醯氯(95%，47μL，0.234mmol)。在室溫下攪拌溶液2天。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(2 x 7mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(1.1mL，2.12mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(82.9mg，83%產率，99%純度，t_r=1.74分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值429.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.70(br s,1H),8.68(br d,J=9.5Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),4.80(br s,1H),3.48-3.09(m,2H),3.01-2.68(m,6H),2.58-2.42(m,2H),1.56-1.38(m,2H),1.36-1.10(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H).

實施例92：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基) 乙基)-4-戊基苯磺醯胺(215)

在密封管中，向三乙基胺(0.12mL，0.869mmol)和1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(90%，75mg，0.290mmol)在無水DCM(2.5376mL)中的攪拌後的溶液加入4-戊基苯磺醯氯(71mg，0.290mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。加入水(6mL)並用二氯甲烷(2 x 6mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法(管柱12g，15μm)，採用二氯甲烷中甲醇中的0.7N胺0%至5%的梯度純化。將殘留物溶解在Et₂O中並加入Et₂O中的2N HCl溶液。將混合物攪拌15分鐘並過濾所得的懸浮液，用Et₂O和戊烷洗滌。在45℃下真空乾燥所得的固體18小時以提供呈白色固體的標題化合物(45mg，32.349%產率，99.9%純度，t_r=2.04分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值443[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.67(br s,1H),8.66(br d,J=10.0Hz,1H),7.49-7.39(m,3H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),4.95-4.64(m,1H),3.47-3.09(m,2H),3.02-2.73(m,6H),2.54-2.46(m,2H),1.47(quin,J=7.6Hz,2H),1.38-1.14(m,4H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).

實施例93：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺(216)

用水(0.7632mL)和1,4-二

烷(3.2802mL)中的4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺(100%，150mg，0.332mmol)、K₂CO₃(138mg，0.996mmol)和XPhos Pd G2(42mg，0.0578mmol)對經密封的管進料。反應混合物用氬氣脫氣15分鐘並加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二

硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(97%，108mg，0.498mmol)。在100℃下攪拌反應混合物過夜。通過矽藻土填料過濾懸浮液並用DCM洗滌。濾液用水洗滌兩次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法(管柱金12g，15μm)，採用二氯甲烷中甲醇中的0.7N胺0.5%至5%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮以提供呈灰白色固體的標題化合物(53.2mg，31%產率，96.1%純度，t_r=1.23分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值455.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,300K)δ(ppm)8.08(br s,1 H),7.49-7.56(m,2 H),7.42(d,J=8.6Hz,2 H),7.36(d,J=8.3Hz,1 H),7.29(d,J=2.0Hz,1 H),7.13(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H),6.33(br s,1 H),4.32(br d,J=4.9Hz,1 H),4.24(q,J=2.9Hz,2 H),3.82(t,J=5.5Hz,2 H),1.74-2.47(m,10 H).

實施例94：4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺(217)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(95%，65mg，0.265mmol)和三乙基胺(111μL，0.795mmol)在DCM(2.6mL)中的攪拌後的溶液加入4-氯-3-氟苯磺醯氯(95%，70mg，0.291mmol)。在室溫下攪拌溶液 18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下於真空下乾燥18小時以提供呈灰白色粉末的標題化合物(94.9mg，84%產率，100%純度，t_r=1.57分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值424.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.40(br s,1H),7.64(dd,J=7.46,8.19Hz,1H),7.48(dd,J=1.96,9.05Hz,1H),7.41(t,J=8.48Hz,2H),7.31(d,J=1.96Hz,1H),7.17(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),4.39(t,J=7.58Hz,1H),2.46(dd,J=8.44,12.59Hz,1H),2.31(dd,J=6.72,12.59Hz,1H),2.08(s,6H).

實施例95：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺(218)

步驟1：4-(2-吡啶基)苯磺醯氯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌4-(2-吡啶基)苯胺(98%，300mg，1.76mmol)在TFA(5.9922mL)中的溶液。加入氯化亞銅(5.3mg，0.0529mmol)，在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後逐滴加入亞硝酸鈉(154mg，2.20mmol)在水(0.6392mL)中的溶液以將溫度保持在0℃以下。在-5℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在-5℃下攪拌二氯化銅(121mg，0.899mmol)和濃鹽酸(0.59mL，19.4mmol)在乙酸(5.9922mL)和硫酸(6.0mL，77.6mmol)中的溶液。逐滴加入溶液A以將溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在室溫下攪拌1小時，並用DCM萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物用水再洗滌一次並用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌兩次以去除仍存在的乙酸。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體的標題化合物(214mg，47.858%產率，t_r=0.59分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.85-8.77(m,1H),8.34(t,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.83-7.70(m,3H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺(218)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(75mg，0.322mmol)和4-(2-吡啶基)苯磺醯氯(82mg，0.324mmol)在無水DCM(2.8195mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(0.13mL，0.965mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。加入水(6mL)並用二氯甲烷(2 x 6mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法(管柱25g，15μm)，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在DCM中並向戊烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在40℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色固體的標題化合物 (76.6mg，52.753%產率，99.8%純度，t_r=1.2分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值450.2[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.70(d,J=4.69Hz,1H),8.18(br s,1H),8.09-8.12(m,2H),7.97-8.00(m,1H),7.93(dt,J=1.76,7.70Hz,1H),7.69-7.72(m,2H),7.36-7.43(m,3H),7.18(dd,J=2.05,8.36Hz,1H),4.36(br t,J=7.19Hz,1H),2.40(dd,J=8.00,12.54Hz,1H),2.32(dd,J=7.12,12.54Hz,1H),2.04(s,6H).

實施例96：N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(219)

步驟1：2-(二甲基胺基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下三乙基胺(563μL，4.04mmol)在無水DCM(8.5mL)中的攪拌後的溶液相繼加入THF中的2M二甲基胺(3.3mL，6.61mmol)、DMAP(22mg，0.183mmol)、和2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(98%，1.00g，3.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水(20mL)猝滅並加入乙酸乙酯(20mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 15mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇2%至5%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的所期望的化合物(695mg，78%產率，t_r=0.72分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值232.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.24-8.09(m,2H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),3.80(s,2H),2.25(s,6H).

步驟2：2-(二甲基胺基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮肟的合成

用無水乙醇(14mL)中的2-(二甲基胺基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(695mg，3.01mmol)、羥胺鹽酸鹽(418mg，6.01mmol)和DIPEA(1.1mL，6.31mmol)對密封小瓶進料。在80℃下攪拌反應混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈棕色油狀物的所期望的化合物(1.655g，定量產率，t_r=0.76分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值247.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)9.28(s,1H),8.18-7.70(m,4H),3.45(q,J=7.0Hz,2H),2.15(d,J=8.0Hz,6H).

步驟3：N',N'-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺的合成

在大氣壓力下的小瓶中，向在0℃下、在氮氣下2-(二甲基胺基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮肟(740mg，3.01mmol)在無水THF(13mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(3.1mL，7.51mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(313μL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M氫氧化鈉(302μL，0.302mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至10%的梯度純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物(154mg，21%產率，t_r=0.42分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值233.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.71-7.59(m,4H),4.07(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),2.38-2.19(m,2H),2.19(s,6H),2.13(d,J=6.4Hz,2H).

步驟4：N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(219)的合成

在密封管中，向N',N'-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-聯胺(60mg，0.258mmol)和三乙基胺(108μL，0.775mmol)在DCM(2.5mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(48μL，0.284mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(88.5mg，70%產率，99.9%純度，t_r=1.47分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.41(br d,J=1.5Hz,1H),7.77-7.61(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.37-7.28(m,4H),4.42(br s,1H),2.46(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),2.31(dd, J=12.6,6.7Hz,1H),2.05(s,6H).

實施例97：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺(220)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(90μL，0.643mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(3-氟苯氧基)苯磺醯氯(95%，46μL，0.236mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至4%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下於真空下乾燥3天以提供呈白色粉末的標題化合物(81.3mg，78%產率，99.7%純度，t_r=1.65分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值483[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.13(br d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.46(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.09(td,J=8.6,2.0Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.94(t,J=2.3Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.34(br d,J=7.1Hz,1H),2.45-2.26(m,2H),2.07(s,6H).

實施例98：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺(221)

在氮氣下的圓底燒瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(50mg，0.214mmol)和三乙基胺(0.12mL，0.858mmol)在無水DCM(1.4298mL)中的攪拌後的溶液加入4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(95%，65mg，0.214mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.4%至4%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物(55mg，53%產率，100%純度，t_r=1.63分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值483[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.31-7.91(m,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.15(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.33(br d,J=1.5Hz,1H),2.47-2.24(m,2H),2.07(br s,6H).

實施例99：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(222)

步驟1：4-苄基氫硫基-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的合成

在密封管中，用氬氣對4-氯-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(500mg，2.07mmol)和DIPEA(723μL，4.14mmol)在1,4-二

烷(17mL)中的溶液脫氣5分鐘，加入9,9-二甲基-4,5- 雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)(60mg，0.103mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(190mg，0.207mmol)和苄硫醇(514mg，4.14mmol)並用氬氣對混合物脫氣5分鐘。在100℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫並倒入半飽和水性NaHCO₃中。水層用EtOAc萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 2%至10%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物。(380mg,47%產率，t_r=1.05分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,1H),4.49(s,2H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(222)的合成

在密封管中，在0℃下攪拌4-苄基氫硫基-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(100mg，0.304mmol)在乙腈(3mL)、水(76μL)和乙酸(38μL)中的溶液。加入1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(120mg，0.607mmol)並在0℃下攪拌混合物3小時。逐滴加入1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(106mg，0.456mmol)，然後加入三乙基胺(47μL，0.334mmol)在乙腈(300μL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物16小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。混合物用DCM萃取三次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH) 0.2%至10%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並在戊烷/Et₂O(95/5)中磨碎殘留物，過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(16mg，10%產率，95.3%純度，t_r=1.49分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值503[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.99-8.63(m,1H),8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.47(br dd,J=8.4,6.5Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.28(dd,J=12.6,6.0Hz,1H),2.06(s,6H).

實施例100：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(223)

步驟1：1-苄基氫硫基-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯的合成

用1-溴-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯(98%，300mg，1.03mmol)和無水1,4-二

烷(10.28mL)中的DIPEA(359μL，2.06mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。接下來，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(59mg，0.103mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(47mg，0.0514mmol)、和苯基硫醇(241μL，2.06mmol)，並在105℃下攪拌反應混合物過夜。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土填料墊上過濾，用二

烷和DCM洗滌，並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0%至10%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(259.2mg，77%產率，t_r=1.04分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.79(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.37-7.20(m,5H),4.41(s,2H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(223)的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-苄基氫硫基-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯(511mg，1.55mmol)在乙腈(13mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(0.33mL)、乙酸(0.5mL)然後1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(611mg，3.10mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後取3mL，真空濃縮，溶解在DCM中並用0℃下的10mL NaHCO₃(5%)猝滅。使有機層通過相分離器並向和三乙基胺(0.087mL，0.621mmol)在DCM中的溶液逐滴加入，並在室溫下攪拌過夜。加入NaHCO₃的半飽和溶液，並用DCM萃取混合物兩次。使合併的有機層通過相分離器，真空濃縮，並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至2%的梯度純化。合併所期望的部分，溶解在二乙醚中，加入戊烷並使產物緩慢結晶。將固體過濾，用戊烷洗滌並在真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(31mg，4%產率，98.9%純度，t_r=1.51分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值502[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.41-9.21(m,1H),7.94(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.91(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.78-7.82 (m,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.43(dd,J=8.9,6.0Hz,1H),2.52-2.56(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.07(s,6H).

實施例101：(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(224)

步驟1：2-疊氮基-1-(3,4-二氯苯基)乙酮的合成

在氮氣下的圓底燒瓶中，在0℃下攪拌2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(300mg，1.12mmol)在乙腈(4.1237mL)中的溶液。分批加入NaN₃(218mg，3.36mmol)，並在0℃下攪拌混合物15分鐘，然後在室溫下22小時。將混合物過濾，用Et₂O洗滌殘留物，並濃縮濾液以提供呈橙色固體的標題化合物(260mg，99%產率，t_r=0.92分鐘)。LCMS(方法E)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.16(d,J=1.9Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),4.91(s,2H).

步驟2：2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙烯酮的合成

在氮氣下的圓底燒瓶中，向2-疊氮基-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(99%，260mg，1.12mmol)在THF(5mL)中的攪拌後的溶液加入三苯基膦(293mg，1.12mmol)然後4-甲基苯磺酸(578mg，3.36mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。過濾所獲得的懸浮液，用THF洗滌殘留物，並在45℃下於減壓下乾燥2小時以提供呈白色粉末的標題化合物(305mg，72%產率，t_r=0.59分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值204.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.34-8.11(m,4H),7.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.11(d,J=7.8Hz,2H),4.64(s,2H),2.29(s,3H).

步驟3：N-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成

在圓底燒瓶中，向2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(305mg，0.811mmol)和二碳酸二三級丁酯(265mg，1.22mmol)在甲醇(4mL)和水(4mL)中的攪拌後的懸浮液分批加入碳酸氫鈉(170mg，2.03mmol)。在室溫下攪拌懸浮液16小時並倒入20mL的冷水中。過濾懸浮液，用水洗滌殘留物，然後溶解在DCM中。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈白色固體的標題化合物(190mg，75%產率，t_r=0.96分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值[M-Boc+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.18(d,J=1.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=5.7Hz,1H),4.44(d,J=5.9Hz,2H),1.39(s,9H).

步驟4：N-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向N-[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(176mg，0.580mmol)和乙酸銨(894mg，11.6mmol)在甲醇(20mL)中的攪拌後的溶液加入受載的(supported)NaBH₃CN(729mg，11.6mmol)。在65℃下攪拌混合物16小時，然後濃縮，並將殘留物溶解在DCM和飽和水性NaHCO₃中。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至5%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(110mg，62%產率，t_r=0.62分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值305.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.67-7.41(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),6.80(s,1H),3.88(t,J=6.2Hz,1H),3.17-2.87(m,2H),2.30-1.72(m,2H),1.33(s,9H).

步驟5：N-[2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(224)的合成

在氮氣下的密封管中，向4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，96mg，0.360mmol)和N-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(110mg，0.360mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(201μL，1.44mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並倒入半飽和水性NaHCO₃中。用DCM萃取水層三次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至5%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物。(133mg，69%產率，99.3%純度，t_r=2.86分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值529.36[M+H]⁺；¹H-NMR (DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.48(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=8.2,4.0Hz,3H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.80(br t,J=5.9Hz,1H),4.39(br t,J=7.0Hz,1H),3.04-3.21(m,2H),1.27(s,9H).

實施例102：N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽(225)

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌N-[2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.0567mmol)在二

烷中的4M氯化氫(425μL，1.70mmol)中的溶液4小時。用Et₂O(2mL)稀釋混合物並過濾。殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題產物。(24mg，90%產率，100%純度，t_r=1.42分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值429[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.65-7.70(m,4H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.10(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.60(dd,J=8.4,6.2Hz,1H),3.18-2.87(m,2H).

實施例103：5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(226)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(90%，390mg，1.51mmol)和三乙基胺(630μL，4.52mmol)在無水DCM(14.04mL)中的攪拌後的溶液加入5- (氯磺醯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(95%，40μL，1.51mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0.5%至5%的梯度純化。合併所期望的部分以提供米色固體(672.2mg，87%產率)。在戊烷中磨碎米色固體的樣品(130mg)並在45℃下於真空下乾燥48h以提供呈白色粉末的標題化合物(102.7mg，79%回收率，99.7%純度，t_r=1.45分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值515.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.87-8.27(m,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.15-7.08(m,1H),4.50-4.35(m,1H),3.91(s,3H),2.48-2.22(m,2H),2.05(s,5H),2.00-1.94(m,1H).

實施例104：N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(227)

在密封管中，向[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]甲胺(0.042mL，0.190mmol)和三乙基胺(79μL，0.569mmol)在無水DCM(1.4mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，33μL，0.191mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0%至 50%的梯度純化。將所得的油溶解在Et₂O中並向戊烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(33.6mg，40%產率，98.8%純度，t_r=2.92分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值438.1[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.92(s,1 H),7.76-7.85(m,2 H),7.50(d,J=8.1Hz,2 H),7.46(d,J=8.4Hz,1 H),7.44(d,J=2.2Hz,1 H),7.19(dd,J=8.4,2.2Hz,1 H),2.99-3.08(m,2 H),0.66-0.94(m,4 H).

實施例105：N-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(228)

在密封管中，向1-[1-(4-氯苯基)環丙基]甲胺(97%，0.042mL，0.267mmol)和三乙基胺(112μL，0.801mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，46μL，0.267mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中EtOAc 0%至100%的梯度純化。將所得的固體溶解在DCM中並向戊烷中加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(65.3mg，60%產率，99.7%純度，t_r=2.78分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值406[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.85-7.92(m,1 H),7.81(d,J=8.5Hz,2 H),7.51(d,J=8.5Hz,2 H),7.25-7.29(m,2 H),7.22-7.25(m,2 H),3.01(s,2 H),0.56-0.89(m,4 H).

