TW200418456A - 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles and uses thereof - Google Patents

Description

200418456 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有5-HT6受體親合性之新穎4-喊p井基4丨 哚衍生物及相關醫藥組合物、其用作治療劑之方法及製備 方法。 【先前技術】 作為大腦中一主要調節性神經遞質之神經遞質5-羥基色 胺（5-HT)之作用係由數種稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6及5-HT7之受體家族來調節。基於腦 中高水平之5-HT6受體mRNA，已表明5-HT6受體可能在中 樞神經系統疾病之病理及治療中扮演角色。具體而言，已 證明5-HT6受體選擇性配體可用於治療某些CNS疾病，例如 ，帕金森氏病（Parkinson、disease)、亨廷頓氏病（Huntington’s disease)、焦慮症、抑鬱症、狂躁性抑參症、精神病、癲癇、 強迫症、偏頭痛、阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease)(增 強認知性記憶）、失眠症、攝食障礙（例如，貪食症及厭食 症）、恐慌發作、注意缺損多動障礙（ADHD)、注意缺損障 礙（ADD)、藥物濫用（例如，古柯鹼、乙醇、煙鹼及苯并二 氮呼）戒斷症候群、精神分裂症，以及與脊椎損傷及/或頭部 受傷相關之疾病，例如肌萎縮性側索硬化症。該等化合物 亦預期可用於治療某些胃腸（GI)疾病，例如功能性腸疾病 (參見，例如，B.L· Roth等人，J· Pharmacol. Exp· Ther·，268, 第 1403-14120 頁（1994); D.R· Sibley 等人，Mol. Pharmacol·， 43, 320-327(1993) ; A.J. Sleight等人，Neurotransmission，11， 200418456 1-5 (1995)及A.J. Sleight等人，Ser〇t〇nin ID Research Alert， 1997, 2(3)，115-8)。亦已證明5_HT6拮抗劑可作為治療肥胖 症之潛在有用化合物。參見，例如，Bentley等人，Br· J Pharmac.1999, Suppl 126; Bently^A, J. Psychopharmacol. 1997，Suppl A64:255 ’ Wooley等人，Neuropharmacology 2001， 41: 210- 129 ;及 WO 02/098878。 【發明内容】 本發明之一目的係提供：（i) 一種具有通式I之化合物：

其中： R1和R2各自均係獨立之氫、烷基、芳基、醯基、鹵素、 硝基、胺基、氰基、烷氧基、羥基、芳氧基、烷硫基、芳 硫基、硫醇基、羰基胺基、胺基羰基或齒代烷基； R3和R4各自均係獨立之氫、鹵素、烷基、醯基、芳基或 芳基烷基； η為0至4 ; R6在每一獨立狀況下均係氫、烷基、烷氧基或鹵素； R7和R8各自均係獨立之氫或烷基；且 R9係氫、烷基或芳基烷基； 或其一個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合 88352 - 7 - 200418456 物 、一前驅藥物或一醫藥上可接 本發明之其他目的係提供： 受之鹽或溶合物 (ii)如⑴之通式I化合物，其中： _素或烷氧基； 卣素或燒基； R1和R2各自均係獨立之氫、 R3和R4各自均係獨立之氫、 η為1且R6為氫或鹵素； R7和118均係氫；且 R9為氫或燒基。 (ill)如⑴之通式1化合物，其中該化合物具有式Ia:

其中…^、^^^^^，如⑴中之定義 (iv)如⑴之通式I化合物，其中該化合物具有式Ib:

其中 (v)如（i)之通式〗化合物，其中該化合物具有式ic: 88352 200418456

其中R1、R2、R3、R4、η、R6、R7、R8及R9均如⑴中之定呈 (vi) 如（iii)之通式la化合物’其中R1及R2各自均係獨—、 氫、鹵素或烷氧基；R3為氫或鹵素；R4為氫或烷基；R6、 R7及R8為氳且R9為氫或烷基。 (vii) 如（vi)之通式la化合物’其中R1及R2各自均係獨立之 氫、氟、溴或甲氧基；R3為氫或氯；r4各自為氫或甲基； R6、R7及R8均為氫且R9為氫或甲基。 (viii) 如（vii)之通式la化合物’其中該化合物係： 5-氟-l_(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-啕哚； 4- 溴-1-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基丨哚； 5- 甲氧基-1-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 1-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基哚； 5-氟-1-[4-(4_甲基-哝呼-1-基）-苯磺醯基]-1H4丨哚； 3-氯-5-甲氧基-2-甲基-1-(4_威呼-1-基-苯績酸基）-111-4丨 哚。 (ix) 如（iv)之通式lb化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、 R7、R8及R9均為氫。 (X)如（ix)之通式lb化合物，其中該化合物係： 88352 200418456 2- (4-嗓畊-^基-苯磺醯基）_1H、丨哚。 〇1)如（v)之通式Ic化合物，其中Rl&R2各自均係獨立之 氫、鹵素或烷氧基；R3為氫；R4為氫或烷基；11為iiR6為 氫或鹵素；R7及R8均為氫且R9為氫或烷基。 (xii) 如（xi)之通式Ic化合物，其中R1及R2各自均係獨立之 氫、氟、氯、溴、碘或甲氧基；R3為氫；R4為氫或甲A · ^ H. 為1且R6為氫或氯；R7及118均為氫且R9為氫或甲基。 (xiii) 如（xii)之通式Ic化合物，其中該化合物係： 5-溴-卜甲基-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-iH-吲哚； 5- 溴-3-(4-哌畊-1·基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 3- (4-喊p井-卜基-苯績縫基）_ 1Η卜朵； 1-甲基-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）_1 Η-喇哚； 6- 氯-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-蚓哚； 4- 氯-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η_吲哚； 5- 甲氧基-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-ΐΗ-吲哚； 5- 氯-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 7- 氯-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 6- 氣-1-甲基底喷-1-基-苯績驢基）_1Η_4卜朵； 3-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1Η-Η丨哚； 7- 溴-3-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1Η4丨哚； 7 -澳- 3- (4 -p浪啡-1 -基冬績酸基）-1Η_4丨嗓； 7·溴_3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 6-溴-3-[4-(4-甲基-口底ρ井-1-基）-苯績酸基]-1Η-Θ丨嗓； 5-蛾-3-[4-(4-甲基-口底口井-1-基）-苯橫驢基]-lH-p?卜朵； 200418456 4->臭- 3_[4-(4 -甲基-17辰p井-1-基）-苯續驢基]-1H-17?丨嗓； 4- 溴-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-β哚； 5 -石典-3 _(4 - ^底ρ井-1 -基-本績酿基）-1Η -丨嗓， 6 - >臭-3 - (4 - ^辰喷-1 -基-豕續酸基）-1Η - Η丨嗓， 3-(2 -鼠-4-旅ρ井-1 -基-苯續醒基）-1Η - 丨嗓； 3-(3 -氣-4- ρ辰呼-1 -基-苯續酸基）-1Η - ρ朵； 5- >臭- 3- [2_氯- 4- (4 -甲基-喊呼-1-基）-苯續縫基]-1Η-ρ?丨嗓 5-’/臭- 3- (2 -氣-4- p底呼-1 -基-苯績驢基）-1Η -㈤p朵； 5 -鼠- 3- (3 -氯-4-略呼-1-基苯績醒基）-1Η-ρ?丨嗓； 5 -鼠- 3·(3 -鼠- 4- (4 -甲基-口瓜呼-1-基）-苯績酿基嗓 3-(3-氯-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基）-1Η4丨哚； 5->臭- 3- (3 -鼠- 4- (4-甲基-口瓜呼-1_基）-苯石黃酸基）-1Η-ρ5丨嗓 5 -溪- 3- (3 -氯-4- π底哨* -1 -基-苯績驢基）-1Η -Η丨嗓； 5 -氯-3-(2 -氯-4-成p井-1-基-苯績驢基）-111-4丨嗓； 5 -氯- 3- (2 -氯- 4- (4 -甲基瓜p井-1-基）-苯績驢基丨嗓 3-(2 -氣- 4- (4-甲基-喊p井-1 -基）-苯績酸基）-1Η - 4丨p朵； 5->臭- 3·(2 -氯- 4_(4 -甲基-喊啡-1-基）_苯橫酸基丨嗓 (xiv) —種製備如（i)之通式I化合物的方法，其包括使 式之4 -自代苯績酿基-4丨嗓： 〇

88352 -11- 200418456 其中X為li素， 與下式之哌畊接觸

HN R8 NR" b

R 以製得下式之化合物：

其中η、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均如⑴所定義者。 (xv) —種製備（iii)中之式la化合物之方法，其包括使下 式化合物：

其中X為函素， 與下式哌畊接觸： 88352 -12- 200418456

b 以製得下式化合物：

其中η、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均如⑴所定義者。 (xvi) —種製備（iv)中之式lb化合物之方法，其包括使下 式化合物： D3

X d 其中X為鹵素， 與下式哌畊接觸：

9 b 以製得下式化合物： 88352 -13- 200418456

其中 η、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及 R9均如（i)中之定義。 (xvii) —種製備一（v)中之式Ic化合物之方法，其包括使 下式化合物：

