FI95465C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen aryylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen aryylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95465C FI95465C FI903829A FI903829A FI95465C FI 95465 C FI95465 C FI 95465C FI 903829 A FI903829 A FI 903829A FI 903829 A FI903829 A FI 903829A FI 95465 C FI95465 C FI 95465C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- methoxyphenyl
- product
- piperidinyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/24—Camphidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
95465
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitu-jen aryylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen aryylipiperidii-niyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
Arxy ^ 10 ( (I) jossa Ar on metoksifenyyli tai naftyyli, n on kokonaisluku 15 2 - 4 ja R on 2-amino-4-tiatsolyylifenyyli, 5-oksindolyy- li, 2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yyli tai 1,8,8-trimetyyli-2,4-diokso-3-atsabisyklo[3.2. l]oktan-3-yyli, sillä edellytyksellä, että Ar on aina piperidiini-renkaan 4-asemassa, silloin kun n on muu kokonaisluku kuin ·- 20 kaksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapiassa neuroleptisinä aineina erilaisten psykoottisten häiriöiden kontrolloinnissa.
Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä uusien 25 ja parempien antipsykoottisten aineiden saamiseksi. Näissä ponnistuksissa on syntetisoitu ja testattu erilaisia N-alkyyli-N-aryylipiperatsiinijohdannaisia, joiden alkyyli-ketju on substituoitu erilaisilla aryyli- tai heterosyk-lisillä rengasryhmillä. Esimerkiksi US-patenttijulkaisuis-30 sa 2 927 924 ja 3 170 926 esitetään erilaisia N-fenyyli-etyyli-N' -aryylipiperatsiiniyhdisteitä, joiden on esitetty olevan näihin tarkoituksiin käyttökelpoisia, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 558 060 ja julkaistuissa EP-patent-tihakemuksissa 279 598 (julkaistu 24. elokuuta 1988) ja 35 281 309 (julkaistu 7. syyskuuta 1988) on esitetty vastaa vat N-heterosyklyylialkyyli-N'-aryylipiperatsiiniyhdis- 2 95465 teet. Muissa yrityksissä on syntetisoitu ja testattu erilaisia tämän alan aryylipiperidiinijohdannaisia, esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 458 076 ja julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 196 132 esitetään ryhmä N-substituoi-5 tuja 1,2-bentsoisotiatsol-3-yylipiperidiinijohdannaisia, jotka on esitetty myös antipsykoottisinä aineina käyttökelpoisiksi. Missään edellä mainituista viitteistä ei kuitenkaan esitetä tai ehdoteta tähän asti saatavissa olemattomia N-alkyyliaryylipiperidiinijohdannaisia, tai niiden 10 käyttöä antipsykoottisiin tarkoituksiin.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet yhdisteet ovat dopamiini-2-antagonisteja, ja lisäksi niillä on kyky käänteiseen haldoli-indusoituun katalepsiaan eläimissä niin, että ne ovat käyttökelpoisia erilaisten psykoottis-15 ten häiriöiden hoitoon nisäkkäissä aiheuttamatta lainkaan haitallisia sivuvaikutuksia.
Erityisen kiinnostavia tässä yhteydessä ovat sellaiset keksinnön mukaisesti saatavat tyypilliset ja edulliset yhdisteet, kuten 4-{{4-{2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-20 piperidinyyli]etyyli}fenyyli}}tiatsoli-2-amiini, 4-{{4- {4-[4-( 2-metoksifenyyli )-l-piperidinyyli] -n-butyyli} f enyy-li}}tiatsoli-2-amiini, 3-{4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pipe-ridinyyli]-n-butyyli}-l,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo- [3.2.1]oktaani-2,4-dioni, 5-{2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-25 piperidinyyli]etyyli}oksindoli ja 3-{2-[4-(l-naftyyli)-l- piperidinyyli]etyyli}-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-diini-4-oni.
Tämän keksinnön mukaisesti uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valmistetaan siten, että 30 aryylipiperidiiniyhdiste, jolla on kaava II
: Arv ,__ ( NH (II) 35 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aralkyyli- tai aryylioksialkyyli- tai heterosyklyylialkyy-
Il - 111-:1: Itil! I l 1 ttl i 3 95465 lieetterijohdannaisen tai vastaavan halogenidin kanssa, jolla on kaava
Q(Ch2 >nR
5 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on p-to-lueenisulfonyylioksi tai halogeeniatomi joukosta kloori ja bromi; ja sen jälkeen tarvittaessa tuloksena saatava kaavan I mukainen vapaa orgaaninen emäsyhdiste muutetaan 10 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
Kaavan II mukainen aryylipiperidiiniyhdiste käsitellään ainakin ekvivalentilla moolimäärällä aralkyyli- tai aryylioksialkyyli- tai heterosyklyylialkyylieetteri-johdannaista tai vastaavaa halogenidia, jolla on kaava 15 Q(CH2)nR. Reaktio suoritetaan normaalisti inertissä liuot- timessa, edullisesti olennaisen vedettömissä olosuhteissa, ainakin ekvivalentin määrän kanssa sopivaa vakioemästä happosivutuotteen neutraloitiin. Edullisia inerttejä poo-lisia orgaanisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäväksi 20 ovat mm. sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydro-furaani, alemmat alkanolit (C^-Cg), kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli ja isoamyylialkoholi, alemmat alkyyliketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyy-li-isobutyyliketoni ja vastaavat, alemmat dialkyylisulfok-... 25 sidit, kuten dimetyyli- ja dietyylisulfoksidi, ja jopa N,N-dialkyylialemmat alkanoliamiinit, kuten N,N-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N,N-dietyyliformamidi ja vastaavat. Erityisen sopivassa reaktiojärjestelmässä käytetään liuottimena asetonia tai metyyli-isobutyyliketo-30 nia, ja emäksenä kalium- tai natriumkarbonaattia, lisäten ·. haluttaessa jopa 3 tai yli 3 ekvivalenttia natriumjodidia reaktion nopeuden lisäämiseksi. On huomautettava, että käytetyn vakioemäksen määrän on oltava sellainen, että sitä on aina läsnä riittävä määrä reaktiossa muodostuneen 35 vapautuvan happosivutuotteen neutraloimiseen, kuten edellä mainittiin. Reagenssin Q(CH2)nR ylimäärä ei tavallisesti 4 95465 ole reaktiolle kriittinen, yleensä käytetään sellaista ylimäärää siirtämään reaktion tasapainoa etenemään loppuun lyhyemmässä ajassa. Tässä yhteydessä on muistettava, että reaktion nopeus riippuu myös jonkin verran Q:n luonteesta 5 (esimerkiksi, Cl > Br). Yleensä reaktio suoritetaan lämpö tilassa noin 50 - jopa noin 150 °C ajan noin 2 - noin 24 tuntia. Reaktion paine ei ole kriittinen, yleensä käytetään esimerkiksi reaktiopainetta noin 50 - noin 200 kPa, edullisen paineen ollessa yleensä lähellä ympäristön pai-10 netta (ts., noin 100 kPa). Kun liuottimena käytetään asetonia tai metyyli-isobutyyliketonia, ja emäksenä kalium-tai natriumkarbonaattia, on reaktioseoksen refluksointi-lämpötila erityisen sopiva reaktiolämpötila näihin tarkoituksiin. Reaktiota seurataan myös sopivasti ohutlevykroma-15 tografialla, määrittäen täten täydelliseen reaktioon riit tävät reaktioajat, ja välttäen samalla tarpeettoman kuumennuksen ja ylipitkät reaktioajat, jotka voivat lisätä lisätä ei-toivotun sivutuotteen muodostumista ja alentaa saantoja. Reaktion edettyä loppuun toivottu N-alkyyli- tai 20 oksialkyyliaryylipiperidiinilopputuote eristetään sitten sopivasti reaktioseoksesta ja puhdistetaan tavanomaiseen tapaan. Tässä yhteydessä on huomautettava, että tässä reaktiossa käytetyt eetterijohdannaiset tai halogenidit [Q(CH2)nR] ovat enimmäkseen tunnettuja yhdisteitä, tai muu-·· 25 ten ammattimies voi valmistaa ne helposti helposti saata vista lähtöaineista orgaanisen kemian vakiosynteettisiä menetelmiä käyttämällä (katso tätä varten esimerkiksi valmistukset P - S).
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä rakennekaa-30 van I mukaisten lopputuotteiden valmistuksessa vaadittavat *: aryylipiperidiinilähtömateriaalit (ts., rakennekaavan II
mukaiset orgaaniset emäsyhdisteet) ovat myös, enimmäkseen, uusia yhdisteitä, jotka valmistetaan sopivimmin monivaiheisilla reaktioilla helposti saatavista orgaanisista ma-35 teriaaleista. Esimerkiksi kaavan I mukaiset N-substituoi-mattomat aryylipiperidiiniyhdisteet valmistetaan elegan- 5 95465 tisti (3 vaiheessa) tunnetuista aryylibromideista (1) saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan magnesiumin kanssa Grignard-reaktiossa vastaavan Grignard-reagenssin (ArMgBr) muodostamiseksi, ja käsittelemällä mainittu rea-5 genssi sen jälkeen l-bentsyyli-3-piperidonilla tai 1-bent-syyli-4-piperidionilla, jolloin lopulta muodostuvat vastaavat l-bentsyyli-3-hydroksi-3-aryyli- tai 1-bentsyyli- 4-hydroksi-4-aryylipiperidiinit (katso tätä varten esimerkiksi valmistukset A - D); (2) dehydratoimalla sitten vii-10 meksi mainitun tyyppiset yhdisteet vastaaviksi 1-bentsyy-li-3,4-dehydro-3(4)-aryylipiperidiineiksi käsittelemällä trialkyylisilaanilla jäähdytetyssä trifluorietikkahapossa (katso tätä varten esimerkiksi valmistukset F - J); ja (3) muuttamalla mainitut 3,4-dehydroyhdisteet lopuksi toivo-15 tuiksi aryylipiperidiineiksi hydrogenolyysillä käyttämällä katalyyttistä hydrogenointia happamassa väliaineessa (katso tätä varten esimerkiksi valmistukset K - O). Tällä tavalla 1-brominaftaleeni muutetaan helposti l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperidiinin ja l-bentsyyli-3,4-20 dehydro-4-(1-naftyyli)piperidiinin kautta 4-(1-naftyyli)- piperidiiniksi.
Sikäli kuin tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat emäksisiä yhdisteitä, ne voivat muodostaa suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen .. 25 kanssa. Vaikka tällaisten suolojen on eläimille antamista varten oltava farmaseuttisesti hyväksyttäviä, on käytännössä usein toivottavaa eristää N-substituoitu aryylipipe-ridiiniemäsyhdiste reaktioseoksesta aluksi farmaseuttisesti hyväksymättömänä suolana ja muuttaa sitten viimeksi 30 mainittu yksinkertaisesti takaisin vapaaksi emäsyhdisteek- .. si alkalisella reagenssilla käsittelemällä, ja muuttamalla ’ viimeksi mainittu vapaa emäs sen jälkeen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön mukaisesti saatavien N-substituoitujen aryylipiperidiini-35 emäsyhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdiste olennaisen ekvivalentilla mää- 6 95465 rällä valittua mineraali- tai orgaanista happoa vesiliuo-tinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen huolellisen haihduttamisen jälkeen toivottu kiinteä suola saadaan hel-5 posti.
Keksinnön mukaisesti saatavien, edellä mainittujen N-substituoitujen aryylipiperidiiniemäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistuksessa käytetyt hapot ovat sellaisia, jotka muodostavat 10 myrkyttömiä happoadditiosuoloja, ts., suoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneita, kuten suolat hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, nitraatti, sulfaatti tai bisulfaatti, fosfaatti tai hapan fosfaatti, asetaatti, laktaatti, sitraatti tai hapan sitraatti, tart-15 raatti tai bitartraatti, sukkinaatti, maleaatti, fumaraat- ti, glukonaatti, sakkaraatti, bentsoaatti, metaanisulfo-naatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolu-eenisulfonaatti ja pamoaatti [ts., 1,1'-metyleenibis-(2-hydroksi-3-naftoaatti)].
20 Keksinnön mukaisesti saatavat uudet N-substituoidut aryylipiperidiiniyhdisteet ovat kaikki helposti terapeuttiseen käyttöön sovellettavissa käytettäväksi neurolepti-senä aineena kontrolloimaan erilaisia psykoottisia häiriöitä eläimillä (ts., ne ovat antipsykoottisia aineita) 25 johtuen niiden kyvystä toimia dopamiini-2-antagonisteina (D2-antagonisteina). Lisäksi ne kykenevät myös käänteiseen haldoli-indusoituun katalepsiaan rotilla. Siten ne voivat toimia antipsykoottisina aineina eläimillä, ihmiset mukaan lukien, aiheuttamatta lainkaan ekstrapyramidaalisia sivu-30 vaikutuksia. Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavien yhdis- ·; teiden neuroleptinen aktiivisuus on sellaista, että ne ovat erityisen käyttökelpoisia psykoottisten häiriöiden hoitamiseen ihmispotilailla. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi skitsofreniatyyppisten psykoottisten 35 häiriöiden hoitoon, ja erityisesti poistamaan tai parantamaan sellaisia oireita tai tiloja, kuten ahdistuneisuus, 7 95465 kiihtyneisyys, jännittyneisyys, liiallinen aggressio ja sosiaalinen ja/tai tunteellinen sulkeutuneisuus, ja vastaavia, joiden kanssa psykoottisten potilaiden kohdalla yleensä ollaan tekemisissä.
5 Tässä kuvatut keksinnön mukaisesti saatavat yhdis teet voidaan antaa joko oraalista tai parenteraalista reittiä. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan mieluiten annoksina alueella noin 5,0 - jopa noin 500 mg päivässä, vaikka vaihtelua esiintyy hoidettavan potilaan painosta ja 10 tilasta ja erityisestä valitusta farmaseuttisesta anto- reitistä riippuen. Mieluiten käytetään kuitenkin annosta-soa alueella noin 0,07 - noin 7,0 mg/kg kehonpainoa päivässä. Vaihtelua voi silti esiintyä johtuen hoidettavan eläimen lajista ja sen yksilöllisestä vasteesta mainittua 15 lääkettä kohtaan, samoin kuin valitun farmaseuttisen for-mulaation tyypistä ja ajanhetkestä ja aikajaksosta, jolla sellaista antoa suoritetaan. Joissain tapauksissa edellä mainitun alueen alarajaa alhaisemmat annostasot voivat olla enemmän kuin riittäviä, kun taas joissain tapauksis-20 sa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia aiheuttamatta haitallisia sivuvaikutuksia, mikäli tällaiset suuremmat annostasot jaetaan ensin useampiin pienempiin annoksiin annettavaksi päivän mittaan.
Keksinnön mukaisesti saatavat N-substituoidut aryy-25 lipiperidiiniyhdisteet voidaan antaa yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien väliaineiden tai laimennusaineiden kanssa käyttäen kumpaa hyvänsä edellä ilmaistuista 2 antoreitistä, ja sellainen anto voidaan suorittaa yhtenä tai useampina annoksina. Erityisemmin 30 keksinnön mukaisesti saatavat uudet terapeuttiset aineet ·; voidaan antaa käyttämällä laajaa joukkoa erilaisia annos- muotoja, ts., ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien väliaineiden kanssa tablettien, kapseleiden, pastillien, suussa liukenevien tablet-35 tien, kovien karamellien, jauheiden, suihkeiden, voiteiden, salvojen, peräpuikkojen, hyytelöiden, geelien, tah- 8 95465 nojen, nesteiden, pomadoiden, vesisuspensioiden, injektio-liuosten, eliksiirien, siirappien ja vastaavien muotoon. Sellaisia väliaineita ovat mm. kiinteät laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesiväliaineet ja erilaiset 5 myrkyttömät orgaaniset liuottimet, ja vastaavat. Edelleen oraaliset farmaseuttiset koostumukset voidaan makeuttaa ja/tai maustaa sopivasti. Yleensä keksinnön mukaisesti saatavia terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on sellaisissa annosmuodoissa konsentraatiotasoilla alueella noin 10 5,0 - noin 70 paino-%.
Oraaliseen antoon tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten mikrokiteinen selluloosa, nat-riumsitraatti, kalsiumkarbonaatti, dikalsiumfosfaatti ja glysiini, voidaan käyttää yhdessä erilaisten hajoamista 15 edistävien aineiden, kuten tärkkelyksen, ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelyksen, algiinihapon ja määrättyjen kompleksisten silikaattien kanssa yhdessä gra-nulointisideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi voitelu-20 aineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaat-ti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletointi-tarkoituksiin. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää myös täytteinä gelatiinikapseleissa; tässä yhteydessä edullisia materiaaleja ovat myös mm. laktoosi ·· 25 eli maitosokeri, samoin kuin suurimolekyylipainoiset poly- etyleeniglykolit. Kun oraaliseen antoon toivotaan vesisuspensioita ja/tai -eliksiirejä, aktiivinen valmistusaine voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai makuaineiden, väriaineiden tai värien, ja haluttaessa, emulgoimis-30 ja/tai suspendoimisaineiden kanssa, yhdessä sellaisten ·; laimennusaineiden, kuten veden, etanolin, propyleeniglyko lin, glyseriinin ja erilaisten vastaavien yhdistelmien kanssa.
Parenteraaliseen antoon voidaan käyttää keksinnön 35 mukaisesti saatavan yhdisteen liuoksia joko seesami- tai il Itt l liiti lii» .2 9 95465 maapähkinäöljyssä tai propyleeniglykolin vesiliuoksessa. Vesiliuosten pH-arvo olisi puskuroitava sopivasti (edullisesti pH > 8) mikäli välttämätöntä, ja nestemäinen väliaine olisi ensin tehtävä isotoniseksi. Nämä vesiliuokset 5 soveltuvat laskimonsisäisiin injektiotarkoituksiin. Öljy-suspensiot soveltuvat valtimonsisäisen, lihaksensisäisen ja ihonalaisen injektion tarkoituksiin. Kaikki nämä liuokset valmistetaan helposti steriileissä olosuhteissa ammattimiesten hyvin tuntemilla vakio farmaseuttisilla teknii-10 koilla.
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden antipsy-koottinen aktiivisuus neuroleptisinä aineina erilaisten psykoottisten häiriöiden hoitoon määritetään pääosin tutkimalla niiden kykyä alentaa 3[H] -N-propyylinorapomorf iinin 15 (dopamiini-2-reseptori) vastaanottoa rottien aivoissa (in vitro). Tämä tutkimus suoritetaan vakio 3[H]-N-propyylinorapomorf iinin sitoutumismääritystestillä, jossa radioaktiivisuus määritetään nestetuikelaskurilla. Tällä tavalla voidaan arvostella yhdisteiden kyky alentaa edellä mai-· 20 nitun dopamiini-2-reseptorin aiheuttamaa radioaktiivisuu den määrää.
Valmistus A
100 ml:n kolmikaulainen, pyöreäpohjainen reaktio-kolvi, joka oli varustettu refluksointikolonnilla ja li-25 säyssuppilolla, kuivattiin liekillä typpi-ilmakehässä.
Sitten tähän kolviin lisättiin 35 ml vedetöntä eetteriä, 2 tippaa 1,2-dibromietaania, 1,0 mg jodia ja 1,2 g (50 mmol) magnesiumlastuja. Sitten eetteriseosta sekoitettiin kiivaasti samalla, kun siihen lisättiin tipoittain 30 6,68 ml (48 mmol) 1-brominaftaleenia. Tämän vaiheen edet- : tyä loppuun tulokseksi saatua reaktioseosta (joka oli jo lämmennyt reaktion eksotermisesta luonteesta johtuen) pidettiin sekoittaen 39 °C:ssa 2,5 tunnin ajan, ja jäähdytettiin sit-ten 5 °C:een jäähauteella. Tässä pisteessä 35 tulokseksi saatua paksua, ruskeaa suspensiota sekoitet- 10 95465 tiin edelleen (5°C:ssa) samalla, kun siihen lisättiin ti-poittain liuos, joka koostui 6,49 ml:sta (30 mmol) 1-bent-syyli-4-piperidonia (saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) liuotettuna 10 ml:aan 5 tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, jäähaude poistettiin, ja lopullista reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 3 tunnin ajan. Seuraavaksi loppuun reagoinut reaktioseos kaadettiin jäähdytettyyn, kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen, ja tulok-10 seksi saatu vesisuspensio uutettiin seuraavaksi etyyliasetaatilla. Sitten näin saadut etyyliasetaattiuutteeet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin seuraavaksi alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäi öljy, joka koostui 15 g:sta raakatuotetta.
15 Sitten viimeksi mainittu materiaali kromatografoitiin pylväässä 200 g:11a hienojakoista silikageeliä käyttämällä etyyliasetaatti/heksaanit-eluenttia (1:1 tilavuuden mukaan), jolloin saatiin lopulta 7,21 g (76 %) puhdasta 1-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperidiiniä vaalean-20 ruskeana öljynä. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR (nuclear magnetic resonance)-arvoilla: NMR (CDC13) 6 7,0 - 8,0 (m, 12H), 3,50 (s, 2H), 2,0 - 3,0 (m, 9H).
Valmistus B
Toistettiin valmistuksessa A kuvattu menetelmä 25 paitsi, että 1-brominaftaleenin sijasta käytettiin lähtö-aineena l-bromi-3-trifluorimetyylibentseeniä, käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidiini (saanto 30 90 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: :* NMR (CDC13) 6 7,0 - 8,0 (m, 9H), 3,60 (s, 2H), 1,8 - 3,0 (m, 9H).
Valmistus C
Toistettiin valmistuksessa A kuvattu menetelmä 35 paitsi, että 1-brominaftaleenin sijasta käytettiin lähtö- u 95465 aineena l-bromi-2-metoksibentseeniä (o-bromianisoli), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 1-bentsyy-li-4-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)piperidiini (saanto 5 80 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDClj) 6 6,8 - 7,6 (m, 9H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,8 - 2,9 (m, 9H).
Valmistus D
Toistettiin valmistuksessa A kuvattu menetelmä 10 paitsi, että l-bentsyyli-4-piperidonin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3-piperidonia käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli l-bentsyyli-3-hydroksi-3-(1-naftyyli)piperidiini (saanto 54 %). Puhdasta tuotetta 15 karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) δ 8,80 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,20 - 7,60 (m, 9H), 4,40 (br s, 1H), 3,69 (dd, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,8-2,6 (m, 6H).
Valmistus E
Toistettiin valmistuksessa A kuvattu menetelmä '* 20 paitsi, että lähtöaineina käytettiin l-bromi-2-metoksi- bentseeniä (o-bromianisoli) ja l-bentsyyli-3-piperidonia, vastaavasti, käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä.
Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli l-bentsyyli-3-hydroksi-3-(2-metoksifenyyli)piperidii-25 ni (saanto 73 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) 6 6,8 - 7,6 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,8 - 2,9 (m, 9H).
Valmistus F
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka koostui 30 5,0 g:sta (15,8 mmol) l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naf- : tyyli)piperidiiniä (valmistuksen A tuote) liuotettuna 40 ml:aan trifluorietikkahappoa, lisättiin tipoittain 5,1 ml (32 mmol) trietyylisilaania. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 5-10 °C:ssa 1 tunnin ajan typpi-ilmakehässä 35 pitäen. Tämän vaiheen edettyä loppuun jäähdytetty seos 12 95465 kaadettiin jäähän, tulokseksi saadun vesipohjaisen seoksen veden pH säädettiin IN natriumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvoon 9,0, ja emäksiseen pH-arvoon säädetty vesiliuos uutettiin seuraavaksi etyyliasetaatilla. Sitten etyyliase-5 taattiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamalla ja liuottimen alennetussa paineessa haihduttamalla poistamisen jälkeen saatiin lopulta tulokseksi keltainen öljy. Sitten tämä öljy kromatografoitiin 75 g:11a hienoja-10 koista silikageeliä käyttäen kloroformia eluenttina. Sitten sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin seuraavaksi tyhjiössä, jolloin saatiin lopulta 4,2 g (88 %) puhdasta l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyli)piperidiiniä värittömänä öljynä. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin 15 NMR-arvoilla: NMR (CDC13) 6 7,2 - 8,1 (m, 12H), 5,75 (br s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,58 (m, 2H).
Valmistus G
Toistetaan valmistuksessa F kuvattu menetelmä pait-20 si, että l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperidiinin sijasta käytetään lähtöaineena l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen B tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote on 1-4i 25 bentsyyli-3,4-dehydro-4-( 3-trifluorimetyylifenyyli )pipe-ridiini.
Valmistus H
Toistettiin valmistuksessa F kuvattu menetelmä paitsi, että l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperi-30 diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3-hyd-·' roksi-3-(1-naftyyli)piperidiiniä (valmistuksen D tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 1-bent-syyli-3,4-dehydro-3-(1-naftyyli)piperidiini (saanto 35 89 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: 13 95465 NMR (CDC13) δ 8,05 (m, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 9H), 5,8 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,40 (m, 2H).
Valmistus 1 5 Toistettiin valmistuksessa F kuvattu menetelmä paitsi, että l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperi-diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-4-hyd-roksi-4-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen C tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä 10 erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 1-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(2-metoksifenyyli)piperidiini (saanto 78 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-ar-voilla: NMR (CDC13) 6 6,8-7,8 (m, 9H), 5,75 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,60 (m, 4H).
15 Valmistus J
Toistettiin valmistuksessa F kuvattu menetelmä paitsi, että l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(1-naftyyli)piperi-diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3-hyd-roksi-3-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen E 20 tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli l-bentsyyli-3,4-dehydro-3-(2-metoksifenyyli)piperidiini (saanto 66 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-ar-voilla: NMR (CDC13) 6 6,6-7,4 (m, 9H), 5,75 (br s, 1H), 25 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,0 - 2,6 (m, 4H).
Valmistus K
Liuokseen, joka koostu 5,7 g:sta (18 mmol) 1-bent-syyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyli)piperidiiniä(valmistuksen 30 F tuote) liuotettuna 80 ml:aan etanolia, lisättiin 40 ml *' muurahaishappoa ja 2 g 10-% Pd/C-katalysaattoria. Sitten tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitettiin 8 päivää typ-pi-ilmakehässä huoneenlämpötilassa (noin 20 °C). Sitten lopullinen seos suodatettiin, ja tulokseksi saatu suodos 35 lisättiin yhtäsuureen tilavuuteen vettä. Sitten vesiseok- 14 95465 sen pH säädettiin kylläisellä natriumhydroksidin vesi-liuoksella pH-arvoon 9,0, ja uutettiin seuraavaksi etyyliasetaatilla. Sitten etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-5 tiliä. Kuivausaineen suodattamalla ja liuottimen alennetussa paineessa haihduttamisen jälkeen jäi lopulta jäljelle väritön öljy. Sitten viimeksi mainittu materiaali kro-matografoitiin flash-kromatografialla hienojakoisella si-likageelillä, käyttäen kloroformi/metanolia (10:1 tilavuu-10 den mukaan) eluenttina. Tällä tavalla saatiin lopulta 3.2 g (80 %) puhdasta 4-(1-naftyyli)piperidiiniä. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) 6 7,2 - 8,35 (m, 7H), 2,6 - 3,8 (m, 5H), 2,55 (br s, 1H), 1,5 - 2.2 (m, 4H).
15 Valmistus L
Toistetaan valmistuksessa K kuvattu menetelmä paitsi, että l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyli)piperidii-nin sijasta käytetään lähtöaineena l-bentsyyli-3,4-dehyd-.. ro-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidiiniä(valmistuksen • 20 G tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Täs sä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote on 4-(3-trifluorimetyylifenyyli Jpiperidiini.
Valmistus M
Toistettiin valmistuksessa K kuvattu menetelmä 25 paitsi, että l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyliJpiperi- diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3,4-dehydro-3-(1-naftyyli)piperidiiniä (valmistuksen H tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 3-(l-naf-30 tyyli)piperidiini (saanto 40 %). Puhdasta tuotetta karak terisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) δ 8,15 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,15 - 7,55 (m, 4H), 1,6 - 3,8 (m, 10H).
Valmistus N
35 Toistettiin valmistuksessa K kuvattu menetelmä 15 95465 paitsi, että l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyli)piperi-diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen I tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Täs-5 sä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-(2-metoksifenyyli)piperidiini (saanto 18 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) 6 6,8 - 7,4 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 1,40 - 3,6 (m, 10H).
Valmistus O
10 Toistettiin valmistuksessa K kuvattu menetelmä paitsi, että l-bentsyyli-3,4-dehydro-4-(1-naftyyli)piperi-diinin sijasta käytettiin lähtöaineena l-bentsyyli-3,4-dehydro-3-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen J tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä 15 erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 3-(2-metoksifenyyli)piperidiini (saanto 32 %). Puhdasta tuotetta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) δ 7,0 - 7,6 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 1,6 - 3,8 (m, 10H).
Valmistus P
20 250 ml:n pyöreäpohjaiseen reaktiokolviin, joka oli varustettu refluksointikolonnilla ja typpilisäysputkella, lisättiin 30,7 g (230 mmol) alumiinikloridia, 150 ml rik-kihiiltä ja 3,8 ml (48 mmol) klooriasetyylikloridia. Sekoitus käynnistettiin, ja sitten sekoitettuun seokseen 25 lisättiin 5,0 g (37 mmol) oksindolia erinä 15 minuutin aikana. Seuraavaksi reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 min, ja refluksoitiin sitten 2 tunnin ajan. Tämän vaiheen edettyä loppuun lämmin reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan (noin 20 °C), ja kaadettiin jäämurskaan, 30 ja sekoitettiin muodostunutta vesiseosta sitten kiivaasti.
• Tässä pisteessä muodostunut beigen värinen saostuma otet- tiin seuraavaksi talteen imupullolla suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoon. Tällä tavalla saatiin lopulta 7,67 g (97 %) puhdasta 5-klooriase-35 tyylioksindolia. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin 16 95465 NMR:llä: NMR (DMSO-d6) δ 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8 - 7,9 (m, 3H).
Valmistus Q
100-ml pyöreäpohjäiseen reaktiokolviin, joka oli 5 varustettu refluksointikolonnilla ja typpilisäysputkella, lisättiin 5,0 g (23,9 mmol) 5-klooriasetyylioksindolia (valmistuksen P tuote) ja 18,5 ml trifluorietikkahappoa. Sitten sekoitus käynnistettiin, ja sekoitettuun liuokseen lisättiin 8,77 ml (54,9 mmol) trietyylisilaania jäähdyt-10 täen ulkopuolelta jatkuvasti eksotermisen reaktion estämiseksi. Sitten lopullista reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 16 tunnin ajan. Tämän vaiheen edettyä loppuun reaktioseos kaadettiin sekoittaen jääveteen, ja tulokseksi saatu beigen värinen saostuma 15 otettiin seuraavaksi talteen vesiseoksesta imupullolla suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja heksaanilla, ja kuivattiin sen jälkeen ilmassa vakiopainoon. Tällä tavalla saatiin lopulta 3,0 g (64 %) puhdasta 5-(2-kloorietyyli)-oksindolia, sp. 168 - 170 °C. Puhdasta lopputuotetta ka-20 rakterisoitiin edelleen massaspektri (MS)-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 195/197 (30/11, lähde), 147 (18), 146 (100), 118 (48), 91 (13), 77 (11); NMR (DMS0-d6) 6 3,00 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,7 - 7,2 (m, 3H).
Valmistus R
25 125 ml:n pyöreäpohjäiseen reaktiokolviin, joka oli varustettu Dean-Stark-loukulla, refluksointikolonnilla ja typpilisäysputkella, lisättiin 5,35 g (29 mmol) d-kamferi-happoanhydridiä, 2,49 g (28 mmol) 4-hydroksi-n-butyyli-amiinia ja 60 ml tolueenia. Sitten tulokseksi saatua reak-30 tioseosta refluksoitiin 20 tunnin ajan erottaen siitä kondensoituvaa vettä. Tämän vaiheen edettyä loppuun reaktio-• seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (noin 20 °C), ja konsentroitiin sitten tyhjiössä öljyksi, joka sen jälkeen liuotettiin etyyliasetaattiin. Sitten viimeksi mainittu 35 liuos pestiin 5-% suolahapon vesiliuoksella, 5-% natrium- 17 95465 hydroksidin vesiliuoksella ja lopuksi suolaliuoksella, ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Kui-vausaineen suodattamalla ja liuottimen alennetussa paineessa haihduttamalla poistamisen jälkeen saatiin lopulta 5 6,0 g (85 %) puhdasta 3-(4-hydroksi-n-butyyli)-l,8,8-tri- metyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]-oktaani-2,4-dionia jäännös-öljynä. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS (%), 254 (18), 253 (18, lähde), 236 (23), 235 (37), 226 (17), 223 (47), 222 (23), 220 (21), 10 209 (13), 208 (14), 206 (29), 195 (33), 194 (100), 182 (76), 181 (22), 166 (24), 138 (31), 137 (31), 136 (15), 124 (17), 123 (18), 112 (35), 111 (15), 110 (28), 109 (86), 108 (10), 105 (12), 98 (27), 97 (12), 96 (34), 95 (55), 93 (11), 91 (14); NMR (CDC13) 6 0,87 (2s, 6H), 1,11 15 (s, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 4H), 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,54 (s, 1H), 3,3 - 3,7 (m, 4H).
Valmistus S
250 ml:n pyöreäpohjäiseen reaktiokolviin, joka oli varustettu typpilisäysputkella, lisättiin 5,35 g 20 (21,1 mmol) 3-(4-hydroksi-n-butyyli)-l,8,8-trimetyyli-3- atsabisyklo[3.2.l]oktaani-2,4-dionia (valmistuksen R tuote), 4,43 g 4-tosyylikloridia, 5,84 g (42,2 mmol) kalium-karbonaattia ja 70 ml pyridiiniä. Sitten tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitettiin aluksi 0 °C:ssa, ja lopulta 25 huoneenlämpötilassa (noin 20 eC) 5 tunnin ajan. Tämän vaiheen edettyä loppuun reaktioseos kaadettiin veteen, ja seuraavaksi tulokseksi saatu vesiliuos uutettiin metylee-nikloridilla. Seuraavaksi viimeksi mainittu orgaaninen uute pestiin peräkkäin vedellä, kupari(2)sulfaatin vesi-30 liuoksella, natriumkarbonaattiliuoksella, jälleen vedellä ja sitten suolaliuoksella, ja kuivattiin sitten vedettö-• mällä natriumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamalla ja liuottimen alennetussa paineessa haihduttamalla poistamisen jälkeen saatiin lopulta 5,3 g (62 %) puhdasta 3-(4-35 tosyylioksi-n-butyyli)-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo- 1β 95465 [3.2.l]oktaani-2,4-dionia jäännösöljynä. Puhdasta tuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS (%), 409 (10), 408 (31), 407 (11, lähde), 252 (21), 237 (24), 236 (100), 235 (88), 226 (10), 220 (20), 207 (44), 5 206 (81), 194 (40), 182 (12), 173 (10), 166 (14), 155 (20), 138 (11), 137 (14), 136 (11), 112 (11), 110 (13), 109 (49), 108 (12), 107 (11), 96 (14), 95 (37), 93 (12), 91 (81); NMR (CDC13) 6 0,87 (2s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,3- 1,5 (m, 4H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 10 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 4H).
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 180 mg (0,18 mmol) 4-(l-naftyy-li)piperidiiniä (valmistuksen K tuote), 190 mg (0,85 mmol) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidiini-15 4-onia (valmistettu tavalla, joka on kuvattu julkaisussa EP-patenttihakemuksessa 196 132), 220 mg (2,2 mmol) natriumkarbonaattia ja 100 mg natriumjodidia kaikkien ollessa dispergoituna 20 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia, ref-... luksoitiin 30 tuntia. Sitten tulokseksi saatu reaktioseos 20 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (noin 20 eC), ja lisät tiin yhtä suureen tilavuuteen vettä (sekoittaen). Seuraa-vaksi näin saatu vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaniset uutteet yhdistettiin seuraavaksi, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kuivaus-25 aineen suodattamalla ja liuottimen alennetussa paineessa haihduttamalla poistamisen jälkeen saatiin lopulta raaka-tuotteena ruskea jäännösöljy. Sitten viimeksi mainittu materiaali kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metanolia (10:1 tilavuuden 30 mukaan), jolloin saatiin lopulta 280 mg (83 %) puhdasta N-substituoitua piperidiiniemäsjohdannaista, nimittäin * 3-{2-[4-(1-naftyyli)piperidinyyli]etyyli}-2-metyyli-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidiini-4-onia. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 35 397,1 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 8,90 (d, 1H), 7 - 8,10 (m, 10H), 2,55 (s, 3H), 1,8-3,2 (m, 13H).
19 95465
Edellä kuvatun emäslopputuotteen käsittelyllä 5,0 ml:ssa etyyliasetaattia 1 ekvivalenssilla HCL:ää etyyliasetaatissa (joka lisättiin tipoittain) saatiin sitten valkoinen sakka, joka kerättiin seuraavaksi imupullolla 5 suodattamalla, jolloin saatiin 280 mg hydrokloridisuolaa.
Esimerkki 2
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-diini-4-onin sijasta käytettiin lähtöaineena 4-[4-(2-kloo-10 rietyyli)fenyyli]-2-aminotiatsolia (esitetty ensin hydro-bromidina julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 279 598), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{{4-{2-[ 4— (1-naf tyyli )piperidinyyli]etyyli}fenyyli}}tiatsoli-2-15 amiini (saanto 59 %), joka myös muutettiin hydrokloridi-suolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-ana-lyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 413,2 (lähdehuippu); NMR (CDC13) δ 8,12 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 3H), 7,4 - 7,6 (ra, 3H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 6,67 (s, :·’ 20 1H), 5,28 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 4H).
Esimerkki 3
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-25 diini-4-onin sijasta käytettiin lähtöaineena 8-(4-kloori- n-butyyli)-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 717 634 kuvatulla tavalla), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 8-{4-[4-30 (l-naftyyli)-l-piperidinyyli]butyyli}-8-atsaspiro[4.5]de- kaani-7,9-dioni (saanto 33 %), joka myös muutettiin hydro-kloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 432,3 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (d, 35 1H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 2,58 (s, 4H), 1,4 - 3,8 (m, 25H).
20 95465
Esimerkki 4
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-diini-4-onin sijasta käytettiin lähtöaineena 5-(2-kloori-5 etyyli)oksindolia (valmistuksen Q tuote), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 5-{2-[4-(l-naftyyli)-l-pipe-ridinyyli]etyyli}oksindoli (saanto 39 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karak-10 terisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 369,2 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 8,90 (br s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 - 7,55 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,9 - 3,9 (m, 13H).
15 Esimerkki 5
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että lähtöaineina käytettiin 3-(1-naftyyli)piperidiiniä (valmistuksen M tuote) ja 5-(2-kloorietyyliJoksindolia - (valmistuksen Q tuote) vastaavina valmistusaineina, käyt- * 20 täen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 5-{2-[3-(1-naf-tyyli)-l-piperidinyyli]etyyli}oksindoli (saanto 43 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emäs-lopputuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-ar-25 voilla: MS, m/e 371,1; NMR (CDC13) 6 8,25 (br s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 1,80 - 2,80 (m, 10H).
Esimerkki 6 30 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, . että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- diini-4-onin sijasta käytettiin lähtöaineena 3-(4-tosyyli-oksi-n-butyyli )-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]ok-taani-2,4-dionia (valmistuksen S tuote), käyttäen samoja 35 moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa 21 95465 vastaava saatu lopputuote oli 3-{4-[4-(l-naftyyli)-l-pipe-ridinyyli]-n-butyyli}-l,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo- [3.2.1]oktaani-2,4-dioni (saanto 70 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakte-5 risoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 446,1 (lähdehuippu); NMR (CDC13) δ 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,3 - 7,52 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,2 - 3,8 (m, 22H).
Esimerkki 7 10 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 3-(1-naftyyli)pi-peridiiniä (valmistuksen M tuote) ja 3-(4-tosyylioksi-n-butyyli )-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani- 2,4-dionia (valmistuksen S tuote), käyttäen samoja mooli- 15 suhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 3-{4-[3-(1-naftyyli)-l-piperi-dinyyli] -n-butyyli}-l, 8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1] -oktaani-2,4-dioni (saanto 20 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emäslopputuotetta karakteri- « * 20 soitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 446,2 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 8,15 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30 - 7,55 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (s, 6H), 1,2-3,7 (m, 22H).
Esimerkki 8 25 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-fenyylipiperi-diiniä (saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company,
Inc., Milwaukee, Wisconsin) ja 2-(p-hydroksifenyyli)etyy-likloridia, käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä.
30 Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-[2-(4-fenyyli-l-piperidinyyli)etyyli]fenoli (saanto * 22 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi.
Alkuaineanalyysi laskettu C19H23N0*HC1: lie: laskettu: C, 71,79; H, 7,61; N, 4,41.
35 saatu : C, 71,63; H, 7,42; N, 4,13.
22 95465
Esimerkki 9
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(3-trifluo-rimetyylifenyyliJpiperidiiniä (valmistuksen L tuote) ja 5 2-(p-hydroksifenyyli)etyylikloridia, käyttäen samoja moo-lisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{2-[4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperidinyyli]etyyli}fenoli (saanto 65 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotet-10 ta karakterisoitiin NMR-arvoilla: NMR (CDC13) δ 6,8 - 7,6 (m, 8H), 0,6 - 4,0 (m, 14H). Hydrokloridisuolan sulamispiste oli 207 - 210 °C, ja karakterisoitiin edelleen alkuaineanalyysillä .
Alkuaineanalyysi laskettu C20H22F3NO*HCl:lle: 15 laskettu: C, 62,25; H, 6,01; N, 3,63. saatu : C, 62,01; H, 5,92; N, 3,58.
Esimerkki 10
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(3-trifluorime-*·' 20 tyylifenyyli)piperidiiniä (valmistuksen L tuote) ja 2-fe- noksietyylikloridia, käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli l-{2-[4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-piperi-dinyyli]etyylioksi}bentseeni (saanto 28 %), joka myös muu-.. 25 tettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emäslopputuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 349 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 6,8 - 7,6 (m, 9H), 3,8 - 4,3 (m, 3H), 1,6 - 3,4 (m, 10H).
Esimerkki 11 30 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(2-metoksifenyy-’* li)piperidiiniä (valmistuksen N tuote) ja 4-[4-(2-kloori- etyyli)fenyyli]-2-aminotiatsolia (esitetty ensin hydrobro-midina julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 279598), käyt-35 täen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä 23 95465 tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{{4-{2-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperidinyyli]etyyli)fenyyli}}tiatsoli- 2-amiini (saanto 22 %), joka myös muutettiin hydrokloridi-suolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-ana-5 lyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 392,2 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 7,65 (d, 1H), 6,8 - 7,3 (d, 7H), 6,65 (s, 1H), 5,16 (d, 2H), 3,80 (s, 1H), 1,7 - 3,2 (m, 13H).
Esimerkki 12
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, 10 että vastaavina lähtöaineina käytettiin 3-(2-metoksifenyyli )piperidiiniä (valmistuksen O tuote) ja 4-[4-(2-kloori-etyyli)fenyyli-2-aminotiatsolia (esitetty ensin hydrobro-midina julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 279 598), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityi-15 sessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{{4-{2-[3-( 2-metoksifenyyli)-1-piperidinyyli]etyyli}fenyyli}}-tiatsoli-2-amiini (saanto 31 %), joka myös muutettiin hyd-rokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 392,9 (lähdehuip-20 pu); NMR (CDClj) δ 6,60 (d, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 5H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,6 - 3,6 (m, 13H).
Esimerkki 13
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, 25 että vastaavina lähtöaineina käytettiin 3-(2-metoksifenyyli )piperidiiniä (valmistuksen 0 tuote) ja 4-[4-(4-kloori-n-butyyli) f enyyli ]-2-aminotiatsolia (esitetty ensin hydro-bromidina julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 279 598), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityi-30 sessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{{4-{4-. [3-(2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]-n-butyyli}fenyy- : li}}tiatsoli-2-amiini (saanto 45 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 421,1 (lähde-35 huippu); NMR (CDC13) 6 6,80 (d, 1H), 7,05 - 7,2 (m, 5H), 24 95465 6,85 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,4 - 3,4 (m, 17H).
Esimerkki 14
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, 5 että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(2-metoksifenyy-li)piperidiiniä (valmistuksen N tuote) ja 4-[4-(4-kloori-n-butyyli)fenyyli]-2-aminotiatsolia (esitetty ensin hydro-bromidina julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 279 598), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityi-10 sessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 4-{{4-{4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]-n-butyyli}fenyyli ) )tiatsoli- 2 -amiini (saanto 44 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 421,3 (lähde-15 huippu); NMR (CDC13) δ 7,75 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,90 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 5,0 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,8 - 3,6 (m, 17H).
Esimerkki 15 . Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, 20 että vastaavina lähtöaineina käytettiin 3-(2-metoksifenyyli )piperidiiniä (valmistuksen O tuote) ja 8-(4-kloori-n-butyyli)-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 717 634 kuvatulla tavalla), käyttäen samoja moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä . 25 tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 8-{4-[3-(2-me- toksifenyyli)-1-piperidinyyli]-n-butyyli}-8-atsaspiro- [4.5]dekaani-7,9-dioni (saanto 32 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 412,3 (lähde-30 huippu); NMR (CDC13) 6 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 4H), 3,81 (s, 1H), 2,58 (s, 4H), 1,6 - 3,8 (m, 25H).
- ! Esimerkki 16
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(2-metoksifenyy-35 li)piperidiiniä (valmistuksen N tuote) ja 5-(2-kloorietyy- 25 95465 li)oksindolia (tuotteen Q tuote), käyttäen samoja mooli-suhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 5-{2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]etyyli}oksindoli (saanto 55 %), joka myös 5 muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karakterisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 351,1 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 6,75 - 7,25 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,8 - 3,2 (m, 14H).
Esimerkki 17 10 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 4-(2-metoksifenyy-li)piperidiiniä (valmistuksen N tuote) ja 3-(4-tosyyliok-si-n-butyyli)-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaa-ni-2,4-dionia (valmistuksen S tuote), käyttäen samoja moo-15 lisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa vastaava saatu lopputuote oli 3-{4-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperidinyyli]-n-butyyli}-l,8,8-trimetyyli-3-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani-2,4-dioni (saanto 92 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karak-20 terisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 426,2 (lähdehuippu); NMR (CDC13) δ 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 1,7 - 3,2 (m, 21H), 1,24 (s, 3H), 1,01 (S, 6H).
Esimerkki 18 25 Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että vastaavina lähtöaineina käytettiin 3-(2-metoksifenyy-li)piperidiiniä (valmistuksen 0 tuote) ja 3-(4-tosyyliok-si-n-butyyli)-l,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.l]oktaa-ni-2,4-dionia (valmistuksen S tuote), käyttäen samoja 30 moolisuhteita, kuin edellä. Tässä erityisessä tapauksessa • vastaava saatu lopputuote oli 3-{4-[3-(2-metoksifenyyli)- l-piperidinyyli]-n-butyyli}-l,8,8-trimetyyli-3-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani-2,4-dioni (saanto 38 %), joka myös muutettiin hydrokloridisuolaksi. Puhdasta emästuotetta karak-35 terisoitiin MS-analyysillä ja NMR-arvoilla: MS, m/e 426,4 26 95465 (lähdehuippu); NMR (CDC13) 6 7,12 (m, 2H), 6,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (s, 6H), 1,3 - 3,7 (m, 22H).
Esimerkki 19 5 Vastaavien esimerkkien 1-18 N-substituoitujen aryylipiperidiiniyhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus rotissa testattiin vakio 3[H]-N-propyylinorapomorfiinisi-toutumismääritystestillä käyttäen yleistä menetelmää, jonka on kuvannut: K. Fuxe et ai; European Journal of Pharma-10 cology 100 (1984) 127.
Tässä menetelmässä rotalta, jolta oli katkaistu pää, poistettiin nopeasti aivot, ja seuraavaksi niistä leikattiin kaudaatti- ja mesolimbinen alue, jolloin saatiin keskimäärin noin 150 - 180 mg materiaalia rottaa koh-15 den. Sitten kaudaatti- ja mesolimbinen alue homogenisoitiin sekoittamalla 40 tilavuuden kanssa jääkylmää 15 mM Tris (ts., trometamiini, joka on 2-amino-2-hydroksime-tyyli-1,3-propaanidioli)hydrokloridipuskuria, jonka pH oli 7,5, ja joka sisälsi myös 1,0 mM etyleenidiamiini-20 tetraetikkahappoa (EDTA) ja 0,01 % askorbiinihappoa. Seuraavaksi homogenaattia sentrifugoitiin 10 min nopeudella 35000 x g. Sitten supernatanttineste dekantoitiin, ja tulokseksi saatu pelletti suspendoitiin uudelleen 40 tilavuuteen tuoretta, jääkylmää Tris/EDTA-puskuria, ja homoge-25 nisoitiin, ja inkuboitiin sitten 10 min 37 °C:ssa. Seuraavaksi tulokseksi saatua homogenisaattia sentrifugoitiin uudelleen 10 min nopeudella 35000 x g, ja dekantoitiin sitten supernatanttineste. Sitten tällä tavalla saatu pelletti suspendoitiin uudelleen Tris/EDTA-puskuriin, ja 30 toistettiin sitten sentrifugointi- ja dekantointivaiheet, ;· ja suspendoitiin lopullinen pelletti sitten vielä kerran 15 mM Tris/EDTA-puskuriin konsentraatiotasoor* 11,25 mg/ml.
Näin päätettiin yleismenetelmän kudosvalmistusvaihe.
Sitten suoritettiin radioligandisitoutumismenetelmä 35 seuraavalla tavalla, nimittäin, aloittamalla inkubointi- 27 95465 reaktio lisäämällä kudosvalmistetta ensin kaksoissarjaput-kiin, jokaisen putken sisältäessä lopulta 800 μΐ kudossus-pensiota (lopullinen konsentraatio 9,0 mg/ml, 100 μΐ 3[H]-N-norapomorfiinia radioaktiivisena ligandina valmistettuna 5 lopulliseen konsentraatioon 0,32 nM, ja 100 μΐ testiyhdis-tettä tai puskuria (tasolla 10 kertaa lopullinen konsentraatio). Seuraavaksi lopullinen reaktioseos sekoitettiin, ja inkuboitiin 25 °C:ssa 30 min ajan (käyttäen tarkoitukseen 25 °C vesihaudetta). Ei-spesifinen sitoutuminen mää-10 ritettiin koko testin aikana 2,0 μΜ (+)-butaklamonilla, joka on voimakas neuroleptinen aine. Inkubointijakso päätettiin reaktiovaiheen edettyä loppuun suodattamalla putket nopeasti tyhjiössä kuitusuodattimien läpi, ja huuhdeltiin sitten kahdesti 5 ml:11a jääkylmää 15 mM Tris/EDTA-15 puskuria kutakin putkea kohden. Näin saatuja suodattimia liotettiin sitten 10 ml:ssa Aquasol 2:ta (tavaramerkki yhtiöstä New England Nuclear Corporation of Boston, Massachusetts nestetuikelaskurimateriaalille), sekoitettiin ja annettiin sitten seistä yön yli (noin 18 tuntia) 20 ympäristön lämpötilassa radioaktiivisuuden uuttamiseksi.
Radioaktiivisuuden määrä määritettiin nestetuikelaskurilla käyttäen beeta-laskuria 53-% laskutehokkuudella. Tämän jälkeen laskettiin IC50-arvot vakio tilastollisia menetelmiä käyttäen. Tältä pohjalta kunkin testiyhdisteen kyky 25 alentaa 3[H]-N-propyylinorapomorfiinin aiheuttamaa radio aktiivisuutta saadaan IC50-arvona, joka ilmaistaan yksikössä [nM] .
Tällä tavalla määritettiin kaikki esimerkkien 1-18 lopputuotteina esitetyt, kaavan I mukaiset N-subs-30 tituoidut aryylipiperidiiniyhdisteet, vastaavasti, ja nii-.. den havaittiin pystyvän inhiboimaan 3[H]-N-propyylinorapo- morfiinin sitoutumisen dopamiini-2-reseptorikohtaansa testatulla, aikaisemmin ilmaistulla annostasolla. Tällä tavalla saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa, 28 95465 jossa kunkin yhdisteen sitoutumismääritys on esitetty aikaisemmin kuvattuna IC50-arvona: yhdiste ICrn [nM] esimerkin 1 tuote 113,9 5 esimerkin 2 tuote 196,4 esimerkin 3 tuote 238,6 esimerkin 4 tuote 184,0 esimerkin 5 tuote 168,6 esimerkin 6 tuote 169,0 10 esimerkin 7 tuote 1109,5 esimerkin 8 tuote 362,0 esimerkin 9 tuote 601,0 esimerkin 10 tuote 210,0 esimerkin 11 tuote 36,3 15 esimerkin 12 tuote 149,8 esimerkin 13 tuote 246,5 esimerkin 14 tuote 51,6 esimerkin 15 tuote 531,3 esimerkin 16 tuote 52,2 20 esimerkin 17 tuote 51,5 esimerkin 18 tuote 678,7 il lU.i Hill; l i 3 SI s
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen aryylipiperidiiniyhdisteiden valmistami-5 seksi, joilla on kaava I ( N-(CH2)n-R (I) 10 \_/ jossa Ar on metoksifenyyli tai naftyyli, n on kokonaisluku 2 - 4 ja R on 2-amino-4-tiatsolyylifenyyli, 5-oksindolyy-15 li, 2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yyli tai 1,8,8-trimetyyli-2,4-diokso-3-atsabisyklo[3.2. l]oktan-3-yyli, sillä edellytyksellä, että Ar on aina piperidiini-renkaan 4-asemassa, silloin kun n on muu kokonaisluku kuin kaksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-20 ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aryylipiperidiiniyhdiste, jolla on kaava II Ar>c^ __ ( NH (ID
25 V_v jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aralkyyli- tai aryylioksialkyyli- tai heterosyklyylialkyy-30 lieetterijohdannaisen tai vastaavan halogenidin kanssa, jolla on kaava Q(CH2)nR 35 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on p-to- 95465 lueenisulfonyylioksi tai halogeeniatomi joukosta kloori ja bromi; ja sen jälkeen tarvittaessa tuloksena saatava kaavan I mukainen vapaa orgaaninen emäsyhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että aryylipiperidiinilähtöaine käsitellään ainakin ekvivalentilla moolimäärällä Q( CH2 )nR-rea-goivaa yhdistettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että mainittu reaktio suoritetaan iner- tissä poolisessa orgaanisessa liuottimessa olennaisesti vedettömissä olosuhteissa sopivan vakioemäksen ainakin ekvivalentin määrän läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että mainittu reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 50 - noin 150 °C ainakin noin 2 tunnin ajan.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuotin on asetoni tai me-tyyli-isobutyyliketoni, ja mainittu vakioemäs on kalium- 20 tai natriumkarbonaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 4-{{4-{2-[4- ( 2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]etyyli}fenyyli}}-tiatsoli-2-amiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistettu yhdiste on 4-{{4-{4-[4-( 2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]-n-butyyli}fenyy-li}}tiatsoli-2-amiini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistettu yhdiste on 3-{4-[4-(2- j‘ metoksifenyyli)-1-piperidinyyli ] -n-butyyli } -1,8,8-trime- tyyli-3-atsabisyklo[3.2.l]oktaani-2,4-dioni.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 5-{2-[4-(2- 35 metoksifenyyli)-1-piperidinyyli]etyyli}oksindoli. 95465
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 3-{2-[4-(l-naftyyli)-l-piperidinyyli]etyyli}-2-metyyli-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidiini-4-oni. % 95465
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/004300 WO1990006303A1 (en) | 1988-12-02 | 1988-12-02 | Arylpiperidine derivatives |
| US8804300 | 1988-12-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903829A0 FI903829A0 (fi) | 1990-08-01 |
| FI95465B FI95465B (fi) | 1995-10-31 |
| FI95465C true FI95465C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=22209025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903829A FI95465C (fi) | 1988-12-02 | 1990-08-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen aryylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5153206A (fi) |
| EP (1) | EP0372776B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0710850B2 (fi) |
| KR (1) | KR910006980B1 (fi) |
| AT (1) | ATE143366T1 (fi) |
| AU (1) | AU633858B2 (fi) |
| CA (1) | CA2004249C (fi) |
| DE (1) | DE68927254T2 (fi) |
| DK (1) | DK606889A (fi) |
| ES (1) | ES2092475T3 (fi) |
| FI (1) | FI95465C (fi) |
| GR (1) | GR3021496T3 (fi) |
| HU (1) | HU207310B (fi) |
| IE (1) | IE75359B1 (fi) |
| IL (1) | IL92466A (fi) |
| NO (1) | NO175257C (fi) |
| NZ (1) | NZ231612A (fi) |
| PT (1) | PT92468B (fi) |
| WO (1) | WO1990006303A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA899192B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| EP0507863A4 (en) * | 1989-12-28 | 1993-07-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| FR2664592B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IE912759A1 (en) * | 1990-08-06 | 1992-02-12 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
| CA2105666C (en) * | 1991-04-17 | 2006-02-14 | Kjell Anders Ivan Svensson | New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2684379B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-04-28 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| ES2060547B1 (es) * | 1992-06-04 | 1995-06-16 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina". |
| FR2703354B1 (fr) * | 1993-03-31 | 1995-06-30 | Lafon Labor | Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. |
| ZA944513B (en) * | 1993-06-23 | 1996-01-16 | Cambridge Neuroscience Inc | Sigma receptor ligands |
| DE4335718A1 (de) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminderivate |
| US5414010A (en) * | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Warner-Lambert Company | Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents |
| US5486517A (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents |
| IL114027A (en) * | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| PL327582A1 (en) | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| DK0889889T3 (da) | 1996-03-29 | 2007-01-29 | Duphar Int Res | Piperazin- og piperidinforbindelser |
| JP2002520408A (ja) | 1998-07-17 | 2002-07-09 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用 |
| AU2002360561A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Sepracor, Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
| US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| PL3154967T3 (pl) | 2014-06-16 | 2021-01-11 | Johnson Matthey Public Limited Company | Sposoby wytwarzania alkilowanych związków arylopiperazyny i alkilowanych związków arylopiperydyny obejmujący nowe związki pośrednie |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| CN105214087B (zh) | 2015-10-29 | 2017-12-26 | 陈敏 | Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2604473A (en) * | 1950-07-17 | 1952-07-22 | Schering Corp | Propylamine type antihistamines |
| US2956058A (en) * | 1957-08-19 | 1960-10-11 | Lilly Co Eli | Novel substituted piperidines and pyrrolidines |
| GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
| FR86403E (fr) * | 1959-05-01 | 1966-02-04 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation |
| GB878284A (en) * | 1959-07-20 | 1961-09-27 | British Drug Houses Ltd | 1-o-tolyloxyethyl-4-phenyl-piperidine |
| FR986M (fi) * | 1960-07-20 | 1961-12-11 | ||
| FR1462199A (fr) * | 1964-05-07 | 1966-04-15 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Préparation de nouvelles n-aralcoylpipéridines |
| US3573310A (en) * | 1967-09-28 | 1971-03-30 | Miles Lab | 1-substituted derivatives of 2-indolinone |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| JPS4946313A (fi) * | 1972-09-05 | 1974-05-02 | ||
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| FR2310762A1 (fr) * | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2443246A1 (fr) * | 1978-12-05 | 1980-07-04 | Pharmindustrie | Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 |
| US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
| DE2950064A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| US4320131A (en) * | 1981-03-16 | 1982-03-16 | Mead Johnson & Company | N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones |
| JPS59106460A (ja) * | 1982-12-10 | 1984-06-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−含有複素環化合物誘導体 |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
| US4593037A (en) * | 1984-07-26 | 1986-06-03 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents |
| US4623728A (en) * | 1984-07-26 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| GB2176474A (en) * | 1985-06-15 | 1986-12-31 | Tanabe Seiyaku Co | Thiazolidine derivatives |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4797488A (en) * | 1987-04-03 | 1989-01-10 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| US4891375A (en) * | 1988-01-13 | 1990-01-02 | Pfizer Inc. | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5086063A (en) * | 1988-03-28 | 1992-02-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof |
| US5086054A (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-04 | Sri International | Novel arylcycloalkanepolyalkylamines |
-
1988
- 1988-12-02 WO PCT/US1988/004300 patent/WO1990006303A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-02 HU HU892324A patent/HU207310B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 US US07/566,435 patent/US5153206A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-27 DE DE68927254T patent/DE68927254T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-27 AT AT89312269T patent/ATE143366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 IL IL9246689A patent/IL92466A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 EP EP89312269A patent/EP0372776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 ES ES89312269T patent/ES2092475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-30 JP JP1312235A patent/JPH0710850B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-30 PT PT92468A patent/PT92468B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-30 CA CA002004249A patent/CA2004249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-30 IE IE381389A patent/IE75359B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-01 DK DK606889A patent/DK606889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-01 NZ NZ231612A patent/NZ231612A/xx unknown
- 1989-12-01 ZA ZA899192A patent/ZA899192B/xx unknown
- 1989-12-01 KR KR1019890017770A patent/KR910006980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 AU AU45869/89A patent/AU633858B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-08-01 FI FI903829A patent/FI95465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 NO NO903383A patent/NO175257C/no unknown
-
1992
- 1992-07-29 US US07/921,878 patent/US5294619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-30 GR GR960402865T patent/GR3021496T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95465C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen aryylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI113654B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinien valmistamiseksi | |
| USRE34299E (en) | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
| US20060094702A1 (en) | 5-HT4 receptor antagonists | |
| AU2003259158A1 (en) | 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| JPH11506472A (ja) | ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 | |
| JPH07113013B2 (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| DE69819903T2 (de) | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| US20070197603A1 (en) | Substituted indole ligands for the orl-1 receptor | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| CA2142535A1 (en) | 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4- (naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| US6248757B1 (en) | 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |