CN1273116C - 一种银杏叶口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种银杏叶口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药银杏叶中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的银杏叶口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
Description
技术领域
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种银杏叶口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂-口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
银杏叶具有增加脑血管流量，降低脑血管阻力，改善脑血管循环功能，保护脑细胞，免受缺血损害，扩张冠状动脉，防止心绞痛及心肌梗塞，抑制血小板聚集，防止血栓形成，清除有害的氧化自由基，提高免疫能力，具有防癌抗衰功能。对治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压等病有神奇疗效，因此，以银杏叶为原料的药物制剂在临床应用特别多，但多为片剂、胶囊等固体制剂或者注射制剂，用于长期治疗；查阅文献有关银杏叶口腔崩解片的专利报道，该专利的崩解剂采用微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，该崩解剂虽然具有很好的崩解性能，但其具有很好的吸湿性，制备成的口腔崩解片稳定性差。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明采用以赤藓糖醇为主的复合崩解剂与银杏叶有效部位、填充剂、润滑剂制备成口腔崩解片，具有稳定性好、疗效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶1750重量份；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位；
(3)取银杏叶有效部位105-210重量份与本发明崩解剂57-86重量份进行混合，加入填充剂125-204重量份，制粒，加入润滑剂5-8重量份，压片，得到银杏叶崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
药用辅料填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验
实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法：
(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较
| 崩解剂 | 溶解度(37℃)W/V | 粘度(37℃)mpa.s | 吸湿度％ | 体积增加百分数％ |
| 赤藓糖醇甲壳素低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 | 45----- | 3.5----- | 0.0311.2914.0921.0722.1822.64 | 0.0216.5720.3622.8928.1427.62 |
结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择
实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法：
(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验：按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择
| 实验组 | 硬度(kg) | 损坏率(％) | 崩解时间(s) | 口腔崩解时间(s) | 沙砾感 | 口味 |
| 1234567891011 | 4.13.92.12.22.22.12.01.91.84.64.8 | 22.121.69.3.8.68.18.69.39.610.233.936.5 | 42.143.626.325.226.126.926.835.935.654.155.6 | 51.252.932.928.326.727.427.338.639.162.962.8 | 有有很少很少很少很少很少很少很少有很多有很多 | 不好一般好好好好好好好很差很差 |
将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论：实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析
检验银杏叶总黄酮醇苷的含量
根据标准号为WS-10492(ZD-0492)-2002的标准进行检测，见表3。
表3银杏叶总黄酮醇苷的含量比较
| 药物组别 | 总黄酮醇苷含量 |
| 银杏叶胶囊银杏叶口腔崩解片 | 40.12mg/粒50.89mg/片 |
结论：本发明口腔崩解片的有效成分含量进一步提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。
五.制剂崩解时限测定
为了充分说明本发明银杏叶口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定
| 实验号 | 崩解剂 | 崩解时限(s) | |
| 组成 | 用量(g∶g) | ||
| 12345678910 | 甲壳素赤藓糖醇∶甲壳素低取代羟丙甲基纤维素赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 | -(3∶7)-(4∶6)-(5∶5)-(6∶4)-(7∶3) | 30.217.527.616.838.315.240.414.633.413.4 |
结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.4-17.5秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验
取本发明银杏叶口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
六.溶出度实验
1.仪器与试药：SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；银杏叶胶囊(上海信谊百路达药业有限公司)；银杏叶口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法：按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明银杏叶口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析黄芩苷测定方法测定。结果见表5。
表5两种药物的溶出度比较
| 药物组别 | 取样时间(min)黄芩苷含量(mg) | |||||||
| 0.5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | |
| 银杏叶胶囊银杏叶口腔崩解片 | 5.2626.81 | 7.8935.81 | 16.5642.62 | 26.8946.73 | 32.1250.48 | 34.5850.81 | 38.1250.81 | 40.2350.81 |
结论：本发明银杏叶口腔崩解片的30秒溶出50％，8分钟时溶解几乎完全。
七.药理实施例
利用在体心肌梗死法测定本发明银杏叶口腔崩解片和市售银杏叶胶囊对大白鼠心肌梗死情况的影响。
1.实验药物：银杏叶胶囊(上海信谊百路达药业有限公司)；银杏叶口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验动物：雄性大鼠250-300克20只，分成两组。
3.实验方法：取雄性大鼠20只，乌拉坦0.65g/kg腹腔浅麻醉后，背位固定，用大半个橡皮球连接到人工呼吸机，进行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左锁骨中线切开皮肤约2厘米，在第四或第五肋间钝性分离基层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处节扎左冠脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸，分别用两种制剂对10只大鼠进行实验，得到数据计算如表6所示：
表6银杏叶口腔崩解片的药理学比较
| 显效率 | 有效率 | 无效率 | 总有效率 | |
| 市售银杏叶胶囊本发明银杏叶口腔崩解片 | 16.5％24.7％ | 54.2％57.6％ | 29.3％17.7％ | 70.7％82.3％ |
从实验我们可以得知，本发明银杏叶口腔崩解片剂与市售银杏叶胶囊相比较有显著(P<0.05>差异。
结论：通过以上药理实验可以得到，本发明银杏叶口腔崩解片有着更强的药理作用。
八.制备实施例
实施例1
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶1750克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位105克；
(3)取银杏叶有效部位105克与本发明崩解剂86克进行混合，加入填充剂微晶纤维素204克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁5克，压片，得到银杏叶崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
实施例2
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶1750克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位210克；
(3)取银杏叶有效部位210克与本发明崩解剂57克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素125克，制粒，加入润滑剂滑石粉8克，压片，得到银杏叶崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
实施例3
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶1750克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位129克；
(3)取银杏叶有效部位129克与本发明崩解剂81克进行混合，加入填充剂微晶纤维素184克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁6克，压片，得到银杏叶崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
实施例4
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶3500克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位389克；
(3)取银杏叶有效部位389克与本发明崩解剂123克进行混合，加入填充剂微晶纤维素275克，制粒，加入润滑剂滑石粉13克，压片，得到银杏叶崩解片2000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
实施例5
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶17500克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位1845克；
(3)取银杏叶有效部位1845克与本发明崩解剂646克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素1446克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁63克，压片，得到银杏叶崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
实施例6
(1)本发明原料药处方为：
银杏叶1750克；
(2)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位205克；
(3)取银杏叶有效部位205克与本发明崩解剂59克进行混合，加入填充剂微晶纤维素129克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁7克，压片，得到银杏叶崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，既复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分比为30％-70％。
Claims (3)
1.一种银杏叶口腔崩解片，其特征在于它是由银杏叶有效部位为105-210重量份，复合崩解剂57-86重量份，填充剂为125-204重量份，润滑剂为5-8重量份制备而成，复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，复合崩解剂中含赤藓糖醇重量百分比为30％-70％，其制备方法为：
(1)取银杏叶以70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至尽，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，喷雾干燥，得到银杏叶有效部位；
(2)取银杏叶有效部位105-210重量份与含赤藓糖醇复合崩解剂57-86重量份进行混合，加入填充剂125-204重量份，制粒，加入润滑剂5-8重量份，压片，得到银杏叶崩解片。
2.根据权利要求1所述的一种银杏叶口腔崩解片，其中填充剂是微晶纤维素、纳米微晶纤维素中一种。
3.根据权利要求1所述的一种银杏叶口腔崩解片，其中润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
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