PT92468B - Processo para a preparacao de derivados arilpiperidina - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados arilpiperidina Download PDF

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Description

PFIZER INC.
PROCESSO PARA A FREPARACÃO DE DERIVADOS ARILPIPERIDINA
MENORIA DESCRITIVA
Resumo
De acordo com o invento é preparada uma nova série de derivados de N-alquil ou αχ ia lqui 1 -ari 1 pi perid ina , incluindo cos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que a cadeia lateral N-alquilo ou oxialquilo é ainda substituida por certos grupos de anel arilo ou beterocíclico. Estes compostos particulares são úteis na terapêutica como agentes neurolépticos para o controlo de várias perturbações psicóticas. Compostos membro típicos e preferidos incluem 4-C C4-C 2-C4-( 2-meto:< i feni. 1 )— 1-pi perid inilletil if eni 1 i 1 tiazole-2- amina, 4- C C4-Í4-C4-(2-metc>:·: i f en i I ) -1 -piper id in i I 3 -n-buti 1 i feni 1i1tiazo1 e-2-amina, 3-C4-C 4- (2-me to :<i fenil )-1-pi perid in i 1 3-n-butiI i-1 ,B,B-trimetil-3-azabic ic 1 oC'3.2.1 3oc tano-2,4-d iona, 5-C2-C4- ( 2-metox i fen i I )-l-piperid ini 1 ieti 1 io;; indole e 3-C2-C4-(l-naftil)-l-piperidinil3etili-2-metil-4H-piridoC1,2-a3pirimidina-4-οηa, respectivamen te.
Estes compostos apresentam a fórmula:
Ar (CH2)
X-R em que fir e R são, por exemplo, fenilo; n é um número inteiro de dois a quatro, inclusivé; e X é oxigénio, enxofre ou uma ligação directa; e são preparados, por exemplo, por reacção de um composto aril piper idina com a. fórmula:
com um composto com a. fórmula:
Q(CHs,)nXR em que Q é p—toluenossulfoniloxi ou é um átomo de halogénio.
Este invento relaciona-se com derivados da arilpiparidina. novos e úteis com interesse para os especialistas de química médica e de quimioterapia. Mais particu1arroente, refere-se a uma nova série de compostos de N-alquil ou axialquil ari1 piperidina, incluindo os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que são posteriormente substituídos no alquilo ou na cadeia lateral do oxialquilo por certos grupos de anel arilo ou. heterocíclico. Estes compostos particulares são úteis na terapêutica como agentes neurolepticos para o controlo de várias perturbações psicóticas.
Mo passado, foram feitas várias tentativas para se obter agentes an ti-psicót.i.cos novos e melhores. Estes esforços envolveram a síntese e o teste de vários derivados de N-alquil-M-arilpiperazina que são ainda substituídos na cadeia lateral alquilo por vários grupos do anel arilo ou heterocíclico. Por exemplo, nas Patentes dos E.U.A. Nos. 2.927.924 e 3.170.926, são apresentados vários compostos N-fenileti1-N -arilpiperazina que são referidos como sendo úteis para estas finalidades, enquanto que na Patente dos E.U.A. No. 4.558.060 e nos Requerimentos das Patentes Europeias Publicadas Nos. 279.598 (publicado em 24 de Agosto, 1988) e 231.309 (publicado em 7 de Setembro, 1983), são apresentados os correspondentes compostos N-heterocic1i1 a1qui1-N -arilpiperazina. Outros esforços envolveram a síntese e teste de vários derivados da ari1piperidina neste campo, por exemplo, a Patente dos E.U.A. No. 4.458.076 e Requerimento da Patente Europeia Publicada No. 196.132 ambas indicando uma série cie derivados da 1,2-benzoisotiazo1-3—i1piperidina, que também são referidos como sendo úteis como agentes anti-psicóticos. Contudo, nenhuma das referencias anteriores indica ou. suqere os derivados de N—alquil ari 1 piperidina até aí não disponíveis ou a su.a utilização para fins anti-psicóticos„
De acorde com o presente invento, verificou-se ac.tu.al — mente que certos novos deribvados N-alquilo ou oxialquiio de vários compostos ari1piperidina são úteis em terapêutica como agentes neurolepticos para o controlo de várias perturbações psicóticas. Mais especificamenrte, os novos compostos deste invento são ari1piperidinas substituídas em N cdhi a fórmula:
X-R e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, em que Ar é fenilo, f1uorofeni1 o, clorofenilo, trif1uorometi1fenilo, metoxifenilo, tolilo ou naftilo substituido facultativamente com fluoro, cloro, trifluorometilo ou metoxi; n é um número inteiro que varia entre dois e quatro, inclusivé; X é oxigénio, enxofre ou uma ligação directa; e Ré fenilo, hidroxifeni1 o, metox.if eni 1 o , tolilo, 2-amino-4-tiazol i 1 fen i 1 o , 5-oxindo.l i lo, 2-metil-4-oxo-4H-piridot1,1-alpirimidin-3-iId, 7, 9-dioxo-B-azaspi. ro C 4.51 dec an—8—i 1 o ou 1 , S , 8—tr imet i 1 —2,4—d iox o—3—azabi c ic 1 o— -Γ.3.2,1loctan-3-i1 o. Estes novos compostos são antagonistas da dopam.ina-2 e possuem adicionalmente a capacidade de inverter a cat.alepsia induzida por haldol em animais, sendo assim úteis no tratamento de várias perturbações psicóticas em mamíferos sem causar quaisquer efeitos secundários inconvenientes.
Um qrupo preferido de compostos do presente invento com particular interesse é o que tem a fórmula I anteriormente metoxifenilo referida em que Ar é fenilo, trif1uorometi 1feni1 o , ou naftilo, X é oxigénio du uma ligação directa e R é fenilo, hidroxi fen i 1 o, 2~amino-4-tiazoli1feni1 o, 5~ox indo 1 i lo , 2-metil~4~ -oxo~4H-piridot 1 ,2-a3pi rimidin-3-i lo, 7 , 9-dÍDXo-S-azaspiroE 4,5 3decan-8-i 1 o ou 1,8,8-1 rime ti 1 -2,4—dioxo-3-azabic ic1oE 3.2.1 3oc tan-3-ilo. Compostos especialmente preferidos deste grupo incluem os membros em que Ar é 2-metoxifeni1o ou 1-naftilo, X é uma ligação directa e R é 2-amino-4-tiazo1i1feni1 o, 5-oxindo1i1 o, 2-metil-4~ -oxo-4H-pi r ido C 1,2-a 3 pi rimidin-3-i 1 o ou 1,8,8-tr.imeti 1 -2,4-dioxo-3-azabicicloE3,2.13—octan-3-ilo.
Com especial interesse neste aspecto apresentam-se os compostos típicos e preferidos do invento tais cdrio 4-CÍ4-Í2-E4- (2-metox i feni 1 ) -1 -pi per idini 1 3 eti 13-feni 13· 3· tiazol e-2-amina,
4-í í 4-í 4-E4 - ( 2-metox i f eni 1 ) -1 - piperidini 1 3-n-buti 1 3 f eni 1 3- 3 tiazole-2-amina, 3--Í4-C 4- ( 2-metoxi feni 1 > -1 -pi per idini 1 3-n-buti 1 3-1,8,8-trimeti 1-3-azabicic .1 O-E3.2.1 3octano-2,4-diona, 5-Í2-E4- ( 2-metox.if eni 1 ) - 1-pi per idini 1 3 eti l'3oxindole e 3-í 2-E4- (1-naf ti 1) -1-piperidini .1 3 eti 1 3·-2-me ti 1 -4H-piridoC 1 ,2-a 3 pi rimidina-4-ona, r espec t ivamente.
São também incluídos no objectivo deste invento várias novas composiçoes farmacêuticas úteis para o tratamentio de perturbações psicóticas num mamífere que necessite desse tratamento, compreendendo um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável e uma quantidade terapêuticamente aceitável de um composto com a fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, em que Ar, η, X e R são cada um deles tal como foram préviamente definidos.