實施例106：N-((1-(4-氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(229)

步驟1：1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲腈的合成

在三頸圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下氫化鈉(60%，689mg，17.2mmol)在無水DMF(16mL)中的攪拌後的懸浮液逐滴加入(4-氯苯基)乙腈(95%，1.00g，6.27mmol)在無水DMF(6mL)中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘(直到未觀察到氣體產生)。在0℃下逐滴加入1,3-二溴丙烷(954μL，9.40mmol)在無水DMF(6mL)中的溶液，然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。用氯化銨的飽和水溶液(50mL)猝滅反應混合物並加入乙酸乙酯(75mL)和水(40mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 50mL)萃取。合併的有機層用水、氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯0%至40%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(990mg，82%產率，t_r=0.91分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.77-7.24(m,4H),2.79-2.70(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.28(dp,J=11.3,8.7Hz,1H),2.01(dtt,J=11.3,8.9,4.4Hz,1H).

步驟2：1-[1-(4-氯苯基)環丁基]甲胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(4-氯苯基)環丁烷甲腈(985mg，5.14mmol)在無水THF(22mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(5.4mL，12.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在0℃下用水(490μL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物。接下來，加入1M氫氧化鈉(516μL，0.516mmol)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至10%的梯度純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物(715mg，71%產率，t_r=0.84分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值196.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.40-7.29(m,2H),7.16-7.04(m,2H),2.75(s,2H),2.20-2.08(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.11(s,2H).

步驟3：N-((1-(4-氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(229)的合成

在密封管中，向1-[1-(4-氯苯基)環丁基]甲胺(70mg，0.358mmol)和三乙基胺(150μL，1.07mmol)在DCM(3.3mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(67μL，0.393mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯0%至30%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(137.8mg，91%產率，99.4%純度，t_r=2.97分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值420.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.83-7.79(m,2H),7.68(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz, 2H),7.31-7.28(m,2H),7.10-7.07(m,2H),3.05(s,2H),2.24-2.12(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.77-1.69(m,1H).

實施例107：N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(230)

在密封管中，向1-(2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲胺(95%，70mg，0.379mmol)和三乙基胺(159μL，1.14mmol)在DCM(3.5623mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(71μL，0.417mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯0%至30%的梯度純化。在戊烷中磨碎殘留物，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(114.6mg，75%產率，99.7%純度，t_r=2.92分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值400.2[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.72(d,J=8.5Hz,2 H),7.54-7.66(m,1 H),7.46(d,J=8.5Hz,2 H),7.07-7.26(m,5 H),2.95-3.24(m,2 H),1.15(s,3 H),0.63-0.82(m,2 H),0.62(s,3 H).

實施例108：N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(231)

在密封管中，向[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]甲胺(0.042mL，0.200mmol)和三乙基胺(84μL，0.600mmol)在無水DCM(1.5mL)中的攪拌後的溶液加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(67mg，0.200mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0%至50%的梯度純化。將所得的固體溶解在Et₂O中並向戊烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物並在45℃下真空乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(41.5mg，40%產率，98.6%純度，t_r=3.22分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值514.2[M-H]^-；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,300K)δ(ppm)7.81(d,J=8.5Hz,2 H),7.78(s,1 H),7.72(d,J=8.9Hz,2 H),7.49(d,J=8.4Hz,1 H),7.46(d,J=2.2Hz,1 H),7.28(d,J=8.5Hz,2 H),7.22(dd,J=8.4,2.2Hz,1 H),7.18(d,J=8.9Hz,2 H),2.94-3.10(m,2 H),0.73-0.88(m,4 H).

實施例109：N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(232)

在密封管中，向[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]甲胺(0.042mL，0.193mmol)和三乙基胺(81μL，0.579mmol)在無水DCM(1.5mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(36L，0.193mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次，用NaHCO₃的飽和溶液洗滌一次，並用氯化鈉的飽和水溶液洗滌一次。有機層通過相分離器乾燥並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0%至 50%的梯度純化。將所得的固體溶解在Et₂O中並向戊烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物(45.2mg，44%產率，91.4%純度，t_r=2.89分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值483.1[M-H]^-；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,300K)δ(ppm)8.38(d,J=2.3Hz,1 H),8.23(s,1 H),8.08(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),7.84-7.91(m,1 H),7.36-7.54(m,2 H),7.19(dd,J=8.2,2.1Hz,1 H),3.14(s,2 H),0.67-0.98(m,4 H).

實施例110：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(233)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(55mg，0.191mmol)和三乙基胺(80μL，0.572mmol)在無水DCM(2.2mL)中的攪拌後的溶液加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(42μL，0.191mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(2 x 7mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(0.95mL，1.91mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至10%的梯度純化粗產物。在二乙醚中磨碎殘留物，過濾，用二乙醚洗滌並在70℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(45.2mg，37%產率，98.6%純度，t_r=1.92分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值588[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.80(br s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.61-7.65(m,J=8.8 Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.18-7.23(m,3H),7.05-7.09(m,J=8.8Hz,2H),4.39-4.49(m,1H),3.20-3.30(m,2H),2.75-3.04(m,4H),2.71(br s,3H),2.58(dd,J=13.0,8.6Hz,1H),2.44-2.49(m,1H),2.30-2.43(m,2H).

實施例111：N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(234)

在氮氣下的密封管中，向4-苯氧基苯磺醯氯(53mg，0.197mmol)和1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(50mg，0.197mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(110μL，0.788mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並倒入半飽和水性NaHCO₃中。用DCM萃取水層三次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物。在戊烷/Et₂O(9/1)混合物中磨碎所期望的部分。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物。(69mg,71%產率，99.8%純度，t_r=1.59分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值486.3[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 7.99(br d,1H,J=7.0Hz),7.62(d,2H,J=9.0Hz),7.4-7.5(m,2H),7.2-7.3(m,5H),7.0-7.1(m,2H),6.94(d,2H,J=8.8Hz),4.3-4.4(m,1H),3.38(d,1H,J=7.0Hz),3.30(s,6H),2.5-2.5(m,9H),1.9-2.5(m,13H),1.2-1.3(m,1H),1.09(s,1H),0.8-0.9(m,1H).

實施例112：N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(235)

在氮氣下的密封管中，向1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(50mg，0.197mmol)和三乙基胺(110μL，0.788mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(110μL，0.788mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並倒入半飽和水性NaHCO₃中。用DCM萃取水層三次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物。將所期望的部分溶解在戊烷/Et₂O(9/1)混合物中並在室溫下攪拌10分鐘。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(83mg，75%產率，99.8%純度，t_r=1.82分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值554.3[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.17-8.05(m,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.23-7.15(m,4H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),4.42-4.30(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.44-1.99(m,12H).

實施例113：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺(236)

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(55mg，0.191mmol)和三乙基胺(266μL，1.91mmol)在無水DCM(1.9773mL)中的攪拌後的溶液加入4-苯氧基苯磺醯氯(42μL，0.191mmol)。在室溫下攪拌溶液2天。加入水(5mL)並用二氯甲烷(2 x 7mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化粗產物。將殘留物在二乙醚中的2M氯化氫(0.95mL，1.91mmol)中磨碎，過濾，用二乙醚洗滌。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中含胺甲醇3%至10%的梯度純化粗產物。在二乙醚中磨碎殘留物，過濾，用二乙醚洗滌並在70℃下於真空下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(46mg，45.3%產率，97.8%純度，t_r=1.7分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值520[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.05(br d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),4.42-4.31(m,1H),2.48-1.97(m,13H).

實施例114：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(237)

步驟1：4-[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在室溫下攪拌2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(10.00g，37.3 mmol)、哌

-1-羧酸三級丁酯(12.51g，67.2mmol)和DMAP(228mg，1.87mmol)在DCM(100mL)中的溶液。在冰浴中攪拌混合物並加入三乙基胺(5.7mL，41.1mmol)。移除冰浴並在室溫下攪拌混合物16小時。加入NaHCO₃的半飽和水溶液並在室溫下攪拌混合物5分鐘。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至4%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(12.9g，91%產率，99%純度，t_r=0.63)。LCMS(方法F)：m/z實測值372.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),3.37-3.24(m,5H),2.49-2.41(m,4H),1.40(s,10H).

步驟2：4-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(12.84g，34.4mmol)和乙酸銨(98%，27.06g，0.344mol)在乙酸(21.4mL)和甲醇(214mL)中的攪拌後的溶液加入聚合物結合的NaBH₃CN(34.40g，68.8mmol)。在40℃下攪拌混合物16小時並過濾。殘留物用MeOH洗滌並濃縮濾液，然後溶解在DCM和飽和水性NaHCO₃中。有機層用飽和水性NaHCO₃洗滌，然後用DCM萃取合併的水層。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物。(6.9g,52%產率，97%純度，t_r=0.65分鐘)。LCMS(方法E)： m/z實測值374.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.05(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),3.41-3.18(m,7H),2.48-2.37(m,2H),2.37-2.22(m,4H),1.99(s,2H),1.39(s,10H).

步驟3：4-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封小瓶中，向4-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(3.00g，8.01mmol)和三乙基胺(4.5mL，32.1mmol)在DCM(80mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(1.4mL，8.01mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋並加入DCM。水層用DCM萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化粗產物以提供呈白色泡沫的標題化合物(4.0g，83%產率，100%純度，t_r=0.80分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值598.46[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.34(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.51-7.39(m,4H),7.22(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.42(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.20-2.94(m,4H),2.50-2.45(m,1H),2.38-2.10(m,5H),1.37(s,9H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(237)的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(4.00g，6.68mmol)在二乙醚(70mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(67mL，0.267mol)。在室溫下攪拌混合物16小時，然後用Et₂O稀釋。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，然後過濾。殘留物用Et₂O洗滌，然後在60℃下於減壓下乾燥16小時。將固體溶解在回流的MeOH(120mL)中並將溶液過濾。將濾液濃縮至約20mL並在冰浴中攪拌10分鐘。將Et₂O(130mL)分批加入到所獲得的懸浮液，然後在冰浴中攪拌懸浮液20分鐘。過濾懸浮液，殘留物用Et₂O洗滌，然後在60℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(2.91g，80%產率，100%純度，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值534.81[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)+TFA：δ(ppm)9.40-9.65(m,2H),8.96(br d,J=9.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.21(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.89(br dd,J=9.9,4.0Hz,1H),3.20-3.66(m,10H).

實施例115：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(238)

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(1.25g，4.94mmol)在TFA(16.783mL)中的溶液。加入氯化亞銅(15mg，0.148mmol)，在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在5分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(432mg，6.17mmol)在水(1.8648mL)中的溶液以將溫度保持在0℃以下。在-5℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在-5℃下攪拌二氯化銅(338mg，2.52mmol)和濃HCl(1.6mL，54.3mmol)在AcOH(16.783mL)和H₂SO₄(17mL，0.217mol)中的溶液。逐滴加入溶液A並在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在60℃下攪拌5.5小時。混合物用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在DCM中(1mL)稀釋粗產物。在氮氣下的密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(138mg，0.594mmol)和吡啶(192μL，2.38mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入所獲得的懸浮液。在室溫下攪拌混合物16小時然後倒入半飽和水性NaHCO₃中。用DCM萃取水層並用鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並通過在矽膠上的反相層析法，採用(H₂O+0.2% AcOH)中(meCN+0.2% AcOH)0%至100%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並將殘留物溶解在Et₂O中。將溶液加入到Et₂O中經攪拌的HCl 2N並在室溫下攪拌混合物2小時。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(11mg，99.8%純度，3%產率，t_r=1.79分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值533.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.72-9.26(m,1H),8.91-8.61(m,1H),7.84(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.54(d,J=9.2Hz,2H),7.53-7.49(m,1H),7.48-7.41(m,J=8.4Hz,2H),7.28-7.17(m,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.89-4.77(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.26-3.15(m,1H),3.01-2.79(m,6H).

實施例116：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺(293)

步驟1：1-(4-溴苯基)-5-氯-戊-1-醇的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下1-(4-溴苯基)-5-氯戊-1-酮(97%，1.00g，3.52mmol)在THF(25mL)和水(2.5mL)中的攪拌後的溶液加入硼氫化鈉(200mg，5.28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用MeOH(5mL)猝滅反應混合物並在減壓下濃縮。將殘留物分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間。水層用乙酸乙酯(1 x 25mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物的標題化合物(1.068g，87%純度，95%產率，t_r=0.91分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.56-7.40(m,2H),7.35-7.21(m,2H),5.24(d,J=4.5Hz,1H),4.58-4.44(m,1H),3.61(t,J=6.6Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.50-1.28(m,2H).

步驟2：2-(4-溴苯基)四氫哌喃的合成

在密封小瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(4-溴苯基)-5-氯-戊-1-醇(500mg，1.80mmol)在無水THF(12mL)中的攪拌後的溶液加入三級丁醇鉀(303mg，2.70mmol)。在室溫下攪拌反應混合物36小時。將反應混合物倒入氯化銨的飽和水溶液(15mL)中並加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 30mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯0%至10%的梯度純化粗產物以提供呈白色粉末的標題化合物(413mg，100%純度，95%產率，t_r=1.01分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.59-7.43(m,2H),7.35-7.22(m,2H),4.30(dd,J=11.2,2.1Hz,1H),4.10-3.92(m,1H),3.59-3.46(m,1H),1.92-1.74(m,2H),1.73-1.49(m,3H),1.44-1.30(m,1H).

步驟3：2-(4-苄基氫硫基苯基)四氫哌喃的合成

用1,4-二

烷-無水(8.5642mL)中的2-(4-溴苯基)四氫哌喃(100%，413mg，1.71mmol)和N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.60mL，3.43mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。然後加入(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦(98%，101mg，0.171mmol)、Pd₂dba₃(95%，83mg，0.0856mmol)和苄基硫醇(0.40mL，3.43mmol)並在110℃下將反應混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土填料墊上過濾，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0至10%的梯度純化以提供呈白色固體的標題化合物(403mg，100%純度，83%產率，t_r=1.09分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值285.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.56-7.02(m,9H),4.26(dd,J=11.1,2.1Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.55-3.45(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.75(dt,J=13.0,2.6Hz,1H),1.62(dtt, J=15.5,8.7,3.0Hz,1H),1.53(ddq,J=10.1,7.0,3.5Hz,2H),1.45-1.31(m,1H).

步驟4：N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-四氫哌喃-2-基-苯磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下2-(4-苄基氫硫基苯基)四氫哌喃(100mg，0.352mmol)在乙腈(2.9457mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(0.0748mL)、AcOH(0.1131mL)然後1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(139mg，0.703mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後真空濃縮，溶解在DCM中並用0℃下的10mL NaHCO₃ 5%猝滅。通過相分離器乾燥有機層並向1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(95%，81mg，0.331mmol)和三乙基胺(0.034mL，0.243mmol)在DCM中的溶液逐滴加入，並在室溫下攪拌整個週末。加入NaHCO₃的半飽和溶液，並用DCM萃取混合物兩次。合併的有機層經相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)1%至5%的梯度純化。所期望的部分真空濃縮，溶解在二乙醚中，並加入二乙醚中的2M氯化氫(0.18mL，0.352mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。過濾固體，用二乙醚洗滌，並在50℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(82mg，98.98%純度，47%產率，t_r=1.67分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值457[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,298K)δ ppm 9.64(br s,1 H),8.69(d,J=9.1Hz,1 H),7.47(d,J=8.4Hz,2 H),7.43(t,J=2.1Hz,1 H),7.32(d,J=8.4Hz,1 H),7.21(dd,J=8.4,1.6Hz,2 H),7.17(dd,J=8.4,2.1Hz,1 H),4.80 (br s,1 H),4.27(dt,J=11.2,2.6Hz,1 H),3.90-4.12(m,1 H),3.49(td,J=11.2,3.6Hz,1 H),3.10-3.30(m,2 H),2.73-2.97(m,6 H),1.78-1.90(m,1 H),1.58-1.75(m,2 H),1.45-1.57(m,2 H),1.09-1.32(m,1 H).

實施例117：3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(240)

步驟1：5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)苄腈的合成

用無水1,4-二

烷(10mL)中的苄基硫醇(240μL，2.04mmol)、5-溴-2-(三氟甲氧基)苄腈(96%，283mg，1.02mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(59mg，0.102mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。然後，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd₂dba₃)(47mg，0.0511mmol)和DIPEA(357μL，2.04mmol)並在105℃下攪拌反應混合物21小時。將混合物冷卻至室溫，並加入Na₂S₂O₃的飽和水溶液。通過矽藻土填料墊過濾混合物並在真空壓力下濃縮有機層。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 5%至50%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈橙色固體的標題化合物(303.7mg，77.871%產率，t_r=1.03分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.36-7.30(m, 2H),7.30-7.25(m,1H),4.39(s,2H).

步驟2：3-氰基-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在空氣下5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)苄腈(81%，292mg，0.765mmol)在乙腈(7.2101mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(179.84μL)、AcOH(269.9μL)然後1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(98%，308mg，1.53mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後按順序加入三乙基胺(0.12mL，0.842mmol)和1-(3,4-二氯苯基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-聯胺(98%，273mg，1.15mmol)(逐滴加入鹼)，並將混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物真空濃縮。向殘留物加入水和DCM並用DCM萃取水層。合併的有機層用NaCl的飽和水溶液洗滌，使用相分離器乾燥，在減壓下濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇0.5%至10%的梯度純化。所期望的部分經聚集，濃縮並通過在矽膠上的快速層析法採用DCM中EtOH 0.5%至5%的梯度純化所得的固體。所期望的部分經聚集，真空濃縮，並通過反相製備層析法採用水中乙腈0%至100%(水中有0.1% AcOH)的梯度純化所得的固體。合併所期望的部分並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用等度梯度(MeOH中有4% DCM)純化所得的固體。合併所期望的部分並濃縮。將所得的殘留物溶解在Et₂O中並向Et₂O中的2M氯化氫(4.0mL，8.00mmol)加入均勻的溶液。在室溫下攪拌所得的懸浮液過夜。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(20.7mg，97.2%純度，5%產率，t_r=1.41分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值482[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ(ppm)9.47-9.78(m,1H),8.86-9.25(m,1H),8.09-8.15(m,1H),7.91-7.96(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.20-7.31(m,1H),4.80-5.03(m,1H),3.38-3.53(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.72-3.03(m,6H).

