CN1312808A - N-取代氮杂双环庚烷衍生物、其制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R1、R2和R3具有说明书中所述含义。这些新物质适合用于疾病控制。
Description
本发明涉及一种新的N-取代氮杂双环庚烷衍生物、其制备及其在控制疾病方面的应用。
外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物具有作为潜在神经安定剂的有趣性质(WO94/00458、WO95/15312)。这方面最重要的是,观察到对D4和5-HT2受体的高亲和力。
在具有上述高D4/5-HT2A亲和力并对D4选择性优良的一类化合物当中,最令人感兴趣的物质是(+)-(1S,5R,6S)-外-3-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(=物质A),它是一种潜在神经安定剂。然而,由于在心回波图(cardiac)ECG中Q-T期间出现延长,故物质A的用药剂量存在上限。
我们现已发现性质更好的物质。
其中
R1是氟或氯,
R2是C1~C3-烷基或环丙基,
R3是氢、氟或氯。
优选的化合物是这样的,其中
R1是氯,优选位于对位,
R2是甲基或环丙基,
R3是氢。
作为特别优选的例子,可举出下列化合物:
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮,以及
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。
本发明的式Ⅰ化合物可这样制备:使通式Ⅱ的化合物其中R2和R3具有上面提到的含义,在Nu处是离核离去基团,与通式Ⅲ的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的(+)-(1S,5R,外-6S)对映异构体形式进行反应,其中R1具有上面提到的含义,如果必要,如此获得的化合物再以生理学上可耐受的酸转化为酸加成盐。
合适并优选的对应于Nu的离核离去基团是卤素原子,特别是溴或氯。
该反应宜于在作为酸性接受体的惰性碱,如三乙胺或碳酸钾存在下,在惰性溶剂如环状饱和醚,特别是四氢呋喃或二氧杂环己烷,或者在苯型烃类如甲苯或二甲苯中,进行。
该反应通常在20~150℃,尤其是80~140℃进行,一般在1~10h内完成。
本发明式Ⅰ的化合物可通过从传统有机溶剂,优选从低级醇,例如乙醇中的重结晶而重结晶出来,或者可通过柱状色谱术进行提纯。
游离的通式1的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物可按传统方式用药理学适宜的酸,优选通过以1当量适宜酸的溶液处理,从而转化为酸加成盐。药理学适宜酸的例子是氢氯酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。
本发明化合物具有宝贵的药理学性质。它们可用作精神抑制剂(特别是非典型的)、抗忧郁剂、镇静剂、安眠药、CNS保护剂或治疗可卡因依赖的药剂。上面提到的多种类型的作用可一并发生在本发明化合物上。
这种物质的特征尤其在于对多巴胺D4以及5-羟色胺2A受体的非常高并带选择性的亲和性。
QT期间的延长,根据对豚鼠乳头肌模型测定的结果,小到可忽略不计。这就是说,该新型物质即便在高剂量情况下也完全是可以耐受的。
因此,本发明还涉及一种治疗组合物,它包含通式Ⅰ的化合物或其药理学适宜的酸加成盐作为有效成分,此外还包含常规载体和稀释剂,还涉及该新化合物在控制疾病方面的应用。
本发明化合物可按传统方式通过口服或胃肠外、静脉内或肌内等方式给药。
剂量取决于患者年龄、症状和体重以及给药方式。有效成分的日剂量按口服一般介于约1~100mg/kg体重;和胃肠外给药介于0.1~10mg/kg体重。
该新化合物可以传统固体或液体药物形式使用,例如无包衣或(包膜的)片剂、胶囊剂、粉末剂、粒剂、栓剂、溶液、油膏、霜剂或喷雾剂等形式。它们可采用传统方式生产。为此,有效成分可与传统药物助剂,例如片剂粘合剂、增量剂、防腐剂、药片崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或喷射剂气体(参见H.Sucker等人:《制药技术》,Thieme-出版社,斯图加特,1978)一起加工。如此获得的的给药形式通常包含1~99wt%有效成分。
作为合成本发明化合物所要求的原料--通式Ⅱ和Ⅲ的物质是已知的(WO94/00458;《杂环》,40(1),319~330(1995);《杂环化学杂志》,18,85~89(1981))或者可由类似的原料出发采用文献中所描述的制备方法合成。
下面的例子用于说明本发明:
A原料制备
a)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
21.6g(200mM)邻苯二胺和37mL(214mM)苯甲酰乙酸乙酯在75ml 4-叔丁基甲苯中,在加入一刮勺尖对甲苯磺酸以后通过疏水器、在水浴温度等于200℃和氮气保护下进行1h回流,释放出的水分离出去。冷却后,80mL乙腈被加入到反应混合物中,在冰浴中搅拌以后,抽滤出固体并用冷乙腈加以洗涤。分离到39.5g(84%)产物,熔点167~169℃。
1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮可按照类似的方式制备(原料:4-氯-1,2-二氨基苯)。
b)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
40mL10%浓度氢氧化钠溶液、0.2g氯化苄基三乙基铵和1.76mL(18.5mM硫酸二甲酯,加入到3.5g(14.8mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮溶于70mL甲苯的溶液中,混合物在60℃搅拌2h。然后,浓缩甲苯相,分离到3.65g(99%)油状产物,纯度足以满足下一步反应的要求。
按类似方式制备下列化合物:
1-(α-苯基乙烯基)-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(烷基化剂:硫酸二乙酯)以及1-(α-苯基乙烯基)-3-正丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(烷基化剂:1-溴丙烷),1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)以及1-(2-氯乙基-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-(2-氯乙基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
c)1-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
3.65g(14.6mM)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮,溶解在30mL乙醇中,在加入60mL10%浓度氢氯酸和10mL浓盐酸之后,在80℃搅拌2h。然后,浓缩混合物,向剩余水溶液中加入冰。沉淀出的固体在冰浴中冷却的同时进行搅拌,抽滤,以水洗涤。分离到1.7g(79%)产物。
按类似方式制备下列化合物:
1-(2-氯乙基)-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)和1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
d)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1.7g(11.5mM)1-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮溶于40mL乙腈的溶液,与1.6g(11.5mM)细粉末状碳酸钾和2.9mL(35mM)1-溴-2-氯乙烷混合并回流14h。冷却后,固体抽滤出来并以乙腈洗涤,然后将滤液浓缩。分离到2.3g(95%)油状产物,随后会慢慢结晶,熔点87~89℃。
按类似方式制备下列化合物:
1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)和1-(2-氯乙基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料:1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
e)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
采用《杂环》,40(1),326(1995)中描述的方法分离到(+)对映异构体。
f)1-(α-苯基乙烯基)-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
1.35g(45mM)氢化钠(80%),在充分搅拌下分数份加入到10.0g(42.4mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮在80mL二甲基甲酰胺中的溶液中,反应混合物随后搅拌2h。继而加入8.0mL(100mM)环丙基溴,反应混合物转移到0.3L高压搅拌釜中,随后在200℃加热10h。冷却并在旋转蒸发器中浓缩之后,残余物在二氯甲烷与水之间进行分配,以10%氢氯酸进行酸化。水相再次以二氯甲烷萃取。有机相干燥并浓缩后,分离到12.4g粗产物,然后用柱状色谱术进行提纯(硅胶,流动相为二氯甲烷)。收率3.6g(31%)足够纯度的产物。
最终产物的制备
实例1
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮酒石酸盐x2H2O
2.5g(12.1mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷溶于60mL二甲苯的溶液,与2.55g(12.1mM)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮和1.7g(12.1mM)细粉末状碳酸钾进行混合并回流20h。然后,混合物在旋转蒸发器中浓缩,残余物在水与甲基叔丁基醚之间在pH10条件下进行分配。水相再次以甲基叔丁基醚萃取,然后,合并的有机相进行浓缩。粗产物以柱状色谱术进行提纯(硅胶,流动相二氯甲烷/甲醇97/3)。分离到3.3g(71%)油状产物,然后该产物溶解在200mL乙醚中并以1.4g(9.3mM)酒石酸溶于乙醇的溶液转化为酒石酸盐(熔点107~109℃)。[α]D=+55.4°(乙醇)
元素分析C22H24N3OCl×C4H6O6×2H2O
计算值C54.97 H6.03 N7.39 O25.34 Cl6.24
测定值C54.9 H5.8 N7.1 O25.5 Cl6.2
按类似方式制备下列化合物:
2.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点174~176℃。[α]D=+67.7°(乙醇)
3.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-正丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点178~180℃。[α]D=+66.4°(乙醇)
4.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点101~103℃。[α]D=+92.3°(乙醇)
5.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点230~232℃。[α]D=+77.2°(乙醇)
6.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点109~111℃。[α]D=+73.5°(乙醇)
7.(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl,熔点121~123℃。[α]D=+64.5°(乙醇)
Claims (2)
1.式Ⅰ的N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物以及它与生理学上可耐受的酸的盐,
其中
R1是氟或氯,
R2是C1~C3-烷基或环丙基,和
R3是氢、氟或氯。
2.用于控制疾病的权利要求1的式Ⅰ的化合物。
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