FI95698C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95698C FI95698C FI892787A FI892787A FI95698C FI 95698 C FI95698 C FI 95698C FI 892787 A FI892787 A FI 892787A FI 892787 A FI892787 A FI 892787A FI 95698 C FI95698 C FI 95698C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- same
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- -1 3-methoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N alpha-Cryptoxanthin Natural products O[C@H]1CC(C)(C)C(/C=C/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]2C(C)=CCCC2(C)C)\C)/C)\C)/C)=C(C)C1 NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANRZQZNTSDRRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CC(C)N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 ANRZQZNTSDRRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQMNWOZLUOHJTI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 XQMNWOZLUOHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEHJYIFJHNRHNV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-methylindole Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)CC1 XEHJYIFJHNRHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVOAHMUGVFOYGX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 WVOAHMUGVFOYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLFWREPGIVPTPS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[2-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCC=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CC1 WLFWREPGIVPTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025854 Acyl-coenzyme A thioesterase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710175445 Acyl-coenzyme A thioesterase 1 Proteins 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N sulfotep Chemical class CCOP(=S)(OCC)OP(=S)(OCC)OCC XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- KQFRTJUIRPBBAB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=N1 KQFRTJUIRPBBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- KLNMSBVPRVBART-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCNCC1 KLNMSBVPRVBART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UAFPTDLCLKLJKA-KOLCDFICSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)C[C@@H](O)C1 UAFPTDLCLKLJKA-KOLCDFICSA-N 0.000 description 4
- PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1Br PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OILYGSQXSLUZSY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=N1 OILYGSQXSLUZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYPSVQXMCZIRGP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CCCO)=CNC2=C1 LYPSVQXMCZIRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUBXEUBNYOBJMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCBr)=CNC2=C1 YUBXEUBNYOBJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEROWSINOIDXPA-IUCAKERBSA-N (1s,4s)-2-(3-methoxypyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(NC[C@]2([H])C1)[H])N2C1=NC=CC=C1OC ZEROWSINOIDXPA-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JPRFUVVWNBBEDI-RYUDHWBXSA-N (1s,4s)-2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(NC[C@]2([H])C1)[H])N2CC1=CC=CC=C1 JPRFUVVWNBBEDI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- PFNVDPALEMCANG-ROUUACIJSA-N (1s,4s)-5-benzyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(N(C[C@@]2(C1)[H])S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)[H])N2CC1=CC=CC=C1 PFNVDPALEMCANG-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C)=CNC2=C1 LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELHJDYJXAVAHX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-3-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CN=C1N1CCNCC1 HELHJDYJXAVAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRFKCMNQNNNZNO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1N1CCNCC1 FRFKCMNQNNNZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRCATDJGVMANRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CCO)C2=C1 VRCATDJGVMANRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCO)=CNC2=C1 MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQNSONLVQEQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CN=C1Br WEQNSONLVQEQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXEWQBDKAZUKBB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CN=C1Br CXEWQBDKAZUKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBLCQDJUAPOYPD-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCO)C)=CNC2=C1 DBLCQDJUAPOYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGGKTMYGNHOBHF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CCBr)C2=C1 GGGKTMYGNHOBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGFKONPMDVGBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=CNC2=C1 JLGFKONPMDVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylindol-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CN(C)C2=C1 JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZQHDQQLOJZGQG-HBEAOTSJSA-N (1S,4S)-3-methoxy-2-pyridin-2-yl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound COC1N([C@@H]2CN[C@H]1C2)C1=NC=CC=C1 YZQHDQQLOJZGQG-HBEAOTSJSA-N 0.000 description 1
- JPRFUVVWNBBEDI-VXGBXAGGSA-N (1r,4r)-2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound N1([C@@H]2C[C@@H](NC2)C1)CC1=CC=CC=C1 JPRFUVVWNBBEDI-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- SOMPEQIPSQFVMO-AQEKLAMFSA-N (1s,4s)-2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C([C@]1(NC[C@]2([H])C1)[H])N2CC1=CC=CC=C1 SOMPEQIPSQFVMO-AQEKLAMFSA-N 0.000 description 1
- RBSLQBNFZCEBJT-WDEREUQCSA-N (3r,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](CO)C[C@@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYSQJYPMRIQNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypyridin-2-yl)-2-methylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1C(C)CNCC1 DFYSQJYPMRIQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQVHRVTLDXPKB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-2-yl)-2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 OEQVHRVTLDXPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOMYUZAXMFANI-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=N1 IAOMYUZAXMFANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXATZPCCMYMPME-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1Cl RXATZPCCMYMPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-morpholin-4-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCOCC1 WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTVULRWXJQVKS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-bromoethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(Br)C)=CNC2=C1 VFTVULRWXJQVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHRCZKNIHSPQS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(C)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YCHRCZKNIHSPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWYIDGAQHNTSB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-5-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(CCBr)C2=C1 RTWYIDGAQHNTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNMMNRKVMRASY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propan-2-yl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(C)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 JQNMMNRKVMRASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPZDRZHPMEMHS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 SUPZDRZHPMEMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFIHTKACPDPCA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)=N1 WCFIHTKACPDPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZMCSXCUVDDHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 KSZMCSXCUVDDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDCAPISUHBFPM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC(N2CCN(CCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)=N1 IUDCAPISUHBFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYKEIDQYWCHHC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 VTYKEIDQYWCHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHVTUNAKUHJAF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)=N1 BSHVTUNAKUHJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMBUGJAWNNJCE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 OUMBUGJAWNNJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXRUKGBCJAYJS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)=N1 AVXRUKGBCJAYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRGZSSCJKXYQG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CN=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 WFRGZSSCJKXYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFCSHXKTLRYIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]cyclohexen-1-yl]-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCC1N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 JYFCSHXKTLRYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJILJAGMIBPR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-1-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]butan-1-one Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)CCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 WZNJILJAGMIBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRWSFQUHCLDAE-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 JDRWSFQUHCLDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIQBKIZQFNMMA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxypyridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=O)=N1 SMIQBKIZQFNMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOWQXMSMDWSDF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]cyclohexan-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2CCC(=O)CC2)=N1 IWOWQXMSMDWSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHGJGMXOPQMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]cyclohexan-1-one;ethene Chemical group C=C.ClC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2CCC(=O)CC2)=N1 NHHGJGMXOPQMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1 TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- HVUJCXBEWWHSQM-XZOQPEGZSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@@H]2C[C@H](CN2OS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C)OS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@@H]2C[C@H](CN2OS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C)OS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C HVUJCXBEWWHSQM-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- 101150079162 CHDH gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01M—PROCESSES OR MEANS, e.g. BATTERIES, FOR THE DIRECT CONVERSION OF CHEMICAL ENERGY INTO ELECTRICAL ENERGY
- H01M4/00—Electrodes
- H01M4/02—Electrodes composed of, or comprising, active material
- H01M4/62—Selection of inactive substances as ingredients for active masses, e.g. binders, fillers
- H01M4/621—Binders
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01M—PROCESSES OR MEANS, e.g. BATTERIES, FOR THE DIRECT CONVERSION OF CHEMICAL ENERGY INTO ELECTRICAL ENERGY
- H01M6/00—Primary cells; Manufacture thereof
- H01M6/04—Cells with aqueous electrolyte
- H01M6/06—Dry cells, i.e. cells wherein the electrolyte is rendered non-fluid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 95698
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indo-lyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeutti
sesti käyttökelpoisten l-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli )piperatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 „6 y-h^ 15 \
R V
(I) jossa R1 on C1.4-alkyyli tai vety; 20 R3, R4, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, karboksiamidi, halogeeni, tri-fluorimetyyli tai tio-C1.4-alkyyli, niin että ryhmät R8 ja R9 eivät kumpikin voi olla samanaikaisesti vety; A on sykloheksyyli- tai sykloheksenyylirengas tai A • 25 on -(CH2)n-CH-, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on R5 C^-alkyyli tai vety; ja R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli tai R6 ja R7 voivat muodostaa yhdessä metyleenisillan; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on lääke- ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia ja erityisesti niillä on ainutlaatuinen serotonerginen vaikutus, jonka ansiosta ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa masen-35 nusta.
2 - 95698
Archer esittää lajaan sarjan keskushermostodepres-senatteina käyttökelpoisia indolyylialkyylipiperatsiineja US-patenttijulkaisussa 3 188 313, joka on julkaistu 8. kesäkuuta 1965. Suuressa joukossa lueteltuja piperatsiini-5 renkaan 4-typpiatomissa olevia substituentteja oli mainittu pyridyyli (substituoimaton). US-patenttijulkaisussa 3 562 278, julkaistu 9. helmikuuta 1971, Archer esittää patenttivaatimuksissa l-(indol-3-yylietyyli)-4-substi-tuoituja piperatsiineja, joilla on psykomotoorista depres-10 santtivaikutusta. Lueteltujen 4-substituenttien joukossa oli pyridyyli, taas substituoimaton.
Vähemmän merkittävä on US-patenttijulkaisu 3 472 855, joka on julkaistu lokakuussa 1969 Archerin jät-tämänä ja joka sisältää suuren joukon bents[g]indolyyli- 15 ryhmiä korvaamaan indolyyliä.
Samoin vähemmän merkittävä on US-patenttijulkaisu 4 302 589, joka on julkaistu marraskuussa 1981 Fanshawen et ai. jättämänä ja joka sisältää sarjan samansukuisia yhdisteitä, joissa indoliini on korvattu indoliryhmällä.
20 Näillä yhdisteillä esitetään olevan antipsykoottisia ominaisuuksia.
Mikään edellä esitetyistä viitteistä ei ilmaise tai esitä tämän keksinnön mukaisesti saatavia 1-indolyylial-kyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinijohdannai-25 siä eikä niiden antidepressiivistä käyttöä.
Merkinnällä A tarkoitetaan sykloheksyyli- tai syk- loheksenyylirengasta. Sykloheksenyylirenkaan kaksoissidos
on 3-indolyylirenkaan liittymiskohdan vieressä. Merkintä A
R5 30 voi tarkoittaa myös rakenneosaa -(CH2)n-CH-. Tässä rakenneosassa, joka liittää indoli- ja piperatsiinirenkaat, n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on vety tai C^-alkyyli. Hiiliatomi, johon R5 on liittynyt, on piperatsiinirenkaan vieressä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmät ovat: A on 35 rakenteeltaan syklinen tai suoraketjuinen; piperatsiini- 3 95698 rengas on silloittunut tai silloittumaton. Edullisia yhdisteryhmiä ovat ne, joissa indolyyli- ja piperatsinyyli-renkaat ovat liittyneet 2- tai 3-hiilisidosketjun avulla ja joissa R9 on muu kuin vety ja on liittynyt 2-pyridinyy-5 lirenkaan 6-asemaan.
Lisäksi kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat niiden kaikki farmaseuttisesti siedettävät happoadditio-suolat ja/tai solvaatit. Tämä keksintö koskee myös ste-reoisomeerejä sekä optisia isomeerejä, esimerkiksi enan-10 tiomeerien seoksia samoin kuin yksittäisiä enantiomeerejä ja diastereomeerejä, jotka johtuvat kyseessä olevan sarjan tiettyjen yhdisteiden rakenteellisesta epäsymmetriasta. Yksittäisten isomeerien erottaminen suoritetaan käyttämällä erilaisia menetelmiä, jotka ovat alan asiantuntijoiden 15 hyvin tuntemia.
On otettava huomioon, että tässä yhteydessä halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; termillä "C1.4-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoraketjuisen että haaroittuneen hiiliketjun omaavia radikaaleja, joissa 20 on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä radikaaleista ovat hiiliketjut, jotka voivat olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipro- 0
II
pyyli. Karboksiamidi tarkoittaa radikaalia -CNH2.
25 Keksinnön mukaisesti saatavat farmaseuttisesti sie dettävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, joissa vasta-ioni ei merkittävästi vaikuta myrkyllisyyteen tai suolan farmakologiseen aktiivisuuteen ja sellaisenaan ovat kaavan I mukaisten emästen farmakologisia ekvivalentteja. Ne ovat 30 yleisesti edullisia lääketieteelliseen käyttöön. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotuiksi farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, kokoonpuristuvuus tabletteja muotoiltaessa ja yhteensopivuus muiden 35 aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta mahdollisesti käy- 4 95698 tetään farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat tehdään tavallisesti sekoittamalla kaavan I mukaista emästä valitun hapon kanssa edullisesti nestefaasissa käyttäen ylimäärää yleisesti käytettyjä inerttejä liuottimia kuten vettä, 5 eetteriä, bentseeniä, metanolia, etanolia, etyyliasetaattia ja asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaih-toreaktioiden avulla tai käsittelemällä ioninvaihtohart-silla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka 10 tekevät mahdolliseksi halutun aineen erottamisen esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidättämällä ioninvaihtohartsiin. Farmaseuttisesti siedettäviä happoja kaavan I mukaisten aineiden suolanmuodostukseen ovat rik-15 ki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, typpi-, lima-, isetioni-, palmitiini-, heptaanihappo yms.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettuja menetelmiä käyttäen.
20 Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkki-osassa.
25 Näitä menetelmiä voidaan kuvata myös kaaviossa 1 esitetyllä tavalla.
5
Kaavio 1 95698 «*
Menetelmä 1 I
««.veo,* .» /C“«’';CHDH
(ρΦ sir οφ «4 v* (VI) \ (II) \ Ϊ-Χ f v ' v
da» (VI
Menetelmä 2 ··· ““
«4 V1 IV
j*'-* da» 6
Kaavio 1 (jatkuu) - 95698
Menetelmät 3-5 gi ‘ SL, ocR^; Ύ r (Xl /1) HjO+
/ 2) H*OH
'&>r (VII) *
Alkoholi CVlin Δ
Katalysaattori /c«,»rrt<"©k
UXCH,),-! V iW
V .
C. H| 1 Kat.
V (IC) - 95698
Kaavio 1 (jatkuu) 7
Menetelmät 3-5 B.
katalysaatto-®* vii 4 x Δ alkoholi ^4 ^
XII
1) 10* Pd'C | Hj; alkoholi
?> jj-T»0H
’ asetoni/H^O
- ^ «4 V.
1) Ti<0-iPp)4 * «* 2> CtOH/ syanoboorihydridi 95698
Edellä kuvatuissa kaavion 1 prosesseissa R2 on H ja R1, R3 - R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Lisäksi kaaviossa 1 esiintyvät merkinnät f, g. M, X ja Y. Merkinnät f ja g tarkoittavat kokonaislukua 0-5, niin että summa f + 5 g on 4. M on metallia sisältävä ryhmä kuten magnesium, li-tiumalumiini tai muu sellainen, joka ryhmään R5 liittyneenä muodostaa joko hydridityyppisiä pelkistimiä, kuten litium-alumiinihydridit, diboraanikompleksit jne., tai organome-tallisia alkyloivia aineita, kuten Grignardin reagenssit 10 jne. Reagenssi Y-X tarkoittaa orgaanista poistuvaa ryhmää, jossa X on poistuva ryhmän osa, kuten tosyyli, mesyyli, halogenidi, sulfaatti, fosfaatti jne. ja Y on joko protoni tai vastaioni, esimerkiksi XY voi olla HBr tai tosyyliklo-ridi tms. Nämä reagenssit, joista käytetään merkintöjä 15 R5-M ja Y-X, samoin kuin muut lyhentein merkityt reagenssit, ovat orgaanisten synteesien alalla työskentelevälle tuttuja, ja niiden rakenne ja käyttö on helposti ymmärrettävissä.
Menetelmä 1 kaaviossa 1 koostuu seuraavista vai- 20 heistä: 1) Indolikarboksyylihappo II käsitellään reagens-silla R5-M, joka on joko hydridinen pelkistin tai alkyloi-va aine riippuen siitä, mikä on ryhmä R5 (vety tai C1.4-alkyyli). Tästä saadaan tavallisesti indolyylialkanoli VI, 25 joka on sekundäärinen alkoholi, jos R5 on C1.4-alkyyli, ja primäärinen alkoholi, jos R5 on vety.
2) Alkoholi VI muutetaan orgaaniseksi poistuvaksi ryhmäksi (kutsutaan synteettisen orgaanisen kemian reak-tioterminologiassa myös nukleofugiksi) käyttämällä sopivaa 30 Y-X-reagenssia, kuten vetybromidia tai tosyylikloridia, jolloin saadaan välituote V.
3) Korvataan poistuvan ryhmän anioni nukleofiili-sellä pyridinyylipiperatsiinilla III, jolloin saadaan haluttu kaavan Ia mukainen tuote.
35 Menetelmä 2 kaaviossa 1 koostuu kaksivaiheisesta reaktiosta: 9 95698 1) Kaavan II mukainen indolyylikarboksyylihappo kondensoidaan kaavan III mukaisella pyridinyylipiperatsii-nilla käyttäen tavallisia kondensoivia aineita, kuten hap-poklorideja, happoanhydridejä, disykloheksyylikarbodi-imi- 5 dejä tms., jolloin saadaan kaavan IV mukainen amidiväli-tuote.
2) Käsitellään kaavan IV mukaista amidia reagens-silla R5-M, jotta tapahtuisi pelkistävä alkyloituminen tai pelkistyminen halutuksi kaavan Ia mukaiseksi tuotteeksi.
10 Menetelmät 3-5 kaaviossa 1 koostuu seuraavista vaiheista: A. (menetelmä 3) ja C. (menetelmä 5) 1) Kaavan III mukainen pyridinyylipiperatsiini al-kyloidaan pelkistävissä olosuhteissa sykloalkaanidionimo- 15 noetyleeniketaalilla X, jolloin saadaan kaavan IX mukainen ketaalivälituote.
2) Poistetaan suojaryhmä kaavan IX mukaisesta ke-taalista, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen sykloalka-nonivälituote.
20 3) Kondensoidaan kaavan VIII mukainen sykloalkanoni indolilla VII, jolloin saadaan sykloalkenyylituote Ib, joka voidaan haluttaessa katalyyttisesti pelkistää syklo-alkanyylituotteeksi Ie.
B. (menetelmä 4) '25 1) Indolia VII, sykloalkaanidionimonoetyleeniketaa- lia X ja happo- tai emäskatalysaattoria (esim. pyrrolidii-niä) refluksoidaan alkoholissa, jolloin saadaan kondensaa-tiotuotetta XII.
2) Välituotetta XII pelkistetään katalyyttisesti 30 tyydyttyneeksi sykloalkaaniketaaliksi, joka deketalisoi- daan kaavan XI mukaiseksi sykloalkanonivälituotteeksi.
3) Sykloalkanoni XI kondensoidaan kaavan III mukaisella pyridinyylipiperatsiinilla käyttäen olosuhteita, jotka on esitetty tuotteen Ie valmistuksen yhteydessä.
35 Edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät reagens- sit, liuottimet ja reaktio-olosuhteet ovat orgaanisten ίο 95698 synteesien alalla työskentelevälle tuttuja, kuten kaikki tavallisia orgaanisia reaktioita käsittelevät vaiheet, joiden yksityiskohdat löytyvät kemian kirjallisuudesta. Näitä menetelmiä voidaan muuntaa, jotta saataisiin muita 5 tämän keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä, joita ei kuitenkaan ole erikseen esitetty. Menetelmien muunnoksia samojen yhdisteiden valmistamiseksi jossain määrin erilaisella tavalla voi myös tulla alaa hallisevan mieleen. Tästä esimerkkinä kaavan VI mukaista välituoteyhdistettä, 10 jossa n on 1, voidaan mukavasti valmistaa käsittelemällä erilaisia substituoituja 3-indoliglyoksyylihappoestereitä LiAlH4:llä.
Yksityiskohtien kuvaamiseksi tarkemmin on myöhemmin kohdassa "Erityisten suoritusmuotojen kuvaus" esitetty 15 edustavia synteesiesimerkkejä. Lisäksi tässä patenttihakemuksen osassa on kuvattu erityisiä esimerkkejä käyttäen myös valmistuksia, joissa on valmistettu lähtöaineina käytettyjä välituotteita, kuten yhdisteitä II ja III, vaikka esimerkkejä löytyy helposti kemian kirjallisuudesta.
20 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet estävät endogeenisen serotoniinin soluunottoa. Serotoniinin so-luunoton selektiiviset inhibiittorit ovat tehokkaita hoidettaessa henkistä masennusta, ja niitä on raportoitu voitavan käyttää hoidettaessa kroonista kipua (ks. R.W.
25 Fuller, Pharmacologic Modification of Serotonergic
Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other Disorders, J. Clin. Psychiatry 47:4 (lisäosa), huhtikuu 1986, s. 4 - 8). Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden on osoitettu olevan käyttökelpoisia seuraavis-30 sa häiriöissä: pakonomaisten mielihalujen noudattamishäi-riö, ruokahaluhäiriöt, tuskaisuushäiriöt ja paniikkihäiriöt .
Lisäksi tietyt keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet estävät tehokkaasti norepinefriinin soluunottoa, 35 ja endogeenisen norepinefriinin soluunoton salpaus on myös 95698 11 mekanismi, jonka välityksellä on uskottu erilaisten de-pressionvastaisten aineiden saavan aikaan terapeuttisen vaikutuksensa (ks. Antidepressants: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, toim. S.J. Ennä, J.B, 5 Malick ja E. Richardson, Raven Press, New York 1981, s.
1 - 12).
Endogeenisen monoaminergisen soluunoton eston määrittäminen sekä serotoniinin että norepinefriinin osalta järjestettiin käyttäen koemenetelmiä, jotka on kuvattu 10 artikkelissa P. Skolnick et ai., Br. J. Pharmacology 86 (1985) 637 - 644, vain pienin muunnoksin. IC50-testiarvot (nM) in vitro määritettiin kaavan I mukaisille edustaville yhdisteille perustuen niiden kykyyn inhiboida tritioidun serotoniinin synaptosomaalista soluunottoa. Koetuloksina 15 saatujen IC50-arvojen, jotka olivat alle 500 nM, katsottiin osoittavan serotoniinin soluunoton estoa. Yhdisteet, joilla IC50-arvot ovat alle 100 nM, ovat edullisia yhdisteitä.