實施例118：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(241)

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙烯酮

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，500mg，1.81mmol)和4-丙氧基哌啶鹽酸鹽(1：1)(95%，514mg，2.72mmol)在無水DCM(10mL)中的溶液。加入三乙基胺(656μL，4.71mmol)然後加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(11mg，0.0905mmol)，並在室溫下攪拌溶液18小時。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.5%至5%的梯度純化粗產物以提供標作為黃色油狀物的題化合物。(297mg，37%產率，t_r=0.63分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值330.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.39-3.33(m, 3H),2.72(dt,J=10.1,4.3Hz,2H),2.24(td,2H),1.79(dd,J=13.2,3.8Hz,2H),1.54-1.37(m,4H),0.89-0.84(m,3H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙酮肟的合成

用無水EtOH(10mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙酮(297mg，0.898mmol)、羥胺鹽酸鹽(125mg，1.80mmol)和DIPEA(0.33mL，1.89mmol)對圓底燒瓶進料。將燒瓶密封並在80℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈橙色固體的標題化合物(603mg，定量，t_r=0.65分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值345.3[M+H]⁺.

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙胺的合成

在大氣壓力下的圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙酮肟(310mg，0.898mmol)在無水THF(10mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LAH(1.1mL，2.69mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.102mL，與所用的LAH重量相同)猝滅反應混合物，加入1M NaOH(0.102mL)和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，通過矽藻土填料墊過濾，經硫酸鈉乾燥，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中(0.7N NH₃)甲醇2%至8%的梯度純化粗產物以提供呈黃色油狀物的標題化合物(94.2mg，31%產率，t_r=0.53分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值331.3[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)：7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.33(t,J=6.5Hz,2H),3.28-3.19(m,1H),2.81-2.60(m,2H),2.31-2.15(m,3H),2.09-2.00(m,1H),1.99(s,2H),1.78(s,2H),1.47(m,J=7.3Hz,2H),1.44-1.33(m,2H),0.86(d,J=7.3Hz,3H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在密封管中，向三乙基胺(119μL，0.853mmol)和1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基-1-哌啶基)乙胺(94mg，0.284mmol)在DCM(2.5mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，55μL，0.313mmol)。在室溫下攪拌溶液18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經相分離器乾燥並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7M NH₃)0.5%至2%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。將所得的殘留物溶解在Et₂O中並向2M氯化氫(1.4mL，2.84mmol)加入均勻的溶液。在室溫下攪拌所得的懸浮液過夜。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在50℃下於真空下乾燥24小時以提供呈白色粉末的標題化合物(125.2mg，100%純度，74%產率，t_r=1.86分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值555[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.7-10.1(m,1H),8.8-8.9(m,1H),7.67(d,2H,J=8.8 Hz),7.45(s,1H),7.37(br d,1H,J=8.3Hz),7.32(br d,2H,J=8.3Hz),7.22(br d,1H,J=8.3Hz),4.92(dt,1H,J=3.4,9.7Hz),2.8-4.1(m,9H),1.6-2.2(m,4H),1.4-1.6(m,2H),0.7-1.0(m,3H).

實施例119：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(242)

步驟1：(2R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙酸甲酯的合成

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(992mg，3.81mmol)在DCM(15mL)中的懸浮液。加入(2R)-2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(1.03g，3.81mmol)並在0℃下將混合物攪拌5分鐘。加入三乙基胺(2.1mL，15.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液並在室溫下攪拌混合物64小時。用DCM和半飽和水性NaHCO₃稀釋混合物。水層用DCM萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至2%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(550mg，96%純度，30%產率，t_r=0.98分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)9.13(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.54-7.36(m,4H),7.27(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.27(s,1H),3.54(s,3H).

步驟2：2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙醯胺的合成

在氮氣下的密封管中，向(2R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙酸甲酯(96%，100mg，0.209mmol)和二氯(二環戊-2,4-二烯-1-基)鋯(9.2mg，0.0314mmol)在乾燥甲苯(1mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2M甲胺(262μL，0.524mmol)。在110℃下攪拌混合物16小時並冷卻至室溫。另外加入THF(0.26mL，0.524mmol)中的2M甲胺和二氯(二環戊-2,4-二烯-1-基)鋯(9.2mg，0.0314mmol)並在110℃下攪拌混合物3小時。將混合物濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物以提供呈米色固體的標題化合物(30mg，88%純度，27%產率，t_r=0.88分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值457.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.84(d,J=6.0Hz,1H),8.23(d,J=4.7Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.48-7.34(m,4H),7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.00(d,J=6.4Hz,1H),2.46(d,J=4.6Hz,3H).

步驟3：N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌2M硼烷合甲硫醚絡合物(87μL，0.173mmol)在乾燥THF(1mL)中的溶液。逐滴加入2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基] 磺醯基胺基]乙醯胺(27mg，0.0590mmol)並在室溫下攪拌混合物15分鐘和在60℃下攪拌16小時然後冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入MeOH(100μL)並在0℃下攪拌混合物15分鐘。加入4N水性HCl(100μL)並在60℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至0℃，用水性飽和NaHCO₃猝滅，然後用EtOAc萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並將殘留物溶解在Et₂O中。將溶液加入到經攪拌的2N HCl/Et₂O並在室溫下攪拌混合物3小時。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌殘留物並在50℃下於減壓下乾燥64小時以提供呈白色粉末的標題化合物(9mg，100%純度，32%產率，t_r=1.66分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值443[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)：δ(ppm)8.67-9.03(m,2H),8.44-8.66(m,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.33(br d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.09-7.13(m,1H),4.68(br d,J=5.3Hz,1H),3.08-3.23(m,2H),2.59(s,3H).

實施例120：N-((1-(3,4-二氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(243)

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)環戊烷甲腈的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在0℃下攪拌氫化鈉(60%，591mg，14.8mmol)在乾燥DMF(16mL)中的懸浮液。逐滴加入(3,4-二氯苯基)乙腈(1.00g，5.38 mmol)在乾燥DMF(6mL)中的溶液並在0℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴加入1,4-二溴丁烷(1.74g，8.06mmol)在乾燥DMF(6mL)中的溶液並在室溫下攪拌混合物3小時。在0℃下攪拌混合物並逐滴加入半飽和水性NH₄Cl(70mL)。加入EtOAc並在室溫下攪拌混合物10分鐘。用EtOAc萃取水層。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈無色液體的標題化合物(1.12g，86%產率，t_r=1.01分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值294.0[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),2.49-2.39(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.95-1.85(m,3H).

步驟2：[1-(3,4-二氯苯基)環戊基]甲胺的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在0℃下攪拌1-(3,4-二氯苯基)環戊烷甲腈(1.12g，4.66mmol)在乾燥THF(20mL)中的溶液。逐滴加入2.4M氫化鋁鋰(4.9mL，11.7mmol)並在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃下劇烈攪拌混合物並逐滴加入水(500μL)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘然後逐滴加入水性NaOH 15%(500μL)。在0℃下攪拌混合物10分鐘然後逐滴加入水(1.5mL)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然後加入EtOAc和Na₂SO₄，並在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物過濾，用EtOAc洗滌殘留物並濃縮濾液。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物以提供呈無色油狀物的標題化合物(750mg，63%產率，t_r=0.62分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值244.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.53 (d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),2.59(s,2H),1.99-1.89(m,2H),1.75-1.54(m,6H),1.06(s,2H).

步驟3：N-((1-(3,4-二氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

在密封管中，向4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(107mg，0.410mmol)和[1-(3,4-二氯苯基)環戊基]甲胺(100mg，0.410mmol)在DCM(3mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(228μL，1.64mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 2%至20%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並在戊烷+幾滴Et₂O中磨碎殘留物。過濾所獲得的懸浮液，用戊烷洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(115mg，98.6%純度，59%產率，t_r=3.17分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值468.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.56(m,4H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),2.90(s,2H),1.92-2.02(m,2H),1.53-1.76(m,6H).

實施例121：N-((1-(4-氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(244)

步驟1：1-(4-氯苯基)環戊烷甲腈的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌氫化鈉(60%，726mg，18.1mmol)在乾燥DMF(16mL)中的懸浮液。逐滴加入(4-氯苯基)乙腈(1.00g，6.60mmol)在乾燥DMF(6mL)中的溶液並在0℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴加入1,4-二溴丁烷(2.14g，9.89mmol)在乾燥DMF(6mL)中的溶液並在室溫下攪拌混合物3小時。在0℃下攪拌混合物並逐滴加入半飽和水性NH₄Cl(70mL)。加入EtOAc並在室溫下攪拌混合物10分鐘。水層用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈無色液體的標題化合物(1.08g，79%產率，t_r=0.95分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.57-7.51(m,2H),7.51-7.46(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.96-1.82(m,4H).

步驟2：[1-(4-氯苯基)環戊基]甲胺

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，在0℃下攪拌1-(4-氯苯基)環戊烷甲腈(1.08g，5.25mmol)在乾燥THF(20mL)中的溶液。逐滴加入2.4M氫化鋁鋰(5.5mL，13.1mmol)並在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃下劇烈攪拌混合物並逐滴加入水(500μL)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘然後逐滴加入水性NaOH 15%(500μL)。在0℃下攪拌混合物10分鐘然後逐滴加入水(1.5mL)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然後加入EtOAc和Na₂SO₄，並在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物過濾，用EtOAc洗滌殘留物並濃縮濾液。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至10%的梯度純化粗產物以提供呈無色油狀物的標題化合物(980mg，89%產率，t_r=0.58分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值210.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.38-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,2H),2.57(s,2H),2.02-1.86(m,2H),1.78-1.49(m,7H),0.98(s,2H)

步驟3：N-((1-(4-氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在密封管中，向4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(124mg，0.477mmol)和[1-(4-氯苯基)環戊基]甲胺(100mg，0.477mmol)在DCM(3mL)中的攪拌後的溶液加入三乙基胺(266μL，1.91mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 2%至20%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物，其擱置結晶產生白色固體(152mg，99.5%純度，73%產率，t_r=3.07分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值432.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)7.80(d,2H,J=8.8Hz),7.51(br d,3H,J=8.1Hz),7.3-7.3(m,2H),7.2-7.3(m,2H),2.87(s,2H),1.94(br dd,2H,J=5.7,11.4Hz),1.5-1.8(m,6H).

實施例122：N-(2-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(245)

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)環丙烷甲腈的合成

在三頸圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下氫化鈉(60%，579mg，14.5mmol)在無水DMF(13mL)中的攪拌後的懸浮液逐滴加入(3,4-二氯苯基)乙腈(98%，1.00g，5.27mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘(直到未觀察到氣體產生)。在0℃下逐滴加入1,2-二溴乙烷(681μL，7.90mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液，然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。用氯化銨的飽和水溶液(100mL)猝滅反應混合物並加入乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)。水層用乙酸乙酯(1 x 50mL)萃取。合併的有機層用水、氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯5%至30%的梯度純化粗產物以提供呈黃色粉末的標題化合物(939mg，84%產率，t_r=0.91分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),1.82-1.77(m,2H),1.63-1.58(m,2H).

步驟2：2-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]丙-2-胺的合成

用無水THF(2mL)中1-(3,4-二氯苯基)環丙烷甲腈(100%，250mg，1.18mmol)和在(1.0mL，3.54mmol)MeTHF中的3.4M溴(甲基)鎂對密封小瓶進料。在Anton Paar微波中於100℃下將反應混合物輻射10分鐘。在室溫下加入Ti(O-iPr)₄(349μL，1.18mmol)並在Anton Paar微波中於50℃下將反應混合物輻射1小時。用20%氫氧化銨水溶液(10mL)猝滅反應混合物並加入THF(50mL)。過濾懸浮液，用THF(1 x 20mL)洗滌並向濾液中加入水(50mL)。水層用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化粗產物以提供呈黃色油狀物的標題化合物(202mg，68%產率，t_r=0.60分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值244.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.61-7.44(m,2H),7.31(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),1.26(s,2H),1.04-0.99(m,2H),0.95(s,6H),0.55-0.43(m,2H).

步驟3：N-[1-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]-1-甲基-乙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在密封管中，向2-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基]丙-2-胺(134mg，0.549mmol)和三乙基胺(229μL，1.65mmol)在DCM(5mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(102μL，0.604mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時。在室溫下加入並在35℃下攪拌反應混合物18小時。加入水(5mL)並用二氯甲烷(1 x 10mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用環己烷中乙酸乙酯5%至30% 的梯度純化粗產物。在戊烷中磨碎殘留物並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物的標題化合物(139.5mg，100%純度，54%產率，t_r=3.33分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值489.8[M+Na]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)7.8-7.8(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.48(dd,3H,J=8.2,15.0Hz),7.33(dd,1H,J=2.0,8.3Hz),1.07(s,2H),0.99(s,6H),0.6-0.7(m,2H).

實施例123：(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(246)

步驟1：(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸

在圓底燒瓶中，向在0℃下3,4-二氯-D-苯丙胺酸(96%，600mg，2.46mmol)在1,4-二

烷(9.8361mL)和水(4.918mL)中的攪拌後的溶液緩慢地相繼加入1M NaOH(4.9mL，4.92mmol)和二碳酸二三級丁酯(591mg，2.71mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯，將混合物冷卻至0℃並用1.0M KHSO₄酸化至pH=3。將層分離並用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥並真空濃縮以提供呈白色固體的標題化合物(1.04g，100%產率，t_r=0.89分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值234.1[M+H-Boc]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)12.65(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.26(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.19-6.70(m,1H),4.12(td,J=10.5,4.5Hz,1H),3.05(dd,J=13.8,4.4Hz,1H),2.82 (dd,J=13.7,10.8Hz,1H),1.32(s,9H).

步驟2：N-[(1R)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯

在氮氣下的密封小瓶中，向(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸(0.82g，2.47mmol)和[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(98%，1245mg，3.21mmol)在DCM(11.217mL)中的攪拌後的溶液加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.65mL，3.70mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘，然後加入THF中的2M二甲基胺(3.7mL，7.40mmol)並在室溫下攪拌懸浮液過夜。所得的溶液用DCM和NaHCO₃的半飽和溶液稀釋，並用DCM萃取水層兩次。有機層經相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 25%至50%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(661mg，74%產率，t_r=0.91分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值361.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.61-7.49(m,2H),7.26(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.56(td,J=9.3,5.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.87(dd,J=13.7,5.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.75(dd,J=13.5,9.7Hz,1H),1.29(s,9H).

步驟3：N-[(1R)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下N-[(1R)-1- [(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(661mg，1.83mmol)在無水THF(18.297mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入THF中的2.4M LAH(3.0mL，7.32mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時並在室溫下攪拌2小時，然後將混合物冷卻至0℃並用水(278μL，與所用的LAH重量相同，逐滴加入)猝滅。然後加入15%氫氧化鈉水溶液(278μL)和水(LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物過夜，然後經Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈白色粉末的標題化合物(346mg，53%產率，t_r=0.66分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值347.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),3.68(s,1H),2.87(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.20(d,J=7.3Hz,2H),2.16(s,6H),1.29(s,9H).

步驟4：(R)-3-(3,4-二氯苯基)-N1,N1-二甲基丙烷-1,2-聯胺

在圓底燒瓶中，向在室溫下N-[(1R)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(346mg，0.996mmol)在1,4-二

烷(4.9816mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(5.0mL，19.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然後過濾並用二乙醚洗滌，以提供呈白色粉末的標題化合物(286mg，81%產率，t_r=0.47分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值247.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)10.82(s,1H),8.52(s,3H),7.70(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.23 (s,2H),3.02(s,2H),2.81(s,6H).

步驟5：(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

在氮氣下的密封小瓶中，向(2R)-3-(3,4-二氯苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-聯胺；二氫氯化物(90%，60mg，0.169mmol)和三乙基胺(0.094mL，0.675mmol)在DCM(1.687mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.029mL，0.169mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，用NaHCO₃的半飽和溶液和DCM稀釋，並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化。將所期望的部分真空濃縮，並加入二乙醚中的1M氯化氫(4.0mL，4.05mmol)，在室溫下將混合物攪拌6小時，過濾，用二乙醚洗滌固體並在50℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(60.3mg，97.8%純度，70%產率，t_r=1.57分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值471[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.78(br s,1H),8.44(br d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,2H),7.30-7.36(m,3H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),3.72-3.85(m,1H),3.14-3.29(m,2H),2.93(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.87(br d,J=4.2Hz,6H),2.41(dd,J=13.8,9.7Hz,1H).

實施例124：(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(247)

步驟1：N-[(1S)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封小瓶中，向N-(三級丁氧基羰基)-3,4-二氯-L-苯丙胺酸(97%，1000mg，2.90mmol)和[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(1.435g，3.77mmol)在DCM(13.193mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2M二甲基胺(4.4mL，8.71mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘，然後加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.76mL，4.35mmol)並在室溫下攪拌懸浮液過夜。所得的溶液用NaHCO₃的半飽和溶液稀釋，並用DCM萃取水層兩次。有機層經相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物。剩餘的材料(1g)通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 25%至75%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(555mg，56.8%，t_r=0.93分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值305.1[M+H-tBu]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.62-7.49(m,2H),7.26(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.56(td,J=9.3,5.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.87(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.75(dd,J=13.5,9.7Hz,1H),1.25(s,9H).

步驟2：N-[(1S)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下N-[(1S)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(500mg，1.38mmol)在無水THF(13.84mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入THF中的2.4M氫化鋁鋰(LAH)(2.3mL，5.54mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用水(15μL，與所用的LAH重量相同，逐滴加入)猝滅，加入15%氫氧化鈉水溶液和水(所用的LAH重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物過夜，然後經Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)1%至8%的梯度純化粗產物以提供呈白色粉末的標題化合物(240mg，50%產率，t_r=0.66分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值347.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.82-6.12(m,1H),3.77-3.55(m,1H),2.87(dd,J=13.6,3.9Hz,1H),2.50-2.35(m,1H),2.20(d,J=7.3Hz,2H),2.16(s,6H),1.29(s,9H).

步驟3：(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-聯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下N-[(1S)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(264mg，0.760mmol)在1,4-二

烷(3.801mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(3.8mL，15.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然後過濾並用二乙醚洗滌，以提供呈白色粉末的標題化合物(250.4mg，98%產率，t_r=0.45分鐘)。LCMS (方法F)：m/z實測值247.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)10.80(s,1H),8.51(s,3H),7.70(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),4.04(s,1H),3.38-3.10(m,2H),3.02(s,2H),2.81(s,6H)

步驟4：(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在氮氣下的密封小瓶中，向(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-N¹,N¹-二甲基-丙烷-1,2-聯胺；二氫氯化物(95%，80mg，0.238mmol)和三乙基胺(0.13mL，0.951mmol)在DCM(2.3768mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.040mL，0.238mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，用NaHCO₃的半飽和溶液和DCM稀釋，並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)1%至5%的梯度純化。真空濃縮所期望的部分，並加入二乙醚中的1M氯化氫(4.8mL，4.75mmol)，在室溫下將混合物攪拌過夜，過濾，用二乙醚洗滌固體並在50℃下於真空下乾燥6小時以提供呈白色粉末的標題化合物(99.9mg，99.7%純度，82.5%產率，t_r=1.56分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值471[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)10.41-9.45(m,1H),8.21(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.30(m,J=2.0Hz,3H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.85-3.70(m,1H),3.28-3.13(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.93-2.74(m,J=3.4Hz,6H),2.47-2.38(m,1H).

實施例125：4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(248)

在氮氣下的密封小瓶中，向碘化鉀(20mg，0.122mmol)和N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-羥基-苯磺醯胺(95%，100mg，0.244mmol)在無水DMF(2.5mL)中的攪拌後的溶液加入溴環丁烷(98%，141μL，1.46mmol)和碳酸二鉀(202mg，1.46mmol)。在80℃下攪拌混合物18小時。加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 16mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇0%至5%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物，其中雜質在0.75分鐘(5%)和0.80分鐘(9%)處。通過反相層析法(管柱C18 Aq 50g)，採用水(+1% AcOH)中乙腈(+1% AcOH)0%至100%的梯度進一步純化產物。合併所期望的部分並濃縮。用碳酸氫鈉的飽和水溶液稀釋產物並萃取水層(EtOAc x 3)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體的標題化合物(46.1mg，100%純度，42.606%產率，t_r=1.51分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值443.3；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)7.92(br s,1H),7.45-7.49(m,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.77-6.80(m,J=9.0Hz,2H),4.69(quin,J=7.1Hz,1H),4.27(br t,J=7.3Hz,1H),2.39-2.46(m,2H),2.26-2.39(m,2H),2.04(s,6H),1.98-2.03(m,2H),1.76-1.84(m,1H),1.60-1.70(m,1H).

實施例126：(S)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺(249)

在氮氣下的密封小瓶中，向N-(三級丁氧基羰基)-3,4-二氯-L-苯丙胺酸(97%，1000mg，2.90mmol)和[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(1435mg，3.77mmol)在DCM(13.193mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2M二甲基胺(4.4mL，8.71mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘，然後加入N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.76mL，4.35mmol)並在室溫下攪拌懸浮液過夜。所得的溶液用NaHCO₃的半飽和溶液稀釋，並用DCM萃取水層兩次。有機層經相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 25%至75%的梯度進一步純化材料(1g)以提供呈無色油狀物的標題化合物(555mg，56.8%產率，t_r=0.93分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值305.1[M+H-tBu]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.62-7.49(m,2H),7.26(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.56(td,J=9.3,5.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.87(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.75(dd,J=13.5,9.7Hz,1H),1.25(s,9H).

步驟2：(2S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-丙醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下N-[(1S)-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(92%，200mg，0.509mmol)在1,4-二

烷(2.5466mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(2.5mL，10.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後用25mL的NaHCO₃的半飽和溶液猝滅。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層通過相分離器過濾並真空濃縮以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物(125mg，86%產率，t_r=0.53分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值261.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.54-7.49(m,2H),7.22(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),3.85(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),2.93(s,3H),2.80(s,3H),2.80-2.74(m,1H),2.59(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),1.67(s,2H).

步驟3：(S)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺的合成

在氮氣下的圓底燒瓶中，向(2S)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-丙醯胺(115mg，0.440mmol)和三乙基胺(0.25mL，1.76mmol)在DCM(2.9357mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.075mL，0.440mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0%至5%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物(95.7mg，100%純度，45%產率，t_r=2.55分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值485.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.35(br s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.46(m,4H),7.18(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.37(br s,1H),2.90(s,3H),2.83(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),2.67(dd,J=13.7,9.5Hz,1H),2.56(s,3H).

實施例127：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(250)

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100mg，0.219mmol)在乾燥THF(2mL)中的溶液。乾燥的MeOH(13μL，0.328mmol)、三苯基膦(86mg，0.328mmol)然後二異丙基偶氮二羧酸酯(diisopropyl azodicarboxylate)(65μL，0.328mmol)加入並在室溫下攪拌混合物16小時。加入半飽和水性NaHCO₃並用EtOAc萃取兩次混合物。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至5%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並將殘留物溶解在Et₂O中。向Et₂O中經攪拌的2N HCl逐滴加入溶液並在室溫下攪拌所獲得的懸浮液4小時並過濾。用Et₂O洗滌殘留物並在減壓下於60℃下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物(83mg，98.6%純度，73%產率，t_r=1.58分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值471.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.40-9.68(m,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.50(br d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(br d,J=8.3Hz,1H),5.41(br dd,J=11.1,4.3Hz,1H),4.09(br t,J= 11.5Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),2.96(br d,J=4.2Hz,3H),2.89(br d,J=4.4Hz,3H),2.84(s,3H).

實施例128：4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(251)

在密封小瓶中，向在室溫下、在氮氣下4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺(150mg，0.332mmol)在無水甲苯(3mL)中的攪拌後的溶液相繼加入環戊胺(49μL，0.498mmol)、Pd₂dba₃(95%，128mg，0.133mmol)、二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(98%，218mg，0.398mmol)和？(55mg，0.498mmol)。在100℃下攪拌反應混合物18小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將所得的殘留物溶解在DCM中，並用水洗滌合併的有機層三次，用鹽水洗滌一次，使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7M NH₃)的梯度0.5%至3%純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。此不純的部分通過反相製備層析法，採用水中乙腈0%至100%(水中有0.1%乙酸)的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在Et₂O中並加入2M HCl(1.7mL，3.32mmol)。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥24小時以提供呈白色粉末的標題化合物(34mg，98%純度，21%產率，t_r=1.57分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值456[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.59(br d,1H,J=1.5Hz),8.20(d,1H,J=10.5Hz),7.42(d,1H,J=2.0Hz),7.37(d,1H,J=8.3Hz),7.22(dd,1H,J=2.1,8.4Hz),7.17(d,2H,J=8.8Hz),6.4-6.6 (m,1H),6.32(d,2H,J=8.8Hz),4.69(dt,1H,J=4.0,10.7Hz),3.5-3.9(m,1H),3.1-3.3(m,2H),2.8-2.9(m,6H),1.8-2.0(m,2H),1.5-1.7(m,4H),1.3-1.5(m,2H).

實施例129：4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(252)

步驟1：4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在r.t下、在氮氣下三乙基胺(0.80mL，5.75mmol)在無水DCM(17.738mL)中的攪拌後的溶液相繼加入4-溴苯磺醯氯(98%，499mg，1.91mmol)和1-(3,4-二氯苯基)-N²,N²-二甲基乙烷-1,2-聯胺(100%，446mg，1.91mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。反應混合物用水稀釋並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法(管柱24g，30μm)，採用DCM中MeOH 0.5%至5%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物(730mg，84.313%產率，t_r=0.67分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值453.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.24(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.75(s,0H),4.33(t,J=7.4Hz,1H),2.41 (dd,J=12.5,8.2Hz,1H),2.30(dd,J=12.5,6.9Hz,1H),2.05(s,6H).

步驟2：4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺的合成

向密封管加入無水甲苯(7.5mL)中的4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺(150mg，0.332mmol)、環丁胺(98%，36mg，0.498mmol)，之後加入二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(98%，109mg，0.199mmol)、2-甲基丁-2-醇鈉(55mg，0.498mmol)和環丁胺(98%，36mg，0.498mmol)。在100℃下攪拌反應混合物48小時。在室溫下加入Pd₂(dba)₃(95%，64mg，0.0663mmol)、二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(98%，109mg，0.199mmol)和2M HCl(1.7mL，3.32mmol)並在100℃下攪拌反應混合物24小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將所得的殘留物溶解在DCM中，並用水洗滌合併的有機層三次，用鹽水洗滌一次，使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7M NH₃)1.5%至3%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。此不純的部分通過反相製備層析法，採用水中乙腈0%至100%(水中有0.1%乙酸)的梯度純化。合併所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在Et₂O中並加入2M HCl(1.7mL，3.32mmol)。過濾所形成的沉澱物，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥24小時以提供呈白色粉末的標題化合物(30mg，99.8%純度，19%產率，t_r=1.45分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值442[M+H]⁺；¹H-NMR 1H NMR (DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.56(br d,1H,J=1.7Hz),8.20(d,1H,J=10.5Hz),7.41(d,1H,J=2.0Hz),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.21(dd,1H,J=2.1,8.4Hz),7.18(d,2H,J=8.8Hz),6.5-7.0(m,1H),6.26(d,2H,J=9.0Hz),4.69(dt,1H,J=3.9,10.6Hz),3.77(quin,1H,J=7.5Hz),3.2-3.3(m,1H),3.17(ddd,1H,J=4.2,8.3,13.0Hz),2.8-2.9(m,6H),2.2-2.3(m,2H),1.5-1.9(m,4H).

實施例130：N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(253)

步驟1：3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(三級丁基)3-甲酯的合成

在圓底燒瓶中，向3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(200mg，0.644mmol)和三乙基胺(0.36mL，2.58mmol)在DCM(3.2196mL)中的攪拌後的溶液加入二碳酸二三級丁酯(141mg，0.644mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入水和DCM，並用DCM萃取水層兩次。有機層用NH₄Cl的飽和溶液洗滌，然後用NaHCO₃的飽和溶液洗滌，然後通過相分離器過濾並真空濃縮以提供呈無色油狀物的標題化合物(240mg，87%純度，87%產率，t_r=1.04分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值318.2[M+H-tBu]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.19(d,J=10.9Hz,1H),3.62(s, 3H),3.47(d,J=10.8Hz,1H),3.34(s,1H),3.30-3.18(m,1H),2.73(d,J=9.4Hz,1H),2.27(d,J=8.9Hz,1H),1.41(d,J=8.2Hz,10H).

步驟2：1-三級丁氧基羰基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-羧酸的合成

在圓底燒瓶中，向3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-(三級丁基)3-甲酯(87%，190mg，0.442mmol)在甲醇(4.4167mL)中的攪拌後的溶液加入水中的0.5M LiOH(1.8mL，0.883mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然後加入甲醇中的.5M氯化氫(1.7mL，0.839mmol)，並用1N氯化氫的水溶液使混合物pH=4.5。在減壓下濃縮混合物以去除甲醇，然後過濾所得的懸浮液並用水洗滌固體並在45℃下於真空下乾燥2小時以提供呈白色粉末的標題化合物(140.2mg，100%純度，88%產率，t_r=0.98分鐘)。LCMS(方法D)：m/z實測值303.9[M+H-tBu]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)13.06(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.20(d,J=10.6Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),3.24(dt,J=19.3,9.5Hz,1H),2.79-2.65(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.41(d,J=7.6Hz,9H).

步驟3：3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基甲醯]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成

在密封小瓶中，向4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(94mg，0.389mmol)和1-三級丁氧基羰基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(100%，140mg，0.389mmol)在DCM(3.892mL)中的攪拌後的溶液加入3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(95%，157mg，0.778mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，96mg，0.778mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用DCM和NH₄Cl的半飽和溶液稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併有機層，通過相分離器過濾，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化以提供呈白色粉末的標題化合物(143mg，99%純度，62%產率，t_r=1.08分鐘)。LCMS(方法D)：m/z實測值527.1[M+Na]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)10.85(s,1H),7.86(t,J=8.8Hz,2H),7.64-7.47(m,3H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.08(t,J=6.3Hz,1H),4.08(t,J=10.9Hz,1H),3.42(dd,J=16.0,11.3Hz,1H),3.22(ddd,J=10.9,8.9,3.2Hz,1H),3.00(dd,J=17.1,9.6Hz,1H),2.74-2.58(m,1H),2.26-2.07(m,1H),1.37(d,J=17.1Hz,9H).

步驟4：3-(3,4-二氯苯基)-3-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成

在密封小瓶中，向在0℃下、在氮氣下3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基甲醯]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(99%，71mg，0.120mmol)在無水THF(1.2048mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的1M LiAlH₄(0.36mL，0.361mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌4小時，然後緩慢溫熱至室溫並在此溫度下攪拌過夜。通過緩慢加入水(5mL)、 DCM(10mL)和羅謝爾(Rochelle's)鹽的飽和溶液(5mL)使混合物猝滅。在室溫下將混合物攪拌1小時，然後用DCM萃取4次。真空濃縮有機層。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化粗產物以提供呈灰白色固體的標題化合物(25mg，66%純度，24%產率，t_r=1.14分鐘)。LCMS(方法D)：m/z實測值591.2[M+Na]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.55(td,J=17.6,15.8,8.8Hz,4H),7.45-7.17(m,2H),3.71-3.59(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.11-2.93(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.40(d,J=8.0Hz,9H).

步驟5：N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(253)的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下3-(3,4-二氯苯基)-3-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(66%，40mg，0.0464mmol)在二乙醚(0.4636mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(0.46mL，1.85mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和水溶液並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，真空濃縮。通過反相層析法，採用水中乙腈0%至100%(0.1% TFA)的梯度純化粗產物。聚集所期望的部分，真空濃縮。加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液，水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾並真空濃縮。將所獲得的淺黃色油溶解在DCM(1mL)中，並加入二乙醚中的2M氯化氫(1.4mL，2.78mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，過濾並在45℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(23mg，96.7%純度，95%產率，t_r=1.49分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值469[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ 8.9-9.2(m,2H),7.82(d,3H,J=9.0Hz),7.58(d,1H,J=8.5Hz),7.5-7.6(m,3H),7.27(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),3.57(d,1H,J=12.0Hz),3.2-3.4(m,3H),3.0-3.2(m,2H),2.3-2.5(m,1H),2.16(td,1H,J=8.7,13.2Hz).

實施例131：N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(254)

步驟1：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的合成

在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下攪拌3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(98%，1.50g，6.62mmol)在TFA(22.5mL)中的溶液。加入氯化亞銅(20mg，0.199mmol)，在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在20分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(579mg，8.27mmol)在水(2.4mL)中的溶液以將溫度保持在0℃以下。在-5℃下攪拌混合物30分鐘以提供溶液A。在配備有溫度計的三頸圓底燒瓶中，在-5℃下攪拌二氯化銅(454mg，3.38mmol)和濃鹽酸(2.2mL，72.8mmol)在AcOH(22.5mL)和亞硫酸(23mL，0.291mol)中的溶液。在20分鐘內逐滴加入溶液A以將溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌混合物5分鐘，然後在室溫下攪拌1小時，並用DCM萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈棕色油狀物的標題化合物(1.82mg，87%產率，t_r=0.78分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ 7.80(d,2H,J=8.8Hz),7.51(br d,3H,J=8.1Hz),7.3-7.3(m,2H),7.2-7.3(m,2H),2.87(s,2H),1.94(br dd,2H,J=5.7,11.4Hz),1.5-1.8(m,6H).

步驟2：(R)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在氮氣下的密封小瓶中，向N¹,N¹-二甲基丙烷-1,2-聯胺(25mg，0.245mmol)和三乙基胺(0.14mL，0.982mmol)在DCM(2.454mL)中的攪拌後的溶液加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(75mg，0.245mmol)。在室溫下攪拌溶液3天，用NaHCO₃的半飽和溶液和DCM稀釋，並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至5%的梯度純化。真空濃縮所期望的部分，並加入二乙醚中的1M氯化氫(5.9mL，5.89mmol)和甲醇(2mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜，真空濃縮並在二乙醚中磨碎。過濾混合物，用二乙醚洗滌固體並在50℃下於真空下乾燥過夜以提供呈棕色粉末的標題化合物(73.6mg，95.8%純度，73.5%產率，t_r=0.95分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值372.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)9.60(br s,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),8.50(br d,J=8.3Hz,1H),8.32(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),3.72-3.89(m,1H),3.00-3.16(m,2H),2.79(br s,6H),0.84(d,J=6.6Hz,3H).

實施例132：2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺(255)

步驟1：(2R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙酸甲酯

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(992mg，3.81mmol)在DCM(15mL)中的懸浮液。在0℃下加入(2R)-2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(1.03g，3.81mmol)並將混合物攪拌5分鐘。加入三乙基胺(2.1mL，15.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液並在室溫下攪拌混合物64小時。用DCM和半飽和水性NaHCO₃稀釋混合物。水層用DCM萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至2%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(550mg，96%純度，30%產率，t_r=0.98分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)9.13(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.54-7.36(m,4H),7.27(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.27(s,1H),3.54(s,3H).

步驟2：2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺的合成

在氮氣下的密封管中，向THF中的2M二甲基胺(2.7mL，5.46mmol)和乾燥甲苯(6mL)中的(2R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙酸甲酯(100mg，0.218mmol)的攪拌後的溶液加入二氯(二環戊-2,4-二烯-1-基)鋯(6.4mg，0.0218mmol)。在40℃下攪拌混合物20小時然後冷卻至室溫。另外加入二氯(二環戊-2,4-二烯-1-基)鋯(64mg，0.218mmol)並在45℃下攪拌混合物20小時。濃縮混合物並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至5%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(58mg，96.4%純度，54%產率，t_r=2.52分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值471[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.73(d,1H),J=9.8Hz),7.74(d,2H,J=8.8Hz),7.46(d,1H,J=2.0Hz),7.41(d,1H,J=8.3Hz),7.38(d,2H,J=8.3Hz),7.24(dd,1H,J=2.0,8.3Hz),5.45(d,1H,J=9.8Hz),2.98(s,3H),2.70(s,3H).

實施例133：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(256)

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(992mg，3.81mmol)在DCM(15mL)中的懸浮液。在0℃下加入(2R)-2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽 (1.03g，3.81mmol)並將混合物攪拌5分鐘。加入三乙基胺(2.1mL，15.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液並在室溫下攪拌混合物64小時。用DCM和半飽和水性NaHCO₃稀釋混合物。水層用DCM萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至2%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(550mg，96%純度，30%產率，t_r=0.98分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)9.13(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.54-7.36(m,4H),7.27(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.27(s,1H),3.54(s,3H).

步驟2：2-(3,4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙醯胺的合成

在氮氣下的密封管中，向(2R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙酸甲酯(145mg，0.316mmol)和二氯(二環戊-2,4-二烯-1-基)鋯(93mg，0.316mmol)在乾燥甲苯(3mL)中的攪拌後的溶液加入4-甲氧基苄基胺(1.0mL，7.91mmol)在乾燥THF(2mL)中的溶液。在40℃下攪拌混合物20小時然後冷卻至室溫。濃縮混合物並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至6%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(152mg，95%純度，81%產率，t_r=0.98分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值563.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.91(d,J=8.9Hz,1H),8.70(t,J=5.7Hz,1H),7.81-7.67(m,2H),7.51-7.31(m,4H),7.24(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.06-6.94(m,2H),6.92-6.72(m,2H),5.09(d,J=9.0 Hz,1H),4.20-3.95(m,2H),3.72(s,3H).

步驟3：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在氮氣下的密封管中，在0℃下攪拌2-(3,4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙醯胺(150mg，0.266mmol)在乾燥THF(5mL)中的溶液。逐滴加入2M硼烷合甲硫醚絡合物(399μL，0.799mmol)並在室溫下攪拌混合物2小時和在60℃下攪拌16小時。在0℃下攪拌混合物並加入MeOH(600μL)並在0℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴加入4N水性HCl(450μL)並在60℃下攪拌混合物1小時。在0℃下攪拌混合物並用水性1N NaOH中和。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至6%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。將溶液加入到經攪拌的Et₂O中的2N HCl。在室溫下攪拌混合物16小時並過濾懸浮液。用Et2O洗滌殘留物並在50℃下於減壓下乾燥20小時以提供呈白色粉末的標題化合物(101mg，98.5%純度，63%產率，t_r=1.76分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值549[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)9.02-9.36(m,2H),8.81(br d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.43(br d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.32(m,3H),7.09(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.72-4.87(m,1H),4.10(br s,2H),3.77(s,3H),3.01-3.20(m,2H).

實施例134：N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙 基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(257)

步驟1：4-[2-(4-氯苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(97%，1.00g，4.15mmol)和DMAP(25mg，0.208mmol)在無水DCM(11.131mL)中的溶液。哌

-1-羧酸三級丁酯(97%，957mg，4.99mmol)然後三乙基胺(637μL，4.57mmol)加入並在室溫下攪拌溶液16小時。用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌混合物。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化粗產物以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物(1474mg，90.5%純度，94%產率，t_r=0.58分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值339.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.03-7.97(m,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),3.87(s,2H),3.33(s,2H),3.30(s,2H),2.49-2.42(m,4H),1.40(s,9H).

步驟2：4-(2-胺基-2-(4-氯苯基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(4-氯苯基)-2-側氧 -乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(91%，1474mg，3.96mmol)和NH₄OAc(98%，3114mg，39.6mmol)在MeOH(13.196mL)中的攪拌後的溶液加入NaBH₃CN(3959mg，7.92mmol)。在65℃下攪拌混合物過夜，濃縮並將殘留物溶解在DCM中並過濾。真空濃縮濾液並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至5%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，然後溶解在DCM中並加入NaHCO₃的半飽和水溶液並用DCM萃取水層。合併的有機層通過相分離器過濾，真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(832mg，97.1%純度，60%產率，t_r=0.61分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值340.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.45-7.30(m,4H),4.04(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),3.33-3.29(m,4H),2.48-2.38(m,2H),2.37-2.20(m,4H),1.90(s,2H),1.40(s,9H).

步驟3：4-[2-(4-氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯

在氮氣下的密封小瓶中，向4-[2-胺基-2-(4-氯苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.294mmol)和三乙基胺(0.16mL，1.18mmol)在DCM(2.9424mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.050mL，0.294mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，用NaHCO₃的半飽和溶液和DCM稀釋，並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物(122mg，98.1%純度，72%產率，t_r=0.77分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值564.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.88-7.72(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.16(m,4H),4.37(s,1H),3.17-2.94(m,4H),2.49-2.45(m,1H),2.32-2.15(m,5H),1.37(s,9H).

步驟4：N-[1-(4-氯苯基)-2-哌

-1-基-乙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下4-[2-(4-氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(123mg，0.218mmol)在二乙醚(2.1808mL)中的攪拌後的溶液加入4M HCl(2.2mL，8.72mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，加入二乙醚(15mL)，將混合物攪拌1小時，然後過濾固體並在60℃下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物(110.5mg，99.07%純度，100%產率，t_r=1.44分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值464[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.85-9.09(m,1H),9.10-8.88(m,1H),8.85-8.15(m,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.34(br d,J=8.5Hz,2H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.10(m,2H),5.33-4.57(m,1H),4.52-3.96(m,4H),3.20-2.64(m,6H).

實施例135：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(258)

步驟1：4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌3-氟-4-氯代苯甲醯甲基溴(1.00g，3.98mmol)和DMAP(24mg，0.199mmol)在無水DCM(10.65mL)中的溶液。哌

-1-羧酸三級丁酯(97%，916mg，4.77mmol)、然後三乙基胺(610μL，4.37mmol)加入並在室溫下攪拌溶液16小時。用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌混合物。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化粗產物以提供呈淡黃色固體的標題化合物(1305mg，84%純度，84.4%產率，t_r=0.63分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值357.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.96(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),7.84(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.39-3.32(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.49-2.44(m,4H),1.40(s,9H).

步驟2：4-(2-胺基-2-(4-氯-3-氟苯基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(718mg，2.01mmol)和NH₄OAc(98%，1583mg，20.1mmol)在甲醇(10.061mL)中的攪拌後的溶液加入NaBH₃CN(2.012g，4.02mmol)。在65℃下攪拌混合物過夜並過濾。真空濃縮濾液並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至5%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，然後溶解在DCM中，並加入NaHCO₃的半飽和水溶液。水層用DCM萃取。合併的有機層通過相分離器過濾並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(424mg，98%純度，58%產率，t_r=0.52分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值358.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.43(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.06(dd,J=8.3,5.6Hz,1H),3.31-3.22(m,4H),2.43(dt,J=10.0,4.6Hz,2H),2.36-2.25(m,4H),1.96(s,2H),1.40(s,9H).

步驟3：4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封小瓶中，向4-[2-胺基-2-(4-氯-3-氟-苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.279mmol)和三乙基胺(0.16mL，1.12mmol)在DCM(2.79mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.047mL，0.279mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，用NaHCO₃的半飽和溶液稀釋，然後加入DCM。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾然後真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至4%的梯度純化以提供呈白色泡沫的標題化合物(80mg，91.3%純度，45%產率，t_r=0.78分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值582.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.35(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.24-7.05(m,2H),4.49-4.35(m,1H),3.08(d,J=17.8Hz,4H),2.55-2.52(m,1H),2.37-2.15(m,5H),1.37(s,9H).

步驟4：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(258)的合成

在圓底燒瓶中，向4-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(91%，80mg，0.125mmol)在二乙醚(1.26mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(1.3mL，5.02mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，過濾，用Et₂O洗滌並在45℃下於真空下乾燥過夜以提供呈白色粉末的標題化合物的HCl鹽(65mg，98.7%純度，99%產率，t_r=1.73分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值482[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)：δ(ppm)8.94-9.52(br s,2H),8.78(br s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.37(m,3H),7.22(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),4.70(br s,1H),2.70-3.48(br s,10H).

實施例136：N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(259)

步驟1：4-(2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(97%，1.00g，4.15mmol)和DMAP(25mg，0.208 mmol)在無水DCM(11.13mL)中的溶液，然後加入哌

-1-羧酸三級丁酯(97%，957mg，4.99mmol)，之後加入三乙基胺(637μL，4.57mmol)並在室溫下攪拌溶液16小時。用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌混合物。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化粗產物以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物(1.474g，90.5%純度，94.5%產率，t_r=0.58分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值339.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.03-7.97(m,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),3.87(s,2H),3.33(s,2H),3.30(s,2H),2.49-2.42(m,4H),1.40(s,9H).

步驟2：4-(2-胺基-2-(4-氯苯基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(4-氯苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(91%，1.47g，3.96mmol)和NH₄OAc(98%，3.114g，39.6mmol)在甲醇(13.20mL)中的攪拌後的溶液加入NaBH₃CN(3.96g，7.92mmol)。在65℃下攪拌混合物過夜，然後濃縮並將殘留物溶解在DCM中並過濾。真空濃縮濾液並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至5%的梯度純化。聚集所期望的部分，真空濃縮然後溶解在DCM中。加入NaHCO₃的半飽和水溶液並用DCM萃取水層。合併的有機層通過相分離器過濾並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(832mg，97.1%純度，60%產率，t_r=0.61分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值340.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.45-7.30(m,4H),4.04(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),3.33-3.29(m,4H), 2.48-2.38(m,2H),2.37-2.20(m,4H),1.90(s,2H),1.40(s,9H).

步驟3：5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)吡啶的合成

用無水1,4-二

烷(13.086mL)中的5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶(95%，1.00g，3.93mmol)和DIPEA(1.4mL，7.85mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。接下來，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(227mg，0.393mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(180mg，0.196mmol)、和苄硫醇(922μL，7.85mmol)，並在105℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土填料墊上過濾，用二

烷和DCM洗滌，並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 0至10%的梯度純化粗產物以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物(1.072g，96%純度，92%產率，t_r=1.03分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值286.1[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.30-8.25(m,1H),7.99(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.36-7.21(m,6H),4.31(s,2H).

步驟4：4-(2-(4-氯苯基)-2-((6-(三氟甲氧基)吡啶)-3-磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下5-苄基氫硫基-2-(三氟甲氧基)吡啶(150mg，0.526mmol)在乙腈(4.41mL)中的攪拌後的溶液相繼加入水(0.11mL)、乙酸(0.17mL)、然後1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(207mg，1.05 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後真空濃縮。在0℃下將殘留物溶解在DCM(5mL)中並用10mL的5% NaHCO₃猝滅。通過相分離器乾燥有機層並向4-[2-胺基-2-(4-氯苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(214mg，0.631mmol)和三乙基胺(0.081mL，0.578mmol)在DCM(3mL)中的溶液逐滴加入。在室溫下攪拌混合物過夜。接下來，加入NaHCO₃的半飽和溶液，並用DCM萃取混合物兩次。合併的有機層採用相分離器乾燥，真空濃縮，並通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至2%的梯度純化以提供呈灰白色粉末的標題化合物(201.5mg，95%純度，64%產率，t_r=0.75分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值565.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.60(d,J=2.5Hz,2H),8.19(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),4.46(s,1H),3.18-2.94(m,4H),2.56(dd,J=13.1,9.6Hz,1H),2.33-2.20(m,5H),1.38(s,9H).

步驟5：N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(259)的合成

在圓底燒瓶中，向4-[2-(4-氯苯基)-2-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(202mg，0.357mmol)在二乙醚(3.57mL)中的攪拌後的溶液加入二乙醚中的2M氯化氫(3.6mL，7.13mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時，然後加入二

烷中的4M氯化氫(2.2mL，8.92mmol)並在室溫下將混合物再攪拌3小時。過濾混合物，用二乙醚洗滌，並在50℃下乾燥過夜。通過反相層析法，採用水中乙腈0%至100%(0.1% TFA)的梯度純化固體。聚集所期望的部分並濃縮。接下來，加入NaHCO₃的半飽和溶液，並用DCM萃取水溶液兩次。有機層通過相分離器過濾，真空濃縮。接下來，加入二乙醚中的2N HCl，在室溫下攪拌混合物過夜，真空濃縮，並通過反相層析法採用水中乙腈0%至100%(0.1% TFA)的梯度再次純化。聚集所期望的部分，真空濃縮，然後加入二乙醚中的2M氯化氫(3.6mL，7.13mmol)並在室溫下將混合物攪拌2小時並過濾以提供呈白色粉末的標題化合物(30mg，99.6%純度，18%產率，t_r=1.6分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值465[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ 8.5-9.3(m,3H),8.46(s,1H),8.09(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.2-7.4(m,5H),4.4-4.8(m,1H),2.5-3.3(m,10H).

實施例137：N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(260)

步驟1：4-苯基-1-三苯甲基哌啶-4-甲腈的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下4-苯基哌啶-4-甲腈鹽酸鹽(1：1)(1.00g，4.49mmol)在無水DMF(15mL)中的攪拌後的懸浮液加入三乙基胺(1.9mL，13.6mmol)和[氯(二苯基)甲基]苯(1.50g，5.39mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌3小時，然後用水和二氯甲烷稀釋。將層分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用水洗滌一次並用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，然後使用相分離器乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物在甲醇中磨碎，過濾，然後用甲醇洗滌，並在室溫下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物(1.83g，95%純度，90%產率)。¹H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59-7.54(m,2H),7.54-7.45(m,6H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.29(d,J=7.6Hz,6H),7.18(t,J=7.3Hz,3H),3.25(d,J=11.7Hz,2H),2.36(td,J=13.0,3.2Hz,2H),2.16-2.08(m,2H),1.93(t,J=12.2Hz,2H).

步驟2：(4-苯基-1-三苯甲基哌啶-4-基)甲胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下4-苯基-1-三苯甲基-哌啶-4-甲腈(250mg，0.583mmol)在無水THF(2.5mL)中的攪拌後的溶液逐滴加入1M LiAlH₄(1.5mL，1.50mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在0℃下通過逐滴加入水(57μL，與所用的LiAlH₄重量相同)，然後加入1M NaOH(58μL，0.0583mmol)，隨後另外加入水(LiAlH₄重量的三倍，171μL)使反應混合物猝滅。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物30分鐘，然後過濾。濾液經Na₂SO₄乾燥，過濾，然後用THF隨後二氯甲烷漂洗。在減壓下濃縮濾液。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N胺)0.5%至10%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈白色泡沫的標題化合物(232.7mg，100%純度，92%產率)。¹H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45(s,5H),7.36-7.06(m,15H),3.25-1.25(2H,br s),2.67(s,2H),2.31-2.15(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.61-1.28(m,4H).

步驟3：N-((4-苯基-1-三苯甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

在密封小瓶中，向在室溫下(4-苯基-1-三苯甲基-4-哌啶基)甲胺(100mg，0.231mmol)在DCM(1.5mL)中的攪拌後的懸浮液相繼加入三乙基胺(161μL，1.16mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，60μL，0.348mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.9mg，0.0238mmol)。在40℃下將反應混合物加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用NH₄Cl的飽和水溶液稀釋。將層分離。有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，然後用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，使用相分離器乾燥，並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 5%至100%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈無色膠的標題化合物(134.1mg，98%純度，87%產率)。¹H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.6Hz,2H),7.50-7.33(m,6H),7.31-7.09(m,16H),3.81(t,J=6.1Hz,1H),2.91(d,J=6.3Hz,2H),2.18(s,2H),2.00(d,J=16.8Hz,2H),1.34-1.21(m,2H),0.92-0.82(m,1H).

步驟4：N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(260)的合成

在密封小瓶中，向在室溫下N-[(4-苯基-1-三苯甲基-4-哌啶基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(134mg，0.204mmol)在二乙醚(2mL)中的攪拌後的溶液加入1,4-二

烷中的4M氯化氫(1.2mL，4.80mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。所得的懸浮液用二乙醚(15mL)稀釋，然後過濾，用二乙醚洗滌並在45℃下於真空下乾燥18小時以提供呈白色粉末的標題化合物的HCl鹽(71.5mg，100%純度，78%產率，t_r=1.48分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值415[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.6Hz,2H),7.50-7.33(m,6H),7.31-7.09(m,16H),3.81(t,J=6.1Hz,1H),2.91(d,J=6.3Hz,2H),2.18(s,2H),2.00(d,J=16.8Hz,2H),1.34-1.21(m,2H),0.92-0.82(m,1H).

實施例138：N-(2-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(261a和261b)

步驟1：5-(2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向在室溫下2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，500mg，1.81mmol)和2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(98%，431mg，2.17mmol)在無水DCM(18mL)中的溶液加入N,N-二乙基乙胺(99%，0.28mL，1.99mmol)，然後加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(11mg，0.0905mmol)，並在室溫下攪拌溶液16小時。向混合物加入NaHCO₃的半飽和水溶液並將相分離。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層通過相分離器過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈黃色油狀物的標題化合物(609.4mg，93%純度，81%產率，t_r=0.63分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值385.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.38(d,J=10.5Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.59-2.52(m,1H),1.76(d,J=9.1Hz,1H),1.68-1.54(m,1H),1.42(s,1H),1.40(s,9H),1.38-1.16(m,2H).

步驟2：5-(2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向5-[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧-乙基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(93%，607mg，1.47mmol)和NH₄OAc(98%，1.15g，14.7mmol)在甲醇(9.3mL)中的攪拌後的溶液加入NaBH₃CN(1.47g，2.93mmol)。在65℃下攪拌混合物4小時並過濾。真空濃縮濾液並在DCM中稀釋殘留物，然後加入NaHCO₃的半飽和水性溶液，並將相分離。水層用DCM萃取兩次並用鹽水洗滌合併的有機相，使用相分離器乾燥，並真空濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(NH₃ 0.7M)1%至10%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(182mg，73%純度，24%產率，t_r=0.60分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值386.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)7.64(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),7.36(td,J=8.1,1.9Hz,1H),4.13(d,J=11.8Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.42(d,J=25.4Hz,1H),3.26(d,J=9.9Hz,1H),3.03(d,J=9.1Hz,2H),2.82(d,J=9.2Hz,1H), 2.48-2.39(m,2H),2.01(s,2H),1.74-1.47(m,3H).

步驟3：5-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成

在密封管中，向5-[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(73%，180mg，0.340mmol)和三乙基胺(100μL，0.717mmol)在DCM(4mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，65μL，0.375mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。加入水和DCM，並用二氯甲烷萃取水層兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.5%至10%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮以提供呈兩種分離的非鏡像異構物的標題化合物。

非鏡像異構物I：(78.4mg，98%純度，38%產率，t_r=0.78分鐘).LCMS(方法F)：m/z實測值610.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ(ppm)8.26(br s,1H),7.78(br dd,J=7.8,4.8Hz,2H),7.43(br d,J=7.9Hz,4H),7.21(br d,J=7.2Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),3.99(br d,J=18.8Hz,1H),3.40(s,1H),3.02-3.15(m,1H),2.94(br t,J=10.3Hz,1H),2.62-2.70(m,1H),2.51-2.55(m,1H),2.20-2.37(m,2H),1.47-1.57(m,2H),1.32-1.38(m,9H).

非鏡像異構物II：(65.8mg，100%純度，32%產率，t_r=0.79分鐘).LCMS(方法F)：m/z實測值610.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d ₆,600MHz)：δ(ppm)8.37(br s,1H),7.75 (br t,J=8.6Hz,2H),7.35-7.40(m,4H),7.16(br d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.28(m,1H),4.06(br d,J=14.8Hz,1H),3.26-3.29(m,1H),3.16(br t,J=10.9Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),2.68-2.75(m,2H),2.57-2.62(m,1H),2.22-2.28(m,1H),1.46-1.56(m,2H),1.37(s,9H).

步驟4a：N-(2-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(261a)的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下5-[2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(98%，74mg，0.118mmol，非鏡像異構物I)在二乙醚(1.1831mL)中的攪拌後的懸浮液加入Et₂O中的2M氯化氫(0.59mL，1.18mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌，並在40℃下乾燥過夜以提供呈淡黃色粉末的標題化合物的單一非鏡像異構物(外消旋混合物)(50mg，96.71%純度，70%產率，t_r=1.54分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值(600MHz,DMSO-d₆)δ 12.30-10.55(m,1H),10.05-8.26(m,2H),7.88-7.55(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36(br dd,J=4.0,1.6Hz,2H),7.21(br d,J=8.1Hz,1H),5.24-3.89(m,3H),3.58-2.56(m,6H),2.38(dt,J=3.7,1.8Hz,2H).

步驟4b：N-(2-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(261b)的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下5-[2-(3,4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(65mg，0.102mmol，非鏡像異構物II)在Et₂O(1.1983mL)中的攪拌後的懸浮液加入1,4-二

烷中的4M HCl(250μL，0.999mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌並在真空下乾燥。通過反相製備層析法，採用水中乙腈0%至100%(0.1% CH₃COOH)的梯度純化所得的固體。合併所期望的部分並濃縮。將所得的殘留物溶解在Et₂O(1mL)中並加入Et₂O中的2M氯化氫(204μL，0.407mmol)。在4小時的攪動後，過濾懸浮液，用Et₂O洗滌並在真空下乾燥以提供呈白色固體的標題化合物的二氫氯化物鹽(7mg，99.83%純度，11%產率，t_r=1.85分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值509.9[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 11.34-10.62(m,1H),10.06-9.31(m,1H),9.19-8.16(m,2H),7.67(br d,J=8.7Hz,2H),7.37(br d,J=8.4Hz,2H),7.34(br d,J=8.1Hz,2H),7.25-7.13(m,1H),5.25-3.98(m,3H),3.56-2.55(m,6H),2.22-1.36(m,2H).

實施例139：4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊基)甲基)苯磺醯胺(262)

步驟1：1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊烷-1-甲腈的合成

在三頸圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下氫化鈉(60%，285mg，7.13mmol)在無水DMF(6.644mL)中的攪拌後的懸浮液逐滴加入[3-(三氟甲基)苯基]乙腈(96%，500mg，2.59mmol)在無水DMF(2.4608mL)中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘(直到未觀察到氣體產生)。在0℃下逐滴加入1,4-二溴丁烷(840mg，3.89mmol)在無水DMF(2.4608mL)中的溶液，然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。用氯化銨的半飽和水溶液(20mL)使反應混合物猝滅。另外加入半飽和溶液(40mL)，之後加入乙酸乙酯(40mL)。將層分離，並用乙酸乙酯(40mL)再次萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液(3 x 25mL)洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用乙酸乙酯中庚烷2%至10%的梯度純化粗產物以提供呈無色油狀物的標題化合物(532mg，86%產率，t_r=0.96分鐘)。LCMS(方法F)；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.93-7.62(m,4H),2.50-2.41(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.98-1.86(m,4H).

步驟2：(1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊基)甲胺的合成

在圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-[3-(三氟甲基)苯基]環戊烷甲腈(532mg，2.22mmol)在無水THF(13.081mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LiAlH₄(2.3mL，5.56mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在0℃下用水(211μL，與LAH重量相同)使反應混合物猝滅，然後加入3.75M氫氧化鈉(211uL，0.789mmol，在水中為15%)，之後加入水(300wt% LAH)。在室溫下攪拌所得的白色懸浮液過夜，過濾，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N NH₃)0.4%至10%的梯度純化粗產物以提供呈無色油狀物的標題化合物(202mg，37%產率，t_r=0.6分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值244.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)7.67-7.43(m,4H),2.62(s,2H),2.07-1.96(m,2H),1.80-1.55(m,6H),1.05(s,2H).

步驟3：4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊基)甲基)苯磺醯胺(262)的合成

在密封小瓶中，向[1-[3-(三氟甲基)苯基]環戊基]甲胺(101mg，0.415mmol)和三乙基胺(0.23mL，1.66mmol)在DCM(2.7678mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.070mL，0.415mmol)。在室溫下攪拌溶液2.5小時然後加入DCM和NaHCO₃的半飽和溶液並用DCM萃取水層兩次。合併的有機層通過相分離器過濾，然後真空濃縮，並通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 5%至25%的梯度純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(153.2mg，99.8%純度，79%產率，t_r=3.08分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值466.2[M-H]^-；¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm)7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.61-7.43(m,7H),2.95-2.90(m,2H),2.14-1.72(m,4H),1.70-1.52(m,4H).

實施例140：N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(263)

在小瓶中，向在室溫下(2-苯基吡咯啶-2-基)甲胺(50mg，0.284mmol)在DCM(2.5mL)中的攪拌後的溶液相繼加入三乙基胺(158μL，1.13mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，59μL，0.341mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，然後用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌並最後用NaCl的飽和水溶液洗滌。使用相分離器乾燥有機層並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N NH₃)1%至20%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。通過溶解在二乙醚(2mL)中，隨後加入二乙醚中的2M HCl溶液(1.4mL，2.80mmol)將殘留物轉化為鹽酸鹽。將混合物攪拌3小時，過濾，用二乙醚(2 x 2mL)洗滌並在45℃下於真空下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(67mg，99.01%純度，54%產率，t_r=1.14)。LCMS(方法H)：m/z實測值401[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 9.94(s,1H),9.35(s,1H),8.02(t,J=7.0Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.55(dd,J=8.9,0.9Hz,2H),7.45-7.32(m,5H),3.44(s,1H),3.25(qd,J=14.0,6.9Hz,3H),2.59-2.53(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.99(dd,J=8.8,3.6Hz,1H).

實施例141：N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(264)

步驟1：4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在密封管中，在氮氣下，在室溫下攪拌2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(98%，1.00g，4.52mmol)、哌

-1-羧酸三級丁酯(1.51g，8.13mmol)和DMAP(28mg，0.226mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在冰水浴中攪拌混合物並加入三乙基胺(692μL，4.97mmol)。去除冰浴並在室溫下攪拌混合物16小時。加入半飽和水性NaHCO₃並在室溫下攪拌混合物5分鐘。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.4%至4%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(12.9g，94%純度，91%產率，t_r=0.55分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值323.2[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ(ppm)8.07(dd,J=8.9,5.6Hz,2H),7.35(t,J=8.9Hz,2H),3.87(s,2H),3.32(d,J=2.6Hz,6H),2.73-2.19(m,7H),1.40(s,9H).

步驟2：4-(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-(4-氟苯基)-2-側氧-乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(1.42g，4.40mmol)和乙酸銨(3.40g，44.0mmol)在AcOH(2.7mL)和MeOH(27mL)中的攪拌後的溶液加入聚合物結合的氰基硼氫化鈉(4.40g，8.81mmol)。在40℃下攪拌混合物16小時並過濾。殘留物用MeOH 洗滌，並濃縮濾液然後溶解在DCM和飽和水性NaHCO₃中。有機層用飽和水性NaHCO₃洗滌，然後用DCM萃取合併的水層。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)1%至5%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(806mg，56%產率，t_r=0.57分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值324.4[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)7.41(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.16-7.06(m,2H),5.76(s,1H),4.05(dd,J=9.4,4.5Hz,1H),3.32(q,J=4.0Hz,6H),2.45(dt,J=10.7,5.1Hz,2H),2.38-2.19(m,4H),1.87(d,J=18.9Hz,2H),1.40(s,9H).

步驟3：4-(2-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的合成

在氮氣下的密封管中，向4-[2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.309mmol)和三乙基胺(149μL，1.07mmol)在DCM(2mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(45μL，0.267mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時並用半飽和水性NaHCO₃和DCM稀釋。水層用DCM萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化粗產物以提供呈白色泡沫的所期望的化合物(136mg，98%純度，78%產率，t_r=0.74分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值548.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.28(s,1H),7.82-7.65(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.04-6.89(m,2H), 4.39(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),3.21-2.94(m,4H),2.52(s,1H),2.25(dq,J=11.5,5.9Hz,5H),1.37(s,9H).

步驟4：N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(264)的合成

在氮氣下的密封管中，4-[2-(4-氟苯基)-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]乙基]哌

-1-羧酸三級丁酯(130mg，0.237mmol)在1,4-二

烷(1.4mL)中的攪拌後的溶液加入二

烷中的4M氯化氫(1.2mL，4.75mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，然後加入MeOH。濃縮混合物並向殘留物加入MeOH。向經攪拌的Et₂O逐滴加入懸浮液並在室溫下攪拌懸浮液1小時並過濾。殘留物用Et₂O洗滌並在45℃下於減壓下乾燥2天以提供呈白色粉末的標題化合物的二氫氯化物鹽(98mg，98.4%純度，78%產率，t_r=1.3分鐘)。LCMS(方法H)：m/z實測值448.5[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.02(m,3 H),7.63(br d,J=8.3Hz,2 H),7.31(br d,J=8.3Hz,2 H),7.20(dd,J=8.1,5.6Hz,2 H),6.89(t,J=8.8Hz,2 H),3.84(m,11 H).

實施例142：(S)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(265)

步驟1：(R)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙-1-醇的合成

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下硼氫化鈉(sodium；boranuide)(271mg，7.17mmol)在THF(4mL)中的攪拌後的懸浮液加入(R)-4-氟苯基甘胺酸(97%，500mg，2.87mmol)。在0℃下使所得的混合物冷卻並攪拌，然後逐滴加入THF(2mL)中的碘(720mg，2.84mmol)。在溶液去色(從棕色到無色)後，將所形成的白色渾濁的懸浮液回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並逐滴加入MeOH(2mL)。在室溫下攪拌混合物並在減壓下濃縮。取所得的固體於氫氧化鉀(20%，2.0mL，7.17mmol)中並在室溫下攪拌4小時。加入二氯甲烷(15mL)並用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取水層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色粉末的標題化合物(410mg，85%純度，78%產率，t_r=0.36分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值156.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)7.43-7.35(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.75(t,J=5.5Hz,1H),3.86(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.41(dt,J=10.3,5.1Hz,1H),3.27(ddd,J=10.3,7.8,5.3Hz,1H),1.84(s,2H).

步驟2：(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

向在室溫下、在氮氣下(R)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙-1-醇(85%，405mg，2.22mmol)和三乙基胺(0.93mL，6.66mmol)在DCM(10.084mL)中的攪拌後的溶液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，0.47mL，2.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。向混合物加入NaHCO₃的半飽和溶液和DCM，將層分離並用DCM萃取水層。合併的有機層通過相分離器乾燥，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法(管柱)，採用DCM中MeOH(0.7N NH₃)0.4%至6%的梯度純化以提供呈白色粉末的所期望的化合物(564mg，99%純度，66%產率，t_r=0.83分鐘)。LCMS(方法E)；¹H-NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.34(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.34(dq,J=7.8,1.2Hz,2H),7.13-7.08(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.88(t,J=5.7Hz,1H),4.29(t,J=6.6Hz,1H),3.50(ddd,J=11.6,6.9,5.0Hz,1H),3.41(dt,J=11.2,5.9Hz,1H).

步驟3：(R)-2-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基甲磺酸酯

用無水DCM(7.9766mL)中的(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(99%，564mg，1.47mmol)和三乙基胺(410μL，2.94mmol)對密封小瓶進料。加入甲磺醯氯(125μL，1.62mmol)並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈淡黃色油狀物的所期望的化合物(673mg，定量產率)。該產物在無需進一步純化的情況下用於接下來的步驟中。

步驟4：(S)-4-(1-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯

用無水DMF(6.4mL)中的(R)-2-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基甲磺酸酯(673mg，1.47mmol)、哌

-1-羧酸三級丁酯(97%，311mg，1.62mmol)和碳酸銫(576mg，1.77mmol)對密封小瓶進料。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用NH₄Cl的半飽和溶液(100mL)使反應混合物猝滅並加入EtOAc(50mL)。將層分離，並用EtOAc(50mL)萃取水層。將合併的有機層合併，經Na₂SO₄乾燥，過濾，真空濃縮並通過在矽膠上的快速層析法(管柱)，採用庚烷中EtOAc 20%至50%的梯度純化以提供呈混合物且包含(R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯的標題化合物(538.5mg，78%純度，52%產率，t_r=0.78分鐘)。LCMS(方法E)：m/z實測值[M+H]⁺.

步驟5：(S)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成

向在室溫下、在氮氣下(S)-4-(1-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯(80%，427mg，0.624mmol)和(R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)哌

-1-羧酸三級丁酯(20%，427mg，0.156mmol)在Et₂O(6.2386mL)中的攪拌後的混合物加入Et₂O中的2M HCl(6.2mL，12.5mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，過濾並用Et₂O洗滌。通過反相快速層析法(管柱)，採用水中乙腈(0.1% AcOH)0%至100%的梯度純化固體以提供呈白色泡沫的標題化合物的二氫氯化物鹽(64.1mg，100%純度，20%產率，t_r=1.38分鐘)。LCMS(方法H)：m/z實測值448[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.75- 3.79(m,10 H)4.36(br s,1 H)7.22-7.36(m,2 H)7.46-7.65(m,4 H)7.81-7.99(m,2 H).

實施例143：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺(266)

步驟1：4-苄基氫硫基-2-硝基-1-(三氟甲基)苯的合成

在密封管中，用氬氣對4-溴-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(500mg，1.85mmol)和DIPEA(647μL，3.70mmol)在1,4-二

烷(15mL)中的溶液脫氣5分鐘，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(170mg，0.185mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(54mg，0.0926mmol)和苄硫醇(460mg，3.70mmol)並用氬氣對混合物脫氣5分鐘。在100℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫並倒入NaHCO₃的半飽和水溶液中。水層用EtOAc萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用庚烷中EtOAc 2%至10%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(360mg，62%產率)。¹H-NMR(DMSO-d ₆,400MHz)：δ(ppm)8.09(d,J=1.9Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.79(ddd,J=8.4,2.0,0.9Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.49(s,2H).

步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺(266)的合成

在密封管中，在0℃下攪拌4-苄基氫硫基-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(90mg，0.287mmol)在乙腈(3mL)、水(75μL)和AcOH(110μL)中的溶液。加入1,3-二氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮(113mg，0.575mmol)並在0℃下攪拌混合物1小時。逐滴加入三乙基胺(44μL，0.316mmol)然後加入[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]二甲基胺(100mg，0.431mmol)在乙腈(150μL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物64小時並用半飽和水性NaHCO₃稀釋。混合物用DCM萃取三次，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至10%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。向經攪拌的2N HCl/Et₂O逐滴加入溶液並在室溫下攪拌所獲得的懸浮液16小時。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(12mg，98.4%純度，7%產率，t_r=1.66分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值485.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.75-9.54(m,1H),9.43-9.15(m,1H),8.16(s,1H),8.07-8.04(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.23(br d,J=8.3Hz,1H),5.01-4.83(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.28(br d,J=3.2Hz,1H),2.98-2.80(m,6H).

實施例144：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺(267)

在密封管中，向[2-胺基-2-(3,4-二氯苯基)乙基]二甲基胺(66mg，0.281mmol)和三乙基胺(143μL，1.02mmol)在DCM(1mL)中的攪拌後的溶液加入4-丙氧基苯磺醯氯(60mg，0.256mmol)在DCM(500μL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液4小時並用NaHCO₃的半飽和水溶液稀釋。水層用DCM萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中(meOH+2% NH₄OH)0.2%至5%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。將溶液加入到經攪拌的HCl 2N/Et₂O，然後加入MeOH以溶解所獲得的膏狀物。在室溫下攪拌溶液16小時並濃縮。向殘留物加入Et₂O並超音波處理混合物。過濾所獲得的懸浮液，用Et₂O洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時。將固體溶解在最少的DMSO中並通過反相層析法，採用(H₂O+0.2% AcOH)中(CH₃CN+0.2% AcOH)0%至100%的梯度純化。將所期望的部分濃縮並溶解在Et₂O中。向經攪拌的2N HCl/Et₂O逐滴加入溶液並在室溫下攪拌所獲得的懸浮液16小時。過濾懸浮液，用Et₂O洗滌殘留物並在45℃下於減壓下乾燥16小時以提供呈白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(18mg，98.3%純度，14%產率，t_r=1.68分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值430.9[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.72-9.13(m,1H),0.00(d,J=10.0Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),4.84-4.69(m,1H),3.96-3.82(m,J=2.2Hz,2H),3.31-3.16(m,2H),2.99-2.73(m,6H),1.83-1.62(m,2H),0.97(t,J=7.6 Hz,3H).

實施例145：4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(268)

在圓底燒瓶中，向在室溫下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-N~2~,N~2~-二甲基乙烷-1,2-聯胺(90%，755mg，2.91mmol)在無水DCM(27mL)中的攪拌後的溶液相繼加入4-溴苯磺醯氯(98%，760mg，2.91mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.75mmol)。在室溫下攪拌溶液3.5小時並用水稀釋。水層用DCM萃取兩次，合併的有機層用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌，用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，並用NaCl的飽和水溶液洗滌，然後使用相分離器乾燥並濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化粗產物。將所期望的部分濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物(747.7mg，99%純度，57%產率，t_r=1.12分鐘)。LCMS(方法I)：m/z實測值453.1[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ(ppm)8.25(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.34(t,1H),2.42(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),2.31(dd,J=12.6,7.0Hz,1H),2.06(s,6H).

步驟2：4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2- (二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺(268)的合成

用無水1,4-二

烷(3mL)中的4-溴-N-[1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基]苯磺醯胺(82mg，0.181mmol)、環己基胺(41μL，0.363mmol)、Cs₂CO₃(177mg，0.544mmol)和[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(17mg，0.0272mmol)對密封小瓶進料。反應混合物用氬氣脫氣15分鐘。然後加入Pd(OAc)₂(4.1mg，0.0181mmol)並在100℃下加熱反應混合物過夜。另外在室溫下、在氬氣下加入環己基胺(41μL，0.363mmol)、[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(17mg，0.0272mmol)、Cs₂CO₃(177mg，0.544mmol)和Pd(OAc)₂(4.1mg，0.0181mmol)並在100℃下攪拌反應混合物過夜。

通過滑石粉過濾反應混合物並用水洗滌濾液一次，用NH₄Cl的飽和水溶液洗滌一次並用NaCl的飽和水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 0.2%至5%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。通過反相製備層析法(C₁₈-AQ 50g)，採用水中乙腈0%至100%(兩種溶劑中都有0.1% AcOH)的梯度再純化殘留物。在戊烷中磨碎所得的泡沫，過濾，用戊烷洗滌並在70℃下於真空下乾燥20小時以提供呈黃色固體的標題化合物(10.5mg，99.29%純度，12%產率，t_r=1.87分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值470[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 0.00(d,J=7.1Hz,1H),0.00(d,J=8.3Hz,1H),0.00(d,J=2.0Hz,1H),0.00(d,J=8.8Hz,2H),0.00(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),0.00(d,J=8.8Hz,2H), 0.00(d,J=7.8Hz,1H),4.24-4.10(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.02(s,6H),1.92-1.83(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.38-1.27(m,2H),1.22-1.07(m,3H).

實施例146：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺(269)

步驟1：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮的合成

在氮氣下的密封管中，在室溫下攪拌2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(97%，2.00g，7.46mmol)和DMAP(99%，46mg，0.373mmol)在無水DCM(20mL)中的溶液。接下來，1-加入甲基哌

(1.5mL，13.4mmol)然後加入三乙基胺(1.1mL，8.21mmol)，並在室溫下攪拌溶液16小時。混合物用NaHCO₃的半飽和水溶液洗滌。水層用DCM萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用DCM中MeOH 2%至10%的梯度純化粗產物以提供呈紅色固體的標題化合物(1,657g，92%純度，71%產率，t_r=0.54分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值287.2分鐘[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)：8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,2H),3.51-3.17(m,4H),2.33(s,4H),2.16(s,3H).

步驟2：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟的合成

用無水EtOH(30mL)中的1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮(92%，1.66g，5.31mmol)、羥胺鹽酸鹽(738mg，10.6mmol)和DIPEA(1.9mL，11.1mmol)對圓底燒瓶進料。將燒瓶密封並在80℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥以提供呈橙色固體的標題化合物(3.6g，67%純度，定量產率，t_r=0.56分鐘)。LCMS(方法F)：m/z實測值302.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)11.79(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),3.67(s,2H),2.67(m,4H),2.53(m,4H),2.41(s,3H).

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺的合成

在大氣壓力下的圓底燒瓶中，向在0℃下、在氮氣下1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙酮肟(1.60g，5.31mmol)在無水THF(35mL)中的攪拌後的溶液加入THF中的2.4M LiAlH₄(7.0mL，16.8mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。在0℃下用水(0.637mL，與LiAlH₄重量相同)使反應混合物猝滅，然後加入1M氫氧化鈉(0.637mL)，之後另外加入水(LiAlH₄重量的三倍)。在室溫下攪拌所得的非均勻混合物15分鐘，經硫酸鈉乾燥，過濾，用THF漂洗，並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法，採用二氯甲烷中甲醇(0.7N NH₃)2%至8%的梯度純化粗產物以提供呈黃色固體的標題化合物(723mg，98%純度，46%產率，t_r=0.43分鐘)。LCMS (方法F)：m/z實測值288.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)：7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.04(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),2.47(s,2H),2.40-2.20(m,8H),2.15(s,3H),2.01(m,2H).

步驟4：N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺(269)的合成

在密封管中，向1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙胺(98%，75mg，0.255mmol)和三乙基胺(107μL，0.765mmol)在無水DCM(2.2351mL)中的攪拌後的溶液加入4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(95%，77mg，0.255mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。加入水(6mL)並用二氯甲烷(2 x 6mL)萃取水層。合併的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過在矽膠上的快速層析法(管柱12g，30μm)，採用二氯甲烷中甲醇0%至8%的梯度純化粗產物。合併所期望的部分並濃縮。將所得的油溶解在DCM中並向戊烷加入均勻的溶液。過濾所形成的沉澱物，用戊烷洗滌並在45℃下於真空下乾燥48小時以提供呈白色粉末的標題化合物(77.1mg，98.34%純度，55.216%產率，t_r=1.72分鐘)。LCMS(方法C)：m/z實測值538.3[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆,300 K)δ ppm 8.04(br d,J=7.2Hz,1 H),7.55-7.65(m,2 H),7.45(d,J=8.3Hz,1 H),7.38(d,J=1.9Hz,1 H),7.27-7.35(m,2 H),7.18(dd,J=8.3,2.1Hz,1 H),7.06-7.15(m,2 H),6.85-6.96(m,2 H),4.35(q,J=7.3Hz,1 H),2.11-2.49(m,10 H),2.10(s,3 H).

實施例147：細胞存活率測定

LNCaP細胞系

LNCaP細胞系用於細胞存活率測定。LNCaP細胞以每孔5000個細胞的密度接種在96孔板中。在鋪板(plating)24小時後，用範圍在1μM至80μM內的增加劑量的化合物(例如，化合物1-269)處理細胞。在48小時後，根據製造商的說明使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)測定(Promega)分析相對細胞數。

HCC1937細胞系

HCC1937細胞以96孔板的形式鋪板，密度為每孔10,000個細胞。孵育過夜後，用以下濃度的化合物(例如，化合物263)處理細胞：80、40、20、10、5、2.5、1.25μM。通過從80mM的起始原料連續稀釋，在RPMI中製備化合物濃度。化合物處理48小時後，根據製造商的方案使用Promega CellTiter 96 aqueous one增殖測定(Promega G3582,MTS測定)評估細胞存活率。

用GraphPad Prism軟件分析細胞存活率數據。利用對數(抑制劑)vs.響應-可變斜率(四個參數)並將底數限制為等於零的非線性回歸(曲線擬合)對數值進行對數轉換和分析。結果提供在表113中。除非另有指示，否則表113中提供的GI₅₀值與LNCaP細胞存活率測定相對應。

^aGI₅₀值與HCC1937細胞系測定相對應

本文中使用的術語和表達用作描述而非限制的術語，使用此類術語和表達無意排除所示和所描述的特徵或其部分的任何等價物，但是，應當認識到，在本申請的實施方式的範圍內的各種修改都是可能的。因此，應當理解，儘管本申請描述了具體實施方式和可選擇的特徵，但本領域普通技術人員可以採用本文揭示的組成物、方法和概念的修改和變型，並且這種修改和變型被認為在本申請的實施方式的範圍內。

所列舉的實施方式

提供以下示例性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要級別：

實施方式1提供式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體、或互變異構物：

其中：

A¹選自

、

、和

；

L是包括鍵、C₁-C₆伸烷基、或C₂-C₆亞烯基的連接體；

其中每個可選擇的取代基是選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基，

其中每個可選擇的C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₄-C₁₀雜芳氧基、或C₆-C₁₀芳氧基取代基獨立地可選擇地用選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、OH、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，

R¹是

；

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b _、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

其中R²和R³中不超過一個是CH₂OH；

其中如果L是鍵，R³是H，並且R⁴是H，並且A¹是

，則R²中可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基包括不超過一個用至少一種鹵素取代的苯基；

其中如果Z是可選擇經取代的苯基，L是鍵，A¹是

(a)Z中的苯基用選自C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈雜環烷基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用選自C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、和苄基的至少一個取代基取代；

其中如果Z是4-三氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(g)如果R³是CH₂C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R² 不選自苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、和4-溴苯基；

(h)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(i)如果R³是CH₂(C=O)OCH(CH₃)₂並且R⁴是H，則R²不是2-硝基苯基；

其中如果Z是4-二氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是

，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³是CH₂(C=O)OH並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(d)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基。

實施方式2提供實施方式1的化合物，其中L選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、和-CH=CH-。

實施方式3提供實施方式1或2的化合物，其中A¹ 選自

和

。

實施方式4提供實施方式1-3中任一項的化合物，其中R¹選自

、

、

、和

，

其中：

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₅環烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b _、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

R⁴，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

其中R^A和R^B中的每一個中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；並且

其中R^A和R^B可與其所結合的N組合以形成C₂-C₈雜環烷基；

R^a1和R^a2，如果存在，各自獨立地選自H和C₁-C₃烷基；

Y¹和Y²，如果存在，各自獨立地選自OR^a和N(R^a)(R^a)。

實施方式5提供了實施方式4的化合物，其中R²選自：

、

、

、

、

、和

實施方式6提供實施方式4的化合物，其中R³選自H和CH₃。

實施方式7提供實施方式4-6中任一項的化合物，其中R⁴選自H和CH₃。

實施方式8提供實施方式4-5和7中任一項的化合物，其中R^a1和R^a2中的至少一個是H。

實施方式9提供實施方式4和6-7中任一項的化合物，其中T¹選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、和

實施方式10提供實施方式4和7-8中任一項的化合物，其中T²選自

、

、

、

、

、

、和

。

實施方式11提供實施方式4-5和8中任一項的化合物，其中Y¹選自OH、OCH₃、和OCH₂CH₃。

實施方式12提供實施方式4、7-8和10中任一項的化合物，其中Y²選自OCH₃和OCH₂CH₃。

實施方式13提供實施方式4、6-7和9中任一項的化合物，其中環G選自

、

、

、

、

、

、和

。

實施方式14提供實施方式4-5和7-8中任一項的化合物，其中以下中的一項適用：

(a)R^A和R^B各自獨立地選自H、CH₃、C(=O)O(C(CH₃)₃)、

、和

；或

(b)R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成選自

、和

中的一個。

實施方式15提供實施方式1-14中任一項的化合物，其中式(I)化合物是式(II)化合物：

其中：

其中環Z的兩個相鄰取代基可選擇地組合以提供4員到8員稠環。

實施方式16提供實施方式15的化合物，其中Ar選自：

、

、

、

、

、和

，

其中X¹的每次出現獨立地選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、Cl、F、OCH₂CH₃、OCH-₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、CN、NO₂、C(=O)OR^a、 C(=O)NHR^a、NH₂、

、

、

、

、

、

、

、

、

、和

。

實施方式17提供實施方式15或16的化合物，其中Ar選自：

、

、

、和

實施方式18提供實施方式15-17中任一項的化合物，其中R²選自：

、和

。

實施方式19提供實施方式15-18中任一項的化合物，其中R³選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、

、

、

、和

。

實施方式20提供實施方式15-19中任一項的化合物，其中R⁴選自甲基、乙基、正丙基、和

。

實施方式21提供實施方式15-17中任一項的化合物，其中式(II)化合物是式(IIa)化合物：

實施方式22提供實施方式21的化合物，其中R¹選自：

、

、和

。

實施方式23提供實施方式15-17中任一項的化合物，其中式(II)化合物是式(IIb)化合物：

其中：

A²選自

、

、

、和

，

其中X²的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、Me、和 CF₃；並且

A³選自NMe₂、NH₃Cl、NHMe、NHC(=O)Ot-Bu、

、

、

、

、和

。

實施方式24提供實施方式23的化合物、其中A²是

實施方式25提供實施方式23或24的化合物，其中A³是NMe₂。

實施方式26提供實施方式23-25中任一項的化合物，其中Ar選自：

、

、

、和

實施方式27提供實施方式1的化合物，其選自：

N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

N-(2-((環己基氧基)甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-溴-2-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

2,5-二溴-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(丁基(3-氯苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(5-氯-2-乙氧基苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

N-((1-(4-溴苄基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

N-((1-(2,4-二甲基苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(吡咯啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異戊基氧基)苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

3-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊酸三級丁酯；

N-(2-(哌啶-1-基磺醯基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-乙氧基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-異丁氧基-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

4-硝基-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

N-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

乙基3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸酯；

乙基3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸酯；

N-((1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)環戊基)甲基)- 4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3- (三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4- (三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

實施方式28提供了實施方式1的化合物，其選自：

(R)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(R)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(R)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(R)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(R)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基) 丙酸乙酯；

(R)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(R)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(R)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-別異白胺酸三級丁酯；

(R)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(R)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(R)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(R)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(R)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4- (三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(R)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

實施方式29提供了實施方式1的化合物，其選自：

(S)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(S)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(S)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(S)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(S)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(S)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(S)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-別異白胺酸三級丁酯；

(S)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(S)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(S)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(S)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(S)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺鹽酸鹽；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(S)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌

-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

實施方式30提供化合物，其選自：

N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二異丁基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(苄基(丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-((2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。

實施方式31提供醫藥組成物，其包含實施方式1-30中任一項的至少一種化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。

實施方式32提供治療、預防、和/或改善對象中的PP2A相關疾病的方法，所述方法包括向對其需要的對象施用治療有效量的實施方式1-30中任一項的化合物或實施方式31的醫藥組成物。

實施方式33提供實施方式32的方法，其中PP2A相關疾病選自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大。

實施方式34提供實施方式32或33的方法，其中對象是哺乳動物。

實施方式35提供實施方式34的方法，其中哺乳動物是人類。

本文引用的每項專利、專利申請、和出版物的揭示內容都通過引用以其整體併入本文。雖然已經參考具體實施方式揭示了本發明，但是顯而易見的是，本領域其它技術人員能夠在不脫離本發明的真正精神和範圍的情況下設計本發明的其它實施方式和變型。所附申請專利範圍旨在被解釋為包括所有此類實施方式和等效變型。

Claims

一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、同位素體、或互變異構物：

其中：

A¹選自
、
、和
；

L是包括鍵、C₁-C₆伸烷基、或C₂-C₆亞烯基的連接體；

環Z是可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的萘基、可選擇經取代的吡啶基、或可選擇經取代的環己基，

其中每個可選擇的取代基是選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基，

其中每個可選擇的C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、C₄-C₁₀雜芳氧基、或C₆-C₁₀芳氧基取代基獨立地可選擇地用選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、OH、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，

其中環Z的兩個相鄰取代基可選擇地組合以提供5員到8員稠環；

R¹是
；

R²選自可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆羥基烷基、可選擇經取代的C₂-C₆烯基、可選擇經取代的C₅-C₈環烯基、可選擇經取代的C₂-C₆炔基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷氧基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基、和可選擇經取代的C₄-C₁₀雜芳基，

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b _、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³選自H、C(=O)R^a、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、NR^aC(=O)OR^b、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₁-C₆烷氧基、可選擇經取代的C₁-C₆鹵代烷基、可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基、可選擇經取代的C₁-C₆羥基烷基、可選擇經取代的C₃-C₁₂環烷基、和可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基，

其中R³中每個可選擇的取代基選自C₁-C₃烷基、C₂-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、苄基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)(R^b)、NR^aC(=O)OR^a、S(=O)₂R^b、和NR^aS(=O)₂R^b，

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

R^a的每次出現獨立地選自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、苄基、和C₆-C₁₀芳基；

R^b的每次出現獨立地選自H、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基、可選擇經取代的苄基、可選擇經取代的C₂-C₅雜芳基、可選擇經取代的苯基、和可選擇經取代的萘基，

其中R^b中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)₂；

其中R²和R³中不超過一個是CH₂OH；

其中如果R³是H並且R⁴是H、R³是CH₃並且R⁴是H、或R³是H並且R⁴是CH₃，則以下中的至少一項適用：

(a)R²包括選自C₆-C₁₀芳基和C₄-C₁₀雜芳基的至少一個取代基，其中芳基和/或雜芳基各自獨立地用選自OR^b、N(R^a)(R^a)、C₁-C₆烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、C₂-C₁₂雜環烷基、F、Cl、Br、和S(=O)₂R^b的至少一個取代基取代；

(b)R²包括選自C₃-C₆環烷基和C₂-C₁₂雜環烷基的至少一個取代基，和選自C₆-C₁₀芳基和C₄-C₁₀雜芳基的至少一個取代基；

其中如果L是鍵，R³是H，並且R⁴是H，並且A¹是
，則R²中可選擇經取代的C₂-C₁₂雜環烷基包括不超過一個用至少一種鹵素取代的苯基；

其中如果Z是可選擇經取代的苯基，L是鍵，A¹是
，並且R²是可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基，則以下中的至少一項適用：

(a)Z中的苯基用選自C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈雜環烷基、C₄-C₁₀雜芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₄-C₁₀雜芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^b)的至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用選自C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C-₃-C₅環烷氧基、C₃-C₁₂雜環烷基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OR^b、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、和苄基的至少一個取代基取代；

(b)Z中的苯基用至少一個取代基取代，並且R²中的C₆-C₁₀芳基用至少兩個取代基取代；或

(c)Z中的苯基用至少一個三氟甲氧基取代基取代，R²中的C₆-C₁₀芳基用至少一個取代基取代，並且R³是可選擇經取代的C₁-C₆胺基烷基；

其中如果Z是4-三氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是
，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³和R⁴各自獨立地是H，則R²不選自苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-異丁基醯胺基-苯基、4-三級丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-伸乙二氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5- 二氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,6-二氯苯基、3,6-二氟苯基、3,6-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲基苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,6-二氟-3-氯苯基、1-((5-乙醯基)噻吩-2-基)環戊基、和1-(噻吩-2-基)環戊基；

(b)如果R³是H並且R⁴是甲基或R³是甲基並且R⁴是H，則R²不選自苯基、萘基、3-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,4-(1,2-伸乙二氧基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,6-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(甲磺醯基)苯基、4-(3-咪唑基)苯基和4-(2-(1,2,4-三唑)-基)苯基；

(c)如果R³是H並且R⁴是乙基或R³選自乙基和環丙基並且R⁴是H，則R²不選自苯基和4-甲氧基苯基；

(d)如果R³選自羥基甲基、氰基、1-(1,2,4-三唑)-基、和1-(1,2,5-三唑)-基，並且R⁴是H，則R²不是苯基；

(e)如果R³是CH₂C(=O)OH並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三級丁基苯基、4-甲氧基苯基、和3,4-二甲氧基苯基；

(f)如果R³是CH₂C(=O)OCH₃並且R⁴是H，則R²不選自環己基、苯基、4-氯苯基、4-三級丁基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、和3-溴苯基；

(g)如果R³是CH₂C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、和4-溴苯基；

(h)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(i)如果R³是CH₂(C=O)OCH(CH₃)₂並且R⁴是H，則R²不是2-硝基苯基；

(j)如果R³選自C(=O)NH₂、C(=O)OCH₃、和C(=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不是苯基；並且

其中如果Z是4-二氟甲氧基苯基，L是鍵，並且A¹是
，則以下中的每一項均適用：

(a)如果R³是CH₂(C=O)OH並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基；

(b)如果R³是CH₂(C=O)OCH₃並且R⁴是H，則R²不選自環己基、4-氯苯基、和4-溴苯基；

(c)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂CH₃並且R⁴是H，則R²不選自苯基、2-氯苯基、和4-溴苯基；並且

(d)如果R³是CH₂(C=O)OCH₂Ph並且R⁴是H，則R²不是2-氯苯基。
如請求項1所述的化合物，其中L選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、和-CH=CH-。
如請求項1或2所述的化合物，其中A¹選自
和
。
如請求項1至3中任一項所述的化合物，其中R¹選自
、
、
、和
，

其中：

R²，如果存在，選自可選擇經取代的C₆-C₁₀芳基和可選擇經取代的C₄-C₁₀雜芳基，

其中R²中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₅環烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、C(=O)N(R^a)₂、S(=O)₂R^b、NR^aS(=O)₂R^b、C₄-C₁₀雜芳基、苄基、和苯基，其中苄基和/或苯基各自獨立地可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁- C₃鹵代烷氧基、和鹵素的至少一個取代基取代；

R³，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

R⁴，如果存在，選自H和C₁-C₃烷基；

R^A和R^B，如果存在，各自獨立地選自H、可選擇經取代的C₁-C₆烷基、可選擇經取代的苄基、和C(=O)OR^a，

其中R^A和R^B中的每一個中每個可選擇的取代基獨立地選自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；並且

其中R^A和R^B可與其所結合的N組合以形成C₂-C₈雜環烷基；

R^a1和R^a2，如果存在，各自獨立地選自H和C₁-C₃烷基；

T¹和T²，如果存在，各自獨立地是可選擇地用選自鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、和C₁-C₃鹵代烷氧基的至少一個取代的苯基；

環G，如果存在，選自C₃-C₆環烷基和C₂-C₆雜環烷基，其中環G可選擇地用C₁-C₃烷基取代；並且

Y¹和Y²，如果存在，各自獨立地選自OR^a和N(R^a)(R^a)。
如請求項4所述的化合物，其中R²選自：

、
、
、
、
、和
如請求項4所述的化合物，其中R³選自H和CH₃。
如請求項4至6中任一項所述的化合物，其中R⁴選自H和CH₃。
如請求項4至5和7中任一項所述的化合物，其中R^a1和R^a2中的至少一個是H。
如請求項4和6至7中任一項所述的化合物，其中 T¹選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、和
。
如請求項4和7至8中任一項所述的化合物，其中 T²選自
、
、
、
、
、
、和
。
如請求項4至5和8中任一項所述的化合物，其中Y¹選自OH、OCH₃、和OCH₂CH₃。
如請求項4、7至8和10中任一項所述的化合物，其中Y²選自OCH₃和OCH₂CH₃。
如請求項4、6至7和9中任一項所述的化合物，其中環G選自
、
、
、
、
、
、和
如請求項4至5和7至8中任一項所述的化合物，其中以下中的一項適用：

(a)R^A和R^B各自獨立地選自H、CH₃、C(=O)O(C(CH₃)₃)、
、和
；或

(b)R^A和R^B與其所結合的N原子組合以形成選自

、和
中的一個。
如請求項1至14中任一項所述的化合物，其中式(I)化合物是式(II)化合物：

其中：

Ar是苯基、萘基、或吡啶基，其中的任意一個可選擇地用選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆胺基烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)₂的至少一個取代基取代，

其中各C₆-C₁₀芳基、C₄-C₁₀雜芳基、或C₆-C₁₀芳氧基取代基獨立地可選擇地用選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、C(=O)OR^a、和C(=O)N(R^a)(R^a)的至少一個取代基取代，

其中環Z的兩個相鄰取代基可選擇地組合以提供4員到8員稠環。
如請求項15所述的化合物，其中Ar選自：

、
、
、
、
、和
，

其中X¹的每次出現獨立地選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、Cl、F、OCH₂CH₃、OCH-₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、CN、NO₂、C(=O)OR^a、 C(=O)NHR^a、NH₂、
、
、
、
、
、

、
、
、
、和
。
如請求項15或16所述的化合物，其中Ar選自：

、
、
、和
如請求項15至17中任一項所述的化合物，其中R²選自：

、和
。
如請求項15至18中任一項所述的化合物，其中R³選自：

甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、
、
、

、和
。
如請求項15至19中任一項所述的化合物，其中R⁴ 選自甲基、乙基、正丙基、和
。
如請求項15至17中任一項所述的化合物，其中式(II)化合物是式(IIa)化合物：
如請求項21所述的化合物，其中R¹選自：

、
、和
。
如請求項15至17中任一項所述的化合物，其中式(II)化合物是式(IIb)化合物：

其中：

A²選自
、
、
、和
，

其中X²的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、Me、和CF₃；並且

A³選自NMe₂、NH₃Cl、NHMe、NHC(=O)Ot-Bu、

、
、
、
、和
。
如請求項23所述的化合物、其中A²是
。
如請求項23或24所述的化合物，其中A³是NMe₂。
如請求項23至25中任一項所述的化合物，其中Ar選自：

、
、
、和
實施方式27提供實施方式1的化合物，其選自：

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

N-(2-((環己基氧基)甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-溴-2-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2,5-二溴-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基) 苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-4-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(丁基(3-氯苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲基)苯磺醯胺；

N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(5-氯-2-乙氧基苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

N-((1-(4-溴苄基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

4-氯-2-氟-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

N-(2-溴苄基)-N-甲基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙醯胺；

N-((1-(2,4-二甲基苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺；

N-(2-(吡咯啶-1-基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

3-(環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(異戊基氧基)苯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

3-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊酸三級丁酯；

N-(2-(哌啶-1-基磺醯基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-乙氧基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-異丁氧基-4-甲基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

N-((1-((3,4-二甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-硝基-N-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

N-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

乙基3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸酯；

乙基3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸酯；

N-((1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

N-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環丙基)甲基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(3,4-二氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(4-氯苯基)環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環戊基)甲基)苯磺醯胺；

N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。
如請求項1所述的化合物，其選自：

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(R)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

N-((R)-((1R,2R)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-((1R,2S)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(R)-2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(R)-3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(((2R,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((2R,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

(R)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R,E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

(R)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S)-(4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-1-((R)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-1-((S)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(R)-N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(R)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(R)-4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

(R)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R,R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R,S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(R)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

(R)-3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(R)-N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(R)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

(R)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-D-別異白胺酸三級丁酯；

(R)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)- 2-氟苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(R)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(R)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(R)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(R)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(R)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1R,2R)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1R,2S)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,3R)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1R,3S)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2R)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2S)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((R)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基) 磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-((S)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((R)-(4-氟苯基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-(4-氟苯基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

(R)-4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(R)-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(R)-N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

(R)-3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(R)-N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((R)-2-((1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((R)-2-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

(R)-4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。
如請求項1所述的化合物，其選自：

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-羥基-5-甲基己-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-戊基苯磺醯胺；

(S)-N-(環己基(3,5-二氯苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-4-磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環戊基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-[1,1'-二苯基]-3-磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(異丙基(甲基)胺基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-1-基)苯磺醯胺；

N-((S)-((1S,2S)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-((1S,2R)-2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-1-磺醯胺；

(S)-2-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)萘-2-磺醯胺；

(S)-3,4-二氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

N-(((2S,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((2S,3R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-羥基-3-(間甲苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烷-1-磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯胺；

(S)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(1-(4-溴苯基)環丙基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-(4,4,4-三氟-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((6-苄基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(環己基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S,E)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-苯乙烯-1-磺醯胺；

(S)-N-(2-(2-羥基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-胺基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S)-(4-氟苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-1-((S)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-1-((R)-1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,5-二氟苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-((3-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3-氟-4-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸三級丁酯；

(S)-N-(環丙基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺；

(S)-2-(2-溴苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸甲酯；

(S)-4,4-二氟-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-嗎啉代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(對甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(二氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(呋喃-2-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(2-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(2-(三級丁氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S,S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S,R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3-溴苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(S)-3-(3-氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)-2-環丙基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙酸乙酯；

(S)-3-(2-羥基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-乙氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；

(S)-N'-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-環己基-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)苯甲醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-嗎啉代乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-環庚基-N-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)戊醯胺；

(S)-N-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(5-乙基呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(4-乙基苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)環己烷磺醯胺；

(S)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-異白胺酸三級丁酯；

((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-L-別異白胺酸三級丁酯；

(S)-4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-氟苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(鄰甲苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-環己基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(S)-4-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟苯磺醯胺；

(S)-3-(4-異丙基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸；

(S)-2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丁酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯磺醯胺；

(S)-4-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)己酸乙酯；

(S)-N-(3-(1-氰基丙氧基)苄基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-((4-氯苯基)(環戊基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-(4-乙氧基苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3,5-二氟苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基丁-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1S,2S)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(((1S,2R)-2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2S)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,2R)-2-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,3S)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(((1S,3R)-1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2S)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2R)-2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((S)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-((R)-環己-3-烯-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

N-((S)-(4-氟苯基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-(4-氟苯基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-環丙氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-N-苯基苯甲醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(苯基胺基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；

(S)-4-(環己基氧基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-丁基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4- 氟苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-5-(N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)胺磺醯)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(吡啶-2-基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽；

(S)-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(S)-N-((2,2-二甲基-1-苯基環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯磺醯胺；

(S)-3-氰基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-環丁氧基-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙烯醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環戊基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-4-(環丁基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；

(S)-N-((3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-2-((4-(三氟甲氧基) 苯基)磺醯胺基)乙醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；

N-((S)-2-((1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((S)-2-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((2-苯基吡咯啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-(4-氟苯基)-2-(哌
-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-丙氧基苯磺醯胺；

(S)-4-(環己基胺基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯磺醯胺；和

(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。
一種化合物，其選自：

N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-環丙基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2R,3R)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2R,3S)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2S,3S)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

(2S,3R)-2-甲基-3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸甲酯；

3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(R)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯；

(S)-3-(對甲苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基) 丙酸乙酯；

N-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(二異丁基胺基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(苄基(丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

(R)-2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

(S)-2,2-二甲基-6-(((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯；

N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(3-((呋喃-2-基甲基)((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(2-(苄基氧基)乙基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-(1-甲基哌啶-2-基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-((2-甲基環己基)氧基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((1-(二甲基胺基)-3-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(2,2-二氧苯并[c][1,2,5]噻二唑-1(3H)-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((3-甲基環己基)(鄰甲苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-((2-甲基環丙基)(苯基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(2-(甲基磺醯基)-1-(對甲苯基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1R,2R)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1R,2S)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1S,2S)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

((1S,2R)-1-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；

(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(R)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

(S)-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；

N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(S)-N-(1-苯基-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

(R)-1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

(S)-1-甲基-N-(2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)乙基)-1H-吡咯-3-磺醯胺；

N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

(R)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和

(S)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；

或其鹽、溶劑合物、同位素體、或互變異構物。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至30中任一項的至少一種化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。
一種治療、預防和/或改善對象中的PP2A相關疾病的方法，該方法包含向對其需要的對象施用治療有效量的如請求項1至30中任一項所述的化合物或如請求項31所述的醫藥組成物。
如請求項32所述的方法，其中該PP2A相關疾病選自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪肝、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病、和心臟肥大。
如請求項32或33所述的方法，其中該對象是哺乳動物。
如請求項34所述的方法，其中哺乳動物是人類。