CN101312959A

CN101312959A - 新颖噻吩衍生物

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Publication number: CN101312959A
Application number: CNA2006800432916A
Authority: CN
Inventors: 马丁·博利; 大卫·莱曼; 博里斯·马蒂斯; 克劳斯·米勒; 奥利弗·内勒; 贝特·斯泰纳; 约尔格·韦尔克
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-11-23
Filing date: 2006-11-22
Publication date: 2008-11-26
Also published as: AU2006318049A1; IL191540A0; JP2009516735A; US20080300294A1; NZ569102A; US7981924B2; AR057894A1; BRPI0618871A2; TW200738670A; ZA200805407B; EP1954688A1; CA2629122A1; RU2420523C2; WO2007060626A1; RU2008125196A; NO20082793L; KR20080069228A

Abstract

本发明关于新颖噻吩衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可用作免疫抑制剂。

Description

新颖噻吩衍生物

技术领域

本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在医药组合物的制备中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一种式(I)化合物的医药组合物及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。本发明其它方面关于作为中间体用于制备式(I)化合物的式(II)及(III)的化合物。

背景技术

人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫响应定向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，该等控制机制未经调节且可产生自身免疫响应。若不控制炎性响应则可造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的响应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫响应的肾上腺皮质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类的抗炎药(NSAIDs)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号传导的药剂。

具有免疫调节性能、不会损坏免疫响应且具有减轻的副作用的经口活性化合物会显著改良目前对未受控炎性疾病的治疗。

在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫响应以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植后的前几周，但移植后数月甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常用多达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球活化中会干扰各个细胞内通路。此等药物的实例为：干扰细胞因子释放或信号传导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)、或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-去氧精胍菌素，即一种白细胞分化的抑制剂。

广泛免疫抑制治疗的有益效果可体现出其效能；然而，该等药物产生的全身免疫抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药通常以高剂量使用从而会造成或加速器官损伤。

发明内容

本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂并具有强力且长效免疫抑制效果，此效果藉由减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目但并不影响其成熟、记忆或扩增而达成。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1活化的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于处理非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。

本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞活化的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新的免疫抑制疗法。此外，本发明化合物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法结合使用，以一方面提供有效免疫抑制活性同时另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的最终器官损伤。与S1P1/EDG1活化有关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的附加优点。

人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为该项技术所习知且公布于(例如)：Hla、T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；WO 91/15583(1991年10月17日公开)；WO99/46277(1999年9月16日公开)中。式(I)化合物的效力及效能分别使用GTPγS分析测定EC₅₀值且藉由量测经口投与后大鼠体内循环淋巴细胞来评价(参见实例中)。

i)本发明关于式(I)的新颖噻吩衍生物，

式(I)

其中

R¹代表甲基、三氟甲基或乙基；

R²代表氢、C_1-4-烷基、甲氧基、或卤素；

R³代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素；

R⁴代表氢、C_1-4-烷基或卤素；

R⁵代表氢；

R⁶代表氢或羟基；

在R⁶代表羟基的情况中，R⁵可另外代表羟基；

n代表0；

m代表0或1；且

在m代表1的情况下，n可另外代表1；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。

除非另外说明，否则在上文及下文中所用通用术语在本揭示内容内较佳具有以下含义：

当化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类以复数形式使用时，此亦指一单一化合物、盐或诸如此类。

任何上文或下文中所提及的式(I)、(II)或(III)的化合物皆应理解为亦指该等化合物的对映异构体、对映异构体的混合物(例如，外消旋异构体)、非对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体与非对映异构体的混合物(例如非对映外消旋异构体)、以及盐(尤其医药上可接受的盐)及溶剂络合物(包括水合物)及其它形态形式(若适合且方便)。

术语C_1-4-烷基可单独或与其它基团结合使用，其意指具有1至4个碳原子(较佳1至3个碳原子)的饱和、具支链或较佳直链基团。C_1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及第三丁基。

术语C_1-4-烷氧基意指R-O基团，其中R是C_1-4-烷基。C_1-4-烷氧基基团的较佳实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基及异-丙氧基。

术语卤素意指氟、氯、溴或碘，较佳为氟或氯。

盐较佳为式(I)化合物的医药上可接受的盐。

形成盐的基团为具有碱性或酸性性质的基团或根基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性根基(例如，未形成肽键或吡啶根基的胺基、第二胺基)的化合物可与(例如)无机酸形成酸加成盐。当存在若干碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。

具有酸性基团(例如，羧基或酚羟基)的化合物可形成金属或铵盐(例如，碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐)或与氨或适宜有机胺(例如，第三单胺，例如，三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺)或杂环碱(例如，N-乙基-六氢吡啶或N，N′-二甲基-哌嗪)形成的铵盐。亦可为盐的混合物。

具有碱性及酸性基团两者的化合物可形成内盐。

出于分离或纯化的目的，且对进一步用作中间体的化合物而言，亦可使用医药上不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，只有医药上可接受的无毒盐方可用于治疗目的，且因此该等盐较佳。

词语医药上可接受的盐涵盖与对活有机体无毒的无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯甲酸、苯乙醇酸、肉桂酸、巴莫酸、硬脂酸、麦胺酸、天冬胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸及诸如此类)形成的盐或在式(I)化合物实质上为酸性的情况下与无机碱(例如一碱金属或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及诸如此类)形成的盐。对于医药上可接受的盐的其它实例，可参考″Salt selection for basic drugs″(Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217)。

式(I)、(II)或(III)的化合物可包含一或多个不对称碳原子且可以纯异构体(较佳)或异构体的混合物(例如对映异构体的混合物(例如外消旋异构体)、非对映异构体的混合物、或对映异构体与非对映异构体的混合物(例如非对映外消旋异构体))的形式制备。本发明涵盖所有该等形式。混合物可藉由(例如)管柱层析、薄层层析(TLC)、高效液相层析(HPLC)或结晶以自身已习知的方式制备。

ii)本发明一特定实施例关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R¹代表乙基基团。

iii)本发明一特定实施例关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R¹代表甲基基团。

iv)本发明一特定实施例关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R¹代表三氟甲基基团。

v)本发明另一特定实施例关于实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中R²代表甲氧基基团，且R³与R⁴代表氢。

vi)本发明再一特定实施例关于实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中R²代表氢，且R³与R⁴代表C_1-4-烷基。

vii)本发明又一特定实施例关于实施例vi)的噻吩衍生物，其中R³及R⁴代表甲基基团。

viii)本发明另一特定实施例关于实施例vi)的噻吩衍生物，其中R³及R⁴代表乙基基团。

ix)本发明一特定较佳实施例关于实施例vi)的噻吩衍生物，其中R³代表甲基基团，且R⁴代表一乙基基团。

x)本发明另一特定实施例关于实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中R²代表氢，R³代表甲氧基基团，且R⁴代表氯原子。

xi)本发明另一特定实施例关于实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中R²代表氢，R³代表甲基基团，且R⁴代表氯原子。

xii)本发明再一特定实施例关于实施例i)至xi)中任一个的噻吩衍生物，其中R⁵及R⁶代表氢。

xiii)本发明再一特定较佳实施例关于实施例xii)的噻吩衍生物，其中n代表0且m代表1。

xiv)本发明另一特定实施例关于实施例xii)的噻吩衍生物，其中n代表1且m代表1。

xv)本发明另一特定实施例关于实施例i)至xi)中任一个的噻吩衍生物，其中m代表1，且R⁵且R⁶代表羟基。

xvi)本发明另一特定实施例关于实施例xv)的噻吩衍生物，其中n代表0。

xvii)本发明再一特定实施例关于实施例i)至xi)中任一个的噻吩衍生物，其中R⁵代表氢，且R⁶代表羟基。

xviii)本发明其它特别实施例关于实施例i)的噻吩衍生物，其中R¹代表三氟甲基、甲基或乙基，R²、R⁵及R⁶代表氢，R³及R⁴代表C_1-4-烷基，n代表0，且m代表1。

xix)式(I)的特别噻吩化合物为以下化合物：

3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸；

3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸；

3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸；及

3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸。

xx)式(I)的其它特别噻吩化合物为3-{2，6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸。

xxi)本发明的其它方面关于式(II)的新颖噻吩

式(II)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n及m皆如上文式(I)的定义，且

R⁷代表氢、甲基、乙基或第三-丁基；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。

xxii)本发明的又一方面关于式(III)的新颖噻吩

式(III)

其中R¹、R²、R³及R⁴皆如上文式(I)的定义，且

R⁷代表氢、甲基、乙基、或第三-丁基；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。

式(I)化合物及其医药上可接受的盐可作为(例如)呈医药组合物形式的医药用于经肠、非经肠或外敷投与。该等可以下列方式投与：例如，以(例如)锭剂、糖衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式经口投与，以(例如)栓剂形式经直肠投与，以(例如)注射溶液或输注溶液形式非经肠投与，或以(例如)软膏、乳霜或油剂形式外敷投与。

该等医药组合物的制备可以任何业内熟练技术者熟悉的方式(参见(例如)Mark Gibson编辑，PharmaceuticalPreformulation and Formulation，HIS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington的The Science andPractice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College ofPharmacy and Science)藉由将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(视情况可与其它具治疗价值的物质组合)连同具有适宜的、无毒的、惰性的、在治疗上可兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂投与形式而达成。

该等包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与经活化免疫系统相关的疾病或病症。

该等疾病或病征选自由以下组成的群：移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；包括类风湿性关节炎在内的自身免疫症候群；全身性红斑狼疮；抗磷脂症候群；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川畸氏病(Kawasaki′sdisease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝切特氏病(Behcet′s disease)有关的葡萄膜炎；眼色素层脑膜炎症候群；变应性脑脊髓炎；慢性同种异体移植血管病变；感染后自身免疫疾病，其包括风湿热及感染后肾小球肾炎；发炎性及过度增生皮肤疾病；干癣；干癣性关节炎；特应性皮肤炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；皮脂溢性皮炎；扁平苔癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松解；风疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜酸性粒细胞增多症；痤疮；硬皮症；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏(Mooren)溃疡；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷夫斯氏(Graves)眼病；伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群；类肉瘤病；花粉过敏性疾病；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮喘；变应性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；粉尘性哮喘；慢性或顽固性哮喘；迟发性哮喘及气道过度反应；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睾丸炎；胃溃疡；局部缺血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；热烧伤伴随的肠损伤；腹部疾病；直肠炎；嗜酸细胞性胃肠炎；肥大细胞增多症；克隆氏病(Crohn′sdisease)；溃疡性结肠炎；由局部缺血病及血栓症引起的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心脏梗塞；主动脉炎症候群；病毒疾病恶病质；血管血栓症；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA-诱导的肾病；古德帕斯彻氏(Goodpasture)症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性肾病变；肾小动脉血管球硬化；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格-巴二氏(Guillain-Barré)症候群；美尼尔氏(Meniere)病；多发性神经炎；多神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞多氏(Basedow)病；甲状腺毒症；单纯红细胞再生障碍；再生障碍性贫血；再生不良性贫血；特发性血小板减少性紫斑症；自身免疫溶血性贫血；自身免疫性血小板减少症；粒细胞缺乏症；恶性贫血；巨幼红细胞性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；普通白斑病；普通鳞癣；光过敏敏感性；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿氏(Huntington)舞蹈病；西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈病；心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳氏(Wegener)肉芽肿；薛格连氏(Sjogren)症候群；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙龈、牙周膜、牙槽骨、骨质牙的损伤；男性型脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病；赛杂瑞氏(Sezary)症候群；垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏(Addison)症候群；保存时出现器官的局部缺血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射引起的结肠炎；局部缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴源性恶性肿瘤；急性或慢性淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体瘢痕；角膜碱烧伤；皮炎红斑；大疱性皮炎；水泥皮炎；龈炎；牙周炎；败血病；胰腺炎；周边动脉疾病；癌发生；实体癌瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝功能衰竭；迟发性肝衰竭；及″急慢性″肝衰竭。

可利用式(I)化合物治疗及/或预防的较佳疾病或病症选自由下列组成的群：移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病(例如克隆氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、干癣性关节炎、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病(例如鼻炎、结膜炎、皮炎)；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌及肿瘤转移。

可用式(I)化合物预防及/或治疗的尤其较佳疾病或病症选自由移植器官(选自肾、肝、心脏及肺)的排斥；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合征，选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、干癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎；及特应性皮肤炎组成的组。

本发明亦关于一种预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，该方法包括投与一受试者医药活性量的式(I)化合物。

此外，式(I)化合物亦可与一或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本文所提及的疾病及病症。根据本发明的一较佳实施例，该等药剂选自由免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、NSAID’s、细胞毒性药、粘附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体组成的组。

本发明亦关于式(I)化合物用于制备一医药组合物的用途，该医药组合物视情况与一或若干种免疫调节剂组合使用来预防或治疗本文所提及的该等疾病及病症。

本发明亦关于可在体内可转换为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前药。因而，任何对式(I)化合物的引用皆应理解为亦指式(I)化合物的相应前药(若适合且方便)。

式(I)化合物可藉由以下所给出的方法、藉由实例中所给出的方法或藉由类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但该等条件可由熟悉该项技术者藉由常规最优化程序来确定。

本发明式(I)化合物可根据以下概述的通用反应顺序制备。仅阐述数种可产生式(I)化合物的合成方法。

结构1

式(I)化合物可藉由结构1的化合物与一碱(例如LiOH水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液等)或一酸(例如，HCl水溶液、TFA等)在存在或无额外溶剂(例如THF、二氧杂环己烷、DMF、DMSO、DCM等)的情况下反应来制备。结构1的化合物可藉由式(II)化合物的氢化来制备，或在n代表0、m代表1且R⁵及R⁶代表氢的情况下，藉由式(III)化合物在一催化剂(例如Pd/C、Pt/C等)的存在下在一溶剂(例如甲醇、乙醇、THF等、或其混合物)中氢化来制备。

结构2 结构3 结构4

式(II)化合物可藉由结构2的化合物与结构3的化合物在HCl的存在下在溶剂(例如乙醇、异丙醇等、或其混合物)中、或在NaOH、LiOH、或KOH的存在下在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物)中在较佳介于0℃与70℃间的温度下进行缩合来制备。同样，式(III)化合物可藉由结构2的化合物与结构4的化合物缩合来制备。

结构5 结构6

结构2的化合物可藉由结构5的化合物(其中R为甲基、乙基或三氟甲基)与MeLi在溶剂(例如乙醚、或THF或其混合物)中在介于-20℃与35℃间的温度下反应来制备。或者，结构2的化合物亦可藉由结构6的化合物(其中R为甲基、乙基或三氟甲基)与甲基溴化镁、甲基氯化镁、或甲基碘化镁反应来制备。结构6的Weinreb酰胺可藉由结构5的酸与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在偶合剂(例如EDC、DCC等)的存在下反应来制备(文献例如M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann的Journal fuerPraktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen的Journal fuer PraktischeChemie(Weinheim，Germany)342(2000)，340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin的Current Organic Chemistry 7(2003)，967-993)。

结构5的化合物可藉由结构7的化合物与一碱水溶液(例如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或一酸(例如HCl水溶液、TFA等)在一溶剂(例如水、乙醇、甲醇、THF等、或其混合物)中反应来制备。

结构7

结构7的化合物可藉由用一非水性碱(例如NaOMe、NaOEt、KO-第三-Bu、DBU等)在溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、DMF等、或其混合物)中较佳在高温下处理结构8的化合物来制备。

结构8 结构7

结构8的化合物藉由用2-巯基乙酸酯在一碱(例如NaH、NaOEt、NaOMe、第三-丁醇K等)的存在下在THF、二氧杂环己烷、DMF、乙醇、甲醇等、或其混合物中处理结构9的化合物来制备。此外，结构5的化合物亦可在一锅三步程序中自结构9的化合物起始根据以上反应顺序来制备。

结构9 结构8

结构9的化合物藉由结构10的化合物与一氯化剂(例如草酰氯)在一溶剂(例如DCM、CHCl₃、THF等)中反应来制备(文献例如R.E.Mewshaw，Richard E的Tetrahedron Lett.30(1989)，3753-3756；F.A.L akhvich，T.S.Khlebnikova，A.A.Akhrem的Zhurnal Organicheskoi Khimii 25(1989)，2541-2549)。

结构10 结构9

结构10的化合物(其中R代表氢、甲基或乙基)可藉由利用适宜酰化剂(例如甲酸乙基或甲基酯、乙酸甲基或乙基酯、丙酸甲基或乙基酯、氯甲酸酯、乙酰氯等)在一碱(例如第三-丁醇K、NaOMe、NaH、LDA等)的存在下在一溶剂(例如THF、甲苯、EtOH等)中在介于0与60℃间的温度下来酰化结构11的化合物来制备(文献例如Ch.Kashima，S.Shibata，H.Yokoyama，T.Nishio的Journal of Heterocyclic Chemistry 40(2003)，773-782；I.Yavari，Issa；M.Bayat的Tetrahedron 59(2003)，2001-2005；J.P.Konopelski，J.Lin，P.J.Wenzel，H.Deng，G.I.Elliott，B.S.Gerstenberger的Organic Letters 4(2002)，4121-4124；C.Wiles，P.Watts，S.J.Haswell，E.Pombo-Villar的Tetrahedron Letters 43(2002)，2945-2948；R.Faure，A.Frideling，J.-P.Galy，I.Alkorta，J.Elguero的Heterocycles 57(2002)，307-316；经由亚胺：M.Hammadi，D.Villemin 的Synthetic Communications 26(1996)，2901-2904)。

结构11 结构10

结构11的化合物根据熟悉该项技术者习知的程序来制备(文献例如M.E.Flaugh，T.A.Crowell，D.S.Farlow的Journalof Organic Chemistry 45(1980)，5399-5400；A.M.Badger，M.J.Dimartino，C.K.Mirabelli，E.N.Cheeseman，J.W.Dorman，D.H.Picker，D.A.S chwartz的欧洲专利申请案第EP 310321A2号(1989)；N.R.Natale，R.O.Hutchins的Organic Preparationsand Procedures International 9(1977)，103-108；L.M.Rice，B.S.Sheth，J.W.Wheeler的Journal of Heterocyclic Chemistry 10(1973)，731-735)。

此外，结构5的化合物(其中R代表甲基或乙基基团)较佳自结构5的化合物(其中R代表氢(结构12))藉由后一化合物与过量强碱(例如n-BuLi、第三-BuLi、LDA等)在一溶剂(例如THF、乙醚等)中反应随后与适宜烷基化试剂(例如碘甲烷、碘乙烷，文献例如W.-D.Liu，C.-C.Chi，I.-F.Pai，A.-T.Wu，W.-S.Chung的Journal of Organic Chemistry 67(2002)，9267-9275；D.W.Knight，A.P.Nott的Tetrahedron Letters 21(1980)，5051-5054；R.Raap的Canadian Journal of Chemistry 49(1971)，2155-2157)反应来制备。

结构2的化合物(其中R¹代表三氟甲基基团)较佳藉由下文所概述的顺序来制备。因此，将结构12的化合物转化成其结构13的Weinreb酰胺，当该酰胺在一溶剂(例如THF)中于低温(例如-78℃)下用一强碱(例如LDA)处理随后添加碘时被碘化。经碘化的结构14化合物与氯二氟乙酸甲酯如文献中所述(例如D.E.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.L.Roth，G.A.Gudelksy，J.F.Na sh的J.Med.Chem.37(1994)，4346-4351)反应，获得结构15的三氟甲基化合物。用甲基格氏试剂(Grignard reagent)或甲基锂处理结构15的化合物获得结构2的化合物(其中R¹代表三氟甲基基团)。

以下方案阐述制备结构3及4的化合物的合成途径。

(文献例如F.Orsini，F.Pelizzoni的Synthetic Comm.17(1987)，1389-1402)

(文献例如H.Kotsuki，P.K.Datta，H.Suenaga的Synthesis 1996，470-472；对于溴化物或碘化物而非三氟甲磺酸盐，参见例如V.P.Baillargeon，J.K.Stille的J.Am.Chem.Soc.108(1986)，452-461；M.J.Gomez-Escalonilla，F.Langa，J.-M.Rueff，L.Oswald，J.F.Nierengarten的Tetrahedron Lett.43(2002)，7507-7511；H.Aust，D.Ickenroth，H.Meier的J.Prakt.Chem.341(1999)，523-528；Y.Li，B.He，B.Qin，X.Feng，G，Zhang的J.Org.Chem.69(2004)，7910-7913)。

(文献例如G.Battistuzzi，S.Cacchi，G.Fabrizi的Org.Lett.5(2003)，777-780；N.J.Lawrence，S.Brown的Tetrahedron58(2002)，613-619；D.J.Wardrop，M.S.Burge的Chem.Comm.2004，1230-1231)

(文献例如Y.Li，B.He，B.Qin，X.Feng，G，Zhang的J.Org.Chem.69(2004)，7910-7913；T.Azemi，M.Kitamura，K.Narasaka的Tetrahedron 60(2004)，1339-1344；A.Krasovskiy，P.Knochel的Angew.Chem.Int.Ed.43(2004)，3333-3336；T.P.Zabawa，D.Kasi，S.R.Chemler的J.Am.Chem.Soc.127(2005)，11250-11251)。

(文献例如W.P.Gallagher，R.E.Maleczka的J.Org.Chem.68(2003)，6775-6779，A.-Y.P eng，Y.-X.Ding的J.Am.Chem.Soc.125(2003)，15006-15007)。

(文献例如R.A.Fernandes，M.S.Bodas，P.Kumar的Tetrahedron 58(2002)，1223-1227；V.P.Baillargeon，J.K.Stille的J.Am.Chem.Soc.108(1986)，452-461)。

制备结构1化合物的替代途径在以下方案中给出。结构17的化合物藉由结构2的化合物与结构16的化合物在上述碱性或酸性条件下缩合来获得。结构16的化合物自市场购得或根据熟悉该项技术者习知的标准方法制得。用(例如)三氟甲烷磺酸酐在一碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下处理结构17的化合物，获得结构18的化合物。结构18的化合物与结构19化合物的经Pd催化的Heck型偶合反应获得结构20的相应化合物(文献例如G.Battistuzzi，S.Cacchi，G.Fabrizi的Org.Lett.5(2003)，777-780)。端视所用反应条件而定，在其中R⁶代表羟基基团的情况下所存在的醇官能团可需要暂时保护。然后，结构20的化合物中存在的双键可进一步设计成结构1中所阐述的期望型式。该等步骤类似于彼等以上概述用于制备结构3及4的化合物的步骤且因此可包括简单氢化以获得饱和衍生物或使用(例如)KMnO₄或催化量的OsO₄在N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)的存在下二羟基化，随后可实施该苄醇的还原去除(文献例如N.J.Lawrence，S.Brown的Tetrahedron 58(2002)，613-619；D.J.Wardrop，M.S.B urge的Chem.Comm.2004，1230-1231)。亦可利用炔烃而非烷烃实施交叉偶联反应(Sonogashira偶合，例如W.P.Gallagher，R.E.Maleczka的J.Org.Chem.68(2003)，6775-6779；A.-Y.P eng，Y.-X.Ding的J.Am.Chem.Soc.125(2003)，15006-15007)。然后，如此产生的苯乙炔衍生物可以持续或一步方式氢化成相应的饱和化合物。

实施方式

实例

以下实例用于阐明本发明而非限制其范围。

所有温度皆以℃表述。化合物藉由下列表征：¹H-NMR(300MHz)或¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰；p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，偶合常数以Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100 Binary泵DAD的Finnigan Navigator，管柱：4.6×50毫米、ZorbaxSB-AQ、5微米、120埃，梯度：存于水中的5-95％乙腈、1分钟、用0.04％的三氟乙酸，流速：4.5毫升/分钟，t_R以分钟给出)；TLC(自Merck购得的TLC-板，硅胶60 F₂₅₄)或熔点。藉由制备型HPLC(除非另有说明，否则条件为：管柱：X-terra RP18、50×19毫米、5微米，梯度：存于水中的10-95％乙腈，含0.5％甲酸)或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100泵，Linear UVIS-201检测器，管柱：350×18毫米、Labogel-RP-18-5s-100，梯度：存于水中的10％甲醇至100％甲醇)来纯化化合物。

缩写(如本文所用)：

aq. 水性

atm 大气

BSA 牛血清白蛋白

Bu 丁基

cat. 催化

CC 管柱层析法

d 天

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯

DCC 环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DIBAL 二异丁基氢化铝

DIPEA 异丙基-乙基胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EA 酸乙酯

EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

Et 基

h 小时

HPLC 高效液相层析法

HV 高真空条件

i-Prop 异丙基

LC-MS 液相色谱-质谱法

LDA 二异丙基酰胺锂

Me 甲基

min 分钟

MPLC 中压液相层析法

NMO N-甲基吗啉-N-氧化物

NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮

OAc 酸酯

OTMS 三甲基甲硅烷氧基

Ph 苯基

prep. 制备型

p-TSOH 对-甲苯磺酸

rt 室温

sat. 饱和

S1P 鞘胺醇1-磷酸酯

TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲

Tf 三氟甲烷磺醯基

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析法

TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物

t_R 保留时间

骨架A

a)向4，4-二甲基-环己-2-烯酮(50克，403毫摩尔)存于EA(230毫升)中的溶液中添加Pd/C(2.5克，10％Pd)在EA中的悬浮液。将该悬浮液于室温下在1巴H₂下搅拌2小时。将催化剂滤除并将滤液的溶剂小心蒸发，获得无色油状物4，4-二甲基-环己酮(50克)，其缓慢结晶；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.34(t，J＝6.4Hz，4H)、1.66(t，J＝6.4Hz，4H)、1.09(s，6H)。

b)向第三-丁醇K(24.5克，109毫摩尔，存于第三-丁醇中的50％溶液)存于THF(700毫升)中的冰冷溶液中缓慢添加甲酸乙酯(120毫升，123毫摩尔)。将此混合物于室温下搅拌30分钟，然后在20分钟内添加4，4-二甲基-环己酮(50克，396毫摩尔)存于甲酸乙酯(50毫升)及THF(70毫升)中的溶液。添加完后，于15-20℃下持续搅拌30分钟。将此橙色悬浮液倾倒于10％柠檬酸水溶液(200毫升)及盐水(200毫升)上并用EA(2×200毫升)萃取。将有机萃取物用0.2N NaOH水溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥，获得黄色油状物5，5-二甲基-2-氧基-环己烷甲醛(52克)；LC-MS：t_R＝0.89分钟，[M+1+CH₃CN]⁺＝196.15。

c)向5，5-二甲基-2-氧基-环己烷甲醛(51克，331毫摩尔)存于氯仿(250毫升)的溶液中迅速添加草酰氯(40毫升，465毫摩尔)。搅拌3-4分钟后，添加冰随后添加2N NaOH水溶液(100毫升)。将有机相分离且水相再次用氯仿萃取。合并的有机萃取物用水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空中去除溶剂，获得褐色油状物2-氯亚甲基-4，4-二甲基-环己酮(50克)；LC-MS：t_R＝0.96分钟。

d)向一份(300毫升)新制备钠(21克，875毫摩尔)存于乙醇(500毫升)中的溶液中添加巯基乙酸乙酯(50毫升)。将所得溶液在10分钟内添加于2-氯亚甲基-4，4-二甲基-环己酮(50克，290毫摩尔)存于THF(170毫升)中的溶液中。该混合物变得温暖(50℃)。添加完后，将新制备的钠存于乙醇(200毫升)中的剩余部分添加于该反应混合物中。将该混合物于室温下搅拌15分钟，然后添加1N LiOH水溶液(300毫升)。将该溶液回流3小时，然后于室温下搅拌16小时。在减压下去除THF及乙醇并将剩余黑色溶液用庚烷/EA 3∶1(2×200毫升)萃取。藉由添加柠檬酸(30克)及2N HCl水溶液(200毫升)将水相酸化并然后用EA萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、经Na₂SO₄干燥并蒸发。将所得黑褐色油状物溶于60℃的乙腈中并于5℃下结晶。将晶体收集、用乙腈洗涤并干燥，获得浅灰色粉末状5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(31克)；LC-MS：t_R＝0.95分钟、[M+1+CH₃CN]⁺＝252.18；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.15(s，1H)、3.05(t，J＝7.0Hz，2H)、2.47(s，2H)、1.58(t，J＝7.0Hz，2H)、0.97(s，6H)。

骨架B

1)经由骨架A

于-78℃下将5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(5克，23.8毫摩尔)存于THF中的溶液用第三-丁基锂(41毫升，1.5M存于戊烷)处理。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加碘甲烷(17.1克，120毫摩尔)。于-78℃下持续搅拌30分钟。将该混合物加热至室温、用水(400毫升)稀释、用10％柠檬酸水溶液酸化并用EA萃取三次。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥并蒸发。将剩余固体悬浮于庚烷/乙醚中、过滤并于HV下干燥，获得浅褐色粉末状3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(4.01克)；LC-MS：t_R＝0.97分钟；[M+1]＝225.13；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.49(s br，1H)、2.87(t，J＝6.7Hz，2H)、2.26(s，5H)、1.45(t，J＝6.7Hz，2H)、0.91(s，6H)。

2)自4，4-二甲基-环己酮起始的直接途径

a)向NaH(2.88克，存于矿物油中的60％悬浮液，60毫摩尔)存于甲苯(25毫升)中的悬浮液中添加EA(6.5毫升，66毫摩尔)。将该混合物于室温下搅拌5分钟，然后添加4，4-二甲基-环己酮(2.52克，20毫摩尔)存于EA(6毫升)中的溶液。将该混合物加热至55℃，其中开始一剧烈反应。该白色至灰色悬浮液变成橙色且变得澄清。将该澄清溶液倾倒于冰/水上冰用EA萃取。将水相酸化至pH 4-5并再次用EA萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥并在真空中去除溶剂，获得一黄色油状物2-乙酰基-4，4-二甲基-环己酮(2.00克)；¹H NMR(CDCl³)：δ2.35(t，J＝7.0Hz，2H)、2.12(s，2H)、2.10(s，1H)、1.48(t，J＝7.0Hz，2H)、0.98(s，6H)。

b)于0℃下将2-乙酰基-4，4-二甲基-环己酮(5.00克，29.7毫摩尔)存于氯仿(15毫升)中的溶液用草酰氯(7.54克，59.4毫摩尔)处理。将该混合物加热至60℃并搅拌15分钟，然后将其倾倒至水上。将有机相分离，用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发至干燥，获得一褐色油状物粗2-(1-氯-亚乙基)-4，4-二甲基-环己酮(3.2克，包含区域同分异构体)，LC-MS：t_R＝1.00分钟。

c)向NaOEt(10毫升2.5M存于乙醇中的溶液，25毫摩尔)存于THF(10毫升)中的溶液中添加巯基乙酸乙酯(3.09克，25.7毫摩尔)，随后添加以上2-(1-氯-亚乙基)-4，4-二甲基-环己酮(3.2克，17.14毫摩尔)的溶液。将所得溶液于60℃下搅拌45分钟。将混合物用水稀释并用E A萃取。该有机萃取物经Na₂SO₄干燥、蒸发并藉由CC在硅胶上用庚烷/甲苯且然后庚烷/EA洗脱来纯化，获得一褐色油状物3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.1克)，其包含区域同分异构体3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。一分析试样藉由制备型HPLC纯化，获得无色油状纯3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；LC-MS：t_R＝1.13分钟；[M+1]＝252.99；¹H NMR(CDCl₃)：δ4.29(q，J＝7.0Hz，2H)、3.00(t，J＝6.4Hz，2H)、2.30(s，3H)、2.26(s，2H)、1.52(t，J＝6.4Hz，2H)、1.34(t，J＝7.0Hz，3H)、0.96(s，6H)。

d)向3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.0克，11.9毫摩尔)存于乙醇(100毫升)中的溶液中添加2NLiOH水溶液(50毫升)。将反应混合物于65℃下搅拌2小时，然后在一旋转蒸发器中去除乙醇。将剩余溶液用庚烷萃取一次，用柠檬酸酸化至pH 2并用EA萃取三次。将EA萃取物合并，经Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发并干燥，获得浅褐色固体状3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.6克)，其包含区域同分异构体3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸。LC-MS：t_R＝0.98分钟，[M+1]＝225.14。

骨架C

向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(960毫克，4.57毫摩尔)存于THF(19毫升)中的冷溶液(-78℃)中添加第三-丁基锂(8毫升，1.5M存于戊烷中的溶液)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟，然后添加碘乙烷(3.80克，24.37毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌3小时。添加水/甲醇1∶1(8毫升)然后10％柠檬酸水溶液并将混合物用EA萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将剩余固体悬浮于乙腈(6毫升)中，加热至60℃、冷却至室温、过滤并干燥，获得浅褐色固体状3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(640毫克)；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1+CH₃CN]＝280.10。

骨架D

于室温下向3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(4.10克，18.28毫摩尔)存于乙醚(300毫升)的悬浮液中缓慢添加甲基锂(23毫升，1.6M存于乙醚中的溶液)。该反应混合物变成澄清黄色且稍微加热(26℃)，并将其搅拌15分钟，然后用水骤冷。将有机层分离，再次用水洗涤、经MgSO₄干燥并蒸发。将粗产物藉由CC在硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱来纯化，获得浅黄色结晶固体1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(2.80克)；LC-MS：t_R＝1.06分钟；[M+1]＝223.17；¹HNMR(CDCl₃)：δ3.00(t，J＝7.0Hz，2H)、2.43(s，3H)、2.31(s，3H)、2.26(s，2H)、1.51(t，J＝7.0Hz，2H)、0.95(s，6H)。

骨架E

于室温下向3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(2.10克，8.81毫摩尔)存于乙醚(100毫升)中的溶液中添加甲基锂(11毫升，1.6M存于乙醚中的溶液)。将该浅黄色溶液于于室温下搅拌15分钟，然后添加另一份甲基锂(2毫升)。继续搅拌15分钟，再添加一份甲基锂(1毫升)，并将该混合物于室温下再搅拌15分钟。将该反应用水骤冷。将有机层分离，再次用水洗涤、经MgSO₄干燥并蒸发。该粗产物藉由CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱来纯化，获得一浅黄色固体1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(1.65克)；LC-MS：t_R＝1.00分钟；[M+1]＝237.15；¹H NMR(CDCl₃)：δ3.03(t，J＝7.0Hz，2H)、2.73(q，J＝7.6Hz，2H)、2.47(s，3H)、2.31(s，2H)、1.55(t，J＝7.0Hz，2H)、1.28(t，J＝7.6Hz，3H)、0.97(s，6H)。

骨架F

a)向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(20克，95毫摩尔)存于DMSO(150毫升)中的溶液中添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(12.06克，124毫摩尔)及DIPEA(65毫升，380毫摩尔)、随后TBTU(33.59克，105毫摩尔，溶于DMF(70毫升)中)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后将其倾倒于水/冰中冰用乙醚(2×100毫升)萃取两次。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、10％柠檬酸水溶液及盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发并干燥，获得一褐色油状物5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(23克)；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1]＝254.14。

b)于0-5℃下向二异丙基胺(11.02克，109毫摩尔)存于THF(400毫升)的溶液中添加正丁基锂(72.7毫升，109毫摩尔，1.5M存于戊烷中)。将该溶液冷却至-78℃并添加5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(23克，91毫摩尔)存于THF(100毫升)中的溶液。添加完成后，将该混合物于-78℃下搅拌20分钟，然后添加碘(30克，119毫摩尔)存于THF(100毫升)中的溶液。继续于-78℃下搅拌30分钟。藉由缓慢添加水/甲醇(20毫升)的1∶1混合物使该反应骤冷。该溶液用水(400毫升)稀释并用乙醚(3×100毫升)萃取。合并的有机萃取物用10％柠檬酸水溶液及盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。该粗产物藉由CC在硅胶上用DCM洗脱来纯化，获得褐色油状物3-碘-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(18克)；LC-MS：t_R＝1.09分钟，[M+1]＝380.21。

c)将3-碘-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(18克，47毫摩尔)、CuI(14.5克，76毫摩尔)及KF(4.4克，76毫摩尔)溶于DMF(80毫升)中。将溶液加热至134℃并经由注射泵在4小时内添加氯二氟乙酸甲酯(16.26克，113毫摩尔)。观察到气体逸出。添加完成后，将混合物冷却冰倾倒于水/冰中。将如此形成的沉淀物收集、悬浮于DCM(600毫升)中并藉助一硅藻土垫过滤。将滤液用0.5N HCl水溶液(250毫升)、随后饱和NaHCO₃水溶液洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，获得褐色油状物5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(14克)；LC-MS：t_R＝1.10分钟，[M+1]＝322.20。

d)于室温下将5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(14克，44毫摩尔)存于乙醚(400毫升)中的溶液用甲基锂(80毫升，1.6M存于乙醚中)处理。添加完成后，将混合物于室温下搅拌15分钟，然后将其倾倒于水/冰上并用HCl水溶液中和。将醚相分离且水相用乙醚(2×100毫升)萃取两次以上。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将粗产物藉由CC在硅胶上用含20-30％DCM的庚烷洗脱来纯化，获得黄色油状物1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(9.1克)；LC-MS：t_R＝1.11分钟；[M+1+CH₃CN]＝318.34；¹HNMR(CDCl₃)：δ3.04(t，J＝7.0Hz，2H)、2.57(d，J＝1.2Hz，2H)、2.53(s，3H)、1.58(t，J＝7.0Hz，2H)、0.99(s，6H)。

结构单元A

a)于0℃下向4-羟基-3，5-二甲基-苯甲醛(5.0克，33.3毫摩尔)存于DCM(50毫升)及吡啶(8毫升)中的溶液中缓慢添加三氟甲烷磺酸酐(6毫升，36.6毫摩尔)。添加完成后，于室温下搅拌2小时。将反应混合物用EA稀释并用水洗涤三次。将分离的有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。将粗产物藉由CC在硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱来纯化，获得浅黄色固体三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(5.3克)；LC-MS：t_R＝1.04分钟；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.97(s，1H)、7.66(s，2H)、2.48(s，6H)。

b)在氩气氛下于室温下向三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(4.7克，16.7毫摩尔)存于无水DMF(75毫升)中的搅拌溶液中相继添加三乙胺(3.4克，33.3毫摩尔)、丙烯酸甲酯(14.3克，167毫摩尔)、1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷(378毫克，0.92毫摩尔)及Pd(OAc)₂(187毫克，0.83毫摩尔)。将该混合物加热至115℃并搅拌5小时。将混合物用乙醚(350毫升)稀释并用1N HCl水溶液洗涤两次且饱和NaHCO₃水溶液洗涤一次。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物藉由CC在硅胶上用庚烷∶EA 5∶1洗脱来纯化，获得浅黄色固体3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9克)；LC-MS：t_R＝0.96分钟。

c)向3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9克，13.3毫摩尔)存于甲醇(70毫升)的溶液中添加2N NaOH水溶液(35毫升)。将该悬浮液于室温下搅拌30分钟。将甲醇蒸发掉且水溶液用DCM萃取两次。水层用2N HCl水溶液酸化并用EA萃取两次。合并的EA萃取物经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将粗产物自EA重结晶，获得浅黄色固体3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2克)；LC-MS：t_R＝0.83分钟；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.65(s br，1H)、9.92(s，1H)、7.66(d，J＝16.4Hz，1H)、7.61(s，2H)、6.12(d，J＝16.4Hz，1H)、2.35(s，6H)。

结构单元B

a)向3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2克，10.8毫摩尔)及DIPEA(2.0毫升，11.9毫摩尔)存于乙醇(80毫升)的溶液中添加Pd/C(200毫克，10％Pd，用50％水润湿)。将悬浮液在1巴H₂下剧烈搅拌1小时。将混合物藉助硅藻土过滤并将滤液蒸发。将残余物倾倒于1N HCl水溶液/冰上并用EA萃取。将有机萃取物用1N HCl水溶液萃取一次并用盐水萃取一次、经MgSO₄干燥、过滤并蒸发，获得浅黄色树脂状3-(4-羟基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(2.2克)；LC-MS：t_R＝0.71分钟。

b)向3-(4-羟基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(960毫克，4.6毫摩尔)存于乙酸(20毫升)的溶液中添加MnO₂(1440毫克，16.6毫摩尔)。将混合物于80℃下搅拌4.5小时，然后将其过滤。将滤液蒸发并将粗产物藉由CC在硅胶上用含8％甲醇的DCM洗脱来纯化，获得浅褐色固体状3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(800毫克)；LC-MS：t_R＝0.81分钟；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.2(s br，1H)、9.86(s，1H)、7.52(s，2H)、2.93-2.85(m，2H)、2.38-2.30(m，8H)。

结构单元C

3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸类似于结构单元A来制备；LC-MS：t_R＝0.87分钟；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.98(s，1H)、7.96(d，J＝16.4Hz，1H)、7.62(s，1H)、7.598s、1H)、6.13(d，J＝16.4Hz，1H)、2.75(q，J＝7.6Hz，2H)、2.42(s，3H)、1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。

结构单元D

3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸自结构单元C起始类似于结构单元B来制备；LC-MS：t_R＝0.86分钟；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.93(s，1H)、7.58(s，1H)、7.53(s，1H)、3.11-3.04(m，2H)、2.75(q，J＝7.6Hz，2H)、2.56-2.50(m，2H)、2.43(s，3H)、1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

中间体1

将1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(400毫克，1.69毫摩尔)、3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(419毫克，2.03毫摩尔)及NaOH(1.7克，42.5毫摩尔)存于甲醇(17毫升)中的溶液于75℃下搅拌75分钟，然后用1N HCl水溶液稀释并用EA萃取两次。该等有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将粗产物藉由CC在硅胶上用含6％甲醇的DCM洗脱来纯化，获得浅黄色固体状3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(620毫克)；LC-MS：t_R＝1.17分钟；[M+1]＝425.34；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.68(d，J＝15.8Hz，1H)、7.28(s，2H)、7.27(d，J＝15.8Hz，1H)、3.18(t，J＝7.0Hz，2H)、3.06-2.98(m，2H)、2.78(q，J＝7.6Hz，2H)、2.54-2.48(m，2H)、2.39(s，6H)、2.34(s，2H)、1.58(t，J＝7.0Hz，2H)、1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。

中间体2A

将1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(143毫克，0.606毫摩尔)及3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(200毫克，0.908毫摩尔)存于乙醇(15毫升)中的溶液用5N HCl存于异丙醇(3毫升)中的溶液处理。将黑褐色反应混合物于室温下搅拌3小时，然后于50℃下搅拌48小时，的后添加DIPEA(4毫升)。在真空中去除溶剂并藉由制备型HPLC(Grom-Sil120 ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，乙腈/水(0.5％HCOOH)，10％至95％乙腈)纯化该粗产物，获得黄色油状物3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(157毫克)；LC-MS：t_R＝1.27分钟、[M+1]＝467.43。

中间体2B

将1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮(200毫克，0.846毫摩尔)及3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(203毫克，0.931毫摩尔)存于NaOH的甲醇溶液(8毫升，10克NaOH存于100毫升甲醇中)中的溶液于室温下搅拌3小时，然后藉由添加2N HCl水溶液仔细将其酸化至pH 1。将混合物用DCM萃取两次且有机萃取物用水及盐水洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将粗产物自乙腈(40毫升)结晶，获得黄色晶体3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙烯酸(222毫克)。藉由制备型HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)纯化后可自该母液获得第二次收获的产物(29毫克)；LC-MS：t_R＝1.20分钟、[M+1]＝437.31。

中间体3

自1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)乙酮及3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸类似于中间体2B来制备3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸；LC-MS：t_R＝1.17分钟；[M+1]＝423.34；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.97(d，J＝16.4Hz，1H)、7.68(d，J＝15.2Hz，1H)、7.33(s，2H)、7.28(d，J＝15.8Hz，1H)、6.13(d，J＝15.8Hz，1H)、3.16(t，J＝7.0Hz，2H)、2.77(q，J＝7.6Hz，2H)、2.41(s，3H)、2.39(s，3H)、2.32(s，2H)、1.57(t，J＝6.4Hz，2H)、1.24(t，J＝7.6Hz，3H)、1.00(s，6H)。

中间体4

类似于中间体2A自骨架F及结构单元D起始来制备3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯；LC-MS：t_R＝1.29分钟、[M+1]＝506.68。

中间体5

类似于中间体2B藉由使骨架D(415毫克，1.87毫摩尔)与结构单元B(381毫克，1.87毫摩尔)缩合获得3-{2，6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(570毫克)；LC-MS：t_R＝1.17分钟、[M+1]＝409.21。

实例1

向3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(610毫克，1.44毫摩尔)及DIPEA(204毫克，1.58毫摩尔)存于乙醇(30毫升)的溶液中添加Pd/C(300毫克，10％Pd、用50％水润湿)。将浆液于室温下于1大气H₂下搅拌18小时。将混合物过滤并将滤液蒸发。藉由制备型HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)纯化粗产物，获得无色冷冻干产物3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(460毫克)；LC-MS：t_R＝1.15分钟；[M+1]＝427.40；¹H NMR(CDCl₃)：δ6.91(s，2H)、3.10-2.90(m，8H)、2.73(q，J＝7.6Hz，2H)、2.53-2.46(m，2H)、2.32(s，6H)、2.30(s，2H)、1.54(t，J＝7.0Hz，2H)、1.28(t，J＝7.6Hz，3H)、0.97(s，6H)。

实例2

a)向3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(153毫克，0.328毫摩尔)存于乙醇的溶液中添加Pd/C(80毫克，10％Pd，用50％水润湿)并将所得浆液于室温下于1巴H₂下搅拌72小时。将反应混合物过滤并将滤液蒸发。藉由制备型HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)来纯化粗产物，获得非晶形固体3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(95毫克)；LC-MS：t_R＝1.26分钟，[M+1]＝469.40。

b)将3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(92毫克，0.196毫摩尔)存于乙醇(2毫升)中的溶液用2N NaOH水溶液(2毫升)处理。将溶液于室温下搅拌1小时，然后在真空中去除溶剂。将残余物溶于2N HCl水溶液中并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，获得非晶形固体3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸；LC-MS：t_R＝1.16分钟；[M+1]＝441.36；¹H NMR(CDCl₃)：δ6.95(s，1H)、6.93(s，1H)、3.12-2.94(m，8H)、2.74(q，J＝7.6Hz，2H)、2.66(q，J＝7.6Hz，2H)、2.56-2.48(m，2H)、2.36(s，3H)、2.32(s，2H)、1.56(t，J＝7.0Hz，2H)、1.29(t，J＝7.6Hz，3H)、1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

实例3

向3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(中间体3；340毫克，0.805毫摩尔)及DIPEA(182毫克，1.41毫摩尔)存于乙醇的溶液中添加Pd/C(340毫克，10％Pd，经50％水润湿)并将所得浆液于50℃下在10巴H₂下搅拌72小时。添加另一份Pd/C并于50℃下在10巴H₂下继续搅拌16小时。反应混合物过滤并将滤液蒸发。藉由制备型HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)来纯化该粗产物，获得无色发泡体状3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸(154毫克)；LC-MS：t_R＝1.15分钟、[M+1]＝427.30。

实例4

3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸类似于实例2自中间体4起始来制备；LC-MS：t_R＝1.17分钟、[M+1]＝481.36。

实例5

3-{2，6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸(430毫克)自中间体5(548毫克，1.34毫摩尔)起始类似于实例3而获得；LC-MS：t_R＝1.13分钟；[M+1]＝413.34；¹H NMR(CDCl₃)：δ0.97(s，6H)、1.53(t，J＝6.7Hz，2H)、2.28(s，2H)、2.32(s，6H)、2.33(s，3H)、2.45-2.54(m，2H)、2.89-2.99(m，4H)、2.99-3.10(m，4H)、6.91(s，2H)。

实例6：GTPγS分析以确定E C₅₀值

GTPγS结合分析于96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200微升的最终体积使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制备物来实施。分析条件20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl₂(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM ³⁵S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中并在150微升上述分析缓冲剂中于缺少³⁵S-GTPγS的情况下在室温下预培养30分钟。添加50微升³⁵S-GTPγS后，于室温下将分析物培育1小时。该分析藉由以下操作结束：使用自Packard Biosciences购得的细胞收集器将反应混合物转移至一Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)，并将该等板用冰冷的10mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(70％/30％)洗涤、干燥、于底部密封并添加25微升MicroScint20(Packard Biosciences，序号6013621)，然后于顶端密封。用自Packard Biosciences购得的TopCount量测膜结合的³⁵S-GTPγS。

EC₅₀为可诱导50％的最大特异性³⁵S-GTPγS结合的激动剂浓度。特异性结合藉由最大结合减去非特异性结合来确定。最大结合在10μM S1P的存在下结合至Multiscreen板的cpm的数量。非特异性结合在该分析中在缺少一激动剂的情况下的结合数量。

表1展示本发明化合物的EC₅₀值。该等EC₅₀值根据上述方法确定。

表1：

实例化合物	EC₅₀[nM]
实例化合物	EC₅₀[nM]	4	4.0

实例7：活体内功效的评价

式(I)化合物的功效藉由将3至30毫克/千克式(I)化合物经口投与血压正常的雄性Wistar大鼠后量测循环的淋巴细胞来评价。将动物在具有12小时-明/暗循环的气候控制条件下圈养并留出通往正常大鼠饲料及饮用水的自由信道。于药物投与前及投与后3、6及24小时采集血液。使用Advia血液分析统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液分析。

所有数据皆以平均±S EM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序藉由变量分析(ANOVA)实施统计分析以进行多重比较。当p＜0.05时，拒绝零假设。

作为一实例，表2显示与一组仅用媒剂处理的动物相比向血压正常的雄性Wistar大鼠经口投与10毫克/公斤本发明化合物6小时后对淋巴细胞计数的影响。

表2：

实例化合物	淋巴细胞计数
实例化合物	淋巴细胞计数	1	-61±5％

Claims

1.一种选自由式(I)的噻吩组成之组的化合物，

式(I)

其中

R¹代表甲基、三氟甲基或乙基；

R²代表氢、C_1-4-烷基、甲氧基或卤素；

R³代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素；

R⁴代表氢、C_1-4-烷基或卤素；

R⁵代表氢；

R⁶代表氢或羟基；

在R⁶代表羟基的情况下，R⁵亦可代表羟基；

n代表0；

m代表0或1；且

在m代表1的情况下，n亦可代表1；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。

2.如权利要求1的化合物，其中R¹代表乙基基团。

3.如权利要求1的化合物，其中R¹代表甲基基团。

4.如权利要求1的化合物，其中R¹代表三氟甲基基团。

5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²代表甲氧基基团，且R³及R⁴代表氢。

6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²代表氢，且R³及R⁴代表C_1-4-烷基。

7.如权利要求6的化合物，其中R³及R⁴代表一甲基基团。

8.如权利要求6的化合物，其中R³及R⁴代表乙基基团。

9.如权利要求6的化合物，其中R³代表甲基基团，且R⁴代表乙基基团。

10.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²代表氢，R³代表甲氧基基团，且R⁴代表氯原子。

11.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²代表氢，R³代表甲基基团，且R⁴代表氯原子。

12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R⁵及R⁶代表氢。

13.如权利要求12的化合物，其中n代表0，且m代表1。

14.如权利要求12的化合物，其中n代表1，且m代表1。

15.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中m代表1，且R⁵及R⁶代表羟基。

16.如权利要求15的化合物，其中n代表0。

17.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R⁵代表氢，且R⁶代表羟基。

18.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的组：

19.如权利要求1的化合物，其是3-{2，6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸。

20.一种医药组合物，其包含如权利要求1至19中任一项的化合物及一医药上可接受的载剂。

21.如权利要求1至19中任一项的化合物或如权利要求20的医药组合物，其用作药物。

22.一种如权利要求1至19中任一项的化合物的用途，其用于制备用于预防或治疗与经活化免疫系统相关的疾病或病症的医药组合物。

23.如权利要求22的用途，其可用于预防或治疗选自由下列组成之组的疾病或病症：诸如肾、肝、心脏、肺、胰、角膜及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、干癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌及肿瘤转移。

24.一种如权利要求1至19中任一项的化合物的用途，其用于制备医药组合物，该医药组合物与一或若干种选自由免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药、黏附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体组成之组的药剂结合使用来预防或治疗与活化免疫统相关的疾病或病症。

25.一种选自由式(II)的噻吩组成之组的化合物，

式(II)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n及m皆如权利要求1中对于式(I)的定义，且

R⁷代表氢、甲基、乙基或第三-丁基；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。

26.一种选自由式(III)的噻吩组成之组的化合物，

式(III)

其中R¹、R²、R³、及R⁴皆如权利要求1中如于式(I)的定义，且

R⁷代表氢、甲基、乙基、或第三-丁基；

及该等化合物的盐以及溶剂络合物。