JPH09509657A - 中間体および製造のための方法 - Google Patents

中間体および製造のための方法

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JPH09509657A JP7520584A JP52058494A JPH09509657A JP H09509657 A JPH09509657 A JP H09509657A JP 7520584 A JP7520584 A JP 7520584A JP 52058494 A JP52058494 A JP 52058494A JP H09509657 A JPH09509657 A JP H09509657A
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シェパード、ティモシー・アラン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、その化合物を含有する医薬製剤およびＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳを処置および／または防止する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 中間体および製造のための方法 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、後天性免疫不 全症候群（ＡＩＤＳ）と名付けられた複雑な疾患の原因体であり、レトロウイル スのレンティウイルスファミリーの一員である。Ｍ．Ａ．ゴンダ、Ｆ．ウォング −スタール、Ｒ．Ｃ．ガロ、「ＨＴＬＶIIIおよび病原性レンティウイルス、ヴ ィスナウイルスの配列相同性および形態学的類似性」、Science、２２７、１７ ３、（１９８５）；Ｐ．ソニゴ、Ｎ．アリゾン等、「ヴィスナレンティウイルス のヌクレオチド配列：ＡＩＤＳウイルスとの関係」、Cell、４２、３６９、（１ ９８５）。この複雑な疾患ＡＩＤＳは、免疫系の進行性破壊ならびに中枢および 末梢神経系の変性を含む。ＨＩＶウイルスはかつてＬＡＶ、ＨＴＬＶ−IIIまた はＡＲＶとして知られ、またはそのように呼称されていた。 レトロウイルス複製に共通する特徴は、ウイルスの組み立ておよび機能に必要 とされる成熟ウイルス蛋白を生成するための、ウイルスによりコードされるプロ テアーゼによる前駆体ポリ蛋白の翻訳後プロセシングである。このプロセシング の妨害は、正常な感染性ウイルスの産生を防止するようである。プロセシングさ れていない構造蛋白もまた、人間の患者から分離された非感染性ＨＩＶ株のクロ ーン中に観察されている。この結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害はＡＩＤＳの 処置もしくは防止および／またはＨＩＶによる感染の処置もしくは防止のための 実行可能な方法であることを示唆するものである。 ＨＩＶゲノムは、gagおよびpolとして知られる構造蛋白前駆体をコードしてお り、これらはプロセシングされてプロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレ アーゼ／インテグラーゼを与える。このプロテアーゼはさらにgagおよびgag-pol ポリ蛋白を開裂させてウイルスのコアの成熟構造蛋白を生成させる。 プロセシングされてレトロウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌ クレアーゼ／インテグラーゼを産む構造蛋白前駆体によってＨＩＶを制御するこ とに向けて多大な努力が払われている。例えば、現在使用されている治療薬ＡＺ Ｔは、ウイルスの逆転写酵素のインヒビターである。Ｈ．ミツヤ、ＮＳ．ブロー ダー、「ＨＴＬＶIIIの細胞変性作用におけるインビトロ感染性の阻害」、Proc. Natl.Acad.Sci.USA、８３、１９１１（１９８６）。 ＨＩＶプロテアーゼインヒビターに対しても研究努力が向けられてきた。例え ば、欧州特許出願（ＥＰＡ）３６１３４１；ＥＰＡ３４６８４７；ＥＰＡ４０２ ６４６；およびＥＰＡ３３７７１４は全て、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターと して有用であるとされる化合物を開示している。 都合の悪いことに、既知のＨＩＶプロテアーゼインヒビターの多くは、毒性の 問題、バイオアベイラビリティーの欠如または短いインビボ半減期という問題が ある。特に、この疾患の慢性性のため、経口のバイオアベイラビリティーはＨＩ Ｖプロテアーゼインヒビターの必要な性格であると信じられている。しかしなが ら、ペプチドおよびペプチド類似体は経口吸収され得ないことがよく知られてい る。よって、プロテアーゼインヒビターに治療薬としての可能性があることがわ かっており、且つこれまで研究努力が費やされてきたにも拘わらず、利用可能な 治療物質は今なお現れていない。 したがって、本発明の第一の目的は、ＨＩＶ感染および／またはその結果とし ての後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置または防止に有用な、新規なＨＩ Ｖプロテアーゼインヒビターを提供することである。 本発明のさらなる目的は、ＨＩＶ感染の処置もしくは防止および／またはＡＩ ＤＳの処置もしくは防止において価値のある治療用組成物を提供することである 。 さらに別の目的は、ＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの処置または防止のた めの方法を提供することである。 その他の目的、特徴および利点は、以下の記載および請求項から、当業者にと って明らかとなるであろう。 発明の要約 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ Ｈ ＩＶ−２）によりコードされているプロテアーゼを阻害する、下の式Ｉの化合物 および薬学上許容し得るその塩に関するものである。これらの化合物は、ＨＩＶ による感染の処置または防止、および、それによりもたらされる後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）の処置または防止に有用である。本発明に係る化合物、それ らの薬学上許容し得る塩、および薬学上許容し得る組成物は、単独で、または他 の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせて使用する ことができる。ＡＩＤＳを処置または防止する方法、ＨＩＶ感染を処置または防 止する方法およびＨＩＶ複製を阻害する方法が開示される。 本発明は、式Ｉ ［式中、 Ｚは、構造： ［式中、 ａは１、２、３、４、または５であり； ｂは１、または２であり； ｃは１、または２であり； ｄは１、２、３、または４であり； 各Ｒ2は、個別に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルポニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アル キルカルバモイル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アル キルカルバモイル、またはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1およびＡ2は個別に−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3およびＡ4は個別に−ＣＨ−または−Ｎ−であり； Ａ5およびＡ6は個別に−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7およびＡ8は個別に−ＣＨ−または−Ｎ−であり； Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである］ を有する基であり； Ｒ1はアリール、または−Ｓ−アリールであり； Ｘは、構造： ［式中、 Ｒは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、構造： １）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4、 ２） または、 ３） を有する基であり、 ｐは４または５であり； Ｒ4は各々それが出現する度に独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒド ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、 またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから個別に選ばれる］ を有する基であり、但し、 （１）Ａ1およびＡ2のうち１個は−Ｎ（Ｒ8）−でなければならず； （２）Ａ1およびＡ2が共に−Ｎ（Ｒ8）−であることはできず； （３）Ａ3およびＡ4が共に−Ｎ−であることはできず； （４）Ａ5およびＡ6のうち１個は−Ｎ（Ｒ9）−でなければならず； （５）Ａ5およびＡ6が共に−Ｎ（Ｒ9）−であることはできず； （６）Ａ7およびＡ8が共に−Ｎ−であることはできない］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量を投与することからな る、ＨＩＶに感染した細胞、ＨＩＶ感染を受け易い細胞またはＨＩＶ複製の阻害 を必要とする霊長類においてＨＩＶ複製を阻害し、それによりＨＩＶ感染および ／またはＡＩＤＳを処置または防止する方法に関するものである。 さらに本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容し得る塩［ここでＲ1 、ＺおよびＸは、上記式Ｉに定義の通りである］に関するものである。 本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る塩をそのための薬 学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせてなる薬用製剤を提供す る。 本発明はさらに、式II ［式中、 Ｒ1はアリール、または−Ｓ−アリールであり； Ｒ10は水素またはアミノ保護基であり； Ｒ0はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、構造： １）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4、 ２） または、 ３） を有する基であり、 ｐは４または５であり； Ｒ4は各々それが出現する度に独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒド ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、 またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから個別に選ばれる］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を生成させる方法であって、 （ａ）式 で示される化合物を還元してピペラジン化合物を得； （ｂ）このピペラジン化合物をアルキル化して、式 で示される化合物を得；次いで、 （ｃ）工程（ｂ）のピペラジン化合物を、式 ［式中、Ｒbはアミノ保護基である］ で示されるエポキシドと、アルコール性溶媒中、約２０℃から１００℃までの温 度で反応させて、Ｒ10がアミノ保護基である式IIの化合物を形成させ；そして、 （ｄ）所望によりアミノ保護基を除去して、Ｒ10が水素である式IIの化合物を 形成させる、 ことからなる方法を提供する。 本発明はまた、式II ［式中、 Ｒ1はアリール、または−Ｓ−アリールであり； Ｒ10は水素またはアミノ保護基であり； Ｒ0はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、構造： １）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4、 ２） または、 ３） を有する基であり、 ｐは４または５であり； Ｒ4は各々それが出現する度に独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒド ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、 またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから個別に選ばれる］ で示される有用な中間体またはその薬学上許容し得る塩を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、ＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの処置および／または防止に有 用な、上記式Ｉで示される新たな化合物を提供する。 本明細書中に記載されている温度は全て摂氏（℃）である。本明細書中に用い られている測定の単位は全て、容量単位である液体を除いて重量単位である。 「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖また は分枝アルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ ンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル等を包含する。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という 語はその定義内に「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という語を包含する。 「ハロ」という語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という語は、１−３個のハロゲン原子がそれに 結合した、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。 典型的なハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基は、クロロメチル、２−ブロモエチル、１ −クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３− クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル等を包含する。 「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という語は、ヒドロキシ基がそれに結合 した、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型 的なヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ エチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキ シブチル等を包含する。 「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」という語は、硫黄原子に結合した１ないし６個の炭 素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキルチ オ基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等を包 含する。 「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ」という語は、アミノ基に結合した１ないし４個の 炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ4アルキル アミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ ノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ等を包含する。 「ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ」という語は、共通するアミノ基に結合した １ないし４個の炭素原子を各々が有する、２個の直鎖または分枝アルキル鎖を表 す。典型的なジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、エチルメチ ルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルア ミノ、ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ等を包含する。 「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という語は、酸素原子に結合した１ないし６個の炭素 原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルコキシ基 は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブ トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を包含する。「Ｃ1−Ｃ6アル コキシ」という語はその定義の中に「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という語を包含する 。 「Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル」という語は、カルボニル原子団に結合した １ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ鎖を表す。典型的な Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等を 包含する。 「Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル」という語は、カルバモイル原子団 の窒素原子に結合した１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル 鎖を表す。典型的なＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基は、Ｎ−メチルカ ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプ ロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、およびＮ−ｔ−ブチルカルバモ イル等を包含する。 「Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル」という語は、カルバモイル 原子団の窒素原子に結合した１ないし４個の炭素原子を各々が有する、２個の直 鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型的なＮ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカル バモイル基は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−エチルメチルカルバモイ ル、Ｎ,Ｎ−メチルプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピルカルバ モイル、Ｎ,Ｎ−ブチルメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルカル バモイル等を包含する。 「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル」という語は、スルホニル原子団に結合した１ ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。典型的なＣ1 −Ｃ4アルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルス ルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等を包含する。 「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ」という語は、スルホニルアミノ原子団 に結合した１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表す。 典型的なＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基は、メチルスルホニルアミノ、エ チルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルア ミノ、ブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチル スルホニルアミノ等を包含する。 「アリール」という語は、所望によりハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ4アル コキシにより置換されているフェニルまたはナフチル環を表す。 本明細書中使用される「アミノ保護基」という語は、その化合物上の他の官能 基を反応させる間、アミノ官能性を遮断または保護するのに一般的に使用される アミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル、ト リチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル 、ヨードアセチル；またはウレタン型遮断基、例えばベンジルオキシカルボニル 、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニ ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカル ボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカル ボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキ シカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキ シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキ シカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフ ェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロプ−１−イル オキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルカルボニル、２−（ｐ−トル イル） プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１− メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル 、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニル オキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２− （メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エ トキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（ トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ メチルシリルメチル）プロポ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキ サリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２ ，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシ カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル 等；またはベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジ フェニルホスフィンオキシド等のアミノ保護基が包含される。使用されるアミノ 保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が、その中間体分子の他の位置におけ るその後の反応の条件に対して安定である限り、重要でなく、また、他の任意の アミノ保護基を含む当該分子の残りの部分を乱すことなく、適当な時点で選択的 に除去することができる。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ ｔ−Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。上記の語によ って示される基のさらなる例は、Ｊ．Ｗ．バートン、「プロテクティヴ・グルー プス・イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレ ナム・プレス、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９７３、２章、およびＴ．Ｗ．グリ ーン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジ ョン・ウィレイ・アンド・サンズ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９８１、７章に より記載されている。 本発明に係る化合物は、下の式中、星印により示される少なくとも２個の不斉 中心を持っている： これらの不斉中心の結果として、本発明に係る化合物は、ジアステレオマーの混 合物、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーとして存在し得る。全ての非 対称型、個々の異性体およびそれらの組み合わせは本発明の範囲内にある。 上に述べたように、本発明は、式Ｉにより定義される化合物の薬学上許容し得 る塩を包含する。本発明に係る化合物は、十分酸性な、十分塩基性な、またはそ の両方の官能基を有することができ、したがって幾つかの無機塩基、ならびに無 機および有機酸の任意のものと反応して薬学上許容し得る塩を形成することがで きる。 本明細書中使用される「薬学上許容し得る塩」という語は、生きている生物に 対して実質上非毒性である、上の式で示される化合物の塩を指す。典型的な薬学 上許容し得る塩は、本発明に係る化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基と の反応により製造される塩を包含する。このような塩は、酸付加塩および塩基付 加塩として知られている。 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化水 素酸、硫酸、燐酸等のような無機酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、 安息香酸、酢酸等のような有機酸である。 このような薬学上許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫 酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐 酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ ル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ ロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩 、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二 酸 塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、 ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシ レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メ タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ フタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容し得 る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸を用いて形成されたもの、な らびにマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸を用いて形成されたも のである。 塩基付加塩は、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムまたはアルカリもしくはア ルカリ土類金属等のような無機塩基から誘導されたものが包含される。したがっ て、本発明に係る塩の製造に有用なこのような塩基は、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナト リウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を包含する。カ リウムおよびナトリウム塩型は特に好ましい。 その塩が全体として薬理学上許容され得、且つその対イオンが全体としてのそ の塩にとって望ましくない性質を付与しない限り、本発明に係る任意の塩の一部 を形成する特定の対イオンは、重要な性質を持つものではないということが理解 されるべきである。 本発明に係る好ましい化合物は、 Ｚが、構造： を有する基であり， Ｒ2が水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、または トリフルオロメチルであり； ａが１、２、または３であり； ｃが１であり；そして、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4である、式Ｉの化合物、 またはその薬学上許容し得る塩である。 これらの好ましい化合物のうち、より好ましいのは、 Ｚが であり； Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ま たはアミノであり； Ｘが Ｒが−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ1がフェニルまたは−Ｓ−フェニルであり；そして、 Ｒ3が-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）である化合物、 またはその薬学上許容し得る塩である。 これらの好ましい化合物の中でも特に好ましいのは、 Ｚが であり； Ｒ2aがメチル、エチル、またはプロピルであり； Ｒ2bが水素、ヒドロキシ、またはアミノであり； Ｒ2cが水素、ヒドロキシ、またはアミノであり； Ｘが であり；そして、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である化合物、 またはその薬学上許容し得る塩である。 最も好ましい化合物は、 ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−プロピ ル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド； ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェ ニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３"−ヒドロキシ−２"−メ チルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３"−イルメチルピペラジン−２−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１"，２"， ３"，４"−テトラヒドロキノリン−５"−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノ リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチル −３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−エチル −３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキサミド； または上記の最も好ましい化合物のいずれかの薬学上許容し得る塩である。 式Ｉの化合物は、以下の反応Ｉに従って製造することができる。 ［式中、Ｒ1、ＸおよびＺは、上の式Ｉで定義された通りである］ 反応Ｉは、アミドの合成に一般的に用いられる標準的結合反応であり、これは 、式ＩＡで示される適当に置換されたアミンを、非プロトン性溶媒または溶媒の 混合物中で、式ＩＢで示される適当に置換されたカルボン酸反応体と反応させる ことにより実施する。この反応は、促進剤の存在下または不在下、好ましくは促 進剤の存在下で、そして結合試薬の存在下で実施する。この反応のための典型的 な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、また はこのような溶媒の混合物である。反応は約−３０℃から約２５℃までの温度で 実施する。アミン反応体は一般に、等モル量ないし僅かに過剰の結合試薬の存在 下に、カルボン酸反応体に対して等モルの比率で使用する。典型的な結合試薬は 、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ，Ｎ'−ジエチルカルボ ジイミドのようなカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールのようなイミダ ゾール類；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド ロキノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を包含する。この反応のための好ましい結 合試薬はＤＣＣである。好ましくはこの反応に促進剤を含めるが、好ましい促進 剤はヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。 反応が完結したならば、当該化合物は、所望により、当分野で知られる方法に より単離することができ、例えば、該化合物は、結晶化し次いで濾過により集め 、または、反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去することが できる。化合物は所望により、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナのよう な固体支持体上のクロマトグラフィーといった一般的技術によってさらに精製す ることができる。 式ＩＡで示される出発物質は、反応式Ａで示される方法に従って製造すること ができる。 ［式中、 Ｒ1、およびＸは前記と同意義であり； Ｒbはアミノ保護基であり；そして、 Ｇはハロである］ 上の反応式Ａは、反応１−７を順に実施することにより達成される。反応が完 結したならば、中間体化合物は、所望により、当分野で知られる方法により分離 することができ、例えば、化合物は、結晶化し次いで濾過により集め、または反 応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去することができる。中間 体化合物は所望により、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体 支持体上のクロマトグラフィーといった一般的技術によって、反応式の次工程を 実施する前にさらに精製することができる。 反応Ａ.１は、構造： を有するアミノ保護カルボン酸反応体を当分野で知られる条件の下で、対応する 混合酸無水物に活性化、即ち変換することにより、実施する。例えば、このアミ ノ保護カルボン酸反応体は、好ましくは酸捕捉剤の存在下で、クロロ蟻酸Ｃ1− Ｃ6アルキル、例えばクロロ蟻酸イソブチルと反応させることができる。好まし い酸捕捉剤はトリアルキルアミン類、好ましくはトリエチルアミンである。反応 は典型的には酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中で実施する。使用される溶 媒が進行中の反応に対して不活性であり、且つ反応体が所望の反応を遂げるに十 分可溶化される限り、溶媒の選択は重要ではない。得られた混合酸無水物反応体 は、好ましくはさらなる単離または精製を行うことなく反応Ａ.２に使用する。 反応Ａ.２は二段階で達成される。まず、エーテル溶媒、好ましくはジエチル エーテルの相で被覆した水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ− ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体を形成させる 。水酸化ナトリウムは好ましくは約４ないし６ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリ ウムを有する水溶液として使用する。この反応が実質上完結したならば、有機層 を水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。次いでこの溶液を、上記反応Ａ. １からの混合酸無水物と反応させ、対応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成 させる。ジアゾメタン反応体は、好ましくは単離または精製することなくこの反 応に使用する。この反応は典型的には約−５０℃から約−１０℃まで、好ましく は約−２０℃の温度で実施する。 反応Ａ.３においては、反応Ａ.２で製造されたα−ジアゾカルボニル化合物を 、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中で、Ｇがハロである式Ｈ−Ｇで 示される酸と反応させ、α−ハロカルボニル化合物を形成させる。好ましい酸反 応体は、対応するα−クロロカルボニル化合物を提供する塩酸である。この反応 は典型的には約−３０℃から約０℃までの温度で実施する。使用される溶媒が進 行中の反応に対して不活性であり、且つ反応体が所望の反応を遂げるに十分可溶 化される限り、溶媒の選択は重要ではない。酸反応体は典型的には、反応が実質 上完結するまで、少量ずつ増加させる無水の気体の形で添加する。反応は薄層ク ロマトグラフィーにより監視することができる。 反応Ａ.４においては、反応Ａ.３で製造された化合物上のカルボニル部分を、 当分野で既知の標準的条件を用いて還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合 物を形成させる。例えば、反応Ａ.３で製造された化合物を、溶媒混合物中で還 元剤と合する。典型的な還元剤には、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウ ム、水素化硼素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、およびナトリウムビ ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドが包含される。好ましい還元 剤は水素化硼素ナトリウムである。典型的な溶媒混合物は、テトラヒドロフラン ／水のようなプロトン性および非プロトン性混合物を包含する。使用される溶媒 が進行中の反応に対して不活性であり、且つ反応体が所望の反応を遂げるに十分 可溶化される限り、溶媒の選択は重要ではない。この反応は典型的には約−１０ ℃から約１０℃まで、好ましくは約０℃の温度で実施する。 反応Ａ.５においては、反応Ａ.４で製造されたα−クロロヒドロキシ化合物を 当分野で既知の標準的条件の下に強塩基で処理して、対応するエポキシドを形成 させる。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物はエタノールのようなアルコール 性溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させることができる。この 反応は典型的には約０℃から大体溶媒の灌流温度までの温度で実施する。好まし くはこの反応は室温で実施する。 反応Ａ.６においては、反応Ａ.５で製造されたエポキシドを、アルコール性溶 媒中、約２０℃から１００℃までの温度でヘテロ環反応体Ｈ−Ｘと反応させる。 使用される溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、且つ反応体が所望の反応 を遂げるに十分可溶化される限り、溶媒の選択は重要ではない。この反応のため の典型的な溶媒は、アルコール類、好ましくはイソプロパノールまたはエタノー ルを包含する。反応は好ましくは約８０℃の温度で実施する。 反応Ａ.７は、上の反応Ｉで使用される対応するアミンを与える、当分野で既 知の操作および方法を用いる標準的なアミノ脱保護反応である。このアミンは精 製せずに反応させることができるが、好ましくは最初に精製する。 Ｒ1が−Ｓ−アリールである式ＩＡの化合物は、まず、アミノ保護セリンを非 プロトン性溶媒中、約−８０℃から０℃までの温度でトリフェニルホスフィンお よびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）と反応させて対応するβ−ラ クトンを形成させることによって製造する。この反応は典型的にはテトラヒドロ フランのようなエーテル中、約−８０℃から−５０℃までの温度で実施する。次 に、このラクトンを構造−Ｓ−アリールを有する適当に置換されたチオアニオン と反応させることにより、ラクトン環を開環して構造： を有する化合物を得る。このチオアニオン化合物は好ましくは、対応するチオー ルを強塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることに より形成させる。この反応は典型的には非プロトン性溶媒中約０℃から約４０℃ までの温度で、そして窒素のような不活性雰囲気下に実施する。この反応のため の典型的な溶媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフランを包含する。 別法として、Ｒ1が−Ｓ−アリールである式ＩＡの化合物は、フォタキ、ＪＡ ＣＳ、８５、１１２３（１９６３）、およびＮ．Ａ．ササキ等、Tetrahedron Le tters、２８巻６０６９頁（１９８７）に詳説される方法を用いて製造すること もできる。例えば、この化合物は、二重に保護されたセリン（カルボキシ保護お よびアミノ保護）を、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中、ジメチルアミ ノピリジン（ＤＭＡＰ）およびピリジンのような酸捕捉剤の存在下に、トルエン スルホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホナートを形成させ、次 いでこれを、構造−Ｓ−アリールを有する適当に置換されたチオアニオンと反応 させることにより、製造することができる。このチオアニオン化合物は、好まし くは対応するチオールを上記のような強塩基と反応させることにより形成させる 。カルボキシ保護基は、得られる二重に保護されたアリールチオアラニンから、 当分野で既知の条件を用いて除去することができる。 反応Ａ.６で用いられる式Ｈ−Ｘで示されるヘテロ環反応体は、当分野で既知 の操作および方法を用いて製造することができる。例えば、このヘテロ環反応体 は、典型的には、対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化とこれに続くアルキ ルアミンによる処理によって製造された。この反応は典型的にはＮ−メチルモル ホリンのような酸捕捉剤の存在下で実施する。次いで、標準的化学的脱保護技術 を用いたアミノ保護基の除去が所望のヘテロ環反応体を与える。詳細には、以下 の方法： １）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護、 により、２Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を 用いて［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*）］−デカヒドロイソキノリン−３ −Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを製造した。 ピペラジン反応体は、当分野で既知の方法、好ましくは接触水素化を用いて、 適当に置換されたピラジン化合物を対応するピペラジン化合物に変換することに より製造することができる。例えばこの水素化は、ピラジン反応体を、非プロト ン性溶媒中約０℃から約６０℃までの温度で水素雰囲気下に触媒と合することに より、達成することができる。好適な触媒は、炭素上パラジウム、白金金属、酸 化白金等を包含する。好ましい触媒は酸化金である。この反応のための典型的な 溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン およびジメチルホルムアミドの混合物を包含する。 得られたピペラジン反応体上の窒素原子は、当分野で既知の方法を用いてアル キル化することができる。例えば、このピペラジン反応体は、ハロ（Ｃ1−Ｃ4） アルキル、またはハロメチルピリジン、例えば沃化メチルまたはクロロメチルピ リジンと反応させることができる。好ましいハロ置換基はクロロ、ブロモおよび ヨードを包含する。この反応は、相互に不活性な溶媒中、酸捕捉剤の存在下に約 ０℃から６０℃までの温度で実施する。好ましい酸捕捉剤は炭酸カリウムである 。典型的な溶媒はプロトン性および非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルお よび水の混合物を包含する。使用される溶媒が進行中の反応に対して不活性であ り、且つ反応体が所望の反応を遂げるに十分可溶化される限り、溶媒の選択は重 要ではない。 別法として、アルキル化されたピペラジン反応体を還元的アミノ化を用いて製 造することもできる。例えば、上で製造されたピペラジン反応体を、還元剤およ び酸の存在下でアルデヒド（例えば３−ピリジンカルボン酸アルデヒド、エタノ ール、プロパノール）またはケトンと反応させることができる。この反応は典型 的にはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶 媒中で実施する。典型的な還元剤は、水素化硼素ナトリウム、シアン化水素化硼 素リチウム、シアン化水素化硼素ナトリウム等を包含する。好ましい還元剤はシ アン化水素化硼素ナトリウムである。典型的な酸には、塩酸、硫酸、メタンスル ホン酸、または酢酸のような任意のプロトン性酸が包含される。好ましい酸は酢 酸である。 反応Ｉで用いられる、カルボン酸反応体Ｚ−ＣＯＯＨは、市販品で得られない 範囲まで既知の方法を用いて製造することができる。より詳細には、この反応体 は、入手し得る市販のアリールまたはヘテロ環化合物のさらなる置換および／ま たは酸化によって製造することができる。例えば、式Ｚ−ＣＨ3で示されるアリ ールまたはヘテロ環化合物は、当分野で既知の方法を用いて酸化することができ る。詳細には、式Ｚ−ＣＨ3の化合物は、水またはジフェニルエーテルのような 相互に不活性な溶媒中、約０℃から２００℃までの温度で、二酸化セレニウムま たは過マンガン酸カリウムのような酸化剤と反応させることができる。 式Ｚ−ＣＯＯＨの化合物を製造する第二の方法は、適当に置換されたカルボキ シル化アリールまたはヘテロ環をカルボキシ保護基で保護し、次いでこのアリー ルまたはヘテロ環基を当分野で既知の方法を用いてさらに置換することを含む。 次にこのカルボキシ保護基を、当分野で既知の方法を用いて除去し、所望のカル ボン酸反応体Ｚ−ＣＯＯＨを得ることができる。 本明細書中使用される「カルボキシ保護基」という語は、当該化合物の他の官 能基を反応させる間、そのカルボキシ官能性を遮断または保護するために一般的 に用いられるカルボキシ基の置換基を指す。このようなカルボキシ保護基の例に は、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル 、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−ト リメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル 、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４'−ジメトキシ ベンズヒドリル、２，２'，４，４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチ ル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４'−ジメトキシ−ト リチ ル、４，４'，４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、ト リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリク ロロエチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスル ホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１ −（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イル等の原子団が包含さ れる。カルボキシ基を保護する好ましい方法は、そのカルボキシ基をアミド基に 変換し、次いでアミドを元に加水分解して所望のカルボキシ置換基を得ることを 含む。これらの基のさらなる例は、Ｅ．ハスラム、「プロテクティヴ・グループ ス・イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレナ ム・プレス、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９７３、５章、および、Ｔ．Ｗ．グリ ーン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジ ョン・ウィレイ・アンド・サンズ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９８１、５章に 見いだされる。 カルボキシ部分を保護する好ましい方法は、カルボキシ基の酸活性化とこれに 続くアミドの形成を含む。例えば、カルボキシ基は、好ましくは酸捕捉剤の存在 下に、ハロゲン化アシル、アシル無水物、アシルイミダゾール等に変換されて、 活性化されたカルボキシ基を形成することができる。さらなる酸活性化の必要性 を回避する市販の入手し得る酸塩化物が典型的に使用される。好ましい酸捕捉剤 はトリアルキルアミン類、好ましくはトリエチルアミンである。反応は典型的に は、ジエチルエーテル、塩化メチレンなどのような非プロトン性溶媒中で実施す る。好ましい溶媒は塩化メチレンである。使用される溶媒が進行中の反応に対し て不活性であり、且つ反応体が所望の反応を遂げるに十分可溶化される限り、溶 媒の選択は重要ではない。次に、活性化されたカルボキシ基を、非プロトン性溶 媒中で、アミンＲ11−ＮＨ2、例えばアニリンと反応させ、アミド反応体Ｚ−Ｃ （Ｏ）ＮＨ−Ｒ11を得、次いでこれを既知の方法に従ってさらに置換することが できる。 アミド反応体Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ11を、ヘテロ環またはアリール基Ｚのオル ト脱プロトン化によりさらに置換して対応するアニオンを得、続いてハロゲン化 アルキルのような様々な試薬または臭素のようなハロゲン化剤と反応させること ができる。アミド反応体は一般に、所望によりテトラメチルエチレンジアミン（ ＴＭＥＤＡ）のような金属配位剤の存在下で、アミド反応体に対して２当量の強 塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて２回脱 プロトン化される。この反応は典型的には非プロトン性溶媒、好ましくはジエチ ルエーテル、テトラヒドロフラン等のようなエーテル中、約−７８℃から約２５ ℃までの温度で実施する。 得られた化合物を次に、当分野で既知の方法を用いて加水分解し、所望の、置 換されたカルボン酸反応体Ｚ−ＣＯＯＨを得ることができる。例えば、好適な加 水分解は、アミド反応体を、約１００℃から約１６０℃までの温度で、強い鉱酸 、有機酸、または鉱酸／有機混合物に暴露させることを含む。この反応に使用で きる典型的な酸には、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が包含される。反応速度を加速 するため、所望により封管を用いることができる。 置換されたカルボン酸反応体Ｚ−ＣＯＯＨを製造する第三の方法は、アニリン のジアゾ化とこれに続く得られたジアゾニウム塩のクエンチングを含む。詳細に は、アニリン反応体のアミノ基を亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換す る。亜硝酸は、亜硝酸ナトリウムを塩酸、または硫酸のような強酸の水溶液で処 理することにより、インサイトゥで生成させることができる。この反応は、典型 的には５℃未満で実施する。次にジアゾニウム塩を、適当な試薬との反応により クエンチングして所望の置換芳香系を得る。代表的なクエンチング試薬は、水、 シアン化物、ハロゲン化物、水性硫酸等を包含する。典型的には、所望の反応を 容易にするため、この反応を加熱する。 アリールまたはヘテロ環上に所望の置換をもたらすために使用できる、当分野 で知られる様々な反応が存在する。例えば、Ｊ．マーチ、「アドヴァンスト・オ ーガニック・ケミストリー」第３版、ウィレイ、１９８５、の１１および１３章 には、様々な芳香族親電子および求核置換反応が概説されている。 加えて、式Ｚ−ＣＯＯＨで示される化合物は、適当に置換されたヘテロ環化合 物のアリールをカルボキシ化することにより製造することができる。このカルボ キシ化は幾つかの異なった試薬を用いて達成することができる。例えば、アリー ルまたはヘテロ環試薬は、フリーデル−クラフツ触媒の存在下に、ホスゲン、塩 化オキサリル、塩酸尿素、またはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドと反応 させることができる。この方法の変法は、アリールまたはヘテロ環試薬をチオク ロロ蟻酸アルキル（ＲＳＣＯＣｌ）、またはカルバモイルクロリド（Ｈ2ＮＣＯ Ｃｌ）と反応させてそれぞれアミドおよびチオールエステルを得ることを含む。 次いでこのアミドおよびチオールエステルを加水分解して所望のカルボキシ基を 得る。マーチ、４９１。 フリーデル−クラフツ触媒の例は、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、塩化ア ルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化鉄（III）(ＦｅＣｌ3)、三塩化硼素(ＢＣｌ3)、 三弗化硼素（ＢＦ3）等のようなルイス酸を包含する。Ｊ．マーチ、「アドヴァ ンスト・オーガニック・ケミストリー」第３版、ウィレイ、１９８５；オラー、 「フリーデル−クラフツおよび関連反応」、インターサイエンス、ニューヨーク 、１９６３−１９６５；およびオラー、「フリーデル−クラフツ化学」、ウィレ イ、ニューヨーク、１９７３、をも参照されたい。 さらに、キノリンカルボン酸反応体は、適当に置換されたアニリンを、Ｌ．ブ ラッドフォード等、J.Chem.Soc.、１９４７、４３７頁に開示されるスクラウプ 反応を用いてグリセロールと反応させることによって製造することができる。例 えば、３−アミノ安息香酸を６０−７５％硫酸水溶液中、ｍ−ニトロベンゼンス ルホン酸またはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムのような酸化剤の存在 下にグリセロールと反応させて、所望のカルボキシ置換キノリンを得ることがで きる。この反応は、典型的には約３５℃から灌流温度までの温度で１ないし６時 間、好ましくは約５０℃ないし灌流温度で２ないし４時間実施する。 次に、得られた反応体を、当分野で既知の方法を用いて還元または水素化する ことができる。例えば、マーチ、７００、を参照されたい。好ましい方法は、例 えばキノリンカルボン酸反応体を触媒の存在下で気体水素と合することによる、 接触水素化を含む。好ましい触媒は炭素上パラジウムである。この反応における 使用に好適な典型的な溶媒は、酢酸エチルのような任意の有機溶媒を包含する。 用いられる溶媒が進行中の反応に対して不活性である限り、溶媒の選択は重要で はない。反応は一般に、約２５℃から約１００℃までの温度範囲で行う時、約１ ないし２４時間後に実質上完結する。 上に記載されるように、全ての非対称形、個々の異性体およびそれらの組み合 わせはこの発明の一部と考えられる。このような異性体は、上記の方法、ラセミ 混合物の分割、またはジアステレオマーの分離によってそれぞれの前駆体から製 造することができる。分割は、分離剤の存在下に、クロマトグラフィーまたは反 復結晶化または当分野で知られるこれらの技術の組み合わせによって実施するこ とができる。分割に関するさらなる詳細は、ジャック等、エナンチオマーズ、ラ セメイツ、アンド・レゾルーションズ、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、１ ９８１、に見いだすことができる。 本発明に係る化合物の合成の際、最初の出発物質として使用される化合物は既 知であり、当業者により一般的に使用される標準法によって、市販品で入手でき ない範囲まで容易に合成される。 本発明に係る薬学上許容し得る塩は、典型的には、式Ｉの化合物を、等モルま たは過剰量の酸または塩基と反応させることによって形成される。反応体は一般 に、酸付加塩のためにはジエチルエーテルまたはベンゼン、または塩基付加塩の ためには水またはアルコールといった相互溶媒中で合する。塩は通常約１時間な いし約１０日間以内に溶液から沈澱し、濾過またはその他の常法により分離する ことができる。 以下の製造例および実施例は本発明の個々の態様をさらに例示するものである 。しかしながら、これらの例は例示目的のためにのみ記載するものであり、いか なる点においても本発明の範囲を限定する意図はなく、またそのように解しては ならないことが理解されるべきである。 以下の製造例および実施例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃 質量スペクトル、電解脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外 スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィー、および 薄層クロマトグラフィーという語はそれぞれ、「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「Ｅ ＩＭＳ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「分 析」、「ＨＰＬＣ」、および「ＴＬＣ」と略記する。また、ＩＲスペクトルにつ いて列挙された吸収極大は興味深いもののみであって、観察された極大の全てで はない。 ＮＭＲスペクトルに関連して以下の略語を使用する：「ｓ」は一重線、「ｄ」 は二重線、「ｄｄ」は二重線の二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ 」は多重糾、「ｄｍ」は多重線の二重線、そして「ｂｒ．ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、 「ｂｒ．ｔ」、および「ｂｒ．ｍ」はそれぞれ広幅な一重線、二重線、三重線、 および多重線である。［Ｊ」は結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で示すものである。別 途記載の無い限り、ＮＭＲデータは対象化合物の遊離塩基を指す。 ＮＭＲスペクトルは、ブリュッカー・Ｃｏｒｐ．２７０ＭＨｚ装置またはジェ ネラル・エレクトリックＱＥ−３００ ３００ＭＨｚ装置で得られた。化学シフ トはデルタ（δ）値（テトラメチルシランからの百万分率ダウンフィールド）で 表現する。ＭＳ（ＦＤ）スペクトルは、カーボンデンドライト放出体を用いるヴ ァリアン−ＭＡＴ７３１分光計で取得した。ＥＩＭＳスペクトルは、コンソリデ イティド・エレクトロダイナミクス・コーポレーションのＣＥＣ２１−１１０装 置で取得した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルはＶＧ ＺＡＢ−３分光計で取得した 。ＩＲスペクトルはパーキン−エルマー２８１装置で取得した。ＵＶスペクトル はキャリー１１８装置で取得した。ＴＬＣはＥ．メルクのシリカゲルプレート上 で実施した。融点は補正されていない。 製造例１ Ａ．［３Ｓ−（３Ｒ*,４ａＲ*,８ａＲ*,２'Ｓ*,３'Ｒ*）］−２−［３'−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−フェニル］ブチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 無水エタノール中の［１'Ｓ−（１'Ｒ*，１Ｒ*）］−１−［１'−Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）アミノ−２'−（フェニル）エチル］オキシランおよび ［３Ｓ−（３Ｒ*,４ａＲ*,８ａＲ*）］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミドの溶液を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下 で濃縮乾燥して残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩 化メチレン中の１０〜５０％酢酸エチルのグラジェント溶出液）を用いて精製し 、灰白色の泡状物６．４７ｇを得た。 収率：７５％ Ｂ．［３Ｓ−（３Ｒ*,４ａＲ*,８ａＲ*,２'Ｓ*,３'Ｒ*）］−２−［３'−アミノ −２'−ピドロキシ−４'−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキシアミド 無水エタノール２００ｍL中の製造例１Ａの標題の化合物６．３７ｇ（１１． ９１mmol）と炭素上担持の１０％パラジウム１．２ｇの懸濁液を急速に撹拌し、 水素雰囲気下に置いた。約４８時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下 で濃縮乾燥し、所望の標題の化合物５．０９ｇを得た。この化合物はそれ以上精 製せずに使用した。 製造例２ Ａ．２Ｒ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチオ プロパン酸 テトラヒドロフラン３０ｍL中のナフタレン−２−チオール１．２８ｇ（８． ００mmol）の溶液に６０％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６mmol）を窒素 下でゆっくりと加えた。約１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン２０ｍL中 のＮ（ベンジルオキシカルボニル）セリン−β−ラクトンの溶液をゆっくりと加 えた。反応混合物を室温で約１時間反応させた後、減圧濃縮して残留物を得た。 この残留物を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎ重硫酸ナトリウムおよび飽和ブライ ン溶液で順次に洗浄した。生じた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過した後、減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマト グラフィーを用いて精製し、淡黄色の固体２．０８ｇを得た。 収率：６８％ 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７； 実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６Ｂ．３Ｒ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン 酢酸エチル２３０ｍL中の製造例２Ａの標題化合物１５．３８ｇ（４０．３mmol ）の冷却溶液（−３０℃）にトリエチルアミン５．６２ｍL（４０．３mmol）を 、窒素下でシリンジによりゆっくりと加えた。次いで、得られた溶液にイソブチ ルクロロホルメート７．８４ｍL（６０．５mmol）をシリンジにより加えた。セ パレートフラスコ中でＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）グアニジン １０ｇをジエチルエーテル１７０ｍLと５Ｎ 水酸化ナトリウム１７０ｍLの２層 混合物に注意しながら加えると大量のガスが発生した。この反応が実質的に完結 したら、水層から有機相を水酸化カリウム上に傾斜し、乾燥した。このジアゾメ タン形成および添加を同量のジエチルエーテルと水酸化ナトリウムおよびＮ（メ チル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）グアニジン３０ｇを用いて繰り返した。 次いで、得られたジアゾメタン反応物を上記で製造した混合無水物に加え、反応 混合物を低温（−３０℃）で約２０分間反応させた。ＴＬＣに示されるが如く反 応が実質的に完結したら、パスツールピペットを用いて溶液に窒素を通じて過剰 のジアゾメタンを除き、溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）を 用いて精製し黄色の油状物１３．６２ｇを得た。 収率：８３％ Ｃ．３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン 無水塩化水素（気体）をジエチルエーテル２３０ｍL中の製造例２Ｂの標題化合 物１３．６２ｇ（３３．５９mmol）の冷却溶液（−２０℃）中に短時間（約２秒 間）通気し、気体を発生させた。この操作を塩酸を過剰に加えないように注意し ながら繰り返した。ＴＬＣにより示されるが如く、反応が実質的に完結したら、 溶液を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液：塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）を用いて、淡黄褐色の固体１２ ．０５ｇを得た。 収率：８７％ 元素分析（Ｃ22Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌ）： 計算値：Ｃ，６３.８４；Ｈ，４.８７；Ｎ，３.３８； 実測値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ*，４Ｓ*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン テトラヒドロフラン１０ｍLおよび水１ｍL中の製造例２Ｃの標題化合物５３０ｍ g（１．２８mmol）の冷却溶液（０℃）にホウ水素化ナトリウム７３ｍg（１．９ ２mmol）を加えた。ＴＬＣにより示されるが如く、反応が実質的に完結したら、 飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍLおよび５Ｎ塩酸溶液５００μLを用いて溶液 をpＨ３に調整した。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を集め 、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して残留物を 得た。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）を用 いて精製し、黄褐色の固体２１２ｍgを得た。 収率：４０％ 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＮＯ3ＣｌＳ）： 計算値：Ｃ，６３.５３；Ｈ，５.３３；Ｎ，３.３７； 実測値：Ｃ，６３.７２；Ｈ，５.６０；Ｎ，３.６４Ｅ．［１'Ｒ−（１'Ｒ*，１Ｓ*）］−１−［（１'−Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ−２'−（ナフト−２−イルチオ）エチル］オキシラン エタノール１ｍL中の水酸化カリウム３１ｍg（０．５５mmol）の溶液を１：２ エタノール／酢酸エチル溶液６ｍL中の製造例２Ｄの標題化合物１９０ｍg（０． ４６mmol）の溶液に加えた。ＴＬＣにより示されるが如く、反応が実質的に完結 したら、反応混合物を水／塩化メチレン混合物中へ注いだ。生じた層を分離し、 有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した後、減圧下で濃縮して残 留物を得た。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン 中の１０％酢酸エチル）を用いて精製し、淡黄褐色の固体１７２ｍgを得た。 収率：９９％ 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９； 実測値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４Ｆ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−１−［（２'−ヒドロキシ−３'− （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４'−（ナフト−２−イルチオ）ブ チル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド イソプロパノール２５ｍL中の製造例２Ｅの標題化合物０．５１ｇ（１．３４m mol）および製造例４Ｃの標題化合物０．２６ｇ（１．４１mmol）の溶液を５５ ℃に約４８時間加熱した。得られた反応混合物を冷却した後、減圧下で濃縮し粗 製物を得た。この粗製物をラジアルクロマトグラフィー（４mmプレート：溶出液 ：塩化メチレン中の１０％アセトン）を用いて精製し、白色泡状物１０４ｍgを 得た。 収率：１４％ Ｇ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［（２'−ヒドロキシ−３'− アミノ−４'−（ナフト−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ− ブチル）カルボキシアミド 酢酸中の３０％臭化水素酸１０ｍL中の製造例２Ｆの標題化合物１．０５ｇ（ ０．１８mmol）を含む溶液を約１時間反応させた。得られた反応混合物を濃縮し 、トルエンと３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムをそれぞ れ４．５ｍL含むメタノール中に再溶解した後、減圧下で濃縮して残留物を得た 。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：１％酢酸 を含む塩化メチレン中の３％メタノール）を用いて精製し、白色泡状物６４ｍg を得た。 収率：８０％ 製造例３ Ａ．２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシレー トペンタフルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン４５０ｍL中の２Ｓ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）− ２−ピロリジンカルボン酸３０ｇ（０．１２mol）およびペンタフルオロフェノ ール２５．８ｇ（０．１４mol）の冷却溶液（０℃）に１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）２７．７ｇ(０．１４mol) を一度に加え、次いで塩化メチレン１５０ｍLを加えた。得られた反応混合物を 室温に温め、約４時間反応させた。ＴＬＣにより示されるが如く、反応が実質的 に完結したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸 エチル５００ｍL中に溶解し、水、炭酸カリウム、１Ｎ 塩酸およびブラインで順 次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後減圧下で濃縮乾燥して固体 を得た。この固体をヘキサンに再溶解して、炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾燥して所望の標題の化合物４５．９５ ｇを得た。 収率：９２％ Ｂ．２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−Ｎ（ｔ−ブチル ）カルボキシアミド 無水塩化メチレン１００ｍL中の製造例３Ａの標題化合物４５．９０ｇ（０． １１１mmol）の冷却溶液（０℃）にｔ−ブチルアミン１００ｍL（０．９５２mmo l）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、約１時間反応させた後、塩 化メチレン１０００ｍLで希釈し、次いで１Ｎ 炭酸カリウム、１Ｎ 塩酸、１Ｎ た後カリウムおよびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてプラグ濾過して所望の化合物３７．７４ ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。 Ｃ．２Ｓ−ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド 製造例３Ｂの標題化合物（２．７１ｇ，８．９mmol）をエタノール２００ｍL 中の炭素上担持の１０％パラジウム５００ｍgおよび水素ガス（１気圧）を用い て脱保護した。 収率：１．５３ｇ（１００％） Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［３'−Ｎ（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−フェニルブチル］ピロリジン−２− Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド メタノール１０ｍL中に製造例３Ｃの標題化合物１２２ｍg（０．７２mmol）お よび［１Ｓ−（１Ｒ*，１'Ｒ*）］−１−［（１'−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ−２'−フェニル）エチル］オキシラン２００ｍg（０．６８mmol) を含む溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣにより示されるが如く、反応が実質的に完結 したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。所望の化合物をカラムクロマトグラフ ィー（グラジェント溶出液：塩化メチレン中の２〜４％メタノール）を用いて精 製し、透明の非晶質の固体２３２．２ｍgを得た。 収率：５５％ Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［３'−アミノ−２'−ヒドロ キシ−４'−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ ド 製造例３Ｄの標題化合物（２２２ｍｇ，０．４７mmol）をエタノール１５ｍL 中の１０％の炭素上パラジウム６７ｍgおよび水素ガス（１気圧）を用いて実質 的に製造例１Ｂに詳述の如く脱保護した。所望の化合物をカラムクロマトグラフ ィー（溶出液：０．７５％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の１０％イ ソプロパノール）用いて精製し、灰白色の固体８０ｍgを得た。 収率：５１％ 製造例４ Ａ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸 水１５ｍL中の炭酸ナトリウム１.６４ｇの溶液をジオキサン５０ｍL中の２Ｓ −ピペリジンカルボン酸２.０ｇ(１５.５mol)の冷却溶液(０℃)に加えた。約１ ０分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３.７ｇ(１７.０mol)をこの混合物に加 えた。得られた反応混合物を約６時間反応させ、始めの体積の４分の１に濃縮し た後、１Ｍ 硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを用いてpＨ２に酸性化した。 生じた層を分離し、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過した後、減圧下で濃縮乾燥して白色の結晶性の固体２.６７ｇを得た 。 収率：７５％ 元素分析（Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１； 実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１９Ｂ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシレート ペンタフルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン５０ｍL中の製造例４Ａの標題化合物２．５３ｇ（１１． ０３mol）およびペンタフェニル安息香酸２．３４ｇ（１２．７mol）の冷却溶液 （０℃）にＥＤＣ２．４２ｇ（１２．７mol）を加えた。得られた反応混合物を 室温に温め、約２時間反応させた。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して固体 を得た。この固体を塩化メチレンに再溶解し、炭酸カリウムおよびブラインで順 次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮乾燥して静 置により固化する透明の油状物３．８５ｇを得た。 収率：８８％ Ｃ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキシアミド 塩化メチレン２００ｍL中の製造例４Ｂの標題化合物３．８ｇ（９．６mmol） の冷却溶液（０℃）にｔ−ブチルアミン２．５３ｍL（２４．０mmol）をゆっく りと加えた。反応混合物を約４時間反応させた後、減圧下で濃縮して残留物を得 た。この残留物を塩化メチレン中に再溶解した後、１Ｍ 炭酸カリウムおよびブ ラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、カラムクロマ トグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルのグラジェント溶出液）を 使用して精製し、白色固体２．５２ｇを得た。 収率：９２％ 元素分析（Ｃ15Ｈ28Ｎ2Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，９．９２：Ｎ，９．８５； 実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，９．６６；Ｎ，９．９２ Ｄ．２Ｓ−ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 塩化メチレン２５ｍL中の製造例４Ｃの標題化合物１．０ｇ（３．５mol）およ びトリフルオロ酢酸３．５ｍLを含む溶液を室温で約２時間撹拌した。この反応 混合物を濃縮し、トルエンと１回共沸させた。次いで、得られた反応混合物を塩 化メチレンと重炭酸ナトリウムの間に分配した。生じた層を分離し、有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して標題の化合物６４１ｍ gを得た。 収率：９９％ Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−Ｎ−［３'−（Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−フェニル］ブチル ピペリジン− ２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド イソブロパノール１０ｍL中に製造例４Ｄの標題化合物１９５ｍg（１．０６mm ol）および［１Ｓ−（１Ｒ*，１'Ｒ*）］−１−［（１'−Ｎ（ベジルオキシカル ボニル）アミノ−２'−フェニル）エチル］オキシラン３００ｍg（１．０１mmol ）を含む溶液を５５℃に約４８時間撹拌した。ＴＬＣにより示されるが如く、反 応が実質的に完結したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。所望の化合物をカラ ムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１〜５％イソプロパノールのグラジェ ント溶出液）を用いて精製した。 収量：３９５ｍg（８１％） Ｆ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−Ｎ−［３'−アミノ−２'−ヒドロ キシ−４'−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ ド 製造例４Ｅの標題化合物（３７１ｍg，０．７７mmol）をエタノール２０ｍL中 の１０％の炭素上パラジウム１１０ｍgおよび水素ガスを用いて実質的に製造例 １Ｂに詳述の如く脱保護して白色の泡状物２６０ｍgを得た。 収率：９７％ 製造例５ Ａ．ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド テトラヒドロフラン６００ｍLおよびジメチルホルムアミド１００ｍL中のピラ ジン−２−カルボン酸５０ｇ（０．４０３mol）のスラリーにカルボニルジイミ ダゾール６５．９ｇ（０．４０７mol）を加えた。得られた反応混合物を５０℃ にて気体の発生が起こるまで反応させた。反応混合物を冷却した後、ｔ−ブチル アミン７３．５ｇ（１．００mol）をゆっくりと加えた。反応混合物を約３０分 間反応させ、減圧下で濃縮し、塩化メチレン５００ｍL中に再溶解した後、水、 塩酸（pＨ２）、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｍ 水酸化カリウム、およびブラ インで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して白色固体６８．５ｇ を得た。 収率：９５％ Ｂ．（＋／−）−ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド エタノール１８６ｍL中の製造例５Ａの標題化合物６８．５ｇ（０．３８２mol ）、酸化白金７０ｇ（０．３０８mol）の混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ） で４０℃にて一晩加熱した。得られた粗製物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体 ６５ｇを得た。 収率：９５％ Ｃ．（＋／−）−４−（ピリド−３'−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ −ブチル）カルボキシアミド 水とアセトニトリルの１：１の混合物１６０ｍL中の製造例５Ｂの標題化合物 ５．０ｇ（０．０２７mol）の溶液に炭酸カリウム１８．６５ｇ（０．１３５mol ）を加えた。得られた反応混合物を３−クロロメチルピリジン塩酸塩４．４３ｇ （０．０２７mol）の添加の間激しく撹拌し、一晩反応させた。得られた反応混 合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中の２０％イルプロパノール溶液中でスラ リーとし、水およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 した後、濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ 溶出液：１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノール）を使 用して精製し、透明の黄色の油状物１．３４ｇを得た。 収率：１８％ Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４'−フェニルブチル］−４−（ピリ ド−３''−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド イソプロパノール１２ｍL中に［１Ｓ−（１Ｒ*，１'Ｒ*）］−１−［（１'− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'−フェニル）エチル］オキシラン ０．３７７g（１．２７mmol）および製造例５Ｃの標題化合物０．３５０g（１． ２７mmol）を含む溶液を４５℃で約４８時間反応させた。反応混合物を冷却した 後、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この物質をラジアルクロマトグラフィー（ ６mmプレート；塩化メチレン中の５〜１０％イソプロパノールのグラジェント溶 出液）を用いて精製し、異性体Ａ １２０ｍgおよび異性体Ｂ ６８ｍgを得た。 収率：全体で２６％ 異性体Ａ： Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−ア ミノ−４'−フェニル］ブチル−４−（ピリド−３''−イルメチル）ピペラジン −２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド 製造例５Ｄ（異性体Ａ）の標題化合物０．０６２ｇ（０．１１mmol）を含む溶 液を酢酸中の３０％臭化水素酸の溶液１．５ｍL中で約９０分間撹拌した。得ら れた混合物を濃縮してトルエンと３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化ア ンモニウムを各１ｍLずつ含むメタノール中に再溶解し、減圧下で濃縮して残留 物を得た。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；１％水酸 化アンモニウムを含む塩化メチレン中の１５〜２５％メタノールのグラジェント 溶出液）を用いて精製し、白色固体１３ｍgを得た。 収率：２８％ 製造例６ Ａ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［３'−Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−フェニルチオブチル］−４−［ピリ ド−３''−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド［異 性体Ｂ］ イソブロパノール１５ｍL中の［１Ｓ−（１Ｒ*，１'Ｓ*）］−１−［１'−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'−（フェニルチオ）エチル］オキ シラン５９６ｍg（１．８１mmol）および製造例５Ｃの標題化合物５００ｍg（１ ８１mmol）の溶液を４３℃に約４８時間加熱した。反応をＴＬＣ（１％水酸化ア ンモニウムを含む塩化メチレン中の１０％イソプロパノール；異性体Ａ Ｒf＝０ ．７；異性体Ｂ Ｒf＝０．６）を用いて監視した。反応が実質的に完結したら、 反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をラジアルクロマトグ ラフィー（６mmプレート；１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５〜 １５％イソプロパノールのグラジェント溶出液）を用いて精製して淡黄褐色の泡 状物として異性体Ａ ２００ｍgを得、灰白色の泡状物（異性体Ｂ）１１９ｍgを 得た。 異性体Ａ： 収率：１８％ 元素分析（Ｃ33Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．３６ 異性体Ｂ： 収率：１１％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ33Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｓ）： 計算値： ６０６．３１１４； 実測値： ６０６．３１４１Ｂ．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−ア ミノ−４'−フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３''−イルメチル］ピペラ ジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 酢酸中の３０％臭化水素酸５ｍL中の製造例６Ａから得た異性体Ｂ１１０ｍg（ ０．１８mmol）の溶液を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し て残留物を得た。この残留物を水酸化アンモニウム４ｍLに再溶解した。得られ た溶液をクロロホルム中の１０％イソプロパノール溶液１０ｍLで４回抽出した 。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して残留物 を得た。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；１％水酸化 アンモニウムを含む塩化メチレン中の１０〜３０％メタノールのグラジェント溶 出液）を用いて精製して淡黄色の泡状物６５ｍgを得た。 収率：７２％ 製造例７ Ａ．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［３'−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−（ナフト−２ −イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボ キシアミド エタノール５ｍL中に製造例５Ｅの標題の中間体１６５ｍg（０．４０mmol）お よび３−（１−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１−オキシメチル）オクタヒドロ−（ ２Ｈ）−イソキノリン９４ｍg（０．４３mmol）を含む溶液を調製した。得られ た反応混合物を８０℃に約１９時間反応させた。次いでこの溶液を室温に冷却し 、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をラジアルクロマトグラフィー（ 溶出液：塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）を用いて精製して灰白色の泡状物 １０３ｍgを得た。 収率：４２％ 元素分析（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０； 実測値：Ｃ，６９．８６；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．５８Ｂ．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［３'−ア ミノ−２'−ヒドロキシ−４'−（ナフト−２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイ ソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキシアミド 酢酸中の３８％臭化水素酸水溶液１ｍLおよび製造例７Ａの標題の中間体５０ ｍg（０．０８１mmol）を含む溶液を調製した。得られた反応混合物を室温で約 １時間反応させた後、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をトルエンで スラリーとした後、減圧下で濃縮して所望の標題の中間体６１ｍgを得た。この 化合物は精製することなく粗製のまま実施例９で使用した。 製造例８ Ａ．２Ｒ−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロ パン酸 所望の標題の化合物は、テトラヒドロフラン４５０ｍL中のチオフェノール１ ３．１ｍL（１２７mmol）、６０％水素化ナトリウム溶液４．６ｇ（１１７mmol) およびＬ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）セリンβ−ラクトン２５．６ｇ（１ １６mmol）を使用し、実質的に製造例２Ａに詳述の手順に従って製造して残留物 を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１塩化メチレン／酢 酸エチル混合物中の０〜２％酢酸のグラジェント溶出液）を用いて精製し白色の 固体２７．９ｇを得た。 収率：７２％ 元素分析（Ｃ17Ｈ17ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３ 実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．４７Ｂ．３Ｓ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−フェニルチオブタン 所望の標題化合物は、製造例８Ａの標題化合物１２．１ｇ（３７mmol）、トリ エチルアミン５．０９ｍL（３７mmol）、イソブチルクロロホルメート７．１３ ｍL（５５mmol）ジアゾメタン溶液１４６mmolを用い、実質的に製造例２Ｂに詳 述の手順に従って製造して残留物を得た。ジアゾメタン溶液はジエチルエーテル １００ｍL、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１５０ｍLおよびＮ（メチル）−Ｎ（ニ トロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン２１ｇ（１４６mmol）を用いて製造例２Ｂ に記載の如く製造した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン中の０〜５％酢酸エチルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、黄色の油 状物を得た。 収率：７３％ Ｃ．３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−フェニルチオブタン 所望の標題化合物は、ジエチルエーテル４００ｍL中の製造例８Ｂの標題化合 物２２．３ｇ（６３mmol）および少量の塩酸（気体）を用い、実質的に製造例２ Ｃに詳述の手順に従って製造し、白色の固体２１ｇを得た。この固体はこれ以上 精製することなく使用した。 元素分析（Ｃ18Ｈ18ＮＯ3ＳＣl）： 計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５； 実測値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．１３Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン 所望の標題の化合物は、テトラヒドロフラン３００ｍL中の製造例８Ｃの標題 化合物２１ｇ（５８mmol）、ホウ水素化ナトリウム２．４ｇ（６３mmol）を用い 、実質的に製造例２Ｄに詳述の手順に従って製造し、残留物を得た。この残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜２％メタノールのグラ ジェント溶出液）の後、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜 ２％酢酸エチルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、次いで−７８℃にて塩 化メチレンから再結晶して標題の化合物８．３ｇを得た。 収率：３９％ 元素分析（Ｃ18Ｈ20ＮＯ3ＳＣl）： 計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３ 実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．９６Ｅ．［１'Ｒ−（１'Ｒ*，１Ｓ*）］−１−［（１'−Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ−２'−フェニルチオ）エチルオキシラン エタノール４００ｍL中の製造例８Ｄの標題化合物８．３ｇ（２３mmol）、水 酸化カリウム１．４ｇ（２５mmol）を用い、実質的に製造例２Ｅに詳述の手順に 従って製造し、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩 化メチレン中の０〜２％酢酸エチルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白 色の固体６．４ｇを得た。 収率：８５％ 元素分析（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５； 実測値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２９Ｆ．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［３'−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−（フェニル） チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 所望の標題の化合物は、エタノール３００ｍL中に製造例８Ｅの標題化合物６ ．３ｇ（１９mmol）、［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*）］デカヒドロイソ キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド５ｇ（２１mmol）を用い、実質 的に製造例２Ｆに詳述の手順に従って製造し、残留物を得た。この残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジェ ント溶出液）を用いて精製し、白色の固体４．３ｇを得た。 収率：４０％ 元素分析（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０ 実測値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．４５Ｇ．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［３'−ア ミノ−２'−ヒドロキシ−４'−（フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 酢酸溶液中の３０％臭化水素酸４０ｍLおよび製造例８Ｆの標題化合物１ｇ（ １．８mmol）を用い、粗製物をメタノール３０ｍL中に溶解すること以外は実質 的に製造例２Ｇに詳述の手順に従って製造した。得られた溶液にジエチルアミン ２ｍLおよび濃水酸化アンモニウム２ｍLを加え、この混合物を減圧下で濃縮して 残留物を得た。この残留物を水および酢酸エチルに再溶解した。生じた層を分離 して有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮乾燥して残留物を得た。この残留 物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜１０％メタノールの グラジェント溶出液（クロロホルム１０００ｍＬに水酸化アンモニウム３滴を含 む））を用いて精製し、白色の泡状物０．５４ｇを得た。 収率：７１％ 製造例９ Ａ．３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド トリエチルアミン３０．７ｍL中のアニリン１３．４ｍL（１４７mmol）の溶液 を塩化メチレン中に３−メトキシベンゾイルクロリド２５．１ｇ（１４７mmol） を含む溶液にゆっくりと加えた。得られた反応混合物を約３０分間反応させた後 、１Ｎ 重炭酸ナトリウムで希釈した。生じた層を分離し、有機層を水、１Ｍ 水 酸化ナトリウムおよびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過した後、減圧下で濃縮乾燥して灰白色の固体３１．６ｇを得た。 収率：９５％ Ｂ．３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン７０ｍL中の製造例９Ａの標題化合物４．５４ｇ（２ ０mmol）およびＴＭＥＤＡ５．１１ｇ（４４mmol）の冷却溶液（−７０℃）にヘ キサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍ 溶液２６．９ｍLを加えた。得られ た反応混合物を−１５℃に温め、約４５分間撹拌して黄色のスラリーを得た。次 いでこのスラリーを−７０℃に再冷却し、ヨウ化メチル２．８９ｇ（２０mmol） を加えて白色の沈殿を形成させた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩 化アンモニウムでクエンチしてジエチルエーテルで希釈した。生じた層を分離し 、有機相を飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶 液で順次に洗浄した。次いで有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して 白色固体を得、これを２：１酢酸エチル／ヘキサン溶液からの再結晶により精製 して針状結晶４．００ｇを得た。 収率：９９％ 元素分析（Ｃ15Ｈ15ＮＯ2）： 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８０； 実測値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．８２ Ｃ．３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸 酢酸中の製造例９Ｂの標題化合物１．２１ｇ（５．００mmol）および５Ｎ 塩 酸３５ｍLおよび臭化水素酸の３０％溶液２０ｍLを還流温度に２４時間加熱した 。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍLおよび水１００ｍLで希釈した 。生じた層を分離し、有機層を水で１回洗浄した後、０．５Ｎ 水酸化ナトリウ ムを用いてpＨ１１に塩基性化した。生じた層を分離し、水層を５Ｎ 塩酸を用い てpＨ１に再び酸性化した。次いで所望の化合物を酢酸エチルを用いてこの水層 から抽出した。次いで、酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過した後、濃縮して残留物を得た後、ヘキサンから２回濃縮して白 色の固体７５０ｍgを得た。 収率：９８％ 元素分析（Ｃ8Ｈ8Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０ 実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．２１ 別法として、所望の標題の化合物は、硝酸ナトリウム２２．６ｇ（０．３３mo l）を水４００ｍL中の３−アミノ−２−メチル安息香酸４５ｇ（０．３０mol） および濃硫酸１０６ｇ（５８ｍL，１．０８mol）の冷却溶液（−１０℃）に少量 ずつ、温度を７℃以下に維持しながら加えることにより製造した。得られた反応 混合物を−１０℃で約３０分間撹拌し、水１．２Ｌ中の濃硫酸２４０ｍLの溶液 に注ぎ、８０℃にゆっくりと加熱した（４０〜６０℃の温度で大量の気体の発生 が起こる）。気体の発生が止まったら、反応混合物を室温に冷却し、標題の化合 物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で５回抽出した。集めた有機相を飽和炭酸ナトリ ウム水溶液５００ｍLと混合した。生じた層を分離し、水層を濃塩酸を用いてpＨ ２に酸性化した。次いで、標題の化合物を酢酸エチル（５００ｍL）を用いて抽 出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した 後、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を酢酸エチル／クロロホルム混 合物からの２回の再結晶により精製して淡橙色の粉末２３．２ｇを得た。 収率：５２％ 製造例１０ Ａ．２−エチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン５０ｍL中の１．５６Ｍ ｎ−ブチル リチウム１３．５ｍL（２１mmol）、製造例９Ａの標題化合物２．２７ｇ（１０ ．０mmol）、ＴＭＥＤＡ２．５６ｇ（２２．０mmol）およびヨウ化エチル１．５ ６ｇ（１０．０mmol）を使用し、実質的に製造例９Ｂに詳述の手順に従って製造 した。得られた粗製物を酢酸エチル／ヘキサンの３：１溶液からの再結晶によっ て精製し針状結晶１．５７ｇを得た。 収率：６２％ 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ2）： 計算値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４９； 実測値：Ｃ，７５．３９；Ｈ，６．７２；Ｎ，５．４３ Ｂ．２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸 製造例１０Ａの標題化合物１８０ｍg（０．７１mmol）、５Ｎ 塩酸３ｍL、お よび臭化水素酸／酢酸の３０％溶液３ｍLを含む溶液を封管中１５５℃で２０時 間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。生じた層を 分離し、有機層を水で１回抽出した後、０．５Ｎ 水酸化ナトリウムを用いてpＨ １１に塩基性化した。生じた層を分離し水層を５Ｎ 塩酸を用いてpＨ１に再び酸 性化した。次いで、所望の化合物を酢酸エチルを用いてこの水層から抽出した。 酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後 、濃縮して淡赤色の固体１０３ｍgを得た。 収率：８８％ 製造例１１ Ａ．２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド 所望の標題化合物は、テトラヒドロフラン５ｍL中のＮ−フルオロベンゼンス ルホンイミド３．１５ｇ（１０．０mmol）の溶液を無水テトラヒドロフラン５０ ｍL中の１．５６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３．５ｍL（２１．０mmol）、製造例 ９Ａの標題化合物２．２７ｇ（１０．０mmol）およびＴＭＥＤＡ２．５６ｇ（２ ２．０mmol）を含む溶液に加えることにより、実質的に製造例９Ｂに詳述の手順 に従って製造した。得られた粗製物を酢酸エチル／ヘキサンの２：１溶液から２ 回再結晶した後、さらにラジアルクロマトグラフィー（６mm、塩化メチレン中の ０．５％酢酸エチル）を用いて精製し、灰白色の固体５４０ｍgを得た。 収率：２２％ Ｂ．２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸 標題化合物は、製造例１１Ａの標題化合物２２５ｍg（１．０２mmol）、５Ｎ 塩酸３ｍLおよび酢酸中の臭化水素酸の３０％溶液５ｍLの溶液を用い、実質的に 製造例９Ｃに詳述の手順に従って製造し、白色の固体１３４ｍgを得た。 収率：８６％ 製造例１２ Ａ．４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン トリエチルアミン１０４．５ｍL（７５０mmol）中のアニリン２２．８ｍL（２ ５０mmol）の溶液をクロロホルム５００ｍL中の４−クロロホルミルピリジニウ ム塩酸塩４４．５ｇ（２５０mmol）の溶液にゆっくりと加えた。得られた反応混 合物を一晩撹拌した後２時間還流した。冷却した後、反応混合物を水６００ｍL で希釈し沈殿を形成させた。イソプロパノール２００ｍLをこの混合物に加えた 後、生じた層を分離し有機層を０．１Ｎ 水酸化ナトリウム、水、次いでブライ ンで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、７０℃にて減圧下 で濃縮し褐色を帯びた白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル２００ｍLで洗 浄し、所望の標題の化合物３８．９ｇを得た。 収率：７８％ Ｂ．４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジンＮ−オキシド 氷酢酸６０ｍL中の製造例１２Ａの標題化合物１９．８ｇ（１００mmol）の熱 溶液（８５〜９０℃）に過酸化水素５１ｍLを防爆シールド下でゆっくりと加え た。得られた反応混合物を９０℃で約４時間反応させ、室温に冷却しイソプロパ ノールおよびクロロホルムの混合物約６０ｍL中に希釈した後、pＨ１２に塩基性 化した。生じた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧 下で濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン２５０ｍL中に取り 、濃縮乾燥して灰白色の固体１５．９５ｇを得た。 収率：７５％ Ｃ．２−クロロ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン オキシ塩化リン２７ｍL（２８９mmol）中の５塩化リン２０．２ｇ（９７．０m mol）の溶液に製造例１２Ｂの標題化合物１４．４ｇ（６７．２mmol）を加えた 。得られた反応混合物をゆっくりと１３０℃に加熱して約４０分間反応させた。 反応混合物を室温に冷却した後減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を水 ８０ｍLに再び溶解した後、炭酸カリウム水溶液８０ｍLで希釈して黄色の沈殿を 形成した。この沈殿を濾過により単離し、熱エタノール２５０ｍL中に溶解した 後、加熱濾過して暗黄色の溶液を得た。この溶液を減圧下で約１６０ｍLに濃縮 した後、水約５０〜６０ｍLを加える前に再び加熱濾過した。得られた溶液を冷 却して所望の化合物を再結晶により単離し、淡黄色および白色の針状結晶８．０ ｇを得た。 収率：５１％ Ｄ．２−メトキシ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン メタノール３０ｍL中の製造例１２Ｃの標題化合物４．０９ｇ(１８．０mmol) のスラリーにナトリウムメトキシド２．９２ｇ（４２．０mmol）を加えた。得ら れた反応混合物を約１８時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮して固体を得た。こ の固体を水洗し、冷却ベンゼンで摩砕して固体１．８ｇを得た。この固体の分析 により、反応は完結していないことが分かったので、さらにナトリウムメトキシ ド１０．０１ｇ（１４４mmol）をメタノール中のこの固体に加えた。得られた反 応混合物をメタノール中で１５時間還流し、同様にして固体３００ｍgを得た。 この固体をカラムクロマトグラフィー（２mmプレート；溶出液：ヘキサン中の４ ０％酢酸エチル）を用いて精製した後、熱ヘキサンから再結晶して所望の化合物 １４０ｍgを得た。 収率：３％ Ｅ．２−メトキシ−３−メチル−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１２Ｄの標題化合物２ ６０ｍg（１．１７mmol）、ＴＭＥＤＡ４０４μL（２．６８mmol）、ｎ−ブチル リチウム１．７８ｍL（２．６８mmol）およびヨウ化メチル３２９μL（５．６１ mmol）を用いて製造例９Ｂに詳述の手順に実質的に従って製造した。粗製物をラ ジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；溶出液：ヘキサン中の４０％酢酸エ チル）を用いて精製した後、熱ヘキサンからの再結晶により所望の化合物１４０ ｍgを得た。 Ｆ．３−メチル−２−ピリドン−４−カルボン酸 ５Ｎ 塩酸（水溶液）４ｍL中の製造例１２Ｅの標題化合物１５０ｍg（０．５ ９８mmol）のスラリーを約５時間還流した。冷却した後、反応混合物を減圧下で 濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を水１５ｍL中に溶解し得られた溶液 を水酸化カリウムを用いてpＨ８に調整した後、トルエン１０ｍLで溶解した。生 じた層を分離し、水層を５Ｎ 塩酸溶液を用いてpＨ３．５に酸性化した後、減圧 下で濃縮して黄色の固体を得た。この固体を熱エタノール２ｍL中でスラリーと し、綿栓で濾過した。次いで濾液を減圧下で濃縮乾燥して固体１３０ｍgを得た 。この固体を加熱した酢酸エチル中の１０％酢酸５ｍLで洗浄して固体１７ｍgを 得、次いでエタノール中で再結晶して所望の標題化合物６．８ｍgを得た。 収率：６％ 製造例１３ ２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 塩素ガス（２０ｇ，２８２mmol）を窒素下でゆっくりとメタノール１００ｍL 中の３−ヒドロキシ安息香酸２０ｇ（１４５mmol）の冷却溶液（−７０℃）中に 通気すると、温度が約−５℃に上昇した。反応混合物を再び冷却し、約３０分後 、塩素ガスを窒素でフラッシュアウトした。次いで、反応混合物を室温に温め、 水１００ｍLで希釈した。所望の標題の化合物を再結晶により単離して白色の固 体を得た。この固体を水９０ｍLからの再結晶の後、アセトン１０ｍLを含むベン ゼン２５０ｍLからの再結晶により精製して所望の標題化合物４．８ｇを得た。 収率：１６％ 製造例１４ ２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 塩素ガス（１０．３ｇ，１４７mmol）を窒素下で−６０℃以下の温度に維持し ながらゆっくりとメタノール１００ｍL中の３−ヒドロキシ安息香酸２０ｇ（１ ４５mmol）の冷却溶液中に通気した。約３０分後、塩素ガスを窒素で除き、反応 混合物を室温に温め、水１００ｍLで希釈した。所望の標題の化合物を再結晶に より単離して白色の固体を得た。この固体を水５０ｍLからの再結晶の後、アセ トン１０ｍLを含むベンゼン１３０ｍLからの再結晶により精製して所望の標題化 合物を得た。 製造例１５ Ａ．２−メチル−３−メトキシベンゾエートメチルエステル アセトン８ｍL中の製造例９Ｃの標題化合物３０６ｍg（２．００mmol）、ヨウ 化メチル１．０６ｍL（２０．０mmol）および炭酸カリウム１．３８ｇ（１０． ０mmol）のスラリーを約３時間還流した。反応が完結していなかったので、ヨウ 化メチル２ｍL（３７．７mmol）、炭酸カリウム２ｇ（１４．５mmol）およびア セトン１０ｍLを反応混合物にさらに加えた。混合物を約１６時間還流した後、 この混合物を濾過した。次いで濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留 物を酢酸エチルに溶解し、水洗した後、減圧下で濃縮乾燥して所望の生成物が８ ８％の物質１８８ｍgを得た。 Ｂ．２−メチル−３−メトキシ安息香酸 水１ｍL中の水酸化リチウム１１６ｍg（４．８６mmol）の溶液をテトラヒドロ フラン３ｍL中の製造例１５Ａの標題化合物１７５ｍg（０．９７mmol）の溶液に 加えた。得られた反応混合物を急速に撹拌した。ＴＬＣにより示されるが如く、 反応が実質的に完結したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この 残留物をヘキサン１０ｍL、水２５ｍLおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム３ｍLで再び 溶解した。生じた層を分離し、水層を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ 塩酸を用 いてpＨ１に酸性化した。生じた層を分離し、酢酸エチルの層をブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥して所望の標題の化 合物７３ｍgを得た。 製造例１６ Ａ．２−ブチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド 所望の標題の化合物は、ヘキサン（１８．０４mmol）中の１．５１Ｍ ｎ−ブ チルリチウム１１．９５ｍL、無水テトラヒドロフラン３０ｍL中の製造例９Ａの 標題化合物１．９５ｇ（８．９５mmol）、ＴＭＥＤＡ２．１９ｇ（１８．８９mm ol）およびヨウ化ブチル１．６０ｇ（９．４５mmol）を用いて、製造例９Ｂに詳 述の手順に実質的に従って製造した。得られた粗製物は、ラジアルクロマトグラ フィー（４mmプレート；溶出液：ヘキサン中の１５％酢酸エチル）を用いて精製 して無色透明の油状物８３ｍgを得た。 収率：３．５％ Ｂ．２−ブチル−３−ヒドロキシ安息香酸 所望の標題化合物は、５Ｎ 塩酸２ｍL中の製造例１６Ａの標題化合物８０ｍg （０．２８mmol）、および酢酸中の３０％臭化水素酸２ｍLを用いて実質的に製 造例１０Ｂに詳述の手順に従って製造して、粗製物４４ｍgを得、これはこれ以 上精製することなく使用した。 収率：６０％（1Ｈ ＮＭＲによる） 製造例１７ Ａ．３−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド 所望の標題化合物は、テトラヒドロフラン３０ｍL中の製造例９Ａの標題化合 物２．５ｇ（１１．０mmol）、ＴＭＥＤＡ２．８１ｇ（２４．２mmol）、ｎ−ブ チルリチウム１５．２３ｍL（２３．１３mmol）および臭化アリル１．３３ｇ（ １１．０mmol）を用いて実質的に製造例９Ｂに詳述の手順に従って製造し、粗製 物２．５ｇを得た。この粗製物を炭素上担持の１０％パラジウム０．５ｇの存在 下で無水エタノール３０ｍL中に溶解し、得られた混合物を水素雰囲気下で約１ ２時間反応させた。次いで混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して 橙 色の油状物を得た。この油状物をラジアルクロマトグラフィー（６mmプレート； 溶出液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）を用いて精製し、白色の泡状物４３８ ｍgを得た。 収率：１５％ Ｂ．３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸 所望の標題化合物は、５Ｎ 塩酸７ｍL中の製造例１７Ａの標題化合物４３８ｍ g（１．６２mmol）および酢酸中の３０％臭化水素酸７ｍLを用いて実質的に製造 例１０Ｂに詳述の手順に従って製造し、黄褐色の固体を得た。この固体を熱トル エンからの再結晶により精製し、黄褐色の固体８４ｍgを得た。 収率：２９％ 製造例１８ Ａ．２−イソプロパノール−３−メトキシベンゾニトリル ジエチルエーテル７５ｍL中のマグネシウム２．７６ｇ（０．１１５mmol）の 混合物にヨウ化イソプロピル２４．３１ｇ（０．１４３mol）をゆっくりと加え た。得られた反応混合物をマグネシウムがすべて消費されるまで反応させた。次 いで、ジエチルエーテル７５ｍL中の２，３−ジメトキシベンゾニトリル１５． ０ｇ（０．９２mol）の溶液を９０分間かけて加えた。得られた反応混合物を室 温で一晩反応させた後、４時間還流した。次いで得られた反応混合物を０℃に冷 却し、上層を飽和塩化アンモニウムと氷中に傾斜した。生じた層を分離し、有機 層を希水酸化ナトリウム溶液、水、および希塩酸溶液で順次に洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過した後、濃縮して橙色の油状物を得た。この油状物を減 圧下で蒸留（５インチＶｉｇｒｅｕｘカラム；０．２mmＨｇ）して橙色の油状物 ６．２５ｇを得た。 収率：３９％ Ｂ．３−ヒドロキシ−２−イソプロピル安息香酸 所望の標題の化合物は、５Ｎ 塩酸および酢酸中の３０％臭化水素酸２ｍL中の 製造例１８Ａの標題化合物３３０ｍg（１．８８mmol）を用いて実質的に製造例 １０Ｂに詳述の手順に従って製造した。粗製物をラジアルクロマトグラフィー（ ２mmプレート；溶出液：１％酢酸を含む塩化メチレン中の３％メタノール）を用 いて精製し、ばら色の固体１２５ｍgを得た。 収率：３７％ 元素分析（Ｃ10Ｈ12Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１； 実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，６．８４ 製造例１９ ３−メチルイソニコチン酸 ジフェニルエーテル１００ｍL中の３，４−ルチジン１０．７ｇ（０．１mol） の加熱溶液（１５５℃）に二酸化セレン１８ｇ（０．１６mol）を少しずつ入れ た。約２０分後、反応物を１８５℃に加熱して約３０分間反応させた。冷却した 後、反応混合物を水で希釈して濾過した。濾液をクロロホルムで抽出した後、ク ロロホルム抽出物を減圧下で濃縮して淡褐色の固体６．０ｇを得た。 収率：４４％ 製造例２０ ５−キノリンカルボン酸 ｍ−アミノ安息香酸１５ｇ（０．１mol）、ｍ−ニトロベンゼンスルホネート ２７ｇ（０．１３mol）およびグリセリン２５ｇ（０．４mol）を含む溶液に７０ ％硫酸１２５ｇを加えた。得られた反応混合物を約２時間半還流し、水１２５ｍ Lで希釈し、水酸化アンモニウムを用いてpＨ９に塩基性化し、木炭５ｇと共に一 晩撹拌した後に濾過した。濾液を木炭５ｇと共に煮沸し、濾過し、次いで５０℃ に冷却して氷酢酸（１５ｍＬ）でpＨ５に酸性化し、濾過して褐色の固体を得た 。この固体を酢酸１０ｍLを含む水３００ｍL中で煮沸し、加熱濾過して粗製物を 得た。この粗製物を沸騰酢酸からの再結晶を用いて精製し、淡褐色の固体６．１ ｇを得た。 収率：３２％ 製造例２１ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン酸 エタノール１００ｍL中に製造例２０の標題化合物１．０３ｇ（５．９５mmol ）、アンモニウムホルメート１．８７ｇ（２９．７７mmol）を含む溶液を窒素で １０分間パージした。この溶液にパラジウムブラック０．５ｇを加え、得られた 反応混合物を６５℃に加熱した。約３時間後、反応混合物を濾過し、得られた濾 液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を水（ｐＨ４）とクロロホルム 中の１０％イソプロパノールのと間に分配した。生じた層を分離し、有機層を水 （pＨ＝４）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物を 得た。この粗製物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；１％酢酸を含 む塩化メチレン中の５〜１０％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製 し、黄褐色の固体８７ｍgを得た。 収率：８％ 元素分析（Ｃ10Ｈ11ＮＯ2）： 計算値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０； 実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．８８ 製造例２２ Ａ．３−アミノ−２−メチルベンゾエートメチルエステル メタノール４００ｍL中の３−アミノ−２−メチル安息香酸１０ｇ（６６．２m mol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０ｇの溶液を一晩還流した後、 酢酸エチルと１Ｍ 炭酸カリウムの混合物で希釈した。生じた層を冷却して分離 した。次いで、有機層を１Ｍ 炭酸カリウム、ブラインで順次に洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過した後、濃縮して橙色の油状物９．２３ｇを得た。 収率：８５％ Ｂ．３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチルベンゾエートメチルエス テル 無水塩化メチレン５０ｍL中の製造例２２Ａの標題化合物１．０７ｇ（６．４ ８mmol）の冷却溶液（０℃）にメチルスルホン酸無水物１．１８ｇ（６．８０mm ol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩反応させた後、塩化メチレン１ ００ｍLで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し濾過し、濃縮し、ヘキサンに再溶解した後、再び濃縮して残留物を得た。次 いで、この残留物をヘキサン中で３回粉末にして減圧下で濃縮乾燥してピンク色 の固体１．４６ｇを得た。次いでこの固体を３０％ヘキサン／５０％酢酸エチル ／２０％メタノール混合物２０ｍLを用いて再結晶した。 収率：５７％ 元素分析（Ｃ10Ｈ13ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６； 実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，５．５４；Ｎ，５．８０ Ｃ．３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチル安息香酸 所望の標題の化合物は、テトラヒドロフラン２０ｍLおよび水８ｍL中の製造例 ２２Ｂの標題化合物４００ｍg（１．６４mmol）および水酸化リチウム１１８ｍg （４．９３mmol）を用いて実質的に製造例１５Ｂに詳述の手順に従って製造し、 白色の固体２０６ｍgを得た。 収率：５５％ 実施例１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−フルオロ −３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミド 無水テトラヒドロフラン３ｍL中に製造例１Ｂの標題化合物８０ｍg（０．２０ mmol）、製造例１１Ｂの標題化合物３１ｍg（０．２０mmol）、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）２７ｍg（０．２０mmol）を含む 冷却溶液（−１０℃）に１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４ １ｍg（０．２０mmol）を加えた。反応混合物を室員で３６時間撹拌した後、減 圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過し、 飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過して濃縮した。粗製物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート； 塩化メチレン中の２〜５％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、 白色の泡状物７９ｍgを得た。 収率：７３％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｆ）： 計算値： ５４０．３２３８； 実測値： ５４０．３２２８ 実施例２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−クロロ− ３''−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ シアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、２−クロロニコチン酸３１ｍg（０．２０mmol）、Ｄ ＣＣ４１ｍg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０．２０mmol） をを用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の０〜５％メタノールの グラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物５８ｍgを得た。 収率：５４％ 元素分析（Ｃ30Ｈ41Ｎ4Ｏ3Ｃl）： 計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．３５；Ｃｌ，６．５５； 実測値：Ｃ，６６．６０；Ｈ，７．５８；Ｎ，１０．１７；Ｃｌ，６．８４ 実施例３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−エチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、製造例１０Ｂの標題化合物３５ｍg（０．２１mmol） 、ＤＣＣ４１ｍg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０．２０mmo l）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジ アルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３〜５％メタノール のグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物７１ｍgを得た。 収率：６５％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ33Ｈ48Ｎ3Ｏ4）： 計算値： ５５０．３６４５； 実測値： ５５０．３６６４ 実施例４ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル−３''−ヒドロキシ フェニル）ペンチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例３Ｅの標題化合物 ５５ｍg（０．１６mmol）、製造例９Ｂの標題化合物２５ｍg（０．１６mmol）、 ＤＣＣ３３ｍg（０．１６mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２２ｍg（０．１６mmol ）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の４〜８％メタノールの グラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の固体５２ｍgを得た。 収率：６９％ 元素分析（Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．９８；Ｎ，８．９９ 実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，８．１０；Ｎ，９．１９ 実施例５ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（ピリド−３''− イル−Ｎ−オキシジル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ ルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、ニコチン酸Ｎ−オキシド２８ｍg（０．２０mmol）、 ＤＣＣ４１ｍg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg(０．２０mmol) を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジアル クロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの グラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物８１ｍgを得た。 収率：７６％ 実施例６ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル−３''−ヒドロキシ フェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン５ｍL中の製造例４Ｆの標題化合物 １００ｍg（０．２９mmol）、製造例９Ｂの標題化合物４４ｍg（０．２９mmol） 、ＤＣＣ５９ｍg（０．２９mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９ｍg(０．２９mmol )を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の１．５〜７％メタノー ルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物５７ｍgを得た。 収率：４１％ 元素分析（Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．７２ 実測値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，８．４６；Ｎ，８．５０ 実施例７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−フルオロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブ チルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０.２０mmol）、３−フルオロ−２−メチル安息香酸３１ｍg(０.２０m mol)、ＤＣＣ４１ｍg（０.２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０．２０ mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラ ジアルクロマトグラフィー（１mmプレー；塩化メチレン中の１.５〜３％メタノ ールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物４０ｍgを得た。 収率：３７％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ3Ｆ）： 計算値： ５３８．３４４５； 実測値： ５３８．３４６９ 実施例８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−クロロ− ３''，５''−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 １００ｍg（０．２５mmol）、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸４７ ｍg（０．２５mmol）、ＤＣＣ５１ｍg（０．２５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ３４ｍg（０．２５mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造 した。粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中 の２〜１０％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の固体４ ７ｍgを得た。 収率：３３％ 元素分析（Ｃ31Ｈ42Ｎ3Ｏ5Ｃl）： 計算値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，７．４０；Ｎ，７．３４； 実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．３５；Ｎ，７．４３ 実施例９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''，５''−ジアミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍLおよびジメチルホルムアミド ０．５ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物１００ｍg（０．２５mmol）、３，５−ジ アミノ−２−メチル安息香酸４１ｍg（０．２５mmol）、ＤＣＣ５１ｍg（０．２ ５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４ｍg（０．２５mmol）を用いて実質的に実施 例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（ １mmプレート；塩化メチレン中の１〜１０％メタノールのグラジェント溶出液） を用いて精製し、淡橙色の泡状物３０ｍgを得た。 収率：２２％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ32Ｈ48Ｎ5Ｏ3）： 計算値： ５５０．３７５７； 実測値： ５５０．３７６２ 実施例１０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''，５''−ジニトロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 １００ｍg（０．２５mmol）、３，５−ジニトロ−２−メチル安息香酸５６ｍg（ ０．２５mmol）、ＤＣＣ５１ｍg（０．２５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４ｍ g（０．２５mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。 粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の０〜 ３％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物６１ｍ gを得た。 収率：４１％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ32Ｈ44Ｎ5Ｏ7）： 計算値： ６１０．３２４１； 実測値： ６１０．３２４０ 実施例１１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−クロロ− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン４ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 １１６ｍg（０．２９mmol）、製造例１４の標題化合物５０ｍg（０．２９mmol） 、ＤＣＣ６０ｍg（０．２９mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９ｍg(０．２９mmol )を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２．５〜５％メタノー ルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の固体８３ｍgを得た。 収率：５１％ 元素分析（Ｃ31Ｈ42Ｎ3Ｏ4Ｃl）： 計算値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．６１；Ｎ，７．５６； 実測値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．７２；Ｎ，７．６９ 実施例１２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン６ｍLおよび無水ジメチルホルムア ミド０．２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物２６１ｍg（０．６５mmol）、製造例 ９Ｂの標題化合物１００ｍg（０．６５mmol）、ＤＣＣ１３４ｍg（０．６５mmol ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ８８ｍg（０．６５mmol）を用いて実質的に実施例１に 詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（２mmプ レート；塩化メチレン中の１〜５％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて 精製し、白色の固体３０４ｍgを得た。 収率：８７％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ4）： 計算値： ５３６．３４８８； 実測値： ５３６．３４８８ 実施例１３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−メトキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブ チルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、製造例１５Ｂの標題化合物３３ｍg（０．２０mmol） 、ＤＣＣ４１ｍg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０．２０mmo l）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を、ラジ アルクロマトグラフィー（２mmプレート；溶出液：塩化メチレン中の２．５％メ タノール）を用いて精製し、白色の固体９３ｍgを得た。 収率：８４％ 元素分析（Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，８．６２；Ｎ，７．６４； 実測値：Ｃ，７１．８４；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．６７ 実施例１４ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''，３''−ジ クロロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル ボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、２，３−ジクロロ安息香酸３８ｍg（０．２０mmol） 、ＤＣＣ４１ｍg（０．２０mmｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０．２０m mol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物をラジ アルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２．５〜５％メタノ ールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物９５ｍgを得た。 収率：８４％ 実施例１５ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−トリフル オロメチルフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ８０ｍg（０．２０mmol）、２−トリフルオロメチル安息香酸３８ｍg（０．２０ mmol）、ＤＣＣ４１ｍg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７ｍg（０． ２０mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物を ラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２．５〜５％メ タノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物７２ｍgを得た 。 収率：６３％ 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ3Ｏ3Ｆ3）： 計算値：Ｃ，６７．００；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．３２； 実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．１０ 実施例１６ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−オキソ− ３''−メチル−ピリド−４''−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン１．３ｍL中の製造例１Ｂの標題化 合物１４．７ｍg（０．０３７mmol）、製造例１２Ｆの標題化合物５．６ｍg（０ ．０３７mmol）、ＤＣＣ７．６ｍg（０．０３７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４ ．９ｍg（０．０３７mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製 造した。粗製物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メ チレン中の１０％メタノール）を用いて精製し、白色の固体６．５ｍgを得た。 収率：３４％ 実施例１７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''，６''−ジ クロロ−３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ４８ｍg（０．１２mmol）、製造例１３の標題化合物２５ｍg（０．１２mmol）、 ＤＣＣ２．５ｍg（０．１２mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１６ｍg（０．１２mmo l）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。粗製物をラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２〜５％メタノールの グラジェント溶出液）を用いて精製し、所望の標題の化合物１４ｍgを得た。 収率：３４％ 実施例１８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−メトキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブ チルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 １００ｍg（０．２５mmol）、３−アミノ−２−メチル安息香酸３８ｍg（０．２ ５mmol)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４ｍg（０．２５mmol）およびＤＣＣ５２ｍg（０. ２５mmol）を用いて、反応をトリエチルアミン７６ｍg（０．７５mmol）の存在 下で行うこと以外は実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた 物質を、ラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２〜５ ％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物７８ｍg を得た。 収率：５８％ 実施例１９ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−ヒドロキシ−２''−メ チルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３''−イルメチルピペリジン−２−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例６Ｂの標題化合物 ５０ｍg（０．１１mmol）、製造例９Ｃの標題化合物１６ｍg（０．１１mmol）、 ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１４ｍg（０．１１mmol）およびＤＣＣ２２ｍg（０．１１mmol ）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた物質をラ ジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の５〜１０％メタノ ールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物３５ｍgを得た。 収率：５５％ 実施例２０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−イソプロ ピル−３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン８ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ５５ｍg（０．１３７mmol）、製造例１８Ｂの標題化合物２４．７ｍg（０．１３ ７mmol）、ＤＣＣ２８．２５ｍg（０．１３７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１８ ． ５ｍg（０．１３７mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造 した。得られた粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液 ：塩化メチレン中の３％メタノール）を用いて精製し、白色の泡状物４６ｍgを 得た。 収率：６０％ 元素分析（Ｃ34Ｈ49Ｎ30Ｏ4）： 計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．４５ 実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．８５；Ｎ，７．３０ 実施例２１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−ブチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン１０ｍL中の製造例１Ｂの標題化合 物９１ｍg（０．２２７mmol）、製造例１６Ｂの標題化合物４４ｍg（０．２２７ mmol）、ＤＣＣ４６．７ｍg（０．２２７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３０．６ ｍg（０．２２７mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造し た。得られた粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチ レン中の４〜７％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡 状物７２ｍgを得た。 収率：５５％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ35Ｈ51Ｎ3Ｏ4）： 計算値： ５７８．３９５８； 実測値： ５７８．３９６２ 実施例２２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−プロピル −３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン４ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ６７ｍg（０．１６７mmol）、製造例１７Ｂの標題化合物３０ｍg（０．１６７mm ol）、ＤＣＣ３４ｍg（０．１６７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２３ｍg（０． １６７mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られ た粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メチレ ン中の３％メタノール）を用いて精製し、白色の泡状物７５ｍgを得た。 収率：８０％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ34Ｈ50Ｎ3Ｏ4）： 計算値： ５６４．３８０１； 実測値： ５６４．３７８９ 実施例２３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチ ル−３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン４ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物７０ ｍg（０．１６mmol）、製造例９Ｃの標題化合物２４．６ｍg（０．１６mmol）、 ＤＣＣ３３ｍg（０．１６mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２２ｍg（０．１６mmol ）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた粗製物を 、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メチレン中の３％ メタノール）を用いて精製し、白色の泡状物５４ｍgを得た。 収率：６０％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値： ５６８．３２０９； 実測値： ５６８．３１８２ 実施例２４ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−（ナフト−２−イルチオメチル）−４'−アザ−５'−オキソ−５'− （２''−メチル−３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン４ｍL中の製造例７Ｂの標題化合物７０ ｍg（０．１４５mmol）、製造例９Ｃの標題化合物２２ｍg（０．１４５mmol）、 ＤＣＣ２９ｍg（０．１４５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１９ｍg（０．１４５m mol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた粗製 物を、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５〜１５％アセトンの グラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物６５ｍgを得た。 収率：７３％ 元素分析（Ｃ34Ｈ49Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０ 実測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．７２；Ｎ，６．７５ 実施例２５ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−（ナフ ト−２−イルチオメチル）−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ キシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例２Ｇの標題化合物２８ ｍg（０．０６５mmol）、製造例９Ｃの標題化合物１０ｍg（０．０６５mmol）、 ＤＣＣ１３．５ｍg（０．０６５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ９ｍg（０．０６ ５mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた粗 製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メチレン中 の２％メタノール）を用いて精製し、白色の泡状物２３ｍgを得た。 収率：６３％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ32Ｈ42Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値： ５６４．２８９６； 実測値： ５６４．２９１６ 実施例２６ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル−３''−ヒドロキシ フェニル）ペンチル］−４−（ピリド−３''−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン５ｍL中の製造例５Ｅの標題化合物６５ ｍg（０．１４８mmol）、製造例９Ｃの標題化合物２２．５ｍg（０．１４８mmol ）、ＤＣＣ３０．５ｍg（０．１４８mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２０ｍg（０ ．１４８mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得ら れた粗製物を、ラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メチ レン中の３％メタノール）を用いて精製し、白色の泡状物６４ｍgを得た。 収率：７５％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ33Ｈ44Ｎ5Ｏ4）： 計算値： ５７４．３３９３； 実測値： ５７４．３３７３ 実施例２７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−エチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミドモノメシラート塩 無水塩化メチレン２ｍL中の実施例３の標題化合物３５．１ｍg（０．０６４mm ol）の冷却溶液（０℃）に塩化メチレン中のメタンスルホン酸の０．５Ｍ 溶液 １３４μL（０．０６７mmol）を滴加した。得られた反応物を減圧下（０．２〜 ０．１Ｔｏｒｒ）で濃縮乾燥して淡黄色の泡状物３８ｍg（粗製）を得た。 収率：９０％ 実施例２８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチル− ３''−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミドモノメシラート塩 標題の化合物は、無水塩化メチレン５ｍL中の実施例１３の標題化合物１２５ ｍg（０．２３mmol）、および塩化メチレン中のメタンスルホン酸の１．０Ｍ 溶 液２４０μＬ（０．２４mmol）を用いて、実質的に実施例２７に詳述の手順に従 って製造し、灰白色の泡状物１３６ｍg（粗製）を得た。 収率：９５％ 実施例２９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２''−メチ ルフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ シアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２．５ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物 １５ｍg（０．０３４mmol）、ｏ−トルイル酸４．７ｍg（０．０３４mmol）、Ｄ ＣＣ７．１３ｍg（０．０３４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７ｍg（０．０ ３４mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた 物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；溶出液：塩化メチレン中の １０％アセトン）を用いて精製し、白色の泡状物１６ｍgを得た。 収率：８４％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ3Ｓ）： 計算値： ５５２．３２６０； 実測値： ５５２．３２７２ 実施例３０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−［３''−メチ ル−ピリド−４''−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン１．５ｍLおよびジメチルホルムアミド １ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物１５ｍg（０．０３４mmol）、製造例１９の標 題化合物６．６９ｍg（０．０４８mmol）、ＤＣＣ７．１３ｍg（０．０３４mmol ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７ｍg（０．０３４mmol）を用いて実質的に実施例 １に詳述の手順に従って製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー （１mmプレート；塩化メチレン中の３〜５％のグラジェント溶出液）を用いて精 製し、白色の泡状物１０ｍgを得た。 収率：５２％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ31Ｈ45Ｎ4Ｏ3Ｓ）： 計算値： ５５３．３２１２； 実測値： ５５３．３２２２ 実施例３１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（キノリン− ５''−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ シアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物１５ ｍg（０．０３４mmol）、製造例２０の標題化合物６．０ｍg（０．０３４mmol） 、ＤＣＣ７．１３ｍg（０．０３４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７ｍg（０ ．０３４mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得ら れた物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３〜 ５％のグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物１５ｍgを得た。 収率：７４％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ34Ｈ45Ｎ4Ｏ3Ｓ）： 計算値： ５８９．３２１２； 実測値： ５８９．３２３７ 実施例３２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１''，２'' ，３''，４''−テトラヒドロキノリン−５''−イル）ペンチル］デカヒドロイソ キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物１８ ｍg（０．０４mmol）、製造例２１の標題化合物７．３８ｍg（０．０４mmol）、 ＤＣＣ８．５６ｍg（０．０４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ５．６１ｍg（０． ０４mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた 物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３〜５％ メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の泡状物１２ｍgを得 た。 収率：５０％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ34Ｈ49Ｎ4Ｏ3Ｓ）： 計算値： ５９３．３５２５； 実測値： ５９３．３５５２ 実施例３３ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１''，２''，３''，４''−テ トラヒドロキノリン−５''−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３'''−イルメ チル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例６Ｂの標題化合物４５ｍg（０．１０ mmol）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸１８ｍg（０ ．１０mmol）、トリエチルアミン３０ｍg（０．３０mmol）、およびＨＯＢＴ・ Ｈ2Ｏ１４ｍg（０．１０mmol）の冷却溶液（−１０℃）にＤＣＣ２２ｍg（０． １１mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で約２４時間撹拌した後、減圧 下で濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾 過した。次いで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム（２回）、ブラインで順次に抽出 し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をラジアルクロ マトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２．５〜５％メタノールのグ ラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の泡状物３３ｍgを得た。 収率：６２％ 実施例３４ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（キノリン−５''−イル）ペン チル］−４−（ピリド−３'''−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキシアミド 標題の化合物を実施例３３の化合物から単離した。 収量：１３ｍgの灰白色の泡状物 実施例３５ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニ ルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−メチル−ピリド−４'' −イル）ペンチル］−４−（ピリド−３'''−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、トリエチルアミン６２ｍL含むテトラヒドロフラン中の製造 例１９の標題化合物２０．３ｍg（０．１４８mmol）、製造例１９の標題化合物 ７０ｍg（０．１４８mmol）、ＤＣＣ３１ｍg（０．１４８mmol）およびＨＯＢＴ ・Ｈ2Ｏ２０ｍg（０．１４８mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従 って製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩 化メチレン中の２．５〜１５％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製 し、白色の泡状物４８ｍgを得た。 収率：５５％ 実施例３６ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキン−５'−［２''−メチル− ３''−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−ペンチル）］ペンチル］デカヒドロイ ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 ７０ｍg（０．１７mmol）、製造例２２の標題化合物４０ｍg（０．１７mmol）、 ＤＣＣ３５ｍg（０．１７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２３ｍg（０．１７mmol ）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得られた物質をラ ジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の１〜５％メタノー ルのグラジェント溶出液）を用いて精製し、灰白色の固体７２ｍgを得た。 収率：６９％ 実施例３７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−［１''，２''，３ ''，４''−テトラヒドロキノリン−５''−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキ ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、無水テトラヒドロフラン２ｍL中の製造例１Ｂの標題化合物 １８．５ｍg（０．０４６mmol）、製造例２０の標題化合物８．１４ｍg（０．０ ４６mmol）、ＤＣＣ９．４８ｍg（０．０４６mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ６． ２１ｍg（０．０４６mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製 造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチ レン中の２〜５％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、泡状物１ １ｍgを得た。 収率：４３％ 実施例３８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−［６''−メチ ル−（１''，２''，３''，４''−テトラヒドロキノリン−５''−イル）］ペンチ ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン２ｍLおよびジメチルホルムアミド１ｍL 中の製進例８Ｇの標題化合物１５ｍg（０．０３５mmol）、６−メチル−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン酸６．５ｍg（０．０３５mmol ）、ＤＣＣ７．１５ｍg（０．０３５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７ｍg（ ０．０３５mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の手順に従って製造した。得 られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３ 〜５％メタノールのグラジェント溶出液）を用いて精製し、白色の固体１２．５ ｍgを得た。 収率：６０％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ35Ｈ47Ｎ4Ｏ3Ｓ）： 計算値：６０３．３３６９ 実測値：６０３．３３８４ 実施例３９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロ キシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−［２''，６'' −ジメチル−３''−ヒドロキシフェニル］ペンチル］デカヒドロイソキノリン− ３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド 標題の化合物は、テトラヒドロフラン３ｍL中の製造例８Ｇの標題化合物２０ ｍg（０．０４６mmol）、２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸１１．５ ３ｍg（０．０６９４mmol）、ＤＣＣ９．５４ｍg（０．０４６mmol）およびＨＯ ＢＴ・Ｈ2Ｏ６．２５ｍg（０．０４６mmol）を用いて実質的に実施例１に詳述の 手順に従って製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレ ート；溶出液：塩化メチレン中の４％メタノール）を用いて精製し、白色の固体 １４ｍgを得た。 収率：５２％ 高分解能質量分析（ＦＡＢ）（Ｃ33Ｈ48Ｎ3Ｏ4Ｓ）： 計算値：５８２．３３７５ 実測値：５８２．３３７３ 上記したように、本発明の化合物は、ウイルス構成要素の産生及び組み立てに 関わるＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用である。本発明の態様は、ＨＩＶ感染を 処置又は防止する方法であり、それを必要とする霊長類に式（Ｉ）の化合物また はその薬学上許容し得る塩の効果的な量を投与することを含んでなる。本発明の 別の態様は、ＡＩＤＳを処置又は防止する方法であり、それを必要とする霊長類 に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩の効果的な量を投与すること を含んでなる。本発明のさらなる別の態様は、ＨＩＶ複製を阻害する方法であり 、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶ感染を受け易い細胞、又はＨＩＶ複製阻害を必要とす る霊長類に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩の効果的な量を投与 することを含んでなる。 本明細書中使用される「効果的な量」という語は、ＨＩＶプロテアーゼ介在の ウイルス構成要素の産生及び組み立てを阻害することが可能な式（Ｉ）の化合物 の量を指す。本方法により期待されるＨＩＶプロテアーゼ阻害は、治療的処置ま たは予防的処置のいずれかを適宜に含む。本発明に従って、治療的または予防的 効果を得るために投与される化合物の具体的な投与量は、勿論、例えば、投与す る化合物、投与経路、処置される状態、処置される個人を含むその場合を取り巻 く特定の状況によって決定し得る。（１回でまたは分割された量で投与される） 典型的な１日当たりの投与量は、約０．０１ｍg／ｋg体重から約５０ｍg／ｋg体 重の投与量レベルの本発明の活性化合物を含む。好ましい１日当たりの投与量は 一般に、約０．０５ｍg／ｋgから約２０ｍg／ｋgであり、約０．１ｍg／ｋgから 約１０ｍg／ｋgが理想的であろう。 化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉、及び鼻腔を含むあらゆる経路 で投与することができる。本発明の化合物は投与に先立って好ましく製剤される 。従って、本発明の更なる態様は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬 学上許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含んで なる医薬製剤である。 このような製剤中、活性成分は製剤重量の０．１％から９９．９％を占める。 「薬学上許容し得る」なる語は担体、希釈剤、賦形剤 このような製剤中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成する。「薬 学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈剤、添加剤が製剤の他の成分と適合 し、その受容者に有毒ではないことを意味する。 本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を使用して周知の手順によ って製造し得る。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、担体と混合 するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器 の形にし得る担体中に封入される。担体が希釈剤として供するときは、固体、半 固体または液体の物質でよくそれは、活性成分の運搬体、賦形剤、または媒質と してはたらく。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中剤、、サシェ剤、カ シェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロ ゾル剤（固体としてまたは液体媒質中での）、例えば１０％重量以下の活性成分 を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤 、および滅菌包装散剤などの形にし得る。 以下の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲の限定を何ら意図するもので はない。「活性成分」なる語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る 塩を指す。 製剤例１ 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０ｍg 製剤例２ 錠剤を次の成分を用いて製造する。 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。 製剤例３ 次の成分を含むエアロゾル溶液を製造する。 重量 活性成分 ０．２５ メタノール ２５．７５ プロベラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 合 計 １００．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を少量のプロペラント２２に加え 、−３０℃に冷却して充填機に移す。次いで必要量をステンレススチールの容器 に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り 付ける。 製剤例４ 活性成分を各６０ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ６０ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 合 計 １５０ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し 充分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合した 後、この混合物をＮｏ．１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。このようにして生成 した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。次いで、 あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカルボキシメチ ルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合し た後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。 製剤例５ 活性成分を各８０ｍg含有するカプセル剤を次のように製造する。 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ８０ デンプン ５９ セルロース（微結晶） ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、２００ｍg容量の硬質ゼラチンカプセル に充填する。 製剤例６ 活性成分各２２５ｍgを含有する坐剤を次の様に製造する。 活性成分 ２２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍg 合 計 ２,２２５ｍg 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限 の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容 量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。 製剤例７ ５ｍL用量当たりに活性成分を各５０ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する 。 活性成分 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 活性成分をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメ チルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶 液、香料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、水を 加えて必要な体積にする。 製剤例８ 静脈製剤は次のように製造し得る。 活性成分 １００ｍg 等張食塩水 １,０００ｍL 上記成分の溶液を患者に通常１分間に約１ｍLの速度で静脈投与する。 以下の実験（蛍光性ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター分析）をＨＩＶプロ テアーゼ阻害に対する本発明化合物の能力を実証するために行った。 ここで使用される、略語を以下のように定義する： ＢＳＡ − ウシ血清アルブミン ＢＯＣ − ｔ−ブトキシカルボニル ＢrＺ − ２−ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣlＺ − ２−クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ − ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ − ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ − ジチオスレイトール ＥＤＴＡ − エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ − フルオレセインイソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ− ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン− エタンスルホン酸 ＭＥＳ − ４モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ − フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ − ３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ− １−スルホン酸 ＴＲＩＳ − トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ − ｐ−トルエンスルホニル（トシル） Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 ノーザン・リージョナル・リサーチ・ラボラトリー、ピオリア、イリノイ６１ ６０４から受理番号ＮＲＲＬ Ｂ−１８５６０（１９８９年１１月１４日寄託） の下でＥ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの凍結乾燥物を入手した。 この凍結乾燥物を、ＬＢ培地１０ｍｌを入れた管にデカンテーションした（１リ ットル当たりバクト −トリプトン１０ｇ、バクト−酵母抽出物５ｇ、および水 性塩化ナトリウム１０ｇ；ｐＨを７．５に調節し３２℃で一夜インキュベート） 。 一夜培養したものの少量を、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの 単一コロニー分離物が得られるような方法でテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍ Ｌを含有するＬＢ−寒天（バクト−寒天１５ｇ／Ｌを伴うＬＢ培地）プレートに 入れた。得られた単一コロニーを、テトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含有 するＬＢ培地１０ｍＬに接種し、激しく振盪しながら３２℃で一夜インキュベー トした。一夜培養したもの１０ｍＬを、テトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを 含有するＬＢ培地に接種し、培養が中期対数相に到達するまで激しく振盪しなが ら３２℃でインキュベートした。 Ｂ．Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの培養 Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの凍結乾燥物を、受理番号ＮＲＲ Ｌ Ｂ−１８５６１（１９８９年１１月１４日寄託）の下でＮＲＲＬから入手し た。Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの精製されたコロニーを分離し 、培養のための接種物として使用し、これを、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ ｐＨＰ１０Ｄに関する上記工程Ａの教示に実質上従って中期対数相まで増殖させ た。 Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養を、テトラサイクリン１ ２．５μｇ／ｍＬを含有するＬＢ培地中３２℃で中期対数相まで増殖させた。遺 伝子の発現を誘発するため培養温度を速やかに４０℃に上げ、この温度で細胞を ２．５時間増殖させた後、培養を氷上で速やかに冷却した。細胞を遠心し、細胞 ペレットを、ＥＤＴＡ１ｍｍｏｌ、ＤＴＴ１ｍｍｏｌ、ＰＭＳＦ１ｍｍｏｌおよ び１０％グリセロールを含有する５０ｍｍｏｌ ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）（ 「緩衝液Ａ」）２０ｍＬ中に再懸濁した。フィッシャーモデル３００ディスメン ブレーターおよびマイクロチッププローブを用いる超音波処理によって細胞を溶 解した。２７０００ｘｇでの遠心の後、上清を緩衝液Ａで総容量６０ｍＬに希釈 し、緩衝液Ａで平衡化させておいた２．０ｘ１９ｃｍ ＱＡＥ−セファロースカ ラム（１ｍＬ／分、４℃）上にロードした。カラムを無勾配的に１８０分間洗浄 し、次いで緩衝液Ａ中の０−１．０Ｍ水性塩化ナトリウムの勾配溶離液で１２０ 分間溶出した。酵素活性を、マーゴリン等、Biochem.Biophys.Res.Commun.、１ ６７巻５５４−５６０頁（１９９０）に記載のように、合成ペプチドＳｅｒ−Ｇ ｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌを用いてＨＰＬＣによって測定 した；ｐ１ペプチド（Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）の産生が測定された。 活性な画分を合し、硫酸アンモニウムで１．２ＭにｐＨを調節し、１．２Ｍ硫 酸アンモニウムを含有する緩衝液Ａで平衡化した２．０ｘ１８ｃｍのヘキシルア ガロースカラムに適用した。試料を１ｍＬ／分の流速で４℃でロードし、平衡緩 衝液で２４０分間洗浄し（１ｍＬ／分）、次いで緩衝液Ａ中の１．２−０Ｍ硫酸 アンモニウムの逆直線勾配を用いて同じ流速で１２０分間溶出した。次にカラム を緩衝液Ａで無勾配的に１２０分間洗浄した。 活性画分を合し、ＹＭ−１０膜を付けたアミコンスタードセルを用いて１０ｍ Ｌに濃縮し、次いで、緩衝液Ａで平衡化したモノＳカチオン交換カラム（１．０ ｘ１０ｃｍ）に適用した。試料は２５℃で１ｍＬ／分の流速でロードした。３０ 分間無勾配的に洗浄した後、緩衝液Ａ中０−０．４５Ｍ水性塩化ナトリウムの直 線勾配を用いてプロテアーゼを４０分間にわたって溶出した。カラムを０．４５ Ｍ水性塩化ナトリウムを含有する緩衝液Ａで３０分間無勾配的に洗浄した。 活性画分を合し、アミコンスタードセルおよびＹＭ−１０膜を用いて２００μ Ｌに濃縮し、次いでこのプロテアーゼを、０．１Ｍ水性塩化ナトリウムを含有す る緩衝液Ａで平衡化したスーパーロース６サイズ排除カラムに適用した。カラム をこの緩衝液で０．５ｍｌ／分の流速で無勾配的に洗浄し、その後ＨＩＶプロテ アーゼが単一のピークとして溶出した。 ＱＡＥ−セファロース、およびヘキシルアガロースはシグマ・ケミカル・カン パニーから購入した。スーパーロース６およびモノＳはファルマシアから購入し た。緩衝液および試薬はシグマから購入した。 Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様の方法により、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養を３２℃ で中期対数相まで増殖させ、次いで約４ないし５時間４０℃に変えた。培養を氷 上で冷却し、遠心し、次いでペレットを５ｍｇ／ｍＬリゾチームを含有する溶菌 緩衝液８ｍＬに再懸濁した。溶菌緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７． ８）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１μｇ／ｍＬ Ｅ６４および２μｇ／ｍＬアプロチニンから成っていた。培養を４℃で約３０な いし６０分間インキュベートし、次に６０％出力のブランソン（商標）セルディ スラプター中で、各バーストの間に冷却しながら３回の２０秒間バーストで短時 間超音波処理した。次に培養を１５０００ｘｇで遠心した。プロセシングされて いないｇａｇ蛋白を含有する上清を、セファデックスＧ−５０カラム上のサイズ 排除クロマトグラフィーによって部分精製し、５０％グリセロールおよび溶菌緩 衝液中−２０℃で保存した。 II．基質の調製： Na-ビオチン-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OH Ａ．アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製 保護ペプチド−樹脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys (2-ClZ)-OCH2-PAM-樹脂を、アドヴァンスト・ケムテク・モデル２００ペプチド 合成機で、標準的二重カップルプロトコルを用いて１．５ｍｍｏｌスケールで合 成した。アミノ末端ｔ−Ｂｏｃ基を塩化メチレン中の５０％トリフルオロ酢酸で 除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ ＩＥＡ）で中和した。次に、ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中のビオチン１．１ ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メチレン９ｍＬ中のジシクロヘキシルカルボ ジイミド（ＤＣＣ）４．５ｍｍｏｌをペプチド樹脂に加えた。得られた反応混合 物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて総容量４０ｍＬに希釈し、次いでおよそ５時 間反応させた。反応溶液を濃縮し、樹脂をジメチルスルホキシド、ジメチルホル ムアミドおはび塩化メチレンで順に洗浄し、次いで塩化メチレン中の５％ＤＩＥ Ａ で中和した。この反応を、１回の反応当たりの反応時間を１２時間に延長して２ 回反復した。樹脂のニンヒドリン分析は、ビオチンがグリシンのアミン基と完全 に反応していることを示した。最終的なペプチド樹脂をジメチルホルムアミドお よび塩化メチレンでよく洗浄し、乾燥すると４．３ｇ（９８％）が得られた。 Ｂ．脱保護 このペプチドを、５０ｍＬの弗化水素酸／ｍ−クレゾール溶液を用いて０℃で １時間脱保護し、樹脂から開裂させた。減圧蒸留により弗化水素酸を除去した後 、ジエチルエーテル１００ｍＬを用いてｍ−クレゾールを反応混合物から抽出し た。次にペブチドを５０％酢酸水溶液中に可溶化し、凍結し凍結乾燥して２．１ ４ｇを得た。 Ｃ．精製 アミノ末端がビオチニル化された粗製のペプチドを、０．１％トリフルオロ酢 酸を含有する５％アセトニトリル水溶液２００ｍＬに溶解し、次いで０．２２ミ クロンフィルターで濾過した。得られた溶液を、同じ緩衝液で平衡化したオクタ デシル−シリカ（ヴィダックＣ−１８）の２．２ｘ２５ｃｍの逆相カラムに適用 した。ペプチドを、８５５分間の７．５−２５％アセトニトリルの直線勾配を用 いて２ｍＬ／分で溶離し、画分を集めた。これらの画分を、類似の緩衝液条件を 用いた４．６ｘ２５０ｍｍヴィダックＣ−１８カラム上で実施する分析用ＨＰＬ Ｃを用いて分析した。所望の物質を含有する画分を合し、凍結し凍結乾燥して１ ．２０６ｇ（６２％）を得た。 分離されたビオチニル化ペプチドのアミノ酸分析は以下の比率を与え、理論値 と一致した：Ａｓｎ １．１；Ｓｅｒ ０．９６；Ｇｌｎ １．１；Ｐｒｏ １．１ ；Ｇｌｙ ２．１；Ｖａｌ ０．８０；Ｉｌｅ ０．７８；Ｔｙｒ １．１；Ｌｙｓ １．１。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する分子イオン質量ピーク１ ２８８を与えた。 Ｄ．標識 次に、精製されたビオチニル化ペプチドを、パンデックス検定に使用するため に、Ｃ末端への蛍光マーカーで標識した。まず、ビオチニラートペプチド（１． ２０６ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの０．１Ｍ硼酸ナトリウム、ｐＨ ９．５に溶解した。次に、ジメチルスルホキシド１５ｍＬ中のフルオレセインイ ソチオシアナート３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に２時間か けて１０の等しい部分に分けて加えた。得られた混合物を、最後の添加の後１時 間反応させた。この溶液を５Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調節すると沈澱が形成し、 これを遠心により除去した。 このペプチド溶液を次に５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．８に調節し、 次いで０．１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ７．５の添加により２００ｍＬに希釈し た。次いで、得られた溶液を０．２２ミクロンフィルターで濾過し、０．１Ｍ酢 酸アンモニウム（ｐＨ７．５）中５％アセトニトリルで平衡化したヴィダックＣ −１８の２．２ｘ２５ｃｍカラムにロードした。８５５分間の５−２５％アセト ニトリルの直線勾配を用いて２ｍＬ／分でペプチドをカラムから溶出し、画分を 集めた。分析用ＨＰＬＣを用いて画分を分析した。次いで所望生成物を含有する 画分を合し、凍結し、凍結乾燥すると１９０．２ｍｇ（１２％）が得られた。 精製されたペプチドのアミノ酸分析は以下の値を与え、理論値と一致した：Ａ ｓｎ １．１；Ｓｅｒ １．０；Ｇｌｎ １．１；Ｐｒｏ １．１；Ｇｌｙ ２．１ ；Ｖａｌ ０．８；Ｉｌｅ ０．８；Ｔｙｒ １．１；Ｌｙｓ １．０。高速原子衝 撃質量分析は、理論値と一致する分子イオン質量ピーク１６７８を与えた。 Ｅ．蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター検定 以下の緩衝液および溶液を蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター検定に使 用する： ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液：０．０５Ｍ ４−モルホリンエタン スルホン酸、ｐＨ５．５ ０．０２Ｍ ＮａＣｌ ０．００２Ｍ ＥＤＴＡ ０．００１Ｍ ＤＴＴ １．０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ ＴＢＳＡ緩衝液：０．０２Ｍ ＴＲＩＳ ０．１５Ｍ ＮａＣｌ １．０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ アビジン被覆ビーズ溶液：フルオリコンの０．１％溶液 アビジン検定粒子（ＴＢＳＡ緩衝液中の固体ポリス チレンビーズ、直径０．６−０．８ミクロンにコン ジュゲートさせたアビジン） 酵素溶液：ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液中の２７ＩＵ／ｍＬの精製ＨＩＶ−１プロテ アーゼ（１ＩＵは、３７℃で毎分１μｍｏｌｅの基質を加水分解す るのに必要な酵素の量に等しい ９６ウェルプレートのそれぞれの丸底ウェルに、酵素溶液２０μＬを加え、そ の後２０％ジメチルスルホキシド水溶液に入れた評価すべき化合物１０μＬを加 える。精製ＨＩＶ−１プロテアーゼは上記のようにして取得した。得られた溶液 を室温で１時間インキュベートし、次いで、上で製造した基質をＭＥＳ−ＡＬＢ 緩衝液中に含有する溶液２０μＬ（１．５μＬ／ｍＬ）を各ウェルに加える。次 にこの溶液を室温で１６時間インキュベートし、次いで各ウェルをＭＥＳ−ＡＬ Ｂ緩衝液１５０μＬで希釈する。 第二の丸底９６ウェルパンデックスプレートの各ウェルに、アビジン被覆ビー ズ溶液２５ｕＬを加える。次に、各ウェルに、上で製造した希釈されたインキュ ベーション溶液２５μＬを加える。この溶液を十分に混合し、プレートをパンデ ックス（商標）機械にロードし、洗浄し、排出し読み取る。試料の検出を４８５ ｎｍでの励起によって行い、得られる５３５ｎｍでのエピ蛍光を読み取った。 本発明に係る化合物のための蛍光検定で得られたＩＣ50の結果を下記の第１表 に開示する。全ての値は、［１Ｓ−（１Ｒ*，４Ｒ*，５Ｓ*）］−Ｎ−（１−（ ２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルメチル −５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチルアミノ−１−オキソメチル）フ ェニル）ヘキシル）−２−キノリニルカルボキサミドである正の対照に対して正 規化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/475 ＡＢＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/475 ＡＢＤ Ｃ０７Ｄ 207/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 9284−4Ｃ 211/60 217/26 7019−4Ｃ 217/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式II ［式中、 Ｒ1はアリール、または−Ｓ−アリールであり； Ｒ10は水素またはアミノ保護基であり； Ｒ0はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、構造： １）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4、 ２） または、 ３） を有する基であり、 ｐは４または５であり； Ｒ4は各々それが出現する度に独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒド ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、 またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから個別に選ばれる］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を製造する方法であって、 （ａ）式 で示される化合物を還元してピペラジン化合物を得； （ｂ）このピペラジン化合物をアルキル化して、式 で示される化合物を得；次いで、 （ｃ）工程（ｂ）のピペラジン化合物を、式 ［式中、Ｒbはアミノ保護基である］ で示されるエポキシドと、アルコール性溶媒中、約２０℃から１００℃までの温 度で反応させて、Ｒ10がアミノ保護基である式IIの化合物を形成させ；そして、 （ｄ）所望によりアミノ保護基を除去して、Ｒ10が水素である式IIの化合物を 形成させることからなる方法。 ２．式II ［式中、 Ｒ1はアリール、または−Ｓ−アリールであり； Ｒ10は水素またはアミノ保護基であり； Ｒ0はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、構造： １）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4、 ２） または、 ３） を有する基であり、 ｐは４または５であり； Ｒ4は各々それが出現する度に独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒド ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、 またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから個別に選ばれる］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。
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