MXPA03003480A - Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos sustituidos para tratar la resistencia a multiples farmacos.

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MXPA03003480A
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Abstract

Compuestos heterocíclicos sustituidos para tratar la resistencia a múltiples fármacos;se describen composiciones y métodos de uso para los compuestos heterocíclicos sustituidos;compuestos heterocíclicos sustituidos adecuados incluyen:(ver fórmu

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS PARA TRATAR LA RESISTENCIA A MULTIPLES FARMACOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos para tratar la resistencia a múltiples fármacos y métodos para su preparación y uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que regulan las proteínas de transporte celular P-glicoprotefna o MRP1 , o ambas, que son las proteínas que se cree que son principalmente responsables de causar la resistencia a múltiples fármacos en pacientes con cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION "Resistencia a fármacos" significa una circunstancia en que una enfermedad (v.gr., cáncer) no responde a un agente terapéutico. La resistencia a fármacos puede ser intrínseca, que significa que la enfermedad nunca ha respondido ai agente terapéutico, o adquirida, que significa que la enfermedad deja de responder al agente o agentes a los que la enfermedad previamente ha respondido. La "resistencia a múltiples fármacos" es un tipo de resistencia a fármacos en donde una enfermedad es resistente a una variedad de fármacos que pueden estar funcionalmente no relacionadas, estructural mente no relacionadas, o ambos. La resistencia a múltiples fármacos es un problema asociado con el cáncer y otras condiciones, tales como enfermedades bacterianas, virales, protozoarias, y fúngicas. Una causa de resistencia a múltiples fármacos en pacientes con cáncer es que muchas células de cáncer expresan altos niveles de las proteínas de transporte transmembrana, tal como glicoproteina pleyotrópica (también conocido como P-glicoprotetna, gp-170, o MDR1) y MRP1 (Ver Borst, P., "Resistencia a múltiples fármacos: ¿Un problema con solución?" Annals of Oncology, 10, suplemento 4, páginas Si 62-S164 (1999)). En procedimientos impulsados por adenosina-trifosfato, estas proteínas de transporte exportan compuestos hidrófobos (tales como vinblastina, daunobicina, doxorubicina, etoposida, vincrestina, y TAXOL®, que son fármacos citotóxicas útiles para tratar el cáncer) de la célula en un esfuerzo para proteger la célula de daño. Las proteínas de transporte eliminan los compuestos de la célula antes de tener un efecto letal sobre la célula (ver Legrand, y otros, "La Actividad Simultánea de MRP1 y Pgp está Correlacionada con la Resistencia En Vitro a Daunoubicina y con la Resistencia En Vitro a Leucemia Mieloide Aguda en Adultos y Zhu, B.T.; "Una Nueva Hipótesis para el Mecanismo de Acción de la P-glicoproteína como un Transportador de Múltiples Fármacos," Molecular Carcinoqenesis 25, páginas 1 -14 (1999)). Aún cuando no se conoce actualmente cual de estas dos clases de proteínas es más importante para la resistencia a múltiples fármacos, y efectivamente puede ser que la clase (o clases) de proteína que es importante depende del tipo de cáncer y el fármaco o fármacos particulares que se utilizan para tratar el cáncer, se conoce que el Pgp es altamente expresado en aproximadamente 50% de los cánceres humanos que requieren terapia de fármacos. Por consiguiente, se cree que el Pgp es una causa principal de resistencia a múltiples fármacos. Otros tipos de resistencia a múltiples fármacos, tales como antibacteriana, antiviral, y antifúngicas, la resistencia a múltiples fármacos también puede ser causada por la acción de proteínas de transporte que son similares a Pgp, y otras (ver Reporte Anual sobre Química Medicinal - 33; Sección III Cáncer y Enfermedades Infecciosas" editor Plattner, J., Academic Press, Capítulo 12, páginas 121-130(1998)). Adicionalmente, la Pgp también se expresa en altos niveles en el tracto gastrointestinal, hígado, ríñones, y cerebro, y por lo tanto Pgp representa una barrera farmacológica principal a la biodisponibilídad de muchas fármacos(ver Amudkar, y otros, en "Aspectos Bioquímicos, Celulares, y Farmacológicos del Transportador de Múltiples Fármacos", Rev. Phamacol. Toxicol. 39, páginas 361 -398 (1999)). Por ejemplo, la biodisponibilídad oral de muchos nutrientes y fármacos es afectada negativamente por la acción del Pgp presente en el tracto gastrointestinal. "Biodisponibilídad oral" significa la capacidad de una droga o nutriente que se administra oralmente a ser transportado al través del tracto gastrointestinal y entrar dentro de la corriente sanguínea. Adicionalmente, la Pgp afecta adversamente la penetración de muchos fármacos a través de la barrera sangre-cerebro.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en el tratamiento o prevención de la resistencia a múltiples fármacos ("MDR"). Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de la MDR mediada por la P-glicoproteína y MDP mediada por la MRP1 , Esta invención adicionalmente se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos. Esta invención adicionalmente se refiere a métodos para la preparación y uso de los compuestos y composiciones. Los compuestos y composiciones de esta invención son muy adecuadas para el tratamiento de células resistentes a múltiples fármacos, para la prevención del desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, y para utilizar en quimioterapias de resistencia a múltiples fármacos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Publicaciones y patentes se mencionan por toda esta revelación. Las Patentes de los Estados Unidos que se citan en la presente invención se incorporan como referencia. Todos los porcentajes, relaciones, y proporciones que se utilizan en la presente invención son en peso a menos que se especifique de otro modo.
Definiciones v Uso de los Términos La siguiente es una lista de definiciones, como se utiliza en la presente invención. "Grupo aromático" significa un grupo que tiene una estructura de anillo monocíclico o policíclico. Grupos aromáticos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 4 a 6 átomos de carbono en el anillo Estructuras de anillo policíclico preferidos tienen dos b tres anillos. Estructuras policíclicos que tienen dos anillos típicamente tienen 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 8 a 10 átomos de carbono en los anillos. Grupos aromáticos policíclicos incluyen grupos en donde por lo menos uno, pero no todos, los anillos son aromáticos. "Grupo carbocíclico" significa un anillo hidrocarburo saturado o insaturado. Grupos carbocíclicos no son aromáticos. Grupos carbocíclicos son monocíclicos o policíclicos. Grupos carbocíclicos policíclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro, o ponteados. Grupos carbocíclicos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Grupos carbocíclicos bicíclicos contienen 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 a 10 átomos de carbono en los anillos. "Portador" significa una o más sustancias que son adecuadas para administrar a un sujeto (es decir, mamífero) y que se pueden combinar con el compuesto activo según esta invención. El portador incluye diluyentes sólidos y líquidos, hidrótropos, agentes tensoactivos, y sustancias de encapsular. "Agente quimiosensibilizante" significa un compuesto no citotóxico que sensibiliza células resistentes a fármacos a la acción de fármacos citotóxicas. Como se utiliza en esta solicitud, el término "agente quimiosensibilizante", excluye los compuestos activos de esta invención. "Atomo de halógeno" significa F, Cl, Br, o I. "Grupo heteroaromático" significa un grupo aromático que contiene carbono y 1 a 4 heteroátomo en el anillo" "Grupos heteroaromáticos monocíclicos contienen 4 a 10 átomos miembros, preferiblemente 4 a 7 átomos miembros, y más preferiblemente 4 a 6 átomos miembros en el anillo. Estructuras de anillo policíclicos preferidos tienen dos o tres anillos. Estructuras polícíclicas que tienen dos anillos típicamente tienen 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 8 a 10 átomos miembros en el anillo. Grupos heteroaromáticos policíclicos incluyen grupos en donde por lo menos uno, pero no todos, los anillos son heteroaromáticos. "Heteroátomo" significa un átomo diferente a carbono, v.gr., en el anillo de un grupo heterocíclico o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de átomos de azufre, fósforo, nitrógeno y oxigeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. "Grupo heterocíclico" significa una estructura de anillo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en el anillo. Grupos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos son monocíclicos o policíclicos. Grupos heteroaromáticos policíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro, o ponteado, (es decir, incluyendo ambos átomos de carbono y por lo menos 1 heteroátomo), preferiblemente 4 a 7, y más preferiblemente 5 a 6 en el anillo. Grupos heterocíclicos bicíclicos contienen 8 a 18 átomos miembros, preferiblemente 9 o 10 en el anillo. "Grupo heterogéneo" significa una cadena saturada o insaturada de átomos miembros que no son hidrógeno que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo. Grupos heterogéneos típicamente tienen 1 a 25 átomos miembros. Preferiblemente la cadena contiene 1 a 12 átomos miembros, más preferiblemente 1 a 10, y aún más preferiblemente 1 a 6. La cadena puede ser lineal o ramificada. Los grupos heterogéneos ramificados preferidos tienen uno o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Grupos heterogéneos preferidos son saturados. Grupos heterogéneos insaturados tienen uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples, o ambos. Grupos heterogéneos insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o uno triple. Más preferiblemente, el grupo heterogéneo insaturado tiene un enlace doble. "Grupo hidrocarburo" significa una cadena de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos hidrocarburo pueden tener una estructura de cadena lineal o ramificada. Grupos hidrocarburo preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente 1 ramificación. Grupos hidrocarburo preferidos son saturados. Grupos hidrocarburo insaturados tienen uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples, o combinaciones de éstos. Grupos hidrocarburo insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple; grupos hidrocarburo insaturados más preferidos tienen un enlace doble. "IC50" significa la concentración de droga que se requiere para producir una inhibición del 50% del crecimiento de células cancerosas o una inhibición de 50% de la actividad. "MDR" significa resistencia a múltiples fármacos. "Parenteral" como se utiliza en la presente invención incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional, e intracranial. "Pgp" significa P-glicoproteína. "Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para utilizar en un humano u otro mamífero. "Grupo de protección" es un grupo que reemplaza el hidrógeno activo de una mitad -OH, -COOH, o -NH2 evitando de este modo una reacción secundaria en la mitad. El uso de grupos de protección en la síntesis orgánica es muy conocido en la técnica. Ejemplos de grupos de protección se encuentran en Protectinq Groups en Orqanic Synthesis por Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Segunda Edición Wiley & Sons, Inc., 1991 . Grupos de protección preferidos para mitades de hidroxilo incluyen éteres de sililo, éteres alcoxiletílicos, tetra-hidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ésteres, y éteres bencílicos sustituidos o no sustituidos. Otros grupos de protección preferidos incluyen los carbamatos. "Sujeto" significa un animal vertebrado viviente tal como un mamífero (preferiblemente humano). "Grupo aromático sustituido" significa un grupo aromático en donde 1 o más de los átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos que incluyen grupos alcoxi tales como grupos metoxi. Los sustituyentes pueden ser sustituidos en la posición orto, meta, o para en el anillo, o cualquier combinación de éstos. "Grupo carbociclico sustituido" significa un grupo carbocíclico en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo tales como grupos alquilo (v.gr., grupos metilo) y grupos heterogéneos tales como grupos alcoxi (v.gr., grupos metoxi). "Grupo heteroaromático sustituido" significa un grupo heteroaromático en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. "Grupo heterocíclico sustituido" significa un grupo heterocíclico en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anulo han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. Grupos heterocíclicos sustituidos no son aromáticos. "Grupo heterogéneo sustituido" significa un grupo heterogéneo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. "Grupo hidrocarburo sustituido" significa un grupo hidrocarburo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido reemplazados con otros sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen grupos aromáticos monovalentes, grupos aromáticos sustituidos monovalentes, grupos hidrocarburo monovalentes incluyendo grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos hidrocarburos sustituido monovalentes tales como bencilo, y grupos heterogéneos monovalentes incluyendo grupos alcoxi tales como grupos metoxi. Grupos hidrocarburo sustituidos incluyen grupos en donde a -CH2- se cambia a -C(O)-. "Potencial del substrato" significa la probabilidad de que un compuesto para utilizar en el tratamiento de resistencia a múltiples fármacos será transportado fuera de una célula por proteínas de transporte celular antes de efectivamente evitar o invertir la resistencia a múltiples fármacos. "Proteína de transporte" significa una proteína que actúa para eliminar sustancias citotóxicas de células a través de la membrana celular. La proteína de transporte incluye P-glicoproteína, MRP1 , y otros. "Tratar la resistencia a múltiples fármacos significa evitar que se desarrolle resistencia a múltiples fármacos en células no resistentes, aumentando o restaurando la sensibilidad de las células resistentes a múltiples fármacos a agentes terapéuticos o profilácticos, o ambos. Tratar" significa 1 ) prevenir una enfermedad (es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen), 2) inhibir la enfermedad (es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos de la enfermedad), 3) aliviar la enfermedad (es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos), y combinaciones de éstos. "Cera" significa una mezcla o compuesto orgánico de baja temperatura de fusión, de alto peso molecular, sólido a temperatura ambiente y generalmente similar en formulación a grasas y aceites excepto que no contienen glicóridos.
Compuestos Activos que se Utilizan en esta Invención Los compuestos activos de esta invención pueden tener la estructura: en donde s es un número entero de 1 a 3, aproximadamente. En una modalidad preferida de la invención, s es 1 . A se selecciona del grupo que consiste de A1 y A3. Preferiblemente, A es A1. A1 es un grupo de la fórmula: en donde <M/VW representa un punto de fijación. Cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíciico, un grupo heterocíciico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente, R" es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo. R se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. En una modalidad preferida de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; un grupo heteroaromático; un grupo heteroaromático sustituido; un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo heterogéneo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. Más preferiblemente, R2 es un grupo hidrocarburo sustituido o un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo antes mencionado se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido.
En una modalidad más preferida de la invención, selecciona del grupo que consiste de: en donde a es por lo menos 2 aproximadamente, b es por lo menos 2 aproximadamente, c es 1 a 3, aproximadamente, y d es 1 a 3, aproximadamente. Preferiblemente, a y b cada uno son 3 a 10, aproximadamente. Más preferiblemente, a y b cada uno son 3 aproximadamente. R12 y R13 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de grupos hidrocarburo y grupos hidrocarburo sustituidos. Preferiblemente, R12 y R13 son grupos hidrocarburo sustituidos tales como grupos alcoxi. Grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi. Cada R14 independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH y un heteroátomo. Preferiblemente, el heteroátomo es nitrógeno. Más preferiblemente, cada R14 es CH. D1 y D2 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -NR3-, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R2, y con la condición de que opcionalmente, R2 y R3 En una modalidad más preferida de la invención que se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos y grupos heterocíclicos sustituidos cuando D2 es -NR3-. La estructura de anillo típicamente tiene 4 a 9 miembros, aproximadamente, preferiblemente 4 a 7 miembros, más preferiblemente 5 a 6 miembros. La estructura de anillo preferiblemente es un grupo heterocíclico sustituido, tal como piperidilo sustituido o piperazinilo sustituido. El grupo heterocíclico sustituido preferiblemente se sustituye con un grupo que se selecciona de del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; un grupo heteroaromático; un grupo heteroaromático sustituido; un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo heterogéneo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. En una modalidad preferida de la invención, D1 es -C(O)- y D2 es -NR3-. En esta modalidad, preferiblemente, R3 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo.
En una modalidad alternativa de la invención, D1 es -NR3- y D2 es -C(O)-. En esta modalidad, preferiblemente, R3 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo. En la fórmula antes mencionada, x es 0 a 10 aproximadamente, y es 0 o 1 , y z es 0 o 1. Sin embargo, cuando y es 0; luego z es 1 cuando y es 1 ; luego z es 0. Cuando y es 0 y D1 es -NR3-; luego D2 es -C(O)-. Cuando y es 0 y D2 es -NR3-; luego D1 es -C(O)-. Cuando x es 0, D1 es -C(O)-, y es 0, D2 es -NR3-, y D3 es -C(O)- o S(0)2-; luego R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo y un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo aromático. En una modalidad alternativa de la invención, D1 es -C(O)-, y es 1 , y z es 0. A2 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y grupos de la fórmula en donde u es 0 a 10 aproximadamente, p es 0 a 10 aproximadamente, y v es 0 o 1. Preferiblemente, u es 1 a 3, aproximadamente. Preferiblemente, p es 1 a 3, aproximadamente. Preferiblemente, v es 1. Más preferiblemente, u es 1 aproximadamente y p es 1 aproximadamente.
D3 se selecciona del grupo que consiste de -S(0)2-, -C(O)-, y -CR1(OH)-. D3 preferiblemente es -CR1(OH)-. Sin embargo, cuando D3 es -S(0)2-, luego D1 es -C(O)-, D2 es -NR3-, y R2 y R3 están unidos entre sí para formar la estructura de anillo. R5 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. Sin embargo, cuando D3 es -C(O)-, v es 0, y R5 contiene un grupo -C(O)-, luego p no es 0. Preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos hidrocarburo sustituidos de por lo menos 2 átomos de carbono y grupos heterogéneos sustituidos de por lo menos 2 átomos miembros, en donde R5 se sustituye con por lo menos un grupo que se selecciona del grupo que consiste de grupos aromáticos, grupos heteroaromáticos, grupos aromáticos sustituidos, y grupos heteroaromáticos sustituidos. En una modalidad preferida de la invención, u es 0, y R5 se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático; un grupo aromático sustituido; un grupo heteroaromático; un grupo heteroaromático sustituido; un grupo hidrocarburo; un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y un grupo heterogéneo sustituido, en donde el grupo heterogéneo sustituido se sustituye con un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. En una modalidad, preferiblemente p es 0, y D3 es -SO2-. En una modalidad más preferida, D3 es CR1(OH)- y R5 es un grupo heteroaromático de la fórmula: en donde cada X independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH y un heteroátomo, con la condición de que por lo menos una X es un heteroátomo. El heteroátomo preferiblemente es nitrógeno. Preferiblemente, una X es un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos para R5 incluyen grupos quinolilo e isoquinolilo. Grupos quinolilo preferidos para R5 incluyen 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, y 8-quinolilo. Más preferiblemente, R5 es 5-quinolilo. A3 tiene la fórmula en donde t es 1 a 6, aproximadamente. Preferiblemente en A3, por lo menos una R1 es un grupo hidroxilo.
D4 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -CHR -. D5 se selecciona del grupo que consiste de -NR6(R7), OrR6, y -C(0)R6 en donde r es 0 o 1 . R6 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R6, con la condición de que cuando u es 0, D3 y D4 ambas no son -C(O)-. En una modalidad preferida de la invención, D4 es -C(O)-, t es 0, y D5 es -C(0)R6. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es - C(O)- y D5es -OrR6. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -CH(R1)- y D5 es -OrR6. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -CH(R1)- y D5 es -NR6(R7)-. En una modalidad preferida alternativa de la invención, D4 es -C(O)- y D5 es -NR6(R7).
En una modalidad alternativa de la invención, el compuesto activo can be un isómero óptico, un diastereómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable, una amida biohidrolizable, un éster biohidrolizable, y una imida biohidrolizable de la estructura. En una modalidad de la invención, el compuesto activo tiene la estructura antes mencionada en donde A es A1, R2 y R3 están unidos entre sí y la estructura de anillo tiene 4 a 6 miembros en el anillo. Ejemplos de compuestos según esta modalidad de la invención se muestran más adelante en el Cuadro 1.
CUADRO 1 En una modalidad preferida de la invención, el compuesto activo tiene la estructura antes mencionada en donde A es A1, D es -C(0)-, y D2 es -NR3- donde R2 y R3 no están unidas entre sí en una estructura de anillo. Ejemplos de compuestos según esta modalidad de la invención se muestran más adelante en el Cuadro 2.
CUADRO 2 En una modalidad alternativa de la invención, el compuesto activo tiene la estructura antes mencionada en donde A es A3. Un compuesto de ejemplo según esta modalidad se muestra más adelante en el Cuadro 3.
