PT99218B - Processo para a preparacao de derivados de indole - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.^e ' ' 99 -218

REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, Estados. Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE INDOLE ' ' .

INVENTORES: JOHN EUGENE MACOR e MARTIN JAMES WYTHES

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Pans de 20 de Março de 1883. 1 5 de Outubro de 1990 sob o No.

597-928 nos Estados Unidos da América do Norte

INPI. MOO 1« Bf 16732

PFIZER INC

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDOLE

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de formula

em que n é 0, 1 ou 2; R^ representa hidrogénio; R₂ é, por exemplo, hidrogénio, halogéneo ou ciano; R₃ é escolhido de entre hidrogénio e alquilo C. até C- linear ou ramificado; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis como psicoterapêuticos e são potentes agonistas de serotonina (5-HT^) e podem ser usados no tratamento da depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, dor, hemicrania e dor de cabeça ί

paroxísmica crónica associada com desordens vasculares e outras desordens que provêem de deficiente neurotransmissão serotonérgica. Os compostos podem também ser utilizados como hipertensores e vasodilatadores que actuam centralmente.

referido processo de preparação consiste, por exemplo, na redução de um composto de fórmula (V):

^Ri em que Q representa CH ou C=O, W representa -CO R.. ou R,, e R representa alquilo C. até C_r, benzilo ou arilo.

b

Fundamento do Invento presente invento refere-se a derivados de indole, a processos e intermediários para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso medicinal. Os compostos activos do presente invento são úteis no tratamento da enxaqueca e outras desordens.

• os

As Patentes dos Estados Unidos da América do Norte N 4 839 377 e 4 855 314 e o Pedido de Patente Europeia N2 313 397 referem-se a 3-aminoalquil-indoles 5-substituídos. Os compostos são referidos como úteis para o tratamento da enxaqueca.

O Pedido de Patente do Reino Unido N2 040 279 refere-se a 3-aminoalquil-lH-indole-5-tioamidas e carboxamidas. Os compostos são referidos como úteis no tratamento da hipertensão, doença de Raymond e enxaqueca.

O Pedido de Patente Europeia Ne 303 506 refere-se a

3-poli-hidro-piridil-5-substituído-lH-indoles. Os compostos são referidos como tendo actividade agonista do receptor de 5HT^ e vasoconstrictora e são úteis no tratamento da enxaqueca.

Pedido de Patente Europeia N2 354 777 refere-se a derivados de N-piperidinil-indolil-etil-alcanossulfonamida. Os compostos são referidos como tendo actividade agonista do receptor de 5HT.]- e vasoconstrictora e são úteis no tratamento da dor cefálica.

Sumário do Invento

O presente invento refere-se a compostos de fórmula

em que n ê 0, 1 ou 2; representa hidrogénio; R₂ é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo (e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo), ciano, OR₄, -(CH₂)_m-(C=O)NR₅R₆, -(CH₂)_m-SO₂NR₅R_g, -(^CH2)_m-NR₇(^c=⁰)R8, -(CH2)m-NR7SO2R8, -<^CH2>m-^S(O)x^R8’ -(CH₂)_m-NR₇(C=O)NR₅R₆, -(CH₂)_m-HR_?(C=O)0R_g e -CH=CH(CH₂)_yR₁₀; R₃ é escolhido de entre hidrogénio e alquilo C.^ até C_g linear ou ramificado; R. é escolhido de entre hidrogénio, alquilo C. até C_c e arilo; R^ e Rg são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo até C_g, arilo e alquil(C até C₃)arilo ou R^ e Rg são considerados em conjunto para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros; R e R_o são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo C₁ até Cg, arilo e alquil(C₁ até C₃)arilo; R_g é escolhido de entre hidrogénio, alquilo C.^ até Cg, arilo e alquil(C₁ até C₃)arilo; R_1Q é escolhido de entre -(C=0)NR₅R_g e -SO₂NR^Rg, em que R^ e Rg são definidos como anteriormente, e -NR₇(C=O)R₈, -NR_?SO₂Rg, -NR_?(C=O)NR₅Rg, -S(O)_xRg e -NR_?(C=0)0Ρ_θ, em que R₇, R_g e R^ são definidos como anteriormente; m é 0, 1, 2 ou 3; y é 0, 1 ou 2; x é 1 ou 2; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquilarilo anteriores são independentemente escolhidos de entre fenilo e fenilo substituído, em. que o fenilo substituído referido pode ser substituído com um até três grupos escolhidos de entre alquilo C^ -até C₄, halogéneo (e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo), hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e alcoxi C^ até C₄, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis no tratamento da enxaqueca

-5e outras desordens. Os compostos de fórmula I em que R₂ representa -CH=CH-R₃q são também úteis como intermediários para a preparação de outros compostos de fórmula I.

Os compostos do invento incluem todos os isómeros ópticos de fórmula I (e.g., enanteómeros R e S) e suas misturas racémicas. Os enanteómeros R no local quiral designado na fórmula I são os preferidos.

A menos que indicado de outra maneira, os grupos alquilo aqui preferidos, bem como as porções alquilo de outros grupos aqui referidos (e.g., alcoxi), podem ser lineares ou ramificados e podem também ser cíclicos (e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo) ou ser lineares ou ramificados e conter porções cíclicas.

Os compostos preferidos do invento são compostos de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio; R₂ representa - (^CH2) _m-SO₂NHR₅ , - (CH₂) _m-NHSO₂R₈ , - (0^) , -(CH₂ )^-(0=0)NHR₅ ou (CH₂)_in-NH(C=O)R₈; R₃ representa hidrogénio ou metilo; em, R^ e Rg são definidos como anteriormente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Dos compostos anteriormente preferidos, os enanteómeros R no local quiral designado na fórmula I são os mais preferidos.

Os seguintes compostos são particularmente preferidos:

(R)-5-metoxi-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-metilaminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5- (2-metilaminossulfonil*etil) -3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5-(2-metilaminossulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-carboxamido-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-(2-metilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-aminossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-aminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-(2-N,N-dimetilaminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-(2-fenilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

hemissuccinato de (R)-5-(2-fenilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

hemissuccinato de (R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5-(3-benzenocarbonilaminoprop-l-enil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-[2-(4-metilfenilsulfonil)etil]-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5-(3-metilsulfonilaminoprop-l-enil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-2-propilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

(R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-[2-(4-metilfenilsulfonil)etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-metilsulfonamidoetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5-(2-metilsulfonamidometil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole.

Os seguintes compostos são outros compostos específicos do presente invento:

(R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R) -5-fluoro-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R) -5-acetilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

(R)-5-benziloxicarbonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-(2-aminocarboniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-aminocarbonilmetil-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

(R)-5-metilsulfonamido-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole; e (R)-5-aminossulfonil-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole.

presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição escolhida do grupo constituído por hipertensão, depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, dor e hemicrania e dor de cabeça paroxísmica crónica associada com desordens vasculares, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento de uma tal condição, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens que provêem de deficiente neurotransmissão serotonérgica (e.g., ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, dor e hemicrania e dor de cabeça paroxísmica crónica associada com desordens vasculares), que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um depressão, de drogas,

seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento de uma tal condição, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

presente invento também se refere a um método para o tratamento de uma condição escolhida do grupo constituído por hipertensão, depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, dor e hemicrania e dor de cabeça paroxísmica crónica associada com desordens vasculares, que compreende a administração a um mamífero (e.g., um humano) que necessita de um tal tratamento, de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento de uma tal condição.

presente invento também se refere a um método para o tratamento de que proveem de deficiente neurotransmissão serotonérgica (e.g., depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, dor e hemicrania e dor de cabeça paroxísmica crónica associada com desordens vasculares), que compreende a administração a um mamífero (e.g., um humano) que necessita de um tal tratamento, de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento de uma tal condição.

presente invento também se refere a um composto de fórmula

em gue W representa ^_c°2^ll ^{ou R}3' ® representa CH^ ou C=O, n, R , R₂ e R₃ são definidos como para a fórmula I e R é escolhido de entre alquilo até <2θ, benzilo e arilo, em que arilo é definido como anteriormente. Os compostos de fórmula V são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I.

Concordantemente, um grupo tes compreende compostos de fórmula dos intermediários preceden-

^Ri em que n, R_n, R_ e R.. são definidos como anteriormente e um 1' 2 11 segundo grupo de intermediários precedentes compreende compostos de fórmula

I

-li-

em gue n, R , R₃ e R_1Q são definidos como anteriormente.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos de fórmula I são preparados por redução por hidreto de um composto de fórmula

em que R^, R^, n e R^^ são definidos como anteriormente, com um agente de redução hidreto num solvente inerte. Os agentes de redução hidreto adequados incluem hidreto de alumínio e lítio, diborano, boro-hidreto de lítio e boro-hidreto de sódio. 0 reagente preferido é o hidreto de alumínio e lítio. Os solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano. 0 solvente preferido o tetra-hidrofurano. A reacção é conduzida a uma temperatura de

cerca de 30 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente cerca de 65 °C até cerca de 70 °C.

Os compostos de fórmula I são também preparados por redução catalítica de um composto de fórmula

em que R , R₃, n e R_1Q são definidos como anteriormente, sob uma atmosfera de hidrogénio, preferivelmente a uma pressão de cerca de 1 atmosfera até cerca de 3 atmosferas, ou usando uma fonte de hidrogénio tal como formato ou ácido fórmico num solvente inerte. Os catalisadores adequados incluem paládio em carbono, níquel Raney, óxido de platina, ródio e ruténio. O catalisador preferido é paládio em carbono. Os solventes adequados incluem álcoois até 0^, N-N-dimetilformamida, acetato de etilo e acetonitrilo.

solvente preferido é o etanol. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, mais preferivelmente a cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula I são também preparados por alquilação de compostos de fórmula I em que R₃=H e R₂ e R^ são definidos como para a fórmula I com haletos de alquilo na presença de uma base num solvente inerte. Os haletos de alquilo adequados incluem haletos de alquilo haleto-R₃ em que o haleto é cloreto, brometo ou iodeto. 0 haleto preferido é iodeto, ou brometo, na presença de uma fonte de iodeto adequada tal como

-13iodeto de sódio. As bases adequadas incluem aminas terciárias e bases inorgânicas. A base preferida é o carbonato de sódio. Os solventes adequados incluem N-N-dimetilacetamida, N-N-dimetilformamida, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, diclorometano e acetonitrilo. 0 solvente preferido é N-N-dimetilacetamida. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 150 °C, mais preferivelmente a cerca de 120 °C.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados por reacção de um sal de magnésio de um derivado de indole de fórmula

em que R. e são definidos como anteriormente, com um cloreto . ^{1 2} . . 11 . de acido de uma N-C0₂R₁₁-prolma, acido N-CO₂R -azetidma-2-carboxílico ou ácido N-CO-R^-pipecolínico (R, S ou racemato), em que R_1;l ã definido como anteriormente. O sal de magnésio de indole é em primeiro lugar preparado a partir de uma reacção de um indole de fórmula IV com um haleto de alquil ou aril-magnésio, preferivelmente brometo de etilmagnásio. A reacção é geralmente conduzida num solvente inerte a uma temperatura entre cerca de -30 °C até cerca de 65 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C. Os solventes adequados incluem éter dietílico, tetra-hidrofurano e. outros éteres alquílicos. O cloreto de ácido de prolina, ácido azetidina-2-carboxílico ou ácido pipecolínico é preparado num recipiente de reacção separado por reacção de N-CO R .-prolina, . 11 . · · ² il ácido N-CO₂R -azetidina-2-carboxílico ou ácido N-CO₂R -pipecolínico (R, S ou racemato) com cloreto de oxalilo em cloreto de

metileno a cerca de -10 °C até cerca de 25 °C (Helv. Chim. Acta.. 1920 (1976)). Os solventes adequados incluem éter dietílico, tetra-hidrofurano, outros éteres alquilicos e cloreto de metileno. A prolina, ácido azetidina-2-carboxílico ou ácido pipecolínico é substituída em N com um grupo de protecção para evitar a reacção do azoto oom o cloreto de ácido quando é formado. Os grupos de protecção adequados são arilo substituídos ou carbamatos de alquilo substituído (e.g., benziloxicarbonilo). Preferivelmente, uma solução do cloreto de ácido de N-CO^R^^-prolina num solvente inerte (e.g., éter dietílico) é lentamente adicionada à solução do sal de magnésio de um indole de fórmula IV a uma temperatura entre cerca de -30 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula III podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

em que R , R₃ e n são definidos como anteriormente e X representa cloro, bromo ou iodo (preferivelmente bromo), com um composto que contém um grupo vinilo (e.g., etilvinil-sulfona ou N-metilvinilsulfonamida) na presença de um catalisador de paládio, uma triarilfosfina e uma base num solvente inerte. Os catalisadores adequados incluem sais de paládio (II), preferivelmente acetato de paládio (II). Os solventes adequados incluem acetonitrilo, N-N-dimetilformamida e tetra-hidrofurano. O solvente preferido é

o acetonitrilo. Α triarilfosfina preferida é tri-o-tolilfosfina. As bases adequadas incluem aminas trissubstituídas. A base preferida é trietilamina. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 25 °C até cerca de 150 °C, mais preferivelmente a cerca de 80 °c.

Os compostos de fórmula I e intermediários para compostos de fórmula I podem ser preparados por redução por hidreto de um composto de fórmula

em que R₂, n e R.^ são definidos como anteriormente com um agente de redução de hidreto num solvente inerte. Os agentes de redução hidreto adequados incluem hidreto de alumínio e lítio, diborano, boro-hidreto de lítio e amida de sódio. O reagente preferido é o hidreto de alumínio e lítio. Os solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano. O solvente preferido é o tetra-hidrofurano. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 30 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 65 °C até cerca de 70 °C.

