CN1593629A - 一种心血康口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有活血化淤、行气止痛功效的口腔崩解片;它是由黄山药或穿龙薯蓣药材的提取物和药用辅料组成,并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂,它由30%-70%赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明,用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比,崩解时间更短,稳定性更好,药理作用更强。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种具有活血化瘀、行气止痛功效的口腔崩解片及其制备方法。本发明的口腔崩解片又称之为心血康口腔崩解片。
技术背景
口腔崩解片是一种新的药物制剂,它可以经舌下粘膜吸收,直接进入血液,有效地避免了首过效应,因此服用剂量小,安全性好,作用迅速。虽然是口服制剂,却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂,由其制成的片剂既有一定的硬度,又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽,能在口腔中迅速崩解成细颗粒,仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快,生物利用度高,且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题:1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解,释放药物快,达到起效快的效果,寻找合适的崩解剂,以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解;2、寻找相对廉价的药用辅料,以降低生产的成本;3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解,因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期,对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌,等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志,2000,18(3):151]。这些辅料都不溶于水,但都有一个共同的特点,就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部,药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版),中国医药科技出版社,2002,73~75]。在湿度较高的环境中,口腔崩解片特别容易吸潮,并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻,必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等,均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的,价格较高,对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说,会导致生产成本增加,并进而会增加患者的经济负担。因此,寻找性能良好、价格适宜的崩解剂,使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道,在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时,制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正,食用后有凉爽的口感特性,亦可作矫味剂使用,降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢,适合糖尿病人食用;并且为低热量甜味料,适于肥胖患者食用,同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料,它又名甲壳质、几丁质,是一种生物多糖高分子物质,广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解,具有良好的生物相容性,无毒性,化学性质相当稳定。
心脑血管疾病是危害人类健康的第一大杀手。薯蓣科植物黄山药、穿龙薯蓣中含有甾体总皂苷,以其为有效部位制成的预防和治疗心脑血管疾病地复方制剂为地奥心血康胶囊。
申请号为02159077的专利文献采用直接水提的方法得到薯蓣总皂苷,此工艺提取杂质多,药物服用量大;申请号为01100355的专利采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术从纳米黄山药中提取有效物质,此工艺生产周期长,费用高;申请号为93101602的专利文献采用极性溶剂萃取,树脂除杂的工艺提取薯蓣总皂苷,用环糊精包合,再制成口服液。口服液在携带、服用、剂量方面都会给患者带来不便。
发明内容
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中,我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合,形成一种复合崩解剂具有更好的性能,用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较,既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短,而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性,使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中,赤藓糖醇在30%-70%的用量范围内,随着含量的增加,口腔崩解片的崩解时间缩短,稳定性增强。
我们在实验中发现,甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当,甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中,研究了复合崩解剂,选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物,是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时,虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性,制成的片剂稳定性好,但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小,影响口腔崩解片的崩解性能,使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂,利用它们吸湿后迅速膨胀的性质,既不影响口腔崩解片的稳定性,还保持了其迅速崩解的特性,达到了比较好的效果。
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足,提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的心血康口腔崩解片制剂。
本发明通过以下技术方案实现:
一、工艺制法
(1)将黄山药或穿龙薯蓣药材用60%-95%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂;第一次提取1-3小时,第二次提取1-2小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用3-6倍量的水洗,再用30%-80%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏,喷雾干燥,得到提取物;
(2)本发明的制剂处方配比为:提取物10-25重量份,崩解剂10-30重量份,填充剂50-90重量份,矫味剂1-10重量份,润滑剂0.5-3重量份;
(3)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片。
用60%-95%乙醇提取,大孔吸附树脂除杂的工艺有效地去除了杂质,对皂苷类有效成分起到了富集作用。
二、崩解剂性能考察实验
实验原料:赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮,均由市场购得。
实验方法:
(1)溶解度实验:在37℃制备样品的饱和水溶液,利用膜滤器进行过滤,得到滤液,准确称重预定体积的滤液,利用冷冻干燥法干燥,从而得到水的含量,再由此得到的水含量基础上计算水溶解性,结果见表1。
(2)粘度实验:在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液,利用膜滤器进行过滤,得到滤液,利用粘度计得到滤液在37℃的粘度,结果见表1。
(3)吸湿度的测量:精密称取上述崩解剂,干燥完全,称重,放到25℃和75%的湿度条件下1周,称取重量,计算吸湿度,结果见表1。
(4)体积增加百分数:吸湿前后测量崩解剂的体积,计算崩解剂的体积增加的百
分数,见表1。
表1崩解剂性能考察比较
溶解度W/V 粘度mpa.s 吸湿度 体积增加
崩解剂
(37℃) (37℃) (%) (%)
赤藓糖醇 45 3.5 0.03 0.02
甲壳素 - - 11.29 16.57
低取代羟丙甲基纤维素 - - 14.09 20.36
羧甲基淀粉钠 - - 21.07 22.89
交联羧甲基淀粉钠 - - 22.18 28.14
不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - - 22.64 27.62
结论:通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点,我们可以分析到,赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势,但因为其吸湿性能很小,体积增加度也很小,因此,在崩解过程中体积膨胀慢,不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求;赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂,如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂,能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本;其他崩解剂吸湿性太大,造成口腔崩解片在稳定性方面很差;通过分析,将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合,作为口腔崩解片的复合崩解剂,具有很好的优势。
三、复合崩解剂的选择
实验原料:选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合,混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠=1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1,共9组,分别为实验组1-9,将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种),进行压片;将上述崩解剂换成同重量的甲壳素,与同样的填充剂、润滑剂混合,为实验组10,进行压片;将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠,与同样的填充剂、润滑剂混合,实验组11,进行压片。
实验方法:
(1)测定片剂的硬度:利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度,结果见表2。
(2)稳定性实验:将片剂放到25℃和75%的湿度条件下12周,观察片剂损坏率结果见表2。
(3)崩解实验:按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法,利用崩解测试仪进行测定,结果见表2。
(4)口腔中崩解测试,对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味,结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择
硬度 损坏率 崩解时间 口腔崩解时间
实验组 沙砾感 口味
(kg) (%) (s) (s)
1 4.1 22.1 42.1 51.2 有 不好
2 3.9 21.6 43.6 52.9 有 一般
3 2.1 9.3. 26.3 32.9 很少 好
4 2.2 8.6 25.2 28.3 很少 好
5 2.2 8.1 26.1 26.7 很少 好
6 2.1 8.6 26.9 27.4 很少 好
7 2.0 9.3 26.8 27.3 很少 好
8 1.9 9.6 35.9 38.6 很少 好
9 1.8 10.2 35.6 39.1 很少 好
10 4.6 33.9 54.1 62.9 有很多 很差
11 4.8 36.5 55.6 62.8 有很多 很差
将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮,进行实验,实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明,赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂,具有很好的效果,同时由于赤藓糖醇具有甜味,故可以减少或代替矫味剂使用,通过实验赤藓糖醇:其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四、制剂崩解时限测定
为了充分说明本发明心血康口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点,我们进行了以下的实验:按表3的设计选用崩解剂,与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片,置于盛有5ml 37℃2水的10ml的烧杯中,以30转/分的速度搅拌,测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定
崩 解 剂 崩解时限
实验号
组 成 用量(g∶g) (s)
1 甲壳素 - 31.6
2 赤藓糖醇∶甲壳素 3∶7 18.5
3 低取代羟丙甲基纤维素 - 29.0
4 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 4∶6 18.0
5 羧甲基淀粉钠 - 39.3
6 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 5∶5 16.6
7 交联羧甲基淀粉钠 - 41.8
8 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 6∶4 16.0
9 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 34.4
10 赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 7∶3 14.7
结果:使用复合崩解剂的口腔崩解片在14.7-18.5秒内全部崩解并通过2号筛:使用单一崩解剂的口腔崩解片在29.0-41.8秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
五、药理实施例
1.对小鼠缺氧耐力的影响实验
取健康昆明种小鼠30只,体重20~24g。随机分成对照组,地奥心血康胶囊组、心血康口腔崩解片组。每组10只,雌雄各半,分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为:待测动物试用剂量=已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水,1次/d,连续13d。于末次给药后1h,将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中,内放15g钠石灰,密闭观察其存活时间。结果见表4。
表4对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)
组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)
对照组 10 16.14±1.93
地奥心血康胶囊组 10 23.68±1.87*
心血康口腔崩解片组 10 28.94±1.92*#
注:与对照组比较:*P<0.01;
与地奥心血康胶囊组比较:#P<0.05
地奥心血康胶囊、心血康口腔崩解片均能提高小鼠常压缺氧耐力,平均存活时间比对照组显著延长(P<0.01);心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊相比,平均存活时间也有差异(P<0.05)。说明:心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊都能显著提高小鼠常压缺氧耐力,而且心血康口腔崩解片的药理作用强于地奥心血康胶囊。
2.对小鼠心肌缺氧的保护作用实验
取健康昆明种小鼠30只,体重18~22g,随机分成3组,对照组,地奥心血康胶囊组、心血康口腔崩解片组。每组雌雄各半,分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为:待测动物试用剂量=已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法:1次/d,连续6d。于末次给药后1h用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉,背部固定,分离气管,以动脉夹夹闭气管,用心电仪观察心电,并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表5。
表5 对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)
组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)
对照组 10 6.77±0.92
地奥心血康胶囊组 10 9.86±0.84*
心血康口腔崩解片组 10 11.45±0.91*#
注:与对照组比较:*P<0.01;
与地奥心血康胶囊组比较:#P<0.05
地奥心血康胶囊、心血康口腔崩解片均能对小鼠心肌缺氧起保护作用,平均存活时间比对照组显著延长(P<0.01);心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊比较,平均存活时间也有差异(P<0.05)。说明:心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊能对小鼠心肌缺氧起保护作用,而且心血康口腔崩解片的作用强于地奥心血康胶囊
3.对实验性高脂血症的影响
取Wistar种大白鼠30只,体重220±20g。随机分为3组,高血脂空白对照组、地奥心血康胶囊组、心血康口腔崩解片组。各组均喂高脂饲料10天(1.5%胆固醇加10%猪油加0.30%甲亢平和基础饲料),每天给药1次,高脂对照组给予0.5%羧甲基纤维素钠溶液,在末次给药后1小时,处死大鼠取血,用琼脂糖凝胶电泳法测定血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)含量。结果见表6。
表6对实验性高脂血症的影响(X±SD)
血脂(mol/L)
组别 鼠只
TC LDL
高脂对照组 10 217.9±46.3 194.8±34.7
地奥心血康胶囊组 10 184.7±44.6* 163.4±36.1*
心血康口腔崩解片组 10 156.4±56.9*# 140.3±37.9*#
注:与对照组比较:*P<0.01;
与地奥心血康胶囊组比较:#P<0.05
地奥心血康胶囊、心血康口腔崩解片均能明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白(P<0.01);心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊比较,也有差异(P<0.05)。说明:心血康口腔崩解片和地奥心血康胶囊均能降低总胆固醇和低密度脂蛋白,而且心血康口腔崩解片的作用强于地奥心血康胶囊。
以上药理实验证明,用新工艺制备的心血康口腔崩解片具有更好的治疗效果。
六、制备实施例
实施例1
(1)将黄山药3000g用95%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量8倍的溶剂;第一次提取2小时,第二次提取2小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用6倍量的水洗,再用35%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.17的浸膏,喷雾干燥,得到提取物147.5g;
(2)制剂处方为:
提取物 147.5g
纳米微晶纤维素 640.0g
赤藓糖醇 50.0g
低取代羟丙甲基纤维素 150.0g
硬脂酸镁 12.5g
(3)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解3000片。
实施例2
(1)将穿龙薯蓣药材3000g用85%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量10倍的溶剂;第一次提取1小时,第二次提取2小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用4倍量的水洗,再用50%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.23的浸膏,喷雾干燥,得到提取物195.4g;
(2)制剂处方为:
提取物 195.4g
微晶纤维素 546.5g
赤藓糖醇 83.3g
羧甲基淀粉钠 163.1g
滑石粉 11.7g
(3)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解3000片。
实施例3
(1)将黄山药3000g用70%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量6倍的溶剂;第一次提取3小时,第二次提取2小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用5倍量的水洗,再用65%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.28的浸膏,喷雾干燥,得到提取物237.2g;
(2)制剂处方为:
提取物 237.2g
纳米微晶纤维素 529.5g
赤藓糖醇 72.5g
交联羧甲基淀粉钠 119.2g
甜菊苷 28.3g
十二烷基硫酸镁 13.3g
(3)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解3000片。
实施例4
(1)将穿龙薯蓣药材3000g用60%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量8倍的溶剂;第一次提取2小时,第二次提取1小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用3倍量的水洗,再用80%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.20的浸膏,喷雾干燥,得到提取物112.5g;
(2)制剂处方为:
提取物 112.5g
微晶纤维素 641.9g
赤藓糖醇 83.3g
交联聚乙烯吡咯烷酮 120.6g
甜菊苷 25.0g
硬脂酸镁 16.7g
(4)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解3000片。
本发明心血康口腔崩解片一次口服2-4粒,一日3次。
Claims (8)
1.一种具有活血化瘀、行气止痛功效的口腔崩解片,其特征在于它是由黄山药或穿龙薯蓣药材的提取物10-25重量份和药用辅料组成,药用辅料中崩解剂10-30重量份,填充剂50-90重量份,矫味剂1-10重量份,润滑剂0.5-3重量份;其中所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇和甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片,其制备方法包括以下步骤:
(1)将黄山药或穿龙薯蓣药材用60%-95%的乙醇提取两次;每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂;第一次提取1-3小时,第二次提取1-2小时;合并乙醇提取液,过滤,滤液浓缩至无醇味;上大孔吸附树脂,先用3-6倍量的水洗,再用30%-80%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液;50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏,喷雾干燥,得到提取物;
(2)将提取物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片。
4.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片,其中的复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30%-70%。
5.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片,其中大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂或弱极性大孔吸附树脂。
6.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片,其中填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。
7.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片,其中矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。
8.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片,其中润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。
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