Masennuksen ja kroonisen kivun vaivaamia nisäkkäi-20 tä voidaan hoitaa antamalla mainitulle nisäkkäälle systee-misesti terapeuttisesti tehokas määrä mainittua kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti siedettävää happoadditiosuolaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antaminen ja annos-25 telu suoritetaan samalla tavalla kuin vertailuyhdisteen fluoksetiinin, ks. Schatzberg et ai., J. Clin. Psychophar-macology 7/6 (1987) lisäosa, 445 - 494, ja siinä olevat viitteet. Vaikka annostelu ja annosteluohjeet täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti, käyttäen am-30 mattitaitoa ja ottamalla huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotapa ja sairauden luonne ja vakavuus päivittäinen annos on tavallisesti noin 0,05 - noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, kun käytetään parenteraalista antotapaa, ja noin 1 - noin 50 mg/kg, edullisesti noin 5-20 35 mg/kg, kun käytetään oraalista antotapaa. Joissakin ta- « 12 95698 pauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saada aikaan käyttäen pienempiä annoksia, kun taas joissakin tapauksissa voi olla tarpeen käyttää suurempia annoksia. Systeeminen anto suosii oraalista, rektaalista ja parente-5 raalista (eli lihakseen, laskimoon tai ihon alle) antotapaa. Yleisesti voidaan havaita, että jos keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä annetaan suun kautta, tarvitaan suurempi määrä vaikuttavaa ainetta saamaan aikaan sama vaikutus kuin annettaessa samaa ainetta parenteraalisesti. 10 Hyvän kliinisen käytännön mukaan on edullista antaa kyseessä olevaa yhdistettä sellaisella pitoisuustasolla, että se saa aikaan tehokkaita antidepressiivisiä vaikutuksia aiheuttamatta haitallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan 15 antaa antidepresiivisiin tarkoituksiin joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Terapeuttisesti ne annetaan tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antidepressiivisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen 20 farmaseuttisesti siedettävää suolaa ja farmaseuttisesti siedettävää kantaja-ainetta. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 500 mg vaikuttavaa ainetta, ovat edullisia, ja niitä voidaan mukavasti valmistaa tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, vesi- tai öljysus-25 pensioina, siirappeina, eliksiireinä ja vesiliuoksina.
Käytettävän farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietysti halutusta antotavasta. Esimerkiksi suun kautta annettavat koostumukset voivat olla tabletteina tai kapseleina ja ne voivat sisältää tavallisia täyteaineita 30 kuten sideaineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen ja tavallisten farmaseuttisten kantaja-aineiden liuoksia ja suspensioita käytetään parenteraalisiin koostumuksiin kuten laskimonsisäisesti annettaviin ruiske-35 liuoksiin tai öljysuspensioita lihakseen annettaviin ruiskeisiin.
• > 13 95698
Yhdisteet, jotka kuuluvat tähän keksintöön, niiden valmistusmenetelmät ja niiden biologiset vaikutukset tulevat yksityiskohtaisemmin esille seuraavissa esimerkeissä, jotka on esitetty vain selventämisen vuoksi, mutta ne ei-5 vät rajoita keksinnön piiriä ja suoja-alaa. Seuraavissa esimerkeissä, joiden tarkoituksena on selventää edellisiä valmistusprosesseja, lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneet-tisen resonanssispektrometrian (NMR) spektritiedot tar-10 koittavat kemiallisia siirtymiä (6) miljoonasosina (ppm) käytettäessä tetrametyylisilaania (TMS) vertailustandardi-na. Suhteelliset pinta-alat, jotka on annettu eri siirty-mille H-NMR-spektritietojen yhteydessä, vastaavat vetyatomien määrää molekyylin kyseessä olevassa funktionaalisessa 15 ryhmässä. Siirtymien luonne multiplisiteetin suhteen on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), mul-tiplettina (m) tai dublettina (d). Käytetyt lyhenteet ovat DMS0-d6 (deuteroitu dimetyylisulfoksidi), CDC13 (deuteroi-tu kloroformi 1. trikloorimetaani) ja muut lyhenteet ovat 20 tavanomaisia. Infrapunaspektrikuvaukset (IR) koskevat vain absorptioaaltolukua (cm*1), joka on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvo. IR-määritykset suoritettiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena. Alkuaineanalyysit ilmoitetaan painoprosentteina ja ne on esitetty taulukossa 25 3.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta sekä kunkin prosessin synteesivälituotteita. Alaa hallitsevalle on ilmeistä, että sekä materiaaleja että menetelmiä muutta-30 maila voidaan valmistaa muita tässä esitettyjä yhdisteitä. Edellä olevan kuvauksen ja seuraavien esimerkkien perusteella voidaan uskoa, että alan asiantuntija pystyy käyttämään keksintöä sen täydessä laajuudessa.
A. Välituotteiden valmistus 35 Muutamia edustavia menetelmiä kaaviossa 1 esitetty jen kolmen prosessin synteesivälituotteiden valmistamisek- 95698 14 si on annettu seuraavassa. Useimmat lähtöaineet ja tietyt välituotteet (esim. kaavojen II ja VII mukaiset yhdisteet) ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niiden synteesioh-jeet ovat helposti löydettävissä kemian kirjallisuudesta, 5 mikä tekee mahdolliseksi niiden täyden hyväksi käytön synteettisen orgaanisen kemian ammattilaiselle.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 1 l-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini 10 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-bromi-3-py- ridinolia (71,0 g) ja jauhettua KOH (77,8 g) DMS0:ssa (500 ml), lisättiin lämpötilassa 55 - 60 °C typpiatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi CH3I (72,4 g) DMS0:ssa (100 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta pi-15 dettiin lämpötilassa 55 - 60 °C puolen tunnin ajan. Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen (800 g) ja saostuma erotettiin suodattamalla. Saostumaa hierrettiin Et20:lla (3 x 500 ml) ja yhdistettyjä uutteita käsiteltiin taas 1 M NaOH:11a (500 ml), vedellä (500 ml), IM HClrlla (3 x 20 250 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (500 ml). Orgaani nen faasi kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (52,3 g; 68 %).
Vedetöntä piperatsiinia (45,6 g) ja 2-bromi-3-me-25 toksipyridiiniä (10,0 g) kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 °C sellaisenaan 20 tunnin ajan. Koko ajan jäähdyttäen seosta käsiteltiin 5-% NaC03:lla (20 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin käyttäen vedetöntä K2C03:a, suodatettiin ja väkevöitiin alen-30 netussa paineessa, jolloin saatiin l-(3-metoksi-2-pyridi-nyyli)piperatsiinia (III; 8,43 g; 82 %), kun suoritettiin kromatografointi silikageelillä (CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 93:7:0,7).
• 95698 15
Esimerkki 2 1-(3-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsiini
Seosta, joka sisälsi 2-kloori-3-trifluorimetyylipy-ridiiniä (5,0 g), vedetöntä piperatsiinia (7,22 g) ja mik-5 rokiteistä vedetöntä K2^°3:a (7,73 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden ja koko ajan sekoittaen typpiatmmosfäärissä 20 tunnin ajan. Ylimäärä asetoni triiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn liuokseen lisättiin vettä (15 ml). Vesifaasia uutettiin 10 C^C^Jlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CHjC^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Mg-S0^:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografoitiin silikageelillä (CI^C^/MeOH/Nt^OH; 94:6: 0,6), jolloin saatiin l-(3-trifluorimetyyli-2-pyri-15 dinyyli)piperatsiinia (III? 5,50 g; 85 %).
Esimerkki 3 l-(6-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini
Seosta, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridinyyli)pi-peratsiinia (6,0 g) ja NaOMe:a (16,42 g) DMF:ssa (25 ml), 20 kuumennettiin lämpötilassa 100 eC typpiatmosfäärissä 20 tunnin ajan. Sen jälkeen ylimäärä DMF:a poistettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä (5 ml) ja seosta uutettiin Ci^C^illa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedet-25 tömällä MgS0^:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Väkevä liuos kromatografoitiin silikageelillä (CI^C^/MeOH; 98:2), jolloin saatiin 4-( 6-metoksi-2-pyri-dinyyli)-l-piperatsiinikarboksialdehydiä (5,13 g; 81 %).
Edellä valmistetun formamidivälituotteen (3,55 g) 30 ja 6 M HCl:n (30 ml) seosta kuumennettiin refluksoiden puolen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 eC, tehtiin emäksiseksi 10 M NaOH:lla ja uutettiin CI^-C^slla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä 35 KjCO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa pai- • · 16 95698 neessa, jolloin saatiin 1-(6-metoksi-2-pyridinyyli)pipe-ratsiinia 2,72 g; 83 %).
Esimerkki 4 1- (6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiini 5 Seosta, joka sisälsi 2,6-diklooriipyridiiniä (4,0 g), vedetöntä piperatsiinia (6,97 g) ja mikrokiteistä vedetöntä (7,45 g) asetonitriilissä (50 ml), kuu mennettiin refluksoiden ja koko ajan sekoittaen typpiat-mosfäärissä 20 tunnin ajan. Ylimäärä asetonitriiliä pois-10 tettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn liuokseen lisättiin vettä (15 ml). Vesifaasia uutettiin Cl^C^illa (3 x 50 ml). Yhdistetyt Cl^C^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS0^:lla ja vä-kevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin 15 silikageelillä (Cl^Cl^MeOH/NH^OH; 94:6:0,6), jolloin saatiin l-(6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiinia (4,80 g; 90 %).
Esimerkki 5 2- ( 3-metoksi-2-pyridinyyli)-(IS,4S)-2,5-diatsabi- 20 syklo[2.2.ljheptaani A. (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hep-taanin valmistus (ks. J. Org. Chem. 31 (1966) 1059-1062) 1) N-tosyylihydroksi-L-proliini
Liuokseen, joka sisälsi hydroksi-L-proliinia 25 (80 g) 2 M NaOH:ssa (800 ml), lisättiin tosyylikloridia (136,1 g) Et20:ssa (700 ml). Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1,5 tunnin ajan ja jatkettiin vielä 3,5 tuntia lämpötilassa 23 °C. Vesikerrokset erotettiin, tehtiin happamaksi väkevällä HCl:lla pH-arvoon 1 ja annettiin 30 seisoa lämpötilassa -10 °C 12 tunnin ajan. Saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja väke-vöitiin alennetussa paineessa tilavuuteen 300 ml. Saatu saostuma yhdistettiin aiempaan saostumaan. Yhdistetyt kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. 35 Kuivattiin alennetussa paineessa lämpötilassa 50 °C 24 95698 17 tunnin ajan, jolloin saatiin trans-4-hydroksi-l-(4-toluee-nisulfonyyli)-L-proliinia (107,38 g, 62 %).
2) trans-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli )-L-pro-liinin kaliumsuola 5 Liuokseen, joka sisälsi trans-4-hydroksi-l-(4-tolu- eenisulfonyyli)-L-proliinia (107,38 g) asetonissa (450 ml), lisättiin kalium-2-etyyliheksanoaattia butanolissa (1,91 M; 189,5 ml). Seoksen seisottua 20 min lämpötilassa 23 °C liukenematon materiaali erotettiin suodattamalla ja 10 saatu liuos väkevöitiin tilavuuteen 320 ml. Väkevään liuokseen lisättiin Et20:a (1000 ml) ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta (122,90 g). Hygroskooppinen tuote käytettiin seuraa-vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
15 3) N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi kalium-trans-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli)-L-proliinia (122,90 g) 250 mlrssa N,N-dimetyyliasetamidia, lisättiin metyylijodidia (24,5 ml) typpiatmosfäärissä. Valolta suojattua liuosta sekoi-20 tettiin 16 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 400 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2-% NaHCO^lla (400 ml), vedellä (4 x 1,5 1), kuivattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin viskoosia öljyä. Epäpuhdasta 25 tuotetta hierrettiin petrolieetterissä, jolloin saatiin N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteriä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (63,20 g; 56,2 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
4) (2S,4R)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-hydroksime- 30 tyyli-4-hydroksipyrrolidiini
Liuokseen, joka sisälsi N-tosyylihydroksi-L-proliinin metyyliesteriä (62,20 g, 0,21 mol) THFrssa (600 ml) lämpötilassa 0 °C lisättiin LiBHy:tä (15,8 g, 0,73 mol) pienissä erissä. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 35 eC 1 tunnin ajan ja annettiin olla lämpötilassa 23 °C 18 95698 18 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin lämpötilaan -20 °C, neutraloitiin 6 M HCl:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (550 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (4 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pes-5 tiin vedellä, kuviattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-tosyyli-hydroksi-L-prolinolia valkoisena kiinteänä aineena (50,56 g; 88,8 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
10 5) (2S,4R)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(4-tolueeni- sulfonyylioksimetyyli)-4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrro-lidiini
Liuokseen, joka sisälsi p-tolueenisulfonyyliklori-dia (155 g) pyridiinissä (330 ml) lämpötilassa 0 °C, li-15 sättiin N-tosyylihydroksi-L-prolinolia (104,40 g). Reak-tioseosta pidettiin lämpötilassa 6 °C 72 tunnin ajan ja sen jälkeen kaadettiin kylmään 2 M vetykloridihappoon (2,5 1). Vesifaasia uutettiin Ci^C^illa (3 x 1000 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS0^:lla, suoda-20 tettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljyä. Öljyä hierrettiin etanolissa ja muodostunut kiintoaine erotettiin suodattamalla. Epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen etanolista (3,5 1), jolloin saatiin tritosyylihydroksi-L-prolinolia (99,87 g; 44,2 %, sp. 130-* 25 132 °C; [et]= -57,1; c = 1,2 (asetoni)).
6 ) (IS, 4S )-2 - (4-tolueenisulfonyyli )-5-fenyylimetyy-li-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaani
Tritosyylihydroksi-L-prolinolin (98,87 g) suspensioon tolueenissa (350 ml) lisättiin bentsyyliamiinia 30 (54,83 g). Saatua seosta kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja annettiin jäähtyä lämpötilaan 23 °C. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierrettiin etanolin kanssa ja muodostunut kiintoaine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin (1S,4S)-35 2-(4-tolueenisulfonyyli )-5-fenyylimetyyli-2, 5-diatsabisyk- l9 95698 loheptaania (54,18 g; 93,2 %), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
7) (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]-heptaani-dihydrobromidi 5 Seosta, joka sisälsi (IS,4S)-2-(4-tolueenisulfonyy- li)-5-fenyylimetyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaania (54,0 g) etikkahapossa (830 ml), joka sisälsi vetybromidi-happoa (30 paino-%), kuumennettiin lämpötilassa 70 °C 18 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja väkevöi-10 tiin alennetussa paineessa lopulliseen tilavuuteen n.
300 ml. Muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo [2.2.1] heptaania (50,30 g; 91,3 %, sp. 272 - 275 °C).
Muuttamalla lähtöaineita ja käyttämällä edellä esi-15 tettyä synteesiohjetta voitiin valmistaa toista isomeeriä, (1R,4R)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaania (ks. J. Org. Chem. 46 (1981) 2954 - 2960).
B. 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-(IS,4S)-2,5-diatsa-bisyklo[2.2.1]heptaani 20 1) 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-5-fenyylimetyyli- (15.45) -2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani
Seosta, joka sisälsi 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (9,9 g) ja (IS,4S)-N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]-heptaania (10,9 g), kuumennettiin lämpötilassa 100 °C Par-25 rin pommissa 67 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 23 °C, liuotettiin CH2Cl2:in, uutettiin 5-%
NaHC03:lla ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Epäpuhdas öljy puhdistettiin kromatografoimalla sili-30 kageelillä (CH2Cl2:Me0H; 96:4), jolloin saatiin haluttua tuotetta (7,93 g; 51 %).
2) 2-(3-metoksi-2-pyridinyyli-5-fenyylimetyyli- (15.45) -2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani (7,88 g) etanolissa (250 ml) tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 HCl:n etano- 35 liliuoksella. Reaktioseosta käsiteltiin 5-% palladioidulla • 4 20 95698 hiilellä (2,05 g) ja hydrattiin paineessa 3,45 bar lämpötilassa 60 eC 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen kuumennus keskeytettiin ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja hydrausta jatkettiin 16 tuntia. Reaktioseos 5 suodatettiin seliitin läpi. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5 M NaOHra. Liuosta uutettiin CH2Cl2:lla (4 x 250 ml) ja yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-10 (3-metoksi-2-pyridinyyli-( lS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]- heptaania (4,67 g; 85,2 %).
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä Esimerkki 6 1 - 14 — (lH-indol-3-yyli )-l-oksobutyyli] -4-( 3-metoksi-15 2-pyridinyyli)piperatsiini
Seokseen, joka sisälsi 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-piperatsiinia (III; 1,28 g), 3-indolivoihappoa (1,08 g) ja trietyyliamiinia (1,02 g) CH2Cl2:ssa (50 ml), lisättiin l-metyyli-2-klooripyridiinijodidia (1,62 g). Reaktioseosta 20 kuumennettiin refluksoiden ja samalla sekoittaen typpiat-mosfäärissä 4 tunnin ajan. Liuoksen jäähdyttyä ympäristön lämpötilaan sitä uutettiin 5-% HCl:n vesiliuoksella ja sen jälkeen 5-% NaHC03:n vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöi-25 tiin alennetussa paineessa. Väkevä liuos kromatografoitiin silikageelillä (CH2Cl2/MeOH; 98:2), jolloin saatiin amidi-tuote (IV; 1,00 g; 50 %).
Kaavan V mukaisia yhdisteitä Esimerkki 7 30 3-(3-bromipropyyli)-lH-indoli
Fosforitribromidia (17,4 g) Et20:ssa (30 ml) lisättiin pisaroittain Et20-liuokseen (100 ml), joka sisälsi 3-(3-hydroksipropyyli)indolia (VI; 7,5 g) lämpötilassa 0 °C koko ajan typpiatmosfäärissä sekoittaen. Lisäyksen 35 päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan * r 1· 1 *1111 lit '*'«» . · , - 95698 21 23 °C ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin jäitä (n. 25 ml) annoksittain ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista ja 5 vesikerrosta uutettiin Et20:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^rlla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(3-bromipropyyli)indolia (V; 1,51 g; 15 %).
10 Esimerkki 8 5-fluori-3-(2-bromietyyli)indoli
Liuokseen, joka sisälsi 5-fluori-3-(2-hydroksietyy-li)indolia (10,3 g; 0,056 mol) ja CBr4:a (24,8 g; 0,073 mol) 100 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin lämpöti-15 lassa 0 °C argonatmosfäärissä liuos, joka sisälsi trife-nyylifosfiinia (19,6 g, 0,073 mol) 200 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1 tunnin ajan ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Saatu seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (S1O2/ 20 etyyliasetaatti-heksaani = 1:4), jolloin saatiin tuotetta (8,50 g; 61 %) ruskeana kiinteänä aineena; IR (sellaisenaan) 3440 cm’1 1H-NMR (80 MHz, CDC13) 6: 7,75 (leveä s, 1H); 7,15-6,57 (m, 4H); 3,53-3,32 (m, 2H); 3,17-2,94 (m, 2H).
25 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 9 3-(3-hydroksipropyyli)-lH-indoli
Suspensioon, joka sisälsi LAH:ta (4,02 g, 0,106 mmol) vedettömässä THF:ssä (150 ml) lämpötilassa 0 °C li-30 sättiin pisaroittaan indoli-3-propaanihappoa THF:ssä (100 • ml). Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos jäähdytettiin vedellä (4 ml) 15-$ Na0H:lla (4 ml) ja sen jälkeen vedellä (12 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 35 23 °C ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 18 tuntia.
95698 22
Saostuma suodatettiin celite-kerroksen läpi ja suodoskakku pestiin THF:llä. Pesuvesierät yhdistettiin ja kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(3-hydroksipropyyli)indolia.
5 Tuotetta käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh-distusta.
Esimerkki 10 3-(2-hydroksietyyli)-lH-indoli
Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi LiAlH^iä 10 (3,24 g) THF:ssa (200 ml) lämpötilassa 0 °C typpiatmosfää rissä, lisättiin pisaroittain THF-liuos (50 ml), joka sisälsi indoli-3-etikkahappoa (10,0 g). Kun lisäys oli päät-tynyt, reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 “C ja li-15 sättiin vettä (3,3 ml), sen jälkeen 15-% NaOHra (3,3 ml) ja lopuksi vielä vettä (9,9 ml). Reaktioseos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin Et20:lla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 20 3-(2-hydroksietyyli)indolia (VI; 7,4 g; 80 %).
Esimerkki 11 5-fluori-3-(2-hydroksietyyli)indoli
Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (8,60 g, 0,23 mol) 400 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin 5-fluori-3-indoli-25 glyoksyylihapon etyyliesteriä (13,50 g, 0,057 mol) annoksittain huoneenlämpötilassa. Tämän esterivälituotteen valmistus on esitetty alla. Seosta kuumennettiin refluksoiden argonatmosfäärissä 1 tunnin ajan ja jäähdytettiin sen jälkeen lämpötilaan 0 °C ja reaktio sammutettiin Fieserin 30 menetelmällä (Fieser ja Fieser, Reagents for Organic Syn-’! thesis. Voi. 1, s. 584). Saatu liete suodatettiin ja suo datinkakku pestiin THF:11a. Suodos kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote (10,00 g, 100 %) keltaisena öljynä. Se käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuh-35 distusta.
23 95698 IR (sellaisenaan) 3420 cm"1 1H-NMR (80 MHz, CDC13) 6: 7,73 (leveä S, 1H); 7,1-6,4 (m, 4H); 3,57 (t, j = 8 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,20 (leveä s, 1H).
5 5-fluori-3-indoliglyoksyylihapon etyyliesteri 5-fluori-indolin (7,35 g, 0,054 mol) liuokseen vedettömässä eetterissä (75 ml) lisättiin oksalyylikloridia (5,60 ml, 0,064 mol) pisaroittain lämpötilassa 0 °C argon-atmosfäärissä .
10 Keltaista suspensiota sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1,5 tuntia ja sen jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5-fluori-3-indoliglyoksyylikloridia (12,0 g, 100 %) keltaisena kiinteänä aineena; IR (sellaisenaan) 15 1765, 1627 cm"1.
Tämä kiinteä aine siirrettiin 160 ml:an absoluuttista etanolia ja sen jälkeen käsiteltiin trietyyliamii-nilla (8,1 ml, 0,058 mol) pisaroittain lämpötilassa 0 °C argonatmosfäärissä. Seosta refluksoitiin 4,5 tunnin ajan 20 ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saatu saostuma suodatettiin ja sen jälkeen kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin tuote (10,8 g, 87 %) saatiin keltaisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
25 Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 12 4- [4—( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli]syk-loheksan-1-oni 4- [4-( 6-kloori-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]syk-30 loheksan-l-onin etyleeniketaalin (IX, esimerkki 11: 7,56 g, 22 mmol) liuosta 10-% HCl:ssa (200 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja sen jälkeen neutraloitiin 30-% NaOH:n vesiliuoksella. Sen jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml) ja uutteet kuivat-35 tiin Na2C03:lla. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin 95698 24 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin haluttu ketonituote (VIII) öljynä (5,70 g, 92 %). Kaavan IX mukaisia yhdisteitä 5 Esimerkki 13 4— [ 4— ( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli]syk-loheksan-l-onin etyleeniketaali
Liuosta, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridinyyli)pi-peratsiinia (8,00 g, 40 mmol), 1,4-sykloheksaanidionin 10 monoetyleeniketaalia (6,25 g, 40 mmol) ja titaani(IV)iso-propoksidia (15 ml, 14,21 g, 50 mmol), kuumennettiin lämpötilassa 80 °C 30 min. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin absoluuttisella etanolilla (40 ml). Lisättiin natri-umboorihydridiä (10 tablettia (0,4 g kukin), 0,1 mol) ja 15 seosta sekoitettiin 4 tuntia. Liuokseen lisättiin vettä (10 ml) koko ajan sekoittaen ja kiinteä titaanidioksidi suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:in (75 ml). Liuos suodatettiin uudelleen ja suodos väkevöitiin alennetussa pai-20 neessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin haluttu ke-taalituote (IX) öljynä (7,56 g; 56 %).
B. Kaavan I mukaisten tuotteiden valmistus Menetelmän 1 mukaan (kaavan Ia mukaisia tuotteita) 25 Esimerkki 14 4-[6-kloori-2-pyridinyyli]-1-[2-(lH-indol-3-yyli)-etyyli]piperatsiinihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (2,05 g), l-(6-kloori-2-pyridinyyli)piperatsiinia 30 (3,61 g), mikrokiteistä K2C03:a (2,52 g) ja tetrabutyyli- !. ammoniumvetysulfaattia (0,16 g) asetonitriilissä (25 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2,5 tunnin ajan. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteeseen lisättiin vettä (15 ml). 35 Vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt 95698 25
Cl^Clj-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä K2C03:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (EtOAc/ heksaanit; 70:30), jolloin saatiin vapaata emästä 5 (3,10 g; 99 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin haluttu tuote Ia (2,63 g; 77 %).
Yhdisteelle C,nH0.N.Cl-HC1 19 21 4 laskettu: C 60,49; H 5,((; H 14,85 saatu: C 60,27; H 5,88; N 14,66 10 NMR (DMSO-dg): 3,24 (8H, m); 3,72 (2H, m); 4,40 (2H, m); 6,81 (1H, d, 7,4 Hz); 7,02 (3H, m); 7,25 (1H, d, 1,0 Hz); 7,39 (1H, m); 7,64 (2H, m); 10,85 (1H, leveä s); 10,98 (1H, leveä s).
IR (KBr): 750, 770, 960, 1140, 1270, 1420, 1460, 15 1550, 1600, 2440 ja 3240 cm"1.
Esimerkki 15 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[6-trifluorimetyy-li-2-pyridinyyli]piperatsiinihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 3-(1-bromietyyli)indolia 20 (1,12 g), l-(6-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsii- nia (2,31 g), mikrokiteistä K2C03:a (1,38 g) ja tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (0,08 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2,5 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa 25 paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesifaasia uutettiin C^C^illa (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin vedettömällä K2C03:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin 30 avulla (EtOAc/MeOH; 98:2), jolloin saatiin vapaata emästä (1,56 g; 83 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,17 g; 68 %).
Yhdisteelle C0r,H0, N. F- · HC1 20 21 4 3 35 laskettu: C 58,47; H 5,40; N 13,64 saatu: C 58,37; H 5,38; N 13,56.
95698 26 NMR (DMSO-dg): 3,25 (8H, m); 3,72 (2H, d, 13,4 Hz); 4,48 (2H, d, 13,4 Hz); 7,10 (5H, m); 7,34 (1H, d, 7,0 Hz); 7,61 (1H, d, 7,0 Hz); 7,83 (1H, m); 10,60 (1H, leveä s); 10,95 (1H, leveä s).
5 IR (KBr); 740, 800, 960, 1120, 1130, 1340, 1490, 1610, 2600, 2925 ja 3250 cm-1.
Esimerkki 16 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[6-metoksi-2-pyri-dinyyli]piperatsiinihydraatti 10 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (1,66 g), 1-(6-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (2,86 g), mikrokiteistä a (2,04 g) ja tetrabutyyli- ammoniumvetysulfaattia (0,13 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2 tuntia. 15 Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesi-faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2-Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä I^CO^illa ja väkevöitiin alennetussa 20 paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (CH2C12/ MeOH; 96:4), jolloin saatiin halutun tuotteen Ia vapaata emästä (2,20 g; 89 %).
Yhdisteelle c2oH24N40‘0,5C2H60*0,5H20 laskettu: C 68,46; H 7,66; N 15,21; H20 2,45 25 saatu: C 68,24; H 7,59; N 15,35; H20 2,30.
NMR (CDClg): 2,70 (6H, m); 3,08 (2H, m); 3,61 (4H, m); 3,90 (3H, s); 6,11 (1H, d, 9,5 Hz); 6,20 (1H, d, 9,0 Hz); 7,12 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,68 (1H, m); 8,00 (1H, leveä s).
30 IR (KBr): 745, 790, 985, 1250, 1450, 1460, 1590, 2840, 3180 ja 3550 cm-1.
Esimerkki 17 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[3-trifluorimetyy-li-2-pyridinyyli]piperatsiinihydrokloridi 35 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (1,79 g), l-(3-trifluorimetyyli-2-pyridinyyli)piperatsii-
· UL.t 11*11 1,1 I M
95698 27 nia (1,85 g), mikrokiteistä K2C03:a (2,21 g) ja tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (0,014 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa 5 paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2Cl2~uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä K2^°3:lla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin 10 avulla (CH2Cl2/Me0H; 97:3), jolloin saatiin vapaata emästä (1,66 g; 56 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,45 g; 80 %).
Yhdisteelle C_„H0.N.F0«HCl 20 21 4 3 15 laskettu: C 58,47; H 5,40; N 13,64 saatu: C 58,60; H 5,43; N 13,66.
NMR (DMSO-dg): 3,30 (10H, m); 3,72 (2H, m); 7,08 (2H, m); 7,22 (1H, d, 4,9 Hz); 7,35 (2H, m); 7,66 (1H, m); 8,12 (1H, m); 8,60 (1H, m).
20 IR (KBr): 750, 1040, 1130, 1320, 1450, 1580, 1595, 2460, 2580 ja 3230 cm-1.
Esimerkki 18 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-[3-metoksi-2-pyri-dinyyli]piperatsiini 25 Seosta, joka sisälsi 3-(2-bromietyyli)indolia (2,00 g), 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (1,72 g), mikrokiteistä ^CO^ra (2,46 g) ja tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia (0,15 g) asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 5 tuntia.
30 Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (10 ml). Vesi-faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2~ Cl2-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä I^CO^Ha ja väkevöitiin alennetussa 35 paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla 95698 28 (CI^Cl^/MeOH; 96:4), jolloin saatiin halutun tuotteen Ia vapaata emästä (1,32 g; 44 %).
Yhdisteelle C20H24N4° laskettu: C 71,41; H 7,20; N 16,66 5 saatu: C 71,34; H 7,23; N 16,55.
NMR (CDCla3): 2,80 (6H, m); 3,04 (2H, m); 3,55 (4H, m); 3,90 (3H, s); 6,86 (1H, dd, 4,8, 7,6 Hz); 7,14 (4H, m); 7,36 (1H, m); 7,66 (1H, m); 7,92 (1H, dd, 1,4, 4,8
Hz); 8,14 (1H, leveä s).
10 IR (filmi): 740, 1210, 1240, 1440, 1450, 1470, 1590, 2840, 2940, 3200 ja 3450 cm'1.
Esimerkki 19 1-(6-kloori-2-pyridinyyli)-4-[3-(lH-indol-3-yyli)-propyyli]piperatsiinihydrokloridi 15 Asetonitriililiuosta (25 ml), joka sisälsi 3-(3- bromipropyyli)indolia (V; 1,51 g), l-(6-kloori-2-pyridi-nyyli)piperatsiinia (III; 2,50 g), mikrokiteistä K2c03;a (1,75 g) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 1 tunti. Ylimäärä 20 asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä uutettiin CH2Cl2tlla. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen (10 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä K2C03:*la' suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 25 viskoosia ainetta. Jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (,Et,OAc/CR^Cl^; 4:1), jolloin saatiin vapaata emästä (1,67 g; 74 %), joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksel-la, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridisuola (1,6 g; 87 %).
30 Yhdisteelle c2oH23C1N4'HC1 laskettu: C 61,39; H 6,19; N 14,32 saatu: C 61,49; H 6,24; N 14,35.
NMR (DMSO-46): 2,14 (2H, m); 2,80 (2H, t, 6,9 Hz); 3,18 (4H, m); 3,55 (4H, m); 4,36 (2H, d, 13,6 Hz); 6,82 35 (1H, d, 8,1 Hz); 6,91 (1H, d, 8,1 Hz); 7,05 83H, m); 7,40 95698 29 (1H, d, 9,2 Hz); 7,62 (2H, m); 11,00 (1H, leveä s); 11,55 (1H, leveä s).
IR (KBr): 740, 785, 950, 1130, 1260, 1440, 1590, 2600, 2920 ja 3150 cm"1.
5 Esimerkki 20 1-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-[3-metoksi-2-pyridinyyli]piperatsiinidihydrokloridihydraatti
Seosta, joka sisälsi 3-(3-bromietyyli)indolia (1,55 g), 1-(3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia 10 (2,51 g), mikrokiteistä K2C03:a (1,79 g) ja tetrabutyyli- ammoniumvetysulfaattia (0,11 g) asetonitriilissä (100 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Ylimäärä asetonitriiliä poistettiin alennetussa paineessa ja väkevöityyn tuotteseen lisättiin vettä (15 ml). Vesi-15 faasia uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 60 ml). Yhdistetyt C^-C^-uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä ^CO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelin avulla (CH2Cl2/MeOH; 95:5), jolloin saatiin vapaata 20 emästä, joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia dihydrokloridisuola (1,30 g; 45 %).
Yhdisteelle C21H26N40·2HC1*0,95H20 laskettu: C 57,27; H 6,85; N 12,72; HjO 3,89 25 saatu: C 57,67; H 6,82; N 12,67; H20 4,18.
NMR (DMS0-d6): 2,16 (2H, m); 2,78 (2H, t, 6,7 Hz); 3,20 (6H, m); 3,57 (2H, d, 12,5 Hz); 3,85 (3H, s); 4,08 (2H, d, 12,5 Hz); 4,80 (3H, leveä s); 7,02 84H, m); 7,39 (2H, m); 7,56 (1H, d, 7,8 Hz); 7,81 (1H, dd, 5,8, 0,8 Hz); 30 10,85 (2H, leveä s).
IR (KBr): 760, 770, 1010, 1255, 1430, 1470, 1555, 1610, 2450, 2910 ja 3210 cm'1.
Menetelmän 2 mukaan (kaavan la mukaisia tuotteita) 95698
Esimerkki 21 1- [4- (lH-indol-3-yyli )butyyli] -4-(3-metoksi-2-pyri-dinyyli)piperatsiinidihydrokloridi
Boraani-metyylisulfidi-kompleksia (3,3 ml; 2,0 M 5 THF-liuos) lisättiin pisaroittaan THF-liuokseen (9 ml), joka sisälsi l-[4-(indol-3-yyli)-l-oksobutyyli]-4-(3-me-toksi-2-pyridinyyli)piperatsiinia (IV; 1,0 g), lämpötilassa 0 °C typpiatmosfäärissä. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tunnin ajan. Kun seos-10 ta jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C, siihen lisättiin meta-nolia (5 ml) ja reaktioseoksen annettiin seista 20 tuntia lämpötilassa 22 °C. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja siihen johdettiin HCl-kaasua, kunnes oli saavutettu pH-arvo < 2, minkä jälkeen liuosta refluksoitiin varo-15 vasti 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin metanolia (10 ml) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä kuumennettiin refluksoiden 4 M etikkahapossa 5 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se tehtiin emäksiseksi 10 M NaOH:lla (pH > 10) ja uutettiin Et20:lla. Yhdistetyt 20 Et20-uutteet kuivattiin vedettömällä K2C03:lla' suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä (EtOAc/MeOH; 97:3), jolloin saatiin vapaa emäs, joka käsiteltiin HCl:n etanoliliuok-sella, jolloin saatiin halutun tuotteen Ia hydrokloridi-25 suola (83 mg, 8 %).
Yhdisteelle CooHooN.0·2HC1 22 28 4 laskettu: C 60,42; H 6,92; N 12,81 saatu: C 60,15; H 6,78; N 12,67.
NMR (DMS0-d6): 1,73 (4H, m); 2,74 (2H, t, 6,6 Hz); 30 3,18 (4H, m); 3,33 (2H, m); 3,53 (2H, d, 12,0 Hz); 4,00 ; (v, m, leveä s; CH2, H+, H2O); 3,85 (3H, s); 7,04 (3H, m); 7,16 (1H, d, 2,2 Hz); 7,34 (1H, d, 7,6 Hz); 7,42 (1H, dd, 8,0, 1,2 Hz); 7,52 (1H, d, 7,2 Hz); 7,83 (1H, dd, 5,2, 1,2 Hz).
35 IR (KBr): 740, 805, 1000, 1270, 1460, 1550, 1560, 1600, 2570, 2930 ja 3250 cm"1.
3i - 95698
Esimerkki 22 4-[6-kloori-2-pyridinyyli]-l-[2-(lH-indol-3-yyli)-propyyli]piperatsiini
Seokseen, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridyyli)pi-5 peratsiinia (1,418 g; 7,2 mmol), trietyyliamiinihydroklo-ridia (994 mg; 7,2 mmol) ja NaCNBH3:ä (1,512 g, 24 mmol) 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 3-(2-oksopropyyli)indolia (416 mg, 2,4 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin voi-10 makkaasti huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 17 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin kylläiseen NaHC03-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 kertaa). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 kertaa) ja 0,1 M HClilla (25 ml) ja sen jälkeen kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saa-15 tiin kumimaista tuotetta. Tämä kumimainen tuote kromato-grafoitiin (Si02/CH2Cl2-asetonitriili = 1:1), jolloin saatiin tuote (714 mg; 84 %) valkoisena vaahtona.
NMR (CDC13) 6: 7,98 (1H, leveä s); 7,43-7,343 (2H, m); 7,24-7,08 (2H, m); 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,59 (1H, 20 d, J = 7,3 Hz); 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,62-3,57 (4H, m); 3,18-3,09 (lH,m); 3,06-2,93 (1H, m); 2,79-2,74 (4H, m); 2,65 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz); 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä tuotteen eetteriliuosta vedettömällä HCl:lla. Saatu valkoinen kuoh-25 kea kiinteä aine kiteytettiin etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin hydrokloridisuola (660 mg; 85 %) valkoisena, mikrokiteisenä kiinteänä aineena; sp. 242 - 244 °C (haj. ).
Menetelmien 3-5 mukaan (kaavojen Ib ja Ie mukai-30 siä tuotteita)
Esimerkki 23 3- [4- [4-( 6-kloori-2-pyridinyyli )-l-piperatsinyyli] -1-sykloheksen-l-yyli]-5-metoksi-lH-indoli
Liuosta, joka sisälsi 5-metoksi-indolia (0,26 g; 35 1,8 mmol), 4-[4-(6-kloori-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyy- 32 95698 li]sykloheksan-l-onia (VIII; 0,50 g; 1,7 mmol) ja pyrroli-diiniä (0,5 ml) etanolissa (10 ml), refluksoitiin 18 tuntia. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyy-5 liasetaattia, jolloin saatiin haluttu kaavan Ib mukainen tuote (0,59 g; 82 %; sp. 210-213 °C).
Yhdisteelle C27H27C1N40 laskettu: C 68,16; H 6,44; N 13,25 saatu: C 68,00; H 6,57; N 12,97.
10 NMR (DMS0-d6): 1,52 (1H, m); 2,04 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,64 (6H, m); 3,48 (4H, m); 3,75 (3H, s); 8,07 (1H, m); 6,63 (1H, d, 7,4 Hz); 6,75 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,53 (1H, dd, 7,9, 8,1 Hz); 10,91 (1H, leveä s).
IR (KBr): 780, 800, 980, 1140, 1260, 1450, 1480, 15 1550, 1600, 2840 ja 2920 cm'1.
Esimerkki 24 3- [4-[4-substituoitu 2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]-1-sykloheksan-l-yyli]-lH-indoli 4- (lH-indol-3-yyli)sykloheks-3-enonin etyyliketaa-
20 ni, XII
Indolia (1,17 g; 10 mmol), 1,4-sykloheksaanidionin monoetyleeniketaalia (1,95; 12,5 mmol) ja pyrrolidiiniä (1,77 g, 25 mmol, 2,1 ml) refluksoitiini etanolissa (50 ml) 3 päivää. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. 25 Jäännös pestiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin (saanto: 2,05 g; 80 %).
Tuote kiteytettiin uudelleen metanolista (20 ml), jolloin saatiin yhdiste (XII valkoisena jauheena (1,75 g).
4-(lH-indol-3-yyli)sykloheksanoni, XI 30 Yhdistettä XII (1,75 g; 6,9 mmol) hydrattiin 18 tutntia paineessa 4,14 bar käyttäen katalysaattorina 10-% palladioitua hiiltä (0,15 g). Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä refluksoitiin 18 tuntia asetonissa (150 ml), jossa oli 35 vettä (10 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,10 g). Lisät- 33 95698 tiin natriumkarbonaattia (5,0 g) ja seosta refluksoitiin 30 min. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos väke-vöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jol-5 loin saatiin haluttu kaavan XI mukainen tuote (1,29 g; 88 %).
3-[4-(4-substituoitu 2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyy-li)-l-sykloheksyyli]-lH-indoli, Ie
Yhdisteen II (10 mmol), halutun substituoidun pyri-10 dinyylipiperatsiinin (III; 10 mmol) ja titaani(IV)isopro-poksidin (3,72 ml; 12,5 mmol) seosta sekoitettiin kunnes seoksen iR-spektrissä ei enää näkynyt ketonipiikkiä (tarvitaan mahdollisesti varovaista kuumennusta). Viskoosi-liuos laimennettiin sen jälkeen etanolilla (10 - 20 ml) ja 15 lisättiin natriumsyanoboorihydridiä (0,42 g; 6,7 mmol). Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia, lisättiin vettä (2 ml) ja saatu epäorgaaninen saostuma suodatettiin ja pestiin etanolilla. Sen jälkeen suodos voitiin väkevöidä alennetussa paineessa ja epäpuhdas tuote puhdistettiin 20 kromatografoimalla silikageelillä.
Vaihtoehtoisesti kaavan Ib mukaisia sykloheksenyy-lituotteita voidaan hydrata, jolloin saadaan kaavan Ie mukaisia tuotteita niissä tapauksissa, joissa alkuperäisessä molekyylissä olevat muut substituentit ovat hydraus-25 ta kestäviä.
Näiden ja muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka on valmistettu edellä olevien menetelmien mukaan, valmistustiedot on esitetty taulukossa 1. Sopivien lähtöaineiden ja välituotteiden valinta sekä menetelmäjärjeste-30 lyt ovat hyvin alan ammattilaisen hallinnassa.
Taulukko 1
Kaavan I mukaisia yhdisteitä - 95698 34
Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (*C) Kiteytysliuos
14 77 250-252 Et OH
m
15 68 206-208 EtOH
16 89 60-85 EtOH
· solvaatti
17 80 242-243 EtOH
H
18 44 138-140 EtOH
M
19 87 221-222 EtOH
M ’IKI
20 (Qr?\_y\£y 45 216-219 EtOH
N/j -mtiv
21 23 228-230 EtOH
22 (s «
Taulukko 1 (j atkuu)
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä - 95698 35
Esim.nro Rakenne Saanto-% „ · _ _ _ Sp.( *C) Kiteytysliuos 23 82 210-213 EtOAc «
Ha ·η«
25 11 155-194 EtOH
M
26 4 55-60 EtOH
‘hydraatti 27 43 234-236 iPrOH/EtOH/ <>·.<» thf
28 67 239-241 iPrOH/EtOH
M (!·.«·>
29 53 239-242 IPrOH/EtOH
30 14 212-214 Heksaani/CH2C12
oi -1 99-101 EtOH
"hydraatti 32 (gcT^OH. 50 «s-ee Beksaani/CH2C12 - 95698
Taulukko 1 (jatkuu)
Kaavan I mukaisia yhdisteitä 36
Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (Kiteytysliuos
33 (g28 90-93 EtOH
M
•*4
34 22 103-125 MeOH
'Oksalaatti
35 64 155-186 EtOH
36 ©Öl '85 242-244 Et.,0/CH,CN/
^5 **· EtOH J
37 21 150-225 EtOH
•Rt 38 35 182-185 MeOH/EtOAc 3» 'TorrO^> 36 140-142 EtOAc
M
40 195-196 MeOH/EtjO
41 23 205-208 MeOH/EtOAc 37 95698
Taulukko 1 (jatkuu)
Kaavan I mukaisia yhdisteitä
Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. <*CJ Kiteytysliuos ti
42 42 213-216 EtOH
H
43 ''TQrO·'^""© 43 115-116 Etyyliasetaatti/
Ey il0)C53dIH
M 9 /"\0/ Etyyliasetaatti/ 44 igC/ 31 140-142 heksaani r
45 [QO . 66 226-230 MeOH
fumaraatti
Taulukko 1 (jatkuu)
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä - 95698 38
Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp.(*C) Kiteytysliuos ei
51 83 200-203 EtOH
„ ·· 210-212 EtOH
53 72 127 CHjClj/EtjO/ V heksaani
54 38 253-255 EtOH
« 55 72 115-116 Etyyliasetaatti V.
»· -OTOP * 41 205-207 Etyyliasetaatti k
57 40 238-242 MeOH/EtjO
V
- 95698 39
Taulukko 2
Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia:
Serotiinin soluunoton esto (in vitro)
Esim, nro ICr-plnM) Esim.nro ICrQ(nM) 14 74 36 75 15 73 37 386 16 8B 38 11 17 37 39 0,2 18 13 40 177 19 98 41 2f 8 20 1,1 42 520 21 58 43 73 23 99 44 560 25 8,6 45 100 26 106 46 27 27 12,5 47 24 28 77 48 127 29 106 50 3,7 30 192 51 86 31 27 54 30 32 259 55 126 33 105 34 5,6 35 152 - 95698 40
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä on valmistettu, testattu ja niillä on havaittu olevan käyttökelpoisia keskushermostovaikutuksia, erityisesti antidepressiivisiä ominaisuuksia. Muut yhdisteet valmistettiin käyttäen seu-5 raavassa esitettyjä synteesimenetelmiä sellaisin muunnoksin, jotka alalla työskentevä kemisti tekee halutun yhdisteen valmistamiseksi. Tässä on esitetty muutamia lisäesimerkkejä lisäopastukseksi.
Muita välituoteyhdisteitä 10 Kaavan III mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 58 l-(6-kloori-2-pyridinyyli)-2-metyylipiperatsiini
Seosta, joka sisälsi 2-metyylipiperatsiinia (21,21 g), 2,6-diklooripyridiiniä (10,0 g) ja mikrokiteis-15 tä K2C03:a (27,99 g) CH^CNrssa, kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Väkevöi-ty tuote liuotettiin Cl^C^Jin ja uutettiin 5-% NaHCO^lla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuviattiin K^CO^clla, suoda-20 tettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografoitiin silikageelilllä (Cf^C^/MeOH/NH^OH; 96:4: 0,4), jolloin saatiin tuotetta (13,34 g; 93 %).
Esimerkki 59 l-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-2-metyylipiperatsiini 25 Seosta, joka sisälsi 2-metyylipiperatsiinia (6,66 g) ja 2-bromi-3-metoksipyridiiniä (2,5 g), kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 "C 24 tunnin ajan. Reaktioseos liuotettiin C^C^zin ja sitä uutettiin 5-% NaHCOgtHa ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin 30 ^COgilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Ci^C^/MeOH/NH^OH); 92:8:0,8), jolloin saatiin tuotetta (2,28 g; 83 %).
