HUT76285A - N-substituted piperazine derivatives and process for producing them - Google Patents

N-substituted piperazine derivatives and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76285A
HUT76285A HU9602105A HU9602105A HUT76285A HU T76285 A HUT76285 A HU T76285A HU 9602105 A HU9602105 A HU 9602105A HU 9602105 A HU9602105 A HU 9602105A HU T76285 A HUT76285 A HU T76285A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
acid
solution
group
solvent
Prior art date
Application number
HU9602105A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602105D0 (en
Inventor
Louis Nickolaus Jungheim
Timothy Alan Shepherd
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9602105D0 publication Critical patent/HU9602105D0/hu
Publication of HUT76285A publication Critical patent/HUT76285A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Egy humán (emberi) immunhiány vírusnak nevezett (rövidítése: HÍV) retrovírus az okozója egy összetett betegségnek, amelyet szerzett immunhiányos tünetegyüttesnek nevezünk (rövidítése az angol elnevezés alapján: AIDS, Acquired Immuné Deficiency Syndrome). Az említett vírus a retrovírusok lentivírusok nevű családjának a tagja, lásd M. A. Gonda, F. Wong-Staal, R. C. Gallo, Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus [A HTLV III és a Visna-vírus, egy kórokozó lentivírus szekvencia (nukleotid-sorrendbeli) homológiája és alaktani hasonlósága], Science, 227,
173. (1985); P. Sonigo, N. Alizon és munkatársai, Nucleotide
Sequence of the Visna lentivirus: Relationship to the AIDS virus (A Visna-Lentivírus nukleotid szekvenciája és rokonsága az AIDS vírussal), Cell, 42, 369. (1985). Az AIDS jelzésű összetett betegség azzal jár, hogy az immunrendszer fokozatosan tönkremegy, és a központi, valamint a környéki idegrendszer elfajul. A humán immunhiány vírust korábban a LAV, HTLV-III és ARV jelzésekkel jelölték, illetve a vírus ezen jelzések alatt volt ismert.
A retrovírusok replikációjának (szaporodásának) az a közös vonása, hogy bizonyos prekurzor poliproteinek (előfehérjék) egy - a vírus által kódolt - proteáz enzim hatására poszt-transzlációs processzáláson (a fehérjeszintézist követő másodlagos átalakulásokon) mennek keresztül, amelynek során a vírus újrafelépítéséhez és működéséhez szükséges vírusfehérjék keletkeznek.
Úgy tűnik, hogy e processzálás megszakítása megakadályozza, hogy normális, fertőzőképes vírus képződjön. Beteg emberekből elkülö• ·
- 3 nített, nem-fertőző HÍV törzsek kiónjaiban megfigyeltek processzálatlan szerkezeti fehérjéket is. Az eredmények azt sugallják, hogy a HÍV proteáz gátlása reményteljes módszert képvisel az AIDS kezelésére vagy megelőzésére, és/vagy a HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
A HÍV genom (génkészlet) kódolja bizonyos szerkezeti fehérjék gag és pol jelzésű prekurzorait (előanyagait), amelyekből a processzálás révén a proteáz, reverz transzkriptáz és az endonukleáz/integráz enzimek keletkeznek. Ezenkívül a proteáz enzim hasít gag és gag-pol poliproteineket, ezáltal a vírusmag érett szerkezeti fehérjéi keletkeznek.
Nagy erőfeszítéseket tesznek a HÍV oly módon való visszaszorítására, hogy a szerkezeti fehérjék prekurzorait befolyásolják, e prekurzorok processzálása vezet a retrovírus proteáz, reverz transzkriptáz és endonukleáz/integráz enzimek képződéséhez. így például egy jelenleg használatos gyógyszerhatóanyag, az azido-timidin (rövidítése: AZT) a vírus reverz transzkriptáz enzimjét gátolja [H. Mitsuya, N. S. Broder, Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III (A HTLV III sejtkárosító hatásban megnyilvánuló in vitro fertőzőképességének gátlása), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83 , 1911.
(1986)].
Már folytak kutatások a HÍV proteáz enzimek inhibitoraival (gátló anyagaival) kapcsolatban is. így például az EPA 361 341, EPA 346 847, EPA 402 646 és az EPA 337 714 számú
- 4 európai szabadalmi bejelentések olyan vegyületeket írnak le, amelyekről közük, hogy HÍV proteáz inhibitorokként használhatók .
Számos ismert HÍV proteáz inhibitorral sajnálatos módon toxicitási problémák merülnek fel, rossz a biológiai hozzáférhetőségük, vagy in vivő (az élő szervezetben) rövid a felezési idejük. Különösen az a vélemény alakult ki, hogy a betegség idült jellegéből következően egy HÍV proteáz inhibitor jellemző vonásának kell lennie, hogy orálisan (szájon át) adagolva biológiailag hozzáférhető legyen. A peptidekkel és peptidomimetikumokkal (a peptideket utánzó vegyületekkel) azonban gyakran az a probléma, hogy orálisan adagolva nem tudnak felszívódni. Ezért, a proteáz inhibitorok elismert gyógyászati potenciálja és az eddig elért kutatási eredmények ellenére még nem jelent meg a gyakorlatban egy alkalmas ilyen hatóanyag.
A fentieknek megfelelően, a jelen találmány elsődleges célja olyan új HÍV proteáz inhibitorok felfedezése, amelyeket a HÍV fertőzés gyógykezelésére vagy megelőzésére és/vagy az ezen fertőzés eredményeképpen fellépő, szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére vagy megelőzésére lehet használni.
A jelen találmány további célja a HÍV fertőzés és/vagy az AIDS gyógykezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárások kidolgozása .
A jelen találmány további céljai, jellemző vonásai és előnyei a szakemberek számára kiderülnek az alábbi leírásból és az igénypontokból.
• · • ·
- 5 A jelen találmány tárgyát az alábbiakban ismertetett (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, amelyek gátolják a humán immunhiány vírus (HÍV) 1. típusú (HIV-1) és a 2. típusú (HIV-2) változata által kódolt proteáz enzimet. E vegyületeket a HÍV fertőzés gyógykezelésére vagy megelőzésére, valamint az ezen fertőzés eredményeképpen fellépő szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) gyógykezelésére vagy megelőzésére használhatjuk. E vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket használhatjuk önmagukban, vagy más vírusellenes szerekkel, immunmodulátorokkal, antibiotikumokkal és/vagy vakcinákkal kombinálva. A jelen leírásban ismertetünk az AIDS gyógykezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásokat, a HÍV fertőzés gyógykezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásokat, valamint a HÍV replikációjának gátlására szolgáló eljárásokat.
A jelen találmány tárgya eljárás a HÍV replikációjának gátlására a HÍV fertőzött sejtekben, a HÍV fertőzésnek kitett sejtekben, vagy egy ilyen kezelést igénylő főemlősben, és ezáltal a HÍV fertőzés gyógykezelésére vagy megelőzésére és/vagy az AIDS gyógykezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, ahol az (I) általános képletben
Z jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol
- 6 a jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5;
b jelentése 1 vagy 2;
c jelentése 1 vagy 2;
d jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénezett, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport ;
A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport vagy -N(R8)- általános képletű csoport;
A3 és A4 jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom;
- 7 A8 és A8 jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport vagy -N(R9)- általános képletű csoport;
A7 és A8 jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom;
jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ;
jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ;
jelentése arilcsoport vagy aril-tio-csoport; és jelentése (j), (k), (1), (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-metil-csoport; jelentése
-C(O)-NR4R4 általános képletű csoport, (o) általános képletű csoport, vagy (p) általános képletű csoport; ahol jelentése 4 vagy 5;
jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénR· atom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy • · · • ·
- 8 3)
4)
6) hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
1) A1 és A2 közül az egyiknek a jelentése feltétlenül
-N(R8)- általános képletű csoport;
2) A-1- és A2 jelentése nem lehet egyidejűleg -N(R8)általános képletű csoport;
A3 és A4 jelentése nem lehet egyidejűleg nitrogénatom; A8 és A8 közül az egyiknek a jelentése feltétlenül -N(R9) általános képletű csoport;
A5 és A8 jelentése nem lehet egyidejűleg -N(R9)- általános képletű csoport; és
A7 és A8 jelentése nem lehet egyidejűleg nitrogénatom. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (I) általános képletben
R1, Z és X jelentése a fenti.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag kíséretében.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol
R1 jelentése arilcsoport vagy aril-tio-csoport;
jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport;
R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-metil-csoport; és
R3 jelentése
1) -C(O)-NR4R4 általános képletű csoport,
2) (o) általános képletű csoport, vagy
3) (p) általános képletű csoport, ahol p jelentése 4 vagy 5;
R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és r5 és r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet redukálva piperazin-származékot állítunk elő;
b) a piperazin-származékot alkilezve (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; majd
c) a b) lépésben leírt módon kapott piperazin-származékot egy alkohol típusú oldószerben, körülbelül 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű, ahol
R.k jelentése amin-védőcsoport, epoxiddal reagáltatjuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1® jelentése amin-védőcsoport; és végül
d) adott esetben az amin-védőcsoportot lehasítva olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R-LO jelentése hidrogénatom.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a (II) általános képletű hasznos köztitermékek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a (II) általános képletben
R1 jelentése arilcsoport vagy aril-tio-csoport;
R4® jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport;
R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-metil-csoport; és
R^ jelentése
1) -C(O)-NR4R4 általános képletű csoport,
2) (o) általános képletű csoport, vagy
3) (p) általános képletű csoport, ahol p jelentése 4 vagy 5;
R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül • · ···· · · · · ·· « ·
- 11 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A jelen találmány tárgyát a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyeket a HÍV fertőzés és/vagy az AIDS gyógykezelésére és/vagy megelőzésére használhatunk .
A jelen leírásban a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Továbbá, minden mértékegységet tömegegységekben adunk meg, kivéve a folyadékokat, amelyeket térfogategységekben fejezünk ki.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-6 szénatomos alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, bútilcsoport, izobutilesöpört, szekunder-butil-csoport, tereier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés a meghatározás szerint magában foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés körébe tartozó csoportokat is.
·: .·· :··· ·;;· • :··.·····.?
·· · · ··
- 12 A halogénatom kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. A halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó, olyan alkilcsoportot jelent, amelyhez 1-3 halogénatom kapcsolódik. Tipikus halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a klór-metil-csoport, 2-bróm-etil-csoport,
1- klór-izopropil-csoport, 3-fluor-propil-csoport, 2,3-dibróm-butil-csoport, 3-klór-izobutil-csoport, jód-tercier-butil-csoport, trifluor-metil-csoport és más, hasonlók.
A hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, olyan alkilcsoportot jelent, amelyhez hidroxilcsoport kapcsolódik. Tipikus, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a hidroxi-metil-csoport,
2- hidroxi-etil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2-hidroxi-izopropil-csoport, 4-hidroxi-butil-csoport és más, hasonlók.
Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos, kénatomhoz kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportok például a metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport, szekunder-butil-tio-csoport, tercier-butil-tio-csoport, pentil-tio-csoport, hexil-tio-csoport és más, hasonlók.
Az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó, amino13 csoporthoz kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportok például a metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, butil-amino-csoport, szekunder-butil-amino-csoport és más, hasonlók.
A di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport kifejezés két egyenes vagy elágazó szénláncú, egyenként 1-4 szénatomot tartalmazó, és egy közös aminocsoporthoz kapcsolódó alkilcsoportot jelöl. Tipikus di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok például a dimetil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, metil-propil-amino-csoport, etil-izopropil-amino-csoport, bútil-metil-amino-csoport, szekunder-butil-etil-amino-csoport és más, hasonlók .
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó, és oxigénatomhoz kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-6 szénatomos alkoxicsoportok például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, szekunder-butoxi-csoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, hexiloxi-csoport és más, hasonlók. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés a meghatározásából következően magában foglalja az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés körébe tartozó csoportokat is.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó, és karbonilcsoporthoz kapcsolódó alkoxicsoportot jelent. Tipikus 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok például a metoxi-karbonil -csoport , etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók.
Az N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, és egy karbamoilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok például az N-metil-karbamoil-csoport, N-etil-karbamoil-csoport, N-propil-karbamoil-csoport, N-izopropil-karbamoil-csoport, N-butil-karbamoil-csoport, N-tercier-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók.
Az N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kifejezés két egyenes vagy elágazó szénláncú, egyenként 1-4 szénatomot tartalmazó, és egy karbamoilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok például az N,N-dimetil-karbamoil-csoport, N,N-etil-metil-karbamoil-csoport, N,N-metil-propil-karbamoil-csoport, N,N-etil-izopropil-karbamoil-csoport,
Ν,N-bútil-metil-karbamoil-csoport, N,N-szekunder-butil-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó, és egy szulfonilcsoporthoz kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-4 ···♦ ··«·· ·· ·*·· *· · * ·. · » *·
- 15 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok például a metil-szulfonil-csoport, etil-szulfonil-csoport, propil-szulfonil-csoport, izopropil - szulf onil -csoport , butil-szulfonil-csoport, szekunder-butil-szulfonil-csoport, tercier-butil-szulfonil-csoport és más, hasonlók.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, és egy szulfonil-amino-csoporthoz kapcsolódó alkilcsoportot jelent. Tipikus 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportok például a metil-szulfonil-amino-csoport, etil-szulfonil-amino-csoport, propil -szül főni 1- amino- csoport , izopropil-szulfőni1-amino-csoport, butil-szulfonil-amino-csöpört, szekunder-bútil-szulfonil-amino-csoport, tercier-butil-szulfonil-amino-csoport és más, hasonlók .
Az arilcsoport kifejezés fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, amely csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek lehetnek.
A jelen leírásban az amin-védőcsoport az aminocsoport olyan helyettesítőjére utal, amelyet szokásosan alkalmazunk az aminocsoport reakciójának meggátlására vagy e csoport védésére, miközben a vegyület más funkciós csoportjait átalakítjuk. Ilyen amin-védőcsoportok például a formilcsoport, tritilcsoport, ftálimidocsoport, triklór-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, bróm( t
- 16 -acetil-csoport, jód-acetil-csoport; vagy az uretán típusú védőcsoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, 4-fenil-benziloxi-karbonil-csoport, 2-metil-benziloxi-karbonil-csoport,
4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 4-fluor-benziloxi-karbonil-csoport, 4-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 3-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2,4-diklór-benziloxi-karbonil-csoport, 4-bróm-benziloxi-karbonil-csoport , 3-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, 4-ciano-benziloxi-karbonil-csoport, 2-(4-fenil)-izopropoxi-karbonil-csoport, 1,1-difenil-l-etoxi-karbonil-csoport , 1,1-difenil-1-propoxi-karbonil-csoport, 2-fenil- 2-propoxi-karbonil-csoport, 2-(p-toluil)-2-propoxi-karbonil-csoport, ciklopentiloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklopentiloxi-karbonil-csoport, ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2-metil-ciklohexiloxi-karbonil-csoport, 2-(4-toluol-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(metil-szulfonil) -etoxi-karbonil-csoport, 2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karbonil-csoport, fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (rövidítése: FMOC), 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 1-(trimetil-szilil-metil)-1-propoxi-karbonil-csoport, 5-benzizoxazolil-metoxi-karbonil-csoport,
4-acetoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil -csoport, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-csoport, ciklopropil-metoxi-karbonil-csoport, 4-deciloxi-benziloxi-karbonil-csoport, izoborniloxi-karbonil-csoport, 1-piperidiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók; vagy olyan amin-védőcsoportok, mint például a benzoil-metil-szulfonil-csoport, 2-nitro-fenil-szulfenil-csoport, difenil-foszfin-oxid-csoport és más, hasonlók. Az alkalmazott amin-védőcsoport kiválasztása nem döntő jelentőségű, ha az így származékká alakított aminocsoport a köztitermék molekula más helyzetében lefolytatott további reakció(k) körülményei között stabil, és ha a reakciósor egy megfelelő szakaszában szelektíven, úgy lehet lehasítani, hogy ezáltal a molekula többi részét, beleértve az egyéb amin-védőcsoporto(ka)t is, nem károsítjuk. Előnyös amin-védőcsoportok a tercier-butoxi-karbonil-csoport (rövidítése: t-Boc) és a benziloxi-karbonil-csoport (rövidítése: CbZ). A fentiek szerinti csoportok további példáit ismerteti J. W. Barton a Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) című mű (szerkesztette: J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, Ν. Y., 1973) 2. fejezetében, valamint T. W. Greene a Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában) című mű (John Wiley and Sons, New York, Ν. Y., 1981) 7. fejezetében.
A jelen találmány szerinti vegyületekben legalább két aszimmetriacentrum van, amelyeket az (I') általános képletben csillaggal jelölünk. Ezen aszimmetriacentrumok jelenléte következtében a jelen találmány szerinti vegyületek diasztereomerek keverékei, racém keverékek vagy tiszta enantiomerek formájában létezhetnek. Valamennyi aszimmetriás forma, egyedi izomer és ezek kombinációi beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
• · · · • ·
- 18 Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak az (I) általános képlettel meghatározott vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Valamely, a jelen találmány szerinti vegyületben lehetnek kellően savas, kellően bázikus vagy mindkét típusú funkciós csoportok, és ennek megfelelően e vegyületek képesek számos szervetlen bázissal, továbbá szervetlen vagy szerves savval reagálni, és így gyógyászatilag elfogadható sókat képezni.
A jelen leírásban a gyógyászatilag elfogadható só kifejezés a fenti általános képletű vegyületek olyan sóira utal, amelyek az élő szervezetre nézve lényegében nem-toxikusak. Gyógyászatilag elfogadható tipikus sók például az olyan sók, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületeknek egy ásványi vagy szerves savval, vagy egy szervetlen bázissal lefolytatott reakciója útján állítunk elő. Az ilyen sókat savaddíciós sókként vagy bázisokkal képzett addíciós sókként ismerjük.
A savaddíciós sók előállításához szokásosan alkalmazott savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav és más, hasonlók, valamint a szerves savak, mint például a p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és más, hasonlók .
Gyógyászatilag elfogadható, ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-bútirát, glikollát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és más, hasonlók.
Előnyös, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például az egyes ásványi savakkal, mint például a sósavval és a bróm-hidrogénsavval, továbbá az egyes szerves savakkal, mint például a maleinsavval és a metán-szulfonsavval képzett sók.
A bázisokkal képzett addíciós sók például a szervetlen bázisokkal, mint például az ammónium-hidroxiddal, alkálifém-hidroxidokkal vagy alkáli-földfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogén-karbonátokkal és más, hasonlókkal képzett sók. így a jelen találmány szerinti sók előállításához használható bázisok például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, kalcium-karbonát és más, hasonlók. Különösen előnyösek a káliumsók és nátriumsók.
Tudatában kell lennünk annak, hogy bármely, a jelen találmány szerinti só részét képező ellenion nem döntő jelentő• · · · ségű, ha a só egészében gyógyászatilag elfogadható, és ha az ellenion a sónak mint egésznek nem kölcsönöz nem-kívánt tulajdonságokat .
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (I) általános képletben
Z jelentése (a), (q), (r), (s) vagy (t) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport; a jelentése 1, 2 vagy 3;
c jelentése 1; és
R3 jelentése -C(0)NR4R4 általános képletű csoport.
Ezen előnyös vegyületek közül még előnyösebbek azon vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, klóratom, fluoratom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
X jelentése (m) vagy (1) általános képletű csoport, ahol
R jelentése piridil-metil-csoport;
R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tio-csoport; és
R3 jelentése -C(O)NH(R4) általános képletű csoport.
Ez utóbbi előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azon vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol
Z jelentése (u) általános képletű csoport, ahol
R2a jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propil csoport;
R2k jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
R2c jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
X jelentése (v) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése -C(Ο)NH(tercier-butil) képletű csoport .
A legelőnyösebb vegyületek az alábbiak: az (IC) képletű [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*) ]-2-[2'-hidroxi-3 -benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-propil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid;
az (ID) képletű [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*) ]-2- [2'-hidroxi-3 -fenil-tio-meti1-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi- feni1)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid; az (IE) képletű [2S-(2R*,2'S*,3>S*)]-1-[2'-hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hidroxi-2-metil-fenil)-pentil]-4-piridin-3-il-metil-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid;
az (IF) képletű [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*) ]-2- [2'-hidroxi- 22 -3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(1,2, 3,4-tetrahidro-kinolin-5-il)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid;
az (IG) képletű [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentil] -dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid; az (IH) képletű [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)] -2- [2'-hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-éti1-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid; valamint a fentiekben legelőnyösebbként említett bármely vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő, ahol a reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, X és Z jelentése az (I) általános képletre a fentiekben megadott .
Az A-reakcióvázlaton bemutatott reakció egy szokásos kapcsolási reakció, amelyet az amidok előállítására rendszeresen alkalmaznak. E reakciót úgy hajtjuk végre, hogy valamely, megfelelően helyettesített (IA) általános képletű amint egy aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben egy megfelelően helyettesített (IB) általános képletű karbonsavval reagáltatunk. A reakciót segédreagens jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre, és előnyösen segédreagens jelenlétében, továbbá egy kondenzálószer jelenlétében. E reakcióhoz használható, tipikus aprotikus oldószerek a tetrahidrofurán és a dimetil-formamid, továbbá ezek keverékei. A reakciót körülbelül -30°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékleten végezzük. A karbonsav reagensre számítva az amin reagenst általában molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, a kondenzálószer molárisán azonos mennyisége vagy kis fölöslege jelenlétében. Tipikus kondenzálószerek például a karbodiimidek, mint például a diciklohexil-karbodiimid (rövidítése: DCC) és az Ν,N'-dietil-karbodiimid; az imidazol-származékok, mint például a karbonil-diimidazol; valamint az olyan reagensek, mint például a bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinil-klórid (rövidítése: BOP-Cl) vagy az N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (rövidítése: EEDQ). E reakcióhoz kondenzálószerként előnyösen diciklohexil-karbodiimidet használunk; az előnyös segédreagens pedig a hidroxi-benzotriazol-hidrát (rövidítése: HOBT.H2O).
A reakció teljes lejátszódása után a kapott terméket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel elkülöníthetjük, például a terméket kikristályosíthatjuk, majd szűrés útján elkülöníthetjük, vagy pedig a reakció oldószerét eltávolíthatjuk, a terméket más oldószerbe átrázhatjuk, majd az oldószert ledesztillálhatjuk vagy leönthetjük. A terméket kívánt esetben a szokásos módszerekkel tovább tisztíthatjuk, ilyen módszerek például a kristályosítás vagy szilárd hordozókon, mint például szilikagélen vagy alumínium-oxidon végzett kromatográfia.
A kiindulási (IA) általános képletű vegyületeket a B-reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő, ahol a reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1 és X jelentése a fenti;
jelentése amin-védőcsoport; és
G jelentése halogénatom.
A B-reakcióvázlaton bemutatott eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egymás után elvégezzük a feltüntetett hét reakciót.
A reakció teljes lejátszódása után a kapott köztiterméket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel elkülöníthetjük, például a köztiterméket kikristályosíthatjuk, majd szűrés útján elkülöníthetjük, vagy pedig a reakció oldószerét eltávolíthatjuk, a terméket más oldószerbe átrázhatjuk, majd az oldószert ledesztillálhatjuk vagy leönthetjük. A köztiterméket kívánt esetben a szokásos módszerekkel tovább tisztíthatjuk, ilyen módszerek például a kristályosítás vagy szilárd hordozókon, mint például szilikagélen vagy alumínium-oxidon végzett kromatografálás, mielőtt a reakcióvázlaton bemutatott következő lépésbe bevinnénk.
A B-reakcióvázlaton feltüntetett 1. reakció az aktiválás, vagyis az aminocsoportján védett (VI) általános képletű karbonsav reagens átalakítása önmagában ismert módszerekkel, a megfelelő vegyes anhidriddé. E célból az aminocsoportján védett karbonsav reagenst reagáltathatjuk egy klór-hangyasav- (1-6 szénatomos alkil)-észterrel, például klór-hangyasav-izobutil-észterrel, mégpedig előnyösen egy savmegkötőszer jelenlétében. Előnyös savmegkötőszerek a trialkil-aminok, és előnyösen a trietil-amin.
A reakciót jellemző módon valamely aprotikus oldószerben, például etil-acetátban végezzük. Az oldószer megválasztása nem döntő • ·
- 25 • « · · • · • · · • · jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer az elvégezni kívánt reakcióra nézve semleges, és a reagensek kellő mértékben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen. Az így kapott vegyes anhidrid reagenst általában további elkülönítés és tisztítás nélkül használjuk fel a B-reakcióvázlaton bemutatott 2. reakcióban .
A 2. reakciólépést két részletben hajtjuk végre. Először nátrium-hidroxid oldatát, amelyet egy éterszerű oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel befedünk, N-metil-N-nitro-N-nitrózó-guanidin nagy fölöslegével reagáltatjuk, és így diazometán-reagenst készítünk. A nátrium-hidroxidot előnyösen vizes oldata formájában használjuk, amely 4-6 mól/1 koncentrációban tartalmazza a nátrium-hidroxidot. Amikor a reakció lényegében lejátszódik, akkor a szerves részt egy szárítószeren, például kálium-hidroxidon megszárítjuk. Az így kapott oldatot reagáltatjuk ezután a fenti 1. reakcióban előállított vegyes anhidriddel, és így a megfelelő α-diazo-karbonil-vegyülethez jutunk. A jelen reakcióban használt diazometán-reagenst elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel. A reakciót jellemző módon körülbelül -50°C és körülbelül -10°C közötti, és előnyösen körülbelül -20°C hőmérsékleten hajtj uk végre.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 3. reakció során a 2.
reakcióban előállított α-diazo-karbonil-származékot egy aprotikus oldószerben, például dietil-éterben egy H-G általános képletű,
- 26 ahol
G jelentése halogénatom, savval reagáltatjuk, így ce-halogén-karbonil-vegyületet kapunk. Savas reagensként előnyösen sósavat használunk, amely a megfelelő α-klór-karbonil-vegyületet szolgáltatja. A reakciót jellemző módon körülbelül -30°C és körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt reakcióra nézve, és a reagensek kellő mértékben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció lejátszódjék. A savas reagenst jellemző módon kis részletekben, vízmentes gáz formájában adagoljuk az elegybe mindaddig, míg a reakció lényegében befejezettnek nem ítélhető. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 4. reakció során a
3. reakcióban előállított vegyület karbonilcsoportját valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel redukáljuk, és így a megfelelő α-klór-hidroxi-vegyületet állítjuk elő. így például eljárhatunk oly módon, hogy a 3. reakcióban elkészített vegyületet egy oldószerelegyben összehozzuk egy redukálószerrel. Tipikus redukálószerek például a nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink-bór-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid és a nátrium-bisz(2 -metoxi-etoxi)-alumínium-hidrád. Előnyös redukálószer a nátrium-bór-hidrid. Jellemző oldószerelegyek a protikus és aprotikus összetevőt tartalmazó keverékek, mint például a tetrahidrofurán és víz keveréke. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt
- 27 reakcióra nézve, és a reagensek kellő mértékben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció lejátszódjék. A reakciót jellemző módon körülbelül -10°C és körülbelül 10°C közötti, és előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 5. reakcióban a 4. reakcióban előállított α-klór-hidroxi-vegyületet a szokásos, önmagában ismert körülmények között egy erős bázissal kezeljük, és így a megfelelő epoxidot készítjük el. E célból eljárhatunk például oly módon, hogy az α-klór-hidroxi-vegyületet egy alkohol típusú oldószerben, például etanolban kálium-hidroxid és etanol elegyével reagáltatjuk. A reakciót jellemző módon körülbelül 0°C és körülbelül az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 6. reakció során az
5. reakcióban előállított epoxidot egy alkohol típusú oldószerben, körülbelül 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten egy H-X általános képletű heterociklusos reagenssel reagáltatjuk. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt reakcióra nézve, és a reagensek kellő mértékben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció lejátszódjék. Az ezen reakcióban használható tipikus oldószerek például az alkoholok, mint például előnyösen az izopropanol és az etanol. A reakciót előnyösen körülbelül 80°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 7. reakció a szokásos amin-védőcsoport lehasítási reakció, amelyet önmagában ismert • ·
- 28 módszerekkel hajtunk végre. E reakció során a megfelelő aminhoz jutunk, amelyet a fenti A-reakcióvázlaton bemutatott kapcsoláshoz használunk. Ezt az amint további tisztítás nélkül is elreagáltathatjuk, de előnyösen előbb megtisztítjuk.
Az R1 helyén aril-tio-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először az aminocsoportján védett szerint egy aprotikus oldószerben, körülbelül -80°C és 0°C közötti hőmérsékleten trifenil-foszfinnal és azodikarbonsav-dietil-észterrel reagáltatjuk, így a megfelelő β-laktont kapjuk. A reakciót jellemző módon egy éterszerű oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül -80°C és -50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A következő lépésben a laktongyűrüt felnyitva (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, e célból a laktont egy megfelelően helyettesített, aril-tio-csoportot tartalmazó tioanionnal reagáltatjuk. A tioanion reagenst előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő merkaptánt egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk. E reakciót jellemző módon valamely aprotikus oldószerben, körülbelül 0°C és körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten, semleges atmoszférában, például nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. Tipikus oldószerek e reakcióhoz például az éterszerü oldószerek, mint például előnyösen a tetrahidrofurán. Egy másik változat szerint eljárhatunk úgy is, hogy az R1 helyén aril-tio-csoportot tartalmazó vegyületeket a Photaki által [JACS, 85, 1123. (1963)] és a Sasaki, N. A. és munkatársai által [Tetrahedron Letters, 28, 6069. (1987)] leírt • · ·
- 29 módszerekkel készítjük el. így például e vegyületeket elkészíthetjük oly módon, hogy a kétszeresen (a karboxilcsoporton és az aminocsoporton) védett szerint dimetil-amino-piridin (rövidítése: DMAP) és egy savmegkötőszer, például piridin jelenlétében, egy aprotikus oldószerben, mint például diklór-metánban toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. így a megfelelő toluol-szulfonátot kapjuk, amelyet ezután egy megfelelő, az aril-tio-csoportot hordozó, helyettesített tioanionnal reagáltatunk. A tioanion reagenst előnyösen a megfelelő merkaptánból a fentiekben leírt módon egy erős bázis segítségével alakítjuk ki. Ezután az így kapott, kétszeresen védett aril-tio-alaninból a karboxi-védőcsoportot önmagában ismert körülmények között hasíthatjuk ki.
A B-reakcióvázlaton bemutatott 6. reakció során használt H-X általános képletű heterociklusos reagenst önmagában ismert módszerekkel és eljárásokkal állíthatjuk elő. így például e heterociklusos reagenseket jellemző módon úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, az aminocsoportjukon védett aminosavakat aktiváljuk, majd egy alkil-aminnal reagáltatjuk. E reakciót jellemző módon egy savmegkötőszer, például N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre. Az amin-védőcsoport lehasításához a szokásos kémiai védőcsoport-lehasítási módszereket használjuk, így kapjuk a kívánt heterociklusos reagenseket. Különösen, a [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamidot a 2S-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin-karbonsavból kiindulva, az alábbi lépéseken keresztül állítjuk elő:
»··* ··· »*« ·
- 30 1) amin-védés (tercier-butil-oxi-karboncsoporttal);
2) a sav aktiválása, majd reakció tercier-butil-aminnal;
3) katalitikus hidrogénezés; és
4) az amin-védőcsoport lehasítása.
A piperazin reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, megfelelően helyettesített pirazint önmagában ismert módszerekkel, és előnyösen katalitikus hidrogénezés útján a meg felelő piperazin-származékká alakítunk. így például a hidrogénezést elvégezhetjük oly módon, hogy a pirazin reagenst hidrogé atmoszférában, egy aprotikus oldószerben, körülbelül 0°C és körülbelül 60°C közötti hőmérsékleten egy katalizátorral kezelünk Alkalmas katalizátorok például a csontszenes palládium, fém pia tina, platina-oxid és más, hasonlók. Előnyös katalizátor a platina-oxid. Jellemző oldószerek e reakcióhoz például a tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy a tetrahidrofurán és a dimetil-formamid elegyei.
A kapott piperazin reagens nitrogénatomját önmagában ismert módszerekkel megalkilezhetjük. így például a piperazin reagenst reagáltathatjuk egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel vagy egy halogén-metil-piridinnel, ilyen reagensek például a metil-jodid és a klór-metil-piridin. Előnyös halogén helyettesítők például a klóratom, brómatom és a jódatom. A reakciót körülbelül 0°C és 60°C közötti hőmérsékleten, mindkét reagens szempontjából semleges oldószerben, egy savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös savmegkötőszer a kálium-karbonát. Jellemző oldószerek például a protikus és aprotikus oldószerek, • ·
- 31 mint például az acetonitril és víz elegyei. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt reakció szempontjából, és a reagensek kellő mértékben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció lej átszódj ék.
Egy másik változat szerint eljárhatunk úgy is, hogy az alkilezett piperazin reagenst reduktív aminálás útján készítjük el. így például a fentiekben leírt módon előállított piperazin reagenst valamely redukálószer és egy sav jelenlétében reagáltathatjuk egy aldehiddel (például 3-piridin-karboxaldehiddel, etanallal vagy propanallal) vagy egy ketonnal. A reakciót jellemző módon egy alkoholos oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban végezzük el. Jellemző redukálószerek például a nátrium-bór-hidrid, lítium-ciano-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és más, hasonlók. Előnyös redukálószer a nátrium-ciano-bór-hidrid. Jellemző módon alkalmazható savak például a protikus savak, mint például a sósav, kénsav, metán-szulfonsav és az ecetsav. Előnyös sav az ecetsav.
Az A-reakcióvázlaton bemutatott reakcióban használt
Z-COOH általános képletű karbonsav reagenst, amennyiben a kereskedelemben nem kapható, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Részletesebben, e reagenst a kereskedelemben kapható aril-vegyületek vagy heterociklusos vegyületek további helyettesítése és/vagy oxidációja révén készíthetjük el. így például a Z-CH3 általános képletű aril-vegyületeket vagy heterociklusos vegyületeket reagáltathatjuk egy oxidálószerrel, pél4 ·
- 32 dául szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal, mégpedig körülbelül 0°C és 200°C közötti hőmérsékleten, valamely, az összes reagenst oldani képes semleges oldószerben, például vízben vagy difenil-éterben.
A Z-COOH általános képletű vegyületek előállításának egy másik módszere abban áll, hogy valamely, alkalmas módon helyettesített, karboxilcsoportot viselő aril-vegyületet vagy heterociklusos vegyületet egy karboxil-védőcsoporttal megvédünk, majd az arilcsoportot vagy heterociklusos csoportot önmagában ismert módszerekkel tovább helyettesítjük. Ezután a karboxil-védőcsoportot önmagában ismert módszerekkel lehasíthatjuk, és így a kívánt Z-COOH általános képletű karbonsav reagenshez jutunk .
A jelen leírásban a karboxil-védőcsoport kifejezés a karboxilcsoport olyan helyettesítőit jelöli, amelyeket szokásosan alkalmaznak a karboxilcsoport reakcióképességének csökkentésére vagy a csoport megvédésére, miközben a vegyület más funkciós csoportjait reakcióba viszik. Ilyen karboxil-védőcsoportok például a metilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metil-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, 3,4-dimetoxi-benzil-csoport,
2,4-dimetoxi-benzil-csoport, 2,4,6-trimetoxi-benzil-csoport,
2,4,6-trimetil-benzil-csoport, pentametil-benzil-csoport, 3,4-metiléndioxi-benzil-csoport, benzhidrilcsoport, 4,4'-dimetoxi-benzhidril-csoport, 2,2',4,4'-tetrametoxi-benzhidril-csoport, tercier-butil-csoport, tercier-amil-csoport, tritilcsoport,
4-metoxi-tritil-csoport, 4,4'-dimetoxi-tritil-csoport, 4,4',4- 33 « ·· 9 * ··
-trimetoxi-tritil-csoport, 2-fenil-2-propil-csoport, trimetil-szilil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, fenacilcsöpört, 2,2,2-triklór-etil-csoport, β-[di(n-butil)-metil-szilil] -etil-csoport, p-toluol-szulfonil-etil-csoport, p-nitro-benzil-szulfonil-etil-csoport, allilcsoport, cinnamilcsoport, 1-(trimetil-szilil-metil)-l-propén-3-il-csoport és más, hasonlók. Egy karboxilcsoport megvédésének előnyös módszere abban áll, hogy a karboxilcsoportot amidcsoporttá alakítjuk, majd az amid hidrolízise révén jutunk vissza a kívánt karboxilcsoporthoz mint helyettesítőhöz. Ilyen csoportok további példáit írja le E. Hasiam a Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) című mű (szerkesztette: J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, Ν. Y., 1973) 5. fejezetében, valamint T. W.
Greene a Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában) című mű (John Wiley and Sons,
New York, Ν. Y., 1981) 5. fejezetében.
A karboxilcsoport védésének egyik előnyös módszere abban áll, hogy először a karboxilcsoportot aktiváljuk, majd amidot képezünk. így például a karboxilcsoportot átalakíthatjuk savhalogeniddé, savanhidriddé, a sav imidazolidjává és más, hasonlókká, mégpedig előnyösen egy savmegkötőszer jelenlétében, így az aktivált karboxilcsoporthoz jutunk. Jellemző módon használhatunk valamely, a kereskedelemben kapható savkloridot is, ebben az esetben a savat már nem szükséges aktiválni. Előnyös savmegkötőszerek a trialkil-aminok, előnyösen a trietil-amin.
A reakciót jellemző módon egy aprotikus oldószerben, például di34 • · · · · · • · ··· ··· ·· ·· · ·· ·· · · etil-éterben, diklór-metánban vagy más, hasonlókban végezzük. Előnyös oldószer a diklór-metán. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt reakció szempontjából, és a reagensek kellő mérték ben oldódnak ahhoz, hogy a kívánt reakció lejátszódjék. Ezután az aktivált karboxilcsoportot egy aprotikus oldószerben egy R11-NH2 általános képletű aminnal, például anilinnel reagáltatjuk, és így a Z-C(O)NH-R12 általános képletű amid reagenshez jutunk, amelyet önmagában ismert módszerekkel tovább helyettesíthetünk .
A Z-CHChNH-R2-1- általános képletű vegyületet tovább helyettesíthetjük például oly módon, hogy a Z jelzésű heterociklusos csoport vagy arilcsoport orto-helyzetéből kihasítunk egy protont, így a megfelelő aniont kapjuk, majd ez utóbbit számos reagens valamelyikével, például egy alkil-halogeniddel vagy egy halogénezőszerrel, mint például elemi brómmal reagáltatjuk. Az amid reagensből általában két protont hasítunk ki, e célra egy erős bázisnak, például n-butil-lítiumnak vagy szekunder-butil-lítiumnak az amid reagensre számított 2 egyenértéknyi mennyiségét használjuk, adott esetben egy fématomokat koordinálni képes reagens, például tetrametil-etilén-diamin (rövidítése: TMEDA) jelenlétében. A reakciót jellemző módon egy aprotikus oldószerben, előnyösen egy éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy más, hasonlókban, körülbelül -78°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ezután a kapott vegyületet önmagában ismert módszerekkel elhidrolizálhatjuk, és így a kívánt, helyettesített, Z-COOH általános képletű karbonsav reagenshez jutunk. Egy alkalmas hidrolízis módszer például abban áll, hogy az amid reagenst körülbelül 100°C és körülbelül 160°C közötti hőmérsékleten egy erős ásványi sav, egy szerves sav vagy egy ásványi sav és egy szerves sav keveréke hatásának tesszük ki. Jellemző savak, amelyeket e reakcióban használhatunk, például a bróm-hidrogénsav, ecetsav, sósav és más, hasonlók. Adott esetben alkalmazhatunk zárt csövet is, hogy így megnöveljük a reakció sebességét.
A Z-COOH általános képletű, helyettesített karbonsav reagens előállításának egy harmadik módszere abban áll, hogy egy anilin-származékot diazotálunk, majd a kapott diazóniumsót visszük reakcióba. Részletesebben, először az anilin-származék aminocsoportját salétromossavval reagáltatva diazóniumsóvá alakítjuk. A salétromossavat előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben oly módon, hogy nátrium-nitritet egy erős sav, például sósav vagy kénsav vizes oldatával kezelünk. E reakciót jellemző módon 5°C-on vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük. Utána a diazóniumsót úgy visszük reakcióba, hogy valamely alkalmas reagenssel reagáltatjuk, és így a kívánt, helyettesített aromás vegyülethez jutunk. Jellemző ilyen reagensek például a víz, a cianidok, a halogenidek, a vizes kénsav és más, hasonlók. A reak cióelegyet általában melegítjük, hogy így megkönnyítsük a kívánt reakció lejátszódását.
Nagyszámú olyan reakció ismeretes, amelynek alkalma36 zásával az arilcsoporton vagy heterociklusos csoporton ki lehet alakítani a kívánt helyettesítőket. így például nagyszámú aromás elektrofil és nukleofil helyettesítési reakciót ismertet March J., Advanced Organic Chemistry (Szerves kémia felsőfokon) című mű (3. kiadás, Wiley, 1985) 11. és 13. fejezete.
Ezenkívül, a Z-COOH általános képletű vegyületeket elkészíthetjük oly módon, hogy egy megfelelően helyettesített aril-vegyületet vagy heterociklusos vegyületet karboxilezünk.
A karboxilezést számos különböző reagens segítségével kivitelezhetjük. Eljárhatunk például oly módon, hogy az aril-vegyületet vagy heterociklusos vegyületet foszgénnel, oxalil-kloriddal, karbamid-hidrokloriddal vagy N,N-dietil-karbamoil-kloriddal reagáltatjuk, valamely Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében. E reakció egy változatában az aril-vegyületet vagy heterociklusos vegyületet az RSCOCl általános képletű klór-hangyasav-(alkil-tio)-észterrel vagy a H2NCOCI képletű karbamoil-kloriddal reagáltatjuk, és így amidot vagy tiol-észtert állítunk elő. Az amidot vagy a tiol-észter-csoportot elhidrolizálva ezután a kívánt karboxil-származékhoz jutunk, lásd
March idézett művének 491. oldalát.
Alkalmas Friedel-Crafts katalizátorok például a Lewis-savak, mint például az alumínium-bromid (AlBr3), alumínium-klorid (A1C13), vas(III)-klorid (FeCl3), bor-triklorid (BCI3), bór-trifluorid (BF3) és más, hasonlók. Lásd még: March, J., Advanced Organic Chemistry (Szerves kémia felsőfokon),
3. kiadás, Wiley, 1985; Oláh, Friedel-Crafts and Related
Reactions (Friedel-Crafts-reakció és rokonreakciók),
Interscience, New York, 1963 - 1965; és Oláh, Friedel-Crafts
Chemistry (A Friedel-Crafts-reakciók kémiája), Wiley, New York,
1973 .
Továbbá, a kinolin-karbonsav reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített anilint a Skraup-reakcióban glicerinnel reagáltatunk, amint ezt Bradford, L. és munkatársai leírták, J. Chem. Soc., 1947, 437. így például reagáltathatjuk a 3-amino-benzoesavat egy oxidálószer, például m-nitro-benzol-szulfonsav vagy nátrium-m-nitro-benzol-szulfonát jelenlétében, 60 - 75 %-os, vizes kénsav-oldatban glicerinnel, és így a kívánt, karboxilcsoporttal helyettesített kinolinhoz jutunk. A reakciót jellemző módon körülbelül 35°C és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten, 1-6 órán át, és előnyösen körülbelül 50°C és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten,
2-4 óra alatt folytatjuk le.
Ezután a kapott vegyületeket önmagában ismert módszerekkel redukálhatjuk vagy hidrogénezhetjük, lásd például March fent idézett művének 700. oldalát. E célra az egyik előnyös eljárás abban áll, hogy katalitikus hidrogénezést végzünk, például oly módon, hogy a kinolin-karbonsav reagenst egy katalizátor jelenlétében gázalakú hidrogénnel kezeljük. Előnyös katalizátor a csontszenes palládium. E reakcióban használható jellemző oldószer lehet például bármely szerves oldószer, mint például az etil-acetát. Az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, ha az alkalmazott oldószer semleges az elvégezni kívánt reakció szempontjából. A reakció általában körülbelül 1 óra és 24 óra közötti idő alatt lényegében teljesen lejátszódik, ha a körülbelül 25°C és körülbelül 100°C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
Amint ezt a fentiekben megjegyeztük, úgy tekintjük, hogy a találmány szerinti vegyületek valamennyi aszimmetriás formája, tiszta izomerje és ezek keverékei is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Az ilyen izomereket elkészíthetjük a fent leírt módszerek alkalmazásával e vegyületek megfelelő prekurzoraiból, továbbá a racém keverékek rezolválásával, vagy pedig a diasztereomerek szétválasztásával. A rezolválást elvégezhetjük egy rezolválószer jelenlétében, kromatográfiás módszerrel, vagy ismételt kristályosítás útján, vagy pedig ezen önmagában ismert módszerek bizonyos kombinációival. A rezolválással kapcsolatban további részleteket tartalmaz Jacques és munkatársai, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Enamtiomerek, racemátok és a rezolválás) című müve, John Wiley and Sons
1981 .
A jelen találmány szerinti vegyületek előállításának 1. lépésében alkalmazott kiindulási vegyületek ismertek, és ha a kereskedelemben nem kaphatók, akkor a szokásos, önmagában ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok.
A jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit jellemző módon úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet molárisán azonos vagy nagyobb mennyiségű savval vagy bázissal reagáltatunk. A reagenseket ál• · · · ·
- 39 tálában valamely olyan oldószerben egyesítjük, amely mindkét reagenst oldani képes. A savaddíciós sók képzéséhez ilyen oldószer például a dietil-éter és a benzol, míg a bázisokkal képzett addíciós sók képzéséhez alkalmaas oldószer a víz és az alkoholok. A sók általában körülbelül 1 óra és körülbelül 10 nap közötti idő alatt kiválnak az oldatból, és szűréssel vagy más, alkalmas módszerrel elkülöníthetjük azokat.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és az ezek előállítására szolgáló eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
Az alábbi köztitermék példákban és példákban az olvadáspontot op., a mágneses magrezonancia spektrumot NMR, az infravörös spektrumot IR és az ultraibolya spektrumot UV rövidítéssel jelöljük. Továbbá, az infravörös spektrumok adatai sorában felsorolt abszorpciós maximumok csak a spektrum fontos csúcsait képviselik, és nem valamennyi megfigyelt maximumot.
Az NMR-spektrumokban az alábbi rövidítéseket használjuk :
s szingulett d dublett dd dublett dublettje t triplett q kvartett m multiplett dm multiplettek dublettje br.s széles szingulett
- 40 br.d széles dublett br.t széles triplett br.m széles multiplett.
A J jelzéssel a kapcsolási állandót jelöljük, mértékegysége: Hertz (Hz). Ha nem adjuk meg másképp, akkor az NMR-spektrum adatok az adott vegyület szabad bázis formájára vonatkoznak .
Az NMR-spektrumokat a Bruker Corp. 270 MHz térerősségű készülékén, vagy egy General Electric QE-300 jelzésű, 300 MHz térerősségű készüléken vesszük fel. A kémiai eltolódásokat a delta skálán, ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilánra mint kiindulási pontra vonatkoztatva. A térdeszorpciós tömegspektrumokat egy Varian-MAT 731 spektrométeren vesszük fel, szénszálas mintabevivő egységet használva. Az elektron-besugárzásos tömegspektrumokat egy CEC 21-110 jelzésű készüléken (Consolidated Electrodynamics Corporation) készítjük. A gyorsatom ütköztetéses tömegspektrumokat egy VG ZAB-3 spektrométeren vesszük fel. Az infravörös spektrumok elkészítéséhez egy Perkin-Elmer 281 típusú készüléket használunk. Az ultraibolya spektrumok egy Cary 118 műszeren készülnek. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat E. Merck-féle szilikagél lemezeken végezzük. Az olvadáspont értékek nem-korrigáltak.
• · ·
1. köztitermék példa
a) lépés [~3S- (3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*' ]-2-[3'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-hidroxi-4'-fenil]-butil-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid [1'S-(1'R*,ÍR*)]-1-[1'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-fenil-etil]-oxirán és [3S- (3R*,4aR*,8aR*)]-dekahidro-izokino1in-3-N-(tercier-butil)-karboxamid vízmentes etanollal készült oldatát éjszakán át 80°C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. E célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 10 %-tól 50 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 6,47 g majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 75 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,29 (s, 9H), 1,25 - 2,05 (m,
2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 11H),
2,85 - 3,10 (m, 3H), 3,24 (br.s, 1H), 3,82 (br.s, 1H),
3,98 (br.s, 1H), 4,99 (br.s, 2H), 5,16 - 5,18 (m, 1H),
5,80 (br.s, 1H), 7,05 - 7,38 (m, 10H).
IR-spektrum (CHCI3): 3600 - 3100 (br.), 3031, 2929, 1714,
1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 cm
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 536 (M+).
b) lépés [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-Hidroxi-4'-fenil]-butil-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
6,37 g (11,91 mmól), a jelen köztitermék példa a) lé42 pése szerinti vegyület és 1,2 g 10 %-os csontszenes palládium 200 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját erélyes keverés mellett hidrogén atmoszférába helyezzük. Körülbelül 48 óra múlva a reakcióelegyet celiten átszűrjük, majd a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,09 g kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,33 (s, 9H) , 1,40 - 1,95 (m,
10H), 2,25 - 2,48 (m, 2H), 2,59 - 2,75 (m, 3H),
2,80 - 3,40 (m, 7H), 3,75 - 3,90 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 5H).
IR-spektrum (CHCI3): 3600 - 3100 (br.), 2929, 2865,
1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 402 (M+, 100).
2. köztitermék példa
a) lépés
2R-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-3-(2-naftil-tio)-propionsav
1,28 g (8,00 mmól) 2-tionaftol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, lassan hozzáadunk
1,77 g (8,16 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet. Az elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk N-(benziloxi-karbonil)-szerin-E-lakton 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és elő• ·
- 43 szőr 0,5 normál nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, ily módon 2,08 g halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 68 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
3,42 - 3,61 (br.m, 2H), 5,53 - 5,76 (br.s, 1H) ,
4,85 - 5,08 (br.m, 2H), 5,54 - 5,76 (br. s, 1H) ,
7,06 - 7,97 (m, 12H).
[ccp] = -55,72° (c = 1,0, metanol) .
IR-spektrum (KBr): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560,
1550, 1269, 1200, 1060 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) : m/e 381 (M+) , 381 (100) .
Analízis a C2oHfgN04S képlet alapján:
számított: C: 66,12, H: 5,02, N: 3,67;
talált: C: 66,22, H: 5,04, N: 3,86.
b) lépés
3R-l-Diazo-2-oxo-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-(2-naftil-tio)
-bután
15,38 g (40,3 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület 230 ml etil-acetáttal készült oldatához -30°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, egy fecskendő segít ségével lassan hozzáadunk 5,62 ml (40,3 mmól) trietil-amint. Ezután a kapott oldathoz ugyancsak egy fecskendő segítségével • ·
- 44 hozzáadunk 7,84 ml (60,5 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert. Egy másik lombikban 170 ml dietil-éter és 170 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyéhez óvatosan hozzáadagolunk 10 g N-metil-N-nitro-N-nitrózó-guanidint, ennek hatására nagy mennyiségű gáz fejlődik. Amikor e reakció lényegében befejeződik, a szerves részt leöntjük a vizes részről, és kálium-hidroxidon megszárítjuk. Ezt az adagolást és a diazometán képzést azonos mennyiségű dietil-éter és nátrium-hidroxid, továbbá 30 g N-metil-N-nitro-N-nitrózó-guanidin felhasználásával megismételjük.
Ezt követően a kapott diazometán reagenst hozzáadjuk a fentiekben leírt módon elkészített vegyes anhidrid oldatához, és a reakcióelegyet körülbelül 20 percig -30°C hőmérsékleten tartjuk. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az esetleg jelenlevő diazometán fölösleg eltávolítása céljából a reakcióelegybe egy lánggal legömbölyített végű Pasteur pipettán keresztül gázalakú nitrogént vezetünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 13,62 g sárgaszínű olajat kapunk. Hozam: 83 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 3,32 - 3,46 (m, 2H) , 4,40 - 4,67 (m, 1H), 5,00 - 5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,86 (m, 12H).
- 45 c) lépés
3R-l-Klór-2-oxo-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-(2-naftil-tio)-bután
13,62 g (33,59 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyület 230 ml dietil-éterrel készült oldatába -20°C hőmérsékleten rövid ideig (körülbelül 2 másodpercen át) vízmentes, gázalakú sósavat vezetünk. Ennek hatására az elegyből gáz fejlődik. Utána ezt a műveletet megismételjük, ügyelve arra, hogy ne adagoljunk fölös sósavat. Amikor a reakció a vékonyréteg -kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 12,05 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 87 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
3,41 (dd, J = 12 , 6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12, 6 Hz,
1H) , 4,18 (AB q, J = 41 ,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H) ,
4,77 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J = 12 Hz,
J = 10,4 Hz, 2H) , 5,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 -
- 7,85 (m, 12H).
[o-D] = -80,00° (c = 1,0, metanol) .
IR-spektrum (CHCI3): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 413 (M+), 413 (100).
• · ··· ··· ··
N: 3,38;
N: 3,54.
Analízis a C22H20clNO3s képlet alapján: számított: C: 63,84, H: 4,87, talált: C: 64,12, H: 4,95,
d) lépés [3R-(3R*,4S*)1-l-Klór-2-hidroxi-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-(2-naftil-tio)-bután
530 mg (1,28 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyével készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 73 mg (1,92 mmól) nátrium-bór-hidridet. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az oldat pH-ját 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat és 500 μΐ 5 normál sósav segítségével 3-ra állítjuk. Az így kapott oldatot diklór-metánnal kétszer kirázzuk, az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szári tószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot radiális (sugárirányú) kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 212 mg barnaszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 40 %. •^H-NMR-spektrum (CDC13, delta) : 3,40 (s, 2H) , 3,61 - 3,71 (m, 2H) , 3,97 - 3,99 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 5,16 (br.s, IH), 7,21 - 7,83 (komplex, 12H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 415 (M+), 415 (100) [aD] = -47,67° (c = 0,86, metanol).
IR-spektrum (CHC13): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236,
1044 cm'1.
*· · · • ·
N: 3,37;
N: 3,64.
- 47 Analízis a ^22^22^^-^3^ képlet alapján: számított: C: 63,53, H: 5,33, talált: C: 63,72, H: 5,60,
e) lépés [1'R-(1'R*,IS*)1-1-í(1'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2·-(2-naftil-tio)-etil]-oxirán
190 mg (0,46 mmól), a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyület etanol és etil-acetát 1 : 2 arányú elegyével (6 ml) készült oldatához hozzáadjuk 31 mg (0,55 mmól) kálium-hidroxid 1 ml etanollal készült elegyét. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az elegyet víz és diklór-metán kétfázisú elegyére öntjük.
A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot radiális kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 172 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 99 %.
^H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, (1H), 3,31 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,77 (br.s, 1H),
5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25 - 7,85 (komplex, 12H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 379 (M+), 379 (100). [aD] = -125,42° (c = 0,59, metanol).
• · · · · • · · · •» · · · *
- 48 IR-spektrum (CHCI3): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1045 cm-1.
Analízis a C22H21N<338 képlet alapján:
számított: C: 69,63, H: 5,58, N: 3,69;
1235, talált:
C: 69,41
H: 5,53
N: 3,64.
• · ♦ ··»
- 49 £) lépés [2S-(2R*,2'R*,3' ,S*)1-1- [21-Hidroxi-31 -(N-benziloxi-karbonil)-amino-4'-(2-naftil-tio)-butil]-piperidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
0,51 g (1,34 mmól), a jelen köztitermék példa e) lépése szerinti vegyület és 0,26 g (1,41 mmól), a 4. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület 25 ml izopropanollal készült oldatát körülbelül 48 órán át 55°C hőmérsékleten melegítjük. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiával (4 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként aceton és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 104 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 14 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,29 (s, 9H), 1,44 - 1,82 (m,
6H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,68 (m, 2H),
3,09 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,01 (br.s, 1H), 7,23 - 7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,72 - 7,83 (m, 4H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 563 (M+, 100).
q) lépés [2S-(2R*,2'S*,3' ,S*) 1 -1- [2'-Hidroxi-3'-amino-4'-(2-naftil-tio)-butill-piperidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
1,05 g (0,18 mmól), a jelen köztitermék példa f) lépése szerinti vegyület 10 ml 30 %-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldattal készült oldatát körülbelül 1 órán át hagyjuk reagálni.
Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz háromszor toluolt adunk, és az oldószert azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 4,5 ml dietil-amint és 4,5 ml ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolban, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A maradékot radiális kromatográfiával (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és 1 %-os diklór-metános ecetsav-oldat 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 64 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 80 %.
spektrum ( cdci3, delta): 1, 29 (s, 9H) , 1, 52 - 1,73 (m,
6H), 1, 84 (m, 1H), 2, 31 - 2,43 (m, 2H) , 2,75 -
- 3,04 (m, 5H) , 3,17 (m, 1H) , 3 ,41 (m, 1H), 3,71
(m, 1H) , 6,22 (br.s, 1H) , 7,47 (m, 3H) , 7,73 - 7,82
(m, 4H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 430 (M+, 100).
3. köztitermék példa
a) lépés
2S-N-(Benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav-pentafluor-fenil-észter g (0,12 mól) 2S-N-(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav és 25,8 g (0,14 mól) pentafluor-fenol 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 27,7 g (0,14 mól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet, majd 150 ml diklór-metánt. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 4 órán át hagy51 juk reagálni. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml etil-acetátban, és az oldatot először vízzel, utána kálium-karbonátoldattal, ezután 1 normál sósavval, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot hexánban ismét feloldjuk, az oldatot kálium-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 45,95 g kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 92 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1/95 - 2,15 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 1H),
2,35 - 2,50 (m, 1H), 3,50 - 3,75 (m, 2H),
7,20 - 7,45 (m, 5H) .
b) lépés
2S-N-(Benziloxi-karbonil)-pirrolldin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
45,90 g (0,111 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 100 ml (0,952 mmól) tercier-butil-amint. Utána az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 1 órán át hagyjuk reagálni. Ezután 1000 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot először 1 normál . ·
- 52 kálium-karbonát-oldattal, ezután 1 normál sósavval, ezt követően 1 normál kálium-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klo rid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd egy szűrőrétegen átszűrjük, a szűrőréteget etil-acetát és hexán 50 : 50 arányú elegyével mossuk. Ily módon 37,74 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
0,95 - 1,50 (m, 9H), 1,70 - 2,40 (m, 4H), 3,30 - 3,60 (m, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 4,95 - 5,35 (m, 2H),
5,65 (br.s, 0,5H), 6,55 (br.s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 5,5H).
c) lépés
2S-Pirrolidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
2,71 g (8,9 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületről a védőcsoportot lényegében az 1. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva hasítjuk le,
500 mg 10 %-os csontszenes palládiumot, 105 Pa nyomású gázalakú hidrogént és 200 ml etanolt használva. Hozam: 1,53 g (100 %).
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1,35 (s, 9H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,76 - 1,90 (m, 1H),
2,00 - 2,15 (m, 1H), 2,58 (br.s, 1H), 2,80 - 3,05 (m, 2H) , 3,53 - 3,65 (m, 1H) , 7,45 (br.s, 1H) .
d) lépés [2S-(2R*,2'S*,3’R*)1-1-[3'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-hidroxi-4'-fenil-butill-pirrolidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
122 mg (0,72 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület és 200 mg (0,68 mmól) [1S-(ÍR*,l'R*)]-1-[ [l'N-(benziloxi-karbonil)-amino-2'-fenil]-etil]-oxirán 10 ml metanollal készült oldatát éjszakán át keverjük. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2 %-tól 4 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 232,2 mg tiszta, amorf, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 55 %.
[aD] = -56,97° (c = 0,27, metanol).
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,33 (s, 9H), 1,55 - 1,95
(m, 4H) , 2, 05 - 2,25 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 1H)
2,65 - 2,75 (m, 2H) , 2,80 - 3,00 (m, 3H) , 3,15 -
(m, 1H) . 3, 65 - 3,75 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 1H)
- 54 4,86 (br.d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,95 (m,
1H), 7,15 - 7,40 (m, 10H).
IR-spektrum (CHC13): 3700 - 3100 (br.), 3434, 3031,
2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367,
1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 468 (M+, 100).
e) lépés (2S-(2R*,2'S*,3'R*)1-l-r3'-Amino-2'-hidroxi-4 > -fenil-bútil] -pirrolidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
222 mg (0,47 mmól), a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyületről a védőcsoportot lényegében az 1. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva hasítjuk le, 67 mg 10 %-os csontszenes palládiumot, 105 Pa nyomású hidrogént gázt és 15 ml etanolt használva. A kívánt terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként izopropanol és 0,75 %-os diklór-metános ammónium-hidroxid-oldat 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 80 mg majdnem fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 51 %.
[o;D] = -55,26° (c = 0,23, metanol).
4H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 0,80 - 3,70 (m, 25H), 6,90 - 7,40 (m, 6H).
IR-spektrum (CHCI3): 3692, 3600 - 3200 (br.), 2975, 1657,
1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198,
1137, 1049, 882 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) m/e 334 (M+, 100).
4. köztitermék példa
a) lépés
2S-N-(Tercier-butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav
2,0 g (15,5 mmól) 2S-piperidin-karbonsav 50 ml dioxánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,64 g nátrium-karbonát 15 ml vízzel készült oldatát. Körülbelül perccel később az elegyhez hozzáadunk 3,7 g (17,0 mmól) di-tercier-butil-dikarbonátot. A kapott elegyet körülbelül 6 órán át hagyjuk reagálni, majd eredeti térfogatának egynegyedére betöményítjük. A maradék elegyet 1 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldat alkalmazásával pH = 2-re savanyítjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,67 g fehérszínű, kristályos, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 75 %.
[o;D] = -55,26° (c = 0,23, metanol).
-*-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 1,20 - 1,80 (m, 15H) ,
2,15 - 2,30 (m, 1H), 2,85 - 3,10 (m, 1H), 3,90 - 4,10 (m, 2H), 4,70 - 5,00 (m, 1H).
IR-spektrum (CHCI3): 3700 - 1800 (br.), 3025, 3018, 3011,
2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 cm-1.
• ·
- 56 Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 229 (M+, 100).
Analízis a C27H37N3O4 képlet alapján:
számított: C: 57,63, H: 8,35, N: 6,11;
talált: C: 57,90, H: 8,35, N: 6,19.
b) lépés
2S-N-(Tercier-butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav-pentafluor-fenil-észter
2,53 g (11,03 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület és 2,34 g (12,7 mmól) pentafluor-benzoesav 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,42 g (12,7 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át hagyjuk reagálni. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot diklór-metánban újra feloldjuk. Az oldatot először kálium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon
3,85 g tiszta olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Hozam: 92 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1,20 - 1,90 (m, 15H), 2,30 - 2,40 (m, 1H),
2,90 - 3,15 (m, 1H), 3,90 - •4,15 (m, 1H),
5,05 - 5,35 (m, 1H) .
- 57 c) lépés
2S-N-(Tercier-butoxi-karbonil)-piperidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
3,8 g (9,6 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyület 200 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 2,53 ml (24,0 mmól) tercier-butil-amint. A reakcióelegyet körülbelül 4 órán át hagyjuk reagálni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot újra feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot először 1 mólos kálium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a nyersterméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. E célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 10 %-tól 20 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 2,52 g fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 92 %.
[qíd] = -41,47° (c = 0,506, metanol) .
^H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 - 1,70 (m, 15H), 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,65 - 2,82 (m, 1H), 3,90 - 4,10 (m, 1H), 4,62 (br.S, 1H).
IR-spektrum (CHCI3): 3600 - 3300 (br.), 2978, 2945, 2869,
1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255,
1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 284 (M+, 100).
• · ·
Analízis a képlet alapján:
számított:
talált:
C: 63,35, H: 9,92, N: 9,85;
C: 63,10, H: 9,66, N: 9,92.
d) lépés
2S-Piperidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
1,0 g (3,5 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület és 3,5 ml trifluor-ecetsav 25 ml diklór-metánnal készült oldatát körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és a toluolt azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot megosztjuk diklór-metán és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 641 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 99 %.
[aD] = -22,45° (c = 0,95, metanol).
4H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,20 - 1,50 (m, 12H) , 1,51 1,62 (m, 1H), 1,64
1,90 - 2,00 (m, 1H), (s, 1H), 1,75 - 1,88 (m, 1H),
2,60 - 2,72 (m, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 2H), (6,63 br.s,
1H) .
IR-spektrum (CHC13): 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738,
1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230,
1129, 1110, 852 cm'1
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 184 (M+, 100).
e) lépés [2S- (2R*,2'S*,31R*)1 -Ν- [3 ' - (N-Benziloxi-karbonil)-amino-2'-hidroxi-4'-fenil]-butil-piperidin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
195 mg (1,06 mmól), a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyület és 300 mg (1,01 mmól) [IS-(ÍR*,1'R*)] -1-[[1'-N-(benziloxi-karbonil)-amino-2'-fenil]-etil]-oxirán 10 ml izopropanollal készült oldatát körülbelül 48 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elűciót végzünk, amelyhez 1 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű izopropanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Hozam: 395 mg (81 %) .
[ccq] = -55,64° (c = 0,22, metanol) .
1H-NMR-spektrum (CDClg, delta): 1,32 (s, 9H) , 1,45 - 1,90 (m, 6H), 2,25 - 2,50 (m, 2H), 2,70 - 3,20 (m, 5H),
3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,75 - 4,05 (m, 2H), 4,95 - 5,10 (m, 3H), 6,15 (br.s, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 10H). IR-spektrum (CHC13): 3700 - 3100 (br.), 3623, 3021,
2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 482 (M+, 100).
f) lépés [2S-(2R*,2'S*,3'R*)1-N-[3'-Amino-2'-hidroxi-4'-fenil]-butil-piperidin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
- 60 371 mg (0,77 mmól), a jelen köztitermék példa e) lépése szerinti vegyületről a védőcsoportot lényegében az 1. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva hasítjuk le, 110 mg 10 %-os csontszenes palládiumot, gázalakú hidrogént és 20 ml etanolt használva. Ily módon 260 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 97 %.
[aD] = -64,92° (c = 0,39, metanol).
ΤΗ-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,35 (s, 9H), 1,45 - 1,90
(m, 6H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,50 - 2,90 (m, 5H
3,00 - 3,40 (m, 3H) , 3,85 - 3,98 (m, 1H), 6,29
(s, 1H), 7,15 - 7,38 (m, 5H).
IR-spektrum (CHCl3): 3693, 3650 - 3100 (br.), 2943, 2862,
1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 348 (M+, 100).
5. köztitermék példa
a) lépés
Pirazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid g (0,403 mól) pirazin-2-karbonsav 600 ml tetrahidrofurán és 100 ml dimetil-formamid elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 65,9 g (0,407 mól) karbonil-diimidazolt.
A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig 50°C hőmérsékleten hagyjuk reagálni. Az elegy lehűlése után lassan hozzáadunk 73,5 g (1,00 mól) tercier-butil-amint. Ezt követően az elegyet körülbelül
- 61 30 percig hagyjuk reagálni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 500 ml diklór-metánban újra feloldjuk. Az oldatot először vízzel, utána sósavval (pH = 2), ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, ezt követően 1 mólos kálium-hidroxid-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 68,5 g fehérszínü, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 95 %.
-^H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,51 (s, 9H) , 7,73 (br.s, 1H) , 8,49 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).
b) lépés (+)-Piperazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
68,5 g (0,382 mól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület és 70 g (0,308 mól) platina-oxid 186 ml etanollal készült elegyét éjszakán át 40°C hőmérsékleten,
4,2 χ 105 Pa hidrogén nyomáson keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 65 g fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 95 %. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 185 (M+, 100).
c) lépés ( + ) -4-(Piridin-3'-il-metil)-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
5,0 g (0,027 mól), a jelen köztitermék példa b) lé• ·· • ·
- 62 pése szerinti vegyület víz és acetonitril 1 : 1 arányú elegyével (160 ml) készült oldatához hozzáadunk 18,65 g (0,135 mól) kálium-karbonátot. A kapott elegyet erélyesen keverjük, és eközben hozzáadunk 4,43 g (0,027 mól) 3-klór-metil-piridin-hidrokloridot. Az elegyet éjszakán át hagyjuk reagálni. Másnap az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanol és kloroform 20 : 80 arányú elegyével elkeverjük. Az elegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,34 g tiszta, sárgaszínű olajat kapunk. Hozam: 18 %.
l1!!-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 (s, 9H) , 1,89 - 2,01
(m, 2H), 2,35 (m, 1H) , 2,57 - 2,74 (m, 4H), 3,09
(m, 1H), 3,27 (s, 2H), 6,71 (br.s, 1H) , 7,03
(m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,26 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521,
1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047,
839 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 276 (M+, 100).
d) lépés
Í2S-(2R*,2'S*,31S*)]-1-[2'-Hidroxi-3'-(N-benziloxi-karbonil)-amino-4'-fenil-butill-4-(piridin-3-il-metil)-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid ···· ···· • ·
- 63 0,377 g (1,27 mmól) [IS-(ÍR*,1'R*)]-1-[[1'-(N-benziloxi-karbonil)-amino-2'-fenil]-etil]-oxirán és 0,350 g (1,27 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület 12 ml izopropanollal készült oldatát körülbelül 48 órán át 45°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Utána az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (6 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 5 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű izopropanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 120 mg A-izomert és 68 mg B-izomert kapunk.
Összhozam: 26 %.
A-izomer:
-’-H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,33 (s, 9H) , 2,26 - 2,89 (m, 13H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,79 - 3,95 (m, 3H), 4,73 (br.s, 1H), 4,97 (br.s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 6H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,53 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604,
1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029,
909 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 573 (M+, 100).
e) lépés [2S-(2R*,2'S*,3'R*)] -1-[2'-Hidroxi-3'-amino-4'-fenil-bútil] -4 -(piridin-3-il-metil)-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
0,062 g (0,11 mmól) a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyület (A-izomer) 1,5 ml 30 %-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldattal készült oldatát körülbelül másfél órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz háromszor toluolt adunk, és az oldószert azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. A maradékot újra feloldjuk 1 ml dietil-amint és 1 ml ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolban, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A kapott maradékot radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk. E célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 15 %-tól 25 %-ig növekvő mennyiségű metanolt és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 13 mg fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 28 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,33 (s, 9H) , 2,36 - 3,21 (m, 15H), 3,47 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,19 - 730 (m, 6H), 7,57 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 440 (M+, 100).
6. köztitermék példa
a) lépés [2S- (2R*,2'S*,3 ’S*)]-1-Í3'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-hidroxi-4'-fenil-tio-butil]-4-[piridin-3-il-metil] -piperazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid (B-izomer)
596 mg (1,81 mmól), [IS-(ÍR*,1'S*)]-1-[1'-N-(benziloxi -karbonil ) -amino- 2 '-(- fenil -tio) -etil] -oxirán és 500 mg (1,81 mmól), az 5. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület ml izopropanollal készült oldatát körülbelül 48 órán át 43°C hőmérsékleten melegítjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, futtató elegyként izopropanol és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Az A-izomer Rf-értéke: 0,7, a B-izomer Rf értéke pedig 0,6. Amikor a reakció lényegében befejeződik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot radiális kromatográfiás módszerrel (6 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 5 %-tól 15 %-ig növekvő mennyiségű izopropanolt és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon világosbarna színű, habos anyag formájában 200 mg A-izomert és majdnem fehérszínű, habos anyag formájában 119 mg B-izomert kapunk.
A-izomer:
Hozam: 18 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,31 (s, 9H) , 2,25 - 2,62 (m, 7H), 2,78 - 2,95 (m, 2H), 2,98 - 3,08 (m, 1H),
3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 3,72 - 3,85 (m, 1H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,01 (br.s, 1H) , 7,10 - 7,40 (m, UH) , 7,62 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 8,49 (s, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 606 (M+, 100).
Analízis a C33H43N5O4S képlet alapján: számított: C: 65,42, H: 7,15, N: 11,56;
talált: C: 65,38, H: 7,27, N: 11,36.
• ·
- 66 B-izomer :
Hozam: 11 %.
XH-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,33 (s, 9H) , 2,25 - 2,85 (m, 8H), 3,20 - 3,32 (m, 3H), 3,47 (s, 2H),
3,78 - 3,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,30 - 5,38 (m, 1H), 7,10 - 7,42 (m, 12H), 7,55 - 7,85 (m, 2H), 8,50 - 8,60 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) : m/e 606 (M) , 497 (100) . Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a C33H44.N5O4S képlet alapján:
számított: 606,3114;
talált: 606,3141.
b) lépés
T2S-(2R*,2'S*,3'S*)1-1-Γ2'-Hidroxi-3'-amino-4'-fenil-tio-butill-4-[piridin-3-il-metil]-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
110 mg (0,18 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület (B-izomer) 5 ml 30 % ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldattal készült oldatát körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4 ml ammónium-hidroxid-oldatban . A kapott oldatot izopropanol és kloroform 10 : 90 arányú elegyével (négyszer 10 ml) kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradé- 67 kot radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 10 %-tól 30 %-ig növekvő mennyiségű metanolt és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 65 mg világossárga színű, habos anyagot kapunk. Hozam: 72 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,25 (s, 9H), 2,25 - 2,78 (m,
7H), 3,00 - 3,32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 1H), 4,18 - 4,35 (m, 1H), 6,90 - 7,65 (m, 9H),
8,40 - 8,60 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 473 (M+, 100).
7. köztitermék példa
a) lépés
Γ3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-hidroxi-4'-(2-naftil-tio) 1 -bútil-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
165 mg (0,40 mmól), a 2. köztitermék példa e) lépése szerinti vegyületet és 94 mg (0,43 mmól) 3-[1-N-(tercier-butil)-amino-1-oxo-metil]-oktahidro-2H-izokinolint feloldunk 5 ml etanolban. A kapott elegyet körülbelül 19 órán át 80°C hőmérsékleten hagyjuk reagálni. Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot radiális kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk.
Ily módon 103 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 42 %.
·· · ·
- 68 -'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 - 1,73 (m, 20H) , 2,13 -
- 2, 31 (m, 2H) , 2,44 - 2,53 (m, IH) , 2,56 - 2,68
(m, IH), 2,86 - 2,97 (m, IH) , 3,52 (br.s, 2H),
4,02 (br.s, 2H) , 4,98 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 5,94
(s, IH), 7,25 - 7,83 (komplex, 13H)
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) : m/e 629 (M+) , 138 (100) . [aD] = -92,45° (c = 1,06, metanol).
IR-spektrum (CHCI3): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514,
1455, 1047 cm-1.
Analízis a ^35^47^30^.3 képlet alapj án:
számított: C: 69,98, H: 7,67, N: 6,80;
talált: C: 69,86, H: 7,78, N: 6,58.
b) lépés
[3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)1 -2-Γ3'-Amino-2' -hidroxi
til-tio)]-butil-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid mg (0,081 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet feloldunk 1 ml 38 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatban. A kapott elegyet körülbelül 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten reagálni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluollal elkeverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 61 mg kívánt, cím szerinti köztiterméket kapunk. Ezt a vegyületet nyers formában, tisztítás nélkül használjuk fel a 9. példában ··· ··<- 69 ^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,14 (s, 1H), 1,17 - 2,07 (komplex, 15H), 2,66 - 2,87 (m, 2H), 3,21 - 3,25 (m, 2H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,85 (d,
J = 6 Hz, 1H), 4,36 - 4,47 (m, 1H), 6,73 (s, 1H),
7,39 - 7,90 (komplex, 7H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 483 (M+), 483 (100)
8. köztitermék példa
a) lépés
2R-2-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-3-fenil-tio-propionsav
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köz titermék példa a) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
13,1 ml (127 mmól) tiofenolt, 4,6 g (117 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, 25,6 g (116 mmól) L-N-(benziloxi-karbonil)-szerin-β-laktont és 450 ml tetrahidrofuránt használva. A maradékként ka pott nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez alapelegyként diklór-metán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk, és ebben az alapelegyben 0 %-tól 2 %-ig növekvő mennyiségű ecetsavat alkalmazunk. Ily módon 27,9 g fehérszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 72 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 7,55 - 7,18 (m, 10H), 5,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,73 - 4,60 (m, 1H), 3,55 - 3,30 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 332, 288, 271, 181.
.··· <··· »* ·*·· .·*·, .· . ··· ..· ·· : ·..· . .* ·..*
- 70 Analízis a C17H17NO4S képlet alapján:
számított: C: 61,61, H: 5,17, N: 4,23;
talált: C: 61,69, H: 5,22, N: 4,47.
b) lépés
3S-l-Diazo-2-oxo-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-fenil-tio-bután
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 12,1 g (37 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 5,09 ml (37 mmól) trietil-amint, 7,13 ml (55 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert és 146 mmól diazometán-oldatot használunk. A diazometán-oldatot a 2. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva, 100 ml dietil-étert, 150 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 21 g (146 mmól) N-metil-N-nitro-N-nitrózó-guanidint használva. A kapott nyersterméket flash-kroma tográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon sárgaszínű olajat kapunk. Hozam: 73 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 7,50 - 7,19 (m, 10H) , 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H),
4,50 - 4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6Hz, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm-1. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 356, 328, 242.
• ·
c) lépés
3R-l-Klór-2-oxo-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-fenil-tio-bután
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köz titermék példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
22,3 g (63 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, gázalakú sósav kis mennyiségeit és 400 ml dietil-étert használva. Ily módon 21 g fehérszínű, szilárd anyagot ka púnk. Ezt a szilárd anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
-L-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 7,50 - 7,15 (m, 10H) , 5,56 (dd, J = 2, 6,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78 - 4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,12 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 3,48 - 3,23 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr) : 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm·'·. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 363 (M+).
Analízis a Ci8Hl8clNO3s képlet alapján:
számított: C: 59,42, H: 4,99, N: 3,85;
talált:
C: 59,57, H: 5,09,
N: 4,13.
• · • ·· • ·
- 72 d) lépés [2S-(2R*,3S*)j-1-Klór-2-hidroxi-3-N-(benziloxi-karbonil)-amino-4-fenil-tio-bután
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köztitermék példa d) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, g (58 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet, 2,4 g (63 mmól) nátrium-bór-hidridet és 300 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 2 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, ismét gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 2 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó kloroformot használunk. Az így kapott terméket diklór-metánból -78°C hőmérsékleten átkristályosítva 8,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 39 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 7,47 - 7,19 (m, 10H), 5,22 - 5,03 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 2H),
3,75 - 3,58 (m, 2H), 3,32 (d, J = 4 Hz, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 366 (M+), 119.
Analízis a C18H20 clNO3s képlet alapján:
számított: C: 59,09, H: 5,51, N: 3,83;
talált:
C: 59,03, H: 5,50, N: 3,96.
• · • ·
- 73 e) lépés íl' R-(11R*,IS*)]-1-Γ1'-N-(Benziloxi-karbonil)-amino-2'-(fenil-tio)-etil]-oxirán
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köztitermék példa e) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
8,3 g (23 mmól), a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyületet, 1,4 g (25 mmól) kálium-hidroxidot és 400 ml etanolt használva. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 2 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 6,4 g fehérszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 85 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 7,45 - 7,15 (m, 10H), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 1H),
3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H). IR-spektrum (KBr): 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm-1. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 329.
Analízis a C32H43N3O4S képlet alapján:
számított: C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25;
talált: C: 65,48, H: 5,82, N: 4,29.
f) lépés [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31 S*) ] -2- Í3'-N-(Benziloxi-karbonil)amino-2'-hidroxi-4'-fenil-tiol-butil-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. példa f) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 6,3 g (19 mmól), a jelen köztitermék példa e) lépése szerinti vegyületet, 5 g (21 mmól) [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamidot és 300 ml etanolt használva. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 20 %-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon
4,3 g fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 40 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 7,41 - 7,11 (m, 10H), 5,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (d,
J = 4 Hz, 2H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,40 (d,
J = 6 Hz, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H),
2,62 - 2, 45 (m, 2H) , 2,28 - 2,15 (m, 2H),
2,05 - 1, 88 (m, 2H) , 1,78 - 1,10 (m, 7H), 1,29
(s, 9H).
IR-spektrum (KBr): 3330, 2925, 2862, 1706 , 1661, 1520, 1454,
1246, 738 , 694 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 568 (M+), 467.
Analízis a 033^5^048 képlet alapján: számított: C: 67,69, H: 7,99, N: 7,40;
talált: C: 67,64, H: 8,20, N: 7,45.
g) lépés [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-Í3 '-Amino-2'-hidroxi-4'-fenil-tio]-butil-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid • « · « · • · · · · · ·
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 2. köztitermék példa g) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, g (1,8 mmól), a jelen köztitermék példa f) lépése szerinti vegyületet és 40 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatot használva, azzal az eltéréssel, hogy a nyersterméket feloldjuk 30 ml metanolban. A kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml dietil-amint és 2 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ismét feloldjuk víz és etil-acetát kétfázisú elegyében. A szerves részt elválasztjuk, és először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt, továbbá 1000 ml-enként 3 csepp ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon 0,54 g fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 71 % (az elkülönített termékre számítva) .
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 7,41 - 7,16 (m, 5H) , 6,07 (s, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H),
3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,38 - 2,20 (m, 3H),
2,00 - 1,05 (m, 12H), 1,33 (s, 9H) .
IR-spektrum (KBr): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737,
691 cm-1.
- 76 Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 434 (M+), 293.
9. köztitermék példa
a) lépés
3-Metoxi-N-fenil-benzamid
25,1 g (147 mmól) 3-metoxi-benzoil-klorid diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadjuk 13,4 ml (147 mmól) anilin 30,7 ml trietil-aminnal készült oldatát. A kapott elegyet körülbelül 30 percig hagyjuk reagálni, majd 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és vízzel, ezután 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 31,6 g majdnem fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 95 %.
b) lépés
3-Metoxi- 2-metil-N-fenil-benzamid
4,54 g (20 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület és 5,11 g (44 mmól) tetrametil-etilén-diamin ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -70°C hőmérsékleten hozzáadunk 26,9 ml 1,56 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott elegyet -15°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 45 percen át keverjük, így sárgaszínű szuszpenziót kapunk. Ekkor a szuszpenziót ismét -70°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 2,89 g (20 mmól) metil-jodidot, ennek hatására fehér• ·
- 77 színű csapadék képződik. Utána a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd dietil-éterrel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és először telített ammónium-klorid-oldattal, utána vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk A kapott fehérszínü, szilárd anyagot úgy tisztítjuk, hogy etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 4,00 g tűkristályos anyagot kapunk. Hozam: 99 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,36 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,89 (s, 1H), 6,90 - 7,70 (m, 8H).
IR-spektrum (CHCI3): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240,
1178, 1083, 1069 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 241 (M+, 100).
Analízis a C15H15NO2 képlet alapján:
számított: C: 74,67, H: 6,27, N: 5,80;
talált: C: 74,65, H: 6,29, N: 5,82.
c) lépés
3-Hidroxi-2-metil-benzoesav
1,21 g (5,00 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyület, 35 ml 5 normál sósav és 20 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldat elegyét 24 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet 100 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és vízzel egyszer kimossuk. Ezután az elegyet 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldat segítségével pH = 11-re lúgosítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és 5 normál sósavval pH = 1-re savanyítjuk. Ezt követően a kívánt vegyületet a vizes részből etil-acetátba átrázzuk. Az etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot hexánból kétszer átkristályosítva 750 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 98 %.
^Η-NMR-spektrum (DMSO-dg delta): 2,26 (s, 3H) , 6,98 (d,
J = 8,03 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,69 Hz, 1H),
7,15 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 9,55 (br. .s, 1H).
IR-spektrum (CHClg! ι : 3600 - 2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588,
1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920,
854, 816 cm 1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 152 (M+, 100).
Analízis a számított:
talált:
CgHgOg képlet
C: 63,15,
C: 63,18, alapj án:
H: 5,30;
H: 5,21.
Egy másik módszer szerint a kívánt, cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 45 g (0,30 mól) 3-amino-2-metil79
-benzoesav és 106 g (58 ml; 1,08 mól) tömény kénsav 400 ml vízzel készült oldatához -10°C hőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 22,6 g (0,33 mól) nátrium-nitritet, és eközben az elegy hőmérsékletét 7°C alatt tartjuk. A kapott elegyet körülbelül 30 percig -10°C hőmérsékleten keverjük, majd 240 ml tömény kénsav és 1,2 1 víz elegyére öntjük. A kapott elegyet lassan 80°C hőmérsékletig melegítjük (amikor az elegy hőmérséklete 40 - 60°C közé ér, akkor erős gázfejlődés indul meg). A gázfejlődés megszűnése után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a cím szerinti vegyületet ötször 600 ml etil-acetátba átrázzuk. Az egyesített szerves részekhez 500 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A vizes részt elválasztjuk, és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezután a cím szerinti vegyületet 500 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket úgy tisztítjuk meg, hogy etil-acetát és kloroform elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 23,2 g világos-narancssárga színű, porszerű anyagot kapunk.
Hozam: 52 %.
10. köztitermék példa
a) lépés
2-Etil- 3-metoxi-N-fenil-benzamid
A cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék • ·
- 80 példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 13,5 ml (21 mmól) 1,56 mólos n-butil-lítium-oldatot, 2,27 g (10,0 mmól), a 9. köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 2,56 g (22,0 mmól) tetrametil-etilén-diamint, 1,56 g (10,0 mmól) etil-jodidot és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy etil-acetát és hexán 3 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1,57 g tükristályos anyagot kapunk. Hozam: 62 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,96 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,45 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,95 Hz,
1H) .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 255 (M+, 100). Analízis a ΟιθΗ-^γΝΟ^ képlet alapján: számított: C: 75,27, H: 6,71, N: 5,49;
talált: C: 75,39, H: 6,72, N: 5,43.
b) lépés
2-Etil-3-hidroxi-benzoesav
180 mg (0,71 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület, 3 ml 5 normál sósav és 3 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogén-oldat elegyét zárt csőben 20 órán át 155°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az elegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és vízzel egyszer kirázzuk. Ezután a szerves részt 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 11-re lúgosítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és 5 normál sósavval pH = 1-re savanyítjuk.
A kívánt vegyületet a vizes részből etil-acetátba átrázzuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 103 mg halványpiros színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 88 %.
1H-NMR-spektrum (aceton-dg, delta): 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 8,48 (br.s, 1H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 166 (M+, 100).
11. köztitermék példa
a) lépés
2-Fluor-3-metoxi-N-fenil-benzamid
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy 13,5 ml (21,0 mmól) 1,56 mólos n-butil-lítium-oldat, 2,27 g (10,0 mmól), a 9. köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület, 2,56 g (22,0 mmól) tetrametil-etilén-diamin és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadjuk
3,15 g (10,0 mmól) N-fluor-benzol-szulfonimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott nyersterméket etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk, majd radiális kromatográfiás módszerrel (6 mm-es lemezen) tisztítjuk tovább, eluensként etil-acetát és diklór-metán 0,5 : 99,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 540 mg majdnem fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 22 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 3,94 (s, 3H), 7,05 - 7,80 (m,
8H), 8,35 - 8,50 (m, 1H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 245 (M+, 100).
b) lépés
2-Fluor-3-hidroxi-benzoesav
A cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 255 mg (1,02 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 3 ml 5 normál sósavat és 5 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatot használva. Ily módon 134 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 86 %.
^H-NMR-spektrum (aceton-dg, delta): 7,05 - 7,50 (m, 5H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 156 (M+, 100).
12. példa
a) lépés
4-N-Feni1-karbamoil-piridin
44,5 g (250 mmól) 4-klór-formil-piridínium-hidroklorid 500 ml kloroformmal készült oldatához lassan hozzáadjuk 22,8 ml (250 mmól) anilin 104,5 ml (750 mmól) trietil-aminnal készült • ·
- 83 oldatát, és a kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 600 ml vízzel hígítjuk, ennek hatására csapadék válik ki. 200 ml izopropanol hozzáadása után a szerves részt elválasztjuk, és először 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson, 70°C hőmérsékleten ledesztilláljuk. így fehérszínű, szilárd anyagot kapunk, amelynek van egy halványbarna árnyalata. Ezt a szilárd anyagot 200 ml etil-acetáttal mosva 38,9 g kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 78 %.
b) lépés
4-N-Feni1-karbamoil-piridin-N-oxid
Egy robbanásbiztos védőernyő mögött 19,8 g (100 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület 60 ml ecetsavval készült oldatához 85 - 90°C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 51 ml hidrogén-peroxidot. A kapott elegyet körülbelül órán át 90°C hőmérsékleten hagyjuk reagálni, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és izopropanol és kloroform elegyével (körülbelül 60 ml) hígítjuk. Utána pH = 12-re lúgosítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott halványsárga színű, szilárd anyagot 250 ml diklór-metánnal el• · • ·
- 84 dörzsöljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 15,95 g majdnem fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 75 %.
c) lépés
2-Klór-4-N-fenil-karbamoil-piridin
20,2 g (97,0 mmól) foszfor-pentaklorid 27 ml (289 mmól) foszfor-oxikloriddal készült oldatához hozzáadunk 14,4 g (67,2 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet.
A kapott elegyet lassan 130°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 40 percig hagyjuk reagálni. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml vízben, és az oldatot 80 ml vizes kálium-karbonát-oldattal hígítjuk, ennek hatására sárgaszínű csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, majd feloldjuk 250 ml forró etanolban, és az oldatot forrón megszűrjük.
Az így kapott sötétsárga színű oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva az oldat térfogatát körülbelül 160 ml-re csökkentjük, és az oldatot ismét forrón megszűrjük. Ezután hozzáadunk körülbelül 50 - 60 ml vizet, a kapott oldatot lehűtjük, és a kívánt terméket átkristályosítás útján különítjük el. Ily módon 8,0 g halványsárga színű és fehérszínű, tűkristályos anyagot kapunk. Hozam: 51 %.
- 85 d) lépés
2-Metoxi-4-N-fenil-karbamoil-piridin
4,09 g (18,0 mmól), a jelen köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület 30 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,92 g (42,0 mmól) nátrium-metilátot. A kapott elegyet körülbelül 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, és hideg benzollal eldörzsöl·jük. így 1,8 g szilárd anyagot kapunk. E szilárd anyag analízise azt jelzi, hogy a reakció nem játszódott le teljesen, ezért e szilárd anyag metanollal készült elegyéhez hozzáadunk további 10,01 g (144 mmól) nátrium-metilátot. A metanolos elegyet 15 órán át forraljuk, majd a fentivel azonos módon dolgozzuk fel. így 300 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40 : 60 arányú elegyét használjuk, és a kapott anyagot forró hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 140 mg kívánt vegyületet kapunk. Hozam: 3 %.
e) lépés
2-Metoxi-3-metil-4-N-fenil-karbamoil-piridin
A cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 260 mg (1,17 mmól), a jelen köztitermék példa d) lépése szerinti vegyületet, 404 μΐ (2,68 mmól) tetrametil-etilén-diamint, 1,78 ml (2,68 mmól) n-butil-lítium-oldatot, 329 μΐ (5,61 mmól) metil• · · · · · • · ··· ··· · ·
-jodidot és 2 ml tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40 : 60 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot forró hexánból átkristályosítva 140 mg kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk.
f) lépés
3-Metil-2-piridőn-4-karbonsav
150 mg (0,598 mmól), a jelen köztitermék példa e) lépése szerinti vegyület 4 ml 5 normál, vizes sósavval készült szuszpenzióját körülbelül 5 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű olajat feloldjuk 15 ml vízben, és az oldat pH-ját kálium-hidroxiddal 8-ra állítjuk, majd az elegyet 10 ml toluollal hígítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és 5 normál sósavval pH = 3,5-re savanyítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű, szilárd anyagot 2 ml forró etanolban feloldjuk, és egy vattából készített szűrőrétegen átszűrjük. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 130 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 5 ml forró, 10 %-os etil-acetátos ecetsav-oldatban, így 17 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk. Ily módon 6,8 mg kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 6 • ·
13. köztitermék példa
2,6-Diklór-3-hidroxi-benzoesav g (145 mmól) 3-hidroxi-benzoesav 100 ml metanollal készült, -70°C-ra lehűtött oldatába nitrogén alatt, lassan bevezetünk 20 g (282 mmól) gázalakú klórt, ennek hatására az elegy hőmérséklete körülbelül -5°C-ra emelkedik. Utána az elegyet ismét lehűtjük, és körülbelül 30 perc múlva a klórt nitrogénnel kiűzzük az elegyből. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 100 ml vízzel mossuk. A kívánt, cím szerinti vegyületet átkristályosítás útján különítjük el, így fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 90 ml vízből átkristályosítjuk, majd 250 ml benzol és 10 ml aceton elegyéből ismét átkristályosítjuk.
Ily módon 4,8 g kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam:
%.
14. köztitermék példa
2-Klór-3-hidroxi-benzoesav g (145 mmól) 3-hidroxi-benzoesav 100 ml metanollal készült, lehűtött oldatába nitrogén alatt, lassan bevezetünk 10,3 g (147 mmól) gázalakú klórt, eközben az elegy hőmérsékletét -60°C alatt tartjuk. Körülbelül 30 perc múlva a klórt nitrogén bevezetésével kiűzzük, majd hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 100 ml vízzel hígítjuk. A kívánt, cím szerinti vegyületet átkristályosítás útján különítjük el, így fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot úgy tisztítjuk, hogy 50 ml vízből átkristályosítjuk, majd 130 ml benzol és 10 ml aceton ele• · «·· * ·* 9 9 _ ··♦····· ·<····*«·
- 88 gyéből ismét átkristályosítjuk. Ily módon a kívánt, cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. köztitermék példa
a) lépés
2-Metil-3-metoxi-benzoesav-metil-észter
306 mg (2,00 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyület, 1,06 ml (20,0 mmól) metil-jodid és 1,38 g (10,0 mmól) kálium-karbonát 8 ml acetonnal készült szuszpenzióját körülbelül 3 órán át forraljuk. Mivel a reakció ezalatt még nem játszódik le teljesen, az elegyhez hozzáadunk további 2 ml (37,7 mmól) metil-jodidot, 2 g (14,5 mmól) kálium-karbonátot és 10 ml acetont, és az elegyet körülbelül 16 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 188 mg terméket kapunk, amelynek 88 %-a a kívánt termék.
b) lépés
2-Metil-3-metoxi-benzoesav
175 mg (0,97 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 116 mg (4,86 mmól) lítium-hidroxid 1 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet erélyesen keverjük. Amikor a reakció a ··· *·· • · · *· · · vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében befejező dik, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml hexán, 25 ml víz és 3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyében. A vizes részt elválaszt juk, etil-acetátot adunk hozzá, majd 1 mólos sósavval pH = 1-re savanyítjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 73 mg kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk.
16. köztitermék példa
a) lépés
2-Butil-3-metoxi-N-fenil-benzamid
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
11,95 ml (18,04 mmól) 1,51 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot, 1,95 g (8,95 mmól), a 9. köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 2,19 g (18,89 mmól) tetrametil-etilén-diamint, 1,60 g (9,45 mmól) bútil-jodidot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (4 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15 : 85 arányú elegyét használjuk. Ily módon 83 mg tiszta, színtelen olajat kapunk.
Hozam: 3,5 %.
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY
-*-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 0,89 (t, J = 7,27 Hz, 3H) ,
1,36 (τη, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 6,92 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,00 (d,
J = 7,36 Hz, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 2H), 7,35 (t, 2H),
7,59 (m, 2H).
IR-spektrum (CHCI3): 3691, 3619, 3424, 3024, 3010, 2963,
2874, 1679, 1602, 1580, 1517, 1459, 1437, 1315,
1265, 1177, 1055, 877 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 283 (M+, 100).
b) lépés
2-Butil-3-hidroxi-benzoesav
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 10. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, mg (0,28 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 2 ml 5 normál sósavat és 2 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatot használva. Ily módon 44 mg nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Hozam: 60 % (az 1H-NMR-spektrum szerint).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 0,96 (t, J = 8,09 Hz, 3H),
1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,77 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 6,85 Hz, 1H).
···· · · · · • · · · • ·
- 91 17. köztitermék példa
a) lépés
3-Metoxi-2-propil-N-fenil-benzamid
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 9. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
2,5 g (11,0 mmól), a 9. köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 2,81 g (24,2 mmól) tetrametil-etilén-diamint, 15,23 ml (23,13 mmól) n-butil-lítium-oldatot, 1,33 g (11,0 mmól) allil-bromidot és 30 ml tetrahidrofuránt használva. így 2,5 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 30 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 0,5 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és az elegyet körülbelül 12 órán át hidrogén atmoszférában tartjuk. Utána az oldatlan részeket celiten kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott narancssárga színű olajat radiális kromatográfiás módszerrel (6 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 438 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 15 %.
1H-NMR-spektrum (CDClg, delta): 0,94 (t, J = 7,35 Hz, 3H),
1,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,39 Hz, 1H),
7,16 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,69 (br.s, 1H).
b) lépés
3-Hidroxi-2-propil-benzoesav • · · • ·
- 92 A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 10. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
438 mg (1,62 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 7 ml 5 normál sósavat és 7 ml 30 %-os, ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatot használva. Ily módon barnaszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot forró toluolból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 84 mg barnaszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 29 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,01 (t, J = 7,33 Hz, 3H),
1,63 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,97 Hz,
1H), 7,14 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,28 Hz,
1H) .
IR-spektrum (KBr): 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 1458,
1412, 1341, 1296, 1278, 1223, 1174, 1086, 929,
815, 752 cm’1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 180 (M+, 100).
18. köztitermék példa
a) lépés
-Izopropil-3-metoxi-benzonitril
2,76 g (0,115 mmól) fém magnézium 75 ml dietil-éterrel készült elegyéhez lassan hozzáadunk 24,31 g (0,143 mól) izopropil -jodidot. Ezután hagyjuk az elegyet reagálni, míg az összes magnézium el nem fogy. Ezután másfél óra alatt hozzáadjuk 15,0 g (0,92 mól) 2,3-dimetoxi-benzonitril 75 ml dietil-éterrel készült oldatát. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 4 órán át forraljuk. Utána 0°C hőmérsékletre hűtjük, és a felső réteget telített ammónium-klorid-oldat és jég elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, és először híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel, és végül híg sósav-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat egy 12,7 cm hosszú Vigreux-kolonnán, csökkentett (26,7 Pa) nyomáson desztilláljuk. Ily módon 6,25 g narancssárga színű olajat kapunk. Hozam: 39 %.
'H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 1,37 (d, J = 6,47 Hz, 6H) ,
3,55 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,04 (d, J = 7,79 Hz,
1H), 7,18 (m, 2H).
IR-spektrum (CHCI3): 3690, 3617, 3019, 2968, 2939, 2841, 2228, 1577, 1470, 1457, 1440, 1387, 1363, 1265, 1100,
1070, 1045, 878 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 175 (M+, 100).
b) lépés
3-Hidroxi-2-izopropil-benzoesav
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 10. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő, 330 mg (1,88 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyületet, 2 ml 50 %-os sósavat és 30 %-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatot használva. A nyersterméket radiális kromatográ- 94 fiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és 1 % ecetsavat tartalmazó diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 125 mg rózsaszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 37 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,40 (d, J = 6,92 Hz, 6H),
3,62 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,06 (t,
J = 7,89 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,55 Hz, 1H). IR-spektrum (CHCI3): 3599, 3025, 2965, 2876, 1695, 1603,
1584, 1466, 1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1166,
1148, 1086, 1057, 926 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 180 (M+, 100).
Analízis a Cioh12°3 képlet alapján: számított: C: 66,65, H: 6,71;
talált: C: 66,53, H: 6,84.
19. köztitermék példa
3-Metil-izonikotinsav
10,7 g (0,1 mól) 3,4-lutidin 100 ml difenil-éterrel készült oldatához 155°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk g (0,16 mól) szelén-dioxidot. Körülbelül 20 perc múlva az elegyet 185°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szürletet kloroformmal kirázzuk, és a kloroformos részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 6,0 g halványbarna • ·
- 95 színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 44 %.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 2,43 (s, 3H) , 7,61 (d,
J = 4,98 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,99 Hz, 1H),
8,53 (s, 1H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 17,91, 123,21, 132,81, 138,15, 148,12, 152,71, 167,89 ppm.
IR-spektrum (KBr): 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1387,
1303, 1278, 1235, 1100, 1072, 850 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 138 (M+, 100).
20. köztitermék példa
5-Kinolin-karbonsav g (0,1 mól) m-amino-benzoesav, 27 g (0,13 mól) m-nitro-benzol-szulfonát és 25 g (0,4 mól) glicerin elegyéhez hozzáadunk 125 g 70 %-os kénsavat. Az elegyet körülbelül 2,5 órán át forraljuk, majd 125 ml vízzel hígítjuk. Ezután ammónium-hidroxiddal pH = 9-re lúgosátjuk, éjszakán át 5 g aktívszénnel keverjük, majd a szenet kiszűrjük. A szürletet 5 g aktívszénnel forraljuk, a szenet kiszűrjük, majd az oldatot 50°C hőmérsékletre hűtve, 15 ml ecetsavval pH = 5-re savanyítjuk. A kivált anyagot kiszűrve barnaszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml víz és 10 ml ecetsav elegyével forraljuk, és forrón megszűrjük. így a nyersterméket kapjuk. Ezt az anyagot forró ecetsavból átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 6,1 g halványbarna színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 32 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 7,62 (m, 1H), 7,81 (t,
J = 7,82 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,93 (d, J = 3,79 Hz,
1H) , 9,24 (d, J = 8,58 Hz, 1H) .
IR-spektrum (KBr): 2772, 2431, 1906, 1708, 1610, 1589, 1507,
1363, 1323, 1269, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034,
999, 866, 807 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 173 (M+, 100).
21. köztitermék példa
1,2,3,4-Tetrahidro-5-kinolin-karbonsav
1,03 g (5,95 mmól), a 20. köztitermék példa szerinti vegyület és 1,87 g (29,77 mmól) ammónium-formiát 100 ml etanollal készült oldatába 10 percig nitrogént vezetünk. Utána az oldathoz hozzáadunk 0,5 g palládiumkormot, és az elegyet 65°C hőmérsékletre melegítjük. Körülbelül 3 óra múlva az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk víz (pH = 4), valamint izopropanol és kloroform 10 : 90 arányú elegye között. A szerves részt elválasztjuk, vízzel (pH = 4) mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 5 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt, valamint 1 % ecetsavat tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 87 mg barnaszínü, szilárd anyagot • · ···· · · · ·
- 97 kapunk. Hozam: 8 %.
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,04 (m, 2H) , 2,16 (t, 2H) ,
2,40 (m, 2H), 5,81 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,96 Hz, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3296, 2965, 2929, 1691, 1597, 1474, 1461,
1443, 1350, 1305, 1279, 1236, 1184, 1159, 1106,
1073, 1022, 827 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 177 (M+, 100). Analízis a C1qH11NÖ2 képlet alapján: számított: C: 67,78, H: 6,26, N: 7,90:
talált: C: 67,96, H: 6,10, N: 7,88.
22. köztitermék példa
a) lépés
-Amino-2-metil-benzoesav-metil-észtér g (66,2 mmól) 3-amino-2-metil-benzoesav és 20 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát 400 ml metanollal készült oldatát éjszakán át forraljuk. Utána etil-acetátot és 1 mólos kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és először 1 mólos kálium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 9,23 g narancssárga színű olajat kapunk. Hozam: 85 %.
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 2,34 (s, 3H), 3,73 (br.s, 2H), • ·
- 98 3,88 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,05 (t,
J = 7,78 Hz, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 1H).
IR-spektrum (CHCl3): 3406, 3027, 3012, 2978, 2953, 1718, 1621,
1467, 1435, 1315, 1301, 1265, 1196, 1159, 1108,
1066, 1045, 810 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 165 (M+, 100).
b) lépés
3-N-(Metil-szulfonil)-amino-2-metil-benzoesav-metil-észter
1,07 g (6,48 mmól), a jelen köztitermék példa a) lépése szerinti vegyület 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,18 g (6,80 mmól) metán-szulfonsav-anhidridet. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk hexánban, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A kapott maradékot hexánnal háromszor eldörzsöljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,46 g rózsaszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot hexán, etil-acetát és metanol 30 : 50 : 20 arányú elegyéből (20 ml) átkristályosítjuk. Hozam: 57 %.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg delta): 2,25 - 2,45 (m, 4,5H),
2,97 (s, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 7,23 - 7,63 (m, 3H),
9,24 (s, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3900 - 2400 (br.), 3298, 1713, 1466, 1320,
1290, 1265, 1248, 1210, 1183, 1156, 1047, 971, 964,
752, 563, 519 cm’1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 243 (M+, 100). Analízis a C^qH-^NC^S képlet alapján: számított: C: 49,37, H: 5,39, N: 5,76:
talált: C: 49,15, H: 5,54, N: 5,80.
c) lépés
3-N-(Metil-szulfonil)-amino-2-metil-benzoesav
A kívánt, cím szerinti vegyületet lényegében a 15. köztitermék példa b) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő,
400 mg (1,64 mmól), a jelen köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 118 mg (4,93 mmól) lítium-hidroxidot, 20 ml tetrahidrofuránt és 8 ml vizet használva. Ily módon 206 mg fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 55 %.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,43 (s, 3H), 2,97 (s, 3H),
7,26 (t, J = 7, 87 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,79 Hz, 1H),
7,60 (d, J = 7, 17 Hz, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3800 - 2200 (br.), 3252, 1685, 1404, 1334,
1309, 1277, 1149, 982, 965, 914, 780, 763, 748,
632, 518, 498 cm’1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 243 (M+, 100).
- 100 1. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2- [2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2- fluor-3-hidroxi-fenil)-pentill-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti köztitermék, 31 mg (0,20 mmól), a 11. köztitermék példa b) lépése szerinti köztitermék és 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -10°C hőmérsékleten hozzáadunk 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot celiten átszűrjük, majd először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszúrjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 79 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 73 %.
[cdD = -90,80° (c = 0,333, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,24 (s, 9H) , 1,16 - 2,05 (m, 14H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 2H),
2,90 - 3,04 (m, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 4,03 • te
- 101 (br.s, 1H) , 4,51 (br.s, 1H), 6,01 (s, 1H) , 6,90 - 7,35 (m, 9H).
IR-spektrum (CHCl3): 3580, 3550 - 3100 (br.), 2929, 2865,
1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293,
1157, 1047, 879, 839 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 540 (M+, 100). Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a Cg^^.gFNgO^ képlet alapján:
számított: 540,3238;
talált: 540,3228.
2. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)1-2-Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-klór-piridin-3-il)-pentill -dekahidro- izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 31 mg (0,20 mmól)
2-klór-nikotinsavat, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 58 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 54 %.
- 102 * «· ··» [a]D = -70,64° (c = 0,224, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,16 (s, 9H) , 1,17 - 2,10
(m, 12H), 2, 25 - 2,37 (m, 2H), 2,52 - 2,70 (m, 2H),
2,97 - 3,06 (m, 2H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 4,05 )br. s,
1H), 4,60-4, 70 (m, 1 H), 5,64 (s, 1H) , 7,18 - 7,38 (m,
7H), 7,60 - 7,63 (m, 1H) ,
8,38 - 8,40 (m, 1H).
IR-spektrum (CHCI3): 3618, 3428, 3650 - 3100 (br.), 2929,
1667, 1583, 1515, 1455, 1401, 1368, 1247, 1071,
1046, 877 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 541 analízis a Ο30Η41ϋΝ4θ3 képlet alapján: számított: C: 66,59, H: 7,64, N: 10,35, talált: C: 66,60, H: 7,58, N: 10,17, (M+), 440 (100).
Cl: 6,55;
Cl: 6,84.
3. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*, 2' S* , 3 1 R*) 1 -2- Γ2 '-Hidroxi-3’-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'- (2-etil-3-hidroxi-fenil)-pentil 1 -dekahidro-izokinolin-3-N- (tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 35 mg (0,21 mmól), a 10. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt hasz• · · ·
- 103 ···· ·· · · nálva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 3 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 71 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 65 %.
[a]D = -76,29° (c = 0,291, metanol).
NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,03 (t, J = 7,42 Hz, 3H),
1,21 (s, 9H), 1,22 - 2,10 (m, 11H), 2,24 - 2,35
(m, 2H), 2,44 - 2,70 (m, 4H), 2,96 -3,05 (m, 2H),
3,26 - 3,40 (m, 1H), 3,96 - 4,23 (m , 2H) , 4,53
(br.s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,30 - 6, 56 (m, 3H) ,
6,77 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7, 75 Hz, 1H)
7,19 - 7,39 (m, 5H).
spektrum (CHCI3): 3700 - 3100 (br.), 3429, 3327, 3011, 2971
2930, 2867, 1662, 1604, 1585, 1514, 1455, 1394, 1368
1278, 1155, 1087, 1046, 910 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 550 (M+, 100).
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C33H4qN3O4 képlet alapján:
számított: 550,3645;
talált: 550,3664.
4. példa [2S-(2R* , 2 ' S* , 31 R*)]-1-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentill -pirrolidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
104
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 55 mg (0,16 mmól), a 3. köztitermék példa e) lépése szerinti vegyületet, 25 mg (0,16 mmól), a 9. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 33 mg (0,16 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 22 mg (0,16 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 4 %-tól 8 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 52 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 69 %.
[a]D = -72,15° (c = 0,211, metanol).
-’-H-NMR-spektrum (CD3OD, delta): 1,33 (s, 9H) , 1,70 - 1,90 (m, 4H), 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,45 - 3,30 (m, 8H),
3,60 - 3,70 (m, 1H), 4,25 - 4,38 (m, 1H),
6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6, 74 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) ,
6,93 (t. J = 7,7 Hz, 1H), 7, 15 - 7, 32 (m, 5H) .
IR-spektrum (CHCl3( 1 : 3600 - 2700 (br.) / 3450 , 3255, 2968, 2928,
1653, 1632, 1588 , 1513, 1454 / 1364, 1291, 1233 , 1064 ,
884, 836 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 468 (M+, 100).
Analízis a C27H37N3O4 képlet alapján: számított: C: 69,35, H: 7,98, N: 8,99;
talált: C: 69,54, H: 8,10, N: 9,19.
105
5. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)1-2- [2'-Hidroxi-3’-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(N-oxido-piridin-3-il)-pentill -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 28 mg (0,20 mmól) nikotinsav-N-oxidot, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 5 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 81 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 76 %.
[a] D = -104,39° (c = 0,213, metanol).
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,19 (s, 9H) , 1,19 - 2,10
(m, 14H) , 2 ,50 - 2,60 (m, 1H) , 2,65 - 2,79 (m, 1H) ,
2,95 - 3 ,10 (m, 2H), 3,83 (br. s, 1H), 4,22 - 4,32
(m, 1H), 4, 87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,11
(m, 7H), 7, 17 - 7,22 (m, 2H) , 7,33 - 7,44 (m, 3H),
7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H),
8,44 - 8,48 (m, 2H).
IR-spektrum (CHCl3): 3600 - 3100 (br. ) , 3428, 2930, 2864,
1669, 1603, 1515, 1479, 1455, 1432, 1394, 1368,
1300, 1279, 1245, 1135, 1083 , 1046 , 1017 cm-1.
• ·
- 106 Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 522 (M+, 100).
. példa [2S-(2R*,2'S*,3'R*)1-1-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4·-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-piperidin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 100 mg (0,29 mmól), a 4. köztitermék példa f) lépése szerinti vegyületet, 44 mg (0,29 mmól), a 9. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 59 mg (0,29 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 39 mg (0,29 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 1,5 %-tól 7 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 57 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 41 %.
[a]D = -58,90° (c = 0,163, metanol).
^H-NMR-spektrum (CD^OD, delta): 1,29 (s, 9H) , 1,50 - 2,20 (m, 10H), 2,60 - 2,75 (m, 4H), 3,10 - 3,35 (m, 4H),
3.85 - 4,02 (m, 2H), 4,10 - 4,35 (m, 2H), 4,85 (s, IH), 3,85 - 4,02 (m, 2H), 4,10 - 4,35 (m, 2H),
4.85 (s, IH), 6,55 (d, J = 7,29 Hz, IH), 6,75 (d, J = 7,83 Hz, IH), 6,90 - 6,96 (m, IH),
7,15 - 7,35 (m, 5H).
107
IR-spektrum (CDCI3): 3601, 3600 - 3100 (br.), 3428, 3340, 3008,
2941, 2861, 1661, 1601, 1587, 1514, 1455, 1394, 1367,
1284, 1156, 1086, 1047, 832 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 482 (M+, 100). Analízis a C28H39N3°4 képlet alapján:
számított: C: 69,83, H: 8,16, N: 8,72;
talált: C: 69,84, H: 8,46, N: 8,50.
7. példa
Í3S- (3R* , 4aR*,8aR*,2'S* ,3Έ*)]-2-Γ2' -Hidroxi-3' -benzil-4'-aza-5'-oxo-5' - (2-metil-3-fluor-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 31 mg (0,20 mmól) 3 - fluor-2-metil-benzoesavat, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodíimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyers terméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez
1,5 %-tól 3 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 40 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 37 %.
[a]D = -80,10° (c = 0,132, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,13 (s, 9H) , 1,13 - 2,10 ι
- 108 (m, 16Η) , 2,20 - 2,35 (m, 2Η) , 2,50 - 2,70 (τη, 2Η) ,
2,95 - 3,05 (m, 2Η), 3,53 - 3,58 (m, 1Η),
3,98 (s, 1Η), 4,03 - 4,10 (m, 1Η), 5,68 (s, 1Η),
6,83- 7,07 (m, 3Η) , 7,10 - 7,40 (τη, 5Η) .
IR-spektrum (CHCl3): 3650 - 3150 (br.), 3429, 3030, 3008, 2930, 2863, 1672, 1608, 1514, 1455, 1394, 1368, 1277, 1046, 910, 830 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 538 (M+, 100).
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer):
molekulatömeg (m/e) a C32H45FN3O3 képlet alapján: számított: 538,3445;
talált: 538,3469.
8. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)1-2-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-klór-3 , 5-dihidroxi-fenil)-pentill-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 100 mg (0,25 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 47 mg (0,25 mmól)
2-klór-3,5-dihidroxi-benzoesavat, 51 mg (0,25 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 34 mg (0,25 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez
I
- 109 2 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 47 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 33 %.
[a]D = -53,79° (c = 0,097, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 0,5 - 3,10 (m, 32H) , 3,70 - 4,60 (m, 2H), 6,00 - 7,50 (m, 8H).
IR-spektrum (CHCl3): 3700 - 3100 (br.), 2930, 2865, 1658,
1604, 1521, 1455, 1368, 1246, 1156, 1047, 1014,
856 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 572 (M+, 100).
Analízis a C-^H^ClN^Os képlet alapján: számított: C: 65,08, H: 7,40, N: 7,34;
talált: C: 65,30, H: 7,35, N: 7,43.
9. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2 - Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza -5 ' -oxo-5 ' - (29 * 11 -metil-3 11,511 -diamino-fenil) -pentil] -dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 100 mg (0,25 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 41 mg (0,25 mmól)
3,5-diamino-2-metil-benzoesavat, 51 mg (0,25 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 34 mg (0,25 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,5 ml dimetil-formamidot használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás
110 módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 1 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 30 mg világos-narancssárga színű, habos anyagot kapunk. Hozam: 22 %.
[a]p = -89,27° (c = 0,137, metanol).
^-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,21 (s, 9H), 1,30 - 2,02 (m, 16H) , 2,19 - 2,35 (m, 2H), 2,48 - 2,70 (m, 2H),
2,90 - 3,07 (m, 2H), 3,10 - 3,23 (m, 1H), 3,50 (br.s, 4H), 3,94 (br.s, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H),
5,70 (s, 1H), 5,89 - 5,95 (m, 2H), 6,30 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,33 (m, 5H).
IR-spektrum (CHCI3): 3600 - 3100 (br.), 3029, 3005, 2928,
2865, 1664, 1621, 1513, 1455, 1392, 1367, 1276,
1244, 1171, 1047, 841 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 550 (M+, 100).
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C^H^gNgC^ képlet alapján:
számított: C: 550,3757;
talált: C: 550,3762.
10. példa
T3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3 , 5-dinitro-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában
- 111 leírt módon eljárva állítjuk elő, 100 mg (0,25 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 56 mg (0,25 mmól)
3,5-dinitro-2-metil-benzoesavat, 51 mg (0,25 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 34 mg (0,25 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 %-tól 3 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 61 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 41 %.
[a] D = -105,96° (c = 0,302, metanol).
2H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,02 (s, 9H), 1,02 - 2,60 (m, 20H), 2,90 - 3,06 (m, 2H), 3,21 (br.s, 1H),
3,60 - 3,75 (m, 1H) , 4,05 - 4 ,20 (m, 1H) , 4,65 -
- 4,80 (m, 1H) , 5,47 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 5H)
8,00 - 8,20 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) .
IR-spektrum (CHCI3): 3621, 3500 - 3100 (br. ) , 3428, 3024 ,
2977, 2931, 1665 , 1615, 1539, 1455, 1347, 1278 ,
1245, 1047, 878 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 610 (M+, 100).
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C32H44N5O-7 képlet alapján:
számított: C: 610,3241;
talált:
C: 610,3240.
• · • ·
- 112 11. példa [3S- (3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3 ’R*)]-2-Γ2' -Hidroxi-3' -benzil-4' -aza-5'-oxo-5'-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-pentill -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 116 mg (0,29 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 50 mg (0,29 mmól), a 14. köztitermék példa szerinti vegyületet, 60 mg (0,29 mmól)
1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 39 mg (0,29 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, és 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2,5 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 83 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 51 %.
[a]D = -74,29° (c = 0,140, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,19 (s, 9H), 1,19 - 2,80 (m, 16H), 2,90 - 3,15 (m, 2H), 3,35 (br.s, 1H),
4,06 (br.s, 1H), 4,56 (br.s, 1H), 5,85 (br.s, 1H),
6,60 - 6,70 (m, 1H), 6,90 - 7,35 (m, 8H).
IR-spektrum (CHCl3) : 3621, 3600 - 3100 (br.), 3429, 2977,
2929, 1671, 1584, 1515, 1445, 1394, 1368, 1292,
1182, 1046, 878, 823 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 556 (M+, 100).
Analízis a C^H^ClF^C^ képlet alapján:
.... ···· ·· ;· . · .* .···.···..”.
..· : .......
- 113 számított: C: 66,95, H: 7,61, N: 7,56;
talált: C: 66,76, H: 7,72, N: 7,69.
12. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2-[2'-Hidroxi-3 ' -benzil-4'-aza-5 ’ -oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentill -dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 261 mg (0,65 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 100 mg (0,65 mmól), a 9. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 134 mg (0,65 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 88 mg (0,65 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 6 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,2 ml vízmentes dimetil-formamidot használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 1 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk.
Ily módon 304 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 87 %. [ar] D = -75,00° (c = 0,200, metanol) .
-*-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,18 (s, 9H) , 1,19 - 2,05
(m, 18H), 2 ,20 - 2,35 (m, 2H), 2,50 - - 2,70 (m, 2H) ,
2,90 - 3, 05 (m, 2H), 3,22 - 3,35 (m, 1H), 3,96 -
-4,05 (m / 1H), 4,45 - 4, 55 (m, 1H), 5,77 (s, 1H) ,
6,53 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
6,85 - 6, 90 (m, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 6H) .
114
IR-spektrum (CHCI3): 3606, 3600 - 3100 (br.), 3429, 3011,
2929, 2865, 1663, 1604, 1587, 1514, 1455, 1367,
1277, 1200, 1156, 1046, 910 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 537 (M+, 100). Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a £32^46^04 képlet alapján:
számított: C: 536,3488;
talált: C: 536,3488.
13. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'5*,31R*)]-2-Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4 > -aza-5' -oxo-5'-(2-metil-3-metoxi-fenil)-pentil] -dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 33 mg (0,20 mmól), a 15. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 2,5 : 97,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 93 mg fehérszínü, habos anyagot kapunk. Hozam: 84 %.
!η-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,17 (s, 9H), 1,17 - 2,05 (m, 12H), 2,05 (s, 3H), 2,25 - 2,38 (m, 2H),
- 115 -
2,50 - 2,75 (m, 2H) , 2,95 - 3,10 (m, 2H), 3,35 -
- 3,50 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,98 - 4,15 (m, 2H)
4,59 - 4,65 (m, 1H) , 5,72 (s, 1H), 6, 47 (br.d,
J = 8,21 Hz, 1H) , 6, 63 (d, J = 7,7 Hz 1H) , 6, 82
(d, J = 8,12 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7, 0 Hz, 1H) z
7,15 - 7,45 (m, 5H) .
Analízis . a C330^ kspl .et a lapj án:
számított : C: 72,10, H: 8,62, N: 7,64;
talált : C: 71,84, H: 8,49, N: 7,67.
14. példa
[3S- (3R*,· 4aR*.8aR*.2'S*,3’ rIll -2-Γ 2'-Hidroxi-3' -benzil-4 z _
-aza-5'-oxo-5'-(2,3-diklór-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 38 mg (0,20 mmól)
2,3-diklór-benzoesavat, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2,5 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 95 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 84 %. ^-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 1,16 (s, 9H) , 1,17 2,05 ···· ····
- 116 (m, 12H) , 2,20 - 2,38 (τη, 2Η) , 2,50 - 2,75 (τη, 2Η) ,
2,95 - 3,10 (τη, 2Η) , 3,40 - 3,55 (τη, 1Η) , 3,69 (s, 1Η) , 4,00 - 4,10 (τη, 1Η) , 4,58 - 4,72 (τη, 1Η) ,
5,77 (s, 1Η), 6,98 - 7,47 (m, 9Η).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) : m/e 574 (M+) , 473 (100) .
15. példa
Í3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-trifluor-metil-fenil)-pentill-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 80 mg (0,20 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 38 mg (0,20 mmól)
2-trifluor-metil-benzoesavat, 41 mg (0,20 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 27 mg (0,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2,5 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 72 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 63 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 (s, 9H) , 1,16 - 2,05 (m, 14H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m, 2H),
2,92 - 3,05 (m, 2H), 3,38 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (br.s, 1H) , 3,98 - 4,10 (τη, 1H) , 4,58 - 4,70 (m, 1H) ,
5,90 (s, 1H), 7,00 - 7,65 (m, 10H).
117 • · · .. « · ·· ·· · *
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 573 (M+, 100).
Analízis a C32H42F3N3®3 képlet alapján: számított: C: 67,00, H: 7,38, N: 7,32;
talált: C: 67,11, H: 7,09, N: 7,10.
16. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*) 1 - 2- Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-oxo-3-metil-piridin-4-il)-pentil] -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 147 mg (0,037 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 5,6 mg (0,037 mmól), a 12. köztitermék példa f) lépése szerinti vegyületet,
7,6 mg (0,037 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 4,9 mg (0,037 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 1,3 ml vízmentes dimetil-formamidot használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 6,5 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 34 %.
-’-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) : 1,00 - 3,40 (m, 32H) ,
4,00 - 4,70 (m, 3H), 5,90 - 6,10 (m, 1H),
6,90 - 7,40 (m, 8H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 537 (M+, 100).
- 118 ····
17. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*, 2 ' S* , 3 1 R*) 1 -2- [2 '-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5' - (2 , 6 -diklór-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 48 mg (0,12 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 25 mg (0,12 mmól), a 13. köztitermék példa szerinti vegyületet, 2,5 mg (0,12 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 16 mg (0,12 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 14 mg kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk.
spektrum (CDCI3 , delta) : 0,9 - 2,15 (m, 23H)
2,22 - 2,85 (m, 4H), 2,95 - 3,10 (m, 2H) ,
3,30 - 3,58 (m, 1H), 3,98 - 4,12 (m, 1H) ,
4,56 - 4,75 (m, 1H) , 5,60 - 5,82 (m, 1H) ,
6,60 - 6,79 (m, 1H), 6, 90 - 7,40 (m, 6H) .
IR-spektrum (CHCI3): 3010, 2937, 1644, 1606, 1605, 1497, 1474, 1454, 1433, 1417, 1341, 1313, 1274, 1252, 1161,
1093, 1074, 1027, 991 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 590 (M+, 100).
• ·
- 119 18. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-amino-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 100 mg (0,25 mmól), az 1. kö titermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 38 mg (0,25 mmól) 3-amino-2-metil-benzoesavat, 34 mg (0,25 mmól) 1-hidroxi -benzotriazol-hidrátot, 52 mg (0,25 mmól) 1,3-diciklohexil-kar bodiimidet és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 76 mg (0,75 mmól) trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 78 mg majdnem fehérszínű, habos amyagot kapunk.
Hozam: 58 %.
^H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,19 (s, 9H), 1,20 - 2,08
(m, 15H), 2 ,20 - 2,35 (m, 2H), 2,50 - 2, 70 (m, 2H),
2,92 - 3,05 (m, 2H), 3,28 - 3,38 (m, 1H) z
3,61 (br. s, 1H) , 3,93 - 4 ,20 (m, 2H), 4, 45 - 4,58
(m, 1H), 5, 80 ( S, 1H), 6, 44 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ,
6,63 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7 ,7 Hz, 1H),
7,17 - 7,36 (m, 6H) .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 535 (M+, 100).
- 120 ···· ··· • « • · · • ··
19. példa
T2S-(2R*,2'S*,31S*)1 -1- [2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hidroxi-2-metil-fenil)-pentill -4-piridin-311-il-metil-piperazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 50 mg (0,11 mmól), a 6. köz titermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 16 mg (0,11 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet, 14 mg (0,11 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 22 mg (0,11 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 5 %-tól 10 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 35 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 55 %.
ΤΗ-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,29 (s, 9H), 2,18 (s, 3H),
2,23 - 2,33 (m, 1H), 2,45 - 2,85 (m, 7H),
3,20 - 3,35 (m, 3H), 3,45 (s, 1H) , 4,00 - 4,10
(m, 1H) , 4,25 - 4,35 (m, 1H) , 5,00 - 5,40
(br. s, 1H) , 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 - 6
(m, 2H) , 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,12 - 7,43
(m, 7H) , 7,57 - 7,62 (m, 1H) , 7,78 (br.s, 1H) ,
8,48 - 8,58 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 606 (M+, 100).
- 121 20. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*, 2 ' S* , 3 1 R*) ] -2 - Γ2 '-Hidroxi-3'-benzil-4>aza-5'-oxo-5'-(2-izopropil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 55 mg (0,137 mmól), az 1. köz titermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 24,7 mg (0,137 mmól), a 18. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 28,25 mg (0,137 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 18,5 mg (0,137 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 8 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 46 mg fehérszínü, habos anyagot kapunk. Hozam: 60 %.
[α]β = 84,61 (c =2,60, metanol).
TH-NMR-spektrum (CDClg, delta): 1,19 (d, J = 3,7 Hz, 3H),
1,21 (d, J = 3,75 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1, 27 -
- 1,51 (m, 7H), 1,61 - 2,00 (m, 6H), 2,26 - 2,35
(m, 2H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 3H)
3,19 - 3,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,51 (m, 1H) ,
5,82 (br.s, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 6,23 (d,
J = 8,53 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,15 Hz, 1H) , 6,66
(d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,74 Hz, 1H) ,
7,21 - 7,31 (m, 5H).
IR-spektrum (CDCI3): 3427, 3322, 3028, 3008, 2930, 2868, 1660, 1603, 1582, 1513, 1455, 1393, 1366, 1304, ··· ·
- 122 1278, 1245, 1088, 1059 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 564 (M+, 100). Analízis a C-^H^NgC^ képlet alapján: számított: C: 72,43, H: 8,76, N: 7,45;
talált: C: 72,13, H: 8,85, N: 7,30.
21. példa
Í3S-(3R*,4aR*.8aR*,2'S*,3’R*)]-2-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'aza-5'-oxo-5'-(2-butil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 91 mg (0,227 mmól), az 1. köz titermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 44 mg (0,227 mmól), a 16. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 46,7 mg (0,227 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 30,6 mg (0,227 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 10 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 4 %-tól 7 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 72 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 55 %.
[a]D = 77,36 (c =0,36, metanol).
ΤΗ-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,20 (s, 9H), 1,29 - 2,00 (m, 18H), 2,27 (m, 2H),
2,48 - 2,69 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,29 (m, 1H),
3,99 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,45 ···· • ··
- 123 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,19 Hz, IH), 6,86 (t,
J = 7,67 Hz, IH), 7,21 - 7,31 (m, 5H).
IR-spektrum (KBr): 3303 (br.), 3087, 3029, 2927, 2862, 1647,
1583, 1520, 1455, 1366, 1281, 1209, 1108, 735,
698 cm'1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 578 (M+, 100) Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C35H51N3O4 képlet alapján:
számított: 578,3958;
talált: 578,3962.
22. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4 < aza-5'-oxo-5'-(2-propil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 67 mg (0,167 mmól), az 1. köz titermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 30 mg (0,167 mmól), a 17. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, mg (0,167 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 23 mg (0,167 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 4 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 75 mg fehérszínű, habos amyagot kapunk. Hozam: 80 %.
[cd D = 43,75 (c =0,160, metanol) .
124 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 0,87 (t, 3H),
1,18 (s, 9H) , 1,21 - 2,04 (m, 15H) ,
2,24 - 2, 33 (m, 2H), 2,49 - 2,58 (m, 3H), 2,66
(m, 1 H) , 2,98 (m, 2H), 3,37 (m, 1H) , 3,99 (τη,
1H) , 4,52 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,43
(d, J = 8 ,32 Hz, 1H), 6,56 (d, J= Ί,32 Hz, 1H), 6,76
(d, J= 7, 12 Hz, 1H), 6,95 (t, J = ; 7,7 8 Hz, 1H) ,
7,20-7,33 (m, 5H).
IR-spektrum (KBr): 3287 (br.), 3086, 2932, 2868, 1681,
1558, 1456, 1368, 1334, 1291, 1261, 1218, 1169,
1101, 1042, 776, 734, 552 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 564 (M+, 100). Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer) molekulatömeg (m/e) a C34H5QN3O4 képlet alapján:
számított: 564,3801;
talált: 564,3789.
23. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)l-2-í2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentil1 -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 70 mg (0,16 mmól), a 8. köz titermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 24,6 mg (0,16 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet, 33 mg (0,16 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 22 mg
- 125 (0,16 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 4 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 54 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 60 %.
[a]D = 119,23 (c = 0,26, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,09 (s, 9H), 1,12 - 1,79 (m, 12H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 2H),
1,93 - 2,02 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43 - 2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,47 (m, 1H),
5,37 (m, 1H), 5,51 (br.s, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,17 - 7,32 (m, 4H), 7,45 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 1482,
1466, 1439, 1366, 1287, 1221, 1156, 1119, 1026,
801, 735, 689 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) ·. m/e 568 (M+, 100) .
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C32H4gN3O4S képlet alapján:
számított: 568,3209;
talált:
568,3182.
126 . példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)1-2-[2'-Hidroxi-3'-(2-naftil-tio-metil)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentill-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 70 mg (0,145 mmól), a 7. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 22 mg (0,145 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet, mg (0,145 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 19 mg (0,145 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 4 ml tetrahidro furánt használva. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amely hez 5 %-tól 15 %-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 65 mg fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 73 %.
[a]D = 112,00 (c = 0,25, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 (s, 9H), 1,15 - 1,80 (m, 12H), 1,93 - 2,06 (m, 1H), 2,17 - 2,28 (m, 2H),
2,29 (s, 2H), 2,42 - 2,61 (m, 2H), 2,94 (d, 1H),
3,51 (m, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),
5,36 (br.s, 1H), 5,53 (br.s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,40 - 7,53 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3427, 3311 (br.), 2929, 2864, 1703, 1661,
1587, 1514, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1146,
1119, 1070, 1042 cm”1.
• · · * ·
- 127 Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 618 (M+, 100). Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): Analízis a C34H4gN3O^ képlet alapján:
számított: C: 69,98, H: 7,67, N: 6,80;
talált: C: 69,92, H: 7,72, N: 6,75.
25. példa [25-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2 '-Hidroxi-3'-(2-naftil-tio-metil)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-piperidin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 28 mg (0,065 mmól), a 2. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 10 mg (0,065 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet,
13,5 mg (0,065 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 9 mg (0,065 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyét használjuk. Ily módon 23 mg fehérszínü, habos amyagot kapunk. Hozam: 63 %.
[a] D = 233,33 (c = 0,09, MeOH),
^-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1,17 (s, 9H), 1,26 (m, 1H) , 1,56-1,73 (m, 6H) ,
2,19-2,23 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,42 (m, 1H) ,
2,62-2,73 (m, 2H) , 3,11-3,19 (m, 1H) , 3,50-3,72
(m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,89 (s, 1H)
128
6,77-6,87 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,65 Hz, 1H),
7,43-7,51 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,88 (s,
1H) .
IR-spektrum (KBr): 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 cm'1. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 564 (M+, 100). Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a 032^42^3^4^ képlet alapján:
számított: 564,2896;
talált: 564,2916.
26. példa
Í2S-(2R*,2'S*,31R*)]-1-[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-4 -(piridin-3'''-il-metil-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 65 mg (0,148 mmól), az 5. köztitermék példa e) lépése szerinti vegyületet, 22,5 mg (0,148 mmól), a 9. köztitermék példa c) lépése szerinti vegyületet,
30,5 mg (0,148 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 20 mg (0,148 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 5 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3 : 97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 64 mg fehérszínü, habos amyagot kapunk. Hozam: 75 %.
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
- 129 1,33 (s, 9H), 1,86 (s, 3H), 2,30 (m, 1H),
2,49-2,98 (m, UH) , 3,33 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H) ,
4,02 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,29 (d, J = 9,16 Hz,
1H) , 6,46 (d, J = 7,23 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 7,79 Hz,
1H) , 6,83 (t, J = 7,84 Hz, 1H) , 7,17-7,31 (m, 7H),
7,60 (m, 1H) , 7,95 (br. s . , 1H) , 8,50-8,55 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 574 (M+, 100) .
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg (m/e) a C33H44N5O4 képlet alapján: számított: 574,3393;
talált: 574,3373.
27. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*) 1-2-Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-0X0-5'-(2-etil-3-hidroxi-fenil)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid-monomezilát-só
35,1 mg (0,064 mmól), a 3. példa szerinti vegyület 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 134 μΐ (0,067 mmól) 0,5 mólos, diklór-metános metán-szulfonsav-oldatot. A kapott elegyről az oldószert csökkentett (13,3 - 26,7 Pa) nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon nyers formában 38 mg világossárga színű, habos anyagot kapunk. Hozam: 90 %.
1H-NMR-spektrum (CD30D, delta): 0,91 (t, J = 7,39 Hz, 3H),
1,29 (s, 9H), 1,30 - 3,20 (m, 21H), 4,00 - 4,40 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,73 (d,
7,78 Hz, 1H), 6,91 (t, J
7,78 Hz, 1H),
- 130 7,15 - 7,32 (m, 5H).
28. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2- [2'-Hidroxi-3'-benzil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-3-hidroxi-fenil)-pentill-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid-monomezilát-só
A cím szerinti vegyületet lényegében a 27. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 125 mg (0,23 mmól), a 13. példa szerinti vegyület 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát és 240 μΐ (0,24 mmól) 1,0 mólos, diklór-metános metán-szulfonsav-oldatot használva. Ily módon nyers formában 136 mg majdnem fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 95 %.
1H-NMR-spektrum (CD3OD, delta):
1,12 (s, 9H), 1,10-2,20 (m, 16H), 2,60-2,75 (m,
4H) , 3,10-3,50 (m, 6H) , 3,60-3,70 (m, 1H) , 3,90-4,30 (m, 3H), 6,53 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 6,55 (t, J =
7,87 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,82 Hz, 1H).
29. példa
Í3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)l-2-[2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metil-fenil)-pentill -dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában le írt módon eljárva állítjuk elő, 15 mg (0,034 mmól), a 8. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 4,7 mg (0,034 mmól) o-toluilsavat, 7,13 mg (0,034 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 4,7 mg (0,034 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és
2,5 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kro
131 matográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként aceton és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 16 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 84 %.
[a]D = -80,00° (c = 0,15) .
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,04 (s, 9H), 1,08 - 1,80
(m, UH) , 1,93 (m, 3H), 2,22 (m, 4H), 2,44 (m, 1H),
2,49 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,47
(m, 1H) , 3,84 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,50 (m, 1H),
5,45 (br. S, 1H), 7,12 - 7,32 (m, 7H), 7,45 (m, 2H),
7,51 (d, J = 7,51 Hz, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481,
1364, 1311, 1275, 1225, 1088, 737 cm-1.
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a £32^46^033 képlet alapján:
számított: 552,3260;
talált: 552,3272.
0. példa r3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)1-2-Γ2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-metil-piridin-4-il)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 15 mg (0,034 mmól), a 8. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 6,69 mg (0,048 mmól), a 19. köztitermék példa szerinti vegyületet, 7,13 mg (0,034 mmól)
1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 4,7 mg (0,034 mmól) 1-hidroxi132
-benzotriazol-hidrátot, 1,5 ml tetrahidrofuránt és 1 ml dimetil-formamidot használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 3 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 10 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 52 %.
[a]D = -95,65° (c = 0,115).
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,00 (s, 9H) , 1,20 - 1,77
(m, 12H) , 1,99 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H), 2,44 (m, 5H) ,
2,92 (m, 1H), 3,41 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 1H) ,
4,56 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 7,20 - 7,46 (m, 6H) , 7,75
(d, J = 8,94 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H).
IR-spektrum (KBr): 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439,
1391, 1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 691,
669 cm’-’·.
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a C31H45N4O3S képlet alapján: számított: 553,3212;
talált: 553,3222.
31. példa
F3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'5*)]-2-[2'-Hidroxi-3' -fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(kinolin-5-il)-pentil] -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 15 mg (0,034 mmól), a 8. közti• ·
133 termék példa g) lépése szerinti vegyületet, 6,0 mg (0,034 mmól), a 20. köztitermék példa szerinti vegyületet, 7,13 mg (0,034 mmól)
1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 4,7 mg (0,034 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 3 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 15 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 74 %.
[a]D = -99,50° (c = 0,201).
-*-Η-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 0,74 (s, 9H) , 1,15 - 1,79 (m, 12H), 1,97 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,36 (m, 1H),
2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,99
(m, 1H) , 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H) , 5,29 (s, 1H) ,
7,18 - 7 ,32 (m, 3H), 7 ,40 - 7,50 (m, 3H) , 7,70 (m,
7,89 (m, 2H), 8,17 (m, 1H) , 8,91 (m, 2H) .
IR-spektrum (KBr): 3299, 2923, 2862, 1644 , 1546 , 1481, 1439,
1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 cm-1. Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a Cg^H^N^C^S képlet alapján:
számított: 589,3212;
talált:
589,3237.
134
32. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31S*)1-2-Γ2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(1,2 , 3 , 4-tetrahidro-kinolin-5-il)-pentill -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában le írt módon eljárva állítjuk elő, 18 mg (0,04 mmól), a 8. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 7,38 mg (0,04 mmól), a 21. köztitermék példa szerinti vegyületet, 8,56 mg (0,04 mmól)
1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 5,61 mg (0,04 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 3 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt hasz nálunk. Ily módon 12 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk.
Hozam: 50 %.
[a]D = -98,59° (c = 0,142).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,13 (s, 9H), 1,14 - 2,04
(m , 15H), , 2,19 (m, 2H) , 2, 45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H),
2, 75 (m, 1H), 2,90 - 3 ,09 (m, 2H ), 3,26 (m, 2H),
3, 44 (m, 2H), 3,75 (m, 1H) , 4,01 - 4,14 (m, 2H), 4,42
(m , 1H) , 5,56 (s, 1H) , 6,4 9 (d, J = 7,96 Hz, 1H) ,
6, 80 (d, J = 7,40 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 7,72 Hz, 1H),
7, 08 (d, J = 8,39 Hz, 1H) , 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 2H),
7, 42 (d, 2H) .
IR-spektrum (KBr): 3327, 292 8, 2 852, 1629, 1590, 1519, 1481,
1449, 1364, 1310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 cm-1.
- 135 Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a C34H4gN4O3S képlet alapján: számított: 593,3525,talált: 593,3552.
33. példa
T2S-(2R*,2'S*,31S*)1-1-[2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'
-oxo-5'-(1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-kinolin-5-il)-pentil]-4-(piridin-3'''-il-metil)-piperazin-2-N-(tercier-butil)-karboxamid mg (0,10 mmól), a 6. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyület, 18 mg (0,10 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-5-karbonsav, 30 mg (0,30 mmól) trietil-amin és 14 mg (0,10 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -10°C hőmérsékleten hozzáadunk 22 mg (0,11 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet körülbelül 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot celiten átszűrjük. Ezt követően a szürletet először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A nyersterméket radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez
2,5 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 33 mg majdnem fehérszínű, habos
136 anyagot kapunk. Hozam: 62 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,29 (s, 9H) , 1,79 - 1,97 (m, 2H) , 2,26 - 3,0 (m, UH) , 3,20 - 3,50 (m, 9H) ,
3,95 - 4,05 (m, 1H), 4,23 - 4,35 (m, 1H), 6,43 - 6,62 (m, 2H) , 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 - 7,35 (m, 6H) ,
7,41 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,57 - 7,70 (m, 2H),
8,50 - 8,58 (m, 2H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 631 (M+, 100).
34. példa [2S-(2R*,2'S*,3’S*)]-1-Í2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'
-oxo-5'-(kinolin-5-il)-pentil]-4-(piridin-3'''-il-metil)-piperazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 33. példában leírt kísérlet során különítjük el. Hozam: 13 mg majdnem fehérszínű, habos anyag.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,18 (s, 9H) , 2,27 - 2,90 (m, 9H), 3,17 - 3,60 (m, 5H), 4,07 - 4,19 (m, 1H),
4,40 - 4,55 (m, 1H), 4,75 - 4,95 (m, 1H), 6,90 - 7,68 (m, 11H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,48 - 8,60 (m, 2H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,89 - 8,97 (m, 1H).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e 527 (M+, 100).
137
5 . példa [2S-(2R*,2'S*,3'S*)1-1-[2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-51
-oxo-5'-(3-metil-piridin-4-il)-pentill-4-(piridin-3'''-il-metil)-piperazin-2-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 20,3 mg (0,
148 mmól), a 19.
köztitermék példa szerinti vegyületet, 70 mg (0,148 mmól), a 6.
köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 31 mg (0,148 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 20 mg (0,148 mmól) 1-hidr oxi-benzotriazol-hidrátot és 62 ml trietil-amint tartalmazó tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradi ens elúciót végzünk, amelyhez 2,5 %-tól 15 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 48 mg fehérszínű, habos anyagot kapunk. Hozam: 55 %.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,23 (s, 9H), 2,30 - 2,90 (m, 12H), 3,16 - 3,50 (m, 5H), 4,02 - 4,10 (m, IH),
4,30 - 4,42,41 (m, IH), 4,85 (br.s, IH), 6,90 - 7,60 (m, 10H), 8,38 - 8,57 (m, 3H).
Tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): m/e 591,4 (M+, 100).
• ·
- 138 36. példa [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2-Γ2'-Hidroxi-3'-benzil-4'aza-5'-oxo-5'-Γ2 -metil-3 11 -N-(metil-szulfonil)-amino-fenil)1 -pentill -dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 70 mg (0,17 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 40 mg (0,17 mmól), a 22. köztitermék példa szerinti vegyületet, 35 mg (0,17 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 23 mg (0,17 mmól)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (2 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 1 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 72 mg majdnem fehérszínü, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 69 %.
spektrum (CDClg, delta): 1,14 (s, 9H) , 1,19 - 2,38
(m, 19H), 2,50 - 2,70 (m, 2H) , 2,92 - 3,06 (m, 4H) ,
3,43 - 3,55 (m, 1H), 4,01 - 4, 10 (m, 1H) ,
4,58 - 4,70 (m, 1H), 5,66 (s, 1H) , 6 , 37 (br . s, 1H) ,
6,82 - 6,93 (m, 2H), 7,10 - 7, 3 9 (m, 6H), 7,48
(d, J = 8,16 Hz, 1H).
IR-spektrum (KBr): 3691, 3600 - 3300 (br.), 2929, 2866, 1672,
1603, 1513, 1455, 1393, 1368, 1327, 1277, 1154, 1047, 972, 909, 877 cm-1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e (M+, 100).
- 139 37. példa f3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31R*)]-2 -[2'-Hidroxi-3'-benzil-4'aza-5'-oxo-5'-(1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-kinolin-5-il)-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-N-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 18,5 mg (0,046 mmól), az 1. köztitermék példa b) lépése szerinti vegyületet, 8,14 mg (0,046 mmól), a 20. köztitermék példa szerinti vegyületet,
9,48 mg (0,046 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 6,21 mg (0,046 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 2 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 11 mg habos anyagot kapunk. Hozam: 43 %.
^H-NMR-spektrum (CDCl3, delta): 1,20 (s, 9H) , 1,25 - 2,02 (m, 15H), 2,28 (m, 2H), 2,46 - 2,70 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,98 (m, 1H),
4,49 (m, 1H), 5,75 (br.s, 1H), 6,38 (m, 3H),
6,83 (t, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 5H).
38. példa f3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31S*)1-2-Í2'-Hidroxi-3' -fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'- Γ 6 -metil-(1,2, 3 , 4-tetrahidro-kinolin-5-il)]-pentil]-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid • ·♦· ··· • ·
- 140 A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 15 mg (0,035 mmól), a 8. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 6,5 mg (0,035 mmól)
6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-kinolin-karbonsavat, 7,15 mg (0,035 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 4,7 mg (0,035 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 2 ml tetrahidrofuránt és 1 ml dimetil-formamidot használva. A kapott anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyhez 3 %-tól 5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon 12,5 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 60 %.
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a képlet alapján:
számított: 603,3369;
talált: 603,3384.
39. példa
Í3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,31S*) 1 - 2 -Í2'-Hidroxi-3'-fenil-tio-metil-4'-aza-5'-oxo-5'-(2,6-dimetil-3-hidroxi-feni1)-pentil!-dekahidro-izokinolin-3-Ν-(tercier-butil)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 20 mg (0,046 mmól), a 8. köztitermék példa g) lépése szerinti vegyületet, 11,53 mg (0,0694 mmól) 2,6-dimetil-3-hidroxi-benzoesavat, 9,54 mg (0,046 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, 6,25 mg (0,046 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3 ml tetrahidrofuránt használva. A kapott • ·
- 141 anyagot radiális kromatográfiás módszerrel (1 mm-es lemezen) tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 4 : 96 arányú elegyét használjuk. Ily módon 14 mg fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 52 %.
Nagyfelbontású tömegspektrum (gyorsatom ütköztetéses módszer): molekulatömeg a C33H4qN3O4S képlet alapján: számított: 582,3375;
talált: 582,3373.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületeket a HÍV proteáz enzim inhibitoraiként használhatjuk, ez az enzim a vírus összetevőinek termelésében és összeállításában játszik szerepet. A jelen találmány tárgya eljárás a HÍV fertőzés gyógykezelésére vagy megakadályozására, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő főemlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az AIDS gyógykezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő főemlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a HÍV replikációjának gátlására, amely abban áll, hogy a HÍV fertőzött sejteknek, a HÍV fertőzésnek kitett sejteknek vagy egy ilyen kezelést igénylő főemlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét ada142 góljuk.
A hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség kifejezést a jelen leírásban egy (I) általános képletű vegyület olyan menynyiségét jelöli, amely képes meggátolni a vírus összetevőknek a HÍV proteáz enzim által irányított termelését és összeállítását. Szándékaink szerint a HÍV proteáz gátlása a jelen eljárással szükség szerint magában foglalja mind a gyógykezelést, mind a megelőző kezelést. A jelen találmány szerinti valamely vegyületnek a gyógyító vagy megelőző hatás kiváltásához szükséges, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott dózisát természetesen az adott esetet befolyásoló különös körülmények határozzák meg, ilyenek például az adagolt vegyület kiválasztása, az adagolás módja, a kezelni kívánt állapot és a kezelni kívánt egyed. A jelen találmány szerinti valamely hatóanyag jellemző napi dózisa a testtömeg 1 kg-jára számítva (amelyet egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában adunk be) körülbelül 0,01 mg és körülbelül 50 mg között van. Az előnyös napi dózisok a testtömeg 1 kg-jára számítva általában körülbelül 0,05 mg és körülbelül 20 mg között, és ideális esetben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg között vannak.
E vegyületeket adagolhatjuk többféle úton, például orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), transzdermálisan (bőrön át) , szubkután (bőr alá) , intravénásán (vénába) , intramuszkulárisan (izomba) vagy intranazálisan (orrba). Az adagolás előtt a jelen találmány szerinti vegyületekből előnyösen gyógyászati készítményeket állítunk elő. így a jelen találmány tárgyát te · ·
143 továbbá olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy töltőanyagot.
Az ilyen készítményekben a hatóanyag a készítmény 0,1 tömeg% és 99,9 tömeg% közötti részét teszik ki. A gyógyászatilag elfogadható kifejezésen azt értjük, hogy a vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag összeférhető a készítmény többi összetevőjével, és nem gyakorol káros hatást a kezelt egyedre.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, ismert és könnyen hozzáférhető összetevők felhasználásával állítjuk elő. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy vivőanyaggal, hígítjuk egy vivőanyaggal, vagy belefoglaljuk egy vivőanyagba, amely lehet kapszula, tasak, vagy papírból vagy más anyagból készült tartály. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely vivőanyagként, töltőanyagként vagy hordozó közegként szolgál a hatóanyagnak, így a készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletták, pirulák, porok, tasakok, ostyatokok, szörpök, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy cseppfolyós közegben), kenőcsök, amelyek például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, továbbá lágy vagy kemény zselatin kapszulák, kúpok, steril injektálható oldatok, sterilen lecsomagolt
- 144 porok és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül készítmény példákkal szemléltetjük. A hatóanyag kifejezés valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját jelenti.
1. készítmény példa
Kemény zselatin kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10 « · « ··· • ·· összesen: 460 mg.
2. készítmény példa
Egy tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Mennyiség (mq/tabletta) hatóanyag 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilícium-dioxid, kolloid ·· · · ···
145 *··* ··*· 4» • · · • * ··· * · · · ·· · ·· sztearinsav 5 összesen: 665 mg.
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket 665 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
3. készítmény példa
Egy aeroszol oldat formájú készítményt az alábbi össze tevők felhasználásával állítunk elő.
Tömeg hatóanyag 0,25 metanol 25,75
Propelláns 22 (klór-difluor-metán) 74,00 összesen: 100,00.
A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a keveréket hozzáadjuk a Propelláns 22 jelzésű hajtóanyag egy részéhez, amelyet -30°C hőmérsékletre hűtünk, majd az elegyet bemérjük egy töltőberendezésbe. Ezután egy rozsdamentes acélból készült tartályba beletöltjük a kívánt mennyiséget, és a hajtóanyag maradékával hígítjuk. Ezután rögzítjük a tartályra a szelepet tartalmazó egységet.
4, készítmény példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
·· '* · • ··· ···
- 146 Mennyiség (mcr/tabletta) hatóanyag 60 keményítő 45 mikrokristályos cellulóz 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1 összesen: 150.
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretü, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldatot összekeverjük az így kapott porral, majd a keveréket átnyomjuk egy 14 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. A kapott granulátumot 50°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd átnyomjuk egy 18 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd hozzáadjuk a granulátumhoz, és összekeverés után a kapott keveréket egy tablettázógépen 150 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük .
147
5. készítmény példa mg hatóanyagot összetevők felhasználásával hatóanyag keményítő mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát összesen:
tartalmazó kapszulákat az alábbi készítünk.
Mennyiség (mg/kapszula)
200 mg.
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, a keveréket átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd 200 mg tömegű részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. készítmény példa
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi össze tevők felhasználásával készítünk.
hatóanyag 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2,000 mg összesen:
2,225 mg.
• ·
- 148 A hatóanyagot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd az előzőleg a szükséges legkisebb mértékű melegítés révén megolvasztott telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Ezután a kapott elegyet 2 g névleges befogadóképességű kúp-öntőformákba öntjük, majd hagyjuk kihűlni.
7. készítmény példa ml térfogatú dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó, szuszpenzió formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesav-oldat ízesítőanyag színezőanyag tisztított víz
0 mg
0 mg
1,25 ml
0,10 ml a szükséges mennyiség a szükséges mennyiség ml össztérfogatig
A hatóanyagot átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így egyenletes, pasztaszerű anyagot kapunk. Ehhez keverés közben hozzáadjuk a benzoesav-oldatot, az ízesítőanyagot és a színezőanyagot, amelyeket a víz egy részével meghígítunk. Végül a keverékhez a kívánt térfogat eléréséig vizet adunk.
• · • ·
- 149 8. készítmény példa
Egy intravénás készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
hatóanyag 100 mg izotóniás só-oldat 1.000 ml.
A fenti összetevőket tartalmazó oldatot a kezelni kívánt egyednek általában intravénásán, 1 ml/perc sebességgel adjuk be.
Az alábbiakban ismertetett kísérlettel (a HIV-1 proteáz gátlás fluoreszcenciás meghatározásával) a jelen találmány szerinti vegyületeknek a HÍV proteáz gátló képességét szemléltetjük .
A jelen leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk:
BSA - szarvasmarha szérum albumin
BOC - tercier-butoxi-karbonil-csoport
BrZ - 2-bróm-benziloxi-karbonil-csoport
2-C1Z - 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport
DCC - 1,3-diciklohexil-karbodiimid
DIEA - diizopropil-etil-amin
DTT - ditio-treit
EDTA - etilén-diamin-tetraecetsav
FITC - fluoreszcein-izotiokarbamil-csoport
HEPES - 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin-etán
• · · • · · · ·
- 150 MES - 4-morfolino-etán-szulfonsav
PAM - fenil-acetimido-metil-csoport
TAPS - 3 -[trisz(hidroxi-metil)-metil]-amino-l-szulfonsav
TRIS - trisz(hidroxi-metil)-amino-metán
TOS - p-toluol-szulfonil-csoport (tozilcsoport).
I. Proteáz és qaq frakció készítése
A) E. coli K12 L507/pHP10D tenyészet
Az E. coli K12 L507/pHP10D törzs fagyasztva szárított mintái az Északi Területi Kutató Laboratóriumból (Northern Régiónál Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604) származnak, a törzs nyilvántartási száma: NRRL B-18560 (letétbe helyezve: 1989. november 14.). A fagyasztva szárított mintákat LB jelű közeget tartalmazó csövekbe öntjük, e közeg literenként 10 g Bacto-triptont, 5 g Bacto-élesztőkivonatot és 10 g vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmaz. A minták pH-ját 7,5-re állítjuk, majd éjszakán át 32°C hőmérsékleten inkubáljuk.
Az éjszakán át tartó inkubálás után a tenyészet egy kis részletét úgy visszük fel 12,5 /xg/ml tetraciklint tartalmazó LB jelű közeggel készített agarlemezekre (LB jelű közeg 15 g/1 Bacto-agarral), hogy az E. coli K12 L507/pHP10D törzs egyetlen telepe képződjön. Ezt az egyetlen telepet 12,5 gg/ml tetraciklint tartalmazó LB jelű közegre átoltjuk, majd éjszakán át erélyes rázatás mellett 32°C hőmérsékleten inkubáljuk. Az éjszakán át inkubált, 10 ml térfogatú tenyészetet átoltjuk 12,5 gg/ml tetraciklint tartalmazó LB jelű közegre, és a mid-log fázis eléréséig » ·
- 151 (a logaritmikus növekedési fázis közepéig) erélyes rázatás közben, 32°C hőmérsékleten inkubáljuk.
Β. E. coli K12 L507/pHGAG tenyészet
Az E. coli K12 L507/pHGAG törzs fagyasztva szárított mintái az Északi Területi Kutató Laboratóriumból (Northern Régiónál Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604) származnak, a törzs nyilvántartási száma: NRRL B-18561 (letétbe helyezve: 1989. november 14.). Az E. coli K12 L507/pHGAG egy tisztított telepét elkülönítjük, és ezt használjuk inokulumként (átoltó anyagként) egy olyan tenyészethez, amelyet lényegében az E. coli K12 L507/pHP10D törzsre a fenti A) pontban leírt módon a mid-log fázisig növesztünk.
C) Proteáz frakció készítése
Az E. coli K12 L507/pHP10D tenyészetét 12,5 ^g/ml tetraciklint tartalmazó LB jelű közegben 32°C hőmérsékleten mid-log fázisig növesztjük. Ekkor a gén expresszálás beindítása érdekében a tenyészet hőmérsékletét gyorsan 40°C-ra emeljük, a sejteket 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten növesztjük, majd jeges fürdőben gyorsan lehűtjük. Utána a sejteket lecentrifugáljuk, és a kiülepített sejteket 20 ml, 1 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat, 1 mmól ditio-treitet, 1 mmól fenil-metil-szulfonil-fluoridot és 10 % glicerint tartalmazó, 50 mmólos (pH = 6,0) 4-morfolino-etán-szulfonsav puffer-oldatban (A-puffer-oldat ) szuszpendáljuk. Ezután a sejteket egy Fischer Model 300 jelzésű membrán• · · • ·
- 152 felbontó készülékben, mikrohegyű feltéttel, ultrahangos besugárzással lizáljuk (feltárjuk). A mintát 27,000 x g gyorsulással centrifugáljuk, a felülúszót az A-puffer-oldattal 60 ml össztérfogatra kiegészítjük, és az oldatot 4°C hőmérsékleten, 1 ml/perc áramlási sebességgel felvisszük egy 2,0 x 19 cm méretű, előzőleg az A-puffer-oldattal egyensúlyba hozott QAE-Sepharose oszlopra. Az oszlopot először 180 percig állandó összetételű eluenssel eluáljuk, majd 120 percig gradiens elúciót végzünk, amelyhez 0 mólostól 1,0 mólosig növekvő koncentrációban vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmazó A-puffer-oldatot használunk. Az enzim aktivitást nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel mér jük, a Margolin és munkatársai által leírt [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 167, 554 - 560. (1990)] módon, a
Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val szekvenciájú szintetikus peptidet használva, ennek során a Ser-Gln-Asn-Tyr szerkezetű pl peptid mennyiségét mérjük.
Az aktív frakciókat egyesítjük, pH-jukat 1,2 mólos ammónium-szulfát-oldattal beállítjuk, és az oldatot felvisszük egy 2,0 x 18 cm méretű hexil-agaróz oszlopra, amelyet előzőleg 1,2 mólos koncentrációban ammónium-szulfátot tartalmazó A-puffer-oldattal hozunk egyensúlyba. A mintát 4°C hőmérsékleten, ml/perc sebességgel visszük fel, az oszlopot 240 percig 1 ml/perc áramlási sebességgel a kiegyensúlyozáshoz használt puffer-oldattal mossuk, majd 120 percig ugyanezzel az áramlási sebességgel 1,2 mólostól 0 mólosig csökkenő koncentrációban ammónium-szulfátot tartalmazó A-puffer-oldattal fordított • ·
- 153 lineáris gradiens elúciót végzünk. Végül az oszlopot 120 percig állandó összetételű eluenssel, az A-puffer-oldattal mossuk .
Az aktív frakciókat egyesítjük, az oldatot egy YM-10 membránnal működő Amicon kevertkamrás készülékben 10 ml térfogatra betöményítjük, és a maradékot felvisszük egy 1,0 x 10 cm méretű, előzőleg az A-puffer-oldattal egyensúlyba hozott MonoS kationcserélő oszlopra. A mintát 25°C hőmérsékleten, 1 ml/perc áramlási sebességgel visszük fel. Az oszlopot 30 percig állandó összetételű eluenssel mossuk, majd a proteázt úgy eluáljuk, hogy 40 percig 0 mólostól 0,45 mólosig növekvő koncentrációban vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmazó A-puffer-oldattal gradiens elú ciót végzünk. Végül az oszlopot 30 percig állandó összetételű eluenssel, 0,45 mólos, vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmazó
A-puffer-oldattal eluáljuk.
Az aktív frakciókat egyesítjük, az oldatot egy YM-10 membránnal működő Amicon kevertkamrás készülékben 200 μΐ térfogatra betöményítjük, és a proteázt felvisszük egy Superose 6 jelzésű, nem-duzzadó géllel töltött oszlopra, amelyet előzőleg 0,1 mólos, vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmazó A-puffer-oldattal egyensúlyba hozunk. Az oszlopot először állandó összetételű eluenssel, mégpedig a fenti puffer-oldattal, 0,5 ml/perc áramlási sebességgel mossuk, majd a HÍV proteáz enzimet egyetlen csúcs formájában eluáljuk.
A QAE-Sepharose és a hexil-agaróz a Sigma Chemical Company-tól származik. A Superose 6 és MonoS a Pharmacia ké• · • ·
- 154 szítménye. A puffer-oldatokat és reagenseket a Sigma-tól vásároljuk .
D) A gaq frakció készítése
A fentiekkel analóg módon eljárva, az E. coli K12 507/pHGAG egy tenyészetét 32°C hőmérsékleten a mid-log fázisig növesztjük, majd körülbelül 4-5 órányi időre 40°C hőmérsékletre melegítjük. Utána a tenyészetet jeges fürdőben lehűtjük, és centrifugáljuk. A kiülepített anyagot 5 mg/ml lizozimot tartalmazó lízis (sejtfeltáró) puffer-oldatban szuszpendáljuk. A lízis puffer-oldat összetevői: 50 mmól trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid (pH =7,8), 5 mmól etilén-diamin-tetraecetsav, 1 mmól ditio-treit, 100 mmól nátrium-klorid, 1 /u.g/ml E64 [transz-epoxi-szukcinil-L-leucil-amido-(4-guanidino)-bután] és 2 ^g/ml aprotinin. A tenyészetet körülbelül 30 - 60 percig 4°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd egy BransonR sejtfeltáró készülékben, 60 %-os teljesítmény alkalmazásával rövid ideig ultrahanggal besugározzuk. Ezt három, egyenként 20 másodperces besugárzással végezzük, és a besugárzások után a mintát mindig lehűtjük. Ezután a processzálatlan gag fehérjét tartalmazó felülúszót úgy tisztítjuk meg részlegesen, hogy egy Sephadex G-50 jelzésű, nem-duzzadó géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kapott anyagot glicerin és a lízis puffer-oldat 50:50 arányú elegyében -20°C hőmérsékleten tároljuk.
155
II. Az Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tvr-Pro-Ile-Val-Gly-Lvs-(Ne-FITC)-OH szekvenciájú szubsztrát elkészítése
A) Az amino-terminálison biotinilezett peptid előállítása
Az Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-C1Z)-OCH2-PAM-gyanta szekvenciájú, gyantához kötött peptidet egy Advanced Chemtech Model 200 jelzésű peptid szintetizátoron, 1,5 mmólos méretben, a szokásos kettős kapcsolásos módszert követve állítjuk elő. Utána az amino terminálisról a tercier-butoxi-karbonil-csoportot trifluor-ecetsav és diklór-metán 50 : 50 arányú elegyével hasítjuk le, majd a kapott gyantát 5 %-os diklór-metános diizopropil-etil-amin-oldattal semlegesítjük. Ezután a peptidet hordozó gyantához hozzáadunk 20 ml dimetil-szulfoxidot, majd 4,5 mmól diciklohexil-karbodiimid 9 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet 11 ml diklór-metánnal 40 ml össztérfogatra kiegészítjük, majd hagyjuk a reakciót körülbelül 5 órán át végbemenni. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a gyantát először dimetil -szulfoxiddal, utána dimetil-formamiddal, és végül diklór-metánnal mossuk, majd 5 %-os diklór-metános diizopropil-etil-amin-oldattal semlegesítjük. Ezután a reakciót még kétszer úgy ismételjük meg, hogy a reakcióidőt 12 - 12 órára megnyújtjuk. A gyan ta ninhidrines vizsgálata azt jelzi, hogy a biotin teljesen elreagált a glicin aminocsoportjával. A gyantához kötött peptid végterméket dimetil-formamiddal és diklór-metánnal bőségesen kimossuk, majd megszárítjuk, így 4,3 g (hozam: 98 %) terméket kapunk.
156
Β) A védőcsoport lehasítása
A peptiden jelenlevő védőcsoportok lehasítását, valamint a peptidláncnak a gyantáról való lehasítását 50 ml fluor-hidrogénsav/m-krezol eleggyel végezzük, 0°C hőmérsékleten, 1 óra alatt. Utána a fluor-hidrogénsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az m-krezolt 100 ml dietil-éter segítségével kirázzuk az elegyből. Ezt követően a peptidet 50 %-os, vizes ecetsavval szolubilizáljuk (oldatba visszük), majd az oldatot megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,14 g terméket kapunk.
C) Tisztítás
Az amino terminálison biotinilezett, nyers peptidet feloldjuk 200 ml 5 %-os, vizes acetonitril-oldatban, amely 0,1 % trifluor-ecetsavat is tartalmaz, és az oldatot átszűrjük egy 0,22 μτη pórusméretű szűrőn. A kapott oldatot felvisszük egy 2,2 x 25 cm méretű, fordított fázisú, oktadecil-szilikagéllel (Vydac C-18) töltött oszlopra, amelyet előzőleg ugyanezzel a puffer-oldattal egyensúlyba hozunk. A peptidet úgy eluáljuk, hogy 855 percen át 2 ml/perc áramlási sebességgel, 7,5 %-tól 25 %-ig növekvő mennyiségű acetonitrílt tartalmazó eluenssel lineáris gradiens elúciót végzünk, és frakciókat szedünk. A frakciókat analitikai nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, mégpedig egy 4,6 x 250 mm méretű,
Vydac C-18 töltetet tartalmazó oszlopon, a fentihez hasonló, pufférőit körülmények között. A kívánt anyagot tartalmazó
157 frakciókat egyesítjük, megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,206 g (hozam: 62 %) terméket kapunk.
Az elkülönített, biotinilezett peptid aminosav analízise a következő arányokat adja: Asn 1,1; Ser 0,96; Gin 1,1;
Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1; az elméleti értékekkel összhangban. A gyorsatom ütköztetéses tömegspektrometriai vizsgálat szerint a molekulaion tömege 1288, az elméleti értékkel összhangban.
D) Jelzés
Ezt követően a megtisztított, biotinilezett peptidet a Pandex-meghatározás céljára a C-terminálison fluoreszcens markerrel (jelzésre alkalmas szerkezeti elemmel) jelöljük. E célból először 1,206 g (0,936 mmól) biotinilezett peptidet feloldunk 100 ml 0,1 mólos nátrium-borát-oldatban (pH = 9,5). Utána a reakcióelegyhez 2 óra alatt, tíz egyenlő részletben hozzáadjuk 3 g (7,7 mmól) fluoreszcein-izotiocianát 15 ml dimetil-szulfoxid dal készült oldatát. Az utolsó részlet hozzáadása után hagyjuk az elegyet 1 órán át reagálni. Utána az oldat pH-ját 5 normál sósavval 3-ra állítjuk, majd az ennek hatására képződött csapadékot centrifugálással eltávolítjuk.
Ezt követően a peptid oldatának pH-ját 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,8-ra állítjuk, majd 0,1 mólos ammónium-acetát-oldat hozzáadásával 200 ml térfogatra hígítjuk (pH = 7,5) . A kapott oldatot átszűrjük egy 0,22 μτη pórusméretű szűrőn, majd az oldatot felvisszük egy előzőleg 5 % acetonitrilt • ·
- 158 tartalmazó 0,1 mólos ammónium-acetát-oldattal (pH = 7,5) egyensúlyba hozott, 2,2 x 25 cm méretű Vydac C-18 oszlopra. A peptidet úgy eluáljuk az oszlopról, hogy 855 percen át 2 ml/perc sebességgel 5 %-tól 25 %-ig növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó eluenssel lineáris gradiens elúciót végzünk, és frakciókat szedünk. A frakciókat analitikai nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, megfagyasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 190,2 mg (hozam: 12 %) terméket kapunk.
A tisztított peptid aminosav analízise a következő értékeket adja: Asn 1,1; Ser 1,0; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1;
Val 0,8; Ile 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,0; összhangban a számított értékekkel. A gyorsatom ütköztetéses tömegspektroszkópiai vizsgálat szerint a molekulaion tömege 1678, összhangban a számított értékkel.
E) HIV-1 proteáz gátlás fluoreszcenciás meghatározása
A HIV-1 proteáz gátlás fluoreszcenciás meghatározásához az alábbi puffer-oldatokat és további oldatokat használjuk:
MES-ALB jelzésű puffer-oldat: 0,05 mólos 4-morfolino-etán-szulfonsav (pH = 5,5)
0,02 mólos nátrium-klorid-oldat
0,002 mólos etilén-diamin-tétraecetsav-oldat
159
0,001 mólos ditio-treit-oldat
1,0 mg/ml szarvasmarha szérum albumin
TBSA jelzésű puffer-oldat:
0,02 mólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid-oldat
0,15 mólos nátrium-klorid-oldat
1,0 mg/ml szarvasmarha szérum albumin
Avidin-bevonatú gyöngypolimer-oldat: Avidin (Fluoricon) bevonatú részecskék 0,1 %-os oldata (0,6 - 0,8 μτη átmérőjű, szilárd polisztirol gyöngypolimerhez kötött Avidin, TBSA jelzésű puffer-oldatban)
Enzim-oldat
NE/ml tisztított HIV-1 proteáz MES-ALB puffer-oldatbán [1 NE (nemzetközi egység) az enzim azon mennyisége, amely szükséges percenként 1 μτηόΐ szubsztrát 37°C hőmérsékleten végzett hidrolíziséhez]
160
Egy 96 mélyedést tartalmazó, kerek aljú mikrotitráló lemez minden egyes mélyedésébe bemérünk 20 μΐ enzim-oldatot, majd a vizsgálandó vegyület 20 %-os, vizes dimetil-szulfoxiddal készült oldatának 10 μΐ térfogatú részletét. A tisztított HIV-1 proteáz enzimet a fent leírt módon állítjuk elő. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd minden mélyedésbe bemérünk 20 μΐ, a fentiekben leírt módon előállított szubsztrát-oldatot, amelyhez MES-ALB puffer-oldatot használunk (1,5 μΙ/ml). Utána az oldatokat 16 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd minden mélyedés tartalmát a MES-ALB jelzésű puffer-oldattal 150 μΐ térfogatra hígítjuk.
Egy másik, 96 mélyedést tartalmazó, kerek aljú Pandex mikrotitráló lemez minden egyes mélyedésébe bemérünk 25 μΐ avidin bevonatú gyöngypolimer oldatot. Utána minden mélyedéshez hozzáadunk 25 μΐ, a fentiekben leírt módon elkészített, felhígított inkubációs oldatot. A kapott elegyeket alaposan összekeverjük, és a lemezeket betesszük egy Pandex51 készülékbe, majd kimossuk, a levegőt kiszivatjuk, és elvégezzük a leolvasásokat. A minták fluoreszcenciáját úgy határozzuk meg, hogy a gerjesztést 485 nm hullámhossznál végezzük, majd az így fellépő epifluoreszcenciát 535 nm hullámhossznál mérjük.
A jelen találmány szerinti vegyületeknek a fluoreszcenciás meghatározás során kapott IC50-értékeit az 1. táblázatban mutatjuk be. Valamennyi értéket a pozitív kontrollként használt [IS-(ÍR*,4R*,5S*)]-N-[1-(2-amino-2-oxo-etil)-2-oxo-3-aza-4-benzil-5-hidroxi-6-[2-[1-(tercier-butil)-amino-1-oxo-metil]-fenil]-hexil]-2-kinolinil-karboxamidra nézve normalizáljuk.
···
- 161 1. TABLAZAT
Az (I) általános képletű vegyületek inhibitor aktivitása
Példa száma
Fluoreszcencia vizsgálat, IC50, ng/ml kontroll
1.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
11.
.
.
.
.
.
.
1,0
962
1083
24,2
1425
2631
513*
255
16,4
N.T.
5,1
8,3*
346
101
377
329
269* •·· · · ·
- 162 1. TÁBLÁZAT (folytatás)
18 . 67,
19 . 0,
20 . 6,
21. 9,
22 . 0,
23 . 0,
24 . 5,
25 . 3,
26 . 3,
27 . N.
28 . N.
29 . 1,
30 . 4,
31. 1,
32 . o,
33 . 1,
34 . 4,
35 . 31,
36 . 62
37 . 27,
38 . 15,
39 . 5,
• · · · · « · · · ··· ·· ·· · ··
- 163 N.T. nem vizsgáltuk számított átlagérték.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű, ahol R1 jelentése arilcsoport vagy aril-tio-csoport;
    rIO jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport;
    R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-metil-csoport; és
    R3 jelentése -C(O)-NR4R4 általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal j ellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű vegyületet redukálva piperazin-származékot állítunk elő;
    b) a piperazin-származékot alkilezve (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; majd
    c) a b) lépésben leírt módon kapott piperazin-származékot egy alkoholos oldószerben, körülbelül 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű, ahol v · · · ·
    A ··· ··* ·· • · · · « · P ·· · · ·· fc
    - 165 R.k jelentése amin-védőcsoport;
    epoxiddal reagáltatjuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R10 jelentése amin-védőcsoport;
    és végül
    d) adott esetben az amin-védőcsoportot eltávolítva olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R10 jelentése hidrogénatom.
  2. 2. (II) általános képletű, ahol R1 jelentése arilcsoport vagy aril-tio-csoport;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport;
    R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-metil-csoport; és
    R3 jelentése -C(O)-NR4R4 általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
HU9602105A 1994-02-02 1994-10-06 N-substituted piperazine derivatives and process for producing them HUT76285A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/190,630 US5461154A (en) 1994-02-02 1994-02-02 Intermediate and process for making

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602105D0 HU9602105D0 (en) 1996-09-30
HUT76285A true HUT76285A (en) 1997-07-28

Family

ID=22702137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602105A HUT76285A (en) 1994-02-02 1994-10-06 N-substituted piperazine derivatives and process for producing them

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5461154A (hu)
EP (1) EP0741719A4 (hu)
JP (1) JPH09509657A (hu)
AU (1) AU7930494A (hu)
BR (1) BR9408530A (hu)
CA (1) CA2180860A1 (hu)
HU (1) HUT76285A (hu)
WO (1) WO1995021164A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5734055A (en) * 1993-11-22 1998-03-31 Koei Chemical Co. Ltd. Process for preparing N-tert-butyl-2-pyrazinecarboxamide and N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide
CA2190570C (en) 1995-11-17 2005-05-03 Yutaka Honda Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
AU728373B2 (en) * 1995-12-07 2001-01-11 Scripps Research Institute, The HIV protease inhibitors
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.

Also Published As

Publication number Publication date
AU7930494A (en) 1995-08-21
JPH09509657A (ja) 1997-09-30
HU9602105D0 (en) 1996-09-30
WO1995021164A1 (en) 1995-08-10
CA2180860A1 (en) 1995-08-10
US5461154A (en) 1995-10-24
EP0741719A4 (en) 1997-04-02
EP0741719A1 (en) 1996-11-13
BR9408530A (pt) 1997-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0722439B1 (en) Hiv protease inhibitors
DE69324120T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS
US5719287A (en) Intermediates for inhibitors of HIV protease and method of preparation thereof
US5502061A (en) Peptidyl substituted benzamides and naphthamies
EP0604183B1 (en) Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of aids
HUT76285A (en) N-substituted piperazine derivatives and process for producing them
US5578608A (en) Symmetrical diaryl and diheteroanyl cis epoxy alkanes antiviral compounds
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5508407A (en) Retroviral protease inhibitors
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
DE69307674T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS
EA002378B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee