FI95698B

FI95698B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95698B
Application number: FI892787A
Authority: FI
Inventors: Frank D Yocca; David William Smith; Joseph Paul Yevich; Ronald John Mattson
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-07
Publication date: 1995-11-30
Also published as: US4954502A; AU624147B2; NO174296C; HK83295A; CY1846A; EP0345808A1; IE891861L; PT90805A; NO892381D0; CA1337421C; ATE116982T1; DE68920482T2; NO174296B; JPH0285277A; EP0345808B1; AU3628289A; DK283589D0; JP2786480B2; DK283589A; ES2067500T3

Description

1 95698

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indo-lyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeutti

sesti käyttökelpoisten l-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli )piperatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 „6 y-h^ 15 \

R V

(I) jossa R1 on C1.4-alkyyli tai vety; 20 R3, R4, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, karboksiamidi, halogeeni, tri-fluorimetyyli tai tio-C1.4-alkyyli, niin että ryhmät R8 ja R9 eivät kumpikin voi olla samanaikaisesti vety; A on sykloheksyyli- tai sykloheksenyylirengas tai A • 25 on -(CH2)n-CH-, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on R5 C^-alkyyli tai vety; ja R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli tai R6 ja R7 voivat muodostaa yhdessä metyleenisillan; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on lääke- ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia ja erityisesti niillä on ainutlaatuinen serotonerginen vaikutus, jonka ansiosta ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa masen-35 nusta.

2 - 95698

Archer esittää lajaan sarjan keskushermostodepres-senatteina käyttökelpoisia indolyylialkyylipiperatsiineja US-patenttijulkaisussa 3 188 313, joka on julkaistu 8. kesäkuuta 1965. Suuressa joukossa lueteltuja piperatsiini-5 renkaan 4-typpiatomissa olevia substituentteja oli mainittu pyridyyli (substituoimaton). US-patenttijulkaisussa 3 562 278, julkaistu 9. helmikuuta 1971, Archer esittää patenttivaatimuksissa l-(indol-3-yylietyyli)-4-substi-tuoituja piperatsiineja, joilla on psykomotoorista depres-10 santtivaikutusta. Lueteltujen 4-substituenttien joukossa oli pyridyyli, taas substituoimaton.

Vähemmän merkittävä on US-patenttijulkaisu 3 472 855, joka on julkaistu lokakuussa 1969 Archerin jät-tämänä ja joka sisältää suuren joukon bents[g]indolyyli- 15 ryhmiä korvaamaan indolyyliä.

Samoin vähemmän merkittävä on US-patenttijulkaisu 4 302 589, joka on julkaistu marraskuussa 1981 Fanshawen et ai. jättämänä ja joka sisältää sarjan samansukuisia yhdisteitä, joissa indoliini on korvattu indoliryhmällä.

20 Näillä yhdisteillä esitetään olevan antipsykoottisia ominaisuuksia.

Mikään edellä esitetyistä viitteistä ei ilmaise tai esitä tämän keksinnön mukaisesti saatavia 1-indolyylial-kyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinijohdannai-25 siä eikä niiden antidepressiivistä käyttöä.

Merkinnällä A tarkoitetaan sykloheksyyli- tai syk- loheksenyylirengasta. Sykloheksenyylirenkaan kaksoissidos

on 3-indolyylirenkaan liittymiskohdan vieressä. Merkintä A

R5 30 voi tarkoittaa myös rakenneosaa -(CH2)n-CH-. Tässä rakenneosassa, joka liittää indoli- ja piperatsiinirenkaat, n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on vety tai C^-alkyyli. Hiiliatomi, johon R5 on liittynyt, on piperatsiinirenkaan vieressä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmät ovat: A on 35 rakenteeltaan syklinen tai suoraketjuinen; piperatsiini- 3 95698 rengas on silloittunut tai silloittumaton. Edullisia yhdisteryhmiä ovat ne, joissa indolyyli- ja piperatsinyyli-renkaat ovat liittyneet 2- tai 3-hiilisidosketjun avulla ja joissa R9 on muu kuin vety ja on liittynyt 2-pyridinyy-5 lirenkaan 6-asemaan.

Lisäksi kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat niiden kaikki farmaseuttisesti siedettävät happoadditio-suolat ja/tai solvaatit. Tämä keksintö koskee myös ste-reoisomeerejä sekä optisia isomeerejä, esimerkiksi enan-10 tiomeerien seoksia samoin kuin yksittäisiä enantiomeerejä ja diastereomeerejä, jotka johtuvat kyseessä olevan sarjan tiettyjen yhdisteiden rakenteellisesta epäsymmetriasta. Yksittäisten isomeerien erottaminen suoritetaan käyttämällä erilaisia menetelmiä, jotka ovat alan asiantuntijoiden 15 hyvin tuntemia.

On otettava huomioon, että tässä yhteydessä halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; termillä "C1.4-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoraketjuisen että haaroittuneen hiiliketjun omaavia radikaaleja, joissa 20 on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä radikaaleista ovat hiiliketjut, jotka voivat olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipro- 0

II

pyyli. Karboksiamidi tarkoittaa radikaalia -CNH2.

25 Keksinnön mukaisesti saatavat farmaseuttisesti sie dettävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, joissa vasta-ioni ei merkittävästi vaikuta myrkyllisyyteen tai suolan farmakologiseen aktiivisuuteen ja sellaisenaan ovat kaavan I mukaisten emästen farmakologisia ekvivalentteja. Ne ovat 30 yleisesti edullisia lääketieteelliseen käyttöön. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotuiksi farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, kokoonpuristuvuus tabletteja muotoiltaessa ja yhteensopivuus muiden 35 aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta mahdollisesti käy- 4 95698 tetään farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat tehdään tavallisesti sekoittamalla kaavan I mukaista emästä valitun hapon kanssa edullisesti nestefaasissa käyttäen ylimäärää yleisesti käytettyjä inerttejä liuottimia kuten vettä, 5 eetteriä, bentseeniä, metanolia, etanolia, etyyliasetaattia ja asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaih-toreaktioiden avulla tai käsittelemällä ioninvaihtohart-silla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka 10 tekevät mahdolliseksi halutun aineen erottamisen esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidättämällä ioninvaihtohartsiin. Farmaseuttisesti siedettäviä happoja kaavan I mukaisten aineiden suolanmuodostukseen ovat rik-15 ki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, typpi-, lima-, isetioni-, palmitiini-, heptaanihappo yms.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettuja menetelmiä käyttäen.

20 Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkki-osassa.

25 Näitä menetelmiä voidaan kuvata myös kaaviossa 1 esitetyllä tavalla.

Kaavio 1 5 95698 «*

Menetelmä 1 I

««.veo,* .» /C“«’';CHDH

(ρΦ sir οφ «4 v* (VI) \ (II) \ Ϊ-Χ f v ' v

da» (VI

Menetelmä 2 ··· ““

«4 V1 IV

j*'-* da»

Kaavio 1 (jatkuu) 6 - 95698

Menetelmät 3-5 gi ‘ SL, ocR^; Ύ r (Xl /1) HjO+

/ 2) H*OH

'&>r (VII) *

Alkoholi CVlin Δ

Katalysaattori /c«,»rrt<"©k

UXCH,),-! V iW

V .

C. H| 1 Kat.

V (IC) - 95698 7

Kaavio 1 (jatkuu)

Menetelmät 3-5 B.

katalysaatto-®* vii 4 x Δ alkoholi ^4 ^

XII

1) 10* Pd'C | Hj; alkoholi

?> jj-T»0H

’ asetoni/H^O

- ^ «4 V.

1) Ti<0-iPp)4 * «* 2> CtOH/ syanoboorihydridi 95698

Edellä kuvatuissa kaavion 1 prosesseissa R2 on H ja R1, R3 - R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Lisäksi kaaviossa 1 esiintyvät merkinnät f, g. M, X ja Y. Merkinnät f ja g tarkoittavat kokonaislukua 0-5, niin että summa f + 5 g on 4. M on metallia sisältävä ryhmä kuten magnesium, li-tiumalumiini tai muu sellainen, joka ryhmään R5 liittyneenä muodostaa joko hydridityyppisiä pelkistimiä, kuten litium-alumiinihydridit, diboraanikompleksit jne., tai organome-tallisia alkyloivia aineita, kuten Grignardin reagenssit 10 jne. Reagenssi Y-X tarkoittaa orgaanista poistuvaa ryhmää, jossa X on poistuva ryhmän osa, kuten tosyyli, mesyyli, halogenidi, sulfaatti, fosfaatti jne. ja Y on joko protoni tai vastaioni, esimerkiksi XY voi olla HBr tai tosyyliklo-ridi tms. Nämä reagenssit, joista käytetään merkintöjä 15 R5-M ja Y-X, samoin kuin muut lyhentein merkityt reagenssit, ovat orgaanisten synteesien alalla työskentelevälle tuttuja, ja niiden rakenne ja käyttö on helposti ymmärrettävissä.

Menetelmä 1 kaaviossa 1 koostuu seuraavista vai- 20 heistä: 1) Indolikarboksyylihappo II käsitellään reagens-silla R5-M, joka on joko hydridinen pelkistin tai alkyloi-va aine riippuen siitä, mikä on ryhmä R5 (vety tai C1.4-alkyyli). Tästä saadaan tavallisesti indolyylialkanoli VI, 25 joka on sekundäärinen alkoholi, jos R5 on C1.4-alkyyli, ja primäärinen alkoholi, jos R5 on vety.

2) Alkoholi VI muutetaan orgaaniseksi poistuvaksi ryhmäksi (kutsutaan synteettisen orgaanisen kemian reak-tioterminologiassa myös nukleofugiksi) käyttämällä sopivaa 30 Y-X-reagenssia, kuten vetybromidia tai tosyylikloridia, jolloin saadaan välituote V.

3) Korvataan poistuvan ryhmän anioni nukleofiili-sellä pyridinyylipiperatsiinilla III, jolloin saadaan haluttu kaavan Ia mukainen tuote.

35 Menetelmä 2 kaaviossa 1 koostuu kaksivaiheisesta reaktiosta: 9 95698 1) Kaavan II mukainen indolyylikarboksyylihappo kondensoidaan kaavan III mukaisella pyridinyylipiperatsii-nilla käyttäen tavallisia kondensoivia aineita, kuten hap-poklorideja, happoanhydridejä, disykloheksyylikarbodi-imi- 5 dejä tms., jolloin saadaan kaavan IV mukainen amidiväli-tuote.

2) Käsitellään kaavan IV mukaista amidia reagens-silla R5-M, jotta tapahtuisi pelkistävä alkyloituminen tai pelkistyminen halutuksi kaavan Ia mukaiseksi tuotteeksi.

10 Menetelmät 3-5 kaaviossa 1 koostuu seuraavista vaiheista: A. (menetelmä 3) ja C. (menetelmä 5) 1) Kaavan III mukainen pyridinyylipiperatsiini al-kyloidaan pelkistävissä olosuhteissa sykloalkaanidionimo- 15 noetyleeniketaalilla X, jolloin saadaan kaavan IX mukainen ketaalivälituote.

2) Poistetaan suojaryhmä kaavan IX mukaisesta ke-taalista, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen sykloalka-nonivälituote.

20 3) Kondensoidaan kaavan VIII mukainen sykloalkanoni indolilla VII, jolloin saadaan sykloalkenyylituote Ib, joka voidaan haluttaessa katalyyttisesti pelkistää syklo-alkanyylituotteeksi Ie.

B. (menetelmä 4) '25 1) Indolia VII, sykloalkaanidionimonoetyleeniketaa- lia X ja happo- tai emäskatalysaattoria (esim. pyrrolidii-niä) refluksoidaan alkoholissa, jolloin saadaan kondensaa-tiotuotetta XII.

2) Välituotetta XII pelkistetään katalyyttisesti 30 tyydyttyneeksi sykloalkaaniketaaliksi, joka deketalisoi- daan kaavan XI mukaiseksi sykloalkanonivälituotteeksi.

3) Sykloalkanoni XI kondensoidaan kaavan III mukaisella pyridinyylipiperatsiinilla käyttäen olosuhteita, jotka on esitetty tuotteen Ie valmistuksen yhteydessä.

35 Edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät reagens- sit, liuottimet ja reaktio-olosuhteet ovat orgaanisten ίο 95698 synteesien alalla työskentelevälle tuttuja, kuten kaikki tavallisia orgaanisia reaktioita käsittelevät vaiheet, joiden yksityiskohdat löytyvät kemian kirjallisuudesta. Näitä menetelmiä voidaan muuntaa, jotta saataisiin muita 5 tämän keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä, joita ei kuitenkaan ole erikseen esitetty. Menetelmien muunnoksia samojen yhdisteiden valmistamiseksi jossain määrin erilaisella tavalla voi myös tulla alaa hallisevan mieleen. Tästä esimerkkinä kaavan VI mukaista välituoteyhdistettä, 10 jossa n on 1, voidaan mukavasti valmistaa käsittelemällä erilaisia substituoituja 3-indoliglyoksyylihappoestereitä LiAlH4:llä.

Yksityiskohtien kuvaamiseksi tarkemmin on myöhemmin kohdassa "Erityisten suoritusmuotojen kuvaus" esitetty 15 edustavia synteesiesimerkkejä. Lisäksi tässä patenttihakemuksen osassa on kuvattu erityisiä esimerkkejä käyttäen myös valmistuksia, joissa on valmistettu lähtöaineina käytettyjä välituotteita, kuten yhdisteitä II ja III, vaikka esimerkkejä löytyy helposti kemian kirjallisuudesta.

20 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet estävät endogeenisen serotoniinin soluunottoa. Serotoniinin so-luunoton selektiiviset inhibiittorit ovat tehokkaita hoidettaessa henkistä masennusta, ja niitä on raportoitu voitavan käyttää hoidettaessa kroonista kipua (ks. R.W.

25 Fuller, Pharmacologic Modification of Serotonergic

Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other Disorders, J. Clin. Psychiatry 47:4 (lisäosa), huhtikuu 1986, s. 4 - 8). Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden on osoitettu olevan käyttökelpoisia seuraavis-30 sa häiriöissä: pakonomaisten mielihalujen noudattamishäi-riö, ruokahaluhäiriöt, tuskaisuushäiriöt ja paniikkihäiriöt .

Lisäksi tietyt keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet estävät tehokkaasti norepinefriinin soluunottoa, 35 ja endogeenisen norepinefriinin soluunoton salpaus on myös 11 95698 mekanismi, jonka välityksellä on uskottu erilaisten de-pressionvastaisten aineiden saavan aikaan terapeuttisen vaikutuksensa (ks. Antidepressants: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, toim. S.J. Ennä, J.B, 5 Malick ja E. Richardson, Raven Press, New York 1981, s.

1 - 12).

Endogeenisen monoaminergisen soluunoton eston määrittäminen sekä serotoniinin että norepinefriinin osalta järjestettiin käyttäen koemenetelmiä, jotka on kuvattu 10 artikkelissa P. Skolnick et ai., Br. J. Pharmacology 86 (1985) 637 - 644, vain pienin muunnoksin. IC50-testiarvot (nM) in vitro määritettiin kaavan I mukaisille edustaville yhdisteille perustuen niiden kykyyn inhiboida tritioidun serotoniinin synaptosomaalista soluunottoa. Koetuloksina 15 saatujen IC50-arvojen, jotka olivat alle 500 nM, katsottiin osoittavan serotoniinin soluunoton estoa. Yhdisteet, joilla IC50-arvot ovat alle 100 nM, ovat edullisia yhdisteitä.

Masennuksen ja kroonisen kivun vaivaamia nisäkkäi-20 tä voidaan hoitaa antamalla mainitulle nisäkkäälle systee-misesti terapeuttisesti tehokas määrä mainittua kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti siedettävää happoadditiosuolaa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden antaminen ja annos-25 telu suoritetaan samalla tavalla kuin vertailuyhdisteen fluoksetiinin, ks. Schatzberg et ai., J. Clin. Psychophar-macology 7/6 (1987) lisäosa, 445 - 494, ja siinä olevat viitteet. Vaikka annostelu ja annosteluohjeet täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti, käyttäen am-30 mattitaitoa ja ottamalla huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotapa ja sairauden luonne ja vakavuus päivittäinen annos on tavallisesti noin 0,05 - noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, kun käytetään parenteraalista antotapaa, ja noin 1 - noin 50 mg/kg, edullisesti noin 5-20 35 mg/kg, kun käytetään oraalista antotapaa. Joissakin ta- « 12 95698 pauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saada aikaan käyttäen pienempiä annoksia, kun taas joissakin tapauksissa voi olla tarpeen käyttää suurempia annoksia. Systeeminen anto suosii oraalista, rektaalista ja parente-5 raalista (eli lihakseen, laskimoon tai ihon alle) antotapaa. Yleisesti voidaan havaita, että jos keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä annetaan suun kautta, tarvitaan suurempi määrä vaikuttavaa ainetta saamaan aikaan sama vaikutus kuin annettaessa samaa ainetta parenteraalisesti. 10 Hyvän kliinisen käytännön mukaan on edullista antaa kyseessä olevaa yhdistettä sellaisella pitoisuustasolla, että se saa aikaan tehokkaita antidepressiivisiä vaikutuksia aiheuttamatta haitallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan 15 antaa antidepresiivisiin tarkoituksiin joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Terapeuttisesti ne annetaan tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antidepressiivisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen 20 farmaseuttisesti siedettävää suolaa ja farmaseuttisesti siedettävää kantaja-ainetta. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 500 mg vaikuttavaa ainetta, ovat edullisia, ja niitä voidaan mukavasti valmistaa tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, vesi- tai öljysus-25 pensioina, siirappeina, eliksiireinä ja vesiliuoksina.

Käytettävän farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietysti halutusta antotavasta. Esimerkiksi suun kautta annettavat koostumukset voivat olla tabletteina tai kapseleina ja ne voivat sisältää tavallisia täyteaineita 30 kuten sideaineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen ja tavallisten farmaseuttisten kantaja-aineiden liuoksia ja suspensioita käytetään parenteraalisiin koostumuksiin kuten laskimonsisäisesti annettaviin ruiske-35 liuoksiin tai öljysuspensioita lihakseen annettaviin ruiskeisiin.

• > 13 95698

Yhdisteet, jotka kuuluvat tähän keksintöön, niiden valmistusmenetelmät ja niiden biologiset vaikutukset tulevat yksityiskohtaisemmin esille seuraavissa esimerkeissä, jotka on esitetty vain selventämisen vuoksi, mutta ne ei-5 vät rajoita keksinnön piiriä ja suoja-alaa. Seuraavissa esimerkeissä, joiden tarkoituksena on selventää edellisiä valmistusprosesseja, lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneet-tisen resonanssispektrometrian (NMR) spektritiedot tar-10 koittavat kemiallisia siirtymiä (6) miljoonasosina (ppm) käytettäessä tetrametyylisilaania (TMS) vertailustandardi-na. Suhteelliset pinta-alat, jotka on annettu eri siirty-mille H-NMR-spektritietojen yhteydessä, vastaavat vetyatomien määrää molekyylin kyseessä olevassa funktionaalisessa 15 ryhmässä. Siirtymien luonne multiplisiteetin suhteen on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), mul-tiplettina (m) tai dublettina (d). Käytetyt lyhenteet ovat DMS0-d6 (deuteroitu dimetyylisulfoksidi), CDC13 (deuteroi-tu kloroformi 1. trikloorimetaani) ja muut lyhenteet ovat 20 tavanomaisia. Infrapunaspektrikuvaukset (IR) koskevat vain absorptioaaltolukua (cm*1), joka on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvo. IR-määritykset suoritettiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena. Alkuaineanalyysit ilmoitetaan painoprosentteina ja ne on esitetty taulukossa 25 3.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta sekä kunkin prosessin synteesivälituotteita. Alaa hallitsevalle on ilmeistä, että sekä materiaaleja että menetelmiä muutta-30 maila voidaan valmistaa muita tässä esitettyjä yhdisteitä. Edellä olevan kuvauksen ja seuraavien esimerkkien perusteella voidaan uskoa, että alan asiantuntija pystyy käyttämään keksintöä sen täydessä laajuudessa.

A. Välituotteiden valmistus 35 Muutamia edustavia menetelmiä kaaviossa 1 esitetty jen kolmen prosessin synteesivälituotteiden valmistamisek- 14 95698 si on annettu seuraavassa. Useimmat lähtöaineet ja tietyt välituotteet (esim. kaavojen II ja VII mukaiset yhdisteet) ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niiden synteesioh-jeet ovat helposti löydettävissä kemian kirjallisuudesta, 5 mikä tekee mahdolliseksi niiden täyden hyväksi käytön synteettisen orgaanisen kemian ammattilaiselle.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä

Esimerkki 1 l-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini 10 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-bromi-3-py- ridinolia (71,0 g) ja jauhettua KOH (77,8 g) DMS0:ssa (500 ml), lisättiin lämpötilassa 55 - 60 °C typpiatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi CH3I (72,4 g) DMS0:ssa (100 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta pi-15 dettiin lämpötilassa 55 - 60 °C puolen tunnin ajan. Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen (800 g) ja saostuma erotettiin suodattamalla. Saostumaa hierrettiin Et20:lla (3 x 500 ml) ja yhdistettyjä uutteita käsiteltiin taas 1 M NaOH:11a (500 ml), vedellä (500 ml), IM HClrlla (3 x 20 250 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (500 ml). Orgaani nen faasi kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (52,3 g; 68 %).

Vedetöntä piperatsiinia (45,6 g) ja 2-bromi-3-me-25 toksipyridiiniä (10,0 g) kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 °C sellaisenaan 20 tunnin ajan. Koko ajan jäähdyttäen seosta käsiteltiin 5-% NaC03:lla (20 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin käyttäen vedetöntä K2C03:a, suodatettiin ja väkevöitiin alen-30 netussa paineessa, jolloin saatiin l-(3-metoksi-2-pyridi-nyyli)piperatsiinia (III; 8,43 g; 82 %), kun suoritettiin kromatografointi silikageelillä (CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 93:7:0,7).

• 95698 15

Esimerkki 2 1-(3-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsiini

Seosta, joka sisälsi 2-kloori-3-trifluorimetyylipy-ridiiniä (5,0 g), vedetöntä piperatsiinia (7,22 g) ja mik-5 rokiteistä vedetöntä K2^°3:a (7,73 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden ja koko ajan sekoittaen typpiatmmosfäärissä 20 tunnin ajan. Ylimäärä asetoni triiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn liuokseen lisättiin vettä (15 ml). Vesifaasia uutettiin 10 C^C^Jlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CHjC^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Mg-S0^:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografoitiin silikageelillä (CI^C^/MeOH/Nt^OH; 94:6: 0,6), jolloin saatiin l-(3-trifluorimetyyli-2-pyri-15 dinyyli)piperatsiinia (III? 5,50 g; 85 %).

Esimerkki 3 l-(6-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini

Seosta, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridinyyli)pi-peratsiinia (6,0 g) ja NaOMe:a (16,42 g) DMF:ssa (25 ml), 20 kuumennettiin lämpötilassa 100 eC typpiatmosfäärissä 20 tunnin ajan. Sen jälkeen ylimäärä DMF:a poistettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä (5 ml) ja seosta uutettiin Ci^C^illa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedet-25 tömällä MgS0^:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Väkevä liuos kromatografoitiin silikageelillä (CI^C^/MeOH; 98:2), jolloin saatiin 4-( 6-metoksi-2-pyri-dinyyli)-l-piperatsiinikarboksialdehydiä (5,13 g; 81 %).

Edellä valmistetun formamidivälituotteen (3,55 g) 30 ja 6 M HCl:n (30 ml) seosta kuumennettiin refluksoiden puolen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 eC, tehtiin emäksiseksi 10 M NaOH:lla ja uutettiin CI^-C^slla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä 35 KjCO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa pai- • · 16 95698 neessa, jolloin saatiin 1-(6-metoksi-2-pyridinyyli)pipe-ratsiinia 2,72 g; 83 %).

Esimerkki 4 1- (6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiini 5 Seosta, joka sisälsi 2,6-diklooriipyridiiniä (4,0 g), vedetöntä piperatsiinia (6,97 g) ja mikrokiteistä vedetöntä (7,45 g) asetonitriilissä (50 ml), kuu mennettiin refluksoiden ja koko ajan sekoittaen typpiat-mosfäärissä 20 tunnin ajan. Ylimäärä asetonitriiliä pois-10 tettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn liuokseen lisättiin vettä (15 ml). Vesifaasia uutettiin Cl^C^illa (3 x 50 ml). Yhdistetyt Cl^C^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS0^:lla ja vä-kevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin 15 silikageelillä (Cl^Cl^MeOH/NH^OH; 94:6:0,6), jolloin saatiin l-(6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiinia (4,80 g; 90 %).

Esimerkki 5 2- ( 3-metoksi-2-pyridinyyli)-(IS,4S)-2,5-diatsabi- 20 syklo[2.2.ljheptaani A. (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hep-taanin valmistus (ks. J. Org. Chem. 31 (1966) 1059-1062) 1) N-tosyylihydroksi-L-proliini

Liuokseen, joka sisälsi hydroksi-L-proliinia 25 (80 g) 2 M NaOH:ssa (800 ml), lisättiin tosyylikloridia (136,1 g) Et20:ssa (700 ml). Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1,5 tunnin ajan ja jatkettiin vielä 3,5 tuntia lämpötilassa 23 °C. Vesikerrokset erotettiin, tehtiin happamaksi väkevällä HCl:lla pH-arvoon 1 ja annettiin 30 seisoa lämpötilassa -10 °C 12 tunnin ajan. Saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja väke-vöitiin alennetussa paineessa tilavuuteen 300 ml. Saatu saostuma yhdistettiin aiempaan saostumaan. Yhdistetyt kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. 35 Kuivattiin alennetussa paineessa lämpötilassa 50 °C 24 17 95698 tunnin ajan, jolloin saatiin trans-4-hydroksi-l-(4-toluee-nisulfonyyli)-L-proliinia (107,38 g, 62 %).

2) trans-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli )-L-pro-liinin kaliumsuola 5 Liuokseen, joka sisälsi trans-4-hydroksi-l-(4-tolu- eenisulfonyyli)-L-proliinia (107,38 g) asetonissa (450 ml), lisättiin kalium-2-etyyliheksanoaattia butanolissa (1,91 M; 189,5 ml). Seoksen seisottua 20 min lämpötilassa 23 °C liukenematon materiaali erotettiin suodattamalla ja 10 saatu liuos väkevöitiin tilavuuteen 320 ml. Väkevään liuokseen lisättiin Et20:a (1000 ml) ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta (122,90 g). Hygroskooppinen tuote käytettiin seuraa-vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

15 3) N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteri

Liuokseen, joka sisälsi kalium-trans-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli)-L-proliinia (122,90 g) 250 mlrssa N,N-dimetyyliasetamidia, lisättiin metyylijodidia (24,5 ml) typpiatmosfäärissä. Valolta suojattua liuosta sekoi-20 tettiin 16 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 400 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2-% NaHCO^lla (400 ml), vedellä (4 x 1,5 1), kuivattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin viskoosia öljyä. Epäpuhdasta 25 tuotetta hierrettiin petrolieetterissä, jolloin saatiin N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteriä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (63,20 g; 56,2 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

4) (2S,4R)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-hydroksime- 30 tyyli-4-hydroksipyrrolidiini

Liuokseen, joka sisälsi N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteriä (62,20 g, 0,21 mol) THFrssa (600 ml) lämpötilassa 0 °C lisättiin LiBHy:tä (15,8 g, 0,73 mol) pienissä erissä. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 35 eC 1 tunnin ajan ja annettiin olla lämpötilassa 23 °C 18 18 95698 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin lämpötilaan -20 °C, neutraloitiin 6 M HCl:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (550 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (4 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pes-5 tiin vedellä, kuviattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-tosyyli-hydroksi-L-prolinolia valkoisena kiinteänä aineena (50,56 g; 88,8 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

10 5) (2S,4R)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(4-tolueeni- sulfonyylioksimetyyli)-4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrro-lidiini

Liuokseen, joka sisälsi p-tolueenisulfonyyliklori-dia (155 g) pyridiinissä (330 ml) lämpötilassa 0 °C, li-15 sättiin N-tosyylihydroksi-L-prolinolia (104,40 g). Reak-tioseosta pidettiin lämpötilassa 6 °C 72 tunnin ajan ja sen jälkeen kaadettiin kylmään 2 M vetykloridihappoon (2,5 1). Vesifaasia uutettiin Ci^C^illa (3 x 1000 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS0^:lla, suoda-20 tettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljyä. Öljyä hierrettiin etanolissa ja muodostunut kiintoaine erotettiin suodattamalla. Epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen etanolista (3,5 1), jolloin saatiin tritosyylihydroksi-L-prolinolia (99,87 g; 44,2 %, sp. 130-* 25 132 °C; [et]= -57,1; c = 1,2 (asetoni)).

6 ) (IS, 4S )-2 - (4-tolueenisulfonyyli )-5-fenyylimetyy-li-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaani

Tritosyylihydroksi-L-prolinolin (98,87 g) suspensioon tolueenissa (350 ml) lisättiin bentsyyliamiinia 30 (54,83 g). Saatua seosta kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja annettiin jäähtyä lämpötilaan 23 °C. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierrettiin etanolin kanssa ja muodostunut kiintoaine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin (1S,4S)-35 2-(4-tolueenisulfonyyli )-5-fenyylimetyyli-2, 5-diatsabisyk- l9 95698 loheptaania (54,18 g; 93,2 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

7) (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]-heptaani-dihydrobromidi 5 Seosta, joka sisälsi (IS,4S)-2-(4-tolueenisulfonyy- li)-5-fenyylimetyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaania (54,0 g) etikkahapossa (830 ml), joka sisälsi vetybromidi-happoa (30 paino-%), kuumennettiin lämpötilassa 70 °C 18 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja väkevöi-10 tiin alennetussa paineessa lopulliseen tilavuuteen n.

300 ml. Muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo [2.2.1] heptaania (50,30 g; 91,3 %, sp. 272 - 275 °C).

Muuttamalla lähtöaineita ja käyttämällä edellä esi-15 tettyä synteesiohjetta voitiin valmistaa toista isomeeriä, (1R,4R)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaania (ks. J. Org. Chem. 46 (1981) 2954 - 2960).

B. 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-(IS,4S)-2,5-diatsa-bisyklo[2.2.1]heptaani 20 1) 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-5-fenyylimetyyli- (15.45) -2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani

Seosta, joka sisälsi 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (9,9 g) ja (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]-heptaania (10,9 g), kuumennettiin lämpötilassa 100 °C Par-25 rin pommissa 67 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 23 °C, liuotettiin CH2Cl2:in, uutettiin 5-%

NaHC03:lla ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Epäpuhdas öljy puhdistettiin kromatografoimalla sili-30 kageelillä (CH2Cl2:Me0H; 96:4), jolloin saatiin haluttua tuotetta (7,93 g; 51 %).

2) 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli-5-fenyylimetyyli- (15.45) -2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani (7,88 g) etanolissa (250 ml) tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 HCl:n etano- 35 liliuoksella. Reaktioseosta käsiteltiin 5-% palladioidulla • 4 20 95698 hiilellä (2,05 g) ja hydrattiin paineessa 3,45 bar lämpötilassa 60 eC 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen kuumennus keskeytettiin ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja hydrausta jatkettiin 16 tuntia. Reaktioseos 5 suodatettiin seliitin läpi. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5 M NaOHra. Liuosta uutettiin CH2Cl2:lla (4 x 250 ml) ja yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-10 (3-metoksi-2-pyridinyyli-( lS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]- heptaania (4,67 g; 85,2 %).

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä Esimerkki 6 1 - 14 — (lH-indol-3-yyli )-l-oksobutyyli] -4-( 3-metoksi-15 2-pyridinyyli)piperatsiini

Seokseen, joka sisälsi 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-piperatsiinia (III; 1,28 g), 3-indolivoihappoa (1,08 g) ja trietyyliamiinia (1,02 g) CH2Cl2:ssa (50 ml), lisättiin l-metyyli-2-klooripyridiinijodidia (1,62 g). Reaktioseosta 20 kuumennettiin refluksoiden ja samalla sekoittaen typpiat-mosfäärissä 4 tunnin ajan. Liuoksen jäähdyttyä ympäristön lämpötilaan sitä uutettiin 5-% HCl:n vesiliuoksella ja sen jälkeen 5-% NaHC03:n vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöi-25 tiin alennetussa paineessa. Väkevä liuos kromatografoitiin silikageelillä (CH2Cl2/MeOH; 98:2), jolloin saatiin amidi-tuote (IV; 1,00 g; 50 %).

Kaavan V mukaisia yhdisteitä Esimerkki 7 30 3-(3-bromipropyyli)-lH-indoli

Fosforitribromidia (17,4 g) Et20:ssa (30 ml) lisättiin pisaroittain Et20-liuokseen (100 ml), joka sisälsi 3-(3-hydroksipropyyli)indolia (VI; 7,5 g) lämpötilassa 0 °C koko ajan typpiatmosfäärissä sekoittaen. Lisäyksen 35 päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 1· 1 *1111 lit '*'«» . · , * r - 95698 21 23 °C ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin jäitä (n. 25 ml) annoksittain ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista ja 5 vesikerrosta uutettiin Et20:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^rlla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(3-bromipropyyli)indolia (V; 1,51 g; 15 %).

10 Esimerkki 8 5-fluori-3-(2-bromietyyli)indoli

Liuokseen, joka sisälsi 5-fluori-3-(2-hydroksietyy-li)indolia (10,3 g; 0,056 mol) ja CBr4:a (24,8 g; 0,073 mol) 100 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin lämpöti-15 lassa 0 °C argonatmosfäärissä liuos, joka sisälsi trife-nyylifosfiinia (19,6 g, 0,073 mol) 200 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1 tunnin ajan ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Saatu seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (S1O2/ 20 etyyliasetaatti-heksaani = 1:4), jolloin saatiin tuotetta (8,50 g; 61 %) ruskeana kiinteänä aineena; IR (sellaisenaan) 3440 cm’1 1H-NMR (80 MHz, CDC13) 6: 7,75 (leveä s, 1H); 7,15-6,57 (m, 4H); 3,53-3,32 (m, 2H); 3,17-2,94 (m, 2H).

25 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä

Esimerkki 9 3-(3-hydroksipropyyli)-lH-indoli

Suspensioon, joka sisälsi LAH:ta (4,02 g, 0,106 mmol) vedettömässä THF:ssä (150 ml) lämpötilassa 0 °C li-30 sättiin pisaroittaan indoli-3-propaanihappoa THF:ssä (100 • ml). Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos jäähdytettiin vedellä (4 ml) 15-$ Na0H:lla (4 ml) ja sen jälkeen vedellä (12 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 35 23 °C ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 18 tuntia.

22 95698

Saostuma suodatettiin celite-kerroksen läpi ja suodoskakku pestiin THF:llä. Pesuvesierät yhdistettiin ja kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(3-hydroksipropyyli)indolia.

5 Tuotetta käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh-distusta.

Esimerkki 10 3-(2-hydroksietyyli)-lH-indoli

Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi LiAlH^iä 10 (3,24 g) THF:ssa (200 ml) lämpötilassa 0 °C typpiatmosfää rissä, lisättiin pisaroittain THF-liuos (50 ml), joka sisälsi indoli-3-etikkahappoa (10,0 g). Kun lisäys oli päät-tynyt, reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 “C ja li-15 sättiin vettä (3,3 ml), sen jälkeen 15-% NaOHra (3,3 ml) ja lopuksi vielä vettä (9,9 ml). Reaktioseos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin Et20:lla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 20 3-(2-hydroksietyyli)indolia (VI; 7,4 g; 80 %).

Esimerkki 11 5-fluori-3-(2-hydroksietyyli)indoli

Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (8,60 g, 0,23 mol) 400 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin 5-fluori-3-indoli-25 glyoksyylihapon etyyliesteriä (13,50 g, 0,057 mol) annoksittain huoneenlämpötilassa. Tämän esterivälituotteen valmistus on esitetty alla. Seosta kuumennettiin refluksoiden argonatmosfäärissä 1 tunnin ajan ja jäähdytettiin sen jälkeen lämpötilaan 0 °C ja reaktio sammutettiin Fieserin 30 menetelmällä (Fieser ja Fieser, Reagents for Organic Syn-’! thesis. Voi. 1, s. 584). Saatu liete suodatettiin ja suo datinkakku pestiin THF:11a. Suodos kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote (10,00 g, 100 %) keltaisena öljynä. Se käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuh-35 distusta.

23 95698 IR (sellaisenaan) 3420 cm"1 1H-NMR (80 MHz, CDC13) 6: 7,73 (leveä S, 1H); 7,1- 6,4 (m, 4H); 3,57 (t, j = 8 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,20 (leveä s, 1H).

5 5-fluori-3-indoliglyoksyylihapon etyyliesteri 5-fluori-indolin (7,35 g, 0,054 mol) liuokseen vedettömässä eetterissä (75 ml) lisättiin oksalyylikloridia (5,60 ml, 0,064 mol) pisaroittain lämpötilassa 0 °C argon-atmosfäärissä .

10 Keltaista suspensiota sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1,5 tuntia ja sen jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5-fluori-3-indoliglyoksyylikloridia (12,0 g, 100 %) keltaisena kiinteänä aineena; IR (sellaisenaan) 15 1765, 1627 cm"1.