>« - 95698 41
Esimerkki 60 l-(5-kloori-3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini a) 2-bromi-5-kloori-3-pyridinoli
Liuos, joka sisälsi bromia (12,35 g) 10-% NaOH:ssa 5 (70 ml), tiputettiin pisaroittain koko ajan sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 5-kloori-3-pyridinolia (10,00 g) 10-% NaOHzssa (70 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 22 °C 20 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja tehtiin happamaksi 10 pH-arvoon 5,3 väkevällä HCl:n vesiliuoksella. Saostuma suodatettiin ja sitä kuivattiin alennetussa paineessa 60 tunnin ajan, jolloin saatiin yhdistettä a) (15,66 g; 97 %).
b) 2-bromi-5-kloori-3-metoksipyridiini 15 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-bromi-5- kloori-3-pyridinolia (15,66 g) ja jauhettua K0H:a (16,79 g) DMSOrssa (100 ml), lisättiin lämpötilassa 55-60 eC typpiatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi CHglra (13,27 g) DMSOrssa (35 ml). Lisäyksen päätyttyä 20 reaktioseosta pidettiin edelleen lämpötilassa 55 - 60 °C 1 tunnin ajan. Reaktioseosta uutettiin Et20:lla (3 x 150 ml) ja yhdistettyjä Et20-uutteita käsiteltiin peräkkäin 1 M NaOHrlla (150 ml), vedellä (150 lm), IM HClrlla (150 ml), vedellä (150 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella 25 (150 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin MgSO^:11a, suodatet tiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kun kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanista, saatiin yhdistettä b) (3,52 g; 21 %).
c) 1—( 5-kloori-3-metoksi-2-pyridinyyli )piperatsiini 30 Vedetöntä piperatsiinia (13,41 g) ja 2-bromi-5- kloori-3-metoksipyridiiniä (3,50 g) kuumennettiin autoklaavissa lämpötilassa 100 °C 20 tunnin ajan. Seos liuotettiin veteen (10 ml) ja sitä uutettiin Cl^C^rlla (3 x 100 ml). Yhdistetyt -orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä 35 NaCl-liuoksella, kuivattiin ^CO^rlla, suodatettiin ja 95698 42 väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-tiin silikageelillä (CH2Cl2/Me0H; 90:10), jolloin saatiin tuotetta (1,17 g; 33 %).
Kaavan V mukaisia yhdisteitä.
5 Esimerkki 61 3-(2-bromietyyli)-l-metyyli-indoli a) Metyyli-l-metyyli-indoli-3-asetaatti 35-% KH:n (21,0 g; 0,18 mol) öljydispersio pestiin öljyttömäksi kuivalla pentaanilla argonatmosfäärissä. Sus-10 pensioon, joka sisälsi saadun kiinteän aineen 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin argonatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka sisälsi indoli-3-etikkahappoa (10,5 g; 0,060 mol) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tunnin ajan ja sen 15 jälkeen lisättiin pisaroittain CH^Iia (12,0 ml; 0,19 mol). Sekoitusta jatkettiin 2,5 tuntia, jona aikan lämpötila kohosti arvosta -20 eC arvoon 10 °C, ja sen jälkeen seosta pidettiin lämpötilassa 5 eC 16 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin eetteriä ja seos pestiin (H20, suolavesi), kui-20 vattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Tämä öljy flash-kromatografoitiin (Si02/10 -20-% etyyliasetaatti-heksaani, kaksi kertaa), jolloin saatiin tuote (5,25 g; 43 %) öljynä: IR (sellaisenaan) 1745 cm'1; 1H-NMR (80 MHz, CDClg) 6: 7,75-7,55 (1H, m); 7,40-25 7,07 (4H, m); 3,83 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s).
b) 3-(2-hydroksietyyli)-l-metyyli-indoli
Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (2,0 g; 0,052 mol) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin lämpötilassa -10 eC argonatmosfäärissä pisaroittain liuos, joka 30 sisälsi metyyli-l-metyyli-indoli-3-asetaattia (5,25 g; : 0,026 mol) 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta refluksoitiin 1 tunnin ajan ja sen jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja reaktio sammutettiin lisäämällä peräkkäin 2 ml vettä, 2 ml 15-% NaOH:n vesiliuosta ja lo-35 puksi 6 ml vettä. Saatu liete suodatettiin ja suodatinkak- - 95698 43 ku pestiin vielä tetrahydrofuraanilla. Kun suodos haihdutettiin, saatiin tuote (4,0 g; 89 %) öljynä, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
c) 3-(2-bromietyyli)-l-metyyli-indoli 5 Liuokseen, joka sisälsi 1-metyyli-3-(2-hydroksie- tyyli)indolia (4,00 g; 0,023 mol) 50 ml:ssa asetonitriiliä lämpötilassa -20 °C argonatmosfäärissä, lisättiin liuos, joka sisälsi CBr^:a (10,16 g; 0,031 mol) 25 ml:ssa aseto-nitriiliä, ja sen jälkeen liuos, joka sisälsi trifenyyli-10 fosfiinia (8,00 g; 0,031 mol) 125 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä lämpötilaan 0 eC 2 tunnin aikana. Saatu seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (Si02/heksaani, sen jälkeen etyyliase-taatti-heksaani = 1:4), jolloin saatiin tuote (4,00 g; 74 15 %) ruskeana öljynä: IR (sellaisenaan) 2940, 1617, 1552 cm"1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,33-7,09 (3H, m); 6,95 (1H, s); 3,77 (3H, s); 3,62 (2H, t, J = 7,9 Hz); 3,32 (2H, t, J = 7,7 Hz).
Esimerkki 62 20 3- [ l-metyyli-3-( p-tolueenisulfonyylioksi )propyyli] - indoli
Suspensioon, joka sisälsi LiAlH^:ä (1,50 g; 39 mmol) 100 ml:ssa kuivaa THF:a lämpötilassa -10 ®C argonat-mosfäärissä, lisättiin liuos, joka sisälsi etyyli-3-(3-25 indolyyli)-3-metyylipropionaattia1 (7,00 g; 30 mmol) 50 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen reaktio sammutettiin lämpötilassa 0 °C lisäämällä 2 ml vettä. Saatu liete suodatettiin ja suodatinkakku pestiin THF:11a. Sen jälkeen suodos kui-30 vattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotetta VI, 3-(l-metyyli-3-hydroksipropyyli)indolia (5,05 g; 88 %), öljynä: IR (sellaisenaan) 3420, 3300 cm-1.
Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi 3-( l-metyyli-3-hydroksipropyyli)indolia (5,00 g; 0,026 mol) 100 ml:ssa 35 C^C^, lisätiin trietyyliamiinia (4,1 ml; 0,03 mol), p- 44 95698 tolueenisulfonyylikloridia (5,50 g; 0,029 mol) ja 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) (0,6 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 18 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 5 (Si02/etyyliasetaatti-heksaani = 1:9, sen jälkeen etyyli asetaatti), jolloin saatiin tuote (7,75 g; 86 %) vaaleanruskeana kumimaisena aineena: IR (sellaisenaan) 3420, 1357, 1175 cm’1.
1. Oikawa et ai., Tetrahedron Lett. 1759 (1978). 10 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 36 - vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä 3-[2-[4-(6-kloori-2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]-propyyli]indoli
Seokseen, joka sisälsi l-(6-kloori-2-pyridyyli)pi-15 peratsiinia (1,418 g; 7,2 mmol), trietyyliamiinihydroklo-ridia (994 mg; 7,2 mmol) ja NaCNCH3 (1,512 g; 24 mmol) 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 3-(2-oksopropyyli)indolia (416 mg; 2,4 mmol) 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 20 voimakkaasti huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä 17 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin NaHC03:n kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (kaksi kertaa) ja 0,1 M HClrlla (25 ml) ja sen jälkeen se kuivattiin ja 25 haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista tuotetta. Tämä kumimainen tuote kromatografoitiin (Si02/CH2Cl2-asetonit-riili = 1:1), jolloin saatiin tuotetta (714 mg; 84 %) valkoisena vaahtona: lH-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,98 (1H, leveä s); 7,64-7,59 (1H, m); 7,43-7,343 (2H, m); 7,24-7,08 30 (2H, m); 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz); 6,59 (1H, d, J = 7,3
Hz); 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz); 3,62-3,57 (4H, m); 3,18-3,09 (1H, m); 3,06-2,93 (1H, m); 2,79-2,74 (4H, m); 2,65 (1H, dd, J * 13,5, 9,1 Hz); 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz). Hyd-rokloridisuola valmistettiin käsittelemällä tuotteen eet-35 teriliuosta vedettömällä HCl:lla. Saatu valkoinen kuohkea • · 45 95698 •tuote kiteytettiin etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin hydrokloridisuola (660 mg; 85 %) valkoisena, mikroki-teisenä kiinteänä aineena; sp. 242-244 °C (haj.); IR (KBr) 3430, 3190, 1590 cm'1.
5 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joita valmis tettiin muuntamalla sopivasti edellä esitettyjä reaktio-kaavioita ja menetelmiä, on esitetty taulukossa IA.
95698 46
Taulukko IA
Multa kaavan 1 mukaisia yhdisteitä
Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. (°C) Kiteytysliuos 63 49 158-62 Me2C0-Et20 64 53 174‘B5 Et0H-ET20 M **«ci· hydraatti 65 69 103-05 EtOAc
66 41 210 MeOH-EtjO
n -»«cl
67 44 110-115 MeOH-THF
h Oksalaatti 68 30 55 Et20 69 43 122-25 EtOAc n*e n 70 15 i6®-170 EtoAc
Cl hydraatti 47 95698
Taulukko IA (jatkuu)
Multa kaavan 1 mukaisia yhdisteitä
E O
° Esim.nro Rakenne Saanto-% Sp. ( C) Kiteytysliuos
71 65 194'9β Et°H
" -hci· hydraatti
72 05^0-0 65 132-35 EtOH
H Cl 15
Taulukko 2A
Joidenkin muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia
Serotiinin soluunoton esto (in vitro) 20 Esim. nro I<'50 Esim. nro IC50 56 <1 67 142 57 166 68 36,7 63 437 69 479 25 64 <1 70 141 65 134 71 4,9 66 35,9 72 18,7
Claims (7)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)pipe-5 ratsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I F6 Ml H, " \ χ R (I) 15 jossa R1 on C1.4-alkyyli tai vety; R3, R4, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli, Cj.^-alkoksi, karboksiamidi, halogeeni, tri-fluorimetyyli tai tio-C1.4-alkyyli, niin että ryhmät R8 ja
20 R9 eivät kumpikin voi olla samanaikaisesti vety; A on sykloheksyyli- tai sykloheksenyylirengas tai A on -(CH2 )n-CH-, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R5 on R5 C^-alkyyli tai vety; ja
25 R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyy li tai R6 ja R7 voivat muodostaa yhdessä metyleenisillan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 1) ' a) indolikarboksyylihappoa, jolla on kaava II ' R3 (CH-) -CO^H ' - i°0 95698 49 jossa R1, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään reagenssilla, jolla on kaava R5-M 5 jossa M metalloidi- tai organometalliosa, jolloin saadaan indolyylialkanoliyhdiste, jolla on kaava VI R5
10 R? (CH2)n-CH0H R ^R1 15 jossa R1, R3, R4, R5 ja N merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava X-Y 20 jossa X on orgaaninen poistuva ryhmä, kuten halogenidi, tosylaatti, mesylaatti, sulfaatti tai fosfaatti ja Y on halogeeni tai vety, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V 25 r5 r3 (CH_) -CHX fed 30. k1 jossa R1, R3, R4, R5, n ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja c) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 35 pyridinyylipiperatsiinin kanssa, jolla on kaava III 50 95698 / \ /—v-r8 HN N-/ r<\ W \r>CR9 (III)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[3—(lH-indol- 10 3-yyli )propyyli] -4- ( 3-metoksi-2-pyridinyyli )piperatsiini tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-(lH-indol-3-yyli)etyyli]-2-metyyli-4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)pipe- 15 ratsiini tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]-5-(3-metoksi-2-pyridinyyli) -(IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaani tai sen suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-(5-fluori-lH-indol-3-yyli )etyyli] -4-( 3-metoksi-2-pyridinyyli )pipe-ratsiini tai sen suola.
5 V jossa R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ia
10 R6 f ) \ /-V"r8 r3 (CH2)n-CH-N N-/ O J M R XR1 (la) jossa R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa 20 kuin edellä; tai 2) a) kaavan II mukainen indolikarboksyylihappo kon-densoidaan kaavan III mukaisen pyridinyylipiperatsiinin kanssa käyttämällä kondensoivaa ainetta, joka on happoklo-25 ridi, happoanhydridi. tai disykloheksyylikarbodi-imidi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV R6 30. ich2) R \ 1 (IV) R 35 „ 95698 Dl jolloin R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja b) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava 5 R5-M jossa R5 ja M merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R1, R3, R4, R5, R6,
10 R7, R8, R9 ja n merkitsevät samaa kuin edellä; tai 3) a) kaavan III mukainen pyridinyylipiperatsiini saatetaan reagoimaan sykloalkaanidionimonoetyleeniketaalin kanssa, jolla on kaava X 15 / \ X (H2C,f\XH2>g 20 00 0 jossa f ja g merkitsevät kokonaislukuja 0-5, sillä edellytyksellä, että f:n ja g:n summa on 4, jolloin saadaan ketaalivälituote, jollaon kaava IX 25 ° <cH2»f /“v*8 Γ X )—N, (xx) ^o'\ / \-/ N— CH2 g \ 7 R
30 R jossa R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan IX mukainen ketaalivälituote muutetaan happohydrolyysillä sykloalkanonivälituotteeksi, jolla on 35 kaava VIII 95698 52 R6 0=/ V» «-(OT (VI11» 5 9 jossa R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, ja 10 c) kaavan VIII mukainen sykloalkanoni kondensoidaan indolilla, jolla on kaava VII R3 15 4J>C^n (VII) R x \ 1 R jossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin 20 saadaan sykloalkenyylituote, jolla on kaava Ib 25 < ^ \ 1 NR1 30 jossa R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä; tai 4) a) kaavan VIP mukainen indoli kondensoidaan kaavan 35 X mukaisella sykloalkaanidionimonoetyleeniketaalill happo- 53 95698 tai emäskatalysoidulla kondensaatiomenetelmällä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XII < cP 10 jossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan XII mukainen välituote hydrogenoidaan katalyyttisesti tyydyttyneeksi sykloalkaaniketaaliksi, joka deketalisoidaan, jolloin saadaan sykloalkanoniväli- 15 tuote, jolla on kaava XI R3 (xi) 20 r4>^( Rujossa R1, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) kaavan XI mukainen sykloalkanonivälituote ami-25 noidaan pelkistävästä kaavan III mukaisella pyridinyyli- piperatsiinilla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ie R6 o 30 R3 / , / R
35 Ly/ , dc) R47^ V 95698 54 jossa R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, f ja g merkitsevät samaa kuin edellä, tai 5) kaavan Ib mukainen yhdiste hydrogenoidaan katalyyt-5 tisesti, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen suolanaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2—(5-fluori-lH-indol-3-yyli )etyyli] -4- ( 6-kloori-2-pyridinyyli )piperat-siini tai sen suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-[3-(N-metyy- 30 li-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-piperatsiini tai sen suola. 95698 55
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20484588A | 1988-06-10 | 1988-06-10 | |
| US20484588 | 1988-06-10 | ||
| US33825389 | 1989-04-14 | ||
| US07/338,253 US4954502A (en) | 1988-06-10 | 1989-04-14 | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892787A0 FI892787A0 (fi) | 1989-06-07 |
| FI892787L FI892787L (fi) | 1989-12-11 |
| FI95698B FI95698B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95698C true FI95698C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=26899839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892787A FI95698C (fi) | 1988-06-10 | 1989-06-07 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954502A (fi) |
| EP (1) | EP0345808B1 (fi) |
| JP (1) | JP2786480B2 (fi) |
| KR (1) | KR0128210B1 (fi) |
| AT (1) | ATE116982T1 (fi) |
| AU (1) | AU624147B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337421C (fi) |
| CY (1) | CY1846A (fi) |
| DE (1) | DE68920482T2 (fi) |
| DK (1) | DK283589A (fi) |
| ES (1) | ES2067500T3 (fi) |
| FI (1) | FI95698C (fi) |
| HK (1) | HK83295A (fi) |
| IE (1) | IE66569B1 (fi) |
| NO (1) | NO174296C (fi) |
| PT (1) | PT90805B (fi) |
| SG (1) | SG32583G (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120843A (en) * | 1987-04-27 | 1992-06-09 | Upjohn | Pharmaceutically active amines |
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| JPH07110852B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1995-11-29 | ジ・アップジョン・カンパニー | 二芳香族置換抗ａｉｄｓ化合物 |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
| US5077293A (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines |
| US5270312A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
| US5124332A (en) * | 1991-01-28 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Substituted indoles as central nervous system agents |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
| US5145973A (en) * | 1991-09-30 | 1992-09-08 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Oxa-Bicyclic polyfunctional compounds and preparation thereof |
| US5206393A (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-27 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Oxa-bicyclic polyfunctional compounds and preparation thereof |
| US5314896A (en) * | 1991-11-20 | 1994-05-24 | Warner-Lambert Company | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
| EP0675109A1 (en) * | 1992-12-21 | 1995-10-04 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | N-substituted indole derivative |
| CA2130078A1 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-17 | Jonas A. Gylys | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| US5391570A (en) * | 1993-10-14 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US5468767A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
| JPH09124643A (ja) * | 1995-08-14 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| AU5343498A (en) * | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thiophene compounds and medicinal use thereof |
| WO1999051591A2 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-14 | American Home Products Corporation | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
| US6150533A (en) * | 1998-04-08 | 2000-11-21 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
| TW520367B (en) * | 1998-04-29 | 2003-02-11 | Wyeth Corp | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1147083B1 (en) * | 1999-01-07 | 2004-06-16 | Wyeth | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
| US6313126B1 (en) * | 1999-01-07 | 2001-11-06 | American Home Products Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
| AU771234B2 (en) * | 1999-01-28 | 2004-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant heterocyclic compounds |
| US7265115B2 (en) | 1999-01-29 | 2007-09-04 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic CNS active agents |
| WO2001034597A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Wyeth | N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines as 5-ht transporters |
| JP2003529602A (ja) | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
| US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| US6552015B2 (en) * | 2000-08-03 | 2003-04-22 | Pfizer Inc. | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof |
| IL155702A0 (en) * | 2000-11-20 | 2003-11-23 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor |
| SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
| EP1608373A4 (en) * | 2003-03-19 | 2010-09-29 | Exelixis Inc | TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD |
| US20090238761A1 (en) * | 2005-01-03 | 2009-09-24 | Universita Degli Studi Di Siena | Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility |
| WO2008027385A2 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of 5-phenyl -1 trityl-1h-tetrazole |
| EA201001425A1 (ru) * | 2008-03-14 | 2011-06-30 | Мерк Патент Гмбх | Азаиндольные соединения для лечения заболеваний центральной нервной системы |
| CN104163813B (zh) * | 2013-05-16 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| WO2015014256A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| EP3083589B1 (en) * | 2013-12-20 | 2019-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| CN104725363B (zh) * | 2013-12-20 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN106243088B (zh) * | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN106795143B (zh) * | 2015-08-13 | 2019-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| US11285153B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-03-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB944443A (fi) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| GB1189064A (en) * | 1967-05-01 | 1970-04-22 | Sterling Drug Inc | Indole Derivatives |
| US3472855A (en) * | 1967-05-29 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-((benz(g)-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines |
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
-
1989
- 1989-04-14 US US07/338,253 patent/US4954502A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 CA CA000601179A patent/CA1337421C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-07 FI FI892787A patent/FI95698C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-09 AU AU36282/89A patent/AU624147B2/en not_active Expired
- 1989-06-09 DE DE68920482T patent/DE68920482T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 ES ES89110485T patent/ES2067500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 NO NO892381A patent/NO174296C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-09 AT AT89110485T patent/ATE116982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-09 EP EP89110485A patent/EP0345808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 JP JP1148200A patent/JP2786480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 DK DK283589A patent/DK283589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-09 PT PT90805A patent/PT90805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-09 SG SG1995907465A patent/SG32583G/en unknown
- 1989-06-10 KR KR1019890008025A patent/KR0128210B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-12 IE IE186189A patent/IE66569B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-25 HK HK83295A patent/HK83295A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184696A patent/CY1846A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910000708A (ko) | 1991-01-30 |
| NO174296C (no) | 1994-04-13 |
| PT90805A (pt) | 1989-12-29 |
| SG32583G (en) | 1995-09-01 |
| FI892787L (fi) | 1989-12-11 |
| NO892381L (no) | 1989-12-11 |
| DE68920482D1 (de) | 1995-02-23 |
| DK283589D0 (da) | 1989-06-09 |
| ATE116982T1 (de) | 1995-01-15 |
| NO174296B (no) | 1994-01-03 |
| FI95698B (fi) | 1995-11-30 |
| CA1337421C (en) | 1995-10-24 |
| DE68920482T2 (de) | 1995-06-01 |
| JPH0285277A (ja) | 1990-03-26 |
| AU3628289A (en) | 1989-12-14 |
| ES2067500T3 (es) | 1995-04-01 |
| US4954502A (en) | 1990-09-04 |
| DK283589A (da) | 1989-12-11 |
| EP0345808A1 (en) | 1989-12-13 |
| IE891861L (en) | 1989-12-10 |
| PT90805B (pt) | 1994-10-31 |
| KR0128210B1 (ko) | 1998-04-02 |
| IE66569B1 (en) | 1996-01-24 |
| FI892787A0 (fi) | 1989-06-07 |
| HK83295A (en) | 1995-06-01 |
| NO892381D0 (no) | 1989-06-09 |
| CY1846A (en) | 1996-03-08 |
| JP2786480B2 (ja) | 1998-08-13 |
| AU624147B2 (en) | 1992-06-04 |
| EP0345808B1 (en) | 1995-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95698C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi | |
| US5637593A (en) | Tryptamine analogues as 5-ht1-like agonists | |
| US5583149A (en) | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines | |
| EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
| CA2084531A1 (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines | |
| JPWO1997047601A1 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| US4994460A (en) | Agents for treatment of brain ischemia | |
| US5607961A (en) | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives | |
| JP2004532240A (ja) | ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体 | |
| JP2006519812A (ja) | フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用 | |
| TW401417B (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| US20040053956A1 (en) | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders | |
| US20030105079A1 (en) | Novel phenylalkyl diamine and amide analogs | |
| HUP0100926A2 (hu) | Benzilpiperazinil- és benzilpiperidiniletanon-származékok, előállításuk és alkalmazásuk dopamin D4 receptor antagonistaként | |
| WO2006103342A2 (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4880822A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| US5472966A (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
| FR2643373A1 (fr) | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1991009030A1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| US5373023A (en) | Tetrahydronaphtalene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2944284A1 (fr) | Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH041193A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPH049791B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |