JPS62153285A - ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 - Google Patents
５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制Info
- Publication number
- JPS62153285A JPS62153285A JP61297443A JP29744386A JPS62153285A JP S62153285 A JPS62153285 A JP S62153285A JP 61297443 A JP61297443 A JP 61297443A JP 29744386 A JP29744386 A JP 29744386A JP S62153285 A JPS62153285 A JP S62153285A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- compound
- lipoxygenase pathway
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規な化合物、特に２．２−［１，３−プロパ
ン−２−オンジイルビス（チオ〕］ビスーＩＨ−イミダ
ゾールまたはその医薬上許容される塩およびその抑制を
必要とする動物のアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナ
ーゼ経路を抑制するのに用いるそのような化合物を含有
する医薬組成物に関する。
ン−２−オンジイルビス（チオ〕］ビスーＩＨ−イミダ
ゾールまたはその医薬上許容される塩およびその抑制を
必要とする動物のアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナ
ーゼ経路を抑制するのに用いるそのような化合物を含有
する医薬組成物に関する。
発明の開示
本発明は式（ＩＡ）：
〔式中、ＡはＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
； ならびにＲ２およびＲ３はともにピリジルまたは
Ｒ２およびＲの一方がピリジルおよび他方がモノ置換フ
ェニル（該置換基はハロゲンから選択されるンを意味す
る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関ス
ル。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたはシード
から選択される。
； ならびにＲ２およびＲ３はともにピリジルまたは
Ｒ２およびＲの一方がピリジルおよび他方がモノ置換フ
ェニル（該置換基はハロゲンから選択されるンを意味す
る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関ス
ル。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたはシード
から選択される。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤か
らなることを特徴とする医薬組成物に関する。
非毒性有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤か
らなることを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路ｆ抑制する
非毒性有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許
容される塩をリューマチ性関節炎に罹患している動物に
投与することによってその治療を必要とする動物のリュ
ーマチ性関節炎を治療するための医薬用の式（ＩＡ）の
化合物に関する。
非毒性有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許
容される塩をリューマチ性関節炎に罹患している動物に
投与することによってその治療を必要とする動物のリュ
ーマチ性関節炎を治療するための医薬用の式（ＩＡ）の
化合物に関する。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（Ｉ）： 〔式中、ＡはＣＨＣＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２を意
味し；ならびにＲおよびＲ１は独立してピリジルまたは
モノ置換フェニル（該置換基はハロケンから選択される
〕から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリュ
ーマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシ
ゲナーゼ経路伝達疾患に罹患している動物に投与するこ
とによってその治療を必要とする動物のリューマチ性関
節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシゲナーゼ経
路伝達疾患を治療するための医薬用の式（Ｉ）の化合物
に関する。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたは
ヨードから選択される。
非毒性有効量の式（Ｉ）： 〔式中、ＡはＣＨＣＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２を意
味し；ならびにＲおよびＲ１は独立してピリジルまたは
モノ置換フェニル（該置換基はハロケンから選択される
〕から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリュ
ーマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシ
ゲナーゼ経路伝達疾患に罹患している動物に投与するこ
とによってその治療を必要とする動物のリューマチ性関
節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシゲナーゼ経
路伝達疾患を治療するための医薬用の式（Ｉ）の化合物
に関する。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたは
ヨードから選択される。
明らかなように、式（ＩＡ）の化合物は全て式（Ｉ）の
化合物の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は全て
５−リポキシゲナーゼ経路を抑制することによってその
治療を必要とする動物の５−リポキシゲナーゼ経路伝達
疾患を治療するのに有用である。
化合物の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は全て
５−リポキシゲナーゼ経路を抑制することによってその
治療を必要とする動物の５−リポキシゲナーゼ経路伝達
疾患を治療するのに有用である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは公刈であるか、５−リポ
キシゲナーゼ経路抑制剤としてのそれらの用途について
は知られていない。式（ＩＡ）の化合物は全て新規であ
る。
キシゲナーゼ経路抑制剤としてのそれらの用途について
は知られていない。式（ＩＡ）の化合物は全て新規であ
る。
式（ＩＡ）の化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製造は、
ヒル（Ｈｉｊｌ）、米国特許第４１８８３９７号に開示
されている。式（ＩＡ）の化合物は、式（［Ｄ＝〔式中
、ＲおよびＲ３は同一または異なってピリジルまたはハ
ロゲン置換フェニルを意味する〕で示される化合物と１
．３−ジハロプロパノン、１．２−ジハロエタン、１．
３−ジヒドロキシプロパノンの（ビス〕トルエンスルホ
ン酸エステルまたは１．２−ジヒドロキシエタンの（ビ
スコメタンスルホン酸エステルのいずれかをメタノール
のような適当な溶媒中で反応させることにより製造でき
る。該置換プロパノン、エタンまたはエステルに比べ過
剰量の式（ＩＤの化合物を必要とする。該反応物は、好
ましくは、２当量の式（［１）の化合物と１当量の該置
換プロパノン、エタンまたはエステルの比率で組合わせ
る。好ましくは、該混合物は、反応混合物の沸点で１〜
２時間還流させ、所望の生成物を沈殿として得る。該沈
殿は通常ｒ過により分離し、代表的には再結晶により精
製する。式（ｍの化合物は、ラントスら、ジャーナル・
オブ・メデイシナ／Ｌｌ 、ケミストリー（Ｌａｎｔｏ
ｓ ｅｔ ａｌａｓ Ｊ−Ｍｅｄ。
ヒル（Ｈｉｊｌ）、米国特許第４１８８３９７号に開示
されている。式（ＩＡ）の化合物は、式（［Ｄ＝〔式中
、ＲおよびＲ３は同一または異なってピリジルまたはハ
ロゲン置換フェニルを意味する〕で示される化合物と１
．３−ジハロプロパノン、１．２−ジハロエタン、１．
３−ジヒドロキシプロパノンの（ビス〕トルエンスルホ
ン酸エステルまたは１．２−ジヒドロキシエタンの（ビ
スコメタンスルホン酸エステルのいずれかをメタノール
のような適当な溶媒中で反応させることにより製造でき
る。該置換プロパノン、エタンまたはエステルに比べ過
剰量の式（ＩＤの化合物を必要とする。該反応物は、好
ましくは、２当量の式（［１）の化合物と１当量の該置
換プロパノン、エタンまたはエステルの比率で組合わせ
る。好ましくは、該混合物は、反応混合物の沸点で１〜
２時間還流させ、所望の生成物を沈殿として得る。該沈
殿は通常ｒ過により分離し、代表的には再結晶により精
製する。式（ｍの化合物は、ラントスら、ジャーナル・
オブ・メデイシナ／Ｌｌ 、ケミストリー（Ｌａｎｔｏ
ｓ ｅｔ ａｌａｓ Ｊ−Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、Ｌ ２７ 、７２〜７５ （１９８４）の方
法により製造でき、別法としてゲスキファルらＣＧｏｅ
ｓｃｈｋｅｅｆａ−ｅｔａｌ、）、英国特許出願第２０
３９８８２号の方法により製造できる。ラントスら（Ｌ
ａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ、）は、式〔■〕： 〔式中、ＲおよびＲは前記と同意義である〕で示される
化合物とチオ尿素の反応を教示している。該混合物をジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で逮流し、ついで濃
縮し、冷却し、所望の生成物を分屓することができる。
法により製造でき、別法としてゲスキファルらＣＧｏｅ
ｓｃｈｋｅｅｆａ−ｅｔａｌ、）、英国特許出願第２０
３９８８２号の方法により製造できる。ラントスら（Ｌ
ａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ、）は、式〔■〕： 〔式中、ＲおよびＲは前記と同意義である〕で示される
化合物とチオ尿素の反応を教示している。該混合物をジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で逮流し、ついで濃
縮し、冷却し、所望の生成物を分屓することができる。
別法として、式（（２）の化合物は、水中で４−ピリジ
ルカルボキシア°ルデヒドのようなヘテロアリールカル
ボキシアルデヒドとチオ尿素およびシアン化カリウムを
約０℃で反応させ、ついでジメチルアセトアミドのよう
な溶媒中で、得られた沈殿とチオ尿素の混合物を（ＩＶ
） （Ｖ）〔式中、
Ｒ２およびＲ３は前記と同意義およびＢはベンゾイルを
意味する〕 ・′・ノフ・−ざ−ビー、こ１層で寸）つ製造できる。
ルカルボキシア°ルデヒドのようなヘテロアリールカル
ボキシアルデヒドとチオ尿素およびシアン化カリウムを
約０℃で反応させ、ついでジメチルアセトアミドのよう
な溶媒中で、得られた沈殿とチオ尿素の混合物を（ＩＶ
） （Ｖ）〔式中、
Ｒ２およびＲ３は前記と同意義およびＢはベンゾイルを
意味する〕 ・′・ノフ・−ざ−ビー、こ１層で寸）つ製造できる。
これらは、アリールが前記式（ＩＩ）のＲと同意義であ
るアリールカルボキシアルデヒドと式（■）： Ｂ ＣＨＣＮ （ＶＩ） 〔式中、Ｒ３およびＢ は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物を反応させることにより製造できる。
るアリールカルボキシアルデヒドと式（■）： Ｂ ＣＨＣＮ （ＶＩ） 〔式中、Ｒ３およびＢ は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物を反応させることにより製造できる。
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、２．２−［エタン
ジイルビス（チオ）〕ビス［４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−ＬＨ−イミダゾール］ｉ２．２−［１，
３−プロパン−２−オンジイルビス（チオ］〕ビス［４
−（４−フルオロフェニル〕−３−（４−ピリジル）−
ＬＨ−イミダゾール〕；および２．２−Ｃ１，３−プロ
パン−２−オンジイルビス（チオ〕〕ビス［４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール］が
挙げられる。
ジイルビス（チオ）〕ビス［４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−ＬＨ−イミダゾール］ｉ２．２−［１，
３−プロパン−２−オンジイルビス（チオ］〕ビス［４
−（４−フルオロフェニル〕−３−（４−ピリジル）−
ＬＨ−イミダゾール〕；および２．２−Ｃ１，３−プロ
パン−２−オンジイルビス（チオ〕〕ビス［４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール］が
挙げられる。
医薬上許容される塩およびそれらの製造は、製薬分野に
おいてよく知られている。本発明に有用な式ＣＩ）の化
合物の医薬上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩および硝酸塩が挙げられるがそれらに限定されない。
おいてよく知られている。本発明に有用な式ＣＩ）の化
合物の医薬上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩および硝酸塩が挙げられるがそれらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物のいくつかのそのような塩の製造はヒ
ル（Ｈｉｌｌ）、米国特許第４１８８３９７号に開示さ
れている。
ル（Ｈｉｌｌ）、米国特許第４１８８３９７号に開示さ
れている。
式（Ｉ）の化合物のい（つかは、シクロオキシゲナーゼ
経路−伝達病態の治療に有用であることが知られている
。式（Ｉ）の全化合物はまた５−リポキシゲナーゼ経路
を抑制することによって５−リポキシゲナーゼ経路によ
り伝達される病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合
物が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であるという発
見は、式（Ｉ）の化合物の効果およびそのいくつかが実
施例に記載されている検定においてｉｎ ｖｉｔｒｏ
における炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の
産生に基づいている。シクロオキシゲナーゼ起因産生物
によっで引き起される炎症疾患における式（Ｉ）の化合
物のいくつかの抗浮腫作用に関する以前の観察とともに
これらのデータは、式（Ｉ）の化合物が、それらがＲＢ
Ｌ−１細胞によるロイコトリエンＢ、（ジーＨＥＴＥ）
および５−ｆ（ＥＴＥ産生のような５−リポキシゲナー
ゼ産生物の産生を減じる作用を示すことにより、アラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制すること
を示している。
経路−伝達病態の治療に有用であることが知られている
。式（Ｉ）の全化合物はまた５−リポキシゲナーゼ経路
を抑制することによって５−リポキシゲナーゼ経路によ
り伝達される病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合
物が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であるという発
見は、式（Ｉ）の化合物の効果およびそのいくつかが実
施例に記載されている検定においてｉｎ ｖｉｔｒｏ
における炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の
産生に基づいている。シクロオキシゲナーゼ起因産生物
によっで引き起される炎症疾患における式（Ｉ）の化合
物のいくつかの抗浮腫作用に関する以前の観察とともに
これらのデータは、式（Ｉ）の化合物が、それらがＲＢ
Ｌ−１細胞によるロイコトリエンＢ、（ジーＨＥＴＥ）
および５−ｆ（ＥＴＥ産生のような５−リポキシゲナー
ゼ産生物の産生を減じる作用を示すことにより、アラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制すること
を示している。
アラキドン酸代謝物の異常生理学的役割は、最近の集中
的研究の焦点になっている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作用
〕に加えて、エイコサノイド類についての同様の作用の
より最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産生
物に関心を広げた。ＬＴＢ、についての強力な走化性お
よび床痛活性の発見の報告ならびに毛細管浸透における
公仰のＬＴＣおよびＬＴＤ、−伝達増加は、液および細
胞用両方の炎症疾患における薬理学的関与の標的として
彼らの思考を導いた。
的研究の焦点になっている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作用
〕に加えて、エイコサノイド類についての同様の作用の
より最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産生
物に関心を広げた。ＬＴＢ、についての強力な走化性お
よび床痛活性の発見の報告ならびに毛細管浸透における
公仰のＬＴＣおよびＬＴＤ、−伝達増加は、液および細
胞用両方の炎症疾患における薬理学的関与の標的として
彼らの思考を導いた。
数種の炎症モデル系の薬理学は、細胞浸潤を減少すせる
コルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結
果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ産生物両方の産生を抑制すると
いう観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤か炎症
部位へめ細胞浸潤を確実に抑制しないのでそのような二
元的抑制剤が液および細胞相の炎症応答を共に効果的に
減少させうろことを示唆している。前記にて概説した観
察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤がシクロオキシ
ゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗炎症剤であることを
適切に示している。最適条件下で、選択的リポキシゲナ
ーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤の潰瘍誘発順回マたはコルチコステロイド類の毒性
を合わせ持っていない。
コルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結
果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ産生物両方の産生を抑制すると
いう観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤か炎症
部位へめ細胞浸潤を確実に抑制しないのでそのような二
元的抑制剤が液および細胞相の炎症応答を共に効果的に
減少させうろことを示唆している。前記にて概説した観
察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤がシクロオキシ
ゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗炎症剤であることを
適切に示している。最適条件下で、選択的リポキシゲナ
ーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤の潰瘍誘発順回マたはコルチコステロイド類の毒性
を合わせ持っていない。
最近の臨床データはまた種々の炎症疾患におけるアラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤の使用を
支持している。これらは、リューマチ性関節炎、炎症性
腸疾患、乾）寿、痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、
組織損傷および多発性硬化症のような中枢神経系の炎症
反応を包含する。
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤の使用を
支持している。これらは、リューマチ性関節炎、炎症性
腸疾患、乾）寿、痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、
組織損傷および多発性硬化症のような中枢神経系の炎症
反応を包含する。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（
ＩＡ、ｌの化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
とする医薬組成物に関する。
ＩＡ、ｌの化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
とする医薬組成物に関する。
前記のように、式（ＩＡ）の化合物は全て式（Ｄ化合物
の範囲内である。
の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、常法により活性を生じるのに充分
な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩と標準医薬担体を
組合わせることによって製造される通常の投与形態にて
投与される。これらの方法としては、所望の製剤に適す
るように該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解
することが挙げられる。
な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩と標準医薬担体を
組合わせることによって製造される通常の投与形態にて
投与される。これらの方法としては、所望の製剤に適す
るように該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解
することが挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（ＩＡ）の化
合物を含有する得られたＬ薬組成物も新規であり、本発
明の範囲内のものである。
合物を含有する得られたＬ薬組成物も新規であり、本発
明の範囲内のものである。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることかできる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンマタはジステアリン酸グリセリンの単独またはワック
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。
とすることかできる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンマタはジステアリン酸グリセリンの単独またはワック
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。
広範囲の医薬形態を用いることができる。例えば、固体
担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレット形態で
ハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくは
ロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範囲
に亘るが、好ましくは、約２−５〜〜約１ｇである。液
体担体を用いる場合、該製剤はシロップ、エマルジョン
、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射
液または非水液体懸濁液の形態である。
担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレット形態で
ハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくは
ロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範囲
に亘るが、好ましくは、約２−５〜〜約１ｇである。液
体担体を用いる場合、該製剤はシロップ、エマルジョン
、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射
液または非水液体懸濁液の形態である。
安定な水溶性投与形態を得るため、式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される酸付加塩、好ましくは塩酸塩または硫
酸塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の０．３ Ｍ
溶液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる
。硫酸塩および塩酸塩に加えて、他の水溶性塩の例とし
てメタンスルホン酸塩。
医薬上許容される酸付加塩、好ましくは塩酸塩または硫
酸塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の０．３ Ｍ
溶液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる
。硫酸塩および塩酸塩に加えて、他の水溶性塩の例とし
てメタンスルホン酸塩。
リン酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。
好ましくは、それぞれの非経口投与単位は、約５０ｑ〜
約５００〜の量の活性成分を含有する。
約５００〜の量の活性成分を含有する。
式（１）の化合物は、アラキドン酸代謝の５−リポキシ
ゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与する
ことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよ
び他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防
に局所投与でき、およびリューマチ性関節炎、リューマ
チ性を性交、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ューマチ症状、炎症関節、湿疹、乾）婚または日焼けの
ような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状
；炎症に関連した発熱、痛みおよび他の症状の緩和予防
に用いることができる。
ゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与する
ことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよ
び他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防
に局所投与でき、およびリューマチ性関節炎、リューマ
チ性を性交、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ューマチ症状、炎症関節、湿疹、乾）婚または日焼けの
ような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状
；炎症に関連した発熱、痛みおよび他の症状の緩和予防
に用いることができる。
局所投与における治療効果に要する式（Ｉ）の化合物（
以下、活性成分と称す）の債は、当然、選択する化合物
、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける動
物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性成
分の適当な抗炎症用量は、局所投与につきｌμｇ〜５０
０〜の塩基であり、最も好ましい用量はｌμｇ−１００
０μｇ１例えば５〜２５μｇであって、１日当り２〜３
回投与する。
以下、活性成分と称す）の債は、当然、選択する化合物
、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける動
物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性成
分の適当な抗炎症用量は、局所投与につきｌμｇ〜５０
０〜の塩基であり、最も好ましい用量はｌμｇ−１００
０μｇ１例えば５〜２５μｇであって、１日当り２〜３
回投与する。
局所投与なる語は非全身投与を意味し、式（Ｉ）の化合
物の表皮、央匂面渇洞への外用投与ならびに耳、眼およ
び鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が
血流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与な
る語は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。
物の表皮、央匂面渇洞への外用投与ならびに耳、眼およ
び鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が
血流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与な
る語は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。
活性成分は単にそのままの化合物として投与することも
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、・局所的投与については該組成物の１０％ｗ／ｗ
まで、しかし好ましくは５％ｗ／ｗ を越えず、さら
に好ましくは０．１％〜１％Ｗ／Ｗ 含有させることか
できるが、該処方のＴｌ１ｆｆｉの０．００１％〜１０
％ｗ／ｗ、例えば１％〜２％含有させることができる。
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、・局所的投与については該組成物の１０％ｗ／ｗ
まで、しかし好ましくは５％ｗ／ｗ を越えず、さら
に好ましくは０．１％〜１％Ｗ／Ｗ 含有させることか
できるが、該処方のＴｌ１ｆｆｉの０．００１％〜１０
％ｗ／ｗ、例えば１％〜２％含有させることができる。
獣医薬およびヒト医薬用の両方の本発明の局所処方は、
活性成分およびその許容される１種または２種以上の担
体および所望によりいずれかの他の治療成分を含む。該
担体は、該処方の他の成分と相溶性であり、その受容者
に対し有害でないという意味で「許容される」ものでな
ければならない。
活性成分およびその許容される１種または２種以上の担
体および所望によりいずれかの他の治療成分を含む。該
担体は、該処方の他の成分と相溶性であり、その受容者
に対し有害でないという意味で「許容される」ものでな
ければならない。
局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透
するのに適した液状または半液状製剤、例工ば、塗布剤
、ローション、クリーム、軟膏またはペーストおよび眼
、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含する
。
するのに適した液状または半液状製剤、例工ば、塗布剤
、ローション、クリーム、軟膏またはペーストおよび眼
、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含する
。
本発明の滴下剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液
からなってよ（、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによって製造できる。ついで、得られた溶液を
沖過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て３０分間オートクレーブにかけまたは９８〜１００℃
に維持して滅菌する。別法として、該溶液は沖過して滅
菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。該滴下剤
に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例とし
ては、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水ｍｔ ｏ
、ｏ ０２％八へンズアルコニウムクロリド（Ｏ，０１
％〕およびクロルヘキシジン酢酸塩（Ｏ，０１％〕が挙
げられる。油性溶液の製剤用の適当な溶媒としては、グ
リセリン、希釈アルコールおよびプロピレングリコール
が挙げられる。
からなってよ（、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによって製造できる。ついで、得られた溶液を
沖過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て３０分間オートクレーブにかけまたは９８〜１００℃
に維持して滅菌する。別法として、該溶液は沖過して滅
菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。該滴下剤
に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例とし
ては、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水ｍｔ ｏ
、ｏ ０２％八へンズアルコニウムクロリド（Ｏ，０１
％〕およびクロルヘキシジン酢酸塩（Ｏ，０１％〕が挙
げられる。油性溶液の製剤用の適当な溶媒としては、グ
リセリン、希釈アルコールおよびプロピレングリコール
が挙げられる。
本発明のローションは、皮膚または眼への投与に適した
ものを包含する。眼用ローションは、所望により殺菌剤
を含有する滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様
の方法により製造することができる。皮膚投与用ローシ
ョンまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセトンのよ
うな乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／または
グリセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のような油
のような湿潤剤を含有してもよい。
ものを包含する。眼用ローションは、所望により殺菌剤
を含有する滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様
の方法により製造することができる。皮膚投与用ローシ
ョンまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセトンのよ
うな乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／または
グリセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のような油
のような湿潤剤を含有してもよい。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の
外用投与用半固体処方である。それらは、細（分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。
外用投与用半固体処方である。それらは、細（分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。
該基剤は、ハード、ソフトまたは液体パラフィン、グリ
セリン、喋ロウ、金属石けんのような炭化水素；ゴム糊
；アーモンド油、コーン油、落花生油またはオリーブ油
のような天然起源の油；羊毛脂またはその誘導体；また
はステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸なら
びにプロピレングリコールのようなアルコールまたはマ
クロゲルを含有してよい。該処方は、ソルビタンエステ
ル類またはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニ
オン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のよう
ないずれもの適当な界面活性剤を配合してよい。天然ガ
ムのような懸濁剤、セルロース誘導体または珪酸質シリ
カのような無機物質およびラノリンなどの他の成分も含
有してよい。
セリン、喋ロウ、金属石けんのような炭化水素；ゴム糊
；アーモンド油、コーン油、落花生油またはオリーブ油
のような天然起源の油；羊毛脂またはその誘導体；また
はステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸なら
びにプロピレングリコールのようなアルコールまたはマ
クロゲルを含有してよい。該処方は、ソルビタンエステ
ル類またはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニ
オン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のよう
ないずれもの適当な界面活性剤を配合してよい。天然ガ
ムのような懸濁剤、セルロース誘導体または珪酸質シリ
カのような無機物質およびラノリンなどの他の成分も含
有してよい。
式（Ｉ）の化合物はまた吸入投与できる。「吸入」なる
語は、経鼻腔または経口吸入投与を意味する。
語は、経鼻腔または経口吸入投与を意味する。
エアロゾル処方または計量用情吸入器のようなそのよう
な投与用の適当な投与形態は常法により製造できる。吸
入により投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の
用量は、１日当り約１０′ＩＩｇ〜絢２００〜である。
な投与用の適当な投与形態は常法により製造できる。吸
入により投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の
用量は、１日当り約１０′ＩＩｇ〜絢２００〜である。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に罹患し
ている動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（
Ｉ）の化合物をそのような動物に投与することによって
その治療を必要とするヒトおよび他の哺乳類を含む動物
の５−リポキシゲナーゼ経路によって伝達される病態の
治療に用いられる薬剤である式（Ｉ）の化合物に関する
。
ている動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（
Ｉ）の化合物をそのような動物に投与することによって
その治療を必要とするヒトおよび他の哺乳類を含む動物
の５−リポキシゲナーゼ経路によって伝達される病態の
治療に用いられる薬剤である式（Ｉ）の化合物に関する
。
「治療」なる語は、予防または治療療法のいずれかを意
味する。「伝達」なる語は、それによって発症または悪
化することを意味する。本発明はまた５−リポキシゲナ
ーゼ経路抑制有効量の式（、ＩＡ）の化合物またはその
医薬上許容される塩そりュ−マチ性関節炎に罹患してい
る動物に投与することによりその治療を必要とするヒト
および他の哺乳類を含む動物のリューマチ性関節炎の治
療に用いる薬剤である式（ＩＡ）の化合物して関する。
味する。「伝達」なる語は、それによって発症または悪
化することを意味する。本発明はまた５−リポキシゲナ
ーゼ経路抑制有効量の式（、ＩＡ）の化合物またはその
医薬上許容される塩そりュ−マチ性関節炎に罹患してい
る動物に投与することによりその治療を必要とするヒト
および他の哺乳類を含む動物のリューマチ性関節炎の治
療に用いる薬剤である式（ＩＡ）の化合物して関する。
式（Ｉ）の化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制
するのに充分な量で５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を
必要とする動物に投与される。式（ＩＡ）の化合物は、
５−リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量でリ
ューマチ性関節炎の治療を必要とする動物に投与される
。そのような式（Ｉ）の化合物は、常法により式（Ｉ）
の化合物と通常の医薬上許容される担体または希釈剤を
組合わせることによって製造される通常の投与形態でそ
のような動物に投与できる。明らかなように、医薬上許
容される担体または希釈剤の形態および性質は、それと
組合わせる活性成分の量、投与経路および他の分類の変
数によって決定される。投与経路は吸入または局所によ
り非経口的とすることかできる。本明細書で用いられて
いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、
経膣または腹腔内投与を包含する。通常、皮下および筋
肉内形態の非経口投与が好ましい。１日の投与量は、好
ましくは、１日当り約１００〜〜約１．５ｇである。典
型的な投与用の１日の投与量は、好ましくは、投与の部
位につき約２ダ〜約１０〜である。
するのに充分な量で５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を
必要とする動物に投与される。式（ＩＡ）の化合物は、
５−リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量でリ
ューマチ性関節炎の治療を必要とする動物に投与される
。そのような式（Ｉ）の化合物は、常法により式（Ｉ）
の化合物と通常の医薬上許容される担体または希釈剤を
組合わせることによって製造される通常の投与形態でそ
のような動物に投与できる。明らかなように、医薬上許
容される担体または希釈剤の形態および性質は、それと
組合わせる活性成分の量、投与経路および他の分類の変
数によって決定される。投与経路は吸入または局所によ
り非経口的とすることかできる。本明細書で用いられて
いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、
経膣または腹腔内投与を包含する。通常、皮下および筋
肉内形態の非経口投与が好ましい。１日の投与量は、好
ましくは、１日当り約１００〜〜約１．５ｇである。典
型的な投与用の１日の投与量は、好ましくは、投与の部
位につき約２ダ〜約１０〜である。
明らかなように、式（Ｉ）の化合物の個々の最適の量お
よび間隔は、治療する症状の性質および程度。
よび間隔は、治療する症状の性質および程度。
投与の形態、経路および部位ならびに治療する特定の動
物によって決定され、そのような最適条件は常法によっ
て決定できる。明らかなように、最適の治療過程、すな
わち、限定した日数の間、１日当り投与される式（Ｉ）
の化合物の用量の数量は、治療決定試験の通常の手法を
用いて当業者によって確立されつる。
物によって決定され、そのような最適条件は常法によっ
て決定できる。明らかなように、最適の治療過程、すな
わち、限定した日数の間、１日当り投与される式（Ｉ）
の化合物の用量の数量は、治療決定試験の通常の手法を
用いて当業者によって確立されつる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。
、これらに限定されるものではない。
実施例１
２．２−［１，３−プロパン−２−オンジイルビス（チ
オ）］ビス［５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−ＬＨ−イミダゾール〕 チオ尿素５．３Ａ’（７０ミリモル）をジメチルホルム
アミド１４０ｍ１中の１−（４−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル〕エタノン３７ミ
リモルの溶液に加える。溶媒を濃縮してもとの容量の半
分にし、０℃で一汝冷却する。結晶物質を一過し、水洗
し、７０℃（Ｏ，０２麿Ｈｇ）で−夜乾燥して４−（４
−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−［ＩＨ
）−イミダゾール−２−チオンを得る。
オ）］ビス［５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−ＬＨ−イミダゾール〕 チオ尿素５．３Ａ’（７０ミリモル）をジメチルホルム
アミド１４０ｍ１中の１−（４−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル〕エタノン３７ミ
リモルの溶液に加える。溶媒を濃縮してもとの容量の半
分にし、０℃で一汝冷却する。結晶物質を一過し、水洗
し、７０℃（Ｏ，０２麿Ｈｇ）で−夜乾燥して４−（４
−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−［ＩＨ
）−イミダゾール−２−チオンを得る。
エタノール中の４−（４−ピリジル）−５−（４−フル
オロフェニル）−［ＩＨ］−イミダゾール−２−チオン
５．ＯｇＣＯ，０１８４モル〕および１．３−ジ／）口
ａプロ／＜／ ：／ １．１５ ｇ （Ｏ，００９０６
モル〕の懸濁液を９０分間還流し、ついで該混合物を冷
却する。生じた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、エタ
ノールから再結晶して表記化合物の二塩酸塩（無水物）
を得る。融点２５１〜２５２℃（分解〕。
オロフェニル）−［ＩＨ］−イミダゾール−２−チオン
５．ＯｇＣＯ，０１８４モル〕および１．３−ジ／）口
ａプロ／＜／ ：／ １．１５ ｇ （Ｏ，００９０６
モル〕の懸濁液を９０分間還流し、ついで該混合物を冷
却する。生じた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、エタ
ノールから再結晶して表記化合物の二塩酸塩（無水物）
を得る。融点２５１〜２５２℃（分解〕。
元素分析、Ｃ３１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６０Ｓ２ ・２ＨＣｅ
・０．７５Ｈ２０として、 理論値（％）：Ｃ，５４，５１ｉＨ，３，７６；Ｎ、１
２．３０実測値（％） ： Ｃ、５４，４６、Ｈ、３，
８２ｉ Ｎ 、 １２．４６実施例２ ２．２−［１，３−プロパン−２−オンジイルビス、（
、チオ〕〕ビス［５−（４−ピリジル） −’４− （
４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール〕０℃で水５０ｍ
１中のチオ尿素７．６ｇ（Ｏ，１モル〕およびシアン化
カリウム２．０ ｇ （Ｏ，０３モル）の溶液に４−ピ
リジンカルボキシアルデヒドｌＯｇ （Ｏ，１０モル〕
を加える。該溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで室温で
一夜攪拌する。４−ピリドイン、すなわち、１．２−ビ
ス（４−ピリジルクー２−−ドロキシーエタン−１−オ
ンの黄色沈殿を生じ、それを一過し、乾燥し、さらに精
製することなく用いる。
・０．７５Ｈ２０として、 理論値（％）：Ｃ，５４，５１ｉＨ，３，７６；Ｎ、１
２．３０実測値（％） ： Ｃ、５４，４６、Ｈ、３，
８２ｉ Ｎ 、 １２．４６実施例２ ２．２−［１，３−プロパン−２−オンジイルビス、（
、チオ〕〕ビス［５−（４−ピリジル） −’４− （
４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール〕０℃で水５０ｍ
１中のチオ尿素７．６ｇ（Ｏ，１モル〕およびシアン化
カリウム２．０ ｇ （Ｏ，０３モル）の溶液に４−ピ
リジンカルボキシアルデヒドｌＯｇ （Ｏ，１０モル〕
を加える。該溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで室温で
一夜攪拌する。４−ピリドイン、すなわち、１．２−ビ
ス（４−ピリジルクー２−−ドロキシーエタン−１−オ
ンの黄色沈殿を生じ、それを一過し、乾燥し、さらに精
製することなく用いる。
前記のように製造した該４−ピリドイン１．１ｇ（５，
４ミリモル）および２−チオ尿素０．’７ ｇ（９，２
ミリモノリの混合物をジメチルアセトアミド２０ｍｌ中
通流下で約６時間加熱する。水で希釈後、所望の４．５
−ビス（４−ピリジル）−［１１４：］−］イミダゾー
ルー２−チオン生成を沈殿させる。
４ミリモル）および２−チオ尿素０．’７ ｇ（９，２
ミリモノリの混合物をジメチルアセトアミド２０ｍｌ中
通流下で約６時間加熱する。水で希釈後、所望の４．５
−ビス（４−ピリジル）−［１１４：］−］イミダゾー
ルー２−チオン生成を沈殿させる。
エタノール３５ｍ１中の前記で製造した該チオン５Ａ’
（Ｏ，０１９７モルノおよび１．３−ジクロロプロパノ
ン１．２５ ｇ （Ｏ，００９８５モル〕の懸濁液を９
０分間還流し、ついで該混合物を冷却する。
（Ｏ，０１９７モルノおよび１．３−ジクロロプロパノ
ン１．２５ ｇ （Ｏ，００９８５モル〕の懸濁液を９
０分間還流し、ついで該混合物を冷却する。
沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、エタノールから再結
晶して表記化合物の二塩酸塩を得る。
晶して表記化合物の二塩酸塩を得る。
効果試験
以下の試験例においてＢａ１ｂ／ｃマウス（雄：２０〜
２８ｇ）を用いる。マウスは全てチャールス・リバー・
ブリーディング拳ラボラトリーズ、キングストン、ニュ
ーヨーク、ニー・ニス・ニー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ。
２８ｇ）を用いる。マウスは全てチャールス・リバー・
ブリーディング拳ラボラトリーズ、キングストン、ニュ
ーヨーク、ニー・ニス・ニー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ。
Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、 ＮＹｅＵ、Ｓ、Ａ−）から入手し
た。■実験の範囲内において、マウスの性および年令を
一致させる。
た。■実験の範囲内において、マウスの性および年令を
一致させる。
以下の試験例において、使用する試薬はつぎのようにし
て用いる。
て用いる。
式（、Ｉ、３の化合物、インドメタシン、ナプロキセン
およびイブプロフェンはそれぞれ遊離塩基として用いら
れる。該化合物ｉ０．５％トラガカント中で均質にする
。化合物は％ １ｏ ｍｌ ／ ｋｙの最終容゛量中の
指示された用量にて摂食により投与される。
およびイブプロフェンはそれぞれ遊離塩基として用いら
れる。該化合物ｉ０．５％トラガカント中で均質にする
。化合物は％ １ｏ ｍｌ ／ ｋｙの最終容゛量中の
指示された用量にて摂食により投与される。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ 実験のために、化合物をエタノ
ール中適当な濃度に溶解しく１．０％以下の最終濃度〕
、ついで本文中で指示した緩衝液を用いて最終濃度シ、
に希釈する。
ール中適当な濃度に溶解しく１．０％以下の最終濃度〕
、ついで本文中で指示した緩衝液を用いて最終濃度シ、
に希釈する。
■、方法
アラキドン酸−誘発マウス耳炎症
アセトン中のアラキドン酸（２＃／２０μｅ ）を左耳
の内表面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイア
ル・マイクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処
理耳および未処理耳間の厚さくｌｏ−３ｃｙｎ）の変化
として表わす。
の内表面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイア
ル・マイクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処
理耳および未処理耳間の厚さくｌｏ−３ｃｙｎ）の変化
として表わす。
アラキドン酸の局所投与前の本文中に指示された時間に
０．５％トラガカント中の試験化合物を経口投与する。
０．５％トラガカント中の試験化合物を経口投与する。
化合物の非経口投与は、指示したように溶液の皮下注射
によって行なわれる。
によって行なわれる。
５−リポギシゲナーゼ活性の検定
ＲＢＬ−１細胞の抽出物中のこれらの酵素の活性を検定
する。ＲＢＬ−１細胞はアメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（ＣＲＬ１３７８）から入手し、３７
℃（空気中５％Ｃ０２）にて１０％燕不活性子牛脂児血
清を補足した最少必須培地中攪拌培養にて成長させる。
する。ＲＢＬ−１細胞はアメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（ＣＲＬ１３７８）から入手し、３７
℃（空気中５％Ｃ０２）にて１０％燕不活性子牛脂児血
清を補足した最少必須培地中攪拌培養にて成長させる。
取った細胞を１ ｍＭエチレンジアミン四酢酸および０
．１％ゼラチンを含有スる５０ｍＭリン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７，０〕で洗浄し、新しい緩衝液（５ｘｌＯ
細胞／ ｍｌ ）中に再懸濁し、パーボンベを用いて５
１ａｔｍ。
．１％ゼラチンを含有スる５０ｍＭリン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７，０〕で洗浄し、新しい緩衝液（５ｘｌＯ
細胞／ ｍｌ ）中に再懸濁し、パーボンベを用いて５
１ａｔｍ。
で１０分間窒素ギヤビテーションにより分砕する。
ついで破壊した細胞抽出物を１１００００ｘで２０分間
遠心分離し、上清を１１０００００ｘで６０分間遠心分
離する。該上清の一部（Ｏ，２５ｍ１）を薬剤の存在下
または非存在下に１０分間予めインキュベーションし、
その後１２ｍＭ塩化カルシウム■４ を加え、２．５μＭアラキドン酸−１−Ｃ２，５ｔｎｌ
（最終濃度は２５μＭである；比活性２００００ｄ ｐ
ｍ／ｎｍｏ Ｉ ｅ ） を用いて該反応を開始する。
遠心分離し、上清を１１０００００ｘで６０分間遠心分
離する。該上清の一部（Ｏ，２５ｍ１）を薬剤の存在下
または非存在下に１０分間予めインキュベーションし、
その後１２ｍＭ塩化カルシウム■４ を加え、２．５μＭアラキドン酸−１−Ｃ２，５ｔｎｌ
（最終濃度は２５μＭである；比活性２００００ｄ ｐ
ｍ／ｎｍｏ Ｉ ｅ ） を用いて該反応を開始する。
３７℃テ５分子７Ｊｊインキュベーションｔ、７’ｃｆ
ｉ、 ２ｍ容（Ｏ，５ｘｌ）の水冷アセトンを加えて反
応を停止させ、１１００Ｏｘで１０分間遠心分離する前
に該試料を氷上で１０分間脱タンパクに付す。タンパク
質を除去した。上清を２Ｎギ酸でｐＨ３，５に調整し、
２倍容の水冷酢酸エチルで抽出する。・該抽出試料をア
ルゴン雰囲気下で乾燥させ、酢酸エチルに再溶解し、ワ
ットマンＣＷｈａ ｍａｎ） Ｌ Ｋ ａ Ｄ薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（英国ナイドストー
ン、ワットマンから入手〕に付し、八−９溶媒系〔酢酸
エチルｉ２．２．５−）！Ｊメチルペンタン：酢酢酸氷
水 １１０ ： ５０ ： ２０ ： １０）〕を用い
て展開する。アラキドン酸、５−ＨＥＴＥ、ＬＴＢ４お
よびＰＧＤ２は、バーソールド・アナリテイカル・イン
コーポレーテイツド、ナシュア（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、＋ Ｎａ５ｈｕａ
） 、 ＮＨ。
ｉ、 ２ｍ容（Ｏ，５ｘｌ）の水冷アセトンを加えて反
応を停止させ、１１００Ｏｘで１０分間遠心分離する前
に該試料を氷上で１０分間脱タンパクに付す。タンパク
質を除去した。上清を２Ｎギ酸でｐＨ３，５に調整し、
２倍容の水冷酢酸エチルで抽出する。・該抽出試料をア
ルゴン雰囲気下で乾燥させ、酢酸エチルに再溶解し、ワ
ットマンＣＷｈａ ｍａｎ） Ｌ Ｋ ａ Ｄ薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（英国ナイドストー
ン、ワットマンから入手〕に付し、八−９溶媒系〔酢酸
エチルｉ２．２．５−）！Ｊメチルペンタン：酢酢酸氷
水 １１０ ： ５０ ： ２０ ： １０）〕を用い
て展開する。アラキドン酸、５−ＨＥＴＥ、ＬＴＢ４お
よびＰＧＤ２は、バーソールド・アナリテイカル・イン
コーポレーテイツド、ナシュア（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、＋ Ｎａ５ｈｕａ
） 、 ＮＨ。
Ｕ、Ｓ、Ａ、 から入手したバーソールドＬＢ２８３
２オートスキャナーで蜜漬する。
２オートスキャナーで蜜漬する。
これらの条件下で、５−リポキシゲナーゼ経路代謝物の
みが検出される。５−ＨＥＴＥおよびジーＨＥＴＥ は
１久遠度で生成し、アラキドン酸−１−１４０基質の実
質的なほか用いられる。
みが検出される。５−ＨＥＴＥおよびジーＨＥＴＥ は
１久遠度で生成し、アラキドン酸−１−１４０基質の実
質的なほか用いられる。
酵素活性に対する薬剤−誘発作用は、代謝物合成の５０
％抑制を起す薬剤の濃度（ＩＣ５ｏ）として記載する。
％抑制を起す薬剤の濃度（ＩＣ５ｏ）として記載する。
■、結果
アラキドン酸−誘発炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効
果 経口投与した式（Ｉ）の化合物は、該耳に対するアラキ
ドン酸２１１ｔｇの投与の１時間後に通常みられる浮腫
応答のほんの若かの抑制を示す。シクロオキシゲナーゼ
抑制剤であるインドメタシン（１０＃／ ｋｔｉ、経口
〕、イブプロフェン（２５０ｑ、経口）お１びナプロキ
セン（１００■／ ｋｙ、経口〕は、はぼ最大許容用量
にて使用したにもかかわらずこの検定において検出でき
る抗炎症活性を示さなかった。
果 経口投与した式（Ｉ）の化合物は、該耳に対するアラキ
ドン酸２１１ｔｇの投与の１時間後に通常みられる浮腫
応答のほんの若かの抑制を示す。シクロオキシゲナーゼ
抑制剤であるインドメタシン（１０＃／ ｋｔｉ、経口
〕、イブプロフェン（２５０ｑ、経口）お１びナプロキ
セン（１００■／ ｋｙ、経口〕は、はぼ最大許容用量
にて使用したにもかかわらずこの検定において検出でき
る抗炎症活性を示さなかった。
アラキドン酸代謝に対する式（Ｉ）の化合物の効果リポ
キシゲナーゼ活性のみを含有するＲＢＬ−■細胞の可溶
化抽出調製物を用いた実験により、ＬＴＢ、産生および
５−ＨＥＴＥ産生（第■表〕に対する式（Ｉ）の化合物
の抑制効果を確認した。第１表のデータは、式（Ｉ）の
化合物が、５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるＬＴ
Ｂ、のそれらの抑制によって確認したように５−リポキ
シゲナーゼ経路の顕著な抑制剤であることを示している
。第１表のデータは、また、式（Ｉ）の化合物が、５−
リポキシゲナーゼ経路産生物である５−ＨＥＴＥのそれ
らの抑制によって確認したように５−リポキシゲナーゼ
経路の顕著な抑制剤であることを示している。したがっ
て、経口投与した場合、式（Ｉ）の化合物はアラキドン
酸−誘発炎症の微弱な抑制剤である力ξ該データは、そ
のような化合物が現実に５−リポキシゲナーゼ経路の抑
制剤であることを確認する。
キシゲナーゼ活性のみを含有するＲＢＬ−■細胞の可溶
化抽出調製物を用いた実験により、ＬＴＢ、産生および
５−ＨＥＴＥ産生（第■表〕に対する式（Ｉ）の化合物
の抑制効果を確認した。第１表のデータは、式（Ｉ）の
化合物が、５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるＬＴ
Ｂ、のそれらの抑制によって確認したように５−リポキ
シゲナーゼ経路の顕著な抑制剤であることを示している
。第１表のデータは、また、式（Ｉ）の化合物が、５−
リポキシゲナーゼ経路産生物である５−ＨＥＴＥのそれ
らの抑制によって確認したように５−リポキシゲナーゼ
経路の顕著な抑制剤であることを示している。したがっ
て、経口投与した場合、式（Ｉ）の化合物はアラキドン
酸−誘発炎症の微弱な抑制剤である力ξ該データは、そ
のような化合物が現実に５−リポキシゲナーゼ経路の抑
制剤であることを確認する。
処方例１
注入用非経口組成物
注入投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、１０市
ｆｆ１％の式（ＩＡ） の化合物を１０容量％のプロ
ピレングリコールおよび水中で攪拌することによって調
製する。該溶液は濾過により滅菌する。
ｆｆ１％の式（ＩＡ） の化合物を１０容量％のプロ
ピレングリコールおよび水中で攪拌することによって調
製する。該溶液は濾過により滅菌する。
処方例２
軟膏組成物
式（ＩＡ）の化合物 １．０ｇ白色
ソフトパラフィン １００．０ ｇに調整式（
ＩＡ）の化合物を少量のビヒクル中に分散し、この分散
を徐々に該バルク中に配合し、滑らかで均質な生成物と
し、圧縮できる金属チューブに充填する。
ソフトパラフィン １００．０ ｇに調整式（
ＩＡ）の化合物を少量のビヒクル中に分散し、この分散
を徐々に該バルク中に配合し、滑らかで均質な生成物と
し、圧縮できる金属チューブに充填する。
処方例３
局所クリーム組成物
式（ＩＡＪの化合物 １．］ｒボラ
ワックスＧ Ｐ ２００ ２０．０ ｇラノ
リン無水物 ２．０ｇ白色イロウ
２．５ｇヒドロキシ
安息香酸メチル ０．１ ｇ蒸留水
１００．０ ｇに調整ボラワックス
、電ロウおよびラノリンを共に６０℃に加熱し、ヒドロ
キシ安息香酸メチルの溶液を加える。高速攪拌を用いて
均質にし、温度を５０℃に低下させる。式（（Ａ）の化
合物を＞Ｘｔえ、充分に分散させ、低速攪拌しながら該
組成物を冷却させる。
ワックスＧ Ｐ ２００ ２０．０ ｇラノ
リン無水物 ２．０ｇ白色イロウ
２．５ｇヒドロキシ
安息香酸メチル ０．１ ｇ蒸留水
１００．０ ｇに調整ボラワックス
、電ロウおよびラノリンを共に６０℃に加熱し、ヒドロ
キシ安息香酸メチルの溶液を加える。高速攪拌を用いて
均質にし、温度を５０℃に低下させる。式（（Ａ）の化
合物を＞Ｘｔえ、充分に分散させ、低速攪拌しながら該
組成物を冷却させる。
処方例４
局所ローション組成物
式（ｌＡ）の化合物 ｌ・０ｇソル
ビタンモノラウレート ０．６ｇポリソルベ
ート２０ ０．６ｇセトステアリル
アルコール １．５ｇグリセリン
６°Ｏｇヒドロキシ安息香酸メチル
０・２ｇ精ｇ水１００．００ ｍｌＫ調整 ７５℃でヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを
水７０ゴに溶解する。ンルビタンモノラウレート、ポリ
ソルベート２０およびセトステアリルアルコールを共に
’７５℃で溶融し、該水溶液に加える。得られたエマル
ジョンを均質にし、連続攪拌しながら冷却し、式（ＩＡ
）の化合物を残りの水中ｖＣ８濁液として加える。全懸
濁液は均質になるまで攪拌する。
ビタンモノラウレート ０．６ｇポリソルベ
ート２０ ０．６ｇセトステアリル
アルコール １．５ｇグリセリン
６°Ｏｇヒドロキシ安息香酸メチル
０・２ｇ精ｇ水１００．００ ｍｌＫ調整 ７５℃でヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを
水７０ゴに溶解する。ンルビタンモノラウレート、ポリ
ソルベート２０およびセトステアリルアルコールを共に
’７５℃で溶融し、該水溶液に加える。得られたエマル
ジョンを均質にし、連続攪拌しながら冷却し、式（ＩＡ
）の化合物を残りの水中ｖＣ８濁液として加える。全懸
濁液は均質になるまで攪拌する。
処方例４
点眼組成物
式（ＩＡ）の化合物 ０．５ｇヒド
ロキシ安息香酸メチル ０．０１４ヒドロギ
シ安息香酸プロピル ０．０４ ｇ清？ｊｌ
水１００．００ ＋ｎｌに調整７５℃でヒドロキシ安、
（！、香酢酸メチルよびプロピルを精製水’１０．＊ｌ
に溶解し、得られた溶液を冷却する。ついで式（ＩＡ）
の化合物を加え、該溶液を精製水でｌ ＯＯＷｌにする
。該溶液をメンブレンフィルター（Ｏ，２２μｍ孔サイ
ズ〕で濾過して滅菌し、適当な滅菌容器に無菌的に入れ
る。
ロキシ安息香酸メチル ０．０１４ヒドロギ
シ安息香酸プロピル ０．０４ ｇ清？ｊｌ
水１００．００ ＋ｎｌに調整７５℃でヒドロキシ安、
（！、香酢酸メチルよびプロピルを精製水’１０．＊ｌ
に溶解し、得られた溶液を冷却する。ついで式（ＩＡ）
の化合物を加え、該溶液を精製水でｌ ＯＯＷｌにする
。該溶液をメンブレンフィルター（Ｏ，２２μｍ孔サイ
ズ〕で濾過して滅菌し、適当な滅菌容器に無菌的に入れ
る。
処方例５
吸入投与用５）１成物
１５〜２０．ｗｌの容量のエアロゾル容器用三式（ＩＡ
）の化合物１０〜とスパン８５またはオレイン酸のよう
な滑沢剤０．１〜０．２％を混合し、そのような混合物
をフレオン、好ましくはフレオン１１４およびフレオン
１２の組合わせのような噴射剤中に分散し、経鼻腔また
は経口吸入投与用のいずれかの適当なエアロゾル容器に
入れる。。
）の化合物１０〜とスパン８５またはオレイン酸のよう
な滑沢剤０．１〜０．２％を混合し、そのような混合物
をフレオン、好ましくはフレオン１１４およびフレオン
１２の組合わせのような噴射剤中に分散し、経鼻腔また
は経口吸入投与用のいずれかの適当なエアロゾル容器に
入れる。。
処方例６
吸入投与用組成物
１５〜２０肩ｌの容量のエアロゾル容器用：式（ＩＡ）
の化合物１（ＭＷをエタノール６〜８Ｉ！ｌ中に溶解し
、該混合物をフレオン、好ましくはフレオン１１４およ
びフレオン１２の組合わせのような噴射剤中に分散し、
経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの適当なエアロ
ゾル容器に入れる。
の化合物１（ＭＷをエタノール６〜８Ｉ！ｌ中に溶解し
、該混合物をフレオン、好ましくはフレオン１１４およ
びフレオン１２の組合わせのような噴射剤中に分散し、
経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの適当なエアロ
ゾル容器に入れる。
Claims (8)
- （１）式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ＿２；ならびにＲ＾２およびＲ＾３はピリジルまた
は一方がピリジルおよび他方がモノ置換フェニル（該置
換基はハロゲンから選択される）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - （２）ＡがＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２、Ｒ＾２が４−ピ
リジルおよびＲ＾３が４−フルオロフェニルである化合
物２，２′−〔１，３−プロパン−２−オンジイルビス
（チオ）〕ビス〔５−（４−ピリジル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール〕である前記第
（１）項の化合物。 - （３）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
量の式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ＿２；ならびにＲ＾２およびＲ＾３はピリジルまた
はＲ＾２およびＲ＾３の一方がピリジルおよび他方がモ
ノ置換フェニル（該置換基はハロゲンから選択される）
を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
とする医薬組成物。 - （４）ＡがＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２、Ｒ＾２が４−ピ
リジルおよびＲ＾３が４−フルオロフェニルである前記
第（３）項の医薬組成物。 - （５）該組成物が非経口、局所または吸入投与用である
前記第３項の医薬組成物。 - （６）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
量の式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ＿２；ならびにＲ＾２およびＲ＾３はピリジルまた
はＲ＾２およびＲ＾３の一方がピリジルおよび他方がモ
ノ置換フェニル（該置換基はハロゲンから選択される）
を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリュ
ーマチ性関節炎に罹患している動物に投与することを特
徴とするその治療を必要とする動物のリューマチ性関節
炎の治療法。 - （７）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
量の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ＿２を意味し；ならびにＲおよびＲ＾１は独立して
ピリジルまたはモノ置換フェニル（該置換基はハロゲン
から選択される）から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリュ
ーマチ性関節炎以外の５−リポキシゲナーゼ経路によっ
て伝達される疾患に罹患している動物に投与することを
特徴とするその治療を必要とする動物のリューマチ性関
節炎以外の５−リポキシゲナーゼ経路によって伝達され
る疾患の治療法。 - （８）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義である〕で
示される化合物と１，３−ジハロプロパノンまたは１，
２−ジハロエタンを反応させることを特徴とする式（
I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ＿２；ならびにＲ＾２およびＲ＾３はピリジルまた
はＲ＾２およびＲ＾３の一方がピリジルおよび他方がモ
ノ置換フェニル（該置換基はハロゲンから選択される）
を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80839685A | 1985-12-12 | 1985-12-12 | |
| US808396 | 1985-12-12 | ||
| US06/856,735 US4728656A (en) | 1985-12-12 | 1986-04-28 | 2,2-alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) useful for inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US856735 | 1986-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62153285A true JPS62153285A (ja) | 1987-07-08 |
| JPH072737B2 JPH072737B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=27123120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61297443A Expired - Lifetime JPH072737B2 (ja) | 1985-12-12 | 1986-12-12 | ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728656A (ja) |
| EP (1) | EP0229496B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072737B2 (ja) |
| AU (1) | AU586056B2 (ja) |
| DE (1) | DE3672254D1 (ja) |
| DK (1) | DK593986A (ja) |
| ES (1) | ES2016263B3 (ja) |
| GR (1) | GR3000784T3 (ja) |
| PT (1) | PT83903B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847270A (en) * | 1985-12-12 | 1989-07-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway utilizing certain 2,2'-alkyldiyl bis(thio)bis-imidazoles and derivatives |
| US5030644A (en) * | 1989-07-31 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| US5021440A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| IL96619A0 (en) * | 1989-12-11 | 1991-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Imidazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2293436C (en) | 1997-06-12 | 2010-10-26 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors |
| EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178242A (en) * | 1966-02-05 | 1970-01-21 | Wellcome Found | Novel Biologically Active Bis-Isothioureas |
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4188397A (en) * | 1978-09-22 | 1980-02-12 | Smithkline Corporation | 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) |
| GR71915B (ja) * | 1979-11-27 | 1983-08-16 | Pfizer |
-
1986
- 1986-04-28 US US06/856,735 patent/US4728656A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 PT PT83903A patent/PT83903B/pt unknown
- 1986-12-10 DK DK593986A patent/DK593986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-11 EP EP86309674A patent/EP0229496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 ES ES86309674T patent/ES2016263B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 DE DE8686309674T patent/DE3672254D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-12 JP JP61297443A patent/JPH072737B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AU AU66453/86A patent/AU586056B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-09-12 GR GR90400642T patent/GR3000784T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3000784T3 (en) | 1991-10-10 |
| US4728656A (en) | 1988-03-01 |
| DE3672254D1 (de) | 1990-08-02 |
| PT83903B (en) | 1988-10-19 |
| JPH072737B2 (ja) | 1995-01-18 |
| EP0229496B1 (en) | 1990-06-27 |
| AU586056B2 (en) | 1989-06-29 |
| PT83903A (en) | 1987-01-01 |
| DK593986D0 (da) | 1986-12-10 |
| EP0229496A1 (en) | 1987-07-22 |
| AU6645386A (en) | 1987-06-18 |
| DK593986A (da) | 1987-06-13 |
| ES2016263B3 (es) | 1990-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3687224T2 (de) | Hemmung vom 5-lipoxygenase-weg. | |
| US4800211A (en) | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors | |
| US20010012851A1 (en) | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs for anagesic, anti-inflammatory and disease-modifying use | |
| CA2150162C (fr) | Nouveau n-pyridyl carboxamides et derives, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1991019497A1 (en) | Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases | |
| JPH06503349A (ja) | 新規ｃｓａｉｄｓ | |
| JP3031766B2 (ja) | カルシウム取込みの抑制剤 | |
| EP1970372B1 (en) | Salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamno-1-desoxy-polyols | |
| EP0022578B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-amino-pyrazoline derivatives | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| JPS62153285A (ja) | ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 | |
| US4556671A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| DE3650041T2 (de) | Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen. | |
| EP0984012A2 (en) | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties | |
| US4847270A (en) | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway utilizing certain 2,2'-alkyldiyl bis(thio)bis-imidazoles and derivatives | |
| US4621091A (en) | 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor | |
| JPS61191670A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| EP0767167B1 (fr) | Nouveaux dérivés 2-cyano 3-hydroxy propénamides comprenant un radical trifluorométhylsulfonylphényle ou trifluorométhylsulfinylphényle, leur procédé de préparation, leur application à titre médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS62153274A (ja) | ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 | |
| TWI246424B (en) | Use of 2-imidazolyl-substituted carbinols for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions | |
| CH629194A5 (fr) | Amino aryl triazines-1,2,4 utilisables dans le traitement d'algies diverses. | |
| CA2060333C (en) | Use of pyrimido-benzothiazine derivatives | |
| CA1306464C (en) | 2-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| US4159334A (en) | Medicinal preparation with an antiinflammatory, analgesic and antipyretic effect |