Tämä kiinteä aine siirrettiin 160 ml:an absoluuttista etanolia ja sen jälkeen käsiteltiin trietyyliamii-nilla (8,1 ml, 0,058 mol) pisaroittain lämpötilassa 0 °C argonatmosfäärissä. Seosta refluksoitiin 4,5 tunnin ajan 20 ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saatu saostuma suodatettiin ja sen jälkeen kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin tuote (10,8 g, 87 %) saatiin keltaisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

25 Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä

Esimerkki 12 4- [4—( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli]syk-loheksan-1-oni 4- [4-( 6-kloori-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]syk-30 loheksan-l-onin etyleeniketaalin (IX, esimerkki 11: 7,56 g, 22 mmol) liuosta 10-% HCl:ssa (200 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja sen jälkeen neutraloitiin 30-% NaOH:n vesiliuoksella. Sen jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml) ja uutteet kuivat-35 tiin Na2C03:lla. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin 24 95698 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin haluttu ketonituote (VIII) öljynä (5,70 g, 92 %). Kaavan IX mukaisia yhdisteitä 5 Esimerkki 13 4— [ 4— ( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli]syk-loheksan-l-onin etyleeniketaali

Liuosta, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridinyyli)pi-peratsiinia (8,00 g, 40 mmol), 1,4-sykloheksaanidionin 10 monoetyleeniketaalia (6,25 g, 40 mmol) ja titaani(IV)iso-propoksidia (15 ml, 14,21 g, 50 mmol), kuumennettiin lämpötilassa 80 °C 30 min. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin absoluuttisella etanolilla (40 ml). Lisättiin natri-umboorihydridiä (10 tablettia (0,4 g kukin), 0,1 mol) ja 15 seosta sekoitettiin 4 tuntia. Liuokseen lisättiin vettä (10 ml) koko ajan sekoittaen ja kiinteä titaanidioksidi suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:in (75 ml). Liuos suodatettiin uudelleen ja suodos väkevöitiin alennetussa pai-20 neessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin haluttu ke-taalituote (IX) öljynä (7,56 g; 56 %).

B. Kaavan I mukaisten tuotteiden valmistus Menetelmän 1 mukaan (kaavan Ia mukaisia tuotteita) 25 Esimerkki 14 4-[6-kloori-2-pyridinyyli]-1-[2-(lH-indol-3-yyli)-etyyli]piperatsiinihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (2,05 g), l-(6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiinia 30 (3,61 g), mikrokiteistä K2C03:a (2,52 g) ja tetrabutyyli- !. ammoniumvetysulfaattia (0,16 g) asetonitriilissä (25 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2,5 tunnin ajan. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteeseen lisättiin vettä (15 ml). 35 Vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt 25 95698

Cl^Clj-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä K2C03:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (EtOAc/ heksaanit; 70:30), jolloin saatiin vapaata emästä 5 (3,10 g; 99 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin haluttu tuote Ia (2,63 g; 77 %).

Yhdisteelle C,nH0.N.Cl-HC1 19 21 4 laskettu: C 60,49; H 5,((; H 14,85 saatu: C 60,27; H 5,88; N 14,66 10 NMR (DMSO-dg): 3,24 (8H, m); 3,72 (2H, m); 4,40 (2H, m); 6,81 (1H, d, 7,4 Hz); 7,02 (3H, m); 7,25 (1H, d, 1,0 Hz); 7,39 (1H, m); 7,64 (2H, m); 10,85 (1H, leveä s); 10,98 (1H, leveä s).

IR (KBr): 750, 770, 960, 1140, 1270, 1420, 1460, 15 1550, 1600, 2440 ja 3240 cm"1.

Esimerkki 15 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[6-trifluorimetyy-li-2-pyridinyyli]piperatsiinihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 3-(1-bromietyyli)indolia 20 (1,12 g), l-(6-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsii- nia (2,31 g), mikrokiteistä K2C03:a (1,38 g) ja tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (0,08 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2,5 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa 25 paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesifaasia uutettiin C^C^illa (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin vedettömällä K2C03:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin 30 avulla (EtOAc/MeOH; 98:2), jolloin saatiin vapaata emästä (1,56 g; 83 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,17 g; 68 %).

Yhdisteelle C0r,H0, N. F- · HC1 20 21 4 3 35 laskettu: C 58,47; H 5,40; N 13,64 saatu: C 58,37; H 5,38; N 13,56.

95698 26 NMR (DMSO-dg): 3,25 (8H, m); 3,72 (2H, d, 13,4 Hz); 4,48 (2H, d, 13,4 Hz); 7,10 (5H, m); 7,34 (1H, d, 7,0 Hz); 7,61 (1H, d, 7,0 Hz); 7,83 (1H, m); 10,60 (1H, leveä s); 10,95 (1H, leveä s).

5 IR (KBr); 740, 800, 960, 1120, 1130, 1340, 1490, 1610, 2600, 2925 ja 3250 cm-1.

Esimerkki 16 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[6-metoksi-2-pyri-dinyyli]piperatsiinihydraatti 10 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (1,66 g), 1-(6-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (2,86 g), mikrokiteistä a (2,04 g) ja tetrabutyyli- ammoniumvetysulfaattia (0,13 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2 tuntia. 15 Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesi-faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2-Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä I^CO^illa ja väkevöitiin alennetussa 20 paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (CH2C12/ MeOH; 96:4), jolloin saatiin halutun tuotteen Ia vapaata emästä (2,20 g; 89 %).

Yhdisteelle c2oH24N40‘0,5C2H60*0,5H20 laskettu: C 68,46; H 7,66; N 15,21; H20 2,45 25 saatu: C 68,24; H 7,59; N 15,35; H20 2,30.

NMR (CDClg): 2,70 (6H, m); 3,08 (2H, m); 3,61 (4H, m); 3,90 (3H, s); 6,11 (1H, d, 9,5 Hz); 6,20 (1H, d, 9,0 Hz); 7,12 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,68 (1H, m); 8,00 (1H, leveä s).

30 IR (KBr): 745, 790, 985, 1250, 1450, 1460, 1590, 2840, 3180 ja 3550 cm-1.

Esimerkki 17 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[3-trifluorimetyy-li-2-pyridinyyli]piperatsiinihydrokloridi 35 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (1,79 g), l-(3-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsii-

· UL.t 11*11 1,1 I M

27 95698 nia (1,85 g), mikrokiteistä K2C03:a (2,21 g) ja tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (0,014 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa 5 paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä K2^°3:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin 10 avulla (CH2Cl2/Me0H; 97:3), jolloin saatiin vapaata emästä (1,66 g; 56 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,45 g; 80 %).

Yhdisteelle C_„H0.N.F0«HCl 20 21 4 3 15 laskettu: C 58,47; H 5,40; N 13,64 saatu: C 58,60; H 5,43; N 13,66.

NMR (DMSO-dg): 3,30 (10H, m); 3,72 (2H, m); 7,08 (2H, m); 7,22 (1H, d, 4,9 Hz); 7,35 (2H, m); 7,66 (1H, m); 8,12 (1H, m); 8,60 (1H, m).

20 IR (KBr): 750, 1040, 1130, 1320, 1450, 1580, 1595, 2460, 2580 ja 3230 cm-1.

Esimerkki 18 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[3-metoksi-2-pyri-dinyyli]piperatsiini 25 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (2,00 g), 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (1,72 g), mikrokiteistä ^CO^ra (2,46 g) ja tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia (0,15 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 5 tuntia.

30 Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesi-faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2~ Cl2-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä I^CO^Ha ja väkevöitiin alennetussa 35 paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla 28 95698 (CI^Cl^/MeOH; 96:4), jolloin saatiin halutun tuotteen Ia vapaata emästä (1,32 g; 44 %).

Yhdisteelle C20H24N4° laskettu: C 71,41; H 7,20; N 16,66 5 saatu: C 71,34; H 7,23; N 16,55.

NMR (CDCla3): 2,80 (6H, m); 3,04 (2H, m); 3,55 (4H, m); 3,90 (3H, s); 6,86 (1H, dd, 4,8, 7,6 Hz); 7,14 (4H, m); 7,36 (1H, m); 7,66 (1H, m); 7,92 (1H, dd, 1,4, 4,8

Hz); 8,14 (1H, leveä s).

10 IR (filmi): 740, 1210, 1240, 1440, 1450, 1470, 1590, 2840, 2940, 3200 ja 3450 cm'1.

Esimerkki 19 1-(6-kloori-2-pyridinyyli)-4-[3-(lH-indol-3-yyli)-propyyli]piperatsiinihydrokloridi 15 Asetonitriililiuosta (25 ml), joka sisälsi 3-(3- bromipropyyli)indolia (V; 1,51 g), l-(6-kloori-2-pyridi-nyyli)piperatsiinia (III; 2,50 g), mikrokiteistä K2c03;a (1,75 g) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 1 tunti. Ylimäärä 20 asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä uutettiin CH2Cl2tlla. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen (10 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä K2C03:*la' suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 25 viskoosia ainetta. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (,Et,OAc/CR^Cl^; 4:1), jolloin saatiin vapaata emästä (1,67 g; 74 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksel-la, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,6 g; 87 %).

30 Yhdisteelle c2oH23C1N4'HC1 laskettu: C 61,39; H 6,19; N 14,32 saatu: C 61,49; H 6,24; N 14,35.

NMR (DMSO-46): 2,14 (2H, m); 2,80 (2H, t, 6,9 Hz); 3,18 (4H, m); 3,55 (4H, m); 4,36 (2H, d, 13,6 Hz); 6,82 35 (1H, d, 8,1 Hz); 6,91 (1H, d, 8,1 Hz); 7,05 83H, m); 7,40 29 95698 (1H, d, 9,2 Hz); 7,62 (2H, m); 11,00 (1H, leveä s); 11,55 (1H, leveä s).

IR (KBr): 740, 785, 950, 1130, 1260, 1440, 1590, 2600, 2920 ja 3150 cm"1.

5 Esimerkki 20 1-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-[3-metoksi-2-pyridinyyli]piperatsiinidihydrokloridihydraatti

Seosta, joka sisälsi 3-(3-bromietyyli)indolia (1,55 g), 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia 10 (2,51 g), mikrokiteistä K2C03:a (1,79 g) ja tetrabutyyli- ammoniumvetysulfaattia (0,11 g) asetonitriilissä (100 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (15 ml). Vesi-15 faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 60 ml). Yhdistetyt C^-C^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä ^CO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelin avulla (CH2Cl2/MeOH; 95:5), jolloin saatiin vapaata 20 emästä, joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia dihydrokloridisuola (1,30 g; 45 %).

Yhdisteelle C21H26N40·2HC1*0,95H20 laskettu: C 57,27; H 6,85; N 12,72; HjO 3,89 25 saatu: C 57,67; H 6,82; N 12,67; H20 4,18.

NMR (DMS0-d6): 2,16 (2H, m); 2,78 (2H, t, 6,7 Hz); 3,20 (6H, m); 3,57 (2H, d, 12,5 Hz); 3,85 (3H, s); 4,08 (2H, d, 12,5 Hz); 4,80 (3H, leveä s); 7,02 84H, m); 7,39 (2H, m); 7,56 (1H, d, 7,8 Hz); 7,81 (1H, dd, 5,8, 0,8 Hz); 30 10,85 (2H, leveä s).

IR (KBr): 760, 770, 1010, 1255, 1430, 1470, 1555, 1610, 2450, 2910 ja 3210 cm'1.

Menetelmän 2 mukaan (kaavan la mukaisia tuotteita) 95698

Esimerkki 21 1- [4- (lH-indol-3-yyli )butyyli] -4-(3-metoksi-2-pyri-dinyyli)piperatsiinidihydrokloridi

Boraani-metyylisulfidi-kompleksia (3,3 ml; 2,0 M 5 THF-liuos) lisättiin pisaroittaan THF-liuokseen (9 ml), joka sisälsi l-[4-(indol-3-yyli)-l-oksobutyyli]-4-(3-me-toksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (IV; 1,0 g), lämpötilassa 0 °C typpiatmosfäärissä. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tunnin ajan. Kun seos-10 ta jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C, siihen lisättiin meta-nolia (5 ml) ja reaktioseoksen annettiin seista 20 tuntia lämpötilassa 22 °C. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja siihen johdettiin HCl-kaasua, kunnes oli saavutettu pH-arvo < 2, minkä jälkeen liuosta refluksoitiin varo-15 vasti 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin metanolia (10 ml) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä kuumennettiin refluksoiden 4 M etikkahapossa 5 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se tehtiin emäksiseksi 10 M NaOH:lla (pH > 10) ja uutettiin Et20:lla. Yhdistetyt 20 Et20-uutteet kuivattiin vedettömällä K2C03:lla' suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä (EtOAc/MeOH; 97:3), jolloin saatiin vapaa emäs, joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuok-sella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridi-25 suola (83 mg, 8 %).

Yhdisteelle CooHooN.0·2HC1 22 28 4 laskettu: C 60,42; H 6,92; N 12,81 saatu: C 60,15; H 6,78; N 12,67.

NMR (DMS0-d6): 1,73 (4H, m); 2,74 (2H, t, 6,6 Hz); 30 3,18 (4H, m); 3,33 (2H, m); 3,53 (2H, d, 12,0 Hz); 4,00 ; (v, m, leveä s; CH2, H+, H2O); 3,85 (3H, s); 7,04 (3H, m); 7,16 (1H, d, 2,2 Hz); 7,34 (1H, d, 7,6 Hz); 7,42 (1H, dd, 8,0, 1,2 Hz); 7,52 (1H, d, 7,2 Hz); 7,83 (1H, dd, 5,2, 1,2 Hz).

35 IR (KBr): 740, 805, 1000, 1270, 1460, 1550, 1560, 1600, 2570, 2930 ja 3250 cm"1.

3i - 95698

Esimerkki 22 4-[6-kloori-2-pyridinyyli]-l-[2-(lH-indol-3-yyli)-propyyli]piperatsiini

Seokseen, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridyyli)pi-5 peratsiinia (1,418 g; 7,2 mmol), trietyyliamiinihydroklo-ridia (994 mg; 7,2 mmol) ja NaCNBH3:ä (1,512 g, 24 mmol) 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 3-(2-oksopropyyli)indolia (416 mg, 2,4 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin voi-10 makkaasti huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 17 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin kylläiseen NaHC03-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 kertaa). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 kertaa) ja 0,1 M HClilla (25 ml) ja sen jälkeen kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saa-15 tiin kumimaista tuotetta. Tämä kumimainen tuote kromato-grafoitiin (Si02/CH2Cl2-asetonitriili = 1:1), jolloin saatiin tuote (714 mg; 84 %) valkoisena vaahtona.

NMR (CDC13) 6: 7,98 (1H, leveä s); 7,43-7,343 (2H, m); 7,24-7,08 (2H, m); 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,59 (1H, 20 d, J = 7,3 Hz); 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,62-3,57 (4H, m); 3,18-3,09 (lH,m); 3,06-2,93 (1H, m); 2,79-2,74 (4H, m); 2,65 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz); 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä tuotteen eetteriliuosta vedettömällä HCl:lla. Saatu valkoinen kuoh-25 kea kiinteä aine kiteytettiin etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin hydrokloridisuola (660 mg; 85 %) valkoisena, mikrokiteisenä kiinteänä aineena; sp. 242 - 244 °C (haj. ).

Menetelmien 3-5 mukaan (kaavojen Ib ja Ie mukai-30 siä tuotteita)

Esimerkki 23 3- [4- [4-( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli] -1-sykloheksen-l-yyli]-5-metoksi-lH-indoli

Liuosta, joka sisälsi 5-metoksi-indolia (0,26 g; 35 1,8 mmol), 4-[4-(6-kloori-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyy- 32 95698 li]sykloheksan-l-onia (VIII; 0,50 g; 1,7 mmol) ja pyrroli-diiniä (0,5 ml) etanolissa (10 ml), refluksoitiin 18 tuntia. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyy-5 liasetaattia, jolloin saatiin haluttu kaavan Ib mukainen tuote (0,59 g; 82 %; sp. 210-213 °C).

Yhdisteelle C27H27C1N40 laskettu: C 68,16; H 6,44; N 13,25 saatu: C 68,00; H 6,57; N 12,97.

10 NMR (DMS0-d6): 1,52 (1H, m); 2,04 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,64 (6H, m); 3,48 (4H, m); 3,75 (3H, s); 8,07 (1H, m); 6,63 (1H, d, 7,4 Hz); 6,75 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,53 (1H, dd, 7,9, 8,1 Hz); 10,91 (1H, leveä s).

IR (KBr): 780, 800, 980, 1140, 1260, 1450, 1480, 15 1550, 1600, 2840 ja 2920 cm'1.

Esimerkki 24 3- [4-[4-substituoitu 2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]-1-sykloheksan-l-yyli]-lH-indoli 4- (lH-indol-3-yyli)sykloheks-3-enonin etyyliketaa-

20 ni, XII

Indolia (1,17 g; 10 mmol), 1,4-sykloheksaanidionin monoetyleeniketaalia (1,95; 12,5 mmol) ja pyrrolidiiniä (1,77 g, 25 mmol, 2,1 ml) refluksoitiini etanolissa (50 ml) 3 päivää. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. 25 Jäännös pestiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin (saanto: 2,05 g; 80 %).

Tuote kiteytettiin uudelleen metanolista (20 ml), jolloin saatiin yhdiste (XII valkoisena jauheena (1,75 g).

4-(lH-indol-3-yyli)sykloheksanoni, XI 30 Yhdistettä XII (1,75 g; 6,9 mmol) hydrattiin 18 tutntia paineessa 4,14 bar käyttäen katalysaattorina 10-% palladioitua hiiltä (0,15 g). Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä refluksoitiin 18 tuntia asetonissa (150 ml), jossa oli 35 vettä (10 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,10 g). Lisät- 33 95698 tiin natriumkarbonaattia (5,0 g) ja seosta refluksoitiin 30 min. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos väke-vöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jol-5 loin saatiin haluttu kaavan XI mukainen tuote (1,29 g; 88 %).

3-[4-(4-substituoitu 2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyy-li)-l-sykloheksyyli]-lH-indoli, Ie

Yhdisteen II (10 mmol), halutun substituoidun pyri-10 dinyylipiperatsiinin (III; 10 mmol) ja titaani(IV)isopro-poksidin (3,72 ml; 12,5 mmol) seosta sekoitettiin kunnes seoksen iR-spektrissä ei enää näkynyt ketonipiikkiä (tarvitaan mahdollisesti varovaista kuumennusta). Viskoosi-liuos laimennettiin sen jälkeen etanolilla (10 - 20 ml) ja 15 lisättiin natriumsyanoboorihydridiä (0,42 g; 6,7 mmol). Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia, lisättiin vettä (2 ml) ja saatu epäorgaaninen saostuma suodatettiin ja pestiin etanolilla. Sen jälkeen suodos voitiin väkevöidä alennetussa paineessa ja epäpuhdas tuote puhdistettiin 20 kromatografoimalla silikageelillä.

Vaihtoehtoisesti kaavan Ib mukaisia sykloheksenyy-lituotteita voidaan hydrata, jolloin saadaan kaavan Ie mukaisia tuotteita niissä tapauksissa, joissa alkuperäisessä molekyylissä olevat muut substituentit ovat hydraus-25 ta kestäviä.

Näiden ja muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka on valmistettu edellä olevien menetelmien mukaan, valmistustiedot on esitetty taulukossa 1. Sopivien lähtöaineiden ja välituotteiden valinta sekä menetelmäjärjeste-30 lyt ovat hyvin alan ammattilaisen hallinnassa.

Taulukko 1

Kaavan I mukaisia yhdisteitä - 95698 34

Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (*C) Kiteytysliuos

14 77 250-252 Et OH

m

15 68 206-208 EtOH

16 89 60-85 EtOH

· solvaatti

17 80 242-243 EtOH

H

18 44 138-140 EtOH

M

19 87 221-222 EtOH

M ’IKI

20 (Qr?\_y\£y 45 216-219 EtOH

N/j -mtiv

21 23 228-230 EtOH

22 (s «

Taulukko 1 (j atkuu)

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä - 95698 35

Esim.nro Rakenne Saanto-% „ · _ _ _ Sp.( *C) Kiteytysliuos 23 82 210-213 EtOAc «

Ha ·η«

25 11 155-194 EtOH

M

26 4 55-60 EtOH

‘hydraatti 27 43 234-236 iPrOH/EtOH/ <>·.<» thf

28 67 239-241 iPrOH/EtOH

M (!·.«·>

29 53 239-242 IPrOH/EtOH

30 14 212-214 Heksaani/CH2C12

oi -1 99-101 EtOH

"hydraatti 32 (gcT^OH. 50 «s-ee Beksaani/CH2C12 36 - 95698

Taulukko 1 (jatkuu)

Kaavan I mukaisia yhdisteitä

Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (Kiteytysliuos

33 (g28 90-93 EtOH

M

•*4

34 22 103-125 MeOH

'Oksalaatti

35 64 155-186 EtOH

^5 **· EtOH J

37 21 150-225 EtOH

•Rt 38 35 182-185 MeOH/EtOAc 3» 'TorrO^> 36 140-142 EtOAc

M

40 195-196 MeOH/EtjO

41 23 205-208 MeOH/EtOAc 37 95698

Taulukko 1 (jatkuu)

Kaavan I mukaisia yhdisteitä

Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. <*CJ Kiteytysliuos ti

42 42 213-216 EtOH

H

Ey il0)C53dIH

M 9 /"\0/ Etyyliasetaatti/ 44 igC/ 31 140-142 heksaani r

45 [QO . 66 226-230 MeOH

fumaraatti

Taulukko 1 (jatkuu)

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä 38 - 95698

Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp.(*C) Kiteytysliuos ei

51 83 200-203 EtOH

„ ·· 210-212 EtOH

53 72 127 CHjClj/EtjO/ V heksaani

54 38 253-255 EtOH

« 55 72 115-116 Etyyliasetaatti V.

»· -OTOP * 41 205-207 Etyyliasetaatti k

57 40 238-242 MeOH/EtjO

V

- 95698 39

Taulukko 2

Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia:

Serotiinin soluunoton esto (in vitro)

Esim, nro ICr-plnM) Esim.nro ICrQ(nM) 14 74 36 75 15 73 37 386 16 8B 38 11 17 37 39 0,2 18 13 40 177 19 98 41 2f 8 20 1,1 42 520 21 58 43 73 23 99 44 560 25 8,6 45 100 26 106 46 27 27 12,5 47 24 28 77 48 127 29 106 50 3,7 30 192 51 86 31 27 54 30 32 259 55 126 33 105 34 5,6 35 152 40 - 95698

Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä on valmistettu, testattu ja niillä on havaittu olevan käyttökelpoisia keskushermostovaikutuksia, erityisesti antidepressiivisiä ominaisuuksia. Muut yhdisteet valmistettiin käyttäen seu-5 raavassa esitettyjä synteesimenetelmiä sellaisin muunnoksin, jotka alalla työskentevä kemisti tekee halutun yhdisteen valmistamiseksi. Tässä on esitetty muutamia lisäesimerkkejä lisäopastukseksi.

Muita välituoteyhdisteitä 10 Kaavan III mukaisia yhdisteitä

Esimerkki 58 l-(6-kloori-2-pyridinyyli)-2-metyylipiperatsiini

Seosta, joka sisälsi 2-metyylipiperatsiinia (21,21 g), 2,6-diklooripyridiiniä (10,0 g) ja mikrokiteis-15 tä K2C03:a (27,99 g) CH^CNrssa, kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Väkevöi-ty tuote liuotettiin Cl^C^Jin ja uutettiin 5-% NaHCO^lla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuviattiin K^CO^clla, suoda-20 tettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografoitiin silikageelilllä (Cf^C^/MeOH/NH^OH; 96:4: 0,4), jolloin saatiin tuotetta (13,34 g; 93 %).

Esimerkki 59 l-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-2-metyylipiperatsiini 25 Seosta, joka sisälsi 2-metyylipiperatsiinia (6,66 g) ja 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (2,5 g), kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 "C 24 tunnin ajan. Reaktioseos liuotettiin C^C^zin ja sitä uutettiin 5-% NaHCOgtHa ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin 30 ^COgilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Ci^C^/MeOH/NH^OH); 92:8:0,8), jolloin saatiin tuotetta (2,28 g; 83 %).

>« - 95698 41

Esimerkki 60 l-(5-kloori-3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini a) 2-bromi-5-kloori-3-pyridinoli

Liuos, joka sisälsi bromia (12,35 g) 10-% NaOH:ssa 5 (70 ml), tiputettiin pisaroittain koko ajan sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 5-kloori-3-pyridinolia (10,00 g) 10-% NaOHzssa (70 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 22 °C 20 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja tehtiin happamaksi 10 pH-arvoon 5,3 väkevällä HCl:n vesiliuoksella. Saostuma suodatettiin ja sitä kuivattiin alennetussa paineessa 60 tunnin ajan, jolloin saatiin yhdistettä a) (15,66 g; 97 %).

b) 2-bromi-5-kloori-3-metoksipyridiini 15 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-bromi-5- kloori-3-pyridinolia (15,66 g) ja jauhettua K0H:a (16,79 g) DMSOrssa (100 ml), lisättiin lämpötilassa 55-60 eC typpiatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi CHglra (13,27 g) DMSOrssa (35 ml). Lisäyksen päätyttyä 20 reaktioseosta pidettiin edelleen lämpötilassa 55 - 60 °C 1 tunnin ajan. Reaktioseosta uutettiin Et20:lla (3 x 150 ml) ja yhdistettyjä Et20-uutteita käsiteltiin peräkkäin 1 M NaOHrlla (150 ml), vedellä (150 lm), IM HClrlla (150 ml), vedellä (150 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella 25 (150 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin MgSO^:11a, suodatet tiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kun kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanista, saatiin yhdistettä b) (3,52 g; 21 %).

c) 1—( 5-kloori-3-metoksi-2-pyridinyyli )piperatsiini 30 Vedetöntä piperatsiinia (13,41 g) ja 2-bromi-5- kloori-3-metoksipyridiiniä (3,50 g) kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 °C 20 tunnin ajan. Seos liuotettiin veteen (10 ml) ja sitä uutettiin Cl^C^rlla (3 x 100 ml). Yhdistetyt -orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä 35 NaCl-liuoksella, kuivattiin ^CO^rlla, suodatettiin ja 95698 42 väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-tiin silikageelillä (CH2Cl2/Me0H; 90:10), jolloin saatiin tuotetta (1,17 g; 33 %).

Kaavan V mukaisia yhdisteitä.

5 Esimerkki 61 3-(2-bromietyyli)-l-metyyli-indoli a) Metyyli-l-metyyli-indoli-3-asetaatti 35-% KH:n (21,0 g; 0,18 mol) öljydispersio pestiin öljyttömäksi kuivalla pentaanilla argonatmosfäärissä. Sus-10 pensioon, joka sisälsi saadun kiinteän aineen 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin argonatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi indoli-3-etikkahappoa (10,5 g; 0,060 mol) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tunnin ajan ja sen 15 jälkeen lisättiin pisaroittain CH^Iia (12,0 ml; 0,19 mol). Sekoitusta jatkettiin 2,5 tuntia, jona aikan lämpötila kohosti arvosta -20 eC arvoon 10 °C, ja sen jälkeen seosta pidettiin lämpötilassa 5 eC 16 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin eetteriä ja seos pestiin (H20, suolavesi), kui-20 vattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Tämä öljy flash-kromatografoitiin (Si02/10 - 20-% etyyliasetaatti-heksaani, kaksi kertaa), jolloin saatiin tuote (5,25 g; 43 %) öljynä: IR (sellaisenaan) 1745 cm'1; 1H-NMR (80 MHz, CDClg) 6: 7,75-7,55 (1H, m); 7,40-25 7,07 (4H, m); 3,83 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s).

b) 3-(2-hydroksietyyli)-l-metyyli-indoli

Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (2,0 g; 0,052 mol) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin lämpötilassa -10 eC argonatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka 30 sisälsi metyyli-l-metyyli-indoli-3-asetaattia (5,25 g; : 0,026 mol) 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta refluksoitiin 1 tunnin ajan ja sen jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja reaktio sammutettiin lisäämällä peräkkäin 2 ml vettä, 2 ml 15-% NaOH:n vesiliuosta ja lo-35 puksi 6 ml vettä. Saatu liete suodatettiin ja suodatinkak- - 95698 43 ku pestiin vielä tetrahydrofuraanilla. Kun suodos haihdutettiin, saatiin tuote (4,0 g; 89 %) öljynä, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

c) 3-(2-bromietyyli)-l-metyyli-indoli 5 Liuokseen, joka sisälsi 1-metyyli-3-(2-hydroksie- tyyli)indolia (4,00 g; 0,023 mol) 50 ml:ssa asetonitriiliä lämpötilassa -20 °C argonatmosfäärissä, lisättiin liuos, joka sisälsi CBr^:a (10,16 g; 0,031 mol) 25 ml:ssa aseto-nitriiliä, ja sen jälkeen liuos, joka sisälsi trifenyyli-10 fosfiinia (8,00 g; 0,031 mol) 125 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä lämpötilaan 0 eC 2 tunnin aikana. Saatu seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (Si02/heksaani, sen jälkeen etyyliase-taatti-heksaani = 1:4), jolloin saatiin tuote (4,00 g; 74 15 %) ruskeana öljynä: IR (sellaisenaan) 2940, 1617, 1552 cm"1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,33-7,09 (3H, m); 6,95 (1H, s); 3,77 (3H, s); 3,62 (2H, t, J = 7,9 Hz); 3,32 (2H, t, J = 7,7 Hz).

Esimerkki 62 20 3- [ l-metyyli-3-( p-tolueenisulfonyylioksi )propyyli] - indoli

Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (1,50 g; 39 mmol) 100 ml:ssa kuivaa THF:a lämpötilassa -10 ®C argonat-mosfäärissä, lisättiin liuos, joka sisälsi etyyli-3-(3-25 indolyyli)-3-metyylipropionaattia1 (7,00 g; 30 mmol) 50 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen reaktio sammutettiin lämpötilassa 0 °C lisäämällä 2 ml vettä. Saatu liete suodatettiin ja suodatinkakku pestiin THF:11a. Sen jälkeen suodos kui-30 vattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotetta VI, 3-(l-metyyli-3-hydroksipropyyli)indolia (5,05 g; 88 %), öljynä: IR (sellaisenaan) 3420, 3300 cm-1.

Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi 3-( l-metyyli-3-hydroksipropyyli)indolia (5,00 g; 0,026 mol) 100 ml:ssa 35 C^C^, lisätiin trietyyliamiinia (4,1 ml; 0,03 mol), p- 44 95698 tolueenisulfonyylikloridia (5,50 g; 0,029 mol) ja 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) (0,6 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 18 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 5 (Si02/etyyliasetaatti-heksaani = 1:9, sen jälkeen etyyli asetaatti), jolloin saatiin tuote (7,75 g; 86 %) vaaleanruskeana kumimaisena aineena: IR (sellaisenaan) 3420, 1357, 1175 cm’1.

1. Oikawa et ai., Tetrahedron Lett. 1759 (1978). 10 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä

Esimerkki 36 - vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä 3-[2-[4-(6-kloori-2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]-propyyli]indoli

Seokseen, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridyyli)pi-15 peratsiinia (1,418 g; 7,2 mmol), trietyyliamiinihydroklo-ridia (994 mg; 7,2 mmol) ja NaCNCH3 (1,512 g; 24 mmol) 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 3-(2-oksopropyyli)indolia (416 mg; 2,4 mmol) 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 20 voimakkaasti huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä 17 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin NaHC03:n kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (kaksi kertaa) ja 0,1 M HClrlla (25 ml) ja sen jälkeen se kuivattiin ja 25 haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista tuotetta. Tämä kumimainen tuote kromatografoitiin (Si02/CH2Cl2-asetonit-riili = 1:1), jolloin saatiin tuotetta (714 mg; 84 %) valkoisena vaahtona: lH-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,98 (1H, leveä s); 7,64-7,59 (1H, m); 7,43-7,343 (2H, m); 7,24-7,08 30 (2H, m); 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,59 (1H, d, J = 7,3

Hz); 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,62-3,57 (4H, m); 3,18- 3,09 (1H, m); 3,06-2,93 (1H, m); 2,79-2,74 (4H, m); 2,65 (1H, dd, J * 13,5, 9,1 Hz); 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz). Hyd-rokloridisuola valmistettiin käsittelemällä tuotteen eet-35 teriliuosta vedettömällä HCl:lla. Saatu valkoinen kuohkea • · 45 95698 •tuote kiteytettiin etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin hydrokloridisuola (660 mg; 85 %) valkoisena, mikroki-teisenä kiinteänä aineena; sp. 242-244 °C (haj.); IR (KBr) 3430, 3190, 1590 cm'1.

5 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joita valmis tettiin muuntamalla sopivasti edellä esitettyjä reaktio-kaavioita ja menetelmiä, on esitetty taulukossa IA.

Taulukko IA

Multa kaavan 1 mukaisia yhdisteitä 95698 46

Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (°C) Kiteytysliuos 63 49 158-62 Me2C0-Et20 64 53 174‘B5 Et0H-ET20 M **«ci· hydraatti 65 69 103-05 EtOAc

66 41 210 MeOH-EtjO

n -»«cl

67 44 110-115 MeOH-THF

h Oksalaatti 68 30 55 Et20 69 43 122-25 EtOAc n*e n 70 15 i6®-170 EtoAc

Cl hydraatti 47 95698

Taulukko IA (jatkuu)

Multa kaavan 1 mukaisia yhdisteitä

E O

° Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. ( C) Kiteytysliuos

71 65 194'9β Et°H

" -hci· hydraatti

72 05^0-0 65 132-35 EtOH

H Cl 15

Taulukko 2A

Joidenkin muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia

Serotiinin soluunoton esto (in vitro) 20 Esim. nro I<'50 Esim. nro IC50 56 <1 67 142 57 166 68 36,7 63 437 69 479 25 64 <1 70 141 65 134 71 4,9 66 35,9 72 18,7

Claims

48 95698

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)pipe-5 ratsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I F6 Ml H, " \ χ R (I) 15 jossa R1 on C1.4-alkyyli tai vety; R3, R4, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli, Cj.^-alkoksi, karboksiamidi, halogeeni, tri-fluorimetyyli tai tio-C1.4-alkyyli, niin että ryhmät R8 ja

20 R9 eivät kumpikin voi olla samanaikaisesti vety; A on sykloheksyyli- tai sykloheksenyylirengas tai A on -(CH2 )n-CH-, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on R5 C^-alkyyli tai vety; ja

25 R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyy li tai R6 ja R7 voivat muodostaa yhdessä metyleenisillan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 1) ' a) indolikarboksyylihappoa, jolla on kaava II ' R3 (CH-) -CO^H ' - i°0 95698 49 jossa R1, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään reagenssilla, jolla on kaava R5-M 5 jossa M metalloidi- tai organometalliosa, jolloin saadaan indolyylialkanoliyhdiste, jolla on kaava VI R5

10 R? (CH2)n-CH0H R ^R1 15 jossa R1, R3, R4, R5 ja N merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava X-Y 20 jossa X on orgaaninen poistuva ryhmä, kuten halogenidi, tosylaatti, mesylaatti, sulfaatti tai fosfaatti ja Y on halogeeni tai vety, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V 25 r5 r3 (CH_) -CHX fed 30. k1 jossa R1, R3, R4, R5, n ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja c) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 35 pyridinyylipiperatsiinin kanssa, jolla on kaava III 50 95698 / \ /—v-r8 HN N-/ r<\ W \r>CR9 (III)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[3—(lH-indol- 10 3-yyli )propyyli] -4- ( 3-metoksi-2-pyridinyyli )piperatsiini tai sen suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-(lH-indol- 3-yyli)etyyli]-2-metyyli-4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)pipe- 15 ratsiini tai sen suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[3-(lH-indol- 3-yyli)propyyli]-5-(3-metoksi-2-pyridinyyli) -(IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani tai sen suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-(5-fluori-lH-indol-3-yyli )etyyli] -4-( 3-metoksi-2-pyridinyyli )pipe-ratsiini tai sen suola.

5 V jossa R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ia

10 R6 f ) \ /-V"r8 r3 (CH2)n-CH-N N-/ O J M R XR1 (la) jossa R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa 20 kuin edellä; tai 2) a) kaavan II mukainen indolikarboksyylihappo kon-densoidaan kaavan III mukaisen pyridinyylipiperatsiinin kanssa käyttämällä kondensoivaa ainetta, joka on happoklo-25 ridi, happoanhydridi. tai disykloheksyylikarbodi-imidi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV R6 30. ich2) R \ 1 (IV) R 35 „ 95698 Dl jolloin R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja b) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava 5 R5-M jossa R5 ja M merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R1, R3, R4, R5, R6,

10 R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä; tai 3) a) kaavan III mukainen pyridinyylipiperatsiini saatetaan reagoimaan sykloalkaanidionimonoetyleeniketaalin kanssa, jolla on kaava X 15 / \ X (H2C,f\XH2>g 20 00 0 jossa f ja g merkitsevät kokonaislukuja 0-5, sillä edellytyksellä, että f:n ja g:n summa on 4, jolloin saadaan ketaalivälituote, jollaon kaava IX 25 ° <cH2»f /“v*8 Γ X )—N, (xx) ^o'\ / \-/ N— CH2 g \ 7 R

30 R jossa R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan IX mukainen ketaalivälituote muutetaan happohydrolyysillä sykloalkanonivälituotteeksi, jolla on 35 kaava VIII 95698 52 R6 0=/ V» «-(OT (VI11» 5 9 jossa R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, ja 10 c) kaavan VIII mukainen sykloalkanoni kondensoidaan indolilla, jolla on kaava VII R3 15 4J>C^n (VII) R x \ 1 R jossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin 20 saadaan sykloalkenyylituote, jolla on kaava Ib 25 < ^ \ 1 NR1 30 jossa R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä; tai 4) a) kaavan VIP mukainen indoli kondensoidaan kaavan 35 X mukaisella sykloalkaanidionimonoetyleeniketaalill happo- 53 95698 tai emäskatalysoidulla kondensaatiomenetelmällä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XII < cP 10 jossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan XII mukainen välituote hydrogenoidaan katalyyttisesti tyydyttyneeksi sykloalkaaniketaaliksi, joka deketalisoidaan, jolloin saadaan sykloalkanoniväli- 15 tuote, jolla on kaava XI R3 (xi) 20 r4>^( Rujossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) kaavan XI mukainen sykloalkanonivälituote ami-25 noidaan pelkistävästä kaavan III mukaisella pyridinyyli- piperatsiinilla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ie R6 o 30 R3 / , / R

35 Ly/ , dc) R47^ V 95698 54 jossa R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, tai 5) kaavan Ib mukainen yhdiste hydrogenoidaan katalyyt-5 tisesti, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen suolanaan.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2—(5-fluori-lH-indol-3-yyli )etyyli] -4- ( 6-kloori-2-pyridinyyli )piperat-siini tai sen suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-[3-(N-metyy- 30 li-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-piperatsiini tai sen suola. 95698 55