其中X為齒素， 與下式哌畊接觸：

9 b 以製得下式化合物：

Ic 88352 -14- 200418456 如⑴所定義者 其中 η、R1、R2、R3、r4、r6、r7、R8&R9均 (xviii) —種用於治療疾病之醫藥組合物， ^ 其包含治療有 效量之至少一種如⑴至（xiii)之化合物與一或多種醫藥上可 接受載劑之混合物。 _ ㈣一或多種如⑴之式J化合物的應用，其係用於製備 一種用於治療或預防一可由54丁6激動劑舒緩之疾病狀況 的藥物。 / (XX)如（xix)之應用，其中該疾病狀況包含cns疾病。 ㈣如㈣之應用’其中該疾病狀況包含精神病、精神 分裂症、狂躁性抑鬱症、神經病、記憶障礙、注意缺陷障 礙、帕金森氏病、肌萎縮性侧索硬化症、阿爾茨海默氏病 及亨廷頓氏病。 (XXII)如（Χ1Χ)之應用，其中該疾病狀況包含胃腸道疾病。 (xxiii)如（xix)之應用，其中該疾病狀況包含肥胖症。 【實施方式】 除非另有說明，否則，本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用術語均具有下文給出之定義。應注意，除非上 下文明確指出，否則，說明書及隨附申請專利範圍中所用 之單數形式「_」及「該」均包括複數個對象。 除非另有說明，否則r烷基」係指僅由碳原子及氳原子 、且成且包含1至12個碳原子之單價線性、支鏈、環狀或一線 支鍵或環狀之組合的飽和經基。燒基之實例包括（但不 限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第 三 丁 戍基、正己基、辛基、十二燒基及其類似物。 88352 -15- 200418456 除非另有說明，否則，「/ 、 低烷基」係指僅由碳原子及氫 =子組成JL包含i至6個 < 原子之單價線性或支鏈飽和禮 土。低烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙 基、第二丁基、第三丁基、 一 正丁基、正戊基、正己基及其 類似物。 除非另有說明，否則，「伸 仡扣成山—広7 1甲k基」係指僅由碳原子及氫 原子組成且包含…個碳原子之二價線性或支鏈飽和經 基。伸燒基之實例包括（但不限於）伸甲基、伸乙基、伸丙基、 2 -甲基-伸丙基、伸丁其、9 干丁基2_乙基伸丁基及其類似物。 「燒氧基」係指-0-R基圏’其中轉一本文所定義之低燒 基。垸氧基之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、異丙氧 基及其類似物。 鹵代 南化物」及「鹵素」均係指

J 可互換使用之 氟、氣、溴或碘 、「南代烷基」係指經一或多個相同或不同自素原子取代 <燒基，例如，-CH2C12、-CF3、_CH2CF3、韻2哪及其類 似物。 「烷硫基」或「烷基硫基」係指—S-R基團，其中R係一本 文所定義之低烷基。烷硫基之實例包括（但不限於）甲硫基、 乙硫基、丁硫基及其類似物。 「烷基％醯基」係指-S〇2R基團，其中尺係一本文所定義 之低烷基。烷基磺醯基之實例包括（但不限於）甲基磺醯基、 乙基續酸基及其類似物。 「芳硫基」或「芳基硫基」係指-S_R基團，其中R係一本 88352 -16- 200418456 文所定義之芳基。 芳基％醯基」係指-S〇2R基團，其中R係一本文所定義 之芳基。 除非另有說明，否則，「芳基」係指由一或多個其中至 少一環為芳環之稠環組成之單價環狀芳族羥基，其視情況 可由下列取代：基、氰基、低燒基、低垸氧基、硫代燒 基、自素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺 基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基 磺醯基'磺醯基胺基及/或三氟甲基。芳基之實例包括（但不 限於)苯基、萘基、聯苯基、二氫茚基、蒽二酚基及其類似 物。經取代之芳基之實例包括（但不限於）氟苯基、氯苯基、 二氯苯基、三氟甲基苯基、甲苯基及其類似物。 除非另有說明，否則「雜芳基」係指具有一或多個在環 中收、、内有j、一或二個雜原子（選自氮、氧或硫）之環之單價 芳族碳環基團，其視情況可由下列取代：經基、氰基、低 烷基、低烷氧基、硫代烷基、南素、函代烷基、羥基烷基、 硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基 羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基及/或三氟甲基。 雜芳基之實例包括（但不限於）咪唑基、呤唑基、嘧唑基、吡 畊基、嘧吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹 林基苯并咬喃基、苯并4吩基、苯并硫 < 喃基、苯并味 嗤基、苯并，坐基L塞峻基、苯并峨喃基、♦坐基、 啕哚基、異吲哚基、丨，5_二氮雜萘基及其類似物。 脫離基」係指具有在有機合成化學中所習用之含義的 88352 -17- 200418456 基團，即，一可於烷基化條件下被取代之原子或基團。脫 離基之實例包括（但不限於）鹵素、烷基，或芳基磺醯基氧， 例如甲基續醯基氧、乙基磺醯基氧、硫代甲基、苯磺醯基 氧、甲苯❾！基氧及4吩基氧、二自膦基氧、視情況經取 代之苄氧基、異丙氧基、醯氧基及其類似物。 「胺基保護基團」係指為彼等意欲在合成過程期間保護* 氮原子不發生非預期反應之有機基團之保護基團，且其包· 括（但不限於）苄基（Bnz)、苄氧羰基（苄酯基，Cbz)、對甲氧 基卞氧羰基、對硝基苄氧羰基、第三_丁氧基羰基⑺〇c卜三鲁 氟乙醯基及其類似物。較佳使用B〇c或cbz作為胺基保護基 團’因其相對易於去p余，例如，若為B〇c，則其可藉由弱酸 (例如，溶於乙酸乙酯中之三氟乙酸或鹽酸）去除·，或若為 Cbz ’則其可藉由催化加氫反應去除。 「視情況」或「視情況地」係指隨後闡述之事件或情況 可能發生但其不一定會發生，該描述包括該事件或情況發 生之狀況及該事件或情況未發生之狀況。舉例而言，「視 情況鍵結」係指該鍵結可存在且亦可不存在，且該描述包鲁 括單鍵、雙鍵或三鍵。 「保護性基團」或「保護基團」係指具有在合成化學中 、 習用 < 含義，可選擇性阻斷一多官能基化合物中之一反應 性位置，以在另一未經保護之反應性位置選擇性地進行一 化學反應的基團。本發明之某些方法端視用以阻斷反應物 中之反應性氧原子之保護基團而定。醇式或酚式羥基之可 依次且選擇性移除之可接受保護性基團包括下列基團··乙 S8352 -18- 200418456 酸酯、鹵代烷基碳酸酯、苄醚、烷基矽烷基醚、雜環醚、 甲醚或烷基醚及其類似物。用於羧基之保護性或阻斷基團 與彼等闡釋用於羥基者類似，較佳者為第三_丁醚、苄醚或 甲醚。 「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在所描述之有關 反應條件下呈惰性之溶劑，其包括，例如，苯、甲苯、乙 腈（ACN)、四氫呋喃（THF)、N，N_二甲基甲醯胺（dmf)、氣 仿、伸甲基氯或二氯甲烷（DCM)、二氯乙烷（DCE)、二乙醚、 乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、第二-丁醇、二氧雜環己烷、吡啶及其類似物。除非特 別說明，否則，本發明反應中所用溶劑均為惰性溶劑。 「醫藥上可接受」係指其可用於製備一基本上安全、無 毒且在生物方面或其他方面所期望之醫藥組合物，且包括 可被接受用於獸藥及人類醫藥者。 一化合物之「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受（如 本文中之疋義）且具有母體化合物之預期藥理活性之鹽。該 等鹽包括： (1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸包括，例如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機 酸形成之酸加成鹽，該等有機酸包括，例如乙酸、苯絡酸、 苯甲酸、樟腦磺酸、擰檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚醋酸、 葡醣酸、縠胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2_輕基乙錯酸、乳 酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、 2-莕磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯^酸 88352 -19- 200418456 二甲基乙酸、二ΛΓ , 一既乙酸及其類似物；或 ()田母體化合物中之一一 鹼金屬離予、驗土 【貝予由至屬離子（例如， 無機驗配位時所Λ Γ或銘離子）取代或與一有機驗或 胺、乙醇胺1 :其 可接受之有機驗包括二乙醇 似物。可接…Γ基葡醋胺、三乙醇胺、胺丁三醇及其類 _、、碳酸；Lit包括氯氧化銘、氯氧㈣、氣氧化 較佳之醫藥μ 7 氣乙酸、鹽酸之鹽係由下列形成之鹽：乙酸、三 檸檬酸、♦ β 甲續酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、 …麵、鉀、鈣、鋅及鎂。 應瞭解，所有提及之醫藥上可接受之鹽均包括同 文劑加成形式(溶合物)或結晶形式(多晶型物)，如: 劑學計量或非化學計量溶劑量之溶 比之溶劑分子，二物於=晶固態下易於捕獲固定莫耳 形成之溶合物為一水人2 ’物n谷劑為水’則所 合物為醇化物。水二 該溶劑為醇，則所形成之溶 之-結合而形成，：中：、猎由一或多個水分子與若干物質 成—或多種水合物水保持其H2Q分子耗，該結合可形 厂前驅藥物」係指_ 、 必揭由受1化合物之樂理惰性形式，其投藥後 π田文忒者猎由濟如 該化ϋ朴内代謝（例如，藉由體液或酵素）轉化為 =-樂理活性形式，以產生期望之藥理效用4 u 口物足右干珂驅蘂私 次物均可猎由修飾式工化合物中之一或 88352 -20- 200418456 夕個g旎基來製備，孩修飾方式應使該（等）修飾物可在體内 解離以釋放母體化合物。該等前驅藥物包括若干式工化合 物’其中-式地合物中之一縣、胺基、鏡基、叛基或藏 基結合於任何可在體内解離以分別再產生游離羥基、胺 基、巯基、羧基或羰基之基團。前驅藥物之實例包括（但不 限於）醋（例如，乙酸醋、二垸基胺基乙酸酉旨、甲酸醋、麟酸 酉曰、硯酸酯及苯甲酸酯衍生物）、具有羥基官能基（例如， N，N-二甲基羰基）之胺基甲酸酯、具有羧基官能基之酯（例 如，乙酯及嗎啉基乙醇酯）、N-醯基衍生物（例如，N_乙醯 基）、N-曼尼希（Mannich)鹼、席夫（Schiff)鹼、具有胺基官 忐基之晞胺酮、肟、縮醛、縮酮、酮之烯醇酯、式〗化合物 中之醛官能基及其類似物。 該前驅藥物可於吸收前、吸收期間、吸收後或在一特定 位置代謝。雖然多數化合物主要在肝臟内代謝，但幾乎所 有其他組織及益纟（尤其肺）均可進行不同程度之代謝。化合 物之前驅藥物形式可用來例如改良生物利用性、提高受試 者之接納度（例如，藉由隱蔽或降低不合意之性質例如苦味 或胃腸刺激性）、改變溶解度（例如，對於靜脈使用）、提供 較長或持續之釋放或給藥、提高調配簡易度或以位置特異 性方式供給該化合物。當本文提及一化合物時意指包括其 前驅藥物形式。若干前驅藥物闡述於Richard B. Silverman 之「藥物設計及藥物作用之有機化學」（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego，1992·第8章：「前驅藥物及藥物供給系統 88352 -21- 200418456 (Prodrugs and Drug Delivery Systems)第 352-401 頁）、「前驅 藥物設計」（Design of Prodrugs，由 H. Bundgaard 編輯， Elsevier Science，Amsterdam，1985)、「通過前驅藥物及類似 物進行之生物醫藥特性設計」（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,由 E.B. Roche編輯， American Pharmaceutical Association, Washington, 1977)及 「藥物供給系統」（Drug Delivery Systems，由 R.L. Juliano 編輯，Oxford Univ. Press，Oxford，1980)。 「受試者」係指哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物係指 任何哺乳動物類成員，其包括（但不限於）人類、非人類靈長 類（例如，黑獲彳星及其他猿及猴類）、家畜（例如，牛、馬、 綿羊、山羊及豬）、家禽（例如，兔、狗及貓）、實驗動物（包 括齧齒類動物，例如，大鼠、小鼠及天竺鼠）及諸如此類。 非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥類及諸如此類。術語 「受試者」並不意謂一特定年齡或性別。 「治療有效量」係指當向受試者投予一化合物來治療一 疾病狀態時，足以治療該疾病狀態之化合物量。該「治療 有效量」將端視該化合物、待治療之疾病狀態、待治療疾 病之嚴重程度、受試者之年齡及相對健康狀況、投藥路徑 及形式、主治醫師或獸醫之判斷及其他因素而有所不同。 「疾病狀態」係指任何疾病、狀況、症狀或指徵。 整個申請案中所用之下列縮略語具有下列意義：

Aik 垸基

Boc N-第三丁氧基羰基 88352 -22- m-CPBA 間氣過苯甲酸 DCM 二氯甲烷 DTB 二碳酸第三丁酯 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO 二甲基亞颯 L 脫離基 Oxone™ 過氧單硫酸鉀 P 保護性基團 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 本發明之化合物之命名及編號描述如下：

200418456 一般而言，本文所用命名法係依據AUTONOMtm4.0版（一 用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute計算機化系 統）。然而，由於當僅改變一取代基時，嚴格按照該等規則 將引起名稱發生較大改變，故吾人以一與分子基本結構命 名法保持一致之方式命名化合物。 舉例而言，可將其中R2、R3及R4為氩，R1為氟（其經蚓哚 環上第5位連接），且基團 88352 -23- 200418456

N—R9 (R6)n R7 經β哚環上第1位連接，R6、R7及R8為氫，且R9為甲基之通 式Ϊ化合物命名為5-氟-l-[4-(4-甲基-哌畊-1-基苯橫酿 基]-1H - 口 ?丨口朵。 本發明提供式I之化合物、或其個別異構體、若干異構體 之外消旋或非外消旋混合物、前驅藥物或醫藥上可接受之 鹽或溶合物。

其中： R1及R2各自均係獨立之氫、烷基、芳基、醯基、_素、 硝基、胺基、氰基、烷氧基、羥基、芳氧基、烷硫基、芳 A基 &醇基、叛基胺基、胺基黢基或鹵代燒基；Rl及R2 各自較佳係獨立之氫素或烷氧基；更佳係氫或_素； R3及R4各自均係獨立之氫、幽素、垸基、酿基、芳基或 方基烷基；R3及R4各自較佳係獨立之氫或烷基； ^ η為0至3 ; n較佳為〇或1 ; 烷氧基或鹵素 R6在每一狀況下均係獨立之氫、烷基、 88352 -24- 200418456 R6較佳為氫或鹵素； R7及R8各自均係獨立之氫或栳基； R為氯 且 在本發明 la : :燒基或芳基垸基；R9較佳為氣或燒基。 具體實施例中’若干式I化合物可具有式 之某歧 其中η、R1、 義者。

N N—R9

la 在/、他貫施例中，若干式I化合物可具有式lb

在更佳實 &例中，通式I化合物可具有式Ic :

200418456 其中η、Ri、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均係如本文所 定義者。 根據本發明之典型化合物顯示於表1中。在許多狀況下表 1中之化合物係以鹽酸鹽表示。 表1 # 結構 名稱 M+H或 MP°C 實例 1 5 -氣-1-(4-17底 ρ井-1 -基_ 苯磺醯基)-1Η-吲哚 M+H 360 1 2 b^n1^wnh 4->臭 1-(4-喊17井-1 -基_ 苯績酸基)-1Η-ρ5卜朵 M+H 421 1 3 Λ^γτ> c, /==\ /~Λ 5-甲氧基-1-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基)-1Η-吲 口朵 M+H 372 1 4 °"πΛ^Νν__/ΝΗ 1 -(4-喊p井-1 -基-苯績 醯基)-1Ηβ丨哚 M+H 342 1 5 FYY> c, ,Ο^〇-Η3 5 -氣-1-[4-(4-甲基·喊 呼-1 _基)-苯績酸 基]-1Η-啕哚 M+H 374 1 88352 -26- 200418456 6 CH3 5-溴-1-甲基-3-(4-哌畊 -i-基-苯磺醯基)-m- 吲嗓 Μ+Η 435 3 7 0、'^yN^\H C,H 5-溴-3-(4-哌呼-l-基-苯磺醯基)-1Η-吲哚 Μ+Η 421 3 8 CIH 〆O 3-(4-哌畊-1-基-苯磺 醯基)-1Η-啕哚 Μ+Η 342 3 9 3-氯-5-甲氧基-2-甲基 -1-(4-哌啡-1-基-苯磺 醯基)-1Η-吲哚 Μ+Η 420 1 10 Ά〇 Cc^ c,h CH3 1-甲基-3-(4-哌畊-1-基 -苯磺醯基)-1Η-蚓哚 Μ+Η 356 3 11 °f<y〇H Ci-CQ c,h H 6-氯-3-(4-p展p井-1 -基· 苯磺醯基>1H-吲哚 Μ+Η 376 3 12 r>^〇H TO c， H 4-氯-3-(4-哌畊小基- 苯磺醯基)·1Η-吲哚 Μ+Η 376 3 88352 -27- 200418456 13 >々〇H Η 5-甲氧基-3-(4-哌畊-1- 基-本績酸基)-1 H-丨 哚 M+H 372 3 14 c'^oi c,h H 5-氯-3-(4-口辰畊-l-基-苯磺醯基)-1Η-吲哚 M+H 376 3 15 °i-Cr〇H 90 - Cl 7-氯-3-(4-哌畊小基-苯磺醯基)-1Η-啕哚 M+H 376 3 16 crO^ CIH CH3 6-氯-1-甲基-3-(4-哌畊 -1 -基-苯續酸基)-1H- 吲噪 M+H 422 3 17 °、f〇O, CQ cih 3-[4-(4-甲基-口泉哨·_1_ 基)-本績酿基]-1H-H丨 M+H 356 3 18 时CIH Br 7-溴-3-[4-(4-甲基-哌 1?井-1-基)-苯績酿 基]-1H-啕哚 M+H 435 3 19 CIH li 1 ο ί^\ J^^NH H 7-溴各(4-哌畊-1-基-苯磺醯基>1H-吲哚 M+H 421 3 88352 -28- 200418456 20 ΒΓ H CIH 6-溴-3-[4-(4-甲基-哌 ^井-1 -基)-苯績酿 基]-1H-4丨哚 M+H 435 3 21 访。 H CIH 5-石典-3-[4· (4-甲基-口辰 畊-1-基)-苯磺醯 基]-1Η-吲哚 M+H 482 3 22 ώί°αΗ 4-溴-3-[4-(4-甲基-哌 呼-1 -基)-苯績酸 基ΗΚΜ哚 M+H 435 3 23 W°C1H 4-溴 _3_(4_ 哌^Η-基- 苯石黃驢基)-1 丨11朵 M+H 421 3 24 να〇Η 切。 N CIH Π 5 -石典-3-基-苯磺醯基)-1Η-吲哚 M+H 468 3 25 CIH Π 6 - >臭-3 -(4-0瓜呼-1 _ 基_ 苯橫縫基)-1 Η- β卜朵 M+H 421 3 26 0 ,§Vv n^nh TO CH H 3-(2-氯-4-哌畊小基-苯磺醯基)-1Η-喇哚 M+H 376 3 88352 -29- 200418456 27 3-(3 鼠-4-口辰口井-1 -基晒 苯磺醯基)-lH-W哚 M+H 376 3 28 Η 5-溴各[2-氯-4-(4-哌 p井-1-基)-冬續酸 基]-1Η-啕哚 M+H 468 3 29 .°>々〇Η 〇c,h Η 5->臭-3-(2-氣-4-喊啡 •1-基-苯績酸基)_111- 4丨口朵 MP 283-286° 3 30 Cl Η 5-氯-3-(3-氯-4-哌畊 -1-基-苯確*酸基)-111- 吲嗓 MP 252-258° 3 31 α 1 Χ^。αΗ Η 5-氯-3-(3-氣-4-(4-甲 基-喊哨^-1-基)-苯績驢 基)-1Η-啕哚 MP 198-202° 3 32 CI 0^5 c,h Η 3-(3-氯-4-(4-甲基·哌 畊-1-基)-苯磺醯 基)-1Η-♦朵 M+H 390 3 33 Ck ί^\ κΓ^Ν^〇Η3 Η 5-溴-3-(3-氯-4-(4-曱 基-p底哨*-1-基-苯績8¾ 基)-1Η-吲哚 MP 194-197° 3 88352 -30- 200418456 34 X^°c.h · Η 5-溴-3-(3-氯冬哌畊 -1-基-苯績驗基)-111- 令朵 ΜΡ 210-218° 3 35 Η 5-氯-3-(2-氯-4-哌畊 -1-基-苯磺醯基)-1Η- Μ+Η 410 3 36 。次°， Η 5-氯-3-(2-氯-4-(4-甲 基-喊p井_ 1 -基)-苯績酸 基)-1Η-啕哚 ΜΡ 250° 3 37 Of、 Η 3-(2-氯-4-(4-甲基-哌 1:7井-1 -基)-苯續龜 基)-1Η-啕哚 Μ+Η 390 3 38 Λ 〇，\^ /^VCH3 Br Η 5-溴-3-(2-氯-4-(4-甲 基辰呼-1-基-苯績酿 基)-1Η-吲哚 Μ+Η 468 3 39 〇H仆ο Η 2-(4-喊吨-1-基-苯績 驢基)·1Η-ρ?卜朵 Μ+Η 342 2 本發明之另一方面係提供包含至少一種式i之化合物及 一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑之 醫藥組合物。 本發明之再一方面係提供用於治療一受試者之中樞神經 88352 -31 - 200418456 系統（CNS)疾病狀態或狀況之方法，其包含向一有其需要之 受試者投予治療有效量之至少一種式I之化合物。該疾病狀 態可包含精神病、精神分裂症、狂躁性抑鬱症、神經病、 記憶障礙、注意缺損障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬 化症、阿爾茨海默氏病及/或亨廷頓氏病。 本發明之再一方面係提供一種治療一受試者之胃腸道疾 病之方法，其包含向該受試者投予治療有效量之一式I化合 物。 本發明之另一方面係提供根據下述合成方法製備式I化 合物之方法。 本發明之化合物可藉由下文所顯示及描述之例示性合成 反應流程圖中所闡釋之方法製備。 用於製備該等化合物之原料及試劑通常可自商業供貨商 (例如Aldrich Chemical Co.)處購得或藉由熟諳此項技藝者 所熟知之方法根據闡釋於例如下列參考文獻中之步驟製 備·· Fieser及Fieser之「用於有機合成之試劑」（Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons: New York，1991，第 1-15 卷）；Rodd之「碳化合物化學」（Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers，1989,第 1 _5卷及增 補刊）及「有機反應」（Organic Reaction，Wiley & Sons: New York，1991，第1-40卷）。本文所用之吲哚原料均市面有售， 或可藉由傳統方法（例如彼等由Sundberg，R. J.闡釋於「Η丨嗓 類化學」（The Chemistry of Indoles，Academic Press，New York，1970)中者）製備。下列合成反應流程圖僅用於闡釋某 88352 -32- 200418456 些可用以合成本發明之化合物之方法，可對此等合成反應 流程圖實施各種修改且熟諳此項技藝者參閱本申請案所揭 示之内容可明瞭此等修改。 該等合成反應流程圖中之原料及中間體可使用傳統技術 刀離並純化（若需要），該等技術包括（但不限於）過濾、蒸 餾、結晶、層析及類似技術。該等材料之特徵可使用傳統 方法（包括物理常數及光譜數據）表徵。 除非特別說明，否則，本文所闡述之該等反應均較佳於 大氣壓下在介於約-78°C至約150°C間之溫度下進行，反應 溫度更佳介於約〇。(：至約125t之間，且最佳及最方便者係 在約室溫（或環境溫度）下進行，例如，約2〇°C。 式la化合物可藉由流程圖A所示之方法製備，其中X、n、 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均如本文之定義。

流程圖A 88352 -33- 200418456 在流程圖A中，1-(4-鹵代苯磺醯基、丨哚£係藉由⑻哚 化合物f於鹼性條件下與一具有所需R6取代基之‘鹵代苯磺 醯基lS化物么反應而形成。然後可在極性非質子溶劑中用過 量哌畊k處理1 _(心鹵代苯磺醯基）_1H…丨哚&以獲得相應式Ia 之1-(4-喊1^-1-基-苯績酿基丨噪。 式lb化合物可根據流程圖B中所示之步驟製備，其中X、 n、R1、R2、R3、R4、R6、r7、r^r9均如本文之定義。

程圖B 在流程圖B中，在無水極性非質子條件及乾冰/丙酮溫度 下用一烷基鋰或其他強鹼處理峋哚化合物k，以藉由將在^ 位置所進行之去質子化作用產生相應之嘀哚陰離子（未示 出）。當R4為氫時，可用—可移除之適宜保護基團來保護化 口物k之？丨果氮。然後可將一 4-齒代苯磺醯氟&直接加入吲 %化合物k之陰離子中以生成2-(4-齒代苯磺醯基）_1Η_Ρ?|哚 益。然後用過量嗓處理2普鹵代苯績基）-1Η1噪4可 生成相底之式1!3之2-(4-喊哜-1-基-苯績醯基）_1仏嘀哚。 88352 -34- 200418456 式Ic化合物可根據流程圖c所示之步驟製備，其中χ、n R1、R2、R3、R4、V、R7、r^r9均如本文之定義。

流程圖C 在流程圖C中，吲哚化合物L與一 代苯基二硫化物丄在 鹼金屬氫化物或類似強鹼之存在下於乾燥極性非質子條件 下反應，以產生3-(4-函代苯磺醯基）_1H、丨哚化合物匕。在 流程圖C之步驟中，化合物R4較佳為氫。然後可用過酸 或類似氧化劑處理化合物k以獲得3_(4_鹵代苯磺醯基）_ih_ 啕哚化合物S。用過量哌畊k處理3_(‘卣代苯磺醯基）_iH4丨 朵殳以產生式1°^之3-(4-哌p井-1-基-苯亞磺醯基丨哚。 若期望式Ic之化合物中之R4為烷基，則可隨後將啕哚環之^ 位置上的吲哚氮予以烷基化，以形成硫基化合物匕。 上逑合成流程圖可具有許多變化形式且熟諳此項技藝者 私瞭解此等變化形式。熟諳此藝者亦可瞭解，某些式I化合 2中存在立構中心。因此，本發明包括式^^所有可能立體 兴構體及幾何異構體，且其即包括外消旋化合物亦包括旋 88352 -35- 200418456 光異構體。若期望一式i化合物為一種鏡像異構體，則其可 藉由解析最終產物獲得或可藉由自純異構原料或任何合宜 進行中間體立體特異性合成來獲得。最終產物、一中間體 或一原料之解析可藉由任一此項技藝中習知之適宜方法達 成。舉例而言，參見E.L. Eliel之「碳化合物立體化學」 (Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) 及 S.H. Wilen之「解析試劑表」（Tables of Resolving Agents)。 本發明之化合物具有選擇性5-HT6受體親合性且因此可 預期用於治療某些CNS疾病，例如帕金森氏病、亨廷頓氏 病、焦慮症、抑鬱症、狂躁性抑鬱症、精神病、癲癇、強 迫症、偏頭痛、阿爾茨海默氏病（增強認知性記憶）、睡眠障 礙、攝食障礙（例如厭食症及貪食症）、恐慌發作、注意缺損 多動障礙（ADHD)、注意缺損障礙（ADD)、藥物濫用（例如古 柯驗、乙醇、煙驗及苯并二氮p平）戒斷症候群、精神分裂症， 與脊椎損傷及/或頭部受傷有關之疾病（例如，腦積水）及其 他由5-HT6受體或其他5-HT受體介導或與其相關之疾病、障 礙或狀況。該等化合物亦預期可用於治療某些GI(胃腸）疾 病，例如，功能性腸疾病或應激性大腸症候群（IBS)。 本發明化合物之藥理可藉由此項技藝認可之方法確定。 實例5中闡釋了以放射性配體結合及功能分析方法測定測 試化合物對5-HT6受體之親合性之生物活體外技術。 本發明包括若干醫藥組合物，其包含至少一種本發明之 化合物、或其一個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋 混合物或一醫藥上可接受之鹽或溶合物、及至少一種醫藥 88352 -36- 200418456 上：接受之載劑且視情況其他治療及/或預防性成份。 用^而言’本發明之㈣化合物可藉由任何投與類似效 夸 可接受方式以-治療有效量投與。端視若干因 '、、’例如待治療疾病之嚴重程度、受試者之年齡及相對健 康狀況、所用化合物之效能、投藥途徑及方式、投藥 ^指徵及從業醫師之偏好及經驗，適宜劑量通常為每日 -毫克，較佳為每曰H00毫克，且最佳為每曰㈣毫 克。對於-既定疾病而言，熟諳治療該等疾病之技藝者血 :進行過多實驗並根據個人知識及本申請案之揭示内容即 月匕確定本發明化合物之治療有效量。 朴-般而言，本發明之該等化合物可作為醫藥調配物投 樂’該等醫藥調配物包括彼等適宜口服(包括口腔及舌下投 藥)、直腸投藥、經鼻投藥、局部、經肺部投藥、經陰道： 藥或非經腸(包括肌肉h、動脈内、脊椎内、皮下及靜脈内) 投藥者或其為一適於藉由吸入或吹入投藥之形式。較佳投 樂万式通常係採用-可根據患病程度調節之適宜日劑量口 服方案。 本發明之-化合物或#干化合物可與一或多種傳統佐 劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物及單位劑型。該等 醫藥組合物及單位劑型可由傳統成份以傳統比例組成且可 S有或不含其他/舌性化合物或成份，且該等單位劑型可含 有任何與欲採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效劑量之 活性成份。該等醫藥組合物可作為適於口服之固體（例如錠 劑或經填充之膠囊）、半固體、粉末、持續釋放之調配物或 88352 -37· 200418456 液體（例如溶液、懸浮液、乳液、酏 、游 -¾ 1/1 'ii '/v -i- Θ或、、！真充之膠囊）施予； 或^通Α直腸或陰道投藥之拾 ^ y形式施予；或以適於非經 肪使用 < 梁固注射液形式施予。 d上 母—鍵劑包含約1毫克（或 更見《而j，約〇 〇1至約1〇〇毫夯 毛克），舌性成份之調配物均係相 應之通苴典型單位劑型。 本發明之化合物可調配成多種口服劑型。該等醫藥组合 物及劑型可包含本發明之一 、 物或右干化合物或其藥物 鹽作為活性組份。醫藥上可接受之載劑可為固 樂丸、栓劑及可分散顆粒。一固體載劑可係一或多種亦可 作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐劑、錠劑崩解劑或一封裝材料之物質。在粉劑中，載 劑通常係-與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中， 活性成份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合 並製為期望足形狀及大小。該等粉劑及錠劑較佳包含約1 土、力70/cx活性化合物。適宜載劑包括（但不限於）碳酸鎂、 ，脂酸鍰、滑石粉、醣、乳醣、果膠、糊精、澱粉、明膠、 續肴膠、甲基纖維素1基甲基纖維錢、_低溶點壤、 可可油及其類似物。術語「製劑」意欲包括含有活性化合 物及作為載劑I封装材料之調配物，其可提供其中活性成 伤（有或無載劑）被與其結合之載劑包圍之膠囊。同樣，製劑 亦包括藥丸及菱形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、藥丸 及愛形叙劑可係適宜口服之固體形式。 其他適於口服之形式包括液體形式製劑（包括乳液、醣 88352 -38- ^UU418456 化為酏j、水性溶液、水性懸浮液）或意欲在即將使用前轉 備开^式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中製 脂、例2於水性丙二醇溶液中或可含有乳化劑，例如卵磷 ^性^梨醣料單油酸S旨或阿拉伯膠。水性溶液可藉由將 知/合解於水中並加入適宜調色劑、調味劑、安定劑 :曰㈣來製備。水性懸浮液可藉將微細活性組份與黏性 ^例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、幾基〒基纖 蝴^或其他已習知之懸浮劑）一起分散於水中來製備。固 。入式氣剑包括落液、懸浮液及乳液，且除活性組份外其 ^有兑周色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、合成及天然甜 训刀散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 本發明之該等化合物可經調配用於非經腸投藥（例如，藉 ’王射口濃注或持續輸注)且可以單位劑型以安瓶、預 旦^/射w小知知注器形式或以含添加防腐劑之多劑 U式&供。孩等組合物可為^油性或水性媒劑中之 懸浮液、溶液或乳液之形式，例如於水性聚乙二醇中之溶 ^油性或非水載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙 -知、聚乙植物油（例如，揪揽油）及可注射有機則例 土油酸酉日）且可含有調配劑，例如防腐劑、潤濕劑、 乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者，該活性成份 在與-通且媒劑(例如’不含致熱原之無菌水)配合使用前可 為粉末形式，其可藉由灰朽八絡a ^ 田無囷分離我囷固體或藉由自組成溶 液中低壓凍乾來獲得。 本發明之化合物可經調配作為軟膏、乳霜或洗劑或作為 88352 -39- 200418456 一經皮貼片外敷至表皮。軟膏或乳霜可（例如）用一水性或油 性基質並加入適宜之增稠劑及/或凝膠劑調配。乳液可用一 水性或油性基質調配且其通常亦包含一或多種乳化劑、安 定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或調色劑。適用於口中局 邵之調配物包括於一矯味基質（通常為蔗醣及阿拉伯膠或 黃蓍膠）中包含活性劑之菱形錠劑、於一惰性基質（例如，明 膠及甘油或蔗醣及阿拉伯膠）中包含活性成份之錠劑及於 一適宜液體載劑中包含活性成份之漱口劑。 本發明之化合物可經調配作為栓劑投藥。首先將一低熔 點蠟（例如，脂肪酸甘油酯或可可油之混合物）融化並藉由 (例如）攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔融均相混合物 傾倒入一大小合適之模具中，使其冷卻並凝固。 本發明之化合物可經調配用於陰道投藥。子宮托、棉球、 乳霜、凝膠、軟膏、發泡體或喷霧劑除包含活性成份外亦 包含此項技藝中已知適宜之彼等載劑。 本發明之該等化合物可經調配用於經鼻投藥。該等溶液 或懸浮液可直接藉由傳統方式（例如，用一滴管、吸管或噴 霧劑）直接施於鼻腔内。該等調配物可以單劑型或多劑型提 供。倘若後者使用一滴管或吸管，則上述可藉由患者自我 =與一預定體積之適宜溶液或懸浮液達成。倘若為—噴 硌，則此可藉由（例如）一霧化計量噴霧泵達成。 本發明之化合物可經調配用於噴霧投藥，具體而言投藥 至呼吸通且包括鼻内投藥。該等化合物之粒徑一般較小， 例如約5微米或更小。此一粒徑可藉由此項技藝中習知方法 88352 -40- 200418456 (例如，藉由微粉化）獲得。活性成份可與適宜推進劑（例如， 氯氟碳化物(CFC)(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二 氯四氟乙烷）或二氧化碳或其他適宜之氣體）以加壓封裝形 式提供。氣溶膠亦可方便地含有—表面活性劑，例如，卵 嶙脂。藥物劑量可由—計量值控制。或者，活性成份可以 乾燥粉劑形式提供，例如該化合物於—適宜粉末基質（例 如，乳醣、澱粉、澱粉衍生物（例如羥基丙基甲基纖維素） 及聚乙浠基峨錢酮（PVP))中之粉末混合物。該粉末載劑 將在鼻腔内形成凝膠。該粉末組合物可以單位劑型以（例如） 明膠或發泡封裝之膠囊或藥㈣式提供，料可藉此由一 吸入器投藥。 右而要，所製備之調配物可具有適於持續或受控釋放投 藥活性成份之腸包衣。舉例而言，本發明之化合物可調配 於經皮或皮下給藥裝置中。當需持續釋放該化合物且當患 者對-治療方案之依從性為關键因素時此等供給系統較為 有利、二皮七、、、、"系統中之化合物通常與一皮膚附著性固體 載劑配合使用。該等化合物亦可與滲透促進劑（例如，Az_ (1-十二烷基氮雜環庚_2_酮））混合。持續釋放給藥系統可藉 由手術二：經皮下嵌入皮下層。皮下埋植劑係將化合二 封裝入一脂質可溶膜（例如，矽烷橡膠或一生物可降解聚合 物例如聚乳酸）中。 該等醫樂製劑較佳為單位劑型。在此形式中，該製劑可 細分為包含適宜量活性組份之單位劑量。該單位劑型；係 -經封裝《製劑，該封裝可包含個別量之製劑，例如，小 88352 -41 - 200418456 包装捉劑、膠囊及小破璃瓶或安瓶中之粉末。此外，該單 位劑杳本身亦可係一膠囊、錠劑、藥丸或菱形錠劑，或其 町係適苴量之經封裝之任何此等劑型。 其他適宜之醫藥載劑及其調配物闡釋於Remingt〇n之「制 藥科學與貝踐」（The Science and Practice of Pharmacy 1995, 由 E.W· Martin 編輯，Mack Publishing Company，第 19 版， Easton，Pennsylvania)中。包含一本發明化合物之典型醫藥 調配物闡釋於實例4中。 實例 下文給出之製劑及實例旨在使熟諳此項技藝者更清楚瞭 解並貫施本發明。應將其理解為僅用於闡釋及描述本發 明’而不應理解為限制本發明之範圍。 實 畊-1-某-芙碏si矣V1H-W哚

CI 88352 200418456 將5-氟吲哚（1·〇克，7.4毫莫耳）、4-氯苯磺醯氯（1·6克，7·6 毫莫耳）、四正丁基硫酸氫銨（0.05克）、4Ν氫氧化鋼（5毫升， 20¾莫耳）及甲苯（6毫升）之混合物於室溫下攪拌Μ小時。用 10毫升水稀釋該混合物並用25毫升乙酸乙酯萃取。用1〇毫 升水、10毫升飽和氯化鈉洗滌有機相，然後乾燥（無水硫酸 鎂）。在減壓下濃縮該洛液。殘留物藉由乙_/己燒再結晶， 得到1-(4_氣-苯續酸基）-5-氟-1H-吲嗓（1 ·74克），χη·ρ. 108-109 〇C。 - (4 -喊喷-1-基-笨讀驢基唯

將^(4-氯-苯磺醯基）-5-氟-1Η-吲哚（0.210克，〇.7毫莫尊） 及播水哌畊（0.3克，3.4毫莫耳）溶於二甲基亞砜（3〇毫升）之 溶液置於一密閉試管中於1〇(rc下加熱16小時。然後用15毫 升水稀釋該反應混合物並用2〇毫升乙酸乙酯萃取。用三份 1 〇毛升水、1 〇耄升飽和氯化鈉洗滌有機相、然後乾燥（硫旅 鎂）並於減壓下濃縮。藉由乙酸乙酯/己烷再結晶殘留物以獲 得5氟巧彳心哌畊_1_基·笨磺醯基）_ιΗ_㈤哚（〇]23克），^·ρ· 77-78。〇 〇 類似地，根據上述實例丨之步驟，唯以其他適宜之啕哚替 88352 -43- 代步驟i中之5_氟♦朵’可製備下列化合物： 4-漠-W4♦井基.苯續酶基“Η.十朵； 甲氧基-1-(4-喊畊-1-其* ^ 、民开1基-奉磺醯基）-1Η-啕哚； 1-(4-哌畊-i-基-苯磺醯基）_1Η·吲哚；

5氟-1-[4-(4_甲基十井小基）_苯績酸基]_1H“㈣； 氯-5-甲氧基-2-甲基小(4十井小基_苯續酿基M 類似地，根據上述實例1之步驟，唯以N-甲基哌畊替代步 驟2中之哌,井，可製備5·氟小[4_(4•甲基-哌基）_苯磺酸 基]-1Η饲哚。 實後^ hill.味_ -1 -某-笨續醯其V彳Η- κ卜朵

步驟1 ΙζίΑτ氟基-笨蹲Si基V吲啞_ 1 _藉酸第三-丁基酯

將1-4丨哚叛酸第三丁基酯（1.88克，8.65毫莫耳）溶於1〇〇 毫升無水T H F中之溶液於氬氣蒙氣下在乾冰/丙酮浴中冷卻 88352 -44- 200418456 至-78°C。用注射器將購得（Aldrich)之正丁基鋰溶於戊燒中 之1·7 Μ溶液（10.2毫升，17.3毫莫耳，2.0當量）緩慢加至該 揽拌混合物中。在添加時，溶液由淺琥珀紅色變為深插红 色。添加完成後，將該反應混合物在_7rc下攪拌45分鐘然 後將4-氟苯磺醯氟緩慢加至該反應混合物中，同時小心地 使内部溫度保持<-65°C。添加完畢後使該反應混合物在_75 至-78°C保持20分鐘然後將其升至室溫並保持2小時。將該 反應混合物傾倒至500毫升飽和ΝΗπΐ溶液中，用500毫升乙 酸乙酯稀釋並充分攪拌。分離該淺琥珀_橙色有機層，用鹽 水洗滌並經無水硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑後可得到一深琥 珀色油，其經矽膠層析、10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離並隨 後用chci3梯度溶離後可獲得—琥轴色油狀2_(4备苯續酸 基）-啕哚-1-羧酸第三_ 丁基酯（1·4〇克，3·73毫莫耳，產率 斗3·1%)，其靜置固化為一熔點介於88-93°C間之淺紅-棕褐色 固體。 步驟2 井-1-某-苯績_基卜吳

自步釭1所得之2-(4-氟基·苯磺醯基）_吲哚_丨_羧酸第三· 丁基酉曰（0·530克’ 1·41毫莫耳）上之B〇(>保護基團藉由於室溫 下在3毫升純TFA中攪拌而去除。㈣時該反應混合物變為 88352 -45- 200418456 淺紫紅色。藉由加入25毫升甲苯去除TFA且將溶劑/TFA作 為共济物去除。重復此步驟然後用5毫升DMSO將油狀殘留 物轉移至一可密閉試管中。加入固態哌畊（0·61克，7.06毫 莫耳，5當量），密封該試管並將反應混合物加熱至100°C (水 浴溫度）保持16小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，用 400毫升乙酸乙酯稀釋，然後依次用飽和NaHC03溶液、水、 鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑後獲得一琥 珀色玻璃狀物質，將其用無水乙醚處理。將己烷（25毫升） 加至該溶液中，使少量固體細粒自溶液中析出。在冰-水浴籲 中將該混合物冷卻至0°C，隨後真空過濾出灰白色固體。乾 燥後獲得2-(4-峻p井-1-基-苯績酸基卜朵（0.150克，044 毫莫耳’產率為31·1 %)’其溶點介於246-248 · 5 °C之間且μ+Η 為 342 〇 實例3 臭- 瓜？井-1-基-笨蹲驗某）朵

步騾1 5-溴-3彳4-氣-茉某硫喵

88352 -46- 200418456 在攪拌的同時向一氫化鈉（100%，ο·156克，6.5毫莫邛） 洛於乾燥Ν，Ν·二甲基甲醯胺（12毫升）之混合物中加入5-溴 ⑼嗓（0.98克’ 5毫莫耳）。$分鐘後加入4_氟苯基二硫醚（1·4 克’ 5·5毫莫耳）。將該混合物在室溫下攪拌48小時。將該混 合物用50愛升水稀釋並用25毫升乙酸乙酯萃取。用1.5Μ碳 酸鋼（5¾升’ 7·5毫莫耳）、5毫升水洗滌有機相、乾燥（硫酸 4美）並在減壓下濃縮以獲得5-溴-3-(4-氟-苯基硫基）-ΐΗ-β 哚（1·34克）。 步驟2 苯磺醯某V1H_吋丨喵

將自步驟1所得之5-溴-3-(4_氟-苯基硫基）-ΐΗ4丨哚（1.34 克’ 4.16毫莫耳）懸浮於甲酸（2〇毫升）中。向該懸浮液中添 加30%過氧化氫（〇 94克，8·3毫莫耳）。將該反應混合物在室 溫下攪拌1小時。用80毫升水稀釋該混合物並用1〇〇毫升乙 酸乙酯萃取。用1·5Μ碳酸鈉（20毫升，30毫莫耳）洗滌有機 相、乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮。藉由醚/己烷再結晶殘 留物可得5-溴-3-(4-氟-苯磺醯基吲哚（1.4克，4.0毫莫 耳），ηι·ρ· 163-164°C。 氤-笨磺醯基l·—1_甲羞丨哚 88352 -47- 200418456

向一經揽拌之5 - >臭_3-(4-氟苯續酸基）-ΐη叫丨噪（〇·3 15 克，0.89毫莫耳）溶於四氫呋喃（4毫升）中之溶液中加入丨“正 丁氧基卸/THF(1.0毫升，L0毫莫耳）。1〇分鐘後加入碘甲烷 (0_ 16克，1 · 1笔莫耳）。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜然 後通過一用50%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠墊（23〇_4〇〇目）。 在減壓下濃縮溶離物以獲得5-溴-3-(4-氟-苯磺醯基）_!_甲基 -1H-啕哚。 步騾4 1:」臭-1-甲基_3-(4•哌畊-1-某-苯旙醯基）_1H_㈣哚

將5-溴-3-(4-氟-苯磺醯基）-1_甲基_1H_啕哚（〇·3〇克，〇·85 毛莫耳）與哌畊（〇·34克，4毫莫耳）及甲基亞颯（3毫升）混合。 將該混合物在一密閉試管内於12〇。〇下加熱3小時。用1〇毫 升水稀釋該混合物且所生成之沈澱藉由過濾收集、用水洗 滌並藉由氯仿/苯再結晶以獲得^溴-卜甲基_3_(4_哌畊-基 -本磺醯基）丨哚（0·302克，〇·695毫莫耳），M+H為436。 類似地，根據上述實例3所闡述步驟，唯以其他合適之吲 88352 -48-

哚代替步驟1 φ ; < A 1 喟哚，可製備下列化合物·· (辰畊-1-基-苯橫醯基吲嗓；及 6_氯_1_甲其 ，/ , 土 -(4-P辰畊_卜基_苯橫酿基）-1Η-吲嗓。 行ί:::Γί述實例3所述方法，唯省格步驟3直接進 合物·、万、#银1中使用各種適宜之《)，可製備下列化 5 -溴_3_(4-吸ρ井 3-(4-派ρ井-1_基 -1-基-苯績醯基）-1士4丨嗓 -苯磺醯基）_1H-吲嗓； 氯3 (4_味•基_苯磺醯基）_ih_…哚； 4ϋ(4+井小基-苯績醯基）-1Η-+朵； 5-甲乳基-3-(4-味__1-基-苯績醯基Mh，嗓； 5_氯_3-(4-喊呼小基_苯磺醯基）_m哚； 氯3 (4-p辰畊_1_基_苯續酿基）_ih_吲嗓； 7_溪_3_(4'㈣小基-苯續醯基）-1Η，哚； 4- 漠-3-(4-哌_小基-苯磺醯基）_1H_吲哚； 5_漠-3_(3-氯_4♦井]-基-苯績酿基）-1H-十朵； 5- 琪-3_(4+井小基_苯钱基）_ih斗朵；及 6备3_(4+井小基-苯磺醯基）-1Η饲哚。 行步驟4並用N-甲基^井替代喊唯（於步^中使用各種適 苴之吲哚），可製備下列化合物·· 類似地，根據上述實例3所述方法”隹省略步驟3直接進 3_[4-(4-曱基+井小基）_苯磺醯基]吲哚； 7备Η4#甲基+井小基）-苯磺醯基]_旧_♦朵； 6 /穴3 [4 (4-甲基—喊畊_1β基）_苯磺醯基]…哚； 88352 -49- 200418456 5 I、3 [4·(4_甲基-旅畊-1-基）-苯磺醯基>1Η-β嗓；及 4〜3 [4_(4-甲基_旅畊基）_苯磺醯基]·吲哚。 f也根據上述實例3所述方法，省略步驟3直接進行 步驟4，在步驟丨中使用各種適宜之吲哚，並用適宜之二石I 化物替代步驟i中之仁氟苯基二硫醚，可製備下列化合物： 5-氯_3-(3遗_4-哌喷小基-苯磺醯基哚； · 5_氯_3_(2-氯_4•哌畊小基-苯磺醯基）_1Η_吲哚； 3-(2·氯井小基苯磺酸基）-1Η_吲哚； ^(3_氯_4_哌畊-1·基-苯磺醯基）-1Η-吲哚；及 鲁 5_溴_3_(2_氯-4-哌畊_1_基-苯磺醯基>1Η_吲哚。 類似地，根據上述實例3所述方法，省略步驟3直接進行 步驟4(且用替代0)，於步驟丨巾使用各種適 嗓，並用適宜之苯基二硫化物替代步驟工中之心氣苯 基二硫醚，可製備下列化合物： 5·溴-3-[2-氯-4-(4-甲基♦井小基）_苯績酸基]·斗来； 5-氯-3·(3|4-(4-甲基十井小基 >苯續驢基）_ihk 5 & 3 (3-氯-4-(4-甲基-喊畊_卜基）_苯績驢基丨嗓； 3-(3-氯-4-(4-甲基-哌啩_丨_基苯磺醯基卜丨士啕哚； 5_氯·3_(2-氯冬(4_甲基4_小基）-苯磺醯基）_1H_巧丨哚； 3-(2_氯-4_(4-甲基-味啡_1-基）-苯磺酿基）_11^丨噪及 5-溴_3_(2_氯-4-(4_甲基+井小基）_苯磺醯基）_旧斗朵。 ±114 藉由各種不同途徑輸送之醫藥製劑可如下表中所示般調 配。表中所用之「活性成份」或「活性化合物」均係指一 -5〇 - 88352 200418456 或多種式i之化合物。 口服組合物 成份 %wt./wt. 活性成份 20.0% 乳醣 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混和並分配於膠囊中，每一膠囊包含約100毫 克；一粒膠囊約為一整日之劑量。 口服組合物 成份 %wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳醣 76.5% PVP(聚乙烯基吡咯烷酮） 1.0% 使用一溶劑（例如甲醇）混合並粒化該等成份。然後乾燥該 調配物並用適宜之錠機製成錠劑（包含約20毫克活性化合 物）。 口服組合物 成份 量 活性化合物 1.0克 富馬酸 0.5克 氯化鈉 2.0克 對羥苯甲酸甲酯 0.15 克 88352 -51 - 200418456 對羥苯甲酸丙酯 0.05 克 顆粒狀膽 25.5 克 山梨醣醇(70%溶液） 12.85 克 Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0克 調味劑 0.035毫升 調色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升 將該等成份混合以形成用於口服之懸浮液。 非經腸調配物 成份 0/〇wt./wt· 活性成份 0.25 克 氯化鈉 足量至等滲濃度 注射用水 100毫升 將該活性成份溶解於部分注射用水中。然後邊攪拌邊加 入足夠量之氣化鈉以使溶液達等滲濃度。用剩餘注射用水 補足溶液重量、通過一 0.2微米膜過濾器過濾並在無菌條件 下封裝。 栓劑調配物 成份 %wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸氣浴中使該等成份一起融化並混合，並傾倒至含2.5 克總重之模具中。 88352 -52- 200418456 局部調配物 成份 克 活性化合物 0.2-2 山梨醣醇醋60 2 吐溫(Tween)60 2 礦物油 5 凡士林 10 對羥苯甲酸甲酯 0.15 對羥苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯甲醚） 0.01 水 足量100 將所有除水外之成份混合並攪拌加熱至約60°C。然後加 入約60°C之足量水並予以劇烈攪拌以使該等成份乳化，然 後加入足量水約100克。 若干含約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液可製備成 鼻噴霧調配物。該等調配物視情況可包含非活性成份，例 如，微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、葡萄醣及其類似物。 可添加鹽酸以調節pH值。該鼻喷霧調配物可經一鼻喷霧計 量泵供給，該泵每動作一次通常可供給約50-100微升調配 物。一典型投藥程序表係每4-12小時喷霧2-4次。 實例5 放射性配體結合研究 本發明之化合物之活體外結合活性可如下測定。 藉由於細胞膜中進行[3H]LSD結合之競爭，測定兩次配體 88352 -53- 200418456 親和性，該等細胞膜自穩定表現重組人類5-HT6受體之HEK 293細胞獲得。 所有測定均在包含 50 mM Tris-HCl、10 mM MgS04、0.5 mM EDTA、1 mM抗壞血酸且反應體積為250微升之分析緩 衝液（在37°〇時口^1為7.4)中進行。將包含[311]1^0(5 11以）、競 爭性配體及膜之分析試管在37°C振盪水浴内培養60分鐘， 使用一Packard 96孔細胞收集器過濾於Packard GF-B板（用 0·3%ΡΕΙ預浸潰）上並用冰凍50 mM Tds-HCl洗滌3次。所結 合之[3H]LSD係以Packard TopCount測定每分鐘之放射性計 數而得。 [3H]LSD自結合位置之置換可藉由將濃度-結合數據代入 一 4-參數對數方程來量化：

其中Hill為Hill斜率，[配體]為競爭放射性配體濃度且 IC50為放射性配體產生最高特異性結合的一半時之濃度。 特異性結合區為Bmax與基準參數間之差值。 使用本實例之方法測定式I之化合物並發現其係選擇性 5-HT6拮抗劑，如下所示： 88352 -54- 200418456 # 結構 名稱 pKi 實例 1 ^ν1~^〇η 5-氟小(4-哌畊小基-苯磺醯基)-1Η-啕哚 9.0 1 4 b 1 -(4-喊p井-1 -基-苯績 醯基)-m-吲哚 9.05 1 21 H CIH 5·碘-3-[4-(4-甲基-哌 呼-1-基)-苯續酉盈 基]-1H-啕哚 9.15 3 26 如Cr TO C,H H 3-(2-氯-4-哌畊小基-苯磺醯基)-1Η-啕哚 9.32 3 27 c^〇H H CIH 3-(3-氯-4-喊17井-1-基-苯磺醯基)-1Η-啕哚 9.36 3 29 —'ckr〇m BW。- H 5-溴-3-(2-氯-4-哌畊 -1-基-苯績酸基)-111- 7?卜朵 9.54 3 35 H 5-氯-3-(2-氯-4-喊p井 -1-基-本續酸基)-111- 吲嗓 9.61 3 88352 -55- 200418456 雖然本發明已參照其具體實施例予以闡釋，但熟諳此項 技蟄者應瞭解，可實施各種改變並可用若干等效物替代而 不背離本發明之真正主旨及範園。此外，可進行各種修改 ::驟：：：置、材料、所涉及組合物、方法、方法步驟 式均涵蓋二之目標主旨及範圍。所有此等修改形 、 清專利範園中。 88352 -56-

Claims (1)

1. 200418456 拾、申請專利範圍： 1. 一種具有以下通式之化合物··

   其中： R與R個別係為氮、燒基、芳基、酸基、自素、硝其、 胺基、氰基、烷氧基、羥基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、 硫醇基、談基胺基、胺基黢基或函代燒基； R3及R4個別係為氫、鹵基、烷基、醯基、芳基或芳基燒 基； η為0至4 ; R6個別係為氫、烷基、烷氧基或鹵基； 117及118個別係為氫或烷基；且 R為氯、'虎基或芳基烧》基， 或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物、 前驅藥物或醫藥上可接受之鹽或溶合物。 2.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中： R1及R2個別係為氫、鹵基或烷氧基； R3及R4個別係為氫、鹵基或烷基； η為1且R6為氫或鹵基； R7及R8係為氫；且 88352 200418456 R9為氫或垸基。 如申請專利範圍第1項之通式i化合物，其中該化合物具有 以下通式：

   其中R1、R2、R3、R4、n、、R^R9均如申請專利 範圍第1項所定義。 4·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中該化合物具有以 下通式：

   其中R1、R2、R3、R4、n、r6、r7、r^r9均如申請專利 範圍第1項所定義。 5 5·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中該化合物具有以 下通式··

   88352 200418456 其中Rl、R2、R3、R4、η、R6、R7、R8及R9均如申請專利 範圍第1項所定義。 6· 7. 8. 9. 10. 11. 12. 如申請專利範園第3項之通式la化合物，其中R1及R2個別 係6為氣、南基或烷氧基，R3為氫或商基；R4為氫或烷基； R、R及R8係為氫且汉9為氫或烷基。 如申明專利範園第6項之通式Ia化合物，其中ri&r2個別 係為氳、氟、溴或甲氧基；R3為氫或氯；R4個別係為氫 或甲基；R6、汉7及汉8係為氫且化9為氫或甲基。 如申請專利範園第7項之通式la化合物，該化合物係為： 5-氟-1-(4-哌畊-丨_基-苯磺醯基）-1H-峭哚； 心溪-1-(4_哌畊_1-基_苯磺醯基）-1Η_啕哚； 5_甲氧基哌畊小基·苯磺醯基）_1H_吲哚； 1_(4-哌畊-1-基·苯磺醯基）_1Η^?丨哚； 氟+[4_(4_甲基-喊畊-1-基）-苯磺醯基]-1Η-吲哚； 氟5甲氧基_2_甲基_ι_(4_喊呼-1 -基-苯續酿基）_ 1 η - 啕嗓。 如申請專利範圍第4項之通式lb化合物，其中R1、R2、R3、 r4、R6、R7、R8&R9係為氫。 如申請專利範圍第9項之通式lb化合物，該化合物係為： 2_(4-哌啡-1-基·苯磺醯基）_1Η-吲哚。 如申請專利範圍第5項之通式Ic化合物，其中R1及R2個別 係為氫、鹵基或烷氧基；R3為氫；R4為氫或烷基；η為1 且r6為氫或鹵基；R7及R8係為氫且R9為氫或烷基。 如申請專利範圍第11項之通式Ic化合物，其中R1及R2個別 88352 200418456 係為氫、氟、氯、溴、碘或甲氧基；R3為氫；R4為氫或 曱基；η為1且R6為氫或氯；R7及R8係為氫且R9為氫或甲基。 13.如申請專利範圍第12項之通式Ic化合物，該化合物係為： 5-溴-1-甲基-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η-蜊哚； 5 - >臭- 3- (4 -喊1:7井-1 -基-苯績驢基）-1Η_p朵； 3 - (4 -喊p井-1 -基-苯續縫基）-1Η _ 丨嗓； 1-甲基- 3- (4·17底呼-1 -基-苯績醒基）-1Η -丨嗓； 6 -氧- 3_(4 -旅p井-1 -基-苯續驗基）-1Η -丨嗓； 4 -鼠- 3- (4 - p底哨^-l·基-苯績酸基丨嗓； 5-甲氧基-3-(4-哌啡-1-基-苯磺醯基）-1Η-吲哚； 5- 氯-3-(4-喊哨-1-基-苯續酸基）-111-^7?丨嗓； 7_氯- 3- (4 -17底p井-1-基-苯續酸基朵； 6- 氯-1-甲基-3-(4-哌畊-1-基-苯磺醯基）-1Η·吲哚； 3- [4-(4 -甲基-喊呼-1-基）-苯績酸基]-ΙΗ-β丨噪； 7- 溴-3_[4_(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1H-4丨哚； 7 -溪- 3- (4 -喊p井-1 -基-苯績驗基）-1Η - 丨嗓； 7->臭- 3_(4 -味呼-1-基-苯績驢基）-1Η-ρ5丨嗓； 6-溴-3-[4-(4-甲基-哌畊-1_基）-苯磺醯基]-1Η-，哚； 5-碘-3-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1Η-4丨哚； 4_溴-3-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1Η4丨哚； 4- >臭- 3- (4 -17瓜哨· -1 -基-苯績龜基丨嗓； 5- 石典-3- (4-峰p井-1 -基-苯續酸基）-1H - 4丨嗓； 6- >臭- 3- (4 -旅p井-1-基-苯續酸基嗓； 3-(2 -氣-4-p底。井-1 -基-苯續酸基）-1Η-ρ?| p朵； 88352 -4- 200418456 3-(3 -氣-4-p瓜p井-1 -基-苯續驢基）-1Η - 丨p朵； 5-溴-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基]-1 Η-啕 哚； 5->臭- 3- (2 -鼠-4- p底喷-1 -基-苯績聽基朵； 5 -氯- 3- (3 -氯- 4-0底^-1-基-苯績疏基）-111-4丨嗓； 5 -鼠-3-(3 -氣-4-(4·甲基-喊呼-1-基）-苯石黃縫基）-1Η-ρ?| Μ 口朵； 3-(3-氯-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基）-1Η4丨哚； 0 5-溴-3-(3-氯-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯磺醯基）-1Η-蜊 嗓； 5 ->臭- 3- (3 -鼠-4-旅哨-1 -基-苯續酸基丨嗓； 5-鼠- 3- (2-氣-4-ρ底哨 -1 -基-苯績酸基）-1Η⑼p朵； 5 -氣-3-(2 -氯-4-(4-甲基-喊p井-1-基）-苯續酸基 哚； 3-(2-氯-4-(4-甲基-喊呼-1-基）-苯績酸基）-1Η-ρ5卜朵； 5 -溴-3-(2 -氯-4-(4-甲基-喊p井-1-基）-苯績酸基）_1Η“5ΐ 14. 一種製備如申請專利範圍第1項之通式I化合物的方法，其 包括使具有下式之4-鹵代苯績S盡基-Θ丨嗓：

   88352 200418456 其中χ為卣素， 與具有下式之哌畊接觸： HN

   R NR b 以製得具有下式之化合物：

   其中η、Ri、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均如申請專利 範圍第1項所定義。 15. —種製備如申請專利範圍第3項之通式la化合物的方法， 其包括使具有下式之化合物： R3

   其中X為鹵素， 與具有下式之旅畊接觸： 88352 200418456

   其中η、Ri、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9均如申請專利 範圍第1項所定義。 16. —種製備如申請專利範圍第4項之通式lb化合物之方法， 其包括使具有下式之化合物··

   其中X為南素； 與具有下式之哌畊接觸： 88352 200418456

   其中η、Ri、R2、R、R4、R6、R7、R8及R9均如申請專利 範圍第1項所定義。 17. —種製備如申請專利範圍第5項之通式Ic化合物的方法， 其包括使具有下式之化合物：

   其中X為画素； 與具有下式之哌畊接觸：

   b 以製得具有下式之化合物： 88352

   Ic 其中 n、R】、r2、r3 4 !範園第i项所定義。 R hr9均如申請專利 a·:種用於治療疾病之醫藥组合物，其包含治療有效量之 :Γ種申請專利範圍第1至13项之化合物與-或多種 酋樂上可接雙載劑之混合物。 19·—種如申請專利範圍第1項之一或多種式！化合物的應 用’其係用於製備用於治療或預防藉由5·ητ6激動劑得到 舒緩之疾病狀況的藥物。 2〇·如申請專利範圍第19項之應用，其中該疾病狀況包含CNS 疾病。 21.如申請專利範園第20項之應用，其中該疾病狀況包含精 神病、精神分裂症、狂躁性抑鬱症、神經病、記憶障礙、 注意缺損障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化症、阿 爾茨海默氏病及亨廷頓氏病。 22·如申請專利範圍第19項之應用，其中該疾病狀況包含胃 腸道疾病。 23•如申請專利範圍第19項之應用，其中該疾病狀況包含肥 胖症。 88352 200418456 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   88352