El compuesto activo de esta invención inhibe por lo menos una proteína de transporte.. El compuesto activo preferiblemente inhibe Pgp o MRP1. Más preferiblemente, el compuesto activo inhibe tanto Pgp como MRP1. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto activo inhibe Pgp y tiene un bajo potencial de substrato para Pgp. En una modalidad preferida alternativa, el compuesto activo inhibe MRP1 y tiene un bajo potencial de substrato para MRP1. En la modalidad más preferida de esta invención, el compuesto activo inhibe tanto Pgp como MRP1 y el compuesto activo tiene un bajo potencial de substrato para tanto Pgp como RP1. El grado en que un compuesto inhibe una proteína de transporte se puede medir cuantificando la eficacia del compuesto hacia la restauración de la sensibilidad a los fármacos a células resistentes a múltiples fármacos. Métodos para cuantificar la eficacia de los compuestos activos hacia la restauración de la sensibilidad a los fármacos están fácilmente disponibles a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación (ver las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.935.954 y 5,272.159, que se incorporan en la presente invención como referencia para el propósito de revelar estos métodos). Cualquier ensayo que se conoce que mide la restauración de la actividad antiproliferativa de una droga se puede emplear para probar los compuestos de esta invención. Estos ensayos utilizan líneas celulares resistentes a fármacos particulares, y se caracterizan por la presencia de una o ambas de Pgp y MRP1. Estas lineas celulares incluyen L1210, HL60, P388, CHO, y CF7. Alternativamente, lineas celulares resistentes se pueden desarrollar por métodos fácilmente disponibles a una persona con experiencia ordinaria en la técnica sin mucha experimentación (ver Chaudhary, y otros, "Inducción de Resistencia a Múltiples Fármacos en Células Humanas por Exposición Transitoria a Diferentes Agentes Quimioterápicos", Journal of the National Cáncer Instituto. Vol. 85, No. 8, páginas 632-639 (1993)). La nea celular luego se expone a compuestos de esta invención en presencia o ausencia del fármaco a la cual es resistente, tal como TAXOL®. La viabilidad de las células tratadas con tanto el compuesto activo como el fármaco luego se puede comparar con la viabilidad de las células tratadas solamente con el fármaco. El compuesto activo preferiblemente también tiene un bajo potencial de substrato para Pgp o MRP1. Más preferiblemente, el compuesto activo tiene un bajo potencial de substrato para tanto Pgp como MRP1. El potencial de substrato para una proteína de transporte se puede determinar utilizando un ensayo para medir la actividad ATPasa de las bombas de Pgp o MRP1 (ver, por ejemplo, Ejemplo de Referencia 4, más adelante).
Métodos para cuantjficar la acumulación de los compuestos activos están fácilmente disponibles a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación (ver la Patente de los Estados Unidos 5,272,159 que se incorpora en la presente invención como referencia para el propósito de revelar ensayos para cuantificar la acumulación). Estos ensayos utilizan líneas celulares resistentes a agentes quimioterapéuticos particulares, y se caracterizan por la presencia tanto de una o ambas de Pgp y MRP1. La línea celular se expone a una forma marcada del compuesto activo (v.gr., radioactividad o marcado con fluorescencia) y la acumulación del compuesto activo se monitorea en el transcurso del tiempo. La cantidad de compuesto activo acumulado en la célula se puede comparar con un compuesto que es fácilmente transportado por estas proteínas, v.gr., TAXOL® marcado.
Composiciones de esta Invención Esta invención se refiere a una composición. La composición se puede utilizar para tratar distintas condiciones o estados de enfermedad. La composición preferiblemente es una composición farmacéutica que se administra para el tratamiento o prevención de resistencia a múltiples fármacos. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como aquellas que se revelan en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990) y la Patente de los Estados Unidos No. 5.091.187, que se incorpora en la presente invención como referencia.
La composición comprende el componente (A) el compuesto activo que se describe anteriormente y el componente (B) un portador. La composición adicionalmente puede comprender un componente (C) un ingrediente opcional, tal como un agente terapéutico. El componente (B) es un portador. Un portador es una o más sustancias compatibles adecuadas para administrar a un mamífero. "Compatible" significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados junto con el componente (a), y uno con otro, de manera que no existe interacción que sustancialmente reduzca la eficacia de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. El portador debe ser de suficientemente alta pureza y suficientemente baja toxicidad para hacerlos adecuados para administrar al mamífero que está siendo tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos, beneficios cosméticos, o ambos, dependiendo del uso propuesto como se describe en la presente invención. La selección del portador para el componente (B) depende de la vía mediante la cual el componente (A) se va a administrar y la forma de la composición. La composición puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para administración sístémica (v.gr., oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral) o administración tópica (v.gr., aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de suministro de liposomas, o iontoforesis).
Composiciones sistémicas Portadores para la administración sistémica típicamente comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservadores, k) mejoradores de flujo, m) solventes, n) agentes de suspensión, o) agentes tensioactivos, combinaciones de éstos, y otros. El ingrediente a) es un diluyente. Diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa, y sucrosa; polioles tal como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol; sorbitol; y maltodextrina. carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol; sorbitol; y maltodextrina. La cantidad de ingrediente a) en la composición típicamente es de 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente b) es un lubricante. Lubricantes adecuados son ejemplificados por lubricantes sólidos incluyendo sílice, talco, ácido esteárico, y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de maní aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma. La cantidad de ingrediente b) en la composición típicamente es 1 a 99%' aproximadamente. El ingrediente c) es un aglutinante. Aglutinantes adecuados incluyen polivinílpirrolidona; silicato de magnesio aluminio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, ? hidroxipropil-metilcelulosa; carbomer; povidona; acacia; goma guar; y goma xantano. La cantidad de ingrediente c) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente d) es un desintegrante. Desintegrantes adecuados incluyen agar, ácido algínico y la sal sódica de éste, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboxi metil almidón sódico, glicolato de almidón sódico, arcillas, y resinas de intercambio iónico. La cantidad de ingrediente d) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente e) es un colorante tal como un tinte FD&C. La cantidad de ingrediente e) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente f) es un sabor tal como mentol, menta, y sabores de fruta. La cantidad de ingrediente f) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente g) es un edulcorante tal como sacarina y aspartame. La cantidad de ingrediente g) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente h) es un antioxidante tal como hídroxi anisol butilado, hídroxitolueno butilado, y vitamina E. La cantidad de ingrediente h> en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente j) es un conservador tal como fenol, ósteres alquilicos del ácido parahdroxibenzóico, ácido benzóico y las sales de éste, ácido bórico y las sales de éste, ácido sórbico y las sales de éste, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben, etil paraben, y propil paraben. Particularmente preferidas son las sales de ácido benzóico, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben y propil paraben, y benzoato de sodio. La cantidad de ingrediente j) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente k) es un mejorador de flujo tal como dióxido de silicio. La cantidad de ingrediente k) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente m) es un solvente, tal como agua, salina isotónica, oleato de etilo, alcoholes tales como etanol, glicerina, cremaphor, glicoles (e. g., polipropilenglicol y polietilenglicol), y soluciones de amortiguamiento del pH v.gr., fosfato, acetato de potasio, ácidos bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico acético, benzóico, láctico, glicórico, glucónico, glutáríco5 y glutámíco). La cantidad de ingrediente m) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente n) es un agente de suspensión. Agentes de suspensión adecuados incluyen AViCEL® RC-59 de FMC Corporation de Philadelphia, Pennsylvania y alginato de sodio. La cantidad de ingrediente n) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. El ingrediente o) es un agente tensioactivo tal como lecitina, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, monoalquilóteres de polioxietileno, monoalquiléteres, monoésteres de sucrosa, ásteres de lanolina, y éteres de lanolina. Agentes tensioactivos adecuados son conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles, v.gr., TWEENS® de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Agentes tensioactivos adecuados se revelan en la C.T.F.A. Cosmetic Inqredient Handbook, páginas 587- 592 (1992); Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., páginas 335-337 (1975); y McCutcheon's Volume 1 Emulsifiers & Deterqents, North American Edition, páginas 236-239 (1994). La cantidad de ingrediente o) en la composición típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. Los ingredientes portadores que se discuten anteriormente son ejemplares y no limitativos. Una persona con experiencia en la técnica puede reconocer que diferentes ingredientes portadores se pueden añadir a o sustituir por los ingredientes portadores antes mencionados. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de seleccionar ingredientes portadores adecuados para composiciones sistémicas sin mucha experimentación. Composiciones para la administración parenteral típicamente comprenden (A) 0.1 a 10%, aproximadamente, de un compuesto activo y (B) 90 a 99.9%, aproximadamente, de un portador que comprende a) un diluyente y m) un solvente. Preferiblemente, el componente a) es propilenglicol y m) se selecciona del grupo que consiste de etanol, oleato de etilo, agua, salina isotónica, y combinaciones de éstos.
Composiciones para la administración oral pueden tener distintas formas de dosificación. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, y polvos volumétricos. Estas formas de dosificación oral comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 1 % aproximadamente, y preferiblemente de 5% a 50%, aproximadamente, del componente (A). Las composiciones de dosificación oral adicionalmente comprenden (B) 50 a 99%, aproximadamente, de un portador, preferiblemente 50 a 95%, aproximadamente. Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertas entéricas, recubiertas de azúcar, recubiertas de película, o comprimidas múltiple. Las tabletas típicamente comprenden (A) el compuesto activo, y (B) un portador que comprenden ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) desintegrantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, k) mejoradores del flujo, y combinaciones de éstos. Diluyentes preferidos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa, y sucrosa. Aglutinantes preferidos incluyen almidón, y gelatina. Desintegrantes preferidos incluyen ácido algínico, y croscarmelosa. Lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Colorantes preferidos son los tintes FD&C, que se pueden añadir para apariencia. Tabletas masticables preferiblemente contienen g) edulcorantes tales como aspartame y sacarina o f) sabores tales como mentol, menta, y sabores de fruta, o ambos.
Cápsulas (incluyendo composiciones de liberación retardada y composiciones de liberación sostenida) típicamente comprenden (A) el compuesto activo y (B) el portador que comprende uno o más a) diluyentes que revelan anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos típicamente comprenden (A) el compuesto activo, y preferiblemente adicionalmente comprende k) mejoradores del flujo tal como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. La selección de ingredientes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo, y estabilidad en estantería, que no son críticos para los propósitos de esta invención. Una persona con experiencia en la técnica puede optimizar ingredientes apropiados sin mucha experimentación. Las composiciones sólidas también se pueden recubrir por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o dependientes del tiempo, de modo que el componente (A) se libera en el tracto gastrointestinal en distintos momentos para extender la acción deseada. Los recubrimientos típicamente comprenden uno o más componentes que se seleccionan del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas tales como recubrimientos EUDRAGIT® (disponibles de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras, lacas, polivinilpirrolidona, y otras preparaciones de recubrimiento de película comercialmente disponibles tal como DriKIear, fabricado por Crompton & Knowles Cop., Mahwah, NI o OPADRY® fabricado por Colocon, Inc., de West Point, Pennsylvania. Composiciones para la administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes, elíxires, tinturas, jarabes, y similares. Las composiciones líquidas que se administran oralmente comprenden (A) el compuesto activo y (B) un portador que comprende los ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de a) diluyentes, e) colorantes, y f) sabores, g) edulcorantes, j) conservadores, m) solventes, n) agentes de suspensión, y o) agentes tensioactivos. Composiciones líquidas perorales preferiblemente comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de e) colorantes, f) sabores, y g) edulcorantes. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los compuestos activos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sucrosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetil-celulosa. Tales composiciones adicionalmente pueden comprender b) lubricantes, e) colorantes, f) sabores, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k) mejoradores del flujo.
La composición adicionalmente puede comprender como componente (C) uno o más ingredientes opcionales. El componente (C) puede ser un agente terapéutico utilizado para tratar la enfermedad subyacente que el sujeto padece. Por ejemplo, el componente (C) puede ser (i) un agente terapéutico contra el cáncer, tal como un agente quimioterapéutico o un agente quimiosensibilizante, o una combinación de éstos; (j¡) un agente antibacteriano, (i¡¡) un agente antiviral, (iv) un agente antifúngico, combinaciones de éstos El Componente (C) se puede coadministrar con el componente (A) para aumentar la susceptibilidad de las células resistentes a múltiples fármacos dentro del sujeto al agente terapéutico. Agentes terapéuticos para el cáncer (i) adecuados se conocen en la técnica. Agentes terapéuticos para el cáncer incluyen agentes quimioterapóuticos, agentes quimiosensibilizantes, y combinaciones de éstos. Agentes quimioterapéuticos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos No. 5.416.091 , que se incorpora en la presente invención como referencia para el propósito de revelan agentes quimioterapóuticos. Agentes quimioterapóuticos adecuados incluyen actinomicina D, adriyamicina, amsacrina, colchicina, daunoubicina, docetaxel (que está comercialmente disponible como TAXOTERE® de Aventis Pharmaceuticals Products, Inc.), doxoubicina, etoposida, mitoxantrona, mitomicina C, paclitaxel (que está comercialmente disponible como TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Company de New York, NY), tenepasida, vinbiastina, vincristina, y combinaciones de éstos. Agentes quimiosensibilizantes adecuados incluyen bloqueadores del canal del calcio, antagonistas de la calmodulina, péptidos cíclicos ciclosporinas y sus análogos, fenotiazinas, quinidina, reserpina, esteroides, tioxantenos, transflupentixol, trifuoperazina, y combinaciones de éstos. Agentes quimioterapóuticos adecuados se revelan por Amudkar, et. al., en "Aspectos Bioquímicos, Celulares, y Farmacológicos del Transportador de Múltiples Fármacos", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 39, páginas 361- 398 (1999). Agentes antibacterianos (¡i), agentes antivirales (iii), y agentes antifúngicos (iv) adecuados se conocen en la técnica (ver Reporte Anual sobre Química Medicinal - 33; Sección III Cáncer y Enfermedades Infecciosas" editor Plattner, J., Academic Press, Capitulo 12, páginas 121-130 (1998)). Agentes antibacterianos adecuados incluyen quinolonas, fluoroquinolonas, ß-lactama antibióticos, aminoglicósidos, macrólidos, glicopóptidos, tetraciclinas, y combinaciones de éstos. Agentes antivirales (iii) adecuados incluyen inhibidores de la proteasa, inhibidores de la síntesis del ADN, inhibidores de transcripción inversa, y combinaciones de éstos. Agentes antifúngicos (iv) adecuados incluyen azoles, tales como cetoconazol, fluconazol, ¡traconazol, y combinaciones de éstos.
Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que estos agentes terapéuticos son ejemplares y no limitativos, y que algunos se pueden utilizar en el tratamiento de distintas condiciones y enfermedades resistentes a múltiples fármacos. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de seleccionar agentes terapéuticos sin mucha experimentación. La cantidad del componente (C) que se utiliza en combinación con el componente (A) sea que se incluye en la misma composición o se coadministre separadamente, será inferior o igual a la que se utiliza en monoterapia. Preferiblemente, la cantidad del componente (C) es inferior a 80% de la dosificación que se utiliza en monoterapia. Las dosificaciones monoterapóuticas de tales agentes se conocen en la técnica. El componente (C) puede ser parte de una composición farmacéutica individual o se puede administrar separadamente en un tiempo antes, durante, o después de la administración del componente (A), o combinaciones de éstos. En una modalidad alternativa, la composición de esta invención comprende el componente (A), componente (B), y (C) de un agente quimioterapéutico. En una modalidad preferida alternativa, la composición comprende el componente (A), componente (B), y (C) tanto de un agente quimioterapéutico como un agente quimiosensibilizante. Las cantidades exactas de cada componente en las composiciones sistómicas dependen de varios factores. Estos factores incluyen el compuesto específico que se selecciona como el componente (A), y el modo mediante el cual la composición será administrada. La cantidad del componente (A) en la composición sistómica típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. La composición sistémica preferiblemente comprende adicionalmente 0 a 99% del componente (C), y una cantidad suficiente del componente (B) de modo que las cantidades de los componentes (A), (B), y (C), combinados es igual a 100%. La cantidad de (B) empleado por el portador junto con el componente (A) es suficiente para proveer una cantidad práctica de composición para administrar por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics. Chapters 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. Segunda Edición ( 976).
Composiciones Tópicas Composiciones tópicas comprenden: el componente (A), como se describe anteriormente, y el componente (B) un portador. El portador de la composición tópica preferiblemente auxilia en la penetración del componente (A) dentro de la piel. Composiciones tópicas preferiblemente comprenden adicional mente el ingrediente opcional (C) que se describe anteriormente.
En el componente (B) el portador puede comprender un ingrediente individual o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el componente (B) es un portador tópico. Portadores tópicos preferidos comprenden uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de agua, alcoholes, gel de sábila, alantoina, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propilenglicol-2 miristil propionato, dimetil isosorbida, combinaciones de éstos, y similares. Portadores más preferidos incluyen propilenglicol, dimetil isosorbida, y agua. El portador tópico puede comprender uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de q) emolientes, r) propulsores, s) soiventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, y w) fragancias además de, o en vez de, los ingredientes portadores tópicos preferidos que se detallan anteriormente. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de optimizar los ingredientes portadores para las composiciones tópicas sin mucha experimentación. El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de ingrediente q) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monorlcinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1 ,2-diol, butano-1 ,3- diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, di-n-butil secabato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de mirístilo, oleato de decilo, miristato de miristilo, polidimetilsiloxano, y combinaciones de éstos. Emolientes preferidos incluyen alcohol estearilico y polidimetilsiloxano. El ingrediente r) es un propulsor. La cantidad del ingrediente r) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetilóter, dióxido de carbono, óxido nitroso, nitrógeno, y combinaciones de éstos. El ingrediente s) es un solvente. La cantidad de ingrediente s) en la composición tópica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Solventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetílico del etilenglicol, éter monobutllíco del dietilenglicol, éter monoetílico del díetilenglico, dimetilsulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano, y combinaciones de estos. Los solventes preferidos incluyen alcohol etílico. El ingrediente t) es un humectante. La cantidad del ingrediente t) en la composición típica típicamente es 5 a 95%, aproximadamente. Humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina, y combinaciones de éstos. Humectantes preferidos incluyen glicerina.
El ingrediente u) es un espesante. La cantidad del ingrediente u) en la composición tópica típicamente es 0 a 95% aproximadamente. El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de ingrediente v) en la composición tópica típicamente es 0 a 95% aproximadamente. Polvos adecuados incluyen creta, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato sódico esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato magnesio aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice de humo, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de éstos. El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad del ingrediente W) en la composición tópica típicamente es 0.001 a 0.5%, aproximadamente, preferiblemente 0.001 a 0.1 %, aproximadamente. El ingrediente x) es una cera. Ceras útiles en esta invención se seleccionan del grupo que consiste de ceras animales, ceras vegetales, ceras minerales, distintas fracciones de ceras naturales, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros etilénicos, tipos hidrocarburo tales como ceras Fischer-Tropsch, ceras de silicona, y mezclas de estos, en donde las ceras tienen una temperatura de derretimiento entre 40 y 100°C. La cantidad de ingrediente x) en la composición tópica típicamente es 1 a 99%, aproximadamente. En una realización alternativa de la invención, los compuestos activos también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de líposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Una composición preferida para el suministro tópico de los presentes compuestos utiliza liposomas como se describe en Dowton y otros, «Influencia de Composición Liposomal en el Suministro Tópico de Ciclosporina A encapsulada: 1 . Un Estudio En Vitro Utilizando Piel de Ratón Sin Pelo", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, páginas 404 - 407 (1993); Wallach y Philippot, "Nuevo Tipo de Vesícula de Lípido: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1 , páginas 141 - 156 (1993); Patente de los Estados Unidos No. 4.9 1 .928, y Patente de los Estados Unidos No. 5.834.014. Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de varios factores, incluyendo el compuesto especificó que se selecciona para el componente (A) y el modo en que la composición será administrada. Sin embargo, la cantidad del componente (A) que típicamente se añade a la composición tópica es 0.1 a 99%, aproximadamente, preferiblemente 1 a 10%, aproximadamente. La composición tópica preferiblemente comprende adicional-mente 0 a 99% aproximadamente del componente (C), más preferiblemente 0 a 10% aproximadamente, y una cantidad suficiente del componente (B) de modo que las cantidades de los componentes (A), (B), y (C) combinadas es igual a 100% La cantidad de (B) empleado por el portador junto con el componente (A) es suficiente para proveer una cantidad práctica de composición para administrar por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics. Chapters 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms. Segunda Edición (1976). Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo soluciones, aceites, cremas, ungüentos, geles, lociones, champúes, acondicionadores de pelo que se dejan puestos y acondicionadores de pelo que se quitan con el enjuague, leches, limpiadores, humectantes, atomizadores, parches para la piel, y similares. El componente (A) se puede incluir en estuches que comprenden el componente (A) una composición sistémica o tópica que se describe anteriormente, o ambos; e información, instrucciones, o ambas que el uso del estuche proveerá tratamiento para la resistencia a múltiples fármacos (particularmente en humanos). La información e instrucciones pueden estar en la forma de palabras, gráficos, o ambos, y similares. Además de o como alternativa, el estuche puede comprender el componente (A), una composición, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, con relación a métodos de administración del componente (A) o la composición, preferiblemente con el beneficio de tratar la resistencia a múltiples fármacos en mamíferos.
En una modalidad alternativa de la invención, los componentes (A) y (C) se pueden incluir en estuches que comprenden los componentes (A) y (C), composiciones sistémicas o tópicas que se describen anteriormente, o ambos; e información, instrucciones, o ambos de que el uso del estuche proveerá tratamiento para la resistencia a múltiples fármacos (particularmente humanos). La información e instrucciones pueden estar en la forma de palabras, gráficos, o ambos, y similares. Adicionalmente o como alternativa, el estuche puede comprender componentes (A) y (C), composiciones, o ambos; e información, instrucciones, o ambos, con relación a métodos de administración de componentes (A) y (C) o las composiciones, preferiblemente con el beneficio de tratar la resistencia a múltiples fármacos en mamíferos.
Métodos de Uso de la Invención Esta invención se refiere a un método de inhibir una proteína de transporte. El método comprende administrar a un mamífero que requiere de tratamiento, (A) un compuesto activo como se describe anteriormente. Esta invención se refiere adicionalmente a un método para tratar la resistencia a múltiples fármacos. El método comprende administrar a un mamífero (preferiblemente un humano) que padece de resistencia a múltiples fármacos, (A) un compuesto activo que se describe anteriormente Por ejemplo, un mamífero diagnosticado con cáncer resistente a múltiples fármacos se puede tratar mediante el método de esta invención.
Preferiblemente, una composición sistemica o tópica que comprende (A) el compuesto activo y (B) el portador se administra al mamífero. Más preferiblemente, la composición es una composición sistémica que comprende (A) el compuesto activo, (B) el portador, y (C) un ingrediente opcional tal como un agente terapéutico. El Componente (A) se puede administrar antes, durante, o después de la administración del componente (C). Un programa de administración preferido es una infusión continua durante un período de 24 horas durante el cual también se administra el componente (C). La dosificación del componente (A) que se administra depende de distintos factores, incluyendo el método de administración, los atributos físicos del sujeto (v.gr., edad, peso, y sexo), y la condición que padece el sujeto. Niveles de dosificación eficaces para tratar o prevenir la resistencia a múltiples fármacos varía de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente, por día de (A) un compuesto de esta invención. Estas escalas de dosificación son simplemente de ejemplo, y la administración diaria se puede ajustar dependiendo de varios factores. La dosificación especifica del compuesto activo a ser administrado, así como también la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. El régimen de dosificación y tratamiento también dependerá de tales factores como el compuesto activo especifico que se utiliza, la indicación de tratamiento, la eficacia del compuesto activo, los atributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, peso, edad, sexo, y condición médica del sujeto), cumplimiento con el régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Además de los beneficios de tratar la resistencia a múltiples fármacos en sujetos que padecen de cáncer, los compuestos activos en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden utilizar para tratar otras condiciones. Estas otras condiciones incluyen otros tipos de resistencia a múltiples fármacos (es decir, además de resistencia a múltiples fármacos del cáncer) tales como resistencia bacteriana, vira, y fúngica a múltiples fármacos. Por ejemplo, muchos de los inhibidores de proteasa de VIH aprobados por la FDA que se utilizan para tratar pacientes con SIDA que padecen del virus de VIH son substratos para Pgp. Por lo tanto, en una modalidad alternativa de esta invención, un compuesto activo de esta invención se coadministra con un agente terapéutico tal como un inhibidor de proteasa de VIH. Los compuestos activos y composiciones de esta invención también se pueden administrar con otros agentes terapéuticos tales como fármacos orales. Los compuestos activos y composiciones se pueden utilizar para aumentar la absorción oral del fármaco y aumentar la biodisponibilidad de distintas fármacos. Los compuestos activos y composiciones también se pueden utilizar para auxiliar el suministro de droga a través de la barrera sangre-cerebro, para, v.gr., aumentar la eficacia de fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer, tratar trastornos de la memoria, aumentar el funcionamiento de la memoria, o tratar cualquier otro trastorno del sistema nervioso central donde el suministro de fármacos está comprometido por vía de este mecanismo de bomba de transporte. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar sujetos que padecen de trastornos neurológicos tales como lesiones de la columna vertebral, neuropatía diabética, y degeneración macular. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar sujetos que padecen de trastornos de visión y para mejorar la visión. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar la pérdida del pelo. "Tratar la pérdida del pelo" incluye detener la pérdida de pelo, invertir la pérdida de pelo, y promover el crecimiento del pelo. Los compuestos activos y composiciones también se pueden administrar para tratar enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen enfermedad del color irritable, artritis, y asma.
EJEMPLOS Estos ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención a aquellas personas con experiencia en la técnica y no deben ser interpretados que limitan el alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones.
Los compuestos activos de esta invención se pueden fabricar utilizando síntesis orgánica convencional, que está fácilmente disponible a una persona con experiencia en la técnica sin mucha experimentación. Tales síntesis se pueden encontrar en los textos reconocidos tal como J. March, Advanced Orqanic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1992. Una persona con experiencia en la técnica puede apreciar que ciertas reacciones se realizan mejor cuando otras funcionalidades son ocultadas o protegidas en el compuesto, aumentando de este modo el rendimiento de la reacción o evitando cualesquiera reacciones secundarias indeseables. El técnico con experiencia puede utilizar grupos de protección para lograr los rendimientos aumentados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se pueden encontrar en la literatura, ver por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protectinq Grupos in Orqanic Synthesis, Segunda Edición John Willey & Sons, 1991. Los materiales de inicio para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se fabrican por métodos conocidos, o están comercialmente disponibles. Los materiales de inicio para preparar los compuestos de la invención pueden incluir los siguientes. Los siguientes reactivos están disponibles de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl: 1-bromo-3-fenilpropano, 5-hidroquinolina, tosilato de (R)-(-)-glicidilo, ácido 3,4-piridinadicarboxílico, 4-fenilbutilamina, ácido 3-piridinapropiónico, terc-butil[S-(R*, R*)]-(-)-(1-ox¡ranil)-2-feniletil)carbamato, epiclorohidrina, cloruro de 3,4,5-trimetoxi-benzoilo, ?,?-diisopropiletilamina, 4- dimetilaminopiridina, 1 -hidroxi-benzotriazol, ácido 4-trans-amjnometjlciclohexanocarboxílico, 3,4,5-trimetoxibencílamina, y 2,2,4-trimetil-2-oxazolina. Los siguientes reactivos están disponibles de Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH: 4-fenilbutironitrilo, ácido 1-terc-butoxicarbonilopiperidina-3-carboxílico, 1-bencil-4-aminopiperidina, cloruro de 3,4- dimetoxibencenosulfonilo, y 1 -bencil-4-homopiperazina. Los siguientes reactivos están disponibles de Fluka Chemie AG, Milwaukee, Wl: 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbox(lico, y (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorotosfato ("PyBOP"), ácido N-(tercbutoxicarbonil)-iminodiacético, y 1 -(difenilmetil)piperazina. Los siguientes reactivos están disponibles de Acras Organics, Pittsburgh, PA: ácido quinolina-6-carboxllico y ácido quinolina-5-carboxílico. El siguiente reactivo está disponible de Bachem Bioscience, King of Prussia, PA: terc-butoxicarbonil- -(3-piridil)-alanina. Los siguientes reactivos están disponibles de Sigma Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin: N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida clorhidrato y ácido N-terc-butoxicarbonilo)-(N-metil)-2-aminoacótlco. Se utilizan distintas abreviaturas en la presente invención. Abreviaturas que se pueden utilizar y sus definiciones se muestran más adelante en el Cuadro 2.
Abreviatura Definición "AM" éster acetoximetílico "Boc" ter-butiloxicarbonilo "CI S" espectrometría de masas de ionización química "DMF" dimetilformamida "ESMS" espectrometría de masas de electrospray "Et" un grupo etilo "Me" un grupo metilo "MH+" ion madre en ESMS "MS" espectrometría de masas "MTT" bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazoil-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio "NIH" Instituto Nacional de la Salud "PBS" Solución salina regulada con fosfato "THF" tetrahidrofurano EJEMPLO 1 Preparación de clorhidrato de U-dlfenll-4-amlnoheptano Magnesio (40.2 g, 1 .65 moles) y éter anhídrido (3.2 I) se combinan en un recipiente de reacción con agitación. Una solución de 1 - bromo-3-fenil propano en 1 .6 L de éter anhídrido se añade a un embudo de adición. La solución de bromuro se añade por gotas al recipiente de reacción en agitación durante un período de 1 hora. Al completar la adición, ia mezcla de agita durante 1 - 2 horas. Una solución de 4-fen il butiron itriio (160 g, 1.1 moles) en éter anhídrido (2.4 I) se coloca en el embudo de adición. La solución se añade al recipiente de reacción durante un período de tiempo de 1 hora Al completar la adición la solución se calienta hasta reflujo durante 10 horas, y luego se agita a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se diluye con metanol (3.2 I) utilizando un embudo de adición. Borohidruro de sodio (83.4 g, 2.2 moles) se añade en porciones. Al completar la adición la reacción se agita a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se apaga mediante una lenta adición de agua (3.2 I). La mezcla se diluye con éter (3.2 I) y agua (1 .6 I). La capa de éter se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con éter (3.2 I x 2). Los extractos de éter combinados se lavan una vez con solución de cloruro de sodio, se secan, filtran, y se concentran en vacío para proveer el producto crudo. Este producto se diluye en éter (1.2 I) y se acidifica mediante la lenta adición de 1 M HCI (1 .2 I). La mezcla se agita durante una hora y se concentra en vacío. El precipitado resultante se diluye con acetonitrilo y se agita durante 16 horas. El clorhidrato de 1 ,7-difenil-4-aminoheptano deseado se recoge por filtración.
EJEMPLO 2 Preparación da (R)-S-oxiranilmetoxi-qulnollna (2) 2 Hidróxido de sodio (60 % en peso; 1.79 g; 44.8 mmoles) se lava con hexanos (3x 10 mi) bajo una atmósfera de argón. DMF (17 mi) fuego se añade a temperatura ambiente y la pasta aguada agitada se enfría a 5°C. Una solución de 5-hidroquinolina (5.00 g; 34.4 mmoles) en DMF (65 mi) se añade por gotas durante 30 minutos. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando una solución clara rojiza-marrón. Una solución de tosilato de (R)-(-)-glicidilo (10.22 g; 44.8 mmoles) en DMF (50 mi) se añade por gotas durante 20 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi), se vierte sobre agua (750 mi), y se extrae con éter (3x 375 mi). Las capas de éter combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x 375 mi), luego se secan sobre MgS04l se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (33% ? 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (4.95 g) como un sólido color canela. ESMS: MH+ 202.2 (base).
EJEMPLO 3 4-(terc-Butoxlcarbonilo)-1 -(etoxicarbonHmetll)plperazlna 3 1 -(Etoxicarbonilmetil)-piperazina (5.00 g, 29.0 mmoles) se disuelve en 35 mL de 50% dioxano acuoso. Trietilamina (4.41 g, 43.5 mmoles) se añade seguido por 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (7.86 g, 31.9 mmoles). La reacción se agita durante 14.5 horas a temperatura ambiente, luego se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 100 mi), solución salina, se secan sobre gS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (20% ? 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un aceite. CIMS; MH+ 273.
EJEMPLO 4 3 4-(terc-Butoxicarbonilo)-1 (etoxicarbonilmetil)piperazina (3) (3.45 g, 12.7 mmoles) se disuelve en 85 mL de 2:2:1 tetrahidrofurano:agua:metanol. Hidróxido de litio (0.32 g, 13.3 mmoles) se añade y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción luego se concentra en vacío utilizando etanol absoluto para eliminar de manera azeotrópica el agua residual. El residuo se seca en vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. ESMS: MH+ para liberar el ácido 245.2.
EJEMPLO 5 4-(terc-Butoxlcarbonllo)-1 -(carboxilmetil)-piperazina r4-fenll-1 -(3-fenil propil)-butin-amlda (5) 4 4-(terc-butoxicarbonilo)-1 -(carboxilmetil)piperazína de litio (4) (1 ,'00 g; 4,00 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 mi) a temperatura ambiente. Se añade 1 -Hidroxibenzotriazol (1 .62 g, 12.0 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2.07 g, 16.0 mmoles). La solución se enfría en un baño helado y se añade 1 -etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodümida (0.92 g, 4.8 mmoles). Después de 30 minutos se añade 1 ,7-difenil-4-hept¡lamina clorhidrato (1 ) (1.04 g, 4.40). Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 30 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (50 mi) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 75 mi) Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y solución salina. La solución orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (40%?60% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado (41 ) como un aceite. CIMS: MH+ 494.
EJEMPLO 6 1 -(Carboxllmetll)plperazlna [4-fenll-1-(3-fenil-propil)-butil-amlda (6) 5 6 4-(terc-Butoxicarbonilo)-1 -(carboxilmetil)piperazina [4-fenil-1 - (3-fenil-propil)-butil]-amida (5) (0.61 g; 1 .24 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (15 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (5 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (100 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS0 , se filtran, y se concentran en vacio proporcionando el producto deseado (0.39 g> como un sólido. ESMS: MH+ 394.2.
EJEMPLO 7 1 -f RM -r2-Hidroxi-3-(qulnolin-5-noxl)-propiin-4-(carboxilmetin- piperazina r4-fenll-1-(3-fenil-propll)-but¡l1-amlda (7) 1-(Carboxilmet¡l)piperazina [4-feniM-(3-fenil-propil)-butil)-amida (6) (182.3 mg; 0.463 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-5-Oxiranilmetoxi-quinolina (2) (93.2 mg; 0.463 mmoles), luego la mezcla refluye durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (80 % ? 90% acetato de etilo en hexanos, 50%?100% acetona en hexanos, luego 5% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un aceite. ESMS; MH+ 595.4.
EJEMPLO 8 (R -Oxiranilmetoxl-qulnolina (8) 8 Hidróxido de sodio (60 % en peso; 1.79 g; 44.8 mmoles) se lava con hexanos (3 x 10 mi) bajo una atmósfera de argón. Luego se añade DMF (17 mi) a temperatura ambiente y la pasta aguada agitada se enfria a 5°C. Una solución de 4-hidroquinolina (5.00 g; 34.4 mmoles) en DMF (65 mi) se añade por gotas durante 10 minutos. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando una solución clara rojiza- marrón. Una solución de tosilato de (R)-(-)-glicidilo (10.22 g; 44.8 mmoles) en DMF (50 mi) se añade por gotas durante 10 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20.5 horas, se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi), se vierte sobre agua (750 mi), y se extrae con éter (3 x 375 mi). Las capas de éter combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 375 mi), luego se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50% ? 60% acetona en hexanos) proporcionando el producto deseado (1 . 1 g) como un sólido color canela. ESMS: MH+ 202.2.
EJEMPLO 9 1 ^(R)-1 -f2-Hldroxl-3-(quinol¡n-4-iloxi)-prop¡n)-4-(carbox¡lmet¡n-piperazlna r4-fenll-1 - 3-fenil-propil)-butin-amlda (9 1 -(Carboxilmetil)piperazina [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (6) (125.4 mg; 0.319 mmoles) se disuelve en etanol (10 mi) a temperatura ambiente. (R)-4-Oxiranilmetoxi-quinolina (8) (64.1 mg; 0.319 mmoles) se añade, luego la mezcla refluye durante 21.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (50% ? 100% etil acetona en hexanos, 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un sólido. ESMS; MH+ 595.4.
EJEMPLO 10 1 -f(m-1 -r2-HÍdroxl-3-(quinolin-5-iloxi)-propin>-4-(carboxllmetil)- piperazlna etll éster (10) 1 -(Carboxilmetil)piperazina etil óster (1 .71 g; 9.94 mmoles) se disuelve en etanol (200 mi) a temperatura ambiente. Se añade ( )-5-oxiranilmetoxi-quinolina (2) (2.00 g; 9.94 mmoles), luego la mezcla refluye durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (70%? 00% acetona en hexanos, luego 5% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un aceite. ESMS: H+ 374.2.
EJEMPLO 11 Sal de litio de 1-f(R)-1 -r2-h¡droxl-3-(qu¡nolln-5-iloxi)-propilll-4- (carboxllmetil)-piperazina (11) 10 I I 1-{(R)-1-[2-Hidrox¡-3-(quinolin-5-iloxi)-prop¡l]}-4-(carboxilmet¡l) piperazina etil éster (10) (1.34 g; 3.59 mimóles) se disuelve en 40 ml_ de 2:2:1 tetrahidrofurano: agua: metanol. Hidróxido de litio (90.2 mg; 3.77 mmoles) se añade y la solución se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido.
EJEMPLO 12 1 -f(R -1 -r2-Hldroxi-3-(qulnolin-5-iloxi)-propin>-4-(carboxilmetll)plperazina (4-benzohldrllopinera2¡n-1 -ihamida (12) Sal de litio de 1-{(R)-1-[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4-(carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. 1-(Difenilmetil)-piperazina (86.2 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 22 horas a temperatura ambiente. Agua (3 mi) se añade y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2ml). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?100% acetona en hexanos, luego 5%->20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un sólido. ESMS: H+ 580.4.
EJEMPLO 13 (R -1 -f2-Hidroxi-3-(qulnolln-5-iloxi)-prop¡n>-4-(carboxllmetil)plperazlna N.N-dlbencilamina amida (13) Sal de litio de 1 -{(R)-1 -[2-Hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4- (carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente. N,N-Dibencilamina (67.4 mg; 0.342 mmoles), N.N-díisopropíletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 ml) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 ml). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (90% acetato de etilo en hexanos, luego 50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un sólido. ES S: MH+ 525.0.
EJEMPLO 14 Acido 1 -(terc-Butoxlcarbonllo)-piperidina-2-carboxíllco f4-feníl-1 -(3- fenll-propID-butill-amida (14) 14 Acido 1-terc-Butoxicarbonil-piperidina-2-carboxíl¡co (3 g; 13.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (100 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (4.77 g; 15.7 mmoles), diisopropiletilamina (7.3 mL; 41.9 mmoles), y PyBOP (8.17 g; 15.7 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (10% ?· 30% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un aceite. ESMS: MH+ 479.4.
EJEMPLO 15 Acido piperidlna-2-carboxHlco r4-fenll-1 -(3-fenll-propin-butll1-amida 5 H 15 Acido 1 -(terc-butoxicarbon¡lo)-piperidina-2-carboxíl¡co [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (14) (6.77 g¡ 14.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (60 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (40 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 1.25 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (300 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (5.34 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 379.2.
EJEMPLO 16 Acido 1 1 -G2-( R)-hldroxl-3-(qulnoiin-5-iloxi)-propin-p|perazlna-4-acetll piperidina-2-carboxílico r4-fenil-1-(3-fenll-propl -butil1-amida (16) Sal de litio de 1-{(R)-1-[2-Hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propill}-4-(carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido piperidina-2-carboxllico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (15) (129.3 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 mi) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%->20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: MH+706.6.
EJEMPLO 17 Acido 1 -(terc-butoxlcarbonllo)-piperldlna-3-carboxillco í4-fenll-1 -O-fenil- propiD-butin-amlda (17) Acido 1-terc-butoxicarbonilo-piperidina-3-carboxílico (3.00 g¡ 13.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (100 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (4.77 g; 15.7 mmoles), diisopropiletilamina (5.41 g; 41.9 mmoles), y PyBOP (8.17 g; 15.7 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacio a 40°C. El residuo se purifica por via de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (20% -> 40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un aceite. ESMS: MH+ 479.4.
EJEMPLO 18 Acido PÍperidina-3-carboxílico [4-fenlM -(3-fenll-propil)-butHl-amida (181 17 18 Acido 1 -(terc-butoxicarbonilo)-piperidina-3-carboxílico [4-fenil- 1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (17) (6.30 g; 13.2 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (60 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (40 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (300 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (5.34 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 379.0.
EJEMPLO 19 Acido 1 -f 1 -G2-( R)-hldroxl-3-(qulnolln-5-iloxi)-propinp|perazlna-4-acet¡IÍ- pÍperldina-3-carboxílico r4-fenll-1 -(3-fenll-propil)-butil1-arnlda (19) Sal de litio de 1-{(R)-1 -[2-H¡droxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4- (carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido piperidina-3-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (18) (129.3 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 mi) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metiieno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metiieno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: MH+ 706.6.
EJEMPLO 20 Acido 1 -(terc-butoxlcarbonllo)-pperidina- -carboxflico G4-?ß??-1 -(3-fenll- propin-butm-amida (20) 20 Acido 1 -terc-butoxicarbonil-piper¡d¡na-4-carboxílico (4.00 g; 17.4 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (125 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (6.36 g; 20.9 mmoles), diisopropiletilamina (7.27 g; 55.8 mmoles), y PyBOP (10.89 g; 20.9 mmoles) se añaden secuencialmente. La mezcla se agita durante 14 horas a temperatura ambiente luego se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (20% ? 40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un aceite.
EJEMPLO 21 Acido piperldlna-4-carboxillco r4-fenll-1 -(3-fenil-propin-butlll-amlda (21 \ 20 21 Acido 1 -(terc-butoxicarbonilo)-piperidina-4-carboxílico [4-fenil- 1-(3-fenil-propil)-butíl]-amida (20) (8.17 g; 17.1 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (60 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (40 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (400 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04l se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (5.91 g) como un sólido blanco. ESMS: MH+ 379.0.
EJEMPLO 22 Acido 1 -f 1 -r2-ÍR)-hldroxi-3-(gulnolln-5-iloxi)-propin-piperazlna-4-acetll)- plperldina- -carboxíllco r4-fenil-1 -(3-fenil-prop|l)- butill-amlda (22) 11 21 22 Sal de litio de 1-{(R)-1-[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4-(carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido piperidina-4-carboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (21 ) (129.3 mg; 0.342 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Agua (3 mi) se añade y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: MH+ 706.6.
EJEMPLO 23 Acido N-fterc-Butoxlcarbonilo)-cls-4-amino-1 -ciclohexanocarboxlllco (23) Acido cis-4-Amino-1-ciclohexanocarboxílico (2.00 g, 14.0 mmoles) se disuelve en 1 N hidróxido sódico (15.2 mL, 15.2 mmoles) y tercbutanol (18 mi). Di-terc-butil dicarbonato (306 g, 140 mmoles) se añade y la reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con hexano (3 x 20 mi). La fase acuosa se trata con 1 N HCI (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. CIMS: H+244.
EJEMPLO 24 Acido N-(terc-butoxicarbonilo)-cls-4-amlno-1 -ciclohexanocarboxíllco G4- fenil-1 -(3-fenil-prop||)-butin-amida (24) Acido carboxílico metileno N-(terc-butoxicarbonilo)-cis-4-amino-1-ciclohexano(23) (1.00 g; 4.1 1 mmoles) se disuelve en cloruro de (30 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.50 g; 4.93 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1.70 g; 13.15 mmoles) y PyBOP (2.57 g; 4.93 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita 4 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (20%?40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido. CIMS: MH+ 493.
EJEMPLO 25 Acido cls-4-amlno-1 -ciclohexanocarboxílico r4-fenil-1 - (3-fenll-propil)- butlll-amida (25) Acido N-(terc-butoxicarbonilo)-cis-4-amino-1-ciclohexano-carboxílico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (24) (1.80 g; 3.65 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado. CIMS: MH+ 393.
EJEMPLO 26 Acido N-f1 -f2-(R^-Hldroxl-3-(qulnolin-5-iloxi)-propin-pipera2ína-4-acetll - cis-4-amlno-1 -clclohexanocarboxílico f4-fenll-1 -(3· fenil-propID-butlI]- amida (26) Sal de litio de 1-{(R)-1-[2-Hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4-(carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido cis-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (25) (134.1 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 mi) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: H+ 720.6.
EJEMPLO 27 Acido N-terc-butoxlcarbonil-N-metH-2-amlnoacétlco f4-fenll-1 -(3-fenll propiO-butill-amlda (27) Acido (N-terc-butoxicarbonilo)-(N-metil)-2-aminoacótico (Sigma Chemical Company) (1.00 g; 5.29 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-Difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1 .93 g; 6.34 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (2.19 g; 16.9 mmoles) y PyBOP (3.30 g; 3.30 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (20%- 40% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido. CIMS: MH+ 439.
EJEMPLO 28 N-Metll-2-aminoacético ácido f4-fenil-1 -(3-fenil-propil¾-butin-amida (28) Acido N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-aminoacótico [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (27) (2.19 g; 4.99 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado (1.65 g) como un sólido blanco. CIMS: MH+ 339.
EJEMPLO 29 Acido N-^1 -r2- R)-hldroxl-3- quinolin-5-iloxi)-propin-p|perazln-4-acetil)-N- metll-2-amlnoacétlco í4-fenil-1 -(3-fenil-propil)- butlll-amlda (29) Sal de litio de 1 -{(R)-1-[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4- (carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido N-metil2-aminoacétlco [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (28) (115.6 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Agua (3 mi) se añade y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%?20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: MH+ 666.4.
EJEMPLO 30 Acido 1 -f 1 -f2-(R)-hidroxi-3-(quinolln-5-lloxl¾-proD¡l-piperazin-4-acetll - plperazln-4-acétlco r4-fenil-1 -(3-fen¡l-propll)-butll1- amida 31 ) Sal de litio de 1 -{(R)-1-[2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4- (carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Acido piperazin-4-acético [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil)-amida (6) (80.0 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencial mente. La reacción se agita durante 46 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 mi) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por via de cromatografía en gel de sílice (50%?100% acetona en hexanos, luego 5%->20% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS; MH+ 721.6.
EJEMPLO 31 N-tarc-Butoxicarbonil-3-(3-plrldll)alanina 14-fenil-1 -O-fenll-propin-butlIl- amida (32) (N-terc-Butoxicarbonilo)-3-(3-piridil)alanina (1.00 g; 3.76 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-difenil- 4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.37 g; 4.51 mmoles), N.Ndiisopropiietilamina (1.55 g; 12.0 mmoles) y PyBOP (2.34 g; 4.51 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (60%?80% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido. ESMS: MH+ 516.2.
EJEMPLO 32 3-(3-Plridll alanlna f4-fenil-1 -(3-fenil-propll)-butil-amida (33) 33 N-ter-Butoxícarbonil-3-(3-piridil)alanina [4-fenil-1 -(3-fenil- propil)-butil]-amida (32) (2.08 g; 4.03 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacético (20 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacio proporcionando el producto deseado (1 .65 g) como un aceite. ESMS: H+ 416.2.
EJEMPLO 33 N-f1 -r2-(R)-Hldroxi-3-(quinolln-5-lloxi)-Dropill-piperazln-4-acetil -3-(3- piridihalanina r4-fen¡M -(3-fenll-Dropll)-butil1-amlda (34) Sal de litio de 1-{(R)-1 -[2-Hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi)-propil]}-4-(carboxilmetil)piperazina (1 1 ) (100 mg; 0.285 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. 3-(3- Piridil)alanina [4-fenil-1 -(3-fenil-propil)-butil]-amida (33) (141 .9 mg; 0.342 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (80.9 mg; 0.626 mmoles) y PyBOP (177.7 mg; 0.342 mmoles) se añaden secuencial mente. La reacción se agita durante 42 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (3 mi) y la mezcla se agita. Las capas se separan y la capa de agua se extrae con cloruro de metileno (2 x 2 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (70%?100% acetona en hexanos, luego 5%?50% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado. ESMS: MH+ 743.4.
EJEMPLO 34 Ester metílico del ácido 3-r4-(terc- ButoxlcarbonÍlo)piperazin-1-in-3-oxo- propiónlco (35) 35 N-(terc-Butoxicarbonilo)piperazina (2.50 g; 13.4 mmoles) y trietilamina (1.77 g; 2.43 mmoles) se disuelven en cloruro de metileno (40 mi) La solución se enfría en un baño helado y una solución de metil 3-cloro-3-oxopropionato (2.02 g; 14.8 mmoles) en 10 mL cloruro de metileno se añade por gotas durante un período de 10 minutos. Se retira el baño helado y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es luego se vierte sobre 0.1 N HCI (100 mi) helado y se extrae con cloruro de metileno (200 mi). Los extracto orgánicos es lavan con bicarbonato de sodio saturado y agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (60%?80% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. ESMS: MH+ 287.2.
EJEMPLO 35 Acido 3-f4-(terc-Butoxicarbonilo)plperazin-1 -¡?-3-oxoproplónlco (36) Ester metílico del ácido 3-[4-(terc-Butoxicarbonilo)piperazin-1- il]- 3-oxopropiónico (35) (3.30 g; 1 1 .5 mmoles) se disuelve en 2:2:2 tetra h id rotura no: agua: metanol Cloruro de litio (2.76 g; 1 15.3 mmoles) se añade y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío para eliminar el tetrahidrofurano y metanol. El concentrado se vierte sobre solución de ácido cítrico (1 15 mi) y se extrae con acetato de etilo (230 mi) La capa orgánica es lava con agua (3 x 1 15 mi) y la solución salina (1 x 115 mi), luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido. ESMS: MH+ 273.0.
EJEMPLO 36 Acido 3-r4-(ter-butoxicarbonllo)-piperazln-1 -lll-3-oxo-propl6nlco T4-fenll-1 -f3-fenil-propil -butin-amida (37 Acido 3-[4-(terc-butoxicarbonilo)piperazin-1 -il]-3-oxopropiónico (36) (1.20 g; 4.41 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 mi) a temperatura ambiente. 1 ,7-difenil-4-aminoheptano clorhidrato (1 ) (1.61 g; 5.29 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1.82 g; 14.1 mmoles) y PyBOP (2.75 g; 5.29 mmoles) se añaden secuencialmente. La reacción se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice (40%?70% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido. ESMS: MH+ 522.4.
EJEMPLO 37 Acido 3-(plperazln-1 -??-3-oxoproplónlco [4-fenll-1 -O-fenil-propih-butlIl- amida (38) Acido 3 -[4-(terc-butoxicarbonilo)p(perazin-1 -il]-3-oxopropiónico [4-fenil-1-(3-fenil-propil)-butil]-amida (37) (2.05 g; 3.93 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (30 mi) a temperatura ambiente. Acido trifluoroacótico (15 mi) se añade en una corriente lenta, y la solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (200 mi) y se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio saturada. El pH se ajusta a 9 con una solución de carbonato de potasio saturada. La mezcla se agita y las capas se separan. La capa de agua se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran en vacío proporcionando el producto deseado como un aceite. ES S: MH+ 422.2.
EJEMPLO 38 Acido 3 4-r2-(R)-hidroxi-3-fquinolin-5-iloxi)-propin-plperazln-1-ll>-3- oxopropionico f4-fenil-1 -(3-fenll-propll)-butin-amlda (39) Acido 3-(p¡perazin-1 -(l)-3-oxopropíónico [4-fenil-1 -(3-fenilpropil)- butil]-amida (38) (209.5 mg; 0.497 mmoles) se disuelve en etanol (12 mi) a temperatura ambiente. Se añade (R)-S-oxiranilmetoxi- quinolina (2) (100.0 mg; 0.497 mmoles), luego la mezcla refluye durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra en vacío a 40°C. El residuo se purifica por vía de cromatografía en gel de sílice con gradiente de elución (acetato de etilo puro, luego 50%-» 100% acetona en hexanos, luego 5% etanol en acetona) proporcionando el producto deseado como un sólido. ESMS: MH+ 623.4.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Método para Medir la Actividad para inhibir Pgp (Análisis Inverso) Células NIH-MDR1 -G185 (obtenidas de M Gottesman, NIH) fueron recolectadas y resuspendidas en 6 x 104 células/ml en RPMI 1640 que contiene L-glutamina, 10% suero de ternero Cosmic, y penicilina-estreptomicina. Alícuotas de suspensión de células de 100 microlitros fueron añadidas a pozos individuales de una placa de microtitulación de 96 pozos e incubadas de la noche a la mañana a 37°C para permitir que las células se adhieran. La viabilidad celular en presencia de un fármaco anticancerígeno fue determinada en presencia y ausencia de un agente modificador de la resistencia a múltiples fármacos utilizando un ensayo MTT (P. A. Nelson, et. al, J. Immunol., 150:2139-2147 (1993)). Brevemente, las células fueron preincubadas con un agente modulador de la resistencia a múltiples fármacos (concentración final 5 micromoles) durante 15 minutos a 37°C, luego se trata con concentraciones variantes de un agente anticancerígeno durante 72 horas a 37°C. Tinte MTT (20 microlitros de 5 mg/ml solución PBS) fue añadido a cada pozo e incubado durante 4 horas a 37°C. El medio fue elimi nado cuidadosamente y el tinte fue solubilizado con 100 microlitros de alcohol isopropílico acidificado. La absorción fue medida sobre un lector de placa espetrofotomótrica a 570 nm y corregido por el fondo mediante la substracción a 630 nm. El índice de inversión fue calculado para cada modulador de resistencia a múltiples fármacos y normalizado al índice de inversión de un modulador de referencia, VX-71 O como sigue: Indice de inversión = IC50 en ausencia del modulador /IC50 en presencia del modulador Indice de inversión normalizado = índice de inversión del modulador ¡índice de inversión de VX-710 VX-710 es óster 1 ,7-bis(3-piridil)-4-heptilico del ácido (S)-N-[2-Oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]piperidina-2-carboxilico.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Método para Medir la Actividad para Inhibir Pqp y MRP1 (Ensayo de Extrusión de Calceina AM) Extrusión de calceina AM dependiente de Pgp fue medida en células NIH-MDR1 -G185 o células HL60-MDR1. La extrusión de calceina AM dependiente de MRP1 fue medida en células HL60/ADR. La captación de tinte fue medida incubando 0.5 - 1 x 106 células/ml en un medio de cultivo celular que contiene 0.25 mM de calceina AM a 37°C a una longitud de onda de excitación = 493 nm y una longitud de onda de emisión = 515 nm. La inhibición de transporte de calceina AM mediante la variación de concentraciones de moduladores de resistencia a múltiples fármacos fue determinada midiendo la velocidad de aumento en fluorescencia de calceina libre durante períodos de 5 minutos. Los valores IC50 fueron obtenidos mediante la determinación de la concentración del modulador resultando en 50% de la máxima inhibición del transporte La máxima inhibición del transporte fue el porcentaje de inhibición producido en presencia de 50 - 60 microlitros Verapmil.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Ensayo de Acumulación de Substrato Fluorescente Células NIH- DR1 -G185 (obtenidas de M. Goifesman, NIH) fueron recolectadas y resuspendidas en RPMI-1640 que contiene L-glutamina, 10% Suero de Becerro Cosmic y penicilina-estreptomicina. Alícuotas de suspensión de células de 175 microlitros (1 x 105 células) fueron añadidas a pozos individuales de una placa de microtitulación de 96 pozos y preincubada durante 15 minutos a 37°C con 20 microlitros modulador de resistencia a múltiples fármacos diluido en un medio de cultivo de células para proporcionar una concentración final de 10 micromoles. Los pozos de control no recibieron agente de modulación. BODIPY-FL Taxol (Molecular Probes, Eugene, Ore.) fue añadido a cada pozo en alícuotas de 10 microlitros para proporcionar una concentración final de 500 nM y las células fueron incubadas durante 40 minutos a 37°C. Las células fueron centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos a 40°C y la pastilla de células fue lavada con 200 microlitros de PBS frío para eliminar el medio fluorescente de los pozos. Las células fueron centrifugadas nuevamente, el medio retirado, y las células resuspendidas en 200 microlitros de PBS frío. La acumulación de fluorescencia fue medida en un lector de placa de fluorescencia con un filtro de excitación de 485 nm y un filtro de emisión de 538 nm. La acumulación de taxol BODIPY-FL en las células fue calculada de la siguiente manera: Indice de Acumulación = (fluorescencia en células NIH-MDR1- G185 en presencia del modulador) ¡(fluorescencia en células NIH-MDR1 -G185 en ausencia del modulador).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Método para Medir Potencial de Substrato para MDR1 (Ensayo MDR1 ATPasa) Baculovirus recombinantes portadores del gen DR1 humano fueron generados y células Sf9 infectadas con el virus. Las células infectadas con el virus fueron recolectadas y sus membranas aisladas. La actividad MDR1 -ATPasa de las membranas de las células Sf9 aisladas fue estimada mediante la medición de la liberación de fosfato inorgánico como se describe anteriormente (B. Sarkadi, J. Biol. Chem., 1992, 267:4854 - 4858) Las diferencias entre las actividades ATPasa medidas en ausencia presencia de 100 micromoles de vanadato fueron determinadas como actividad específica a MDR1. Se determinaron las concentraciones del modulador de MDR que causan activación media máxima (Ka) o inhibición media máxima del MDR1-ATPasa estimulado por 30 - 40 micromoles de Verapamil (Ki).
EJEMPLO A Actividad de los Compuestos El Indice de Acumulación de distintos compuestos preparados anteriormente fueron probados según el método en el Ejemplo de Referencia 3. Los resultados están en el Cuadro 5.
CUADRO 5 índice de Acumulación v Potencial de Substrato de los Compuestos Activos Ejemplo Compuesto Indice de acumulación 7 7 10 9 9 8 12 12 7 13 13 6 16 16 10 19 19 10 22 22 9 26 26 9 29 29 8 30 31 8 33 34 7 38 39 9 EJEMPLO B Composición Oral para el Compuesto Activo de esta Invención Una composición para la administración oral se prepara reduciendo un compuesto activo según esta invención a un polvo No. 60. Almidón y estearato de magnesio se pasan a través de una tela de tamiz fina No. 60 sobre el polvo. Los ingredientes combinados se mezclan durante 10 minutos y se llenan dentro de una cápsula de cáscara dura a un peso de llenado de 100 mg por cápsula. La cápsula contiene la siguiente composición: Compuesto Activo 5 mg Almidón 88 mg Estearato de Magnesio 7 mg EJEMPLO C Composición Oral para el Compuesto Activo de esta Invención con un Agente Qulmioterápico Una mezcla de vinblastina y un compuesto activo según esta invención se reducen a un polvo No. 60. Lactosa y estearato de magnesio se pasan a través de una tela de tamiz fina No. 60 sobre el polvo. Los ingredientes combinados se mezclan durante 10 minutos, y luego se llenan dentro de una cápsula de gelatina seca No. 1. Cada cápsula contiene la siguiente composición: Compuesto Activo 5 mg Vinblastina 5 mg Lactosa 580 mg Estearato de Magnesio 0 mg EJEMPLO D Composición Parenteral para el Compuesto Activo de esta Invención Un compuesto activo según esta invención (1 mg) se disuelve en 1 mL de una solución de 10% alcanfor, 10% etanol, y 80% agua. La solución se esteriliza mediante filtración.
Ejemplo E Composición Parenteral para el Compuesto Activo de esta Invención Una cantidad suficiente de un compuesto activo según esta invención y TAXOL® se disuelven en una solución de cloruro de sodio al 0.9% de modo que la mezcla resultante contiene 0.9 mg/mL del compuesto activo de esta invención y .2 mg/mL TAXOL®. Una cantidad suficiente de la solución para administrar 135 mg/sq m TAXOL® se administra intravenosamente durante 24 horas a un paciente que padece de cáncer ovárico.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura: o un isómero óptico, diaestereómero, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable, amida biohidrolizable, éster biohidrolizable, o amida biohidrolizable del mismo, en donde: (a) a es un número entero de 1 a 3, aproximadamente; (b) A se selecciona del grupo que consiste de A1 y A3; (c) A1 es un grupo de la fórmula (d) cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; (e) x es 0 a 10 aproximadamente; (f) R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterociclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; (g) D1 y D2 cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -NR3-; (h) R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R2, y con la condición de que opcionalmente, R2 y R3 pueden estar unidos entre s( formando de tal modo un anillo que se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos y grupos heteroclclicos sustituidos; (i) y es 0 o 1 y z es 0 o 1 , con la condición de que cuando y es 0, z es 1 y cuando y es 1 , z es 0, cuando y es 0 y D1 es -NR3-, luego D2 es -C(O)-, cuando y es 0 y D2 es -NR3-, luego D1 es -C(O)-, y cuando x es 0, D1 es -C(O)-, y es 0, D2 es -NR3-, y D3 es - C(O)- o -S(0)2-, luego R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo y un grupo hidrocarburo sustituido, en donde el grupo hidrocarburo sustituido se sustituye con un grupo aromático; y (j) A2 es un grupo de la fórmula (k) u es 0 a 10 aproximadamente; p es 0 a 10 aproximadamente; v es 0 o 1 ; (I) D3 se selecciona del grupo que consiste de -S(0)2-, -C(O)-, y - CR1 (OH)-, con la condición de que cuando D3 es -5(0)2-, luego D es -C(O)-, D2 es -NR3-, y R2 y R3 están unidos entre sí para formar la estructura de anillos y cuando D3 es -C(O)-, v es 0, y R5 contiene un grupo -C(O)-, luego p no es 0; (m) R5 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo sustituidos de por lo menos 2 átomos de carbono y grupos heterogéneos sustituidos de por lo menos 2 átomos miembros, en donde R5 se sustituye con por lo menos un grupo que se selecciona del grupo que consiste de grupos aromáticos, grupos heteroaromáticos, grupos aromáticos sustituidos, y grupos heteroaromáticos sustituidos; (n) A3 tiene la fórmula (o) en donde t es 1 a 6, aproximadamente; (p) D4 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -CHR1-, (q) D5 se selecciona del grupo que consiste de -NR6(R7), -OrR6, y -C(O) R6; (r) r es 0 o 1 ; (s) R6 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrocarburo, un grupo hidrocarburo sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido; y (t) R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y R6, con la condición de que cuando u es 0, D3 y D4 ambas no son -C(O)-.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque u es 1 a 3, aproximadamente, p es 1 a 3, aproximadamente, y v es 1. 3. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque D3 es - CR1
(OH)-.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R5 es un grupo heteroaromático de la fórmula: en donde cada X independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH y un heteroátomo, con la condición de que por lo menos una X es un heteroátomo.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque A es A1, D1 C(O)-, y D2es-NR3-.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el compuesto tiene una fórmula que se selecciona del grupo que consiste de: 98
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque tiene la estructura:
8. - Una composición caracterizada por el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. - Una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además por un agente terapéutico que se selecciona del grupo que consiste de un agente terapéutico para el cáncer, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antifúngico, y combinaciones de éstos.
10. - El uso del compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la manufactura de un medicamento adecuado para el tratamiento de resistencia a múltiples dosis.
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