Os compostos de fórmula I e intermediários para compostos de fórmula I podem também ser preparados por redução catalítica de um composto de fórmula

em que R₂, n e R^ são definidos como anteriormente sob uma atmosfera de hidrogénio, preferivelmente a uma. pressão de cerca de 1 atmosfera até cerca de 3 atmosferas, ou usando uma fonte de hidrogénio tal como formato de ãcido fórmico num solvente inerte. Os catalisadores adequados incluem paládio em carbono, níquel Raney ou óxido de platina. 0 catalisador preferido é paládio em carbono. Os solventes adequados incluem álcoois até Cg, N-N-dimetilformamida, acetato de etilo e acetonitrilo. O solvente preferido é o etanol. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, mais preferivelmente a cerca de 25 °C.

Os compostos de ciclização catalizada por fórmula fórmula IV podem ser preparados pela metal de transição de um composto de

I

em que R₂, n e R são definidos como anteriormente e X representa cloro, bromo ou iodo (preferivelmente bromo ou iodo), e R^₂ representa -0R_1;L definido como anteriormente ou alquilo, arilo ou trifluorometilo (preferivelmente trifluorometilo), num solvente inerte adequado com um catalisador de transferência de fase e uma base. Os catalisadores adequados incluem sais de paládio tais como acetato de paládio (II) ou cloreto de paládio (II) (preferivelmente acetato de paládio) e sais de ródio tais como cloreto de tris(trifenil)ródio (I). Os solventes adequados incluem N-N-dimetilformamida, acetonitrilo e N-metilpirrolidina. 0 solvente preferido é N-N-dimetilformamida. Os catalisadores de transferência de fase incluem haletos de tetra-alquilamónio, preferivelmente tetra-n-butilamónio. As bases adequadas incluem aminas terciárias, hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de sódio. A base preferida é a trietilamina. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 80 °C até cerca de 180.°C, preferivelmente desde-· cerca de 150 °C até cerca de 160 °C.

Os compostos de fórmula VI também podem ser preparados por redução por hidreto de um composto de fórmula

em que R₂, π e R^^ são definidos como anteriormente, com um agente de redução de hidreto num solvente inerte. Os agentes de redução hidreto adequados incluem boro-hidreto de lítio, borohidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio. O reagente

preferido é o boro-hidreto de lítio. Os solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano,

1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano. O solvente preferido é o tetra-hidrofurano. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 30 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 65 °C até cerca de 70 °C.

Os compostos de fórmula VII podem ser preparados pela reacção de acoplamento de Mitsunobu de compostos de fórmulas

em que R₂, η, e R₁₂₁ são definidos como anteriormente, utilizando uma fosfina e um azodicarboxilato num solvente adequado. As fosfinas adequadas incluem trialquilfosfinas e triarilfosfinas, preferivelmente trifenilfosfina. Os azodicarboxilatos incluem azodicarboxilatos de dialquilo, preferivelmente diod.icarboxilato de dietilo. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, éteres, que incluem tetra-hidrofurano, éter dietílico e

1,4-dioxano, N-N-dimetilformamida e acetonitrilo. 0 solvente preferido é o tetra-hidrofurano. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 65 °C, mais preferível-: mente a cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula VIII, se não estiverem disponíveis comercialmente, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula X

em que R₂ e X são definidos como anteriormente, com um cloreto de ácido ou o anidrido simétrico de ^Ri2^CO2^H num solvente adequado com uma base adequada. 0 cloreto de ácido ou anidrido preferido é o anidrido trifluoroacético. Os solventes adequados incluem éteres, que incluem tetra-hidrofurano, éter dietílico e 1,4-dioxano, cloreto de metileno e clorofórmio. 0 solvente preferido é o cloreto de metileno. As bases adequadas incluem trietilamina, piridina e hidrogenocarbonato de sódio. A base preferida é a piridina. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0 °c até'cerca de 65 °C, preferivelmente a cerca de”25 °C.

Os compostos de fórmula X, se não estiverem disponíveis comercialmente, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XI

em que R₂ é definido como anteriormente, quer com cloro, bromo ou iodo num solvente adequado com uma base adequada. A reacção com bromo é a preferida. Os solventes adequados incluem álcoois até Οθ, cloreto de metileno, clorofórmio ou; tetracloreto de acrbono. 0 solvente preferido é o metanol. As bases adequadas

incluem trietilamina, piridina, carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio. A base preferida é o hidrogenocarbonato de sódio. A reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de Q °C até cerca de 65 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por redução por hidreto de um composto de fórmula XII

em que R^:1;L é definido como anteriormente e R representa alquilo C₁”Cg, arilo ou alquilarilo com um agente de redução de hidreto num solvente inerte. Os agentes de redução hidreto adequados incluem hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio e hidreto de diisobutil-alumínio. 0 reagente preferido é o hidreto de diisobutil-alumínio. Os solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano. O solvente preferido é o tetra-hidrofurano. A redução é conduzida a uma temperatura de cerca de 100 °C até cerca de 0 °C, preferivelmente desde cerca de -80 °C até cerca de -70 °C.

Os compostos de fórmula XII podem ser preparados pela reacção de Wittig num solvente adequado envolvendo compostos de fórmulas

I

ρη₃ρ

C0₂Ri3

XIV em que R^^ e R^^ são definidos como anteriormente. Os solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano. 0 solvente preferido é o tetra-hidrofurano. A redução é conduzida a uma temperatura.de cerca de -78 °C até cerca de 30 °C, preferivelmente a cerca de -78 °C.

Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados como delineado em S. Kiyooka et al., J. Org. Chem., 5409 (1989) e Y. Hamada et al., Chem. Pharm. Buli., 1921 (1982).

Os compostos de fórmula XIV ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como delineado ém L. Fieser e

M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, p. 112 (1967).

A menos que indicado de outra maneira, a pressão, de cada uma das reacções anteriores não é crítica. Geralmente, as reacções serão conduzidas a uma pressão desde cerca de uma até cerca de três atmosferas, preferivelmente à pressão ambiente (cerca de uma atmosfera).

Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de·sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ainda que estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente

-22um composto de fómula I a partir da mistura de reacção na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último para o composto base livre, por tratamento com um reagente alcalino, e depois disso converter subsequentemente a base livre para um sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais por adição de ácido dos compostos base deste invento são prontamente preparados tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, ê obtido o sal sólido desejado.

Os ácidos que são úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base deste invento são os que formam sais por adição de ácido, i.e., sais que contêm aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Os compostos de fórmula I que são também de natureza acídica, e.g., onde R₂ contém um carboxilato, são capazes de formar sais básicos com vários catiões farraacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são as que formam sais básicos não tóxicos com os compostos de fórmula I acídicos aqui descritos. Estes sais básicos não

-23tóxicos particulares incluem os derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa que contém os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados e, em seguida, evaporando a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados misturando conjuntamente soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o alcõxido de metal alcalino desejado, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que anteriormente. Em ambos os casos, são preferivelmente empregadas quantidades estequiométricas de reagentes, de maneira a assegurar que a reacção seja completa, assim como a máxima produção de rendimentos do desejado produto final.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (de aqui em diante também referidos como compostos activos do invento) são agentes psicoterapêuticos úteis e são potentes agonistas de serotonina (5-HT^) e podem ser usados no tratamento da depressão, ansiedade, desordens alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça aglomeradas, enxaqueca, hemicrania e dor de cabeça paroxísmica crónica associada com desordens vasculares, dor e outras desordens que proveem de deficiente neurotransmissão serotonérgica. Os compostos podem também ser utilizados como hipertensores e vasodilatadores que actuam centralmente.

Os compostos agentes anti-enxaqueca imitam o sumatriptano activos do invento são avaliados como por testagem da extensão em que eles na contracção da faixa de veia safena isolada de cão [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Este efeito pode ser bloqueado por metiotepina, um

-24conhecido antagonista de serotonina. 0 sumatriptano é conhecido por ser útil no tratamento da enxaqueca e produz um acréscimo selectivo na resistência vascular da carótida no cão anestesiado. Tem sido sugerido [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol.. 96. 83 (1988)] que esta é a base da sua eficácia.

As composições do presente invento podem ser formuladas de um maneira convencional utilizando um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis. Desta maneira, os compostos activos do invento podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e.g., intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceutuicamente aceitáveis (e. g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil-metilcelulose); agentes de enchimento (e. g., lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (e. g., amido de batata ou glicolato de amido e sódio); ou agentes molhantes (e. g., sulfato de lauriloe sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e. g., xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes de emulsificação (e. g., lecitina ou acácia); veículos

não aquosos (e. g., óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e agentes de conservação (e. g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).

Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de maneira convencional .

Os compostos activos do invento podem ser formulados para administração parentérica por injecção, incluindo a utilização de técnicas de cacterização ou infusão convencionais. As formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, e. g., em ampolas ou em recipientes de multi-dose, comum conservante adicionado. As composições podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de um pó para reconstituição com um veículo adequado, e. g., água livre de pirogéneos, antes da utilização.

Os compostos activos do invento podem também ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, e. g., que contêm bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos do invento são convencionalmente entregues na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente de pulverização por bomba que é apertado ou bombeado pelo paciente ou apresentado na forma de uma pulverização de aerosol a partir de um recipiente pressurizado ou de um bebulizador, com a utilização de um propulsionante adequado, e. g.,

diclorodifluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada providenciando uma válvula para libertar uma quantidade medida. 0 nebulizador ou recipiente pressurizado pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. As cápsulas e carteiras (feitas, por exemplo, de gelatina) para uso de um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto do invento e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

Uma dose proposta dos compostos activos do invento para administração oral, parentérica ou bucal para um humano adulto médio para o tratamento das condições referidas (e. g., enxaqueca) é de 0,1 até 200 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

As formulações de aerosol para tratamento das condições referidas anteriormente (e. g. enxaqueca) num humano adulto médio são preferivelmente arranjadas de modo a que cada dose medida ou puff de aerosol contém 20 /xg até 1000 /xg do composto do invento. A dose diária global com um aerosol situar-se-ã dentro da gama 100 μ% até 10 mg. A administração pode ser de várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos do presente invento. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os dados de RMN estão dados em partes por milhão (5) e estão referenciados ao sinal de bloqueio de deutério do solvente da amostra. As rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente utilizando a risca D do sódio (589 nm) .

-27Os reagentes comerciais foram utilizados sem qualquer purificação. A cromatografia refere-se a cromatografia em coluna realizada utilizando sílica gel de 32-63 μιη e executada sob condições de pressão de azoto (cromatografia flash). A temperatura ambiente refere-se a 20-25 °C.

Exemplo l

Processo geral para a redução de benziloxicarbonil-pírrolidin-2-ilcarbonil-lH-indoles, N-benzíloxicarbonil-azetidin-2-ilcarbonil-lH-indoles ou N-benziloxicarbonil-píperídin-2-ilcarboníl-lH-indoles_que_formam

3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles, 3-(N-metil-azetidin-2-ilmetil)-lH-indoles ou 3-(N-metil-piperidin-2-ilmetil)-lH-indoles, respectivamente

A uma solução agitada de (N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indole (R) ou (S), ou (N-benziloxicarbonilazetidin-2-ilcarbonil)-lH-indole (R), (S) ou (R,S) ou (N-benziloxicarbonilpiperidin-2-ilcarbonil)-ΙΗ-indole (R), (S) ou (R,S) (5,00 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado cuidadosamente hidreto de alumínio e lítio (0,57 g; 15 mmol; 3,0 eq) na forma de um pó e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob azoto. A mistura de reacção foi em seguida aquecida em refluxo (66 °C) sob azoto durante 12 horas. A reacção foi em seguida extinta com adições sucessivas de água (0,5 mL), hidróxido de sódio aquoso (20 %; 0,5 mL) e, em seguida, água adicional (1,0 mL), e a mistura resultante foi filtrada através de terra de diatomãceas [Celite (marca registada)]. Os sólidos foram em seguida lavados com grandes quantidades de acetato de etilo (50 mL). 0 filtrado combinado foi em seguida lavado com água (20 mL), seco sobre sulfato de magnésio e

evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (50 g) e a eluição com o sistema solvente apropriado para dar 3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole, 3-(N-metilazetidin-2-ilmetil)-1Hindole ou 3-(N-metilpiperidin-2-ilmetil)-lH-indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 5-Metoxi-3- (N-metilpirrolidin-2-ilntetíl) -lH-indole isi

Foi utilizado (N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (S). O eluente cromatografico foi trietilamina a 8 % em acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (rendimentos na gama desde 22 até 57 %) na forma de um óleo:

-29 —

IV	(CHC1 ) 3475, 1625,	1585	, 1480, 1455	cm ;
RMN	- 1H (CDCl ) 5 8,13 (	br s,	1H), 7,23	(d, J = 8	,8 HZ,
	1H), 7,04 (d, J = 2,	4 HZ,	1H), 6,97	(d, J = 2	,2 Hz,
	1H) , 6,84 (dd, J = 2	,4 e	8,8 Hz, 1H),	3,86 (S,	3H),
	3,17 - 3,10 (m, 2H),	2,58	(dd, J = 9,9	e 13,9 Hz	ζ 1H),
	2,50 - 2,40 (m, 2H),	2,4	7 (s, 3H),	2,26 - 2,1	7 (m,
	1H) , 1,89 - 1,72 (m,	2H) ,	1,70 - 1,52	(m, 2H);
RMN	- 13C (CDCl ) δ 153,8,	131	,4, 128,2,	122,7,	113,9,
	111,8, 111,7, 101,	1,	66,6, 57,5,	56,0,	40,8,
	31,5, 30,0, 21,9;

EMBR, m/z (intensidade relativa)

244 (M⁺,

7), 160 (20),

145 (16), 117 (21), 84 (100);

EMAR: calculado para 244,1573;

encontrado: 244,1575;

[a]²⁵ = -96° (CHC1₃, c = 1,0).

B. 5-Metoxi-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole

Foi utilizado (N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (R). 0 eluente cromatográfico foi trietilamina a 8 % em acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (rendimentos na gama desde 13 até 61 %) na forma de um óleo cujas propriedades espectrais e físicas foram

idênticas	às propriedades espectrais e físicas do	composto
mencionado	em título do Exemplo IA	com a excepção da	rotação
específica	da luz polarizada era plano:
r ,25 [a]	= +100° (chci3, c = 1,0);
EMAR:	calculado para c25H20N2O:	244,1573;
	encontrado:	244,1547.

-30c. 5-Dibenzilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -lH-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-dibenzilamino-lH-indole (R). A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma verde:

RMN - ¹H (CDCl ) 5 7,82 (br s, NH), 7,35 - 7,19 (m, 10H),

7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

6,85 (dd, J = 2,3 e 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz,

1H) , 4,65 (s, 4H) , 3,25 - 3,02 (m, 2H) , 2,52 (dd,

J = 9,5 e 13,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s,

3H), 1,85 - 1,40 (m, 4H);

RMN - ¹³C (CDCl ) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2,

127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4,

67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9;

EMAR: calculado para ^c2s^H3i^N3^; 409,2520;

encontrado: 409,2475.

D. 5-Metoxi-3-(N-metilpiperid-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (R). A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com trietilamina a 8 % em acetato de etilo produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

-31RMN - ¹³C (CDC1 ) S 153,7, 131,4, 128,3, 123,3, 113,2,

111,7, 111,6, 101,2, 64,4, 57,2, 55,9, 43,4,

31,0, 28,8, 25,9, 24,1;

[a]²⁵ = +67° (CHC1 , c = 1,0);

EMAR: calculado para ^C16^H22^N2^O: 258,1734;

encontrado: 258,1710.

E. 5-Metoxi-3-(N-metilazetidin-2-ilmetil)-lH-indole is±

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilazetidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (S). 0 eluente cromatográfico foi trietilamina a 8 % em acetato de etilo produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

P.F. 118,0 - 120,0 °C;

RMN - ¹³C (CDC1 ) 5 153,8, 131,6, 128,0, 122,9, 112,3,

111,9, 111,8, 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7,

32,4, 25,0;

[α] = -44° (CHC1 , c = 1,0);

Análise calculada para C..H._N_nO: C-73,01, H-7,88, N-12,16; -L4 lo 2 encontrado: C-72,65, H-7,91, N-12,06.

F. 5-*Metoxi—3 — (N—met ilazet idin—2—ilmet il)-lH-iadole (R/S)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilazetidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (R,S). O eluente cromatográfico foi trietilamina a 10 % em acetato de etilo para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

-32P.F. 116,0 - 119,0 °C;

Análise calculada para C-73,01, H-7,88, N-12,16;

encontrado: C-72,61, H-7,99, N-12,10.

Exemplo 2

Método geral para a hidrogenação de 5-(2-sulfoniletenil) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles para formar 5-(2-sulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles

Uma solução de 5-(2-sulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (0,47 mmol) e Pd a 10 %/C (0,150 g) em cloreto de hidrogénio etanólico [preparado a partir de etanol absoluto (10 mL) e cloreto de acetilo (43 μί) e N,N-dimetilformamida (7,5 mL) foi agitada durante 20 horas sob uma atmosfera de azoto (15 psi; 1,03·10 Pa) à temperatura ambiente. A mistura de reacção resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)], lavada com etanol absoluto e os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água (3x), água salgada (Ix), seco sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Este óleo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel e eluição com cloreto de metileno/etanolabsoluto/amónia (90:10:1) produziu o apropriado 5-(2-sulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -IH-indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

Α. 5-(2-Etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

5-trans-(2-Etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R) (Exemplo 4A) foi reduzido como se descreveu acima. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (0,33 mmol; 70 %) na forma de uma goma.

TLC (CH₂C1₂:EtOH:NH₃; 90:10:1): R_f = 0,3;

[a]²⁵ = +62° (metanol, c = 0,10);

Análise calculada para C__oH_n<N_0_nS · 0,05 CH„C1_:

^x 18 26 2 2 22

C-63,21, H-7,67, N-8,17; encontrado: C-63,55, H-7,61, N-8,41.

B. 5-(2-Metilaminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

5-trans-(2-Metilaminossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R) (Exemplo 4B) foi reduzido como se descreveu acima. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (65 %) na forma de uma espuma.

Análise calculada para ^ci7^H25^N3°2^S · 0,1 CH₂C1₂:

C-59,71, H-7,39, N-12,12; C-59,66, H-7,14, N-11,90.

encontrado:

-34Exemplo 3

Síntese geral de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indoles, 3-(N-benziloxicarbonilazetídin-2-ilcarbonil)-lH-indoles ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperidin-2-ilcarbonil)-lH-indoles

Duas soluções que continham os reagentes foram preparadas separadamente como se segue. A uma solução agitada de N-carbobenziloxiprolina (D ou L, 3,10 g; 12,4 mmol; 1 eq) ou ãcido N-carbobenziloxiazetidina-2-carboxílico (R ou S ou racemato; 12,4 mmol) ou ácido N-carbobenziloxipipecolínico (R ou S ou racemato; 12,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (7 mL) com uma gota de dimetilformamida foi adicionado cloreto de oxalilo (1,60 mL; 18,4 mmol; 1,5 eq) e a solução efervescente resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente sob azoto. A solução foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e qualquer solvente restante foi removido do óleo residual utilizando alto vácuo para se produzir o cloreto de ácido N-benziloxicarbonilprolina. Ao mesmo tempo, uma solução de brometo de etilmagnésio (3,0 M em éter; 4,13 mL; 12,4 mmol; 1 eq) foi adicionada a uma solução agitada do indole (12,4 mmol) em éter anidro (50 mL) e esta solução turva foi aquecida em refluxo sob azoto durante

1,5 horas para formar o sal brometo de indolemagnésio. 0 cloreto de ácido de prolina foi em seguida dissolvido em cloreto de metileno ou éter etílico (3 mL) e esta solução foi adicionada gota a gota à solução agitada do sal brometo de indole magnésio à temperatura ambiente e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob azoto. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL) e acetato de etilo (50 mL) foi em seguida adicionada à mistura de reacção e esta mistura foi agitada durante 15 minutos vigorosamente. A mistura resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas

-35[Celite (marca registada)], os sólidos foram em seguida lavados com grandes quantidades de acetato de etilo e a camada de acetato de etilo foi separada da camada aquosa que foi extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL). Os extractos de acetato de etilo foram todos combinados, secos e evaporados sob pressão reduzida. O óleo/sólido residual foi sujeito a cromatografia flash em coluna utilizando sílica gel (250 g) e eluído com um sistema solvente apropriado para se produzir o desejado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indole, 3-(N-benziloxicarbonilazetidin-2-ilcarbonil)-ΙΗ-indole ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperidin-2-ilcarbonil)-lH-indole.

A. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin—2—ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (S)

Foi utilizado N-carbobenziloxi-prolina-L. Uma cromatografia utilizando gradiente de acetato de etilo 40-60 % em hexanos produziu o composto mencionado em título (rendimentos na gama desde 27 até 43 %) na forma de um pó branco. A recristalização em acetato de etilo / hexanos produziu uma amostra analítica na forma de um sólido cristalino branco:

-36p.f. 164,0 - 165,5 °C;

IV (KBr) 3250, 1695, 1660, 1585, 1520, 1485, 1425 cm¹;

RMN - (CDCl^) δ [Nota: o espectro do composto mencionado em título aparece como uma mistura 1:3 de diastereómeros devido à lenta inversão do azoto da amida na escala de tempo da RMN. Por conseguinte, o espectro de RMN será interpretado para cada composto separadamente com o isómero mais abundante citado em primeiro lugar]

δ 9,83	(br s, 1H),	7,53	(d, J = 3,4 HZ	, 1H)	, 7	,42 -
7,30 (m,	6H), 7,00	(d, J	= 8,9 Hz, 1H),	6,6	9 (dd	, J =
2,4 e 9,	0 HZ, 1H),	5,25	(d, J = 12,9	HZ, 1	Η) ,	5,14
(d, J =	12,5 Hz, 1H)	r 3,	07 - 4,99 (m,	1H) ,	3,74	(s,
3H), 3,	78 - 3,55 (m	, 2H)	, 2,28 - 1,84	(m,	4H)	e δ
[isómero	i menos abund	ante]	9,28 (br s,	1H),	7,90	(d,
J = 2,3	Hz, 1H), 7,	59 (d	, J = 3,4 Hz,	1H) ,	7,24	(d,
J = 9,0	HZ, 1H), 7,	06 -	6,90 (m, 5H),	6,88	(dd,	J =
2,7 e 9,	0 Hz, 1H),	5,07	- 4,99 (m, 2H)	, 4,	96 -	4,88
(m, 1H),	3,86 (S, 3	Η) ,	3,78 - 3,55 (m	, 2H)	, 2,	28 -
1,84 (m,	4H) ;

EMBR, m/z (intensidade relativa) 379 (8), 378 (M⁺, 33) ,

204 (31), 174 (64), 160 (41), 146 (10), 91 (100);

Análise calculada para ^C22^H22^N2°4^{: c-69}/⁸³, H-5,86, N-7,40;

encontrado: C-69,81, H-5,67, N-7,40.

B. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarboníl)-5-metoxi-lH-indole (R)

Foi utilizado N-carbobenziloxi-prolina-D. Uma cromatografia utilizando gradiente de acetato de etilo 40-60 % em hexanos produziu o composto mencionado em título (rendimentos na gama desde 25 até 36 %) na forma de um pó branco. A

-37recristalização em acetato de etilo / hexanos produziu uma amostra analítica na forma de um sólido cristalino branco:

p.f. 165,0 - 166,0 °C.

Os dados físicos e espectrais foram idênticos em todos os aspectos aos dados físicos e espectrais do seu enanteómero (o composto mencionado em título do exemplo 3A);

EMAR: calculado para ^C22^H22^N2°4^: 378,1582;

encontrado: 378,1573.

C. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-dibenzilamino-lH-indole (R)

Foi utilizado N-carbobenziloxi-prolina-D. A trituração e a extracção do resíduo com éter dietílico deu o composto mencionado em título na forma de um sólido:

p.f. 176,0 - 177,0 °C.
EMBR, m/z (intensidade relativa)	543 (100,	M+) , 453 (10),
407 (7), 339 (40), 307 (10)	, 247 (10)	, 154 (38);
2 5 · [a] = +112° (tetra-hidrofurano,	c = 1,0);
Análise calculada para C35H33N3°3:	C-77,32,	H-6,12, N-7,73;
encontrado:	C-77,35,	H-6,30, N-7,66.

D. 3-(N-Benziloxicarbonilpiperid-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (R)

Foi utilizado ácido N-carbobenziloxi-pipecolínico-D. Uma cromatografia em coluna utilizando eluição com éter a 10 % em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma bronzeada:

-38 —

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 392 (90, M⁺), 348 (27), 284 (13), 273 (12), 258 (15), 237 (47), 217 (58), 173 (100);

EMAR: calculado para C^H^N^C^: C-69,22, H-5,53, N-7,69;

encontrado: C-69,35, H-5,33, N-7,64.

E. 3-(N-Benziloxicarbonilazetidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (S)

Foi utilizado ácido N-carbobenziloxiazetidina-2-carboxílico (S) . A trituração do resíduo extraído com metanol absoluto deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

p.f. 199,0 - 200,0 °C.

Análise calculada para ^C2i^H20^N2°4^{: c_6}9/22, H-5,53, N-7,69;

encontrado: C-69,35, H-5,33, N-7,64.

F. 3— (N—Benziloxicarbonila.zetidin—2—ilcarbonil) -5-metoxi-lH-indole (R,S)

Foi utilizado ácido N-carbobenziloxiazetidina-2-carboxílico (R,S). A trituração do resíduo extraído com metan 1 absoluto deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

p.f. 199,0 - 200,0 °C.

Análise calculada para ^<321Η₂θΝ₂Ο₄: C-69,22, H-5,53, N-7,69;

encontrado: C-68,85, H-5,47, N-7,57.

-39Exemplo 4

Método geral de síntese 5-trans-(2-sulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-iH-indoles

Uma mistura da apropriada vinilsulfona (1,17 mmol;

1,4 eq) , tri-o-tolilfosfina (0,075 g; 0,25 mmol; 0,33 eq), acetato de paládio (II) (0,013 g), trietilamina (0,25 mL;

1,79 mmol; 2 eq) e 5-bromo-3-(N-metilpirrolidinilmetil)-lH-indole (R) (0,25 g; 0,85 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 17 horas. A mistura de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel e eluição com cloreto de metileno / etanol absoluto / amónia (90:8:1) para dar o composto mencionado em título.

A. 5-trans-(2-Etilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado etilvinilsulfona e uma cromatografia produziu o composto mencionado em título (65 %) na forma de uma espuma branca:

TLC (CH₂Cl₂/EtOH/NH₃; 90:10:1): R_f = 0,5;

Análise calculada para C Η N O S · 0,2 CH Cl :

Xo 2 4 2 2 2 2

C-62,55, H-7,04, N-8,02; encontrado: C-62,65, H-6,94, N-7,92.

B. 5-trans-(2-Metilaminossulfoniletenil)-3-(N-metil“PÍrrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado N-metilvinilsulfonamida e uma cromatografia produziu o composto mencionado em título (71 %) na forma de uma espuma branca:

Análise calculada para ^Ci7^H23^N3°2^S · 0,1

C-60,06, H-6,84, N-12,29;

encontrado: C-59,74, H-6,77, N-11,97.

Exemplo 5

Processo geral para a redução por hidreto de 3-(N-benziloxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indoles e 3-(N-benziloxicarbonil-piperia-2-ilmetil-lH-indoles_que formam 3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles e

3-(N-metilpiperid-2-ilmetil)-lH-indoles

A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (0,152 g; 4,00 mmol; 2 eq) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) a 0 °C foi rapidamente adicionada uma solução de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole ou de 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil)-lH-indole (2,00 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL). A mistura de reacção resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 3 horas. A mistura de reacção resultante foi arrefecida e foi-lhe adicionado seguencialmente água (0,25 mL), hidróxido de sódio aquoso a 15 % (0,25 %) e, em seguida, mais ãgua (0,75 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 25 °C, filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com uma solução de cloreto de metileno : metanol : hidróxido de amónio [9:1:0,1] ou outro sistema solvente apropriado para dar o correspondente 3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole ou

3-(N-metilpiperid-2-ilmetil)-lH-indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

-41Α. 5-(Metilaminossulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidín-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(metilaminossulfonilmetil)-lH-indole (R). 0 resíduo da reacção após manipulação aquosa como se descreveu acima foi triturado com metanol absoluto para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

p.f. 213,0 - 214,0 °C;

RMN - ¹H (DMSO - d_g) δ 10,9 (br s, NH de indole), 7,51 (br d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d,

1H), 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (br q, NH de sulfonamida), 4,35 (s, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H),

2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 2H), 2,35 (S, 3H), 2,10 (br q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,40 (m,

4H) ;

[a]²⁵ = +89° (DMSO - d , c = 1,0);

Análise calculada para C, fDSO ±6 23 3 2

C-59,79, H-7,21, N-13,07; encontrado: 0-59,66, H-7,29, N-12,81.

B. 5-(Aminometil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-ciano-lH-indole (R). A cromatografia em coluna utilizando eluição com cloreto de metileno : metanol : hidróxido de amónio [9:1:0,1] deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

RMN - ¹³C δ 135,6, 132,3, 127,5, 123,0, 122,8,

121,4, 117,1, 112,8, 111,5, 66,8, 57,2, 46,4,

40,5, 31,2, 29,2, 21,5;

EMAR: calculado para C._H_.N_:

21 3

243,1737;

-42encontrado: 243,1732.

C. 5-(Metilaminossulfonilmetil)-3-(N-metilpiperid-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R,S)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpiperidin-2-ilmetil)-5-(metilaminossulfonilmetil)-ΙΗ-indole (R,S). A cromatogra-

fia em	coluna utilizando eluição com trietilamina a	10 % em
acetato	de etilo deu o composto mencionado em título na	forma de
um óleo	límpido incolor:
RMN - 1JC (DMSO - dg) S 135,9, 127,7, 124,0,		123,6,
	121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56,	7,	56,3,
	43,2, 30,5, 29,0, 27,9, 25,5, 23,7;
EMBR, (m/z, intensidade relativa) 336 (1, M+),	241	(5),
	143 (31), 142 (13), 99 (34), 98 (100), 70	(16)	• f
EMAR: calculado para Ο^Η^Ν,^Ο^: 336,1745;
	encontrado: 336,1756.
	Exemplo 6
	Processo geral para a redução catalítica de	3-(N-ben-
	ziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil-lH-índoles	e	3-(N-
	-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil-lH-índoles	que
	formam 3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles e	3-	(pipe-
	rid-2-ilmetil)-lH-indoles

Uma mistura do 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil)-1H-índole (2,00 mmol), paládio a 10 % em carbono (0,20 g) e formato de amónio (1,26 g; 20 mmol; 10 eq) em etanol absoluto (15 mL) foi agitada durante 4 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi

sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com uma solução de cloreto de metileno : metanol : hidróxido de amónio [8:2:0,2] ou outro sistema solvente apropriado para dar o correspondente 3-(pirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole ou 3-(piperid-2-ilmetil)-1H-indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 5-(Metilaminossulfonilmetil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(metilaminossulfonilmetil)-ΙΗ-indole (R) . A cromatografia em coluna como se descreveu acima deu o composto mencionado em título na forma de uma goma esbranquiçada:

RMN - ¹³c (DMSO - dg) δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7,

120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7,

31,1, 31,0, 29,0, 24,6;

[α] = +4° (DMSO - dg, c = 1,0);

[a]²⁵ = -14° (EtOH/CHCl₃ [1:1], c = 1,0);

EMAR: calculado para ^c15^H2i^N3°2^S·Η⁺: 308,1433;

encontrado: 308,1467.

B. s-ciano-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-ciano-lH-indole (R). A descreveu acima deu o composto uma goma esbranquiçada:

cromatografia em coluna como se mencionado em título na forma de

RMN - ¹³C (CDC1₃/CD₃OD) δ 138,1,

124,2, 121,0, 113,4, 112,2,

45,7, 31,3, 30,3, 24,7;

127,2, 125,0, 124,4,

101,5, 59,5, 50,1,

. . . +

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 225 (M , 3), 179 (3),

155 (10), 70 (100);

EMAR: calculado para CHN: 225,1268; ^c 14 15 3 encontrado: 225,1245.

C. 3- (Pxrrolidín-2-ilmetil) -lH-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R). A evaporação do resíduo do filtrado produziu directamente o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

RMN - -’ή (CDC1 ) δ 9,05 (br s, NH de indole), 7,50 (d, J =

8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,0 (br s, NH de amina), 3,36

- 3,24 (m, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 2,70 - 2,58 (m,

1H), 1,85 - 1,50 (m, 3H), 1,45 - 1,29 (m, 1H);

[a] = +18° (CHC1₃, C = 1,0).

D. 5-Metoxi-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-metoxi-lH-indole (R). A evaporação do resíduo do filtrado produziu directamente o composto mencionado em título na forma de uma goma:

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 231 (100, M⁺) , 161 (10),

155 (17), 135 (11), 119 (32);

[o;]²⁵ = -12° (CHC1 , c = 1,0);

Análise calculada para ^C14^H18^N2° * °'^{75 C}2^H4°2 ^sal ácido acético]: C-67,61, H-7,69, N-10,17;

encontrado: C-67,74, H-7,53, N- 9,90.

Ε. 5-(Metilaminossulfonilmetil)-3-(piperid-2-ilmetil)-lH-indole (R,S)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil)-5-(metilaminossulfonilmetil)-lH-indole (R,S). A cromatografia em coluna como se descreveu acima deu o composto mencionado em

I título na forma de um óleo límpido incolor:

RMN - ¹³c (DMSO - d_g) S 136,0, 127,5, 124,2, 123,8,

121,0, 119,8, 111,2, 110,9, 56,8, 56,7, 45,8,

31,7, 31,4, 29,0, 25,0, 23,9;

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 321 (19, M⁺), 238 (43), ¹ 227 (21), 144 (99), 143 (100);

EMAR: calculado para ^c1s^H23^N3°2^S: 321,1513;

encontrado: 321,1501.

Exemplo 7

Processo geral para a formulação de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indoles e 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetíl-lH-indoles via ciclização catalizada por paládio de l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamíno)propenos e 1-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-(N! -(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propenos

Uma mistura do 1-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno ou do 1-(Nbenziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino) propeno (2,00 mmol), cloreto de tetrabutilamónio (2,00 mmol) e acetato de paládio (II) (0,089 g; 0,40 mmol; 0,2 eq) numa solução de trietilamina (8 mL) e Ν,Ν-dimetilformamida (4 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida

-46e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (25 mL) e água (25 mL). A camada de acetato de etilo foi removida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (25 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição ou com um gradiente de éter etílico em cloreto de metileno ou um gradiente de acetona em cloreto de metileno para produzir o correspondente 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil-lH-indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R) . A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido castanho claro:

RMN - -’ή (CDCl ) δ 8,05 (br s, NH de indole), 7,49 - 7,34 (m, 7H) , 7,17 (br t, 1H) , 7,02 (br s, 1H) , 6,95 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,28 - 4,14 (br m, 1H), 3,52 3,41 (m, 2H), 3,28 (br d, 1H), 2,79 - 2,63 (m, 1H),

1,90 - 1,70 (m, 4H);

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 334 (10, M⁺), 204 (16),

160 (39), 130 (39), 91 (100).

-$ΊΒ. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(metilaminossulfonilmetil)-lH-indole (R)

Foi utilizado 1-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bromo-4-metilaminossulfonilmetilfenil)-N-trifluoroacetilam ino)propeno (R). A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada:

IV (CHC1 ) 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 cm¹;

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 441 (9, M⁺), 237 (29),

204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100);

EMAR: calculado para C₁₃H_2?N₃O₄S: 441,1724;

encontrado: 441,1704.

C. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-ciano-lH-indole (R)

Foi utilizado l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bromo-4-cianofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R). A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

IV (solução a 1 % em CHC1 ) 2215, 1410, 1687 cm”¹;

RMN - C rNota: devido à lenta inversão do azoto são observados dois isómeros dos produtos por espectrosco-

pia de	RMN] (CDC1 ) S	155,1, 137	,9,	137,0,	128,8,
128,5,	128,4, 128,0,	127,8, 124	,9,	124,6,	121,0,
114,0,	113,9, 112,1,	102,3, 67,2,	66,7,	58,5,
57,6,	47,0, 46,7, 30	,3, 30,0,	29,6	, 28,8,	23,6,
22,7;
Análise calculada para C	H21N3°2 *	0,25	C2H4°2	[ácido
acético]:		C-72,	17,	H-5,92, N-	-11,22;

C-72,28, H-5,76, N-10,95.

encontrado:

-48D. 3- (N-Benziloxicarbonilpiperid-2-ilmetil) -5- (metil-aminossulfonilmetil)-ΙΗ-indole (R,S)

Foi utilizado l-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-(N-(2-bromo-4-metilaminossulfonilmetilfenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R,S). A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada:

. . _

RMN - C [Nota: devido a lenta inversão do azoto são observados dois isómeros dos produtos por espectroscopia de RMN] (CDC1 ) δ 162,5, 136,9, 136,2, 128,4,

127,6, 124,5, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8,

57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 18,8;

EMBR, (m/z, intensidade relativa) 445 (5, M⁺), 361 (4),

238 (40), 218 (80), 174 (100), 143 (53);

EMAR: calculado para ^C24^H29^N3°4^S: 455,1880;

encontrado: 455,1889.

Exemplo 8

3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil-5-metoxi-lH-indole (R)

A uma mistura agitada de boro-hidreto de lítio (0,092 g; 4,22 mmol; 2 eq) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) a 0 °c foi adicionada uma solução de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-metoxi-lH-indole (R) (0,80 g; 2,11 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (8 mL). A mistura de reacção resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida e foi-lhe adicionado cuidadosamente água (1 mL) seguida por acetato de etilo (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, seco sobre sulfato de magnésio, filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo

-49foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com acetato de etilo / hexanos [1:1] para dar 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil-5-metoxi-lH-indole (R) na forma de uma goma incolor:

RMN - C [Nota: devido à lenta inversão do azoto são observados dois isõmeros dos produtos por espectrosco-

pia de	RMN] (CDCl )	δ 162,5, 136,9,	136,2,	128,4,
127,8,	127,6, 124	,5, 123,3, 120,8,	120,3,	111,5,
66,8,	57,4, 39,5,	36,5, 31,4, 29,	8, 25,8,	25,5,
18,8;			M+), 204
EMBR, (m/z,	intensidade	relativa) 364 (30,	(17),

160 (92), 145 (17), 117 (13), 91 (100);

Análise calculada para ^C22^H24^N2°3 ' ^{0/5 H}2^0:

	C-70,76,	H-6,75,	N-7,50;
encontrado:	C-70,70,	H-6,94,	N-7,15.

Exemplo 9

Processo creral para a formação de l-(N-benziloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino) propenos e 1-(N-benziloxicarbonil-piperid-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propenos a partir do acoplamento de Mitsunobi de 2-halo-N-trifluoroacetilanilinas com 1-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno ou 1-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-hidroxipropeno

A uma mistura agitada de 1-(N-benziloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno ou 1-(N-benziloxicarbonil-piperid-2-il)-3-hidroxipropeno (R, S ou racemato; 2,00 mmol), 2-halo-N-trifluoroacetilanilina (2,5 mmol; 1,25 eq) e trifenilfosfina (0,655 g; 2,50 mmol; 1,25 eg) em tetra-hidrofurano anidro a 0 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota

azodicarboxilato de dietilo (0,39 mL; 2,48 mmol; 1,25 eq). A solução da mistura de reacção foi aquecida lentamente até 25 °C ao longo de 2 horas e, em seguida, foi agitada durante mais 12 horas sob uma atmosfera de azoto. A solução de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com ou um gradiente de éter dietílico em hexanos ou um gradiente de acetato de etilo em hexanos para dar o correspondente 1-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno ou 1-(N-benziloxicarbonil-piperid-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 1-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-iodofenil)-N-trífluoroacetilamino)propeno (R)

Foram utilizados 1-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)- 3-hidroxipropeno e 2-iodo-N-trifluoro-acetilanilina (R) . A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

RMN - ¹H (CDCl ) δ 7,88 (br d, 1H) , 7,43 - 6,89 (m, 10H),

5,70 - 5,35 (m, 2H), 5,13 (br s, 2H), 5,00 - 4,75 (m,

1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 3H), 2,05

- 1,45 (m, 4H);

EMBR, (FAB, m/z, intensidade relativa) 559 (100, [MH⁺]),

515 (52), 451 (15), 244 (7).

-51Β. 1-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(Ν-(2-bromo-4-metilaminossulfonilmetilfenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R)

Foram utilizados l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno (R) e 2-bromo-4-metilaminossulfonilmetil-N-trifluoroacetilanilina. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com acetona a 4 % em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (44 %):

EMBR (FAB, m/z, intensidade relativa) 620 ([MH⁺ com ρ η .1. *7 Q

Br]), 618 ([MH com Br], 98), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33).

C. l-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bromo-4-cianofenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R)

Foram utilizados l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno (R) e 2-bromo-4-ciano-N-trifluoroacetilanilina. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com um gradiente de éter dietílico (5 % - 100 %) em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

IV (CHC1 ) 2231, 1702, 1157 cm *·;

ψ Q η

EMBR (m/z, intensidade relativa) 537 ([MH com Br], + 79

535 ([MH com Br], 13), 402 (29), 400 (30), (55), 292 (57), 244 (80), 213 (89), 91 (100);

Análise calculada para C₂₄BrF₃H₂₁N₃O₃ · 0,2 Η₂<3:

13) , 294

C-53,39, H-3,99, N-7,78;

encontrado:

C-53,25, H-3,95, N-7,98.

-52D. 1-(N-Benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-(N-(2-bromo-4-metilaminossulfonilmetilfenil)-N-trifluoroacetilamino)propeno (R,S)

Foram utilizados 1-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-hidroxipropeno (R,S) e 2-bromo-4-metilaminossulfonilmetil-N-trifluoroacetilanilina. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com acetonitrilo a 20 % em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

EMBR (FAB, m/z, intensidade relativa) 634 ([MH com Br],

26), 632 ([MH⁺ com ⁷⁹Br], 22), 590 (35), 588 (43),

401 (33), 327 (48), 281 (75), 207 (90), 147 (100);

EMAR FAB: calculado para C H BrF N O S · [H⁺]: 632,1043;

encontrado: 632,1047 [para Br e S].

Exemplo 10

Sintese geral de 2-halo-N-trifluoroacetilanilinas a partir da reacção de 2-haloanilinas e anidrido trifluoroacético

A uma solução agitada de 2-haloanilina (2,00 mmol) e piridina (0,18 mL; 2,22 mL; 1,1 eg) em cloreto de metileno anidro (10 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (0,31 mL; 2,19 mmol; l,l eq). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 3 horas a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (15 mL) e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com

um gradiente de acetato de etilo em hexanos para dar a correspondente 2-halo-N-trifluoroacetilanilina.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 2-Iodo-N-trifluoroacetilanilina

Foi utilizada 2-iodoanilina. A evaporação dos extractos de acetato de etilo produziu o composto mencionado em título directamente na forma de um sólido branco:

p.f. EMBR	105,0 (FAB,	- 106,5 °C; m/z, intensidade	relativa) 316	([MH+], 8), 155
	(80),	135 (26), 119	(100);
RMN -	13 XJc	(acetona - dg) 6	206,2, 140,4,	130,2, 130,1,
	128,2	•

B. 2-Bromo-4-metilaminossulfonilmetil-N-trifluoroacetilanilina

Foi utilizada 2-bromo-4-metilaminossulfonilmetilanilina. A evaporação dos extractos de acetato de etilo produziu o composto mencionado em título directamente na forma de um sólido branco:

p.f. 164,0 - 155,0 °C;

Análise calculada para ^c1Q^H1o^BrR3^N2°3^S:

C-32,02, H-2,69, N-7,47;

encontrado: C-32,18, H-2,67, N-7,30.

C. 2—Bromo—4—ciano—N—trifluoroacetilanilina

Foi utilizada 2-bromo-4-aminocarbonílanilina.

-54desidratação da carboxamida ocorreu ainda nesta reacçao. A cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo / hexanos

produziu	o composto mencionado	em	título	na forma de um sólido
branco:
p.f.	125	- 130 °C;
RMN	- 1H	(DMSO dg) δ	11,6	(br s,	NH), 8,37 (d, J =
	1,8	Hz, 1H), 7,96	(dd,	J = 1,8	e 8,2 Hz, 1H), 7,71
	(d,	J = 8,2 Hz, 1H).

Exemplo 11

Processo creral para a bromação de anilinas para formar

2-bromoanilinas

A uma solução agitada de anilina (2,00 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,21 g; 2,50 mmol; 1,25 eq) em metanol (10 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota bromo (0,113 mL;

2,19 mmol; 1,1 eq). A mistura de reacção resultante em seguida foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. A mistura de reacção foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) . Esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL). Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 50 g) e eluição com um sistema solvente apropriado para se obter a correspondente 2-bromoanilina.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

-55A. 2-Bromo-4-metilaminossulfonilmetilanilina

Foi utilizada a 4-metilaminossulfonilmetilanilina (M.

D. Dowle et al., Ped. Pat. Eur. EP 225 726). A cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 40 % em hexanos produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

p.f. 104,0 - 107,0 °C;

Análise calculada para ^cg^Hn^BrN2°2^S:

C-34,42, H-3,97, N-10,04; encontrado: C-34,66, H-3,96, N- 9,96.

B. 4-Aminocarboníl-2-bromoanilina

Foi utilizada 4-aminobenzamida. A cromatografia em coluna utilizando gradiente de acetato de etilo (25 - 50 %) em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco:

p.f. 144,5 - 146,0 °C;

RMN - ’ή (DMSO d ) S 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,70 (br s, NH de amida), 7,62 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H),

7,05 (br s, NH de amida), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H),

5,85 (s, NH₂ de anilina).

Exemplo 12

1-(N-benziloxicarbonilpirrolidín-2-il)-3-hidroxipropeno ou 1-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-hidroxipropeno

A uma solução agitada de ou 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propenoato de etilo ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-2-propenoato de etilo (R, S ou racemato; 10,00 mmol), em tetra-hidrofurano anidro (75 mL) a -78 °C sob azoto foi adicionado gota a gota uma solução de hidreto de

diisobutilalumínio (1,0 M em hexanos; 12,0 mL; 22,0 mmol;

2,2 eg). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 °C sob azoto. A solução de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) foi em seguida adicionada e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel eluindo com diéter etólico / hexanos [1:1] para dar ou l-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno ou 1-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-hidroxipropeno.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 1-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3-hidroxipropeno (R)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propenoato de etilo (R). A cromatografia do resíduo da extracção produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

RMN - -’ή (CDC1 ) S 7,40 - 7,25 (m, 5H) , 5,75 - 5,53 (m,

2H), 5,20 - 5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H),

2,03 - 1,68 (m, 4H);

[a]²⁵ = +34° (MeOH, c = 1,0);

EMAR: calculado para ^C15^H19^NO3: 261,1365;

encontrado: 261,1356.

-57Β· 1-(N-Benziloxicarbonilpiperid-2-il)-3-hidroxipropeno (R,S)

Foi utilizado 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-2-propenoato de etilo (R,S). A cromatografia do resíduo da extracção produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

EMBR (m/z, intensidade relativa) 257 (3), 212 (12), 193 (8), 175 (65), 173 (100), 145 (27), 109 (24), 91 (87) ;

RMN - ¹H (CDCl ) S 7,40 - 7,20 (m, 5H) , 5,70 - 5,61 (m,

2H), 5,14 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 17,5 Hz,

1H), 4,88 (br m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 3H), 2,91 (br t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,78 - 1,47 (m, 6H)

Análise calculada para ^C16^H21^NO3 ’ θ'^{1 H}2^0:

C-69,34, H-7,71, N-5,05;

encontrado: C-69,38, H-7,84, N-5,16.

Exemplo 13

Síntese de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propenoato de etilo ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperid··

-2-il)-2-propenoato de etilo

A uma solução agitada de ou N-carbobenziloxipirrolidina-2-carboxaldeído ou N-carbobenziloxipiperidina-2-carboxaldeído (5,00 mmol) [S. Kiyooka et al., J. Org. Chem., 5409 (1989) e Y. Hamada et al., Chem. Pharm. Buli,, 1921 (1982)] em tetra-hidrofurano anidro a -78 °C foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (2,09 g; 6,00 mmol; 1,2 eq) na forma de um sólido e a pouco e pouco. A mistura de reacção resultante em seguida foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente sob azoto e, em seguida, aquecida em refluxo sob azoto durante 1 hora. A mistura

de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 100 g) e eluição com éter dietílico a 20 % em hexanos para produzir ou 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propenoato de etilo ou 3-(N-benziloxicarbonilpiperid-2-il)-2-propenoato de etilo.

A. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propenoato de etilo (R)

Foi utilizado N-carbobenziloxipirrolidina-2-carboxaldeído (R). Uma cromatografia como acima se descreveu produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

RMN - ¹H (CDCl -d_r) S 7,34 - 7,25 (m, 5H), 6,89 - 6,76

J o (m, 1H) , 5,88 - 5,74 (m, 1H) , 5,18 - 5,05 (m, 2H) ,

4,60 - 4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 3,40 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m,

3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ;

RMN — C (CDCl^) (Nota: devido a lenta inversão do azoto são observados por espectroscopia de RMN dois isómeros dos produtos ] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4,

136.6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4,

58,1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8,

22.6, 15,3, 14,2.

B. 3-(N-Benziloxicarbonilpiperid-2-il)-2-propenoato de etilo (R,S)

Foi utilizado N-carbobenziloxipiperidina-2-carboxaldeído (R,S). Uma cromatografia como acima se descreveu produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido incolor:

-59RMN - ^ΧΗ (CDCl₃-d_g) δ 7,36 - 7,27 (m, 5Η), 6,85 (dd, J =

4,4 e 16,3 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 2,4 e 16,3 Hz, 1H),

5,11 (s, 2H), 5,01 (br m, 1H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,05 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,87 (br t, 1H),

1,80 - 1,35 (m, 6H), 1,27 (t, J = 6,6 Hz, 3H);

EMBR (FAB, m/z, intensidade relativa) 318 ([MH⁺], 100),

274 (86), 228 (14), 210 (21), 182 (43), 138 (32).

Exemplo 14

5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole (R)

Uma mistura de 5-dibenzilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole (1,08 g; 2,64 mmol) e hidróxido de paládio (II) em carbono (0,6 g) em etanol absoluto (25 mL) foi batida sob uma atmosfera de azoto (3 atm) a 40 °C durante 4 horas. A mistura de reacção resultante foi filtrada através de terra de diatomãceas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,60 g; 2,62 mmol; 99 %) na forma de uma espuma branca:

RMN - H (DMSO - άθ) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J =

2,2 HZ, 1H) , 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0 e 8,6 Hz, 1H), 3,63 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H) , 2,05 - 1,67 (m, 4H) ;

(MeOH, c = 1,0);

EMAR: calculado para ^C14^H19^N3^: 229,1575;

encontrado: 229,1593.

[a] = +9°

Exemplo 15

Síntese geral de 5-carbonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)índoles e 5-sulfonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)índoles

A uma solução agitada de 5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole (R) (0,229 g; 1,00 mmol) e trietilamina (0,21 mL; 1,5 mL; 1,5 eq) em acetonitrilo anidro (3 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado o apropriado cloreto de carbonilo ou cloreto de sulfonilo (1,5 mmol; 1,5 eq). A mistura de reacção resultante em seguida foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (aproximadamente 25 g) e eluição com um sistema solvente apropriado produziu o apropriado 5-carbonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole ou 5-sulfonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole.

Seguindo este processo, foram preparados os seguintes compostos:

A. 5-Benziloxicarbonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

Foi utilizado cloroformato de benzilo. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com trietilamina / acetona / acetato de etilo [2:10:88] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada:

RMN - ¹³C (CDC1 ) δ 163,3, 136,4, 133,6, 129,8, 128,6,

128,2, 127,9, 126,0, 123,2, 113,8, 111,4, 110,1,

66,8, 66,5, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8;

EMBR (m/z, intensidade relativa) 363 (M⁺, 12), 279 (7),

184 (7), 171 (33), 108 (100):

EMAR: calculado para ^C22^H25^N3°2^: 363,1949;

encontrado: 363,1926;

Análise calculada para C-.H.JLO-i ’ 0,4 C.H_O. [acetato de etilo]: C-71,09, H-7,13, N-10,54;

encontrado: C-70,82, H-7,03, N-10,58.

B. 3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-metilsulfonamido-lH-indole (R)

Foi utilizado cloreto de metanossulfonilo. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com trietilamina / acetona / acetato de etilo [1:3:6] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

RMN - ¹³C (CDC1 ) δ 134,9, 128,3, 128,2, 123,6, 119,3,

115,0, 113,9, 112,0, 66,7, 57,3, 40,7, 38,7,

31,3, 29,4, 21,7;

EMAR: calculado para ^C3_5^H2]_^N3°₂ ^S E^com S]: encontrado:

307,1356;

307,1323.

C. 5-Acetilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole (R)

Foi utilizado cloreto de acetilo. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com trietilamina / acetona / acetato de etilo [1:3:6] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca:

RMN - ¹³C (acetona - d ) δ 168,3, 134,4, 132,2, 128,7,

124,1, 115,7, 113,8, 111,6, 110,2, 67,3, 58,0,

40,9, 31,9, 30,5, 24,1, 22,5;

EMBR (m/z, intensidade relativa) 271 (M⁺, 39), 241 (4),

207 (5), 187 (20), 144 (20), 84 (100);

-62EMAR: calculado para ^C16^H21^N3^O: 271,1686;

encontrado: 271,1693;

Análise calculada para C.^H^.N^O · 1,15 H„0:

21 3 2

C-65,80,

H-8,04, N-14,39;

encontrado:

C-65,99,

H-7,90, N-13,99.

D. 5-N,N-Dimetilaminocarbonilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (R)

Foi utilizado cloreto de dimetilcarbamoílo. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio [9:1:0,1] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada:

RMN - H (CDC1 )

RMN δ 8,95 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,15

- 7,06 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,44 (br s, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,58 - 2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (br q, J = 8,1 Hz, 1H),

1,83 - 1,47 (m, 4H);

¹³C (CDC1 ) δ 157,2,

117,8, 113,0, 112,0,

133,8, 130,5, 127,7, 123,2,

111,3, 66,5, 57,4, 40,6,

36,4, 31,4, 29,8, 21,7;

EMBR (m/z, intensidade relativa)

171 (20), 84 (100);

EMAR: calculado para ^C17^H24N₄O:

encontrado:

300 (M , 50), 217 (10),

300,1952;

300,1957.

E. 5-TrifluoroacetÍlamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -IH-indole (R)

Foi utilizado anidrido trifluoroacético. A cromatografia em coluna utilizando uma eluição com cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio [9:1:0,1] produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada:

— 63 —

RMN - -’ή (CDCl ) $ 8,99 (br s, 1H) , 7,80 (br s, 1H) , 7,27

- 7,19 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 9,4 e 13,5 Hz, 1H), 2,54 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 9,2 e 17,5 Hz, 1H), 1,85

- 1,46 (m, 4H);

RMN - ¹³C (CDCl ) δ 134,5, 127,7, 126,9, 123,8, 116,1,

113,9, 111,9, 111,6, 104,1, 66,6, 57,3, 40,6,

31,3, 29,5, 21,7;

EMAR: calculado para ^Cj_6^Hi8^F3^N3°’ 325,1403;

encontrado: 325,1378.

Exemplo 16

3-(N-Metilpirrolidín-2-ilmetil)-5-(2-metilsulfonamidometil)-lH-indole (R)

A uma mistura agitada de 5-aminometil-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) (0,113 g; 0,46 mmol) e piridina (50 gL; 0,93 mmol; 2,0 eq) numa solução de dimetilformamida e acetonitrilo (1:3, respectivamente, 2 mL no total) a 0 °C sob azoto foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (44 gL; 0,56 mmol; 1,3 eq) . A solução de reacção resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob azoto e, em seguida, foi evaporada sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel (6 g) e eluição com cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio [9:1:0,1] para se produzir o composto mencionado em título (0,044 g; 0,14 mmol; 30 %) na forma de uma espuma branca:

H (CDC13)	δ 8,25 (br s,	NH), 7,25 (br s, 1H), 7,35
(d, J = 8,4	Hz, 1H), 7,17	(dd, J = 1,6 e 8,4 Hz, 1H),
7,06 (d, J =	1,8 HZ, 1H),	4,78 (br s, NH), 4,42 (s,
2H), 3,30 -	3,12 (m, 2H)	, 2,87 (s, 3H), 2,64 (dd,
J = 9,4 e 13	,9 Hz, 1H), 2	,54 - 2,43 (m, 1H), 2,47 (s,

	3H), 2,25 (dd, J = 9,3 e 17,3 HZ, 1H)	, 1,86 -	1,52
	(m, 4H);
RMN -	13C (CDC1 ) δ 135,8, 127,8, 127,3,	123,0,	122,0,
	118,5, 113,7, 111,6, 66,7, 57,4,	47,9,	40,9,
	40,7, 31,3, 29,5, 21,7;
EMBR	(m/z, intensidade relativa) 321 (28) ,	320 (M+,	26),

237 (51), 157 (100), 143 (64), 129 (78);

EMAR: calculado para C₁₆H₂₂N₃O₂S: 320,1435;

encontrado: 320,1453.

Exemplo 17

Síntese geral de alilsulfonamidas

A. Alilsulfonamida

O composto mencionado em título foi preparado pelo método de Μ. A. Belous e I. Ya. Postouski, Zhur. Obschei. Khim.. 1950, 20 1701.

B. N-Metilalílsulfonamida

O composto mencionado em título foi preparado por um processo análogo ao anterior mas utilizando metilamina em vez de amónia:

Análise calculada para C^H^NO^: C-40,25, H-7,43, N-9,38;

encontrado: C-40,51, H-7,37, N-9,70.

Exemplo 18

Preparação de etilalilsulfona

O composto mencionado em título foi preparado pelo

-65método de R. J. Palmer e C. J. M. Stirling, J, Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7888.

Exemplo 19

Síntese geral de vinil-sulfonamidas

Quando as vinilsulfonamidas requeridas não estavam comercialmente disponíveis, elas foram preparadas pelo seguinte processo baseado no processo descrito em Zhur. Obschei. Khim.. 1959, 29, 1494.

A. N,N-Dimetilvinilsulfonainida

A uma solução agitada de cloreto de cloroetilsulfonilo (25 g; 153 mmol) em éter dietílico seco (150 mL) a -10 °C foi adicionado gota a gota uma solução de dimetilamina (30,5 mL; 460 mmol) em éter dietílico seco (100 mL) ao longo de 5 minutos. Após agitação durante 90 minutos a -10 °C, a solução foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi destilado para dar o composto mencionado em título (9,5 g; 46 %):

p.e. 120 - 122 °C (20 mmHg);

Análise calculada para C H^NO S: C-35,54, H-6,71, N-10,36;

encontrado: C-35,36, H-6,37, N-10,19.

B. Os exemplos seguintes foram preparados pelo processo geral anterior, usando a amina apropriada como material de partida. A purificação fez-se por destilação ou por cromatografia em coluna.

R₂NSO₂-CH=CH₂

e2h	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis) C Η N
MeNH-	óleo p.e. 93-5°C (0,05 mm Hg)	Composto da literatura U.S. 3 761 437
I o	óleo	47,97 ' (47,97	7,41 7,48	7,81 7,99)
0'-	óleo	44,73 (44,70	6,80 6,88	8,62 8,69)
nProN- ύ	óleo	50,37 (50,23	8,79 8,96	7,68 7,32)
nPrNH-	óleo	40,22 (40,24	7,35 7,43	9,1 9,39)
c -	óleo	40,51 (40,79	5,85 6,16	9,35 9,52)
iPrNH-	óleo	40,42 · (40,25	' 7,33 7,43	9,30 9,39)

Exemplo 20

Síntese geral de vinil-sulfonas

Quando a vinilsulfona requerida não estavam comercialmente disponíveis, ela foram preparadas a partir dos tióis correspondentes utilizando o processo descrito por J. M. Gaillot, Y. Gelas-Mialhe e R. Vessiere, Can. J. Chem.. 1979, 57, 1958. Os exemplos seguintes são representativos.

RS-CH^CH^-OH

R	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis) C H
nPr	Óleo 1/16 EtOAc 1/5 H20	48,68 9,79 (48,76 10,06)
nBu	Óleo	T.L.C. - R 0,26 (SiO2, Éter/Hexano 1:1)

RS-CH CH -Cl

R	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)
C	H
nPr	Óleo 1/5 HO 1/30 CH2C12	41,63 (41,65	7,60 7,69)
nBu	Óleo 1,0 H2O	42,31 (42,21	7,84 8,27)

RSO -CH CH -Cl

R	Forma	isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)
C	H
nPr	Óleo		34,75 (35,19	6,68 6,50)
nBu	Óleo 1/15	CH2C12	38,41 (38,27	7,01 6,95)

rso₂~ch=ch₂

R	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)
C	H
nPr	Óleo	48,95 (48,62	8,07 8,16)

Exemplo 21

Síntese geral de índoles com substituintes 5-alcenilo

Ά. 5-trans-(2-N,N-Dimetilaminocarboniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole

Uma mistura de N,N-dimetilacrilamida (134 μΣ; 1,3 mmol), tri-o-tolilfosfina (91 mg; 0,3 mmol), acetato de paládio (II) (15 mg; 0,07 mmol), trietilamina (280 μΣ; 2 mmol) e 5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole foi dissolvida em acetonitrilo anidro (5 mL) e refluxada durante 24 horas sob azoto. A mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com cloreto de metileno / metanol / amónia (96:3,5:0,5) para produzir o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (145 mg; 47 %) :

análise calculada para ^C19^H25^N3° · 1/9 CH₂C1₂:

C-71,56, H-7,87, N-13,10;

encontrado: C-71,29, H-8,15, N-13,05.

B. Os exemplos seguintes foram preparados utilizando o anterior processo com o alceno apropriado como material de partida (disponível comercialmente ou preparado por vias delineadas nesta patente).

R2	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)	25 [«] D (0=0,1 MeOH)
C	H	N
MeSO_CH=CH	Espuma 3/10 CH.C1_	60,45	6,43	8,33
		(60,42	6,62	8,15)
PhSOCH=CH	Espuma 1/10 CH_C1O	68,04	6,27	6,99
		(68,24	6,27	7,20)
NH_SO.CH=CH	Espuma 1/3 MeOH	58,56	6,80	12,19
		(58,39	6,85	12,51)
EtSOCH=CH	Espuma 1/20 CH9C19 1/4	66,70	7,35	8,64
	H2°	(66,66	7,62	8,62)
	Espuma 1/8 CH„C1	61,74	6,93	10,53
1 . NSO2CH=CH	1/2 H O	(61,49	7,22	10,69)
nBuSO„CH=CH	Espuma 1/4 CH^Cl?	63,56	7,77	7,22
	1/10 EtOH 2 2	(63,59	7,57	7,25)
Me_NSO„CH=CH	Espuma 1/3 HO	61,14	7,06	11,57
		(61,19	7,27	11,89)

I

-70*Γ'·

......... R2		Análise % (Teórico entre parêntesis)	[a]25 D (C=O,1 MeOH)
Forma isolada	C	H	N
1 1 * ._í. NSO2CH=CH	Espuma 1/2 CH„C1„ 1/4 H2Ó	59,64 (59,43	6,82 7,07	9,83 9,67)
nPr2NSO2CH=CH	Espuma 1,0 HO 1/10 CH2C12	61,48 (61,72	7,76 8,25	9,69 9,77)
nPrNHSO2CH=CH	Espuma 1/10 CH_C1 1/3 h20	61,07 (61,01	7,12 7,49	10,91 11,18)
: nso2ch=ch	Espuma 1/3 CH2C12 1 H2O	56,83 (56,39	6,40 6,87	10,36 10,36)	+34°
iPrNHSO2CH=CH	Espuma 1/6 CH2C12	61,03 (61,27	7,42 7,3 3	11,17 11,19)	+3 0°
PhSO2CH2CH=CH	Espuma 1/6 CH2Cl2	68,21 (68,27	6,81 6,50	7,15 6,87)
Me2NSO2CH2CH=CH	Espuma 1/20 CH2C12	62,54 (62,55	7,50 7,46	11,21 11,48)

R2	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis) C H N	25 [^3 D (c=0,l MeOH)
NH2SO2CH2CH=CH	Espuma 0,1 CH Cl 1,0 MeOH	58,50 6,93 11,22 (58,13 7,30 11,24)
EtSO2CH2CH=CH	Espuma	65,56 7,47 8,00 (65,86 7,56 8,08)
PhCONHCH2CH=CH	Espuma 0,1 CH2Cl2	75,69 6,97 10,76 (75,78 7,18 11,00)	+70°
MeSO2NHCH2CH=CH	Espuma 0,1 CH2C12	61,05 7,31 11,12 (61,07 7/14 11,80)

C. Os exemplos seguintes podem ser preparados pelo processo A.) anterior, mas utilizando a correspondente

-71β-clorõetilsulfona como material de partida em vez de um alceno. Estas reacções foram preferivelmente levadas a cabo na presença de 3-6 equivalentes de trietilamina.

R2	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)	25 [a]23 D (c=0,l MeOH)
C	H	' N
nPrSO2CH=CH	Espuma 1/8 CH Cl 1/3 H20 2	62,93 (63,25	7,15 7,47 “	7,71 7,71)
Cl-θ -SO2CH=CH	Espuma 0,15 CH2C12	62,22 (62,20	5.,37 5,49	6,52 6,55)	+48°

Exemplo 22

Processo geral para a hidrogenação de 5-alcenilindoles

Um processo típico é o seguinte:

A. 5-(2-Aminossulfoniletil) -3- (N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

5-(2-Aminossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R) (157 mg; 0,5 mmol) foi dossolvido em etanol absoluto (10 mL) e foi adicionado a uma solução de cloreto de

hidrogénio etanólico (25 mL) (preparado a partir de cloreto de acetilo (38 μ-L; 0,53 mmol) e etanol absoluto (25 mL)). Foi adicionado paládio a 10 % em carbono (125 mg). Esta solução foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogénio (15 psi = 1,03*10 Pa) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada ou Arbacell - marca registada)], lavada com etanol absoluto e os filtrados combinados foram evaporados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com uma mistura solvente gradiente até cloreto de metileno / metanol / amónia (93:7:1) para produzir o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (80 mg; 51 %):

análise calculada para C.^H^^N-O-S · 1/4 MeOH · 1/3 H„O:

162332 2

C-58,21, H-7,36, N-12,54;

encontrado:

[a]'²⁵ = +69° (MeOH, c = 0,1).

C-58,60, H-7,40, N-12,57;

B. Os exemplos seguintes foram preparados por ura processo análogo ao anterior de A.).

n~ch₃

'N

I

H

R2	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)	25 [a] D (c=o,l MeOH)
C	H	N
Me2NSO2CH2CH2	Óleo	1/20 CH2C12	61,52 (61,31	7,40 7,67	11,49 11,89)	+48°
Me2NCOCH2CH2	Óleo	1/10 CH2C12	70,96 (71,29	8,52 8,46	12,84 13,06)	+76,2°
MeSO2CH2CH2	Goma	1/4 H2O	62,76 (62,83	7,29 7,60	8,41 8,62)	+83°
EtSOCH2CH2	Óleo	61,39 (61,27	7,69 8,03	8,16 7,83)
0 nso2ch2ch2	Espuma 2/3 H20	62,73 (62,81	7,60 8,11	10,64 10,47)	+57°
PhSO2CH2CH2CH2	Óleo	2/3 H20	67,56 (67,60	7,27' 7,23	6,96 6,85)

Ε2	Forma isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)	[a]25 D (c=0,l MeOH)
C	H	N
NH2SO2CH2CH2CH2	Espuma 0,65 CH2Cl2	56,78 (56,26	7,16 6,80	10,34 10,75)
0' NSO2CH2CH2	Espuma 1/2	62,45 (62,47	7,48 7,86	10,74 10,93)
Me2NS°2CH2CH2C§	Óleo 0,1 CH2C12	62,03 (61,66	7,76 7,91	10,41 11,16)
nBuSO2CH2CH2	Óleo 1/3 CH2C12	62,28 (62,48	7,50 7,91	7,23 7,17)	+48°
nPrNHSO2CH2CH2	Espuma 1/4 H20	62,07 (62,01	7,95 8,08	11,17 11,42)	+57°
nPrSO2CH2CH2'·	Espuma 1/20 CH Cl 3/4 H20	62,80 (62,47	7,72 8,15	’ 7,24 7,65)	+50°
nPr2NSO2CH2CH2	Goma 1,0 HO	62,28 (62,37	8,38 8,80	10,03 9,92)	+40°

R2	Forma	isolada	Análise % (Teórico entre parêntesis)	[a]25 D (c=0,l MeOH)
C	H	N
EtSO2CH2CH2CH2	Vidro 0,5	CH2 C12	59,10 (59,90	7,57 7,47	7,04 7,16)
O nso2ch2ch2	Espuma 1/3	CH2 c12	59,07 (59,56	7,10 7,15	10,80 10,78)	+30°
iPrNHSO2CH2CH2	Espuma 1/8	CH2C12	61,59 (61,39	7,88 7,88	11,16 11,23)	+58°

-75Exemplo 23

Síntese geral de 5-(2-etilsulfoniletil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

A. 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-bromo-lH-indole (R)

3—(N—Benziloxicarbonilpirrolidin—2—il—carbonil)-5-bromo-lH-indole (R) (0,67 g; 1,57 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) e à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado boro-hidreto de lítio (2 molar em tetra-hidrofurano) (1,2 mL; 2,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e aquecida em refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento até â temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota HCl 2 N (10 mL) e a mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica separada foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2x), água salgada (lx), seco sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para dar um óleo incolor. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com diclorometano deu o composto mencionado em título na forma de um óleo (0,32 g) ;

TLC (SÍO₂:CH₂C1₂): R_f = 0,2.

B. 5-(Etilsulfoniletenil)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

O composto do processo A) anterior foi acoplado com etilvinilsulfona sob condições padrão anteriormente descritas para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma: análise calculada para ^C25^H28^N2°4^S · 1/8 CH₂C1₂:

C-65,15, H-6,15, N-6,05; C-65,16, H-6,17, N-5,97;

encontrado:

-76[α]²⁵ = -50° (0,1, MeOH).

C. 5-(2-Etilsulfoniletil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

O composto do processo B) anterior foi hidrogenado sob condições padrão anteriormente descritas para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma:

análise calculada para ^Ci7^H24^N2°2^S * ^X/^{2 CH}2^CX2^:

C-63,07, H-7,48, N-8,63;

encontrado: C-62,90, H-7,25, N-8,58;

[a]²⁵ = -11° (0,1, MeOH).

Exemplo 24

Síntese geral de 3-(N-alquil-pirrolidín-2-ilmetil)índoles (R)

Ά. 3-(N-Etilpirrolídin-2-ilmetil)-5-(2-etilsulfonil-etil)-ΙΗ-indole (R)

A uma solução de 3-(pirrolidin-2-ilmetil)-5-(2-etilsulfoniletil)-ΙΗ-indole (R) (0,27 g; 0,8 mmol) em dimetilformamida (seca sobre crivos moleculares 4A) (5 mL) foi adicionado carbonato de sódio (90 mg) e iodeto de etilo (0,07 mL; 0,88 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi aquecida a 120 °C sob azoto durante 16 horas. Após arrefecimento até â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e ãgua. A fase orgânica separada foi lavada com água (3x), seco sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para dar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com CH₂Cl₂ : EtOH : NH₄OH (90:10:0,5) deu o composto mencionado em título na forma de uma goma (100 mg) ;

análise calculada para ^cig^H28^N2°2^S · 1/4 CH₂C1₂ · 1/2 H₂0:

C-61,04, H-7,85, N-7,40;

encontrado: C-60,80, H-7,69, N-7,48;

[a]²⁵ = +60° (c = 0,1, MeOH).

B. Os exemplos seguintes foram preparados utilizando o processo descrito anteriormente em A), mas com o haleto de alquilo apropriado em vez de iodeto de etilo. O haleto de alquilo pode ser iodeto ou brometo com a presença facultativa de iodeto de sódio. Os solventes utilizados foram quer dimetilformamida quer dimetilacetamida.

R3	Form	a isolada	Análise entre C	% (Teórico parêntesis)	25 [a] D (c=0,l MeOH)
H	N
iPr	Goma 1/4 H	1/10 2°	CH2C12	64,18 (64,29	8,17 8,24	7,55 7,46)	+24°
* CH3CH(CH9CH (Isómerozl0,40 SÍO ,CH MeOH:NH3190:	) Rf=	Goma	1/2	CH2C12 1/4 H2°	60,68 (60,97	7,91 7,97	7,08 6,62)	-3°
* CH CH(CH CH (Isómero z0,38 SiO ,CH MeOH:NH 190:	) Rf= Cl · 5ohi	Goma	1/8	CH2C12	65,19 (65,53	8,13 8,40	7,45 7,24)	+26°
nPr	Goma 1/20 3/5 H2O	CH2C12	64,04 (63,77	8,19 8,36	7,52 7,42)	+62°
(CH3)2CHCH2	Goma	1/2	h2°	65,32 (65,40	8,49 8,63	6,87 7,26)	+80°
* CH3(CH CH )CHCH (isómero S)	Goma	2/3	h2°	65,72 (65,63	8,82 8,85	7,10 6,96)	+65°

Exemplo 25

3-(N-Metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (R)

5-Bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) (60 mg; 0,2 mmol) foi dissolvido em etanol (1 mL) e hidrogenado . . 5 sobre paladio a 10 % em carbono (45 mg) a 60 psi (4,14-10 Pa) de pressão de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi evaporada até â secura e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso a 10 %. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por

-79cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluindo com CH₂C1₂ : MeOH : NH^OH (89:10:1)) para dar o composto mencionado em título (28 mg);

análise calculada para ^C14^H18^N2 ’ ¹/^{8 CH}2^Cl2^:

C-75,42, H-8,18, N-12,46;

encontrado: C-75,50, H-8,51, N-12,09;

[a] = +60,2° (c = 0,088, CHCl ).

Exemplo 26

3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-bromo-ΙΗ-indole (R)

Duas soluções gue continham os reagentes foram preparadas separadamente como se segue:

A uma solução agitada de N-benziloxicarbonil-prolina (D) (1,0 g) em diclorometano anidro (2 mL) e N,N-dimetilformamida (1 gota) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,5 mL) e a solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o restante solvente foi removido sob alto vácuo para dar o cloreto de ãcido N-benziloxicarbonil-prolina (D). Ao mesmo tempo, uma solução de brometo de etilmagnásio (1,4 mL de uma solução 3 M em éter) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos a uma solução agitada de 5-bromoindole (0,75 g) em éter seco (18 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, aquecida sob refluxo durante 2 horas e, em seguida, arrefecida até -30 °C. Uma solução do cloreto de ãcido N-benziloxicarbonil-prolina (D) anterior em éter seco (4 mL) foi adicionada gota a gota com agitação e a agitação continuou durante mais 1 hora. Foi adicionado éter (12,5 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (6,5 mL) e a temperatuta foi deixada crescer até à temperatura ambiente. A agitação continuou durante mais 10

-80minutos e a mistura foi filtrada. O sólido foi bem lavado com acetato de etilo e os filtrado e as lavagens combinadas foram lavadas com água, água salgada e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um óleo que foi sujeito a cromatografia em coluna utilizando sílica gel. A eluição com acetato de etilo deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma (0,82 g):

» + 81

EMBR, m/z (intensidade relativa) 428 (M com Br, 5), + 79

426 (M com Br, 5), 224 (19), 222 (21), 204 (62),

160 (68), 91 (100);

análise calculada para ^c2i^Hi9^BrN2°3:

C-59,02, H-4,48, N-6,56;

encontrado: C-58,85, H-4,51, N-6,38%.

Exemplo 27

5-Bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma solução de 3-(N-benzíloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-bromo-lH-indole (R) (1,04 g) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (0,27 g) em tetra-hidrofurano seco â temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura de reacção foi aquecida em refluxo e com agitação durante 18 horas e, em seguida, arrefecida. Foi adicionado mais hidreto de alumínio e lítio (50 mg) e o refluxo continuou durante mais 3 horas. A mistura foi outra vez arrefecida, foi adicionado mais hidreto de alumínio e lítio (40 mg) e o refluxo continuou durante mais 18 horas. A mistura foi arrefecida e foi-lhe adicionada cuidadosamente e com agitação água (0,44 mL) seguida por hidróxido de sódio aquoso a 20 % (0,44 mL), seguido por mais água (1,33 mL). A mistura foi diluída com acetato de etilo e filtrada com a ajuda de um filtro através de Celite (marca registada). O

-81filtrado foi lavado com água e, em seguida, foi seco sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu um óleo que foi cromatografado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano / etanol / amónia aquosa concentrada (90:10:0,5) deu o composto mencionado em título na forma de um sólido (0,51 g):

p.f. 137 - 140 °C (a partir de diclorometano / hexano);

IV (KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1450, 1435 cm¹;

RMN - ¹H (DMSO-dg) S 11,05 (br s, 1H) , 7,65 (br d, 1H) ,

7,31 (d, J = 8,6 HZ, 1H), 7,21 (br d, 1H), 7,16 (dd, J = 1,8 e 8,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,47 (dd,

J = 9,2 e 14,0 Hz, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 8,7 e 17,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,38 (m, 4H);

RMN - ¹³C (DMSO - dg) 6 134,8, 129,5, 124,7, 123,2,

120,7, 113,4, 112,1, 110,9, 66,1, 57,0, 40,5,

30,9, 29,1, 21,6;

_!_ Q1

EMBR, m/z (intensidade relativa) 294 (M com Br, 1), + 79

293 (2), 292 (M com Br, 1), 210 (14), 208 (15),

154 (8), 129 (42), 128 (19), 121 (26), 85 (57), 84 (100), 83 (30);

[a] = + 62° (metanol, c = 0,10).

análise calculada para ^c14^íi17^N2^Br · 0,25 H₂O:

C-56,48, H-5,93, N-9,41; encontrado: C-56,65, H-5,69, N-9,23.

Exemplo 28

5-(2-Etilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R)

Uma mistura de 5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R) (0,25 g) , etilvinilsulfona (0,14 g) , tri-o-tolilfosfina (0,075 g) , acetato de paládio (II) (0,013 g),

-82 — trietilamina (0,25 mL) e acetonitrilo (3 mL) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano / etanol / amónia aquosa concentrada (90:8:1) deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma (0,185 g):

TLC (diclorometano / etanol / amónia aquosa concentrada,

90:10:1): R_f = 0,5;

análise calculada para C._oH_.N_0_S · 0,2 CH„C1„:

lo 24 á £ 2 á

C-62,55, H-7,04, N-8,02; encontrado: C-62,65, H-6,94, N-7,92.

Exemplo 29

5-(2-Etilsulfoniletil) -3-(N-metilpirrolidín-2-ilmetil)-lH-indole (R)

5-(2-Etilsulfoniletenil) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) (157 mg) foi dissolvido numa mistura de cloreto de hidrogénio etanólico [preparado pela adição de cloreto de acetilo (0,043 mL) a etanol (10 mL)], N,N-dimetilformamida (7,5 mL) e água (0,1 mL) e a solução foi batida durante 18 horas , 3 sob uma atmosfera de azoto (15 psi; 1,03*10 Pa) a temperatura ambiente na presença de paládio a 10 % em carbono (150 mg). A mistura de reacção foi filtrada com a ajuda de um filtro através de Arbacel (marca registada) e o resíduo foi bem lavado com etanol. O filtrado foi combinado com as lavagens e foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e carbonato de sódio em solução aquosa 2 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada três vezes com ãgua seguido por água salgada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu um óleo que foi cromatografado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano / metanol / amónia

-83aquosa concentrada (90:10:1) deu o composto mencionado em título na forma de uma goma (110 mg):

TLC (diclorometano / etanol / amónia, 90:10:1): R_ = 0,3;

^r [a] = + 62° (metanol, c = 0,10).

análise calculada para C_1oH_nrN_n0_S · 0,05 CH„C1_:

26 2 2 22

C-63,21, H-7,67, N-8,17;

encontrado: C-63,55, H-7,61, N-8,41%.

Exemplo 30

Hemi-succinato de 5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma solução de ácido succínico (69 mg) em etanol quente (3,5 mL) foi lentamente adicionada com agitação a uma solução de 5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R), base livre, (390 mg) em etanol (3,5 mL). A solução foi evaporada e o resíduo foi triturado primeiro com éter e depois com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido (375 mg):

p.f. 59 - 62 °C;

[a]²⁵ = + 36° (metanol, c = 0,10);

análise calculada para C._oH^_rN_o0_oS · 0,5 C.H_rO. · 0,25

26 2 2 464

CH₃CO₂C₂H₅: C-59,00, H-7,42, N-6,68;

encontrado: C-59,17, H-7,37, N-6,73%.

Exemplo 31

Hidrobrometo de 5-(2-benzenossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma mistura de

-845-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (R) (0,25 g) , fenilvinilsulfona (0,19 g), tri-o-tolilfosfina (0,075 g), acetato de paládio (II) (0,0125 g), trietilamina (0,25 mL) e acetonitrilo (2,5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 42 horas numa atmosfera de azoto. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano / metanol / amónia aquosa concentrada (90:10:1) deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma (0,24 g):

análise calculada para ^C22^H24^N2°2^S * ^HBr ’ ^CH2^C32^:

C-54,77, H-5,29, N-5,72;

encontrado: C-55,00, H-4,85, N-5,58.

Exemplo 32

5-(2-Benzenossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma solução de hidrobrometo de 5-(2-benzenossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) (0,214 g) e paládio a 10 % em carbono (0,15 g) numa mistura de etanol absoluto (10 mL), Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) e água (2 gotas) foi batida durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio (15 psi;

....

1,03*10 Pa) a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada com a ajuda de um filtro através de Celite (marca registada) e o resíduo foi bem lavado com etanol. O filtrado foi combinado com as lavagens e foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e carbonato de sódio em solução aquosa 2 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada três vezes com ãgua seguido por água salgada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu uma goma que foi cromatografada sobre sílica gel. A eluição com diclorometano / metanol / amónia aquosa concentrada (90:10:0,5) deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma (0,096 g);

-85análise calculada para C„„H„_cN_nO„S · H_0:

26 2 2 2

C-65,97, H-7,05, N-7,00;

encontrado: C-65,51, H-6,77, N-7,45.

Exemplo 33

Hemi-succinato de 5-(2-benzenossulfoniletil)-3-(N-metÍlpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole (R)

Uma solução de ácido succínico (95 mg) em etanol (5 mL) foi adicionada a uma solução de 5-(2-benzenossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) , base livre, (620 mg) em etanol (5 mL). A solução foi evaporada para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma (68 0 mg) :

[a] = + 29° (metanol, c = 0,10);

análise calculada para C„_nH„_rN„O„S · 0,5 C.H,O. · 0,33

26 22 464

C₂H₅OH · 0,5 H₂O: C-63,59, H-6,92, N-6,01;

encontrado: C-63,52, H-6,91, N-6,12%.

Exemplo 34

5-Γ2-(4-Metilfenilsulfonil)etenill-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma mistura de 5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (R) (0,40 g), 4-metilfenilvinilsulfona (0,273 g), tri-o-tolilfosfina (0,085 g), acetato de paládio (II) (0,031 g), trietilamina (0,42 g) e acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi arrefecida e repartida entre acetato de etilo e solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O óleo laranja residual foi cromatografado sobre

-86sílica gel. A eluição com diclorometano / metanol (90:10), seguida por diclorometano / metanol / amónia aquosa concentrada (90:10:0,25), crescendo gradualmente a concentração da amónia aquosa concentrada até 1 %. As últimas fracções que continham o produto foram evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma (226 mg):

[a] = + 71° (metanol, c = 0,10);

análise calculada para ^C23^26^2°2^S * ^{0,15 CH}2^C^2^:

C-68,27, H-6,51, N-6,88;

encontrado: C-68,26, H-6,54, N-6,99%.

Exemplo 35

5-Γ2-(4-Metilfenilsulfonil)etill-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R)

Uma solução de 5-[2-(4-metilfenilsulfonil)etenil]-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (R) (0,18 g) e paládio a % em carbono (0,20 g) em cloreto de hidrogénio etanólico [preparado a partir de etanol absoluto (25 mL) e cloreto de acetilo (35 mL)] foi batida durante 16 horas sob uma atmosfera de . 3 azoto (15 psi; 1,03*10 Pa) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada com a ajuda de um filtro através de Celite (marca registada) e o resíduo foi bem lavado com etanol. O filtrado foi combinado com as lavagens e foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e carbonato de sódio em solução aquosa 2 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada três vezes com água seguida por água salgada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu uma goma que foi cromatografado sobre sílica gel.. A eluição com diclorometano / metanol / amónia aquosa concentrada (90:10:0,25) deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma (108 mg):

-8725 [α] = + 30° (metanol, c = 0,10);

análise calculada para ^C23^H28^N2°2^S * ^{0,05 CH}2^CX2 ’ ^{0,5 H}2° C-67,55, H-7,15, N-6,84 encontrado: C-67,15, H-7,04, N-6,98 lâ. Processo para a preparação de um composto de fórmula

Claims (5)

1. REIVINDICACÕES:

   em que n é 0, 1 ou 2; R representa hidrogénio; R^ é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, ciano, OR₄, -(CH₂)_m-(C=O)NRgRg,

   -<^CH2>ra-^S°2^NR5^R6' - <^CH2) Λ <^C=O> ^R8 ' -(CH₂)_m-_HR₇SO₂R₈,

   -₍C^H2)_m-S(°)_xR₈, -(CH_2)ii-NR₇(C=O)NR₅R₆, -(CH,)^-NR,(C=0)OR₉ e “CH=CH(CH₂)yR^₈; R^ é escolhido de entre hidrogénio e alquilo C.^ até Cg linear ou ramificado; R₄ é escolhido de entre hidrogénio, alquilo C^ até C_g e arilo; R₅ e Rg são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo C^ até Cg, arilo e alquil(C^ até C₃)arilo ou Rg e Rg são considerados em conjunto para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros; R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo até Cg, arilo e alquil(C.^ até

   C_o)arilo; R_n é escolhido de entre hidrogénio, alquilo C. até Q._c, j y i o arilo e alquil (C.^ até C₃) arilo; R é escolhido de entre -(C=O)NRgRg e -SC^NRgRg, em que Rg e Rg são definidos como>, anteriormente, e -NR (C=0)R , -NR_SO R , -NR (C=0)NR R , -S(0) R e -NR_(C=0)OR , em que R_, R_o e R_o são definidos como anteriormente; y é 0, 1 ou 2; x é 1 ou 2; m é 0, 1, 2 ou 3; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquilarilo anteriores são independentemente escolhidos de entre fenilo e

   -89fenilo substituído, em que o fenilo substituído referido pode ser substituído com um até três grupos escolhidos de entre alquilo até C₄, halogéneo, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e alcoxi até C₄;

   caracterizado por compreender:

   (a) a redução de um composto de fórmula em que Q representa CH₂ ou C=0, W representa -CC^R^ ou R₃, ^{e R}n representa alquilo C₁ até C_g, benzilo ou arilo, e R^ R₂ e R_1;L são definidos como anteriormente;

   (b) quando R₂ representa -CH=CH(CH₂)yR₁₀ θ R₁₀ θ definido como anteriormente, a reacção de um composto de fórmula I, em que R₃ representa H ou alquilo C₁ até C_g linear ou ramificado e R₂ representa halogéneo e R^ é definido como anteriormente, com um composto de fórmula CH₂=CH(CH₂)^R₁₀, em que R^_g é definido como anteriormente, utilizando um catalisador de metal de transição; ou (c) a reacção do composto de fórmula I, em que R₃ representa hidrogénio e R₁ e R₂ são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula R₃“Z, em que R₃ representa alquilo C_x até C_g linear ou ramificado e Z representa halogéneo, e uma base;

   -90e, se desejado, a conversão de um composto de fórmula I para um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2^â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser um enantiómero R.
3. 3â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para o composto de fórmula I, R₁ representar hidrogénio; R₂ representar -(CH^^-SC^NHRj-, -(CH₂) -NHSC^Rg, -(CH₂)_in-SO₂R_g, -(CH₂)_m-(C=0)NHR₅ ou (CH₂)_m-NH(C=O)R₈; R₃ representar hidrogénio ou metilo; e m, R,_ e R_g serem definidos como na reivindicação 1.
4. 4â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de fórmula I ser escolhido de entre:

   (R)-5-metoxi-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

   (R)-5-(2-metilaminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

   (R)-5-(2-metilaminossulfoniletil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-metilaminossulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

   (R)-5-carboxamido-3-(N-metilpirrolidín-2-ilmetil)-1H-indole;

   (R)-5-(2-metilsulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-metilsulfonamidoetil) -3-(N-metilpirrolidin-2-ílmetil)-IH-indole;

   (R)-5-(2-aminossulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-aminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il metil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-N,N-dimetilaminossulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   hemissuccinato de (R)-5-(2-fenilsulfoniletil)-3-(N-me tilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   hemissuccinato de (R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-me tilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-(2-fenilsulfoniletil) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole;

   (R)-5-(3-benzenocarbonilaminoprop-l-enil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R)-5-[2-(4-metilfenilsulfonil)etil]-3-(N-metilpirroli din-2-ilmetil)-1H-indole;

   -92(R)-5-(3-metilsulfonilaminoprop-l-enil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;

   (R) -5-(2-etilsulfoniletil)-3-(N-2-propilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

   (R)-5-(2-etilsulfoniletil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole;

   (R) -5-[2 - (4-metilfenilsulfonil) etenil]-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole; e (R) -5-(2-metilsulfonamidometil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole.
5. 5a. Processo para a preparação de um composto de fórmula *1 em que W representa “CO R ^ou ^3'

   0, 1 ou hidrogénio,

   2; representa hidrogénio;

   halogéneo, ciano,

   Q representa CH₂ ou C=0; n

   OR ^R2 ^é 4' e

   escolhido de entre

   -^(CH2>n-^(c=0)NR5^E6' ' -<^CH2>_m-^NR7^SO2^R8'

   - <^CH2 > m-^SO2^NR5^R6 - * <^CH2 > η’®? <^C=0> ^R8 '

   -(CH₂)_m-NR₇(C=O)NR₅R₆, - (¾) ^NR? (C=O) OR_g e

   -CH=CH(CH₂)yR₁₀; x é 1 ou 2; m é 0, 1, 2 ou 3; R₃ é escolhido de entre hidrogénio e alquilo até Οθ linear ou ramificado; R^ é

   -93escolhido de entre hidrogénio, alquilo até C_g e arilo; R₅ e R_g são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo C^ até Cg, arilo e alquil(0_χ até C^)arilo ou R₅ e Rg são considerados em conjunto para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros; R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo C.^ até Cg, arilo e alquilaté C₃)arilo; R_g é escolhido de entre hidrogénio, alquilo C^ até Cg, arilo e alquil(C^ até C^)arilo; R₁₀ é escolhido de entre -(C=0)NR₅R_g e -S0₂NR₅R₆, em que R$ e Rg são definidos como anteriormente, e -NR^(C=O)Rg, -NR^SC^Rg, -NR₇(C=O)NR₅Rg, -S(O)_xRg e -NR_?(C=0)0R_g, em que R_?, R_g, R_g e X são definidos como anteriormente; y é 0, 1 ou 2; R^ é escolhido de entre alquilo C^ até Cg, benzilo e arilo; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquilarilo anteriores são independentemente escolhidos de entre fenilo e fenilo substituído, em que o fenilo substituído referido pode ser substituído com um até três grupos escolhidos de entre alquilo C₁ até C₄, halogéneo, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e alcoxi C.^ até C₄;

   caracterizado por compreender:

   (a) quando V? representa ~^C02^Ri2. ^{e R}l' ^R2' ^R11 ^{e Sã}° definidos como anteriormente, a reacção de um composto de fórmula

   Ri em que R^ e R₂ são definidos como anteriormente, com um cloreto de ãcido de fórmula N-CO₂R -prolina com base; ou

   -94(b) quando W representa R_g, Q representa CH₂ e R₂ representa -CH=CH(CH₂)yR₁₀ e R_lZ R₃ e R_1Q são definidos como anteriormente, a reacção de um composto de fórmula V, em que R₂ representa halogéneo, W representa R_g, Q representa CH₂ e R e R₃ são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula CH₂=CH (CH₂) yR-|_Q, ^em que R₁₀ ® definido como anteriormente, utilizando um catalisador de metal de transição.

   63. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de fórmula V ser um enantiómero R.

   73. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto de fórmula V ser um composto de fórmula em que n, R^, R₂ e R^^ são definidos como na reivindicação 5.

   83. processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de fórmula II ser um enantiómero R.

   93. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por, para o composto de fórmula II, R.^ representar hidrogénio, R₂ representar “(^CH2^m^-SO2^NHR5^z ’^CH2m~^NHSO2^R8' -(CH₂)_m-SO₂Rg, -(CH₂)_m-(C=O)NHR₅ ou (CH₂)_m~NH(C=O)R_g; m ser 0, 1, 2 ou 3; R₅ representar hidrogénio, alquilo até Cg, arilo ou

   -95alquil(C^ até C^)arilo; R^₁ ser escolhido de entre alquilo até Cg, benzilo e arilo; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquilarilo anteriores serem independentemente escolhidos de entre fenilo e fenilo substituído, em que o fenilo substituído referido pode ser substituído com um até três grupos escolhidos de entre alquilo até , halogéneo, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e alcoxi C₁ até C_4<

   103. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto de fórmula V ser um composto de fórmula • *1 em que n, í^, R₃ e R são definidos como na reivindicação 5.

   lis. Processo de acordo com a reivindicação 1Ό, caracterizado por o composto de fórmula III ser um enantiómero R.

   123. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por, para o composto de fórmula III, R^ representar

   -96hidrogénio; R_g representar hidrogénio ou metilo; e representar -SO₂NHR₅, NHSO₂R₈, -SO₂R₈, -(C=O)NHR₅ ou -NH(C=O)R_g/ em que R₅ e R_g são definidos como na reivindicação 5.