De acordo com o processo utilizado para a preparação de novos compostos deste inventei, um composto ari 1 piperidina com a fórmu1a:
em que Ar é definido tal como anteriormente, é tratada com pelo menos uma quantidade equivalente em moles de um derivado de éter aralqu.ílico (ou ariloxialquílico) ou heterocic1i1 a 1quí1ico ou um haleto'correspondente com a fórmula:
Q(CH^) XR 2 n em que F;, X, e n são cada um deles tal como foram préviamente definidos e D é um grupo separável” tal como p-toluenessulfoniloxi (p-tosiloxi) ou um halogénio tal como cloro ou bromo. Esta reacção é normalmente realizada num solvente polar de reacção inerte, de preferencia em condiçSes substancialmente anidras, na piresença de pelo menos uma quantidade equivalente de uma base padrão apropriada a fim de neutralizar o subproduto ácido. Os solventes orgânicos polares de reacção inerte preferidos para utilização neste campa .incluem éters cíclicos tais como dioxano e tetrahidrofurano, alcanóis inferiores (ΰ|-Ε^) tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e álcool isoamílico, alquilo inferior, cetonas de alquilo inferior ta;i.s como acetona, cetona. metiletilica, cetona meti 1isobutí1ica , etc., sulfoxidos de dialquilo inferior tais como sulfóxido de dimetilo ou de? dietilo, etc,, e mesmo N,M-dialquil alca.no inferior amidas tais como Ν, N-d imeti 1 formamida , Ν, N-dimeti 1 acet ami da., Ν, N-dieti 1 f ormami da , etc. Um sistema de reacção particularmente conveniente utiliza acetona ou cetona metílica ou. isobutílica como o solvente e carbonato de potássio ou de sódio como a base, com até très ou mais equivalentes de iodeto de sódio adicionados, se desejado,, a fim de facilitar a taxa de reacção. Deve ser tomado em consideração que a quantidade de base padrão utilizada. deve ser tal que esteja sempre presente numa quantidade suficiente para neutralizar o subproduto ácido libertado formado na reacção, tal como foi préviamente discutido. Excesso de reaqente RX(CH_) Q não é • 2 n usualmente de importância crítica para a reacção, mas esse excesso será qeralmente usado a fim de deslocar o equilíbrio da. reacção até ficar completa num período de tempo mais cu.rto. A este respeito, deve também ser tomado em consideração que a taxa de reacção também dependerá em certa medida da natureza de D (por exemplo, Cl>E-'r). Em qeral a reacção ê realizada a uma temperatura que varia entre cerca de 50°C e cerca de 150*C durante um período de tempo de cerca de duas a cerca de 24 horas. A pressão da reacção não é de importância crítica, por exemplo, uma pressão de reação de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 atmosferas é qeralmente utilizada, sendo usualmente a pressão preferida a ou próxima da pressão ambiente (isto é, a cerca de uma atmosfera). Quando se utiliza acetona ou cetona metil isobutílica como o solvente e carbonato de potássio ou de sódio como a base, a temperatura de reflu.xo da mistura da reacção é uma temperatura de reacção particularmente conveniente para estas finalidades. A reacção é também convenienetemente seguida por cromatografia de placa delgada, determinando desse modo tempos de reacção suficientes para proporcionar uma reacção completa e ao mesmo tempo evitar aquecimento desnecessário e tempos de reacção excessivos os quais podem fazer aumentar o nível de formação indesejada de subproduto e reduzir os rendimentos. Depois da reac.cão ficar completa, o produto final desejado N-alquilo ou oxialquilo ari. 1 piperidina é então isolado convenientemente a partir da mistura da reaccã.o e purificado de um modo convencional. Deve -se notar a este respeito que os derivados de éter ou haletos EQ(CHQ) XR3uti1izados como reagente nesta reacção são, na sua maior parte, compostas conhecidos ou então podem ser fácilmente preparados pelos especialistas neste técnica a partir de materiais de partida rápidamente disponíveis, usando os processos sintéticos normalizados da química orgânica (por exemplo, ver Preparação P-S a este respeito ) .
Os materiais de partida de ari 1 pi per id ina. (isto é, os compostos de base amina orqâ.nicos com a fórmula estrutural II) requeridos para a preparação dos produtos finais desejados com a fórmula estrutural I no processo aqui descrito deste invento são também, para a maior parte, novos compostos, que são mais convenientemente preparados por uma série de passos múltiplos de reacções com início a partir de materiais orgânicos rápidamente disponíveis. Por exemplo, os compostos de ariIpiperidina não substituidos em N com a fórmula II são preparados de um modo elegante (em três passos) a. partir de brometos de arilo conhecidos por (1) reacção deste último com magnésio numa reacção de Grignard a fim de formar o reagente de Griqnard (ArMgBr) e em seguida tratamento .imediato do referido reagente com l-benzil-3-piperidona ou 1 -benzi 1 —4-p.iperidona para por fim formar as correspondentes 1 -benz i 1 -4-hidro:;i-4-ari 1 pi per idinas (por exemplo, ver Preparações A—D a este respeito); seguindo—se (2) deshidratação do último tipo de compostos até ao correspondente tratamento de 1 — ben z i 1 — 3,4—dehidro—3 ( 4 ) — ari 1 piper .id inas v ;i. a tratamento com trieti1 si 1 ano em ácidD trif1uoroacético congelado (por exemplo, ver preparações F—J a este respeito); e em seguida (3) finalmente conversão do referido composto 3,4-dehidro nas desejadas ar .i 1 pi per idinas por meio de hidrogenolise usando hidrogenação catlítica num meio ác.ido (por exemplo, ver Preparações K-Ό a este respeito). Deste modo, 1-bromonaftaleno é rápidamente convertido, via 1-benzi1-4—hidroxi-4-(1-nafti 1)piperidina e 1-benzi1-3,4-dehidro-4-(1-nafti 1)piperidina, em 4-(1-nafti 1)piperidina.
Visto que os compostos de ari1piperidina substituídos em N deste invento e3o compostos básicos, eles formam sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora esses sais devam ser farmacâuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicial mente o composto base ari1 piperidina substituido em N da reacção da mistura, sob a forma de um sal farmacâuticamente não aceitável e convertendo então simplesmente este último de novo num composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e em seguida, subsequentemente conversão desta última base num sal de adição de ácido farmacâuticamente aceitável„ Os sais de adição de ácido dos compostos base de ari1piperidina substituídas em N deste invento são preparados rápidamente tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ou ácido orgânico escolhidos num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado, tal como metanol ou etanol. Após cuidadosa evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido rápidamen— te.
Ou ácidos que são usados a fim de preparar os sais de adição de ácido farmacâuticamente aceitáveis de compostos da base de ari1piperidina ssubstituida em N deste invento são os que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo aniSes farmacológicamente aceitáveis, tais como os sais clorohidreto, bromohidreto, iodoh.idreto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartrato ou bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanessu1fonato, etanessu1fonato, benzenessu.l fonato, p-toluenessulfonato e pamoato Cisto é, 1,1 -meti 1ene-bis(2-hidroxi-3-naftoato)3.
Os novos compostos be arilpiperidinas substituidos em N cio presente invento são todos rápidamente adaptados a Litilizav; ções terapêuticas como agentes neuro1epticos para o controlo de várias perturbações psicóticas em animais (isto é, são aqentes anti-psicóticos}, tendo em vista a sua capacidade para actuarem como antagonistas da dopamina-2 (antagcnistas-Do). Além disso.
/ também apresentam a possibilidade de inverter a catalepsia induzida pelo haldol no rato. Assim, são capazes de funcionar como agentes anti—psicóticos em mamíferos, incluindo os seres humanos, sem causarem quaiosquer efeitos secundários extra piramidais. Além disso, a actividade neuroleptica dos compostos do presente invento é tal que eles são particularmente úteis para o tratamento de perturbações psicóticas nos seres humanos. Por exemplo, estes- compostos são úteis no tratamento de perturbações psicóticas do tipo da esquizofrenia, e especialmente para a remoção ou melhoria desses sintomas e situações de ansiedade, agitação, tensão, agressividade excessiva e /ou. afastamento emocional, etc., que se encontram normalmente ao lidar com doentes psicóticos,
Ds compostos de ari1 pi peridina substituidos em N deste invento aqui descritos podem ser administrados pelas vias oral ou. parentérica. Em geral, estes compostos são mais desejávelmente administrados em doses variando entre cerca de 5,0 mg até cerca de 500 mq. por dia, embora possam ocorrer necessáriamente variações dependendo da pesa e da condição do indivíduo a ser tratada e da via de administração farmacêutica particular escolhida. Contudo, u.m nível de dosagem que varie entre cerca de 0,07 mg e cerca de 7,0 mg. por kg. do peso corporal por dia é o nível mais desejávelmente utilizado. Contudo, podem ainda ocorrer variações dependendo da espécie do a>ii.mal a ser tratado e da sua ϊ eaposts individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período e do intervalo de tempo em que se realiza essa, administração. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixa da limite inferior da variação anteriormente referida podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem provocarem efeitos secundários prejudiciais contanto que essas doses mais elevadas sejam primeiramente divididas em várias doses pequenas para administração ao lonqo do dia.
Os compostos de ari1piperidina substituídos em N deste invento podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos farmacêuticamente aceitáveis por qualquer uma das duas vias préviamente indicadas, e essa administração pode ser realizada em doses simples ou múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos do invento podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, isto é, podem ser combinados com vários veículos inertes faramcêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados duros, pós, pulverizações, supositórios, geleias, suspensões aquosas, soluçoes injectáveis, elixires, xaropes, etc. Esses veículos incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser apropriadamente adoçadas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem com níveis de concentração variando entre cerca, de 5,07. e cerca de 707. em peso.
Para administração oral, comprimidos contendo vários;
£· ipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser
utilizados oom vários agentes de desintegração tais como amido e de preferência amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação para granulação tal como polivini1 pirrolidona, sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente muito úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em capsulas de gelatina; materiais preferidos a este respeito incluem também lactose ou açúcar do leite assim como pol ieti. leneg 1 icois de elevado peso molecular. Quando se deseja obter suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou de aromat i za.ç ão , matéria corante ou tintas, e, se desejado, também agentes de emulsificação e/ou suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilene glicol, glicerina e várias suas combinaPara administração parentérica, podem utilizar-se soluções destas ari1piperidinas substituídas em N em óleo ou de sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas devem ser apropriadamente tamponadas (de preferência pH>8) se necessário e o diluente líquido deve ser primeiramente tornado isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para injecção intravenosa. As soluções oleosas são apropriadas para injecção in tra—ar t.icu 1 ar, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções em condições de esterilidade é realizada rápidamente por meio de técnicas farmacêuticas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica.
A actividade anti-psicótica dos compostas da presente invento como agentes neurolepticDS para o controlo de várias perturbações psicóticas é determinada primâriamente por um estudo da sua capacidade para suprimirem a fixação de LH1-N-propi1norapormorfina (receptor 2 da dope.mina.) no cérebro dos ratos (in vitro), Este estudo é realizado num teste de ensaio de ligação da ''CHj-M-propi lnorapomorf ina, em que at quantidade de radioactividade é determinada por contagem da cintilação líquida. Deste modo, os compostos podem ser avaliados em termos da sua capacidade para reduzirem a quantidade de radioactividade causada pelo receptor-2 da dopami.na anteriormente referido.
PREPARAÇAO A
Um frasco de reacção de fundo redondo com trãs bocais de 100 ml equipado com condensador de refluxo e funil de adição foi seco por chama sob uma atmosfera de azoto. A este frasco, foram então adicionados 35 ml. de éter anidro, duas gcitas de 1,2-dibromoetano, 1,0 mg de iodo e 1,2 g (0,05 mole) de fragmentos demagnésio. A mistura etérea foi então agitada vigorosamente, adicionando-se-1he entretanto 6,68 ml. (0,048 mole) de 1-bromonaftaleno gota a gota. Depois deste passo se completar, a mistura da reacção resultante (já quente devido à natureza exotérmica da reacção) foi mantida com agitação a 39':'C durante um período de tempo de 2,5 horas sendo então arrefecida até 5':'C com a ajuda de um banho de gelo. Neste ponto, a suspensão castanha espessa resultante foi ainda agitada (15'-C), adicionando-se-lhe entretanto, gota a gota, uma solução consistindo em 6,49 ml. (0,030 mole) de 1-benzi1-4-piperidDna (fornecida por Aldrich Chemical Company, Inc. of Milwaukee, Wisconsin) dissolvidos em 10 ml. de tetrahidrofurano, Depois da adição ficar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura da reacção final foi agitada à temperatura ambiente (ca. 20':'C) durante um período de tres horas. A mistura da reacção utilizada, foi em seguida vertida para uma solução arrefecida saturada de cloreto de amónio, e a suspensão aquosa resultante foi subsequentemente extraiua com acetato de etilo. Ds extractos de acetato de etilo assim obtidos foram então combinados, secos sobre sulfato de sódio anidra e subsequentemente evaporados sob pressão reduzida a fim de proporcionar um óleo residual consistindo em 15 g. de produto crú. Este último material foi então cromatoqrafado numa coluna de 200 q. de gel de sílica de malha fina, usando acetato de eti1o/hexanos (1:1 em volume) como o eluente, para render por último 7,21 q. (767.) de 1-benzi 1-4-hidrox i.-4-( 1-naf ti 1 ) piperiuina pura sob a forma de um óleo castanho claro. D produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDC1-.) $ 7,0-0,0 (m, 12H), 3,5Õ (s, 2.H ) , 2,0-3,0 (m, 9H).
PREPARAÇÃO B processo descrito na Preparação A foi repetido exceptuando o facto de l—bromo-3-trifluorometi1benzeno ter sido o material de partida utilizado em vez de 1-bromonaftaleno, usando as mesmas proporções molares que anteriormente. Neste caso particular, o correspondente produto final obtido foi l-benzil-4-hidrox i-4- ( 3- tr i f 1 uorometi I f en i 1 ) pi per idina (rendimento, 907). 0 produto pura foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear : RMN <CBC1_.) o 7,0-6,0 (m, 9H), 3,60 (s, 2H) , 1,8-3,0 (m, 9H).
PREPARAÇÃO C □ processo descrito na Preparação A foi repetido exceptuando o facto de 1—bromo—2—metoxibenzeno (q-bromoanisole) ser o material de partida utilizado em vez de 1-bromonaftaleno, usando as mesmas proporções molares qus anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi l-benzil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenilipiperidina (rendimento, 807). D produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDCl^) A 6,8-7,0 Cm, 9H), 3,85 Cs, 3H), 3,85 Cs, 2H>, 1,8-2,8 Cm, 9H).
PREPARAÇÃO D processo descrito na. F'reparaçâo A foi repetido exceptuando o facto de l-benzil-3-piperidona ser o material de partida*, utilizado em vez de 1 -ben z i 1 -4-pi per idona, usando as mesmas proporções molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final corresponder te obtido foi l-benzil-3-hidroi-3-( 1-naf ti 1 ) pi perid ina (rendimento, 547). 0 produto puro foi.
caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear : RMN (CDC1-.) A 3,86 Cm, IH), 7,86 Cm, 2H), 7,26—7,66 (m, 9H) , 4,46 Cbr s, 1H>, 3,63 (dd, 2H>, 3,25 (d, IH), 3,66 (d, IH),
1,8-2,6 (m, 6H).
PREPARAÇÃO E processo descrito na Preparação A foi repetido exceptuando o tacto de 1 —bromo—2—metoxibenzeno Co—bromoanisole) e 1-benzi 1-3-piperidona serem os respectivas materiais de partida utilizados, usando as mesmas proporções molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi. 1~ ben z i 1-3— hidrox i—3— C 2—meto;: ;i.f eni 1 Ipiperidina (rendimento.
737). 0 produto puro ressonância magnética 3,78 Cs, 3H), 3,56 Cs, foi caracterizada por meio de dados de nuclear: RMN CCDCl^) A 6,8-7,6 Cm, 9H), 2H), 1,8-2,9 Cm, 9H).
Ιό
PREPARAçKQ F
A uma solução bem agitada consistindo em 5,0 q (0,0158 mole) de 1-benzi1-4-hidro;;i-4-(1-nafti1)-piperidina (o produto da Preparação A) dissolvida, em 40 ml. de Acido tr i f 1 uoroacét ico , adicionaram-se gota a gota 5,1 ml (0,032 mole) de trietiIsilano. A mistura, da reacção foi então agitada a 5—10°C durante um período de uma hora, mantendo-a entretanto sob uma atmosfera de azoto. Quando este passe? ficou completo, a. mistura arrefecida foi vertida para, gelo, o pH da Agua na mistura aquosa resultante foi ajustada para pH 9,0 com hidróxido de sódio aquoso IN e a mistura aquosa basificada foi subsequentemente extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram então combinados, lavados com Agua e secos sobre sulfato de sódio anidro. Após; remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se finalmente u.m óleo amarelo residual . Este óleo foi então c romatograf ado sobre 75 g. de gel de sílica de malha fina, usando clorofórmio como o eluente. As fracções apropriadas foram então combinadas e subsequentemente evaporadas in vacuo para proporcionarem por último 4,2 g (887.) de 1 —benzi 1—3,4-dehidro—4-( 1—naf ti 1 ) piperidina. pura sob a forma de um óleo incolor. □ produto puro foi. caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear : RMN (CDCU) $ 7,2-9,1 (ro, 12.H), 5,75 (br s, 1H), 3,75 (s, 2H) , 3,25 (m, 2H), 2,80 (t, 2H) , 2,58 <m, 2H).
PREPARAÇÃO Q processo descrito na Preparação F é repetido exceptuando o facto de 1 — ben z i 1 — 4 — hidroxi-4-( 3—t r i f 1 uorome ti 1 f en i 1 ) pi — peridina (o produto da Preparação B) ser o material de partida utilizado em vez de 1—benzi 1—4—hidroxi—4—(1—nafti 1)piperidina, usando as mesmas porporçSes molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtida é 1-benzi1-3,4-dehid ro-4-(3-tri fluorometi1feni15 piperidina.
PREPftRAçKD H □ processo descrito na Preparação F foi repetido exceptuando o facto de l-benzi1-4-hidroxi-3-(1—nafti 11piperidina (o produto da Preparação D) ser o material de partida utilizado em vez de 1 -ben z i 1 -4- ( 1 -naf t i 1 1 piper id ina., usando as mesmas proporçSes molares que anteriomente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi l-benzil-3, 4-dehidro-3-(1-naftil 1piperidina (rendimento, 897.1. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDCl^.1 ó S,05 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H1, 7,1-7,5 (m, 9H1 , 5,8 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H1, 3,25 (d, 2Ή), 2,72 (t, 2H), 2,40 (m,
2H) .
RREPfiRftÇgD I □ processa descrita na Preparação F foi repetido exceptuando o facto de 1 — benzi1—4—hidroxi—4—(2—metoxifeni11 pipe— ridina, (o produto da Preparação C) ser o material de partida utilizado em vez de 1—benzi1—4—hidroxi—4—(1—nafti 11 piperidina, usando proporçSes molares idênticas ás anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 1—benzil— —3,4—dehidro—4—(2—metoxifeni11piperidina (rendimento, 787.1. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDCl-,1 6' 6,8-7,8 < m, 9H1 , 5,75 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H1 , 3,15 (m, 2.H 1 , 2,60 (m, 4H1.
-•REPARACSO
D processo descrito na Preparação F foi repetido exceptuando o facto de 1-benzi 1-4-hidrox i-3- (2-metox i feni 1 ) piperidina (o produto da Preparação E) ser o material de partida utilizado em vez de 1 -ben zi. 1 -4-hidrox i-4-( 1 -naf ti 1 ) piperid ina , usando proporçSes molares iguais às anteriores. Neste caso· particular, o produto final correspondente obtido foi 1-benzil-3,4-dehidro-3-(2-metoxifeni1)piperidina (rendimento, 667). D produto puro foi. carac terizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDC1-.) S 6,6-7,4 (m, 9H) , 5,75 (br s,
1H) , 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 4H).
PREPARAÇÃO K
A u.ma solução consistindo em 5,7 g (0,018 mole) de 1-benzi1-3,4-dehidro-4-(1-nafti 1)piperidina (o produto da Preparação F) dissolvida, em 80 ml de etanol, adicionaram-se 40 ml. de ácido fórmico e 2 g. de catalisador psiládio sobre carbono. A mistura da reacção resultante foi então agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente (ca 20*0 durante um período de oito dias. A mistura final foi então filtrada, e o filtrado resultante foi adicionado mistura aquosa foi então sódio aquoso concentrado o qual acetato de etilo. Os extractos. de acetato de etilo foram então combinados, lavados com água e secos sobre sulfato de sódio anidro. Após remoçãoo do agente de secagem por meio de e do solvente por meio de evaporação sob pressão obteve-se finalmente um óleo residual incolor. Este último material foi então cromatografado numa coluna luminosa de gel de sílica de malha fina, usando c lorof órmio/meta.nol (1 = :1 em volume) como o eluente. Deste modo, obtiveram—se por último 3,2 g (B07) a um volume igual de água. □ pH da ajustado para pH 9,0 com hidróxido de em seguida extraído com foi filtração reduz ida, de 4-(1-nafti1)piperidina pura. □ produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDC1-.) £ 7,2-8,35 (m, 7H), 2,6-3,8 Cm, 5H), 2,55 í br s, 1H), 1,5-2,2 Cm,
4H) .
u, - PREPARAÇÃO L processo descrito na Preparação i< é repetido exceptuando o facto de 1-benzi1-3,4-dehidro—4-C3-trif1uormeti1feni1)< piperidina Co produto da Preparação G) ser o material de partida utilizado em vez de l~benzi1-3,4-dehidro-4-(1-nafti 1)piperidina, usando proporções malares iguais As anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido é 4-(3-trifluorometi 1feni1)piperidina.
FREPfiRAÇÃD M □ processo descrito na Preparação 1< foi repetido exceptuando o facto de 1 —benzi1-3,4-dehidro-3-C1-nafti 1)piperidina Co produto da Preparação H) ser o material de partida utilizado em vez de 1-benzi1-3,4-dehidro—4-(1-nafti 1)piperidina, usando proporções molares iguais às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-(1-nafti 1)piperidina (rendimento, 407.). 0 produto puro foi carac ter i zado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN CCDC1-.) £ 6,8-7,4 (m, 4H>, 3,60 (s, 3Ή), 1,40-3,6 Cm, 10H).
Preparação N □ processo descrito na Preparação K foi repetido exceptuando o facto de 1—benzi 1-3,4—dehidro—4—(2—metoxifeni1)pi — peridina Co produto da Preparação 1) ser o material de partida utilizado em vez de 1— benzil—3-·, 4—dehidro—4—(1—nafti 1)piperidi — na, usando proporções molares iguias às anteriores. Neste caso particular, o produtD final correspondente obtido foi 4-(2-metoxifenil)piperidina (rendimento, 18%). D produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDC1.P £ 7,25 (s, 4H>, 3,58-3,82 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,40-3,0 (m, 7H).
PREPARAgSO 0 processo descrito na Preparação |< foi repetido exceptuando o facto de 1-benzi1-3,4-dehidro-3-(2-metoxifeni1)piperidina (o produto da Preparação I) ser o material de partida utilizado em vez de 1-benzi1-3,4-dehidro-4-(1-nafti 1)piperidina, usando proporções malares iguais às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-(2-metoxifeni1)piperidina (rendimento, 32%). 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDCL_.) 7,0-7,0 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H) , 1,0-3,8 (m, 10H).
PREPARAçKO P
Num frasco de reacção de fundo redondo de 250 ml. equipado com condensador de refluxo e tubo de entrada de azoto, adicionaram-se 30,7 g(0,230 mole) de cloreto de alumínio, 15õ ml. de dissulfureto de carbono e 3,8 ml (0,048 mole) de cloreto de cloroacetilo. A agitação foi iniciada adicionando—se então 5,0 g.. (0,037 mole) de oxindole a uma mistura agitada, sendo a adição realizada fraccionadamente durante um período de 15 minutos. A mistura da reacção foi em seguida agitada durante mais um período de dez minutos, seguindo-se refluxo durante um período de duas horas. Quando este passo ficou completo, a mistura da reacção quente foi arrefecida até à temperatura ambiente (ca. 20*0 e vertida para gelo esmagado seguindo-se agitação vigorosa da mistura aquosa resultante. 0 precipitado de cor bege que se formou neste ponto foi subsequentemente recuperado por meio de filtração por sucção, lavado com água e seco ao ar até· ss obter um peso constante. E>este modo, obtiveram—se por último 7,67 g, (977.) de 5-c 1 oroaceti 1 oxindole puro. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (DMSO-d,) A 3.40 (s, 2H>, 5,05 (s, 2H>, 6,6-7,9 (m, 3H). ò
PREPARAÇÃO Q
Num frasco de reacção de fundo redondo de 100 ml. equipado com condensador de refluxo e tubo de entrada de azoto foram colocados 5,0 q (0,0239 mole) de 5-cloroaceti1oxindole (o produto da Preparação P) e 18,5 m.1 de ácido trifluoroacético. A agitação foi então iniciada, adicionando-se então agitada 8,77 ml. (0,0549 mole) de trieti1 si 1 ano entretanto arrefecimento externo constante a fim exotermia. A mistura da reacção final foi então aqitad à solução mantendo-se de evitar a à temperatura ambiente (ca. 20*0 durante um período de 16 horas. Quando este passo ficou completo, a mistura utilizada foi vertida para água gelada, com agitação, e o precipitado de cor bege resultante foi subsequentemente recuperado da mistura aquosa por meio de filtração por sucção, lavado bem com água e hexano, ε em sequida seco ao ar até se obter um peso constante. Deste modo, obtiveram— -se por último 3,0 g (64Z) de 5-(2-c1oroeti1)oxindole puro, p.f. 168-170*8,. 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de análise de espectro de massa e de dados de ressonância. maqnética nuc1ear pectro de massa, m/e 195/197
146 (100), 1.18 848), 91 (13), 77 (11).
2H), 3,48 (s, 2H>, 3,82 (t, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H).
RMN ( DMSO-d . ) ίο
PREPARAÇÃO R
Num frasco de reacção de fundo redondo de 125 ml. equipado com u.m sifão de Dean-Stark, um condensador de refluxo e um tubo de entrada de azoto., foram colocados 5,35 g. (0,029 mole) de anidrido d-canfóricD, 2,49 g. (0,O2S mole) de 4-hidroxi-n-bu.tilamina e 60 ml. de tolueno. A mistura da reacção resultante foi então submetida a refluxo durante um período de 20 horas, enquanto dela se separava água de condensação. Ouando este passo ficou completo, a mistura da. reacção utilizada foi arrefecida até à temperatura ambiente <ca. 20*0 sendo então concentrada in vacuo até se obter um óleo, o qual foi em seguida dissolvido em acetato de etilo. Esta última solução foi então lavada com ácidD clorídrico aquoso a 5’/., hidróxido de sódio aquoso a 57. e finalmente com solução salina, seguindo-se secagem sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 6,0 g. (857.) de 3-( 4-hidroxi~n-tiuti 1 )-1,8,8-trimeti1 —3—azabicic1of3.2.11—octano—2,4-diona pura sob a forma de um óleo residual. 0 produto puro foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e por dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa (7), 254 (19), 253 (18, afim), 236
(23) Q-rcr (37) (17) n x. .*l (47) θ'-? O <t X- (23) , 220 (21 ) , 209 (13) ,
208 ( 14) , 206 (29) , 195 ( 33) , 194 (100), 182 (76) , 181 (22) , 166
(24) , 138 (31 ) , 137 (31 ) ? 1 (15) , 124 (17), 123 (18) , 112 (35) ,
111 (15), 11Θ (28), 109 (86), 108 (10), 105 (12), 9S (27), 97
(12), 96 (34), 95 ( 55 ) , 93 (11), 91 (14); RMN (CDC1,) S 0,87
(dois S, 6H), 1,11 (s, uH), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,65-1,95 (m, 4H) ,
2,54 (s, 1H), 3,3-3 ,7 (m, 4H)
PREPARAçSO S
Mum Trasco de reacção de fundo redondo de 250 ml. equipado com um tubo de entrada de azoto, foram colocados 5,35 g. <0,0211 mole) de 3- ( 4-hidrox i-n-but i 1 ) -1 , S , 8-trimet ί 1 -3-azabic ίο 1oC3.2.1loctano-2,4-diona (o produto da Preparação R), 4,43 g.
de cloreto de 4-tosilo, 5,S4 potássio e 70 ml. de piridina. foi então agitada inic i a 1 men te?
g. <0,0422 mole) de carbonato de A mistura da reacção resultante a 0':'C. e finalmente à temperatura ambiente (ca, 20,?C) durante um período de cinco horas. Quando este passo ficou completo, a mistura da reacção utilizada foi vertida para égua e a solução aquosa resultante foi subsequentemente extraida com cloreto de metileno. Q último extracto orgânico foi. em seguida lavado sucessivamente com água, solução de sulfato cúprico, solução de carbonato de sódio, água de novo e em seguida solução salina, seguindo—se secagem sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram—se finalmente 5,3 g (627) de 3—(4—tosiloxi—n-bu.ti 1)-1,8,8-1 rime ti 1-3-azabic ic1oC 3.2. 11 oc tano-2,4-diona pura sob a forma de um óleo residual. □ produto puro foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa (7), 409 <Í0), 408 (31), 407 (11, afim), 252 (21), 237 (24), 236 (100), 235 (8), 226 (10), 220 (20), 207 (44), 206 (81), 194 (40), 182 (12), 173 (10), 166 (14),
155 (20), 138 (11), 137 (14), 136 (11), 112 (11), 110 (13), 109 (49), 108 (12), 107 (11), 96 (14), 95 (37), 93 (12), 91 (81); RMN
0,87 (dois s, 6H) , 1,11 (s, 3H) , 1,3-1/ (CDCU) S 1,65-1,95 < m , 4H) , 2,4
3H), :
4H) .
(<
1H), 3,5-3, 7 (m , 2H ) , :, 9-4,1 ( m , 2H )
EXEMPLO 1
Uma mistura consistindo em 180 mg. <0,00018 mole) de 4-<1-nafti 1)piperidina (o produto da preparação ΙΟ, 190 mg. <0,00085 mole) de 3-< 2-c 1 oroeti 1 )-2-meti l-4H-pi ridc<E 1,2-a3pirimidina-4-ona <preparada tal como foi descrito no Requerimento da Patente Europeia Publicado No. 196.132), 220 mq. <0,0022 mole) de carbonato de sódio e 100 mg. de iodeto de sódio todos dispersos em 20 ml. de cetona metil isot-utílica foi submetida a refluxo durante um período de 30 horas. A mistura da reacção resultante foi então arrefecida até à temperatura ambiente (ca. 20*0, A solução aquosa assim obtida foi em seguida extraída com acetato de etilo, e os extractos orgânicos foram subsequentemente combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. Depois de remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se finalmente um óleo residual castanho sob a forma do produto crú. Este último material foi então cromatografado sobre gel de sílica, usando acetato de eti1o/metano1 <10:1 em volume) como o eluente, para por fim proporcionar 280 mg» (837) de derivada de base piperidina substituida em N, isto é, 3-C2-E4-(l-naftil)piperidinil3etil3-2-meti. 1-4H-piridoC 1,2-a3 pir imid ina-4-ona . 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 397,1 (pico afim); RMN <CDC1^) S 8,90 <d, IH), 7-8,10 <m, 10H), 2,55 <s, 3H), 1,8-3,2 <m, 13H).
tratamento do produto final da base anteriormente referida em 5,0 ml» de acetato de etilo com um equivalente de HCl em acetato de etilo <o qual foi adicionado gota a gota) deu então origem a um precipitado branco, o qual foi subsequentemente recolhido por meio de filtração por sucção para dar origem a 280 mg. do sal c1orohídreto.
EXEMPLO 2
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido excep— tuando o facto de 4--C4-(2-cloroeti 1) feni 1 1-2-aminotiazole (primeiro referido como o bromohidreto no Requerimento da Patente Europeia Publicado No. 279.596) ser o reagente utulizado em vez de 3-(2-c1oroeti1)—2-meti 1-4H~piridoC1,2-aD pi rimidina-4-ona, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 4-CÍ4-Í2— C 4- ( 1-naftil ) piper idin i lletill-fenill· 3-t iazol e-2-a.mina ( rendimento, 597,),, a qual foi também convertida no sal c1orohidreto. D produto da base pura foi caracterizado por meio de análise: de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 413,2 (pico afim); RMN (CDC1-.) 6' 8,12 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 3H>, 7,67 (s, 1H), 5,28 (s, 2H>, 3,35 Cm, 1H), 3,05 (d, 2H>, 2,90 Cm, 2H), 2,72 Cm, 2H), 2,35 (m, 2H>, 1,9-2,2 (m, 4H).
EXEMPLO 3 processo descrito no Exempla 1 foi repetido exceptuando o facto de 8-(4-c1oro-n~buti1)-B-azaspiroí 4.5JdecanD-7,9-diona (preparado tal como foi descrita na Patente dos E.U.A,. No. 3,,717.634) ser o reagente utilizado em vez de 3- (2-c 1 oroeti 1 > -2-meti 1~4H~pirido-C1,2—aJpirimidina-4-oria, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 8-í4-E4-(l-naftil)-l-piper.id.iniI3buti 13—8-azaspiroí 4.SJdecano—7,9—diona (rendimento, 337.) que foi também convertido no sal clorohidreto. □ produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e
432,3 (pico afim); RMN CCDCl^) 8 8,07 Cd, 1H>, 7,85 Cd, 1H), 7,68 Cd, 1H), 7,3-7,5 Cm, 4H>, 2,85 Cs, 4H), 1,4-3,8 Cm, 25H)„
EXEMPLO 4
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 5~<2-cloroeti1)oxindole (o produto da Preparação 0) ser o reagente utilizado em vez de 3-(2-c1oroeti1)-2-metil-4H-pirido-C 1,2-a 1 pi rimidina-4--ona, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 5~í2-E4-(1-nafti 1)-1-piperidini1leti1}~ -oxindole (rendimento, 39%), o qual foi também convertido no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa., m/e 369,2 (pico afim); RMN (CDC1_») 6' 8,90 (br s, IH), 8,15 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,7© (d, IH), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,©8 (s, IH), 7,©5 Cd, IH), 6,78 (d, IH), 3,55 (s, 2H), 1,9-3,4 Cm, 13H).
EXEMPLO processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 3-(1-nafti 1)piperidina (o produto da Preparação M) e 5-(2—c1oroeti1)oxindole (o produto da Preparação Q) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. No caso particular, o produto final obtido foi 5—Í2-E3-(1-nafti 1)-1-piperidini13eti1ioxindole (rendimento, 43%), o qua.l foi também convertido no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 371,1.; RMN (CDCl^·) X 8,25 (br s, IH), 8,15 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,68 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 4H) , 7,©4 ís, IH), 6,95 (d, lHf, 6,7© (d, IH), 3,7© (m, IH), 3,45 (s, 2H), 3,25 (d, 1.H), 3,15 (d, IH), l,8©-2,8© (m, 1©H).
EXEMPLO 6
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptu.ando o facto de 3-(4-tosi loxi-n~buti 1 >-1,3,8-trimeti l~3~azab.i.~ cic1oE3.2„13-octanD~2,4-diona (o produto da Preparação S) ser o reagente utilizado em vez de 3~ (2~c loroeti 1 ) -2-meti 1 --4H-piridoE1,2~a3pirimidine-4-ona, usando proporções molares idênticas às anterioress. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-C4-E4-(1-naf til )-1-piperidin.i 1 3-n-buti 1 3-1,8,8- trimeti 1 -3-azabicic 1 ο E3.2.13 oc tano-2,4-d iona ( rendimento , 707.) , a qual fo.i também convertida no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 446,1 (pico afim); RMN (CDCl^/R 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,3-7,52 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), 1,2-3,8 ím, 22H).
EXEMPLO 7 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido excep— tuando o facto de 3-(1-nafti 1)piperidina (o produto da Preparação M) e 3-(4-tosi1oxi-n-boti1)-1, 8,8-trimeti1-3-azabicicloE3.2.13—octan—2,4—diona (o praduta da Preparação S) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido Toi 3—C4—E3—(1—naf ti 1 ) — l —piperidin.il 3—n—bu— t i 1 3· — 1, 8,8—tr i me t i 1 — 3—a. zabic i c 1 o E 3.2.1 3 oc tano—2,4—d iona ( rendi — mento, 2()7.), a qual foi também convertida no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meios de análise de maqnética nuclear:
espe c t r o d e ma s s a e dados de ressonância espectro de massa, m/e 446,2 (pico afim); RMN (CDC1?> 6 8,15 (d,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0.75 (s, 6H), 1,2-3,7 ím, 22H).
EXEMPLO 3
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-feni1piperidina (distribuída por Aldrich Chemical Company, Inc. of Milwaukee, Wisconsin) e cloreto de 2— ( p—hidro>; i f en i 1 ) e ti 1 o serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 4-E2-(4-fenί1-1—piperidini1)eti13feno1 (rendimento, 227.), o qual foi também convertido no sal clorohidreto.
Anal. Calcul. C,cH^NOHCl: C, 71,79; H, 7,61; N, 4,41. Encontra1 / Z.-2· dos: C, 71,63; H, 7,42; N, 4,13.
EXEMPLO 9
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-(3-trifluorometi1feni1)piperidina (o produto da Preparação L) e cloreto de 2-(p-hidroxifeni1)eti1 o serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporçoes molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 4-Í2-L4-( 3-t.ri f luorometi 1 feni 1)piperidini 1 3etí 1 Jfenol (rendimento, 657.), o qual foi também convertido no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear: RMN (CDC1-.) o 6,3-7,6 (m, 3H), 0,6—4,0 (m, 14H). 0 sal clorohidreto fundiu a 207-210':’C e foi posteriormente caracterizado por meio de análise elementar.
Ana 1 . Cale. para C^^H.-,.-,Ε^ΝΟ - HC 1 : C, 62,25; H, 6,01; N, 3,63» Encontrados: C, 62,01; H, 5,92; M, 3,53.
EXEMPLO 10
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-(3—trifluorometi1feni1)piperidina ( o produto da preparação L) e cloreto de 2-fenoxieti1o serem os respectivos materiais de partida utilizadas, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 1-í2-C4-(3-trifluorometi1feni1)-1-piperidinil ietoxi Ibenzeno (rendimento, 287.), o qual foi também convertido no sal clorahidreto. 0 produto de base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear; espectro de massa, m/e 349 (pico afim); RMN (CDC1_J 6 8,,8-7,6 (m, 8H), 3,8-4,3 (m, 3H) , 1,6-3,4 ( m, .1 OH ) .
EXEMPLO 11 processo descrito na Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-(2-metoxifeni1)piperidina (o produto da Preparação N) e 4—C4—(2—cloroeti1>feni13 —2—aminotiazo1e (referido primeiro como o bromohidreto no Requerimento da Patente Europeia Publicado No. 279.598) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular,, o produto final correspondente obtido foi 4-í C 4-í 2- E4- ( 2-metox i f eni 1 )-l-piperidinil 3et i 1 3-f eni 13- 3- ti az o 1 e2-amina (rendimento, 227), a qual foi também convertida em sal clorohidrsto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de /nassa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 392,2 (pico afim); RMN (CDC1-.) S 7,65 (d, IH), 6,8-7,3 (m, 7H), 6,65 (s, IH), 5,16 (d, 2H), 3,80 (s, 3H) ,, 1,7-3,2 (m, 13H).
EXEMPLO 12
O processo descrito no exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 3-(2-metoxifeni1)píperidina (o produto da preparação de D) e 4-C4-(2-c1oroeti1)feni13-2-aminotiazole (referido primeiro como o bromohidreto rio requerimento da Patente Europeia Publicado No. 279.598) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 4-í í 4-í2-C 3- (2-metox i f en i 1 ) -1 -piper id ini 1 Ieti 11-f eni111-tiazole- 2-amina (rendimento, 317), o qual foi também convertido no sal c lorortidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 392,9 (pico afim); RMN (CDC1,) S 6,60 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H > , 6,8-6,9 (m, 2H), 6,80 (s, 1H) , 5,0 (s, 2H > , 3,76 (s, 3H), 1,6-3,6 (m, 13H).
EXEMPLO 13 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 3-(2-metoxifeni1)píperidina (o produto da preparação 0) e 4-C ( 4-c 1 oro-n-but i 1 ) f en.i 11-2-aminotiazol e (referido primeiro como o bromohidreto no Requerimento da Patente Europeia Publicado No. 279.593) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 4-í ΐ 4-í 4-C 3- ( 2-met. oxi f en i 1 ) — 1 -pi per i d ini 11 -n-buti 11~ -feni111tiazo1e—2—amina (rendimento, 457), o qual foi também convertido no sal c1orohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por análise do espectro cie massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 421,1 (pico afim); RMN ÍCDC1-,) 5 6,80 (d, 1H), 7,05-7,2 (m, 5H) , 6,85 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,4-3,4 (m, 17H).
EXEMPLO 14
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-(2-metoxifeni1)piperidina (o produto da preparação N) e 4-L4-(4-c 1 oro—n-buti 1 ) f eni 1 3-2-aminotiazole (referido primeiro como α bromohidreto no Requerimento da Patente Europeia Publicado No. 279.598) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, c> produto final correspondente obtido f ai 4-C í 4-C 4-C 4 - ( 2-me tax i feni 1 )-l-piperidinil3-n-but.i.l3-feni133tiazole-2-amina (rendimento, 447.), o qual foi também convertido no sal c1orohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa , m/e 421,3 (pico afim); RMN (CDCl^) 0' 7,75 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H> , 6,90 (m,
4H), 6,85 (s, 1H), 5,0 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,8-3,6 (m,
17H) .
EXEMPLO 15 processa descrito na Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 3-( 2-metox i feni 1 ) pi per id ina (o produto da. Preparação 0) e 3-C4-<4-c1oro-n-buti 1)-8-azaspiroC4.53decano~7,9—diona (preparado tal como foi descrito na Patente dos E.U.A. No. 3.717.634) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 8-<4-C3-(2-metox i feni1)-l-piperidinil3-n-buti13-8-azaspi roC4.5 3decano-7,9-uiona (rendimento, 327) , o qu.a.l foi também convertido no sal c1orohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise do espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 412,3 (pico afim); RMN (CBCl^) S
1H), 2,53 Cs, 4H), 1,6 p
7,15 Cm, 2H), 6,85 Cm, 4H) , ,31 Cs , l-J :>H)
EXEMPLO 16
O processo descrito no Exemplo 1 foi repetida exceptuando o facto de 4-(2-metoxifeni1)piperidina Co produto da Preparação N) e 5-(2-cloroeti1)oxindole (o produto da Preparação 0) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas ás anteriores. Neste caso particular, o produto final obtido correspondente foi 5-Í2-14-(2-metoxifeni 1 )-1-piperidini 1 letil 1-oxindole (rendimento, 557), o qual foi também convertido no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear; espectro de massa, m/e 351,1 (pico afim); RMN (CDCl^) í 6,75-7,25 (m, 7H), 3,81 Cs, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,8-3,2 (m, 14H).
EXEMPLO 17 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 4-(2-metoxifeni1)piperidina (o produto da Preparação N) e 3-(4-tosi1oxi-n-buti1)-1,8,8-trimeti1-3-azabicίο 1o-E3.2.1loctano-2,4-diona Co produto da Preparação S> serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções malares idênticas ès anteriores- Neste caso particular o correspondente produto final obtido foi 3-í4-C4-(2-metoxifeni1)-1-piperidini1l-n-buti11-1,8,8-1rimeti1-3-azabicic1oC3.2.1 D-octano-2,4—diona (rendimento, 927), o qual foi também convertido no sal clorohidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de anãlidse do espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear; espectro de massa, m/e 426,2 CpicD afim); RMN (CDCl^·) S
H)
Cm, IH), 1,7
7,25 Cm,
C m, 21H ) , :H) , 6,95 ( m , 1,24 Cs, 3H>,
2Η) ,
1,61
3, tí5 ( s, (s, ÓH) .
EXEMPLO 13 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido exceptuando o facto de 3-C2-metoxifeni1)piperidina (o produto da preparação 0) e 3- ( 4-tosi 1 oxi-n-bu.ti 1 ) -1,3,8-trimeti 1 -3-azabicίο 1 o-E3.2.1 Joc tano-2,4-d iona (o produto da. Preparação S) serem os respectivos materiais de partida utilizados, usando proporções molares idênticas às anteriores. Neste caso particular, o correspondente produto final obtido foi 3-C4-C3-(2-metoxifeni1)-1-piperidini13-n-buti13-1,8,8-trimeti 1-3-azabicic1 o C3.2.13oc tano-2,4-diona (rendimento, 387), o qual fDi também convertido no sal clorobidreto. 0 produto da base pura foi caracterizado por meio de análise de espectro de massa e dados de ressonância magnética nuclear: espectro de massa, m/e 426,4 (pico afim); RMN CCDCL_) 6' 7,12 (m, 2H); 6,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 6.95 (s, 6H) , 1 ,3-3,7 Cm, 22H).
EXEMPLO 19
Os compostos de ari 1 piperidina substituídos em N dos Exemplos 1-18, respectivamente, foram testados quanto à sua actividade anti-psicótica em ratos, usando teste de ensaio de ligação de ~CH3—N—propiInorapomorfina, de acordo com o processo geral descrito por fc.. Fuxe et al., tal como é referido em Euro— pean Journal of Pharmaco1ogy, Vol. 166, p. 127 (1984).
Neste processo, o cérebro foi rápidamente removido a partir de um rato decapitado e as áreas caudada e mesolímhica foram su.bsequen temen te dele dissecadas para proporcionar uma média de ca. 156-186 mg, de material por rato. As áreas caudada e mesolimbica foram então honiogenizadas numa mistura com 40 volumes de Tris 15 mM arrefecido pelo gelo (isto é, trometamina a qui é tampão clorohidreto (isto é, trometamina a qual é 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanediol) tendo um pH de 7,5, que também continha ácido etilenediaminetetraacético (EDTA) 1,0 mM e 0,017 de ácido ascórbico. D produto homogenizado foi em seguida centrifugado a 35.0OO x G durante um período de 10 minutos. 0 líquido flutuante foi então decantado, e a pílula resultante foi subsequentemente resuspensa em 40 volumes de tampão Tris-EDTA arrefecido pelo gelo recente, seguindo-se incubação a 37C'C durante um período de tempo de dez minutos. □ produto homogenizado resultante foi em seguida re-centrifugado a 35.000 x G durante um período de mais dez minutos, seguindo-se decantação do líquido flutuante. A pílula obtida deste modo foi então suspensa de novo em tampão Tris-EDTA, seguindo-se uma repetição da centrifugação e passo de decantação, sendo a pílula final suspensa de novo mais uma vez em tampão Tris-EDTA 15 mM com um nível de concentração de 11,25 mg./ml. Isto completou a produção da fase de preparação de tecido da totalidade do processo.
□ processo de ligação ao radioligançdo foi então realizado do modo que se segue, ou seja, iniciando a reacção de incubação adicionando primeiro a preparação de tecido a fim de duplicar grupos de tubos, com cada tubo contendo por último 800 |j.L de suspensão de tecido (concentração final, 9,0 mq./ml.), 100μΙ_. de ''EHJ-N-norapomor f ina como ligando radioactivo preparado para uma concentração final de 0,32 nM e 100 μ.1_ do composto do teste ou tampão ( a dez vezes a concentração toatl). A mistura da reacção final foi em seguida submetida a vortex e incubada a 25,;'C durante um período de 30 minutos (usando um banho de áqua a 25'-'C durante um período de 30 minutas (usando um banho de água a 25':'C parzv estas finalidades)- A liqaçã.o não específica foi definida ao longo do teste por meio de 2,0 μΜ de (+)-butaclamol, um agente neuroléptico de elevada potência. Depois do passo da reacção ficar completo, o período de incubação foi determinado submetendo os tubos a uma filtração rápida sob vácuo através de filtros de fibra, seguindo-se duas lavagens com 5 ml. de tampão Tris-EDTA 15 mM arrefecida pela gelo para cada tubo. Os filtras assim obtidos foram em seguida, embebidos em 1Θ ml. dez Aquasol 2 (um nome de marca registada de New England Nuclear Corporation of Boston, Idassac huset ts para um material de contador de cintilação líquida), submetido a vortex e em seguida deixado repousar durante a. noite (ca 1Θ horas) à. temperatura. ambiente a fim de extrair radiaactividade. A quantidade de radiocatividade foi determinada por meio de contagem de cintilação líquida, usando um contador
Beta com uma eficácia de contagem de 53%. Os valores de CI_.
foram em seguida calculados usando métodos estatísticos normalizados. Nesta base, a capacidade de cada composto do teste para reduzir a quantidade de radioactividade causada por CH3-N-pol inorapomorf ina é indicadzi como um valor CI , expresso em termos de unidades nld.
Deste modo, os compostos de ari1 piperidina substituídos em N com a fórmula. I que foram referidos como produtos finais nos Exemplos 1-1B, respectivamente, foram todos ensaiados e revelaram ser capazes de inibir a. l igação de -'CH3-N-propi lnorapomorf ina no seu sitio receptor dopamina—2 com o nível de dosagem testada préviamente indicado. Os resultados obtidos deste modo são indicados a seguir no quadro que se segue, onde o ensaio de ligação para cada composto é referido em termos do valor CI,-,-. an teriormen te discutido:
Composto (nM >
Produto do Exemplo 1 113,9
Produto do exempl o 196,4
Produto do Exemplo 77 238,6
Produto do Exemplo 4 184,0
Produto do Exemplo 5 168,6
Produto do Exemplo 6 169,0
Produto do Exemp1o 7 1109,5
Produto do Exemplo 8 362,0
Produto do Exemplo 9 601,0
Produto do E x em pio 10 210,0
Produto do Exemp1 o 11 36,3
Produto do e x em p1 o 12 129,8
Produto do Exemplo 13 246,5
Produto do exemplo 14 51 ,6
Produto do Exemplo 15 531,3
Produto do Exempld 16 r>
Produto do Exemp1 o 17 51,5
Produto do Exemplo 18 678,7
REIVINDICAÇSES

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇSES
    15. - Processo para a preparação de um composto ari1piperidina N-substituida com a fórmula:
    I e de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que Ar é fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, tolilo ou naftilo substituídos facultativamente com fluoro, cloro, trifluorometilo ou metoxi; n é um número inteiro de dois a quatro, inclusivé; X é oxigénio, enxofre ou uma ligação directa; e R é fenilo, hidroxifenilo, metoxifeni1 o, tolilo, 2—amino—4-tiazo1i1feni1 o, 5—oxindolilo, 2-metil—4-oxo-4H— piridoC1,2a 3pirimidin-3-ilo, 7,9~dioxo-3-azaspiro E4,53decan-8-i lo ou 1,8,8-tr ime ti 1-2,4-d ioxo-3-azabi c ic1ot3.2. 1 3octan—3-i 1 o , caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto ari1piperidina com a fórmula:
    Ar.
    II em que Ar é definido como anteriormente, com um derivado éter aralquílico ou ariloxialquí1ico ou heterocic1i1alquí1ico ou um haleto correspondente com a fórmula:
    XR
  2. 2 n em que R, X e n são cada um deles tal como foram préviamente definidos e Q é g-tolu.enossul foni loxi ou é um átomo de halogénio seleccionado de entre o grupo que consiste em cloro e bromo; e em seguida, quando requerido, a conversão do composto base orgânica livre resultante com fórmula estrutural I num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do material de partida ari1piperidina ser tratado com pelo menos uma quantidade equivalente em moles do reagente □(CH71)nXR.
    32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da referida reacção ser realizada num solvente orgânico polar inerte à. reacção sob condiçSes substancialmente anidras na presença de pelo menos uma quantidade equivalente de uma base padrão apropriada.
    carac
    42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado pelo facto da referida reacção ser realizada a uma temperatura entre cerca de 5O‘:'C e cerca de 150*C durante u.m período de pelo menos cerca de duas horas.
    52. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto do referido solvente ser acetona ou metil-isobuti 1-cetona e da referida base padrão ser carbonato de potássio ou de sódio.
    62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do composta preparado ser 4-< C4-C2-E4-( 2-inetox i f en i 1 ) - 1-pi per id ί η ϊ 1 3et i 1 3-feni 1 3· 3- tiazole—2-amina .
    72. - Processa de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do composto preparado ser 4-<í4-í4-E4-(2-metox i f eni 1 ) pi per idini 11 -n-buti 1 3- fenil 3- 3· tiazole-2-amina.
    82. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto preparado ser 3-í 4-E4-(2-metoxif eni 1 )-1-pi· peridini 11—n-buti 1 3 — 1 , 8, 8—trimeti 1 — 3—azabic ic 1 oC3.2.131 oc tano—
    -2,4-diona.
    92. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela facto do composta preparado ser 5-í2-E4—(2—metoxi~ f en i 1 ) - 1-pi per idin i 1 3eti 1 3-oxindol e.
    e *
    102. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto do composto preparado ser 3-C2-E4-(1-na ftil >--l-piperidinil letil 3-2-meti1-4H-piridoC 1,2-a 3 pirimidina-4-ona..
    Lisboa, 30 de Novembro de 1989
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2690158B1 (fr) * 1992-04-17 1994-07-22 Sanofi Elf Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
US5414010A (en) * 1994-05-10 1995-05-09 Warner-Lambert Company Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents
US5486517A (en) * 1994-05-10 1996-01-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
PL327582A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
DK0889889T3 (da) 1996-03-29 2007-01-29 Duphar Int Res Piperazin- og piperidinforbindelser
JP2002520408A (ja) 1998-07-17 2002-07-09 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
PL3154967T3 (pl) 2014-06-16 2021-01-11 Johnson Matthey Public Limited Company Sposoby wytwarzania alkilowanych związków arylopiperazyny i alkilowanych związków arylopiperydyny obejmujący nowe związki pośrednie
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CN105214087B (zh) 2015-10-29 2017-12-26 陈敏 Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2604473A (en) * 1950-07-17 1952-07-22 Schering Corp Propylamine type antihistamines
US2956058A (en) * 1957-08-19 1960-10-11 Lilly Co Eli Novel substituted piperidines and pyrrolidines
GB948071A (en) * 1959-05-01 1964-01-29 May & Baker Ltd New heterocyclic compounds
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
GB878284A (en) * 1959-07-20 1961-09-27 British Drug Houses Ltd 1-o-tolyloxyethyl-4-phenyl-piperidine
FR986M (pt) * 1960-07-20 1961-12-11
FR1462199A (fr) * 1964-05-07 1966-04-15 Koninklijke Pharma Fab Nv Préparation de nouvelles n-aralcoylpipéridines
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
JPS4946313A (pt) * 1972-09-05 1974-05-02
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
FR2310762A1 (fr) * 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4320131A (en) * 1981-03-16 1982-03-16 Mead Johnson & Company N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
JPS59106460A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物誘導体
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4593037A (en) * 1984-07-26 1986-06-03 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4623728A (en) * 1984-07-26 1986-11-18 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB2176474A (en) * 1985-06-15 1986-12-31 Tanabe Seiyaku Co Thiazolidine derivatives
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4891375A (en) * 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines

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Publication number Publication date
FI95465B (fi) 1995-10-31
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DK606889A (da) 1990-07-18
PT92468A (pt) 1990-06-29

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