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BEREICH DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf antimykotische Mittel und insbesondere auf heterozyklisch substituierte Pyridinderivate und antimykotische Mittel, die diese enthalten.
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HINTERGRUND
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Das Management von Infektionen hat in letzter Zeit aufgrund neu auftretender Infektionen an Bedeutung gewonnen. Opportunistische Infektionen mit verschiedenen Krankheitserregern treten bei Grunderkrankungen auf, die die Immunabwehr des Betroffenen schwächen. Das zunehmende Problem der Arzneimittelresistenz von Krankheitserregern ist alarmierend. Daher sind neue Gegenmaßnahmen gegen Infektionen eines der wichtigsten Themen in der heutigen Gesellschaft.
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Mehrere Antimykotika wie Fluconazol auf Azolbasis, Itraconazol, Voriconazol und Amphotericin B auf Polyenbasis wurden für die Behandlung von Pilzinfektionen entwickelt. Das aufkommende Problem der Azolresistenz bei Krankheitserregern ist alarmierend.
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Es wurden bereits Anstrengungen unternommen, um diese Einschränkungen auszugleichen. Die Patentanmeldung
WO 03/0314353 offenbart ein heterogenes antimykotisches Mittel, das eine ausgezeichnete antimykotische Wirkung hat, die in herkömmlichen antimykotischen Mitteln nicht zu finden ist, und das gute physikalische Eigenschaften, Sicherheit und metabolische Stabilität aufweist. Es beschreibt durch einen Pyrazolring substituierte Pyridinderivate, die als Glycin-Transporter-Inhibitoren oder 5-HT-Rezeptor-Liganden eingesetzt werden. Die Patentanmeldung
WO 04/089931 beschreibt ebenfalls durch einen Pyrazolring substituierte Pyridinderivate, die als Glycintransporter-Inhibitoren oder 5-HT-Rezeptor-Liganden verwendet werden.
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Die Patentanmeldung
WO 02/085897 offenbart 5-gliedrige heterozyklisch substituierte Pyridin-Derivate. Diese Pyridinderivate werden als AGE-Inhibitoren und -Disruptoren verwendet. In einer wissenschaftlichen Arbeit wird eine Verbindung mit der folgenden Formel als Pro-Drug mit einer eingeführten γ-Glutamylgruppe beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry 11 (2003), 2427-2437).
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Die oben genannten Verbindungen haben jedoch die Einschränkung, dass sie keine antimykotische Wirkung gegen menschliche Pilzerkrankungen haben, die üblicherweise durch Pilze wie Aspergillus, Candida und Cryptococcus verursacht werden.
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Wie oben beschrieben, reichen die vorhandenen Antimykotika nicht aus, und die Entwicklung von sicheren Arzneimitteln, die auf einem neuartigen Mechanismus beruhen, ist dringend erforderlich. Daher besteht ein Bedarf an fortschrittlichen Antimykotika mit Sicherheit und hervorragenden physikochemischen Eigenschaften. Um diese Herausforderungen zu meistern, werden ein heterozyklisch substituiertes Pyridinderivat und Antimykotika, die dieses enthalten, offengelegt.
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GEGENSTAND DER ERFINDUNG
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Das Hauptziel der Erfindung ist es, ein Heterozyklus-substituiertes Pyridinderivat und Antimykotika, die dieses enthalten, bereitzustellen.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Pyridinderivaten als antimykotische Mittel gegen menschliche Pilzerkrankungen, die häufig durch Pilze wie Aspergillus, Candida und Cryptococcus verursacht werden.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Pyridinderivat-Antimykotika mit hervorragenden physikochemischen Eigenschaften.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung offenbart eine antimykotische Verbindung der Formel (i), worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom ist; worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Di-C1-6-alkylaminogruppe ist; worin R3 ein Pyridinring mit 1 oder 2 Substituenten ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C2-6-Alkinylgruppe, einer C2-6-Alkenylgruppe und einer C3-8-Cycloalkylgruppe; worin R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; worin A ein Pyridinring, ein Benzolring, ein Pyrrolring, ein Thiophenring oder ein Furanring ist; worin X ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom ist; worin Y ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom ist; und worin Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, -NH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NH-, - NHCH2-, -SCH2 - oder -CH2S- ist.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das X ein Stickstoffatom, wenn Y ein Sauerstoffatom ist.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das X ein Stickstoffatom, wenn Y ein Sauerstoffatom ist.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das A ein unsubstituierter Benzolring.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das A ein substituierter Benzolring, wobei die Substitution ein Halogenatom oder C1-6-Alkylgruppen ist.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das Halogenatom ausgewählt aus einem Chloratom, einem Jodatom, einem Bromatom oder einem Fluoratom.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist die C1-6-Alkylgruppe ausgewählt aus einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer n-Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer n-Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sec-Butylgruppe oder einer tert-Butylgruppe.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist die C2-6-Alkenylgruppe ausgewählt aus einer Ethenylgruppe, einer 1-Propenylgruppe, einer 2-Propenylgruppe, einer 1-Butenylgruppe, einer 2-Butenylgruppe, einer 3-Butenylgruppe, einer 2-Methyl-1-propenylgruppe oder einer 3-Methyl-2-butenylgruppe.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung befindet sich die antimykotische Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung wird die antifungale Verbindung oral, intravenös oder subkutan verabreicht.
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Es sollte beachtet werden, dass, obwohl die vorliegende Offenbarung in Bezug auf einen definierten Satz von Funktionsmodulen erläutert wurde, jedes andere Modul oder jeder Satz von Modulen hinzugefügt/gelöscht/geändert/kombiniert werden kann und alle derartigen Änderungen in der Architektur/Konstruktion des vorgeschlagenen Systems vollständig in den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen. Jedes Modul kann auch in ein oder mehrere funktionale Untermodule unterteilt werden, die alle ebenfalls vollständig in den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen.
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Verschiedene Objekte, Merkmale, Aspekte und Vorteile des Erfindungsgegenstandes werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen deutlicher werden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Aspekte der vorliegenden Offenbarung beziehen sich auf heterozyklisch substituierte Pyridinderivate als Antimykotika.
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Es folgt eine detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen der Offenbarung. Die Ausführungsformen sind so detailliert, dass sie die Offenbarung klar vermitteln. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, durch die Ausführlichkeit die möglichen Variationen der Ausführungsformen einzuschränken; im Gegenteil, es ist beabsichtigt, alle Modifikationen, Äquivalente und Alternativen abzudecken, die in den Geist und den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert sind.
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Jeder der beigefügten Ansprüche definiert eine eigene Erfindung, die für Verletzungszwecke als Äquivalent zu den verschiedenen in den Ansprüchen angegebenen Elementen oder Einschränkungen anerkannt wird. Je nach Kontext können sich alle nachstehenden Verweise auf die „Erfindung“ in einigen Fällen nur auf bestimmte Ausführungsformen beziehen. In anderen Fällen wird anerkannt, dass sich die Verweise auf die „Erfindung“ auf den Gegenstand beziehen, der in einem oder mehreren, aber nicht notwendigerweise in allen Ansprüchen aufgeführt ist.
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Neue Pyridinderivate als Antimykotika wurden synthetisiert. Die synthetisierten neuen Pyridinderivat-Antimykotika werden durch die Formel (i) ausgedrückt:
mit einem Pyridinring und einem Benzolring oder Heteroarylring.
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R1 in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Aminogruppe oder einem Halogenatom.
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R2 in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C1-6-Alkylgruppe, einer Aminogruppe oder einer Di-C1-6-Alkylaminogruppe;
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R3 in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus einem Pyridinring mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C2-6-Alkinylgruppe, einer C2-6-Alkenylgruppe und einer C3-8-Cycloalkylgruppe.
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R4 in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom;
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A in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ausgewählt aus einem Pyridinring, einem Benzolring, einem Pyrrolring, einem Thiophenring oder einem Furanring.
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X in den Pyridinderivat-Antimykotika ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus: ist ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom.
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Y in den antimykotischen Pyridinderivaten ist ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus: ist ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom. In einer Ausführungsform der Erfindung ist X ein Stickstoffatom, wenn Y ein Sauerstoffatom ist, und X ist ein Sauerstoffatom, wenn Y ein Stickstoffatom ist.
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Z in den Pyridinderivat-Antimykotika ist eine Bindung, ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus einer Einfachbindung, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, einer Methylengruppe, einer Ethylengruppe, -NH-, -CH2O-, - OCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -SCH2 - oder -CH2S-.
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In einer Ausführungsform der Erfindung ist A ein unsubstituierter oder ein substituierter Benzolring. In der Ausführungsform, in der A ein substituierter Benzolring ist, ist die Substitution ein Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe.
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In einer Ausführungsform der Erfindung kann die antifungale Verbindung ein Isomer sein. Die Isomere können strukturell-geometrische Isomere, optische Isomere, Tautomere, Stereoisomere und Mischungen von Isomeren sowie entweder ein Isomer in einer Mischung von Verbindungen umfassen. Daher kann die antimykotische Verbindung eine optisch aktive Verbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sein. Die antimykotische Verbindung kann sowohl in wasserfreier Form als auch als Solvat vorliegen. Die antimykotische Verbindung kann in einer hydratisierten Form vorliegen. Die antimykotische Verbindung kann einen Polymorphismus, insbesondere einen kristallinen Polymorphismus, aufweisen. Die antimykotische Verbindung kann in einer kristallinen Form oder einer Mischung von Kristallformen vorliegen.
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Die antimykotische Verbindung, die durch die Formel (i) ausgedrückt wird, kann je nach der chemischen Struktur der antimykotischen Verbindung auf verschiedene Weise synthetisiert werden. Die Methode zur Synthese der antimykotischen Verbindung wird hier besprochen. Für die Synthese der antimykotischen Verbindung wurden Beispiele für die verschiedenen chemischen Strukturen angeführt. Zum Beispiel eine antifungale Verbindung, die durch die folgende Formel (i-1) dargestellt wird:
kann durch Reaktion von Verbindung (b) und Verbindung (c) in Gegenwart einer Base synthetisiert werden. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 10 Minuten und 24 Stunden und die Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur.
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Zu den verwendeten Basen gehören Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Kaliumcarbonat. Lösungsmittel werden zum Lösen der Verbindung (1b) und der Verbindung (1c) verwendet. Beispiele für die bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol und Ethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Amide wie N-Methylpyrrolidinon und N,N-Dimethylformamid sowie Wasser, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, gemischte Lösungsmittel usw.
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Antimykotische Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (i-2):
kann durch Umsetzung der Verbindung (2b) und eines Ethinylsilanderivats in Gegenwart eines Kupferkatalysators, einer Base und eines Palladiumkatalysators synthetisiert werden. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 24 Stunden und die Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur.
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Als Basen werden Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Kaliumcarbonat verwendet. Lösungsmittel werden zum Lösen der Verbindung (2b) und des Ethinylsilanderivats verwendet. Zu den bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmitteln gehören Alkohole wie Methanol und Ethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Amide wie N-Methylpyrrolidinon und N,N-Dimethylformamid sowie Wasser, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, gemischte Lösungsmittel usw. Der Kupferkatalysator kann Kupfer, Kupferchlorid, Kupferjodid, Kupferbromid enthalten. Zu den Ethinylsilanderivaten gehören Trimethylsilylacetylen, Triethylsilylacetylen, Triisopropylsilylacetylen, t-Butyidimethylsilylacetylen und dergleichen. Der Palladiumkatalysator kann Palladiumacetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium, Bis(tri-t-butylphosphin)palladium oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium umfassen.
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In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Halogenatom ausgewählt aus einem Chloratom, einem Jodatom, einem Bromatom oder einem Fluoratom.
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In einer Ausführungsform der Erfindung ist die C1-6-Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe. Die C1-6-Alkylgruppe ist ausgewählt aus einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer n-Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer n-Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sec-Butylgruppe oder einer tert-Butylgruppe. Die C1-6-Alkoxygruppe ist ausgewählt aus einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer n-Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer n-Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer sec-Butoxygruppe, einer tert-Butoxygruppe. Die Hydroxyl-C1-6-Alkylgruppe ist ausgewählt aus einer Hydroxymethylgruppe, einer 1-Hydroxyethylgruppe, einer 2-Hydroxyethylgruppe. Die C1-6-Alkoxycarbonylgruppe ist ausgewählt aus einer Methoxycarbonylgruppe, einer Ethoxycarbonylgruppe, einer n-Propoxycarbonylgruppe, einer Isopropoxycarbonylgruppe. Die C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl-Gruppe ist ausgewählt aus einer MethoxycarbonylMethyl-Gruppe, einer Methoxycarbonyl-Ethyl-Gruppe, einer Ethoxycarbonyl-Methyl-Gruppe, einer Ethoxycarbonyl-Ethyl-Gruppe.
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In einer Ausführungsform der Erfindung ist die C2-6-Alkenylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe. Die C2-6-Alkenylgruppe wird ausgewählt aus einer Ethenylgruppe, einer 1-Propenylgruppe, einer 2-Propenylgruppe, einer 1-Butenylgruppe, einer 2-Butenylgruppe, einer 3-Butenylgruppe, einer 2-Methyl-1-propenylgruppe oder einer 3-Methyl-2-butenylgruppe. Die C2-6-Alkinylgruppe ist ausgewählt aus einer Ethinylgruppe, einer 1-Propinylgruppe, einer 2-Propinylgruppe, einer 1-Butinylgruppe, einer 2-Butinylgruppe, einer 3-Butinylgruppe. Die C3-8-Cycloalkylgruppe ist ausgewählt aus einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird die C6-10-Arylgruppe aus einer Phenylgruppe, einer 1-Naphthylgruppe und einer 2-Naphthylgruppe ausgewählt. Die C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe wird ausgewählt aus einer Methoxymethyl-Gruppe, einer Ethoxymethyl-Gruppe, einer n-Propoxymethyl-Gruppe, einer Methoxyethyl-Gruppe, einer Ethoxyethyl-Gruppe. Die Di-Ci-6-alkylaminogruppe ist ausgewählt aus einer N,N-Dimethylaminogruppe, einer N,N-Diethylaminogruppe und einer N-Ethyl-N-Methylaminogruppe.
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Zum Nachweis der Wirksamkeit der antimykotischen Verbindungen wurden pharmakologische Tests durchgeführt, bei denen die antimykotische Aktivität im systemischen Candida-Infektionsmodell am Meerschweinchen gemessen wurde. Ein Pilzinokulum wurde in 0,2 ml verwendet, um Meerschweinchen in die Schwanzvene zu inokulieren. Die Wirkstoffkonzentration betrug 2,5-10 mg/kg, und es wurden 5 Tiere untersucht. Die antimykotische Wirkung wurde durch Beobachtung der Meerschweinchen bis 14 Tage nach der Infektion und Berechnung der mittleren Überlebenstage bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Meerschweinchen, denen die antimykotischen Verbindungen verabreicht wurden, im Vergleich zur unbehandelten Gruppe länger überlebten, und dass die antimykotischen Verbindungen eine Anti-Candida-Aktivität aufwiesen. Die Experimente ergaben, dass die antivirale Verbindung mit einem Substituenten R1 oder R2 einer Phosphonoaminogruppe am Pyridinring eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit aufweist.
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Die Verabreichung der antimykotischen Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung offenbart wird, kann gemäß dem Dosierungsschema erfolgen. Die antimykotische Verbindung kann oral, intravenös oder subkutan an den Patienten verabreicht werden. Die antimykotische Verbindung kann als Tablette, Kapsel, Sirup, Pulverform, Granulat, Injektion, Salbe, Lotion, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen verabreicht werden. Die Dosierung des Antimykotikums kann je nach Schwere der Symptome, Alter, Geschlecht, Gewicht, Art der Verabreichung und Art der Erkrankung gewählt werden. Das Dosierungsschema hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. der Krankheit, der Schwere der Symptome, dem Alter, dem Geschlecht und der Empfänglichkeit für das Medikament. Die antimykotische Verbindung kann im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden.
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Während das Vorstehende verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschreibt, können andere und weitere Ausführungsformen der Erfindung erfunden werden, ohne vom grundsätzlichen Anwendungsbereich der Erfindung abzuweichen. Der Umfang der Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche bestimmt. Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen, Varianten oder Beispiele beschränkt, die enthalten sind, um eine Person mit gewöhnlichem Fachwissen auf dem Gebiet der Technik in die Lage zu versetzen, die Erfindung herzustellen und zu verwenden, wenn sie mit Informationen und Wissen kombiniert wird, die der Person mit gewöhnlichem Fachwissen auf dem Gebiet der Technik zur Verfügung stehen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 03/0314353 [0004]
- WO 04/089931 [0004]
- WO 02/085897 [0005]
