DE69324120T2

DE69324120T2 - HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS

Info

Publication number: DE69324120T2
Application number: DE69324120T
Authority: DE
Inventors: Louis Nickolaus Jungheim; Timothy Alan Shepherd
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1999-11-25
Anticipated expiration: 2013-12-21
Also published as: KR940014337A; EP0604185A1; EP0604185B1; IL108092A; DE69324120D1; FI935778A; CA2112042A1; CN1044117C; IL108092A0; TW262468B; US5905077A; BR9305162A; MY131388A; NO934719L; NO934719D0; AU667146B2; FI935778A0; CZ281493A3; HUT69693A; ATE178055T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der nachstehenden Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die Protease, die durch den humanen Immunodefizit-Virus (HIV) vom Typ 1 (HIV-1) oder yom Typ 2 (HIV-2) kodiert wird, hemmen. Diese Verbindungen eignen sich zur Therapie oder Prophylaxe von HIV-Infektionen und zur Therapie oder Prophylaxe des sich dadurch ergebenden angenommenen Immunodefizit-Syndroms (AIDS). Die Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika oder Impfstoffen verwendet werden. Verfahren zur Therapie oder Prophylaxe von AIDS, Verfahren zur Therapie oder Prophylaxe von HIV-Infektionen und Verfahren zur Hemmung der HIV-Replikation werden beschrieben.
Ein Retrovirus mit der Bezeichnung humanes Immunodefizit-Virus (HIV) ist der Verursacher der komplexen Erkrankung mit der Bezeichnung "angenommenes Immunodefizit-Syndrom" (AIDS) und ist ein Mitglied der Lentivirus-Familie von Retroviren; M. A. Gonda, F. Wong-Staal, R. C. Gallo, "Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus", Science, Bd. 227 (1985), S. 173; P. Sonigo, N. Alizon, et al., "Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus", Cell, Bd. 42 (1985), S. 369. Die komplexe Krankheit AIDS umfaßt die fortschreitende Zerstörung des Immunsystems und die Degeneration des zentralen und peripheren Nervensystems. Das HIV-Virus war bisher unter den Bezeichnungen LAV, HTLV-III oder ARV bekannt.
Ein gemeinsames Merkmal der Retrovirus-Replikation ist die posttranslationale Prozessierung von Vorläufer-Polyproteinen durch eine viral kodierte Protease unter Bildung von reifen viralen Proteinen, die für den Aufbau und die Funktion der Viren erforderlich sind. Eine Unterbrechung dieser Prozessierung verhindert offensichtlich die Bildung von normalen infektiösen Viren. Unprozessierte strukturelle Proteine wurden auch in Klonen von nicht-infektiösen HIV-Stämmen, die von humanen Patienten isoliert worden waren, beobachtet. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß die Hemmung von HIV-Protease ein tragfähiges Verfahren zur Behandlung von AIDS und zur Prophylaxe oder Therapie von HIV-Infektionen darstellt.
Das HIV-Genom kodiert für strukturelle, als gag und pol bekannte Protein-Vorläufer, die unter Bildung von Protease, reverser Transkriptase und Endonuclease/Integrase prozessiert werden. Die Protease spaltet ferner gal- und gag-pol-Polyproteine unter Bildung von reifen strukturellen Proteinen des Viruskerns.
Man unternimmt erhebliche Anstrengungen zur Bekämpfung von HIV mittels der strukturellen Protein-Vorläufer, die unter Bildung von retroviraler Protease, reverser Transkriptase und Endonuclease/Integrase prozessiert werden. Beispielsweise stellt das derzeit verwendete Therapeutikum AZT einen Inhibitor der viralen reversen Transkriptase dar; H. Mitsuya, N. S. Broder, "Inhibition of the in Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 83 (1986), S. 1911.
Forschungsbemühungen wurden auch auf HIV-Proteaseinhibitoren abgestellt. Beispielsweise beschreibt EP-A-346 847 Verbindungen, die als HIV- Proteaseinhibitoren geeignet sein sollen.
WO 93/13066 beschreibt cyclische Amide von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäuren als HIV-Proteaseinhibitoren. EP-0 526 009 beschreibt Aryl- oder ungesättigte heterocyclische Derivate, die als Inhibitoren von HIV-Protease geeignet sind, WO 92/08701 beschreibt harnstoffhaltige Hydroxyethylamine als retrovirale Proteaseinhibitoren. EP-0 512 343 beschreibt cyclische Aminosäurederivate als antivirale Mittel gegen HIV.
Ungünstigerweise sind zahlreiche der bekannten Verbindungen mit Toxizitätsproblemen, einem Mangel an biologischer Verfügbarkeit oder kurzen Halbwertszeiten behaftet. Somit ist bisher trotz des anerkannten therapeutischen Potentials, das mit einem Proteaseinhibitor verbunden ist, und trotz der bisher aufgewandten Forschungsbemühungen kein tragfähiges therapeutisches Mittel aufgefunden, worden.
Demgemäß besteht eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von neuartigen HIV-Proteaseinhibitoren, die sich zur Therapie oder Prophylaxe von HIV-Infektionen und/oder des sich daraus ergebenden angenommenen Immunodefizit-Syndroms (AIDS) eignen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I bereit
wobei
R eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
R² eine Aminosäureseitenkette oder -(CH&sub2;)y-X-R2a bedeutet;
y den Wert 0, 1 oder 2 hat;
X eine Bindung, zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl, zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)- Alkinyl, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NR2b, -NR2b-C(O)-, -NR2b-, -C(O)- -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- bedeutet;
R2a Aryl, einen ungesättigten Heterocyclus, einen Heterocyclus, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, ungesättigtes Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Tetrazolyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyltetrazolyl oder N-(Aryl)- tetrazolyl bedeutet;
R2b Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl bedeutet;
R&sup0; Wasserstoff, Carbamoyl, Formyl, C&sub9;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -C(O)CF&sub3; oder -S(O)&sub2;-Z bedeutet;
Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Trifluormethyl oder Di- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino bedeutet;
das asymmetrische Zentrum s in einer nicht natürlich vorkommenden Konfiguration vorliegt;
R¹ Aryl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -S-R1x bedeutet, wobei R1x Aryl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl ist;
A die Bedeutung -CH&sub2;- oder
hat;
Y¹ einen Heterocyclus bedeutet;
R³ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet;
wobei
p den Wert 4 oder 5 hat;
die Reste R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeuten; und
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylcarbamoyl, Aryl, Heterocyclus oder ungesättigter Heterocyclus ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die vorstehend verwendeten Ausdrücke "Aryl", "Heterocyclus", "ungesättigter Heterocyclus" und "nicht natürlich auftretende Konfiguration" entsprechen der Definition in den nachstehenden Ausführungen und auch in Anspruch 1 des beigefügten Anspruchsatzes.
Zu dieser Gruppe von Verbindungen gehören solche, bei denen R, R¹, A, R³, Y¹, R&sup0;, R² und σ die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer der Reste R2a, Y¹, R&sup5; oder R&sup6; einen Heterocyclus bedeutet, dieser Heterocyclus nicht durch -(CH&sub2;)a-Pyridyl substituiert sein kann.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung bei der Hemmung der HIV-Replikation und bei der Therapie/Prophylaxe von HIV- Infektionen und/oder AIDS bereit. Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bereitgestellt.
Sämtliche hier angegebenen Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius (ºC). Bei sämtlichen hier verwendeten Maßeinheiten handelt es sich um Gewichtseinheiten, mit der Ausnahme von Flüssigkeiten, die in Volumeneinheiten angegeben werden.
Der hier verwendete Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu typischen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dergl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfaßt mit seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl".
"Zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Alkenylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu typi schen zweiwertigen (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenylgruppen gehören Ethenyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergl.
"Zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Alkinylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu typischen (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinylgruppen gehören Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl und dergl.
"Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
"Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit daran gebundenen 1, 2 oder 3 Halogenatomen. Zu typischen Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen gehören Chlormethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3- Chlorisobutyl, Iod-tert.-butyl, Trifluormethyl und dergl.
"Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine: geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer daran gebundenen Hydroxygruppe. Zu typischen Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen gehören Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyisopropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxyisobutyl, Hydroxy-tert.-butyl und dergl.
"C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylaminokette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminogruppe gebunden sind. Zu typischen C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen gehören Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec.-Butylamino und dergl.
"Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Dialkylaminokette mit zwei Alkylketten, die jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und an eine gemeinsame Aminogruppe gebunden sind. Zu typischen Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylaminogruppen gehören Dimethylamino, Ethylmethylamino, Methylisopropylamino, tert.-Butylisobutylamino, Di-tert.-butylamino und dergl.
"C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Zu typischen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy und dergl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" umfaßt im Rahmen seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy".
"C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und an einen Carbonylrest gebunden ist. Zu typischen C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppen gehören Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, tert.-Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, 3- Methylpentanoyl und dergl.
"C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxykette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und an einen Carbonylrest gebunden ist. Zu typischen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen gehören Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergl.
"Carbamoyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und an die eine Carbamoylgruppe gebunden ist. Zu typischen Carbamoyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen gehören Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Carbamoylpropyl, Carbamoylisopropyl, Carbamoylbutyl, Carbamoyl-tert.-butyl und dergl.
"N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die an das Stickstoffatom eines Carbamoylrestes gebunden ist. Zu typischen N- (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoylgruppen gehören N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-tert.- Butylcarbamoyl und dergl.
"C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter folgenden Substituenten ausgewählt sind: Halogen, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino oder eine Gruppe der Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7;, worin a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat und R&sup7; Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino bedeutet. Zu typischen C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 3-Methylcyclopentyl, 4-Ethoxycyclohexyl, 5-Carboxycycloheptyl, 6-Chlorcyclohexyl und dergl.
Der Ausdruck "Heterocyclus" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt ist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sind und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert ist, wobei dieser Ausdruck einen bicyclischen Rest einschließt, bei dem jeder der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das eine stabile Struktur ergibt, gebunden sein. Der Heterocyclus ist unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die aus der Gruppe Halogen, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino oder ein Rest der Formel - (CH&sub2;)a-R&sup7; ausgewählt sind, wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat und R&sup7; die Bedeutung Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Pyridyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino hat.
Der Ausdruck "ungesättigter Heterocyclus" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sind und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert ist, wobei dieser Ausdruck einen bicyclischen Rest einschließt, bei dem jeder der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert ist. Der ungesättigte heterocyclische Ring kann an ein beliebiges Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom, das eine stabile Struktur ergibt, gebunden sein. Der ungesättigte Heterocyclus ist unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylamino oder eine Gruppe der Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7;, wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; und R&sup7; die Bedeutung Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylamino hat.
Zu Beispielen für derartige Heterocyclen und ungesättigte Heterocyclen gehören Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrisochinolinyl, 3-Methylimidazolyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Chlorchinolinyl, 4- Aminothiazolyl, 8-Methylchinolinyl, 6-Chlorchinoxalinyl, 3-Ethylpyridyl, 6-Methoxybenzimidazolyl, 4-Hydroxyfuryl, 4-Methylisochinolinyl, 6,8-Dibromchinolinyl, 4,8-Dimethylnaphthyl, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, N-Methylchinolin-2-yl, 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4- isochinolin-7-yl, 4-Methylpiperazinyl und dergl.
"Ungesättigtes Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und an die eine ungesättigte heterocyclische Gruppe gebunden ist. Zu typischen ungesättigten Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen gehören Pyrrolylmethyl, Chinolinylmethyl, 1-Indolylethyl, 2-Furylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 1-Imidazolylisopropyl, 4-Thiazolylbutyl und dergl.
"Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und an die eine heterocyclische Gruppe gebunden ist. Zu typischen Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylgruppen gehören Tetrahydrofurylmethyl, Tetrahydropyranylmethyl, 1- Indolylethyl, 2-Tetrahydrisochinolinylethyl, 3-Tetrahydrochinolinylpropyl, Morpholinoisopropyl, 4-Piperazinylbutyl und dergl.
"Aryl" bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Morpholino-(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy, Pyridyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7;, wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat und Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino bedeutet. Zu typischen Arylgruppen gehören 4-Methylphenyl, 3-Ethylnaphthyl, 2,5-Dimethylphenyl, 8- Chlornaphthyl, 3-Aminonaphthyl, 4-Carboxyphenyl und dergl.
"Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und andie eine Arylgruppe gebunden ist. Zu typischen Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen gehören Phenylmethyl, 2-Phenylethyl, 3-Naphthylpropyl, 1-Naphthylisopropyl, 4- Phenylbutyl und dergl.
Der Ausdruck "nicht natürlich auftretende Konfiguration" bezieht sich auf die Stereochemie eines Substituenten, der sich von einer nichtnatürlich auftretenden Aminosäure der folgenden Strukturformel ableitet
worin R² die vorstehend für die Formel I definierte Bedeutung hat und das asymmetrische Zentrum σ in der unnatürlichen Orientierung vorliegt.
Der Ausdruck "Aminosäure-Seitenkette" bedeutet das besondere Atom oder die besondere Gruppe, die an ein α-Kohlenstoffatom gebunden ist und an die auch eine Carboxylgruppe und eine Aminogruppe gebunden sind. Diese Seitenketten werden unter den folgenden Aminosäuren ausgewählt:
Alanin Ala
Arginin Arg
Asparagin Asn
Asparaginsäure Asp
Cystein Cys
Glutamin Gln
Glutaminsäure Glu
Glycin Gly
Histidin His
Isoleucin Ile
Leucin Leu
Lysin Lys
Methionin Met
Phenylalanin Phe
Prolin Pro
Serin Ser
Threonin Thr
Tryptophan Trp
Tyrosin Tyr
Valin Val
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Aminoschutzgruppe" bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die üblicherweise zum Blockieren oder Schützen der funktionellen Aminogruppe während der Umsetzung von anderen funktionellen Gruppen an der Verbindung verwendet werden. Zu Beispielen für derartige Aminoschutzgruppen gehören Formyl-, Trityl-, Phthalimido-, Trichloracetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Iodacetylgruppen oder blockierende Gruppen vom Urethantyp, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3- Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2, 4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2-(4- Xenyl)-isopropoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2- yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)-ethoxycarbonyl, 2- (Methylsulfonyl)-ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)-ethoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl ("FM0C"), 2-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)-prop-1-enyloxycarbonyl, 5- Henzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2, 2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)-benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl und dergl.; Benzoylmethylsulfonyl, 2-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinoxid und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht kritisch, sofern die derivatisierte Aminogruppe gegenüber den Bedingungen der anschließenden Umsetzung oder Umsetzungen an anderen Positionen des als Zwischenprodukt gebildeten Moleküls stabil ist und selektiv an der entsprechenden Stelle entfernt werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls unter Einfluß beliebiger anderer Aminoschutzgruppen beeinträchtigt wird. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind tert.-Butoxycarbonyl (t-Boc), Allyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl (CbZ). Weitere Beispiele für Gruppen, die unter die vorstehenden Ausdrücke fallen, werden von J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, N. Y., 193, Kapitel 2, und von T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, Kapitel 7, beschrieben.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Carboxyschutzgruppe" bezieht sich auf Substituenten der Carboxygruppe, die üblicherweise zum Blockieren oder Schützen der funktionellen Carboxygruppe während der Umsetzung anderer funktioneller Gruppen an der Verbindung verwendet wird. Zu Beispielen für derartige Carboxyschutzgruppen gehören Methyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, tert.-Butyl, tert.-Amyl, Trityl, 4- Methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl, 4,4',4"-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2- Trichlorethyl, β-(Di-(n-butyl)-methylsilyl)-ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)- prop-1-en-3-yl und ähnliche Reste. Besonders bevorzugte Carboxyschutz gruppen sind Allyl, Benzyl und tert.-Butyl. Weitere Beispiele für diese Gruppen finden sich bei E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 5, und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, Kapitel 5.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen mindestens drei asymmetrische Zentren auf, wie durch die Sterne und σ in der folgenden Formel angegeben wird:
worin R eine Gruppe der folgenden Strukturformel bedeutet
R&sup0;, R¹, R², R³, A und Y¹ die für die vorstehende Formel I definierten Bedeutungen haben; und
das asymmetrische Zentrum σ in der vorstehenden Formel in der nichtnatürlich auftretenden Konfiguration vorliegt.
Als eine Folge dieser asymmetrischen Zentren treten die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Razematen, razemischen Gemischen und einzelnen Enantiomeren auf, Sämtliche asymmetrischen Formen, individuellen Isomeren und Kombinationen davon fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung, mit der Ausnahme, daß das dritte asymmetrische Zentrum σ in der nicht-natürlichen Konfiguration vorliegen muß.
Wie vorstehend erwähnt, umfaßt die Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß der Definition von Formel I. Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen neutral sind, können sie auch eine ausreichend saure Gruppe, eine ausreichend basische Gruppe oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und demgemäß mit zahlreichen anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes reagieren.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der vorstehenden Formel, die gegen über lebenden Organismen im wesentlichen nicht-toxisch sind. Zu typischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze, die durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt worden sind. Derartige Salze sind als Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze bekannt.
Zu Säuren, die üblicherweise zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, gehören anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl., und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergl.
Zu Beispielen für derartige pharmazeutisch verträgliche Salze gehören das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleate, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergl. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, gebildet sind, sowie solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure und Methansulfonsäure, gebildet sind.
Zu Basenadditionssalzen gehören solche, die sich von anorganischen Basen ableiten, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und dergl. Zu derartigen Basen, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze eignen, gehören Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergl. Kalium- und Natriumsalze werden besonders bevorzugt.
Es ist darauf hinzuweisen, daß das spezielle Gegenion, das einen Teil eines jeden erfindungsgemäßen Salzes bildet, nicht von kritischer Natur ist, sofern das Salz insgesamt pharmakologisch verträglich ist und sofern das Gegenion nicht zu unerwünschten Eigenschaften des Salzes insgesamt beiträgt.
Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen der Formel I, wobei
A die Bedeutung -CH&sub2;- hat;
R¹ die Bedeutung Aryl oder -S-R1x hat, wobei R1x Aryl bedeutet;
Y¹ Decahydro-(4aS,8aS)-isochinolinyl oder 2'S-Pyrrolidinyl bedeutet;
R³ die Bedeutung -C(O)-NR&sup4;R&sup4; hat, wobei die Reste R&sup4; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Unter diesen Verbindungen werden insbesondere solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen
R¹ Phenyl, Phenylthio, Naphthyl oder Naphthylthio bedeutet;
R² die Bedeutung -(CH&sub2;)y-X-R2a hat, wobei
y den Wert 1 hat;
X die Bedeutung -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- hat;
R2a Aryl, einen ungesättigten Heterocyclus, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, ungesättigtes Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;-)-alkyl, Tetrazolyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyltetrazolyl oder N-(Aryl)-tetrazolyl bedeutet;
R&sup0; Formyl, Ethanoyl, -C(O)CF&sub3; oder -S(O)&sub2;-Z bedeutet;
Z Methyl oder Trifluormethyl bedeutet;
Y¹ Decahydro-(4aS,8aS)-isochinolyl bedeutet; und
R³ -C(O)NH-(tert.-butyl) bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die folgende Liste von Verbindungen dient zur weiteren Erläuterung für die Verbindungen der Formel I, die unter den Umfang der Erfindung fallen:
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(chinolin-2"-yl)- amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-N-(naphth-2"- yl)-amino-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(propanoyl)-amino-8-N-(isochinolin-3"- yl)-amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)- amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydoxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)- amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-napth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-napth-2"- ylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(propylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2-ylsulfonyl]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1"-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfonyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-2'- prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Hutyl)-1'-[2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-N-(4"-methylpiperazin-1"-ylsulfonyl)]-heptyl-2'-prolinamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyl- oxy]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(chinolin-2"-yl)- amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-N-(naphth-2"- yl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(propanoyl)-amino-8-N-(isochinolin-3"- yl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)- amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R* ,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-9-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"- ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-4'-methylpiperäzin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(propylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"- ylsulfonyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert,-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert,-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylthio]- heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4 methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylthio)]- heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylthio)]- heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 9-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfinyl)]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylthio]- heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfinyl)]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-9"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-(4"-methylpiperazin- 2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,65*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Buty1)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(propylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"- ylsulfonyl]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 9'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-9'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(9"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-4'-N-(methyl)-piperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S))-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulsulfonyl)]-heptyl-4-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 9-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptyl-4-N-(methyl)-piperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptyl-4'- methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptyl- 4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-(4"-methylpiperazin- 2"-ylsulfonyl)]-heptyl-4'-methylpiperazin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(chinolin-2"-yl)- amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-N-(naphth-2"- yl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(propanoyl)-amino-8-N-(isochinolin-3"- yl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)- amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylpiperidin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylpiperidin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"- ylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptylpiperidin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptylpiperidin- 2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(propylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"- ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-napth-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-napth-2"-ylsulfinyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]- heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S* ,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'S)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-(4"-methylpiperazin- 2"-ylsulfonyl)]-heptylpiperidin-2'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]- octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(chinolin-2"-yl)- amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-N-(naphth-2"- yl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- (phenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2- ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(propanoyl)-amino-8-N-(isochinolin-3"- yl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)- amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6R* ,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylthiazolidin- 5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6R* ,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-(naphth-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N-(pyrid-2"-ylmethyl)-amino]-octylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylthiazolidin- 5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2"- ylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-phenylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[1-oxo-2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(propylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"- ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]- heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl)]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2"-ylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]- heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-methylphenylsulfonyl]- heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(8"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(4"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-(6"-methylchinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,2'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-3"-ylsulfinyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-pyrid-4"-ylthio]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3S*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-chinolin-2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
[2R-(2R*,3R*,6S*,5'R)]-N-(tert.-Butyl)-1'-[2-hydroxy-3- phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-(4"-methylpiperazin- 2"-ylsulfonyl]-heptylthiazolidin-5'-carboxamid;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den in der nachstehenden Reaktion I dargestellten Verfahren herstellen. Reaktion I
wobei R eine Gruppe der folgenden Struktur ist:
A, R&sup0;, R¹, R², R³ und Y¹ die vorstehend für die Formel I definierten Bedeutungen haben; und
das asymmetrische Zentrum a in einer nicht natürlich auftretenden Konfiguration vorliegt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach der vorstehenden Reaktion I erhalten. Nach beendeter Umsetzung läßt sich die Verbindung gegebenenfalls nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isolieren, indem man beispielsweise die Verbindung kristallisiert und anschließend filtriert oder indem man das Reaktionslösungsmittel durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren entfernt. Die Verbindung läßt sich ferner gegebenenfalls durch übliche Techniken, wie Kristallisation oder Chromatographie an festen Trägern, wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, reinigen, bevor man die nächste Stufe des Reaktionsschemas durchführt.
Bei der Reaktion I handelt es sich um eine standardmäßige Kupplungsreaktion, die üblicherweise bei der Synthese von Peptiden angewandt wird, wobei die Synthese durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Amins der Formel IA mit einem in geeigneter Weise substituierten Carbonsäure-Reaktanten der Formel IB oder einer aktivierten Form davon in einem aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln durchgeführt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsreagenz durchgeführt. Typische aprotische Lösungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, wobei es sich vorzugsweise um ein Gemisch von derartigen Lösungsmitteln handelt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 25ºC durchgeführt. Der Amin-Reaktant wird im allgemeinen in äquimolaren Verhältnissen, bezogen auf den Carbonsäure-Reaktanten, in Gegenwart einer äquimolaren Menge bis zu einem geringfügigen Überschuß des Kupplungs-Reagenz eingesetzt. Zu typischen Kupplungsreagenzien gehören die Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N,N'-Diethylcarbodiimid; die Imidazole, wie Carbonyldiimidazol; sowie Reagenzien, wie Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinchlorid (BOP-Cl) oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Ein bevorzugtes Kupplungsreagenz für diese Umsetzung ist DCC. Ein diese Umsetzung förderndes Mittel kann zugesetzt werden, wobei es sich bei einem bevorzugten Förderungsmittel um Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT·H&sub2;O) handelt.
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel I, in denen R&sup0; Carbamoyl, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder -S(O)&sub2;-Z bedeutet und Z die vorstehend für die Formel I definierte Bedeutung hat, durch Umsetzen eines Amins der Formel IA
mit einer Verbindung der Formel
Rb-NH-CH(R²)-COOH
worin R¹, R², R³, A und Y¹ die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Rb eine Aminoschutzgruppe bedeutet, herstellen. Die Aminoschutzgruppe wird anschließend von der erhaltenen Verbindung gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel I, in der R&sup0; Wasserstoff bedeutet, erhält. Die erhaltene Verbindung wird anschließend unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren acyliert oder sulfonyliert.
Beispielsweise lassen sich die Aminverbindungen durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylhalogenid, Isocyanat oder Chlorformiat acylieren, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureabfangmittels, wie einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 25ºC durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Die Aminverbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem in geeigneter Weise substituierten Sulfonylhalogenid der Formel Z-SO&sub2;-Halogenid bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, sulfonylieren. Der Amin-Reaktant wird üblicherweise in äquimolaren Mengen, bezogen auf den Sulfonylhalogenid-Reaktanten, und vorzugsweise in Gegenwart eines Acylübertragungskatalysators verwendet. Ein bevorzugter Acylübertragungskatalysator für diese Umsetzung ist N-Methylmorpholin (NMM).
Verbindungen der Formel I, in der R² die Bedeutung -(CH&sub2;)y-X-R2a hat, wobei y und R2a die vorstehend definierten Bedeutungen haben und X die Bedeutung -C(O)-NR2b- hat, lassen sich durch Umsetzung des Amins der Formel IA
mit einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, A, Y, Rb und y die vorstehend definierten Bedeutungen haben und R2z eine Carboxyschutzgruppe bedeutet, herstellen. Anschließend wird die Carboxyschutzgruppe entfernt. Die erhaltene Verbindung wird mit einem in geeigneter Weise substituierten Amin-Reaktanten der Formel H-NR2aR2b im wesentlichen gemäß dem ausführlicher für die Reaktion I dargestellten Verfahren umgesetzt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Ein geeignetes Kupplungsmittel für diese Umsetzung ist DCC. Ein bevorzugtes Mittel zur Förderung der Umsetzung ist HOBT·H&sub2;O. Anschließend wird die Aminoschutzgruppe von der erhaltenen Verbindung gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, in der R&sup0; Wasserstoff bedeutet. Diese Verbindung kann dann unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren acyliert oder sulfonyliert werden. Beispielsweise können die Aminverbindungen durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylhalogenid, Isocyanat oder Chlorformiat vorzugsweise in Gegenwart eines Säureabfangmittels, wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, acyliert werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von -20 bis etwa 25ºC durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Die Aminverbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem in geeigneter Weise substituierten Sulfonylhalogenid der Formel Z- SO&sub2;-Halogenid gemäß den vorstehenden Ausführungen sulfonylieren.
Ferner läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R² die Bedeutung -(CH&sub2;)y-X-R2a hat, wobei y und R2a die vorstehend definierten Bedeutungen haben und X die Bedeutung -S(O)- oder -S(O)&sub2;- hat, durch Oxidieren eines Zwischenprodukts der Formel IB
wobei
R² die Bedeutung -(CH&sub2;)y-X-R2a hat, worin
y, R&sup0; und R2a die vorstehend definierten Bedeutungen haben; und
X die Bedeutung -S- hat;
unter standardmäßigen, aus dem Stand der Technik bekannten Reaktionsbedingungen herstellen. Beispielsweise läßt sich das Zwischenprodukt, bei dem X die Bedeutung -S- hat, mit einem Oxidationsmittel in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78 bis 25ºC vereinigen. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern das verwendete Lösungsmittel in bezug auf die ablaufende Reaktion inert ist und die Reaktanten in ausreichender Weise in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Reaktion durchzuführen. Zu typischen Oxidationsmitteln gehören OxoneR und m-Chlorperoxybenzoesäure. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist OxoneR.
Die Verbindungen der Formel IA lassen sich gemäß den im nachstehenden Reaktionsschema A dargestellten Verfahren herstellen. Reaktionsschema A
worin R¹, R³, Rb und Y¹ die vorstehend definierten Bedeutungen haben und G Halogen bedeutet.
Das vorstehende Reaktionsschema A läuft ab, indem man der Reihe nach die Umsetzungen 1-7 durchführt. Nachdem eine Umsetzung beendet ist, kann gegebenenfalls das Zwischenprodukt nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert werden. Beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert und anschließend durch Filtration gewonnen werden oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Abdampfen oder Dekantieren entfernt werden. Das Zwischenprodukt kann ferner gegebenenfalls durch übliche Techniken, wie Kristallisation oder Chromatographie an festen Trägern, wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, gereinigt werden, bevor die nächste Stufe des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
Die Umsetzung A.1 wird durch Aktivierung durchgeführt, d. h. indem man einen aminogeschützten Carbonsäure-Reaktanten der Struktur
unter aus dem Stand der Technik bekannten Bedingungen in das entsprechende gemischte Anhydrid umwandelt. Beispielsweise lassen sich der aminogeschützte Carbonsäure-Reaktant mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylchlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, umsetzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureabfangmittels durchgeführt. Bevorzugte Säureabfangmittel sind Trialkylamine, insbesondere Triethylamin. Die Umsetzung wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern sich das verwendete Lösungsmittel gegenüber der ablaufenden Umsetzung inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Reaktion durchzuführen. Der erhaltene gemischte Anhydrid-Reaktant wird vorzugsweise in der Umsetzung A.2 ohne weitere Isolierung oder Reinigung verwendet.
Die Umsetzung A.2 wird in zwei Stufen durchgeführt. Zunächst wird eine Lösung von Natriumhydroxid, die mit einer Schicht eines Etherlösungsmittels, vorzugsweise Diethylether, bedeckt ist, mit einem großen Überschuß an N-Methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin unter Bildung eines Diazomethan-Reaktanten umgesetzt. Das Natriumhydroxid wird vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung mit etwa 4 bis 6 Mol/Liter Natriumhydroxid verwendet. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wird die organische Phase über einem Trocknungsmittel, wie Kaliumhydroxid, getrocknet: Diese Lösung wird sodann mit dem gemischten Anhydrid der vorstehenden Umsetzung A.1 umgesetzt, wodurch man die entsprechende α-Diazocarbonylverbindung erhält. Der Diazomethan-Reaktant wird vorzugsweise bei dieser Umsetzung ohne Isolierung oder Reinigung verwen det. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa -50 bis etwa -20ºC und vorzugsweise bei etwa -30ºC durchgeführt.
Bei der Umsetzung A.3 wird die in der Umsetzung A.2 hergestellte α- Diazocarbonylverbindung mit einer Säure der Formel H-G, worin G Halogen bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether umgesetzt, wodurch eine α-Halogencarbonylverbindung gebildet wird. Ein bevorzugter Säure-Reaktant ist Chlorwasserstoffsäure, die die entsprechende α-Chlorcarbonylverbindung ergibt. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 0ºC durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern sich das verwendete Lösungsmittel gegenüber der ablaufenden Umsetzung inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Umsetzung durchzuführen. Der Säure-Reaktant wird typischerweise in Form eines wasserfreien Gases in geringen Mengen zugesetzt, bis die Umsetzung offensichtlich im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden.
Bei der Umsetzung A.4 wird der Carbonylrest an der bei der Umsetzung A.3 hergestellten Verbindung unter aus dem Stand der Technik bekannten standardmäßigen Bedingungen reduziert, wodurch man die entsprechende α- Chlorhydroxyverbindung erhält. Beispielsweise wird die bei der Umsetzung A.3 erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittelgemisch vereinigt. Zu typischen Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Zu typischen Lösungsmittelgemischen gehören ein protisches und aprotisches Gemisch, wie Tetrahydrofuran/Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern sich das verwendete Lösungsmittel gegenüber der ablaufenden Umsetzung inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Umsetzung zu bewirken. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 10ºC und vorzugsweise bei etwa 0ºC durchgeführt.
Bei der Umsetzung A.5 wird die α-Chlorhydroxyverbindung, die bei der Umsetzung A.4 hergestellt worden ist, mit einer starken Base unter Bildung des entsprechenden Epoxids unter standardmäßigen, aus dem Stand der Technik bekannten Bedingungen behandelt. Beispielsweise kann die α-Chlorhydroxyverbindung mit einem Kaliumhydroxid/Ethanol-Gemisch in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, umgesetzt werden. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern sich das verwendete Lösungsmittel gegenüber der ablaufenden Reaktion inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Umsetzung zu bewirken. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis zu etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei der Umsetzung A.6 wird das Epoxid, das bei der Umsetzung A.5 hergestellt worden ist, mit einem heterocyclischen Reaktanten der Formel
in der R³ und Y¹ die vorstehend für die Formel I definierten Bedeutungen haben, in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis 100ºC umgesetzt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern sich das verwendete Lösungsmittel gegenüber der ablaufenden Umsetzung inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Umsetzung zu bewirken. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Alkohole, vorzugsweise Ethanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80ºC durchgeführt.
Bei der Umsetzung A.7 handelt es sich um eine standardmäßige Umsetzung zur Aminoschutzgruppenentfernung unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, wodurch man das entsprechende Amin erhält, das bei der vorstehenden Reaktion I verwendet wird. Dieses Amin kann ohne Reinigung umgesetzt werden, wird aber vorzugsweise zunächst gereinigt.
Die Verbindungen der Formel IA, in der R¹ die Bedeutung S-R1x hat und R1x Aryl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeutet, werden mit einem aminogeschützten Aminosäure-Reaktanten der folgenden Struktur
in der R¹ und Rb die vorstehend definierten Bedeutungen haben, hergestellt.
Diese Verbindungen lassen sich im wesentlichen gemäß dem von Vederas et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 107 (1985), S. 7105-7109, beschriebenen Reaktionsschema herstellen. Insbesondere wird dieses Reaktionsschema durchgeführt, indem man zunächst aminogeschütztes Serin mit Triphenylphosphin, Dimethylazodicarboxylat (DMAD) oder Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 80 bis 0ºC unter Bildung des entsprechenden β-Lactons umsetzt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -80 bis -50ºC durchgeführt. Anschließend wird der Lactonring mit einem in geeigneter Weise substituierten Thioanion-S-R¹, worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, geöffnet. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise gebildet, indem man das entsprechende Thiol mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, umsetzt. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40ºC und unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Alternativ lassen sich die Verbindungen der Formel IA, in denen R¹ die Bedeutung -S-Aryl hat, gemäß den von Photaki, J. Am. Chem. Soc., Bd. 85 (1963), S. 1123, und von N. A. Sasaki et al., Tetrahedron Letters, Bd. 28 (1987), S. 6069, beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise lassen sich die Verbindungen herstellen, indem man doppelt geschütztes Serin (carboxygeschützt und aminogeschützt) mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem Säureabfangmittel, wie Pyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, unter Bildung des entsprechenden Toluolsulfonats umsetzt, das dann mit einem in geeigneter Weise substituierten Thioanion mit der Struktur - S-Aryl umgesetzt wird. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise gebildet, indem man das entsprechende Thiol mit einer starken Base gemäß den vorstehenden Ausführungen umsetzt. Die Carboxyschutzgruppe kann vom erhaltenen, doppelt geschützten Arylthioanilin unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Bedingungen entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel IA, in denen A die Bedeutung
hat, lassen sich gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Eine Druckschrift, die zur Herstellung derartiger Verbindungen be sonders hilfreich sein kann, ist R. Herranz et al., J. Org. Chem., Bd. 55 (1990), S. 2232-2234.
Die bei der vorstehenden Umsetzung C.6 verwendeten heterocyclischen Reaktanten der Formel
lassen sich unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Zum Beispiel wurden die heterocyclischen Reaktanten typischerweise aus den entsprechenden aminogeschützten Aminosäuren durch Säureaktivierung und anschließende Behandlung mit einem Alkylamin hergestellt. Diese Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart eines Säureabfangmittels, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt. Durch Entfernung der Aminoschutzgruppe unter Anwendung von standardmäßigen chemischen Verfahren zur Schutzgruppenentfernung ergeben sich sodann die heterocyclischen Reaktanten, die in der vorstehenden Umsetzung C.8 eingesetzt werden.
Beispielsweise wurde [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-Decahydroisochinolin-3-N- tert.-butylcarboxamid unter Verwendung von (2S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
1) Schutz der Aminogruppe (t-Boc);
2) Säureaktivierung/Umsetzung mit tert.-Butylamin;
3) katalytische Hydrierung; und
4) Entfernung der Aminoschutzgruppe.
Die Piperazin-Reaktanten lassen sich durch Umwandlung einer in entsprechender Weise substituierten Pyrazinverbindung zur entsprechenden Piperazinverbindung unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, herstellen. Beispielsweise läßt sich die Hydrierung erreichen, indem man den Pyrazin- Reaktanten mit einem Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60ºC vereinigt. Zu geeigneten Katalysatoren gehören Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinmetall, Platinoxid und dergl. Ein bevorzugter Katalysator ist Platinoxid. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Das Stickstoffatom am erhaltenen Piperazin-Reaktanten läßt sich unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren alkylieren. Beispielsweise kann der Piperazin-Reaktant mit einem Halogen-(C&sub1;- C&sub4;)-alkyl oder Halogenmethylpyridin, wie Methyliodid oder Chlormethylpyridin, umgesetzt werden. Zu bevorzugten Halogensubstituenten gehören Chlor, Brom und Iod. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 60ºC in einem wechselseitig inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureabfangmittels durchgeführt, Ein bevorzugtes Säureabfangmittel ist Kaliumcarbonat. Zu typischen Lösungsmitteln gehören ein Gemisch aus protischen und aprotischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril und Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sofern das verwendete Lösungsmittel sich gegenüber der ablaufenden Umsetzung inert verhält und die Reaktanten in ausreichendem Maße in Lösung gebracht werden, um die gewünschte Umsetzung zu bewirken.
Alternativ läßt sich der alkylierte Piperazin-Reaktant unter Anwendung einer reduktiven Aminierung herstellen. Beispielsweise kann der vorstehend hergestellte Piperazin-Reaktant mit einem Aldehyd (z. B. 3-Pyridincarboxaldehyd, Ethanal, Propanal) oder einem Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt. Zu typischen Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergl. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumcyanoborhydrid. Zu typischen" Säuren gehören beliebige Protonensäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Eine bevorzugte Säure ist Essigsäure.
Die Carbonsäure-Reaktanten, die bei der im Rahmen der Reaktion I beschriebenen Kupplungsreaktion verwendet werden, lassen sich, soweit sie nicht handelsüblich sind, unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise lassen sich die Carbonsäure-Reaktanten mit "D"-Stereochemie im wesentlichen gemäß dem Vederas- Reaktionsschema oder gemäß den von Photaki und Sasaki beschriebenen Verfahren (vergl. die vorstehenden Ausführungen) herstellen.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß es bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Verfahren wünschenswert sein kann, chemische Schutzgruppen in die Reaktanten einzuführen, um den Ablauf von sekundären Reaktionen zu verhindern. Beliebige Amin-, Alkylamin- oder Carboxygruppen, die an den Reaktanten vorhanden sein können, lassen sich unter Verwendung standardmäßiger Amino- oder Carboxyschutzgruppen, die die Fähig keit des restlichen Moleküls zur Umsetzung in der gewünschten Weise nicht nachteilig beeinflussen, mit Schutzgruppen versehen. Die verschiedenen Schutzgruppen können gleichzeitig oder nacheinander unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Wie vorstehend erwähnt, werden sämtliche asymmetrischen Formen, individuellen Isomeren und Kombinationen davon als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen, mit Ausnahme des asymmetrischen Zentrums σ, das in der nicht-natürlichen Konfiguration vorliegen muß. Derartige Isomeren lassen sich aus ihren entsprechenden Vorstufen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren, durch Auftrennen der razemischen Gemische oder durch Trennen der Diastereomeren herstellen. Die Auftrennung kann in Gegenwart eines Auftrennungsmittels, durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation oder durch eine bestimmte Kombination dieser Techniken, die dem Stand der Technik angehören, durchgeführt werden. Weitere Einzelheiten bezüglich der Auftrennung finden sich bei Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind bekannt. Soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, lassen sie sich leicht nach standardmäßigen Verfahren, die üblicherweise im Stand der Technik angewandt werden, herstellen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Erfindung werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuß einer Säure oder einer Base hergestellt. Die Reaktanten werden im allgemeinen in einem wechselseitig geeigneten Lösungsmittel vereinigt, z. B. in Diethylether oder Benzol für Säureadditionssalze oder in Wasser oder Alkoholen für Basenadditionssalze. Die Salze fallen normalerweise innerhalb von etwa 1 Stunde bis etwa 10 Tagen aus der Lösung aus und lassen sich durch Filtration oder andere herkömmliche Verfahren isolieren.
Die folgenden Präparationen und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung von speziellen Aspekten der vorliegenden Erfindung.
In den folgenden Präparationen und Beispielen werden die Ausdrücke Schmelzpunkt, kernmagnetische Resonanzspektren, Elektronenstoßmassenspektren, Felddesorptionsmassenspektren, Fast-Atom-Bombardment-Massenspektren, Infrarotspektren, Ultraviolettspektren, Elementaranalyse, Hochleistungsflüssigchromatographie und Dünnschichtchromatographie abgekürzt als "F.", "NMR", "SIMS", "MS (FD)", "MS (FAB)", "IR", "UV", "Analyse", "HPLC" bzw. "TLC". Ferner handelt es sich bei den für die IR-Spektren aufgeführ ten Absorptionsmaxima nur um die interessanten Maxima und nicht um alle beobachteten Maxima.
Im Zusammenhang mit den NMR-Spektren werden die folgenden Abkürzungen verwendet: "s" bedeutet Singulett, "d" bedeutet Dublett, "dd" bedeutet Dublett von Dubletten, "t" bedeutet Triplett, "q" bedeutet Quartett, ram" bedeutet Multiplett, "dm" bedeutet Dublett von Multipletts und "br.s", "br.d", "br.t" und "br.m" bedeuten breites Singulett, Dublett, Triplett bzw. Multiplett. "J" bedeutet die Kupplungskonstante in Hertz (Hz). Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die NMR-Daten auf die freie Base der in Frage stehenden Verbindung.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Brüker Corp.-270 MHz-Instrument oder einem General Electric QE-300-300 MHz-Instrument erhalten. Die chemischen Verschiebungen werden in delta (δ)-Werten (Teile pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan) angegeben. Die MS(FD)-Spektren wurden mit einem Varian-MAT 731-Spektrometer unter Verwendung von Kohlenstoffdendrit-Emittern aufgenommen. EIMS-Spektren wurden mit einem CEC 21-110- Instrument der Fa. Consolidated Electrodynamics Corporation erhalten. Die IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer 281-Instrument erhalten. UV- Spektren wurden mit einem Cary 118-Instrument erhalten. Die Dünnschichtchromatographie wurde mit E. Merck-Kieselgelplatten durchgeführt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Präparation 1

A. (2R)-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure

Eine Lösung von 1,28 g (8,00 mMol) Naphthalin-2-thiol in 30 ml Tetrahydrofuran wurde langsam unter Stickstoff mit 1,77 g (8,16 g) 60% Natriumhydrid versetzt. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurde N- (Benzyloxycarbonyl)-serin-β-lacton in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Anschließend wurde es unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 0,5 N Natriumhydrogensulfatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 2,08 g eines blaßgelben Feststoffes.
Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,42-3,61 (br.m, 2H), 5,53-5,76 (br.s, 1H), 4,85- 5,08 (br.m, 2H), 5,54-5,76 (br.s, 1H), 7,0.6-7,97 (m, 12H).
[α]D -55,72º (c = 1,0, MeOH).
IR (KBr): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 381 (M&spplus;), 381 (100).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S:
ber.: C 66,12; H 5,02; N 3,67;
gef.: C 66,22; H 5,04; N 3,86

B. (3R)-Benzyl-2-aza-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-oxo-5-diazopentanoat

Eine kalte (-30ºC) Lösung von 15,38 g (40,3 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1A in 230 ml Essigsäureethylester wurde unter Stickstoff langsam aus einer Spritze mit 5,62 ml (40,3 mMol) Triethylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde sodann aus einer Spritze mit 7,84 ml (60,5 mMol) Isobutylchlorformiat versetzt. In einem getrennten Kolben wurden 10 g N-(Methyl)-N-(nitro)-N-(nitroso)-guanidin sorgfältig zu einem Zweiphasengemisch von 170 ml Diethylether und 170 ml 5 N Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei eine starke Gasentwicklung auftrat. Nachdem diese Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wurde die organische Phase von der wäßrigen Phase dekantiert, zu Kaliumhydroxid gegeben und getrocknet. Diese Diazomethanbildung und Zugabe wurden unter Verwendung identischer Mengen an Diethylether und Natriumhydroxid und von 30 g N-(Methyl)-N-(nitro)-N-(nitroso)-guanidin wiederholt. Der erhaltene Diazomethan-Reaktant wurde sodann zu der vorstehend hergestellten gemischten Anhydridlösung gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten in der Kälte (-30ºC) reagieren. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, wurde Stickstoff durch die Lösung unter Verwendung einer feuerpolierten Pasteur-Pipette geleitet, um jegliches überschüssiges Diazomethan zu entfernen. Anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 13,62 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 83%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,32-3,46 (m, 2H), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,25-7,86 (m, 12H).

C. (3R)-Benzyl-2-aza-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-oxo-5-chlorpentanoat

Ein kurzer Stoß (etwa 2 Sekunden) von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure (Gas) wurde durch eine kalte (-20ºC) Lösung von 13,62 g (33,59 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1B in 230 ml Diethylether geleitet, was zu einer Gasentwicklung führte. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei darauf geachtet wurde, daß keine überschüssige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wurde. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 12,05 g eines blaß-gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 87%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,41 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,18 (AB q, J = 41,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J = 12 Hz, J = 10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24-7,85 (Komplex, 12H).
[α]D -80,00º (c 1,0, MeOH).
IR (CHCl&sub3;): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 413 (M&spplus;), 413 (100).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SCl:
ber.: C 63,84; H 4,87; N 3,38;
gef.: C 64,12 H 4,95; N 3,54.

D. [3R-(3R*,4S*)]-Benzyl-2-aza-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-hydroxy- 5-chlorpentanoat

Eine kalte (0ºC) Lösung von 530 mg (1,28 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1C in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde mit 73 mg (1,92 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte, wurde die Lösung unter Verwendung von 10 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und 500 ul 5 N Salzsäurelösung auf den pH-Wert 3 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 212 mg eines gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 40%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,40 (s, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br.s, 1H), 7,21-7,83 (Komplex, 12H).
MS (FD): m/e 415 (M&spplus;), 415 (100).
[α] D -47,67º (c 0,86, MeOH)
IR (CHCl&sub3;): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;NO&sub3;ClS:
ber.: C 63,53; H 5,33; N 3,37;
gef.: C 63,72; H 5,60; N 3,64.

E. [3R-(3R*,2'R* )]-Benzyl-2-aza-3-oxiran-2'-yl-4-naphth-2-ylthiobutanoat

Eine Lösung von 31 mg (0,55 mMol) Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 190 mg (0,46 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1D in 6 ml einer 1 : 2-Lösung von Ethanol/Essigsäureethylester gegeben. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch in ein Wasser/Methylenchlorid-Gemisch gegossen. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 172 mg eines hell gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 99%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,31 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,77 (br.s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25-7,85 (Komplex, 12H).
[α]D -125,42º (c 0,59, MeOH)
MS (FD): m/e 379 (M&spplus;), 379 (100)
IR (CHCl&sub3;): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub3;S:
ber.: C 69,63; H 5,58; N 3,69;
gef.: C 69,41; H 5,53; N 3,64.

F. [3R-(3R*,4R*,3'S*,4a'S*,8a'S* )]-Benzyl-[2-aza-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-hydroxy-5-(3'-(1"-N-(tert.-butyl)-amino-1"-oxomethyl)-decahydroisochinolin-2'-yl)]-pentanoat

Eine Lösung mit einem Gehalt an 165 mg (0,40 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1E und 94 mg (0,43 mMol) 3-(1-N-(tert.-Butyl)-amino- 1-oxomethyl)-decahydro-(2H)-Isochinolin in 5 ml Ethanol wurde hergestellt. Man ließ das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 19 Stunden bei 80ºC reagieren. Sodann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 103 mg eines gebrochen weißen Schaums.
Ausbeute: 42%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10-1,73 (m, 20H), 2,13-2,31 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,52 (br.s, 2H), 4,02 (br.s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,25-7,83 (Komplex, 13H).
MS (FD): m/e 629 (M&spplus;), 138 (100).
[α] D -92, 45º (c 1,06, MeOH).
IR (CHCl&sub3;): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub4;S:
ber.: C 69,98; H 7,67; N 6,80;
gef.: C 69,86; H 7,78; N 6,58.

G. [2R-(2R*,3R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- amino-4-(naphth-2-ylthio]-butyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 50 mg (0,081 mMol) der Titelverbindung von Präparation 1F und 1 ml 38%iger wäßriger Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure wurde hergestellt. Man ließ das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Sodann wurde es unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit Toluol aufgeschlämmt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 61 mg der gewünschten Titelverbindung. Diese Verbindung wurde in roher Form ohne Reinigung in Beispiel 9 eingesetzt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,14 (s, 1H), 1,17-2,07 (Komplex, 15H), 2,66-2,87 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,36-4,47 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,39-7,90 (Komplex, 7H).
MS (FD): 483 (M&spplus;), 483 (100).

Präparation 2

A. (2R)-2-N-Benzyloxycarbonyl)-amino-3-phenylthiopropansäure

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1A ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 13,1 ml (127 mMol) Thiophenol, 4,6 g (117 mMol) 60% Natriumhydridlösung und 25,6 g (116 mMol) (L)-N-(Benzyloxycarbonyl)-serin-β-lacton in 450 ml Tetrahydrofuran hergestellt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel aus 0- 2% Essigsäure in einem 4 : 1-Gemisch aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 27,9 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,55-7,18 (m, 10H), 5,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 2H).
IR (KBr): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 332, 288, 271, 181.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S:
ber.: C 61, 61; H 5,17; N 4,23;
gef.: C 61,69; H 5,22; N 4,47.

B. (3R)-Benzyl-2-aza-3-phenylthiomethyl-4-oxo-5-diazopentanoat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1B ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 12,1 g (37 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2A, 5,09 ml (37 mMol) Triethylamin, 7,13 ml (55 mMol) Isobutylchlorformiat und 146 mMol Diazomethanlösung unter Bildung eines Rückstands hergestellt. Die Diazomethanlösung wurde unter Verwendung von 100 ml Diethylether, 150 ml 5 N Natriumhydroxidlösung und 21 g (146 mMol) N-(Methyl)-N-(nitro)-N- (nitroso)-guanidin gemäß Präparat 18 hergestellt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-5% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt ein gelbes Öl.
Ausbeute: 73%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,50-7,19 (m, 108), 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50-4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6 Hz, 1H),
IR (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 356, 328, 242.

C. (3R)-Benzyl-2-aza-3-phenylthiomethyl-4-oxo-5-chlorpentanoat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1C ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 22,3 g (63 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2B und geringen Mengen an Chlorwasserstoffsäure (Gas) in 400 ml Diethylether hergestellt. Man erhielt 21 g eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,50-7,15 (m, 10H), 5,56 (dd, J = 2,6, 7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,48-3,23 (m, 2H).
IR (KBr): 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 363 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;NO&sub3;SCl:
ber.: C 59,42; H 4,99; N 3,85;
gef.: C 59,57; H 5,09; N 4,13.

D. [3R-(3R*,4S* )]-Benzyl-2-aza-3-phenylthiomethyl-4-hydroxy-5-chlorpentanoat

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1D ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 21 g (58 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2C, 2,4 g (63 mMol) Natriumborhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Man erhielt einen Rückstand. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-2% Methanol in Methylenchlorid) und anschließende Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-2% Essigsäureethylester in Chloroform) gereinigt und sodann aus Methylenchlorid bei -78ºC umkristallisiert. Man erhielt 8,3 g der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 39%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,47-7,19 (m, 10H), 5,22-5,03 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,32 (d, J = 4 Hz, 2H).
IR (KBr): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 366 (M&spplus;), 119.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SCl:
ber.: C 59,09; H 5,51; N 3,83;
gef.: C 59,03; H 5,50; N 3,96.

E. [3R-(3R*,2'R*)]-Benzyl-2-aza-3-oxiran-2'-yl-4-phenylthiobutanoat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1E ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 8,3 g (23 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2D, 1,4 g (25 mMol) Kaliumhydroxid in 400 ml Ethanol hergestellt. Man erhielt einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-2% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 6,4 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 85%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,45-7,15 (m, 10H), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
IR (KBr): 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm&supmin;¹.
MS (FD) m/e 329.
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
ber.: C 65,63; H 5,81; N 4,25;
gef.: C 65,48; H 5,82; N 4,29.

F. [3R-(3R*,4R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-Benzyl-[2-aza-3-phenylthiomethyl- 4-hydroxy-5-(3'-(1"-N-(tert.-butyl)-amino-1"-oxomethyl)-decahydroisochinolin-2'-yl)]-pentanoat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1F ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6,3 g (19 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2E, 5 g (21 mMol) 3- [N-(tert.-Butyl)-aminocarbonyl]-decahydro-(2H)-isochinolin in 300 ml Ethanol hergestellt. Man erhielt einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-20% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 4,3 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 40%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,41-7,11 (m, 108), 5,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3, 40 (d, J = 6, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,05- 1,88 (m, 2H), 1,78-1,10 (m, 7H), 1,29 (s, 9H).
IR(KBr): 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738, 694 cm&supmin;¹
MS (FD): m/e 568 (M&spplus;), 467.
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
ber.: C 67,69; H 7,99; N 7,40;
gef.: C 67,64; H 8,20; N 7,45.

G. [2R-(2R*,3R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- amino-4-phenylthio]-butyl-decahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem bei Präparation 1G ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1 g (1,8 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2F und 40 ml 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäurelösung hergestellt, mit der Ausnahme, daß das rohe Material in 30 ml Methanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 ml Diethylamin und 2 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Anschließend wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde in Wasser und Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltenen Phasen wurden aufgetrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 0-10% Methanol in Chloroform (mit einem Gehalt an 3 Tropfen Ammoniumhydroxid pro 1000 ml Chloroform)) gereinigt. Man erhielt 0,54 g eines weißen Schaums.
Ausbeute: 71%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,41-7,16 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,38-2,20 (m, 3H), 2,00-1,05 (m, 12H), 1,33 (s, 9H).
IR (KBr): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737, 691 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 434 (M&spplus;), 293.

Präparation 3

A. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino- 2'-hydroxy-4-phenyl]-butyl-N-(tert.-butyl)-decahydroisochinolin-3- carboxamid

Eine Lösung von [1R-(1R*,3S*,1'S*,4aS*,8aS* )]-1-[(1'-N-Benzyloxycarbonylamino-2'-phenyl)-ethyl]-oxiran und Decahydroisochinolin-3-N-tert.- butylcarboxamid in absolutem Ethanol wurde über Nacht auf 80ºC erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 10-50% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 6,47 g eines gebrochen weißen Schaums.
Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (s, 9H), 1,25-2,05 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 11H), 2,85-3,10 (m, 3H), 3,24 (br.s, 1H), 3,82 (br.s, 1H), 3,98 (br.s, 1H), 4,99 (br.s, 2H), 5,16-5,18 (m, 1H), 5,80 (br.s, 1H), 7,05-7,38 (m, 108).
IR (CDCl&sub3;): 3600-3100 (br.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 536 (M&spplus;H), 1068 (100).

B. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]- butyl-decahydroisochinolin-3-N-tert.-butylcarboxamid

Eine rasch gerührte Suspension von 6,37 g (11,91 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3A und 1,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml absolutem Ethanol wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Nach etwa 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 5,09 g der gewünschten Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (s, 9H), 1,40-1,95 (m, 108), 2,25-2,48 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,80-3,40 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).
IR (CDCl&sub3;): 3600-3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 cm&supmin;¹.
MS (FD) m/e 402 (M&spplus;, 100).

Präparation 4

A. 2R-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylthio-propansäure

Eine Lösung von 1,28 g (8,00 mMol) Naphthalin-2-thiol in 30 ml Tetrahydrofuran wurde langsam unter Stickstoff mit 1,77 g (8,16 g) 60% Natriumhydrid versetzt. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurde N- (Benzyloxycarbonyl)-serin-β-lacton in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Anschließend wurde es unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 0,5 N Natriumhydrogensulfatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 2,08 g eines blaßgelben Feststoffes.
Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,42-3,61 (br.m, 2H), 5,53-5,76 (br.s, 1H), 4,85- 5,08 (br.m, 2H), 5,54-5,76 (br.s, 1H), 7,06-7,97 (m, 12H).
[α]D -55,72º (c = 1,0, MeOH).
IR (KBr): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 381 (M&spplus;), 381 (100).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;No&sub4;S:
ber.: C 66,12; H 5,02; N 3,67;
gef.: C 66,22; H 5,04 N 3,86

B. 3R-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)-amino-4-(naphth-2-ylthio)- butan

Eine kalte (-30ºC) Lösung von 15,38 g (40,3 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4A in 230 ml Essigsäureethylester wurde unter Stickstoff langsam aus einer Spritze mit 5,62 ml (40,3 mMol) Triethylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde sodann aus einer Spritze mit 7,84 ml (60,5 mMol) Isobutylchlorformiat versetzt. In einem getrennten Kolben wurden 10 g N-(Methyl)-N-(nitro)-N-(nitroso)-guanidin sorgfältig zu einem Zweiphasengemisch von 170 ml Diethylether und 170 ml 5 N Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei eine starke Gasentwicklung auftrat. Nachdem diese Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wurde die organi sche Phase von der wäßrigen Phase dekantiert, zu Kaliumhydroxid gegeben und getrocknet. Diese Diazomethanbildung und Zugabe wurde unter Verwendung identischer Mengen an Diethylether und Natriumhydroxid und von 30 g N-(Methyl)-N-(nitro)-N-(nitroso)-guanidin wiederholt. Der erhaltene Diazomethan-Reaktant wurde sodann zu der vorstehend hergestellten gemischten Anhydridlösung gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten in der Kälte (-30ºC) reagieren. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, wurde Stickstoff durch die Lösung unter Verwendung einer feuerpolierten Pasteur-Pipette geleitet, um jegliches überschüssiges Diazomethan zu entfernen. Anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 13,62 g eines gelben Öls.
Ausbeute: 83%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,32-3,46 (m, 2H), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,86 (m, 12H).

C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)-amino-4-(naphth-2- ylthio)-butan

Ein kurzer Stoß (etwa 2 Sekunden) von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure (Gas) wurde durch eine kalte (-20ºC) Lösung von 13,62 g (33,59 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4B in 230 ml Diethylether geleitet, was zu einer Gasentwicklung führte. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei darauf geachtet wurde, daß keine überschüssige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wurde. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 12,05 g eines blaß-gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 87%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,41 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,18 (AB q, J = 41,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J = 12 Hz, J = 10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24-7,85 (m, 12H).
[α]D -80,00º (c 1,0, MeOH).
IR (CHCl&sub3;): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 413 (M&spplus;), 413 (100).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SCl:
ber.: C 63,84; H 4,87; N 3,38;
gef.: C 64,12; H 4,95; N 3,54.

D. [3R-(3R*,2S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)-amino-4- (naphth-2-ylthio)-butan

Eine kalte (0ºC) Lösung von 530 mg (1,28 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4C in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde mit 73 mg (1,92 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte, wurde die Lösung unter Verwendung von 10 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und 500 ul 5 N Salzsäurelösung auf den pH-Wert 3 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 212 mg eines gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 40%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,40 (s, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br.s, 1H), 7,21-7,83 (Komplex, 12H).
MS (FD): m/e 415 (M&spplus;), 415 (100).
[α] D -47,67º (c 0,86, MeOH)
IR (CHCl&sub3;): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;NO&sub3;ClS:
ber.: C 63,53; H 5,33; N 3,37;
gef.: C 63,72; H 5,60; N 3,64.

E. [1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2'-naphth-2- ylthio)-ethyl]-oxiran

Eine Lösung von 31 mg (0,55 mMol) Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 190 mg (0,46 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4D in 6 ml einer 1 : 2-Lösung von Ethanol/Essigsäureethylester gegeben. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch in ein Wasser/Methylenchlorid-Gemisch gegossen. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (Elutionsmittel 10% Essigsäureethylester in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 172 mg eines hell gelbbraunen Feststoffes.
Ausbeute: 99%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,31 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,77 (br.s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25-7,85 (Komplex, 12H).
[α]D -125,42º (c 0,59, MeOH)
MS (FD): m/e 379 (M&spplus;), 379 (100)
IR (CHCl&sub3;): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;No&sub3;S:
ber.: C 69,63; H 5,58; N 3,69;
gef.: C 69,41; H 5,53; N 3,64.

F. [2S-(2R*,2'R*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxycarbonyl)- amino-4'-(naphth-2-ylthio)-butyl]-piperidin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Lösung von 0,51 g (1,34 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4E und 0,26 g (1,41 mMol) der Titelverbindung von Präparation 6C in 25 ml Isopropanol wurde etwa 48 Stunden auf 55ºC erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein rohes Material. Dieses Material wurde durch radiale Chromatographie (4 mm Platte; Elutionsmittel 10% Aceton in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 104 mg eines weißen Schaums.
Ausbeute 14%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (s, 9H), 1,44-1,82 (m, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,01 (br.s, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,72-7,83 (m, 4H).
MS (FD): m/e 563 (M&spplus;, 100).

G. [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-(naphth-2-ylthio)- butyl]-piperidin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 1,05 g (0,18 mMol) der Titelverbindung von Präparation 4F in 10 ml 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde etwa 1 Stunde umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt, 3 mal mit Toluol azeotrop destilliert, erneut in Methanol mit einem Gehalt an jeweils 4,5 ml Diethylamin und Ammoniumhydroxid gelöst und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt am 1% Essigsäure) gereinigt. Man erhielt 64 mg eines weißen Schaums.
Ausbeute: 80%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (s, 9H), 1,52-1,73 (m, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,75-3,04 (m, 5H), 3,17 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 6,22 (br.s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,73-7,82 (m, 4H).
MS (FD): m/e 430 (M&spplus;, 100)

Präparation 5

A. 2S-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidincarboxylat-pentafluorphenylester

Eine kalte (0ºC) Lösung von 30 g (0,12 Mol) 2S-N- (Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und 25,8 g (0,14 Mol) Pentafluorphenol in 450 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Portion mit 27,7 g (0,14 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) und anschließend mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 4 Stunden umgesetzt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in 500 ml Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit Wasser, Kaliumcarbonatlösung, 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter verminderten Druck zur Trockne zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde erneut in Hexan gelöst und mit Kaliumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 45,95 g der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 92%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,95-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,02-5,30 (m, 2H), 7,20- 7,45 (m, 5H).

B. 2S-N-(Benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine kalte (0ºC) Lösung von 45,90 g (0,111 mMol) der Titelverbindung von Präparation 5A in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde langsam mit 100 ml (0,952 mMol) tert.-Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 1 Stunde umgesetzt. Anschließend wurde es mit 1000 ml Methylenchlorid verdünnt und sodann nacheinander mit 1 N Kaliumcarbonatlösung, 1 N Salzsäure, 1 N Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und sodann unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Hexan einer Pfropfenfiltration unterzogen. Man erhielt 37,74 g der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,95-1,50 (m, 9H), 1,70-2,40 (m, 9H), 3,30-3,60 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 4,95-5,35 (m, 2H), 5,65 (br.s, 0,5H), 6,55 (br.s, 1H), 7,20-7,50 (m, 5,5H).

C. 2S-Pyrrolidin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine rasch gerührte Suspension von 2,71 g (8,9 mMol) der Titelverbindung von Präparation 5B und 500 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml Ethanol wurden unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Nach etwa 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 1,53 g der gewünschten Titelverbindung. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,35 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,58 (br.s, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 7,45 (br.s, 1H).

D. [2S-(2R*,2'S*,3R*)]-1-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2'- hydroxy-4'-phenylbutyl]-pyrrolidin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 122 mg (0,72 mMol) der Titelverbindung von Präparation 5C und 200 mg (0,68 mMol) [1S-(1R*,1'R*)]-1-[(1'-N- (Benzyloxycarbonyl)-amino-2'-phenyl)-ethyl]-oxiran in 10 ml Methanol wurde über Nacht gerührt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchromatographisch gereinigt (Gradientenelutionsmittel 2-4% Methanol in Methylenchlorid). Man erhielt 232,2 mg eines klaren amorphen Feststoffes.
Ausbeute: 55%.
[α]D -56,97º (c = 0,27, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 9H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75, (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,86 (br.d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 108).
IR (CHCl&sub3;): 3700-3100 (br.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 468 (M&spplus;, 100).

E. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenylbutyl]- pyrrolidin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Die Titelverbindung von Präparation 5D (222 mg, 0,47 mMol) wurde im wesentlichen gemäß den Angaben in Präparation 5C einer Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von 67 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in 15 ml Ethanol unterzogen. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchromatographisch (Elutionsmittel 10% Isopropanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 0,75% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 80 mg eines gebrochen weißen Feststoffes.
Ausbeute: 51%.
[α]D -55,26º (c = 0,23, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80-3,70 (m, 25H), 6,90-7,40 (m, 6H),
IR (CHCl&sub3;): 3692, 3600-3200 (br.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049, 882 cm&supmin;¹.
MS(FD): m/e 334 (M&spplus;, 100).

Präparation 6

A. 2S-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-2-carbonsäure

Eine Lösung von 1,64 g Natriumcarbonat in 15 ml Wasser wurde zu einer kalten (0ºC) Lösung von 2,0 g (15,5 mMol) 25-Piperidincarbonsäure in 50 ml Dioxan gegeben. Nach etwa 10 Minuten wurde das Gemisch mit 3,7 g (17,0 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 6 Stunden umgesetzt, auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt und sodann unter Verwendung von 1 M Natriumhydrogensulfat und Essigsäureethylester auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 2,67 g eines weißen kristallinen Feststoffes.
Ausbeute: 75%.
[α]D -55,26º (c = 0,23, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20-1,80 (m, 15H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,70-5,00 (m, 1H).
IR (CHCl&sub3;): 3700-1800 (br.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 229 (M&spplus;, 100).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;:
ber.: C 57,63; H 8,35; N 6,11;
gef.: C 57,90; H 8,35; N 6,19.

B. 2S-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-2-carboxylat-pentafluorphenylester

Eine kalte (0ºC) Lösung von 2,53 g (11,03 mMol) der Titelverbindung von Präparation 6A und 2,34 g (12,7 mMol) Pentafluorbenzoesäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,42 g (12,7 mMol) EDC versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 2 Stunden umgesetzt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 3,85 g eines klaren Öls, das beim Stehenlassen erstarrte.
Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20-1,90 (m, 15H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 5,05-5,35 (m, 1H).

C. 25-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Eine kalte (0ºC) Lösung von 3,8 g (9,6 mMol) der Titelverbindung von Präparation 6B in 200 ml Methylenchlorid wurde langsam mit 2,53 ml (24,0 mMol) tert.-Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 4 Stunden umgesetzt und sodann unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Rückstand wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 1 M Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend säulenchromatographisch (Gradientenelutionsmittel 10-20% Essigsäureethylester in Hexan) gereinigt. Man erhielt 2,52 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 92%.
[α]D -41,47º (c = 0,506, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10-1,70 (m, 15H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,62 (br.s, 1H),
IR (CHCl&sub3;): 3600-3300 (br.), 2978, 2945, 2869, 1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 284 (M&spplus;, 100).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;:
ber.: C 63,35; H 9,92; N 9,85;
gef.: C 63,10; H 9,66; N 9,92.

D. 25-Piperidin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 1,0 g (3,5 mMol) der Titelverbindung von Präparation 6C und 3,5 ml Trifluoressigsäure in 25 ml Methylenchlorid wurde etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 1 mal mit Toluol azeotrop destilliert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 641 mg der Titelverbindung.
Ausbeute: 99%.
[α]D -22,45º (c = 0,95, MeOH),
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20-1,50 (m, 12H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 2H), 6,63 (br.s, 1H).
IR (CHCl&sub3;): 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230, 1129, 1110, 852 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 184 (M&spplus;, 100).

E. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-N-[3'-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-2'- hydroxy-4'-phenylbutylpiperidin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 195 mg (1,06 mMol) der Titelverbindung von Präparation 6D und 300 mg (1,01 mMol) [1S-(1R*,1'R*)]-1-[(1'-N- (benzyloxycarbonyl)-amino-2'-phenyl)-ethyl]-oxiran in 10 ml Isopropanol wurde etwa 48 Stunden bei 55ºC gerührt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchromatographisch (Gradientenelutionsmittel 1-5% Isopropanol in Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 395 mg (81%)
[α] D -55,64º (c = 0,22, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,32 (s, 9H), 1,45-1,90 (m, 6H), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,75-4,05 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 3H), 6,15 (br.s, 1H), 7,18-7,40 (m, 108).
IR (CHCl&sub3;): 3700-3100 (br.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 cm&supmin;¹.
MS(FD): m/e 482 (M&spplus;, 100).

F. [2S-(2R*,2'S*,3'R* )]-N-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenylbutylpiperidin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Die Titelverbindung von Präparation 6E (371 mg, 0,77 mMol) wurde im wesentlichen gemäß den Angaben von Präparation 5C unter Verwendung von 110 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoffgas in 20 ml Ethanol einer Schutzgruppenentfernung unterworfen. Man erhielt 260 mg eines weißen Schaums.
Ausbeute: 97%.
[α]D -64,92º (c = 0,39, MeOH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,35 (s, 9H), 1,45-1,90 (m, 6H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 5H), 3,00-3,40 (m, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H).
IR (CHCl&sub3;): 3693, 3650-3100 (br.), 2943, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 cm&supmin;¹.
MS(FD): m/e 348 (M&spplus;, 100).

Präparation 7

A. Pyrazin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Aufschlämmung von 50 g (0,403 Mol) Pyrazin-2-carbonsäure in 600 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Dimethylformamid, wurde mit 65,9 g (0,407 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 50ºC umgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden langsam 73,5 g (1,00 Mol) tert.-Butylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten umgesetzt, unter vermindertem Druck eingeengt, erneut in 500 ml Methylenchlorid gelöst und sodann nacheinander mit Wasser, Salzsäure (pH-Wert 2), gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 1 M Kaliumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 68,5 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 95%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,51, (s, 9H), 7,73 (br.s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).

B. (+/-)-Piperazin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Ein Gemisch aus 68,5 g (0,382 Mol) der Titelverbindung von Präparation 7A und 70 g (0,308 Mol) Platinoxid in 186 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) über Nacht auf 40ºC erwärmt. Das erhaltene rohe Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt 65 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 95%.
MS(FD): m/e 185 (M&spplus;, 100).

C. (+ /-)-4-(Pyrid-3'-ylmethyl)-piperazin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Lösung von 5,0 g (0,027 Mol) der Titelverbindung von Präparation 7B in 160 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Wasser und Acetonitril wurde mit 18,65 g (0,135 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während der Zugabe von 4,43 g (0,027 Mol) 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid heftig gerührt und sodann über Nacht zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in einer Lösung von 20% Isopropanol in Chloroform aufgeschlämmt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 1,34 g eines klaren gelben Öls.
Ausbeute: 18%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10 (s, 9H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,57-2,74 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 6,71 (br.s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (m, 1H) 8,26 (m, 2H).
IR (KBr): 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 cm&supmin;¹.
MS(FD): m/e 276 (M&spplus;, 100).

D. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxycarbonyl)- amino-4'-phenylbutyl]-4-(pyrid-3"-ylmethyl)-piperazin-2-N-(tert.-butyl)- carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 0,377 g (1,27 mMol) [1S-(1R*,1'R*)]- 1-[(1'-N-Benzyloxycarbonyl)-amino-2'-phenyl)-ethyl]-oxiran und 0,350 g (1,27 mMol) der Titelverbindung von Präparation 7C in 12 ml Isopropanol wurde etwa 48 Stunden bei 45ºC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein rohes Material. Dieses Material wurde durch radiale Chromatographie (6 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-10% Isopropanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 120 mg des Isomeren A und 68 mg des Isomeren B.
Ausbeute: 26% insgesamt.
Isomeres A:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (s, 9H), 2,26-2,89 (m, 13H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,79-3,95 (m, 3H), 4,73 (br.s, 1H), 4,97 (br.s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 6H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,53 (m, 2H).
IR (KBr): 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029, 909 cm&supmin;¹.
MS(FD): m/e 573 (M&spplus;, 100).

E. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-phenyl]-butyl-4- (pyrid-3"-ylmethyl)-piperazin-2-N-(tert.-butyl)-carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 0,062 g (0,11 mMol) der Titelverbindung von Präparation 7D (Isomeres A) wurde etwa 90 Minuten in 1,5 ml einer Lösung von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde eingeengt, 3 mal mit Toluol azeotrop destilliert, erneut in Methanol mit einem Gehalt an jeweils 1 ml Diethylamin und Ammoniumhydroxid gelöst und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 15-25% Methanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 13 mg eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 28%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (s, 9H), 2,36-3,21 (m, 15H), 3,47 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 6H), 7,57 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
MS(FD): m/e 440 (M&spplus;, 100).

Präparation 8

A. [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-2'- hydroxy-4'-phenylthiobutyl]-4-[pyrid-3"-ylmethyl)]-piperazin-2-N-tert.- butylcarboxamid [Isomeres B]

Eine Lösung von 596 mg (1,81 mMol) [1S-(1R*,1'S*)]-1-[1'-N- (Benzyloxycarbonyl)-amino-2'-(phenylthio)-ethyl]-oxiran und 500 mg (1,81 mMol) der Titelverbindung von Präparation 7C in 15 ml Isopropanol wurde etwa 48 Stunden auf 43ºC erwärmt. Die Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie (10% Isopropanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 1% Ammoniumhydroxid überwacht; Isomeres A Rf = 0,7; Isomeres B Rf = 0,6). Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (6 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-15% Isopropanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 200 mg des Isomeren A in Form eines hell gelbbraunen Schaums und 119 mg eines gebrochen weißen Schaums (Isomeres B).

Isomeres A:

Ausbeute: 18%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,31 (s, 9H), 2,25-2,62 (m, 7H), 2,78-2,95 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,01 (br.s, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H).
MS(FD): m/e 606 (M&spplus;, 100).
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub4;S:
ber.: C 65,42; H 7,15; N 11,56
gef.: C 65,38; H 7,27; N 11,36

Isomeres B:

Ausbeute: 11%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (s, 9H), 2,25-2,85 (m, 8H), 3,20-3,32 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,78-3,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,30-5,38 (m, 1H), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,55-7,85 (m, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H).
MS(FD): m/e 606 (M), 497 (100).
HR MS(FAB) für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub5;O&sub4;S:
ber.: 606,3114;
gef.: 606,3141

B. [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-phenylthiobutyl]- 4-[pyrid-3"-ylmethyl]-piperazin-2-N-tert.-butylcarboxamid

Eine Lösung von 110 mg (0,18 mMol) des Isomeren B von Präparation 8A in 5 ml 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde erneut in 4 ml Ammoniumhydroxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 4 mal mit 10 ml-Portionen einer 10%igen Lösung von Isopropanol in Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter verminderten Druck eingeengt. Man erhielt einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch radiale Chromatographie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 10-30% Methanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 65 mg eines hellgelben Schaums.
Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 9H), 2,25-2,78 (m, 7H), 3,00-3,32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 1H), 4,18-4,35 (m, 1H), 6,90-7,65 (m, 9H), 8,40-8,60 (m, 2H).
MS(FD): m/e 473 (M&spplus;, 100).

Beispiel 1

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino- 8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an der Titelverbindung von Präparation 1G, Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBr·H&sub2;O) und (2R)- 2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-4-oxo-4-benzyloxybutansäure in einer Tetrahydrofuran/Dimethylformamid-Lösung unter Stickstoff hergestellt. Man läßt das erhaltene Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und setzt es 1-24 Stunden um. Die gewünschte Verbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 2

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von Trifluoressigsäure zu einer kalten (0ºC) Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1 und Triethylsilan in Methylenchlorid hergestellt. Nach etwa 30-minütiger Umset zung des erhaltenen Reaktionsgemisches bei 0ºC läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Umsetzung reagieren, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt. Die Titelverbindung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein rohes Material, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Die Titelverbindung kann auch durch Zugabe von Trifluoressigsäure zu einer, kalten (0ºC) Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1 in Methylenchlorid hergestellt werden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 0-40 Minuten bei 0ºC und sodann bei Raumtemperatur bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Reaktion umgesetzt, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt. Die gewünschte Titelverbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 3

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von Essigsäureanhydrid zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 2 und durch anschließende Zugabe von Pyridin hergestellt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt, wird das Reaktionsgemisch mit einer kalten (0ºC) Lösung von 10 N Salzsäure gewaschen. Die gewünschte Titelverbindung kann sodann aus der organischen Phase isoliert und gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt werden.
Die Titelverbindung kann auch durch Zugabe von Acetylchlorid zu einer Lösung mit einem Gehalt an der Titelverbindung von Beispiel 2 und Triethylamin in Methylenchlorid unter Stickstoff hergestellt werden. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt, wird das Reaktionsgemisch in eine kalte (0ºC) Lösung von 1 N Salzsäure gegossen. Die gewünschte Titelverbindung kann sodann aus der organischen Phase isoliert und gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt werden.

Beispiel 4

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-carboxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Vereinigen der Titelverbindung von Beispiel 3 mit Ammoniumformiat in Methanol und in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hergestellt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt, wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die gewünschte Titelverbindung wird aus dem Filtrat isoliert und gegebenenfalls durch Säulenchromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 5

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4,9-diaza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-10-pyrid-2-yl]-decyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von DCC zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an der Titelverbindung von Beispiel 4, 2- (Aminomethyl)-pyridin und HOBT·H&sub2;O in Tetrahydrofuran und Dimethylformamid hergestellt. Nach langsamem Erwärmen des erhaltenen Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und nach 1- bis 24-stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 15% Isopropanol in Chloroform verdünnt. Die gewünschte Titelverbindung wird aus der organischen Phase isoliert und gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 6

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-8-N- (chinolin-3-yl)-amino]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 4, 3-Aminochinolin, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 7

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4,9-diaza-5,8-dioxo-6-N-(ethanoyl)-amino-10- phenyl]-decyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 4, Benzylamin, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 8

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(dimethylaminosulfonyl)- amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von Dimethylsulfamoylchlorid zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 2 und Triethylamin in Methylenchlorid unter Stickstoff hergestellt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls weiter durch Säulenchromatographie gereinigt.

Beispiel 9

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(propanoyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 2, Propionylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid verwendet.

Beispiel 10

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(butanoyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 2, Butyrylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid verwendet.

Beispiel 11

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 2, Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid verwendet.

Beispiel 12

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7- carboxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 11, Ammoniumformiat und Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in Methanol verwendet.

Beispiel 13

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-8-N- (chinolin-2-yl)-amino]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 12, 2- Aminochinolin, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 14

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4,9-diaza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino- 10-benzyl]-decyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 12, Benzylamin, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 15

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4,9-diaza-5,8-dioxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino- 10-chinolin-2-yl]-decyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 12, 2- Aminomethylchinolin, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 16

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N-(carbamoyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch Zugabe von Trimethylsilylisocyanat zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 2 in Tetrahydrofuran hergestellt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergibt, wird die gewünschte Titelverbindung durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 17

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-7- benzyloxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (R)-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-benzyloxypropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 18

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Hutyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 17 und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid verwendet.

Beispiel 19

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-(2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-benzyloxy]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 18 und Acetylchlorid verwendet.

Beispiel 20

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-benzyloxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 18, Methansulfonylchlorid und Triethylamin verwendet.

Beispiel 21

[2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*, 8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-7- naphth-2-ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (S)-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 22

[2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-7-naphth-2-ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 21 und Trifluoressigsäure verwendet.

Beispiel 23

[2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2- ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 22 und Acetylchlorid verwendet.

Beispiel 24

A. (S)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure

Eine Lösung von (S)-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-naphth-2- ylthiopropansäure in 4 ml Methylenchlorid wurde mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu 1,13 g eines Feststoffes eingeengt. Dieser Feststoff wurde sodann erneut in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH-Wert etwa 10) und sodann auf 0ºC abgekühlt. Die erhaltene Lösung wurde sodann langsam mit 0,6 ml Essigsäureanhydrid versetzt, wobei die Lösung durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxidlösung auf einem pH- Wert von 8-9 gehalten wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 20 Minuten umgesetzt. Sodann wurde es auf 0ºC abgekühlt und mit 1 N Salzsäurelösung auf den pH-Wert 3 angesäuert. Die gewünschte Titelverbindung wurde sodann in Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde aus einer deuterierten Chloroform/Methylenchlorid-Lösung unter Bildung eines Feststoffes umkristallisiert. Dieser Feststoff wurde mit Hexanen verrieben und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 0,71 g eines gebrochen weißen Feststoffes.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S:
ber.: C 62,27; H 5,23; N 4,84;
gef.: C 61,99; H 5,31; N 4,90.

B. (S)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-naphth-2-ylsulfonylpropansäure

Eine kalte (0ºC) Lösung von 0,23 g (0,795 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 24A in 2 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 0,58 g (2,78 mMol) OxoneR in 2 ml Wasser versetzt. Man ließ das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten umsetzen, erwärmte es sodann auf Raumtemperatur und setzte es weitere 2 Stunden um. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten mit Ultraschall behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die gewünschte Titelverbindung wurde in Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 130 mg eines gebrochen weißen Feststoffes.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub5;S:
ber.: C 56,07; H 4,71; N 4,36;
gef.: C 56,26; H 4,66; N 4,15.

C. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7- naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, die Titelverbindung von Beispiel 24B, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet. Das erhaltene rohe Material wird durch Flash-Chromatographie zu der gewünschten Titelverbindung gereinigt.

Beispiel 25

A. (S)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-naphth-2-ylsulfonylpropansäure

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 24B hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 24A und 1 Äquivalent OxoneR verwendet.

Beispiel 26

[2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-(naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7- naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, die Titelverbindung von Beispiel 25A, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 26

[2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth- 2-ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 22 und Methansulfonylchlorid verwendet.

Beispiel 27

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-indol-3-yl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (R)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-indol-3-ylpropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 28

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (R)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-phenylpropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 29

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,Ba'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-7- naphth-2-ylcarbonyloxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (2R)-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylcarbonyloxypropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.

Beispiel 30

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-7-naphth-2-ylcarbonyloxy]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 29 und Trifluoressigsäure verwendet.

Beispiel 31

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2- ylcarbonyloxy]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Beispiel 30, Acetylchlorid und Triethylamin verwendet.

Beispiel 32

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-(2-hydroxy-3- (naphth-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Titelverbindung von Präparation 1G, (2R)-2-N-(Ethanoyl)-amino-3-phenylmethylthiopropansäure, HOBT·H&sub2;O und DCC verwendet.
Die vorstehend in den Beispielen 1 bis 32 beschriebenen Reaktionen werden unter Verwendung der Titelverbindung von Präparation 2G oder der Titelverbindung von Präparation 3B als Ausgangsmaterial (Reaktant IA in Reaktion I) durchgeführt. Beispielsweise wird die Titelverbindung von Präparation 2G (2R)-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-4-oxo-4-benzyloxybutansäure unter Bildung von [2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N- (tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N- (tert.-butoxycarbonyl)-amino-8-benzyloxy]-octyldecahydroisochinolin-3'- carboxamid umgesetzt.

Beispiel 33

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die gewünschte Verbindung wird unter Verwendung von (R)-2-N- (Ethanoyl)-amino-3-phenylmethylthiopropansäure, der Titelverbindung von Präparation 3B, HOBT·H&sub2;O und DCC hergestellt.

Beispiel 34

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylsulfinyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch langsame Zugabe von 1 Äquivalent OxoneR in Wasser zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 33 in Methanol hergestellt. Die gewünschte Titelverbindung wird unter Anwendung standardmäßiger Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.
Die Titelverbindung kann auch durch Zugabe von 1 Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 33 in Methylenchlorid hergestellt werden. Die gewünschte Titelverbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 35

[2R-(2R*,3R*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylsulfonyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung kann auch durch langsame Zugabe von 2 Äquivalenten OxoneR in Wasser zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 33 in Methanol hergestellt werden. Die gewünschte Titelverbindung wird unter Anwendung standardmäßiger Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.
Die Titelverbindung kann auch durch Zugabe von 2 Äquivalenten m- Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 33 in Methylenchlorid hergestellt werden. Die gewünschte Titelverbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash- Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 36

[2R-(2R*,3S*,6R*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 88 mg (0,219 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3B, 70 mg (0,219 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 24B, 30 mg (0,219 mMol) HOBT·H&sub2;O und 45 mg (0,219 mMol) DCC unter Bildung von 130 mg Rohprodukt hergestellt. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 4- 10% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 30 mg eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 20%.
MS (FD): 705 (M&spplus;).

Beispiel 37

A. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-7-p- fluorphenylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,17 g (0,55 mMol) S-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-p-fluorphenylthiopropansäure, 0,22 g (0,55 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3B und 0,07 g (0,55 mMol) HOBT·H&sub2;O und 0,11 g (0,55 mMol) DCC in 4 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhielt 0,39 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 100%.
MS (FD): m/e 699 (M&spplus;).

B. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-p-fluorphenylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Eine Lösung von 0,38 g (0,54 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 37A in 3 ml Methylenchlorid wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt und sodann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in Essigsäureethylester erneut in Lösung gebracht und nacheinander mit Ammoniumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 0,30 g eines gebrochen weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 8% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,20 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 61%.
MS (FD): m/e 599 (M&spplus;).

C. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Eine Lösung von 1,05 g (0,175 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 37H und 0,49 ml (3,5 mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurde mit 16 ml (2,10 mMol) Methansulfamoylchlorid unter Stickstoff versetzt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in Essigsäureethylester erneut in Lösung gebracht und nacheinander mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,2 g eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 3,5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,70 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 58%.
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub9;FN&sub4;O&sub5;S&sub2;·H&sub2;O
ber.: C 58,76; H 7,40; N 8,06;
gef.: C 59,15; H 7,18; N 8,01.

Beispiel 38

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfinyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Eine kalte (0ºC) Lösung von 0,10 g (0,15 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 37C in 3 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 71 mg (0,34 mMol) OxoneR in 2 ml Wasser versetzt. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen war, wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, wurde das Reaktionsgemisch mit einem Methylenchlorid/Wasser- Gemisch verdünnt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 100 mg eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 10% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 50 mg der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 50%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 9H), 1,1-2,4 (m, 17H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,18 (br.s, 1H), 6,81 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 39

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 unter Verwendung von 0,80 g (1,13 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 37C in 5 ml Methanol und 1,13 g (5,42 mMol) OxoneR in 5 ml Wasser hergestellt. Man erhielt ein Rohmaterial. Dieses Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Elutionsmittel 35% Methanol/35% Acetonitril/30% Wasser/0,5% Ammoniumacetat) gereinigt. Man erhielt 0,84 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 56%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 9H), 1,1-2,0 (m, 14H), 2,30 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H).

Beispiel 40

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamidmethansulfonat

Eine Lösung von 40 ul Methansulfonsäure in 100 ml Methylenchlorid wurde langsam zu einer Lösung von 437 mg (0,616 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 39 in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 487 mg der gewünschten Titelverbindung.
MS (FD): m/e 710 (M&spplus;).
Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub3;FN&sub4;O&sub1;&sub0;S&sub3;:
ber.: C 52,22; H 6,64; N 6,96;
gef.: C 51, 96; H 6,39; N 6,79.

Beispiel 41

A. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-7- naphth-2-ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,41 g (0,12 mMol) S-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure, 0,47 g (0,12 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3B und 0,16 g (0,12 mMol) HOBT·H&sub2;O und 0,24 g (0,12 mMol) DCC in 8 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhielt 0,86 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 10% Methanol in Methylenchlorid) und anschließende Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 3,5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,45 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 52%.
MS (FD): m/e 731 (M&spplus;)
Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub8;N&sub4;O&sub5;S:
ber.: C 69,01; H 8,00; N 7,66;
gef.: C 68,80; H 8,03; N 7,93.

B. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-naphth-2-ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37B ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,45 g (0,62 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 41A und 4 ml Trifluoressigsäure in 4 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 0,39 g der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 100%.
MS (FD): m/e 631 (M&spplus;),

C. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2- ylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37C ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,39 g (0,62 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 41B, 172 ul (0,124 mMol) Triethylamin und 68 ul (0,87 mMol) Methansulfamoylchlorid hergestellt. Man erhielt 0,43 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 3,5-4% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,19 g eines weißen Feststoffes. Ausbeute: 43%.
MS (FD): 709.
Analyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub5;S&sub2;:
ber.: C 64,38; H 7,39; N 7,90;
gef.: C 64,54; H 7,50; N 7,72.

Beispiel 42

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-(2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfinyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 38 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,15 g (0,21 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 41C und 102 mg (0,486 mMol) OxoneR hergestellt. Man erhielt 0,14 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 93%.
MS (FD): m/e 725 (M&spplus;).

Beispiel 43

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfinyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid-methansulfonat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 40 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 66 mg (0,091 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 42C und 6 ul Methansulfonsäure in 3 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 75 mg eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 100%.
Analyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub5;S&sub2;:
ber.: C 54,13; H 6,70; N 6,38;
gef.: C 54, 19; H 6,61; N 6, 43.

Beispiel 44

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 89 mg (0,25 mMol) S-2-N-(Methylsulfonyl)-amino-3-naphth-2-ylsulfonylpropansäure, 100 mg (0,25 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3B, 34 mg (0,25 mMol) HOBT·H&sub2;O und 51 mg (0,25 mMol) DCC in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Man erhielt 0,18 g eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 39 mg eines gebrochen weißen Feststoffes.
Ausbeute: 22%.
MS (FD): m/e 741 (M&spplus;)

Beispiel 45

[2R-(2R*,2S*,3R*,6R*)]-1'-[(2-Hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6- N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl)-heptyl]-4'-pyrid-3"- ylmethylpiperazin-2'-N-tert.-butylcarboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 94 mg (0,29 mMol) S-2-N-(Methylsulfonyl)-amino-3-p-fluorphenylsulfonylpropansäure, 127 mg (0,289 mMol) der Titelverbindung von Präparation 7E und 39 mg (0,29 mMol) HOBT·H&sub2;O und 60 mg (0,29 mMol) DCC in 4 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Man erhielt 0,17 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 8% Methanol in Methylenchlorid mit einem Gehalt an 0,2% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Man erhielt 49 mg der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 22%.
MS (FD): m/e 748 (M&spplus;).

Beispiel 46

[2R-(2R*,2S*,3R*,6R*)]-1'-[(2-Hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6- N-(methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl)-heptyl]-4'-pyrid-3"- ylmethylpiperazin-2'-N-tert.-butylcarboxamid-methansulfonat

Die gewünschte Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 16 ul (0,24 mMol) Methansulfonsäure und 60 mg (0,080 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 45 in 50 ml Methylenchlorid hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 75 mg eines weißen hygroskopischen Feststoffes.
MS (FD): m/e 748.
Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub7;FN&sub6;O&sub7;S&sub2;·3CH&sub3;SO&sub3;H:
ber.: C 44,09; H 5,74; N 8,12;
gef.: C 44,29; H 5,58; N 8,07.

Beispiel 47

A. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino- 7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 92 mg (0,27 mMol) S-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-p-fluorphenylsulfonylpropansäure, 115 mg (0,27 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2G und 36 mg (0,27 mMol) HOBT·H&sub2;O und 55 mg (0,27 mMol) DCC in 3 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Man erhielt 0,20 g eines gelbbraunen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,16 g eines gebrochen weißen Feststoffes.
Ausbeute: 79%.
MS (FD): m/e 764 (M&spplus;¹).

B. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37B ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,16 g (0,21 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 47A und 2 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 0,13 g der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 94%.

C. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7-p- fluorphenylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37C ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,13 g (0,20 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 47B und 18,2 ul (0,235 mMol) Methansulfamoylchlorid und 47,4 ul (0,431 mMol) N-Methylmorpholin in 3 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 0,16 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 3,5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 30 mg der Titelverbindung.
Ausbeute: 21%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,38 (s, 9H), 1,1-2,3 (m, 14H), 2,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,65 (br.s, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 48

A. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4aS*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino- 7-naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 33 ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 118 mcj (0,311 mMol) S-2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-naphth-2-ylsulfonylpropansäure, 135 mg (0,311 mMol) der Titelverbindung von Präparation 2G und 42 mg (0,31 mMol) HOBT·H&sub2;O und 64 mg (0,31 mMol) DCC in 3 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Man erhielt 0,23 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel 2,5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 0,18 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 73%.

B. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-naphth-2-ylsulfonyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37B ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,18 g (0,23 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 48A und 2 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 0,15 g eines gelbbraunen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 94%.

C. [2R-(2R*,3R*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2- hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)-amino-7- naphth-2-ylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 37C ausführlich beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,15 g (0,22 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 48B und 28 ul (0,367 mMol) Methansulfamoylchlorid und 55 ul (0,50 mMol) N-Methylmorpholin in 2 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 0,18 g Rohmaterial. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 1,5-5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 30 mg der gewünschten Titelverbindung.
Ausbeute: 18%.
MS (FD): m/e 774 (M&spplus;¹)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,38 (s, 9H), 1,1-1,8 (m, 11H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,12 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,75 (br.s, 1H), 6,32 (br.s, 1H), 7,10 (t, J = 6 Hz,1H), 7,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,88-8, 02 (m, 5H), 8,55 (br.s, 1H).

Beispiel 49

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylthio]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Eine Lösung mit einem Gehalt an 63 mg (0,249 mMol) (S)-2-N- (ethanoyl)-amino-3-phenylmethylthiopropansäure, 0,10 mg (0,249 mMol) der Titelverbindung von Präparation 3B und 34 mg (0,249 mMol) HOBT·H&sub2;O wurde mit 51 mg (0,249 mMol) DCC versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei ein Niederschlag entstand. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester gespült. Das Filtrat wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,17 g eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Gradientenelutionsmittel 4-10% Methanol in Methylenchlorid) und anschließend durch präparative HPLC (Gradientenelutionsmittel 70-80% Methanol in Wasser mit einem Gehalt an 0,5% Ammoniumacetat) gereinigt. Man erhielt 70 mg eines gebrochen weißen Feststoffes.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 15H), 1,92 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,58 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,90 (br.s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,32 (m, 10H).
MS (FD): 638 (M&spplus;¹)
Analyse für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub4;S:
ber.: C 67,89; H 8,23; N 8,80;
gef.: C 67,60; H 8,22; N 8,70.

Beispiel 50

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylsulfinyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch langsame Zugabe von 1 Äquivalent OxoneR in Wasser zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 49 in Methanol hergestellt. Die gewünschte Titelverbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.

Beispiel 51

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'-[2-hydroxy-3- phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(ethanoyl)-amino-7-phenylmethylsulfonyl]- heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid

Die Titelverbindung wird durch langsame Zugabe von 2 Äquivalenten OxoneR in Wasser zu einer kalten (0ºC) Lösung mit einem Gehalt an 1 Äquivalent der Titelverbindung von Beispiel 49 in Methanol hergestellt. Die gewünschte Titelverbindung wird durch standardmäßige Techniken isoliert und sodann gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt.
Wie vorstehend erwähnt, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung von HIV-Protease, einem Enzym, das mit der Erzeugung und dem Zusammenbau von viralen Komponenten im Zusammenhang steht. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Therapie oder Prophylaxe von HIV-Infektionen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen behandlungsbedürftigen Primaten umfaßt. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Therapie oder Prophylaxe von AIDS, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen behandlungsbedürftigen Primaten umfaßt. Eine weitere Ausführungform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Hemmung der HIV- Replikation, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an eine mit HIV infizierte Zelle, eine gegenüber einer HIV-Infektion empfindliche Zelle oder einen behandlungsbedürftigen Primaten umfaßt.
Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die dazu befähigt ist, die durch die HIV-Protease vermittelte Erzeugung und den Zusammenbau einer viralen Komponente zu hemmen. Die erfindungsgemäß in Betracht kommende HIV-Protease- Hemmung umfaßt sowohl eine therapeutische als auch eine prophylaktische Behandlung. Die spezielle Dosis der verabreichten erfindungsgemäßen Verbindung zur Erzielung einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkung wird selbstverständlich unter Berücksichtigung der speziellen Umstände des Falles, wozu der Verabreichungsweg, der zu behandelnde Zustand und das zu behandelnde Individuum gehören, festgelegt. Eine typische tägliche Dosis (verabreicht in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen) enthält eine Dosierungshöhe von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes. Bevorzugte tägliche Dosen liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg und idealerweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wozu die orale, rektale, transdermale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intranasale Verabreichung gehören. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung zubereitet. Daher besteht eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Zubereitung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens hierfür umfaßt.
Der Wirkstoff macht in derartigen Zubereitungen 0,01 bis 99,9 Gew.-% der Zubereitung aus. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" ist zu verstehen, daß der Träger, das Verdünnungsmittel oder das Exzipiens mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sind und für den Empfänger keine schädliche Wirkung entfalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zubereitungen werden nach bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter und leicht verfügbarer Bestandteile hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger vermischt, mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger, der in Form von Kapseln, Beuteln, Papier oder anderen Behältern vorliegen kann, eingeschlossen. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er in Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Materials vorliegen, der als Vehikel, Exzipiens oder Medium für den Wirkstoff dient. Somit können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Beuteln, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Aerosolen (als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit einem Gehalt an beispielsweise bis zu 10 Gew.-% Wirkstoff, weichen und harten Gelatine kapseln, Suppositorien, sterilen Injektionslösungen, steril abgepackten Pulvern und dergl. vorliegen.
Die folgenden Zubereitungsbeispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Der Ausdruck "Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Zubereitung 1

Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 250
Stärke, getrocknet 200
Magnesiumstearat 10
Gesamt 460 mg

Zubereitung 2

Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 250
mikrokristalline Cellulose 400
pyrogenes Siliciumdioxid 10
Stearinsäure 5
Gesamt 665 mg
Die Komponenten werden vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg verpreßt.

Zubereitung 3

Eine Aerosollösung mit einem Gehalt an den folgenden Bestandteilen wird hergestellt:

Gewicht

Wirkstoff 0,25
Methanol 25,75
Treibmittel 22
(Chlordifluormethan) 74,00
Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol vermischt. Das Gemisch wird zu einem Teil des Treibmittels 22 gegeben, auf -30ºC gekühlt und in eine Füllvor richtung übertragen. Sodann wird die erforderliche Menge in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingespeist und mit dem restlichen Treibmittel verdünnt. Sodann wird die Ventileinheit auf den Behälter aufgesetzt.

Zubereitung 4

Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 60 mg Wirkstoff werden auf folgende Weise hergestellt:
Wirkstoff 60 mg
Stärke 45 mg
mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon
(als 10%ige Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talcum 1 mg
Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh-Sieb (U. S.) gegeben und gründlich vermischt. Die wäßrige Lösung mit einem Gehalt an Polyvinylpyrrolidon wird mit dem erhaltenen Pulver vermischt. Das Gemisch wird sodann durch ein 14 mesh-Sieb (U. S.) gegeben. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird bei 50ºC getrocknet und durch ein 18 mesh-Sieb (U. S.) gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talcum, die vorher durch ein 60 mesh-Sieb (U. S.) gegeben worden sind, werden sodann dem Granulat zugesetzt, das dann nach Vermischen mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt wird.

Zubereitung 5

Kapseln mit einem Gehalt an jeweils 80 mg Wirkstoff werden auf folgende Weise hergestellt:
Wirkstoff 80 mg
Stärke 59 mg
mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh-Sieb (U. S.) gegeben und in einer Menge von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Zubereitung 6

Suppositorien mit einem Gehalt an jeweils 225 mg Wirkstoff werden auf folgende Weise hergestellt:
Wirkstoff 225 mg
gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
Gesamt 2225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein 60 mesh-Sieb (U. S.) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter möglichst geringer Erwärmung geschmolzen worden sind, suspendiert. Das Gemisch wird sodann in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g gegossen und abgekühlt.

Zubereitung 7

Suspensionen mit einem Gehalt an jeweils 50 mg Wirkstoff pro 5 ml- Dosis werden auf folgende Weise hergestellt:
Wirkstoff 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Aromastoff q. v.
Farbstoff q. v.
gereinigtes Wasser ad 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein 45 mesh-Sieb (U. S.) gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers vermischt und unter Rühren zugegeben. Sodann wird eine ausreichende Menge an Wasser zugesetzt, um das erforderliche Volumen zu bilden.

Zubereitung 8

Eine intravenös zu verabreichende Zubereitung wird auf folgende Weise hergestellt:
Wirkstoff 100 mg
isotone Kochsalzlösung 1000 ml
Die Lösung der vorstehenden Bestandteile wird im allgemeinen einem Subjekt intravenös in einer Rate von 1 ml pro Minute verabreicht.
Die folgenden Versuche (Fluoreszenz-HIV-1-Protease-Inhibitor-Test) wurden durchgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Hemmung von HIV-Protease zu belegen.
Die verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
BSA: Rinderserumalbumin
BOC: tert.-Butyloxycarbonyl
BrZ: 2-Brombenzyloxycarbonyl
2-C1Z: 2-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC: Dicyclohexylcarbodiimid
DIEA: Diisopropylethylamin
DTT: Dithiothreit
EDTA: Ethylendiamintetraessigsäure
FITC: Fluoresceinisothiocarbamyl
HEPES: 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
MES: 4-Morpholinethansulfonsäure
PAM: Phenylacetimidomethyl
TAPS: 3-[Tris-(hydroxymethyl)-methyl]-amino-1-sulfonsäure
TRIS: Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
TOS: p-Toluolsulfonyl (Tosyl)

I. Herstellung von Protease und Gag-Fraktionen

A. Züchtung von E. coli K12 L507/pHP10D

Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHP10D wurden vom Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604, Hinterlegungsnummer NRRL B-18560 (Hinterlegungstag 14. November 1989), erhalten. Die Lyophilisate wurden in Röhrchen mit einem Gehalt an 10 ml LB-Medium (10 g Bacto-Tryptone, 5 g Bacto-Hefeextrakt und 10 g Natriumchlorid pro Liter) dekantiert. Der pH-Wert wurde auf 7,5 eingestellt. Sodann wurde über Nacht bei 32ºC inkubiert.
Ein kleiner Teil der durch Züchtung über Nacht erhaltenen Kultur wurde auf LB-Agar-Platten (LB-Medium mit 15 g/Liter Bacto-Agar) mit einem Gehalt an 12,5 ug/ml Tetracyclin so aufgetragen, daß man ein einziges Kolonienisolat von E. coli K12 L507/pHP10D erhielt. Die erhaltene einzelne Kolonie wurde auf 10 ml LB-Medium mit einem Gehalt an 12,5 ug/ml Tetracyclin überimpft und über Nacht bei 32ºC unter heftigem Schütteln inkubiert. Die durch Züchten über Nacht erhaltene 10 ml-Kultur wurde auf LB-Medium mit einem Gehalt an 12,5 ug/ml Tetracyclin überimpft und bei 32ºC unter heftigem Schütteln inkubiert, bis die Kultur die mittlere logarithmische Phase erreichte.

B. Kultur von E. coli K12 L507/pHGAG

Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHGAG wurden vom NRRL mit der Hinterlegungsnummer NRRL B-18561 (Hinterlegungstag 14. November 1989), erhalten. Eine gereinigte Kolonie von E. coli K12 L507/pHGAG wurde isoliert und als Inokulum für eine Kultur verwendet, die im wesentlichen gemäß den Angaben der vorstehenden Stufe A für E. coli K12 L507/pHP10D bis zur mittleren logarithmischen Phase gezüchtet wurde.

C. Herstellung einer Protease-Fraktion

Eine Kultur von E. coli K12 L507/pHP10D wurde bei 32ºC in LB-Medium mit einem Gehalt an 12,5 ug/ml Tetracyclin bis zur mittleren logarithmischen Phase gezüchtet. Die Züchtungstemperatur wurde zur Induktion der Genexpression rasch auf 40ºC erhöht. Man ließ die Zellen 2,5 Stunden bei dieser Temperatur wachsen, bevor sie rasch auf Eis abgekühlt wurden. Sodann wurden die Zellen zentrifugiert. Das Zellpellet wurde in 20 ml 50 mM MES-Puffer (pH-Wert 6,0) mit einem Gehalt an 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF und 10% Glycerin ("Puffer A") resuspendiert. Zellen wurden durch Ultraschallbehandlung unter Verwendung eines Fischer-Modell 300-Dismembrators und einer Mikrospitzensonde einer Ultraschall-Lysis unterzogen. Nach einer Zentrifugation bei 27 000 · g wurde der Überstand mit Puffer A auf ein Gesamtvolumen von 60 ml verdünnt und auf eine 2,0 · 19 cm-QAE- Sepharose-Säule (1 ml/min. 4ºC), die in Puffer A äquilibriert worden war, aufgesetzt. Die Säule wurde 180 Minuten isokratisch gewaschen und sodann mit einem Gradientenelutionsmittel von 0-1,0 M Natriumchlorid in Puffer A 120 Minuten eluiert. Die enzymatische Aktivität wurde durch HPLC unter Verwendung des synthetischen Peptids Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val gemäß den Angaben von Margolin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Bd. 167 (1990), S. 554-560, gemessen. Die Bildung des p1-Peptids (Ser-Gln-Asn- Tyr) wurde dabei gemessen.
Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt, auf 1,2 M Ammoniumsulfat gebracht und auf eine 2,0 · 18 cm-Hexylagarose-Säule, die in Puffer A mit einem Gehalt an 1,2 M Ammoniumsulfat äquilibriert worden war, aufgesetzt. Die Probe wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min bei 4ºC aufgesetzt, 240 Minuten mit Äquilibrierungspuffer gewaschen (1 ml/min) und sodann unter Anwendung eines umgekehrten linearen Gradienten von 1,2-0 M Ammoniumsulfat in Puffer A 120 Minuten mit der gleichen Fließgeschwindigkeit eluiert. Die Säule wurde sodann isokratisch 120 Minuten mit Puffer A gewaschen.
Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt, unter Verwendung einer Amicon-Rührzelle mit einer YM-10-Membran auf 10 ml eingeengt und sodann auf eine MonoS-Kationenaustauschersäule (1,0 · 10 cm), die mit Puffer A äquilibriert worden war, aufgesetzt. Die Probe wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min bei 25ºC aufgesetzt. Nach 30-minütigem isokratischem Waschen wurde die Protease unter Verwendung eines linearen Gradienten von 0-0,45 M Natriumchlorid in Puffer A innerhalb von 40 Minuten eluiert.
Sodann wurde die Säule isokratisch mit Puffer A mit einem Gehalt an 0,45 M Natriumchlorid 30 Minuten gewaschen.
Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und unter Verwendung einer Amicon-Rührzelle und einer YM-10-Membran auf 200 ul eingeengt. Anschließend wurde die Protease auf eine Superose 6-Größenausschlußsäule, die in Puffer A mit einem Gehalt an 0,1 M Natriumchlorid äquilibriert worden war, aufgesetzt. Die Säule wurde isokratisch mit diesem Puffer mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/min gewaschen, wonach die HIV-Protease als ein einzelner Peak eluiert wurde.
QAE-Sepharose und Hexylagarose wurden von der Fa. Sigma Chemical Company bezogen. Superose 6 und MonoS wurden von der Fa. Pharmacia bezogen. Puffer und Reagenzien wurden von der Fa. Sigma bezogen.

D. Herstellung einer Gag-Fraktion

In analoger Weise wurde eine Kultur von E. coli K12 L507/pHGAG bei 32ºC bis zur mittleren logarithmischen Phase gezüchtet und sodann etwa 4 bis 5 Stunden auf 40ºC gebracht. Anschließend wurde die Kultur auf Eis gekühlt und zentrifugiert. Das Pellet wurde in 8 ml Lysis-Puffer mit einem Gehalt an 5 mg/ml Lysozym resuspendiert. Der Lysis-Puffer umfaßte 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,8), 5 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1 ug/ml E64 und 2 ug/ml Aprotinin. Die Kultur wurde etwa 30 bis 60 Minuten bei 4ºC inkubiert und anschließend kurz in einer BransonR-Zellaufbrechvorrichtung bei 60% Leistung einer Ultraschallbehandlung unterzogen, wobei drei Stöße von jeweils 20 Sekunden unter Kühlung zwischen den einzelnen Stößen vorgenommen wurden. Sodann wurde die Kultur bei 15 000 · g zentrifugiert. Der Überstand, der das unprozessierte gag-Protein enthielt, wurde partiell durch Säulenausschlußchromatographie an einer Sephadex G- 50-Säule gereinigt und bei -20 W in 50% Glycerin und Lysis-Puffer aufbewahrt.

II. Herstellung des Substrats: Nα-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro- Ile-Val-Gly-Lys (N&epsi;-FITC)-OH

A. Herstellung des aminoterminalen biotinylierten Peptids

Das geschützte Peptidharz Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile- Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH&sub2;-PAM-Harz wurde mit einem Advanced Chemtech Modell 200-Peptidsynthesegerät im 1,5 mMol-Maßstab unter Verwendung des standardmäßigen doppelten Kupplungsverfahrens hergestellt. Die aminoterminale Boc-Gruppe wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt. Das erhaltene Harz wurde mit 5% Di-(isopropyl)-ethylamin (DIEA) in Methylenchlorid neutralisiert. Anschließend wurden 1,1 g (4,5 mMol) Biotin in 20 ml Dimethylsulfoxid zum Peptidharz gegeben, wonach 4,5 mMol Dicyclohe xylcarbodiimid (DCC) in 9 ml Methylenchlorid zugesetzt wurden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von 11 ml Methylenchlorid auf ein Gesamtvolumen von 40 ml verdünnt und anschließend etwa 5 Stunden zur Umsetzung gebracht. Die Reaktionslösung wurde eingeengt. Das Harz wurde nacheinander mit Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und sodann mit 5% DIEA in Methylenchlorid neutralisiert. Diese Umsetzung wurde 2 mal wiederholt, wobei die Reaktionszeit pro Reaktion auf 12 Stunden ausgedehnt wurde. Eine Ninhydrin-Analyse des Harzes zeigte eine vollständige Umsetzung des Biotins mit der Glycin-Aminogruppe. Das fertige Peptidharz wurde gründlich mit Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,3 g (98%) Produkt.

B. Schutzgruppenentfernung

Das Peptid wurde einer Schutzgruppenentfernung unterzogen und vom Harz abgespalten, wobei man 1 Stunde bei 0ºC mit 50 ml einer Fluorwasserstoffsäure/m-Cresol-Lösung behandelte. Nach Entfernung der Fluorwasserstoffsäure durch Vakuumdestillation wurde das m-Cresol aus dem Reaktionsgemisch unter Verwendung von 100 ml Diethylether extrahiert. Das Peptid wurde sodann in 50% wäßriger Essigsäure in Lösung gebracht, eingefroren und lyophilisiert. Man erhielt 2,14 g Produkt.

C. Reinigung

Das am Aminoende biotinylierte rohe Peptid wurde in 200 ml einer 5% (wäßrigen) Acetonitril-Lösung mit einem Gehalt an 0,1% Trifluoressigsäure gelöst und sodann durch ein 0,22 um-Filter filtriert. Die erhaltene Lösung wurde auf eine 2,2 · 25 cm-Umkehrphasensäule mit Octadecyl-Siliciumdioxid (Vydac C-18), die mit dem gleichen Puffer äquilibriert worden war, aufgesetzt. Das Peptid wurde unter Verwendung eines linearen Gradienten von 7,5-25% Acetonitril bei einer Dauer von 855 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 2 ml/min eluiert, wobei die Fraktionen gesammelt wurden. Diese Fraktionen wurden durch analytische HPLC an einer 4,6 · 250 mm-Vydac C-18-Säule unter Anwendung ähnlicher Pufferbedingungen analysiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingefroren und lyophilisiert. Man erhielt 1,206 g (62%) Produkt.
Die Aminosäure-Analyse des isolierten biotinylierten Peptids ergab die folgenden Verhältnisse: Asn 1,1, Ser 0,96, Gln 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80, Ile 0,78, Tyr 1,1, Lys 1,1, was mit der Theorie übereinstimmte. Durch Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie ergab sich ein molekularer Ionenmassenpeak bei 1288, was mit der Theorie übereinstimmte.

D. Markierung

Das gereinigte Peptid wurde am C-terminalen Ende zur Verwendung beim Pandex-Test mit einem fluoreszierenden Marker markiert. Zunächst wurde das biotinylierte Peptid (1,206 g, 0,936 mMol) in 100 ml 0,1 M Natriumborat, pH-Wert 9,5, gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von 3 g (7,7 mMol) Fluoresceinisothiocyanat in 15 ml Dimethylsulfoxid zum Reaktionsgemisch innerhalb von 2 Stunden in 10 gleichen Portionen zugesetzt. Man ließ das erhaltene Gemisch nach der letzten Zugabe 1 Stunde reagieren. Die Lösung wurde unter Verwendung von 5 N Salzsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt, was zur Bildung eines Niederschlags führte, der durch Zentrifugation entfernt wurde.
Anschließend wurde die Peptidlösung unter Verwendung von 5 N Natriumhydroxid auf den pH-Wert 7,8 eingestellt und durch Zugabe von 0,1 M Ammoniumacetat, pH-Wert 7,5, auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0,22 um-Filter filtriert und auf eine 2,2 · 25 cm-Vydac C-18-Säule, die mit 5% Acetonitril in 0,1 M Ammoniumacetat (pH-Wert 7,5) äquilibriert worden war, aufgesetzt. Das Peptid wurde von der Säule unter Verwendung eines linearen Gradienten von 5-25% Acetonitril bei einer Dauer von 855 Minuten mit 2 ml/min eluiert, wobei die Fraktionen gesammelt wurden. Eine analytische HPLC wurde zur Analyse der Fraktionen durchgeführt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden sodann vereinigt, eingefroren und lyophilisiert. Man erhielt 190,2 mg (12%) Produkt.
Eine Aminosäure-Analyse des gereinigten Peptids führte zu folgenden Ergebnissen: Asn 1,1, Ser 1,0, Gln 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,8, Ile 0,8, Tyr 1,1, Lys 1,0, was mit der Theorie übereinstimmte. Bei der Fast- Atom-Bombardment-Massenspektrometrie ergab sich ein molekularer Ionenmassenpeak von 1678, was mit der Theorie übereinstimmte.

E. Fluoreszenz-HIV-1-Protease-Inhibitortest

Die folgenden Puffer und Lösungen wurden beim Fluoreszenz-HIV-1-Protease-Inhibitortest verwendet:
MES-ALB-Puffer: 0,05 M 4-Morpholinethansulfonsäure, pH 5,5
0,02 M NaCl
0,002 M EDTA
0,001 M DTT
1,0 mg/ml BSA
TBSA-Puffer: 0,02 M Tris
0,15 M NaCl
1,0 mg/ml BSA
Lösung mit avidinbeschichteten Kügelchen: 0,1% Lösung von Fluoricon-Avidin-Testteilchen (Avidin, konjugiert mit festen Polystyrol-Kügelchen von 0,6-0,8 um Durchmesser in TBSA-Puffer)
Enzymlösung: 27 IU/ml gereinigte HIV-1-Protease in MES- ALB-Puffer (1 IU entspricht der Enzymmenge, die zur Hydrolyse von 1 uMol Substrat pro Minute bei 37ºC erforderlich ist.)
In jede Vertiefung einer Platte mit 96 Rundbodenvertiefungen werden 20 ul der Enzymlösung und anschließend 10 ul der zu bewertenden Verbindung in einer 20% wäßrigen Dimethylsulfoxidlösung gegeben. Gereinigte HIV-1-Protease wurde auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Sodann wurden 20 ul einer Lösung mit einem Gehalt an dem vorstehend hergestellten Substrat in MES-ALB-Puffer (1,5 ul/ml) in jede Vertiefung gegeben. Die Lösungen wurden sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Jede Vertiefung wurde mit 150 ul MES-ALB-Puffer verdünnt.
Die einzelnen Vertiefungen einer zweiten Pandex-Platte mit 96 Rundbodenvertiefungen wurden mit 25 ul der Lösung der mit Avidin beschichteten Kügelchen versetzt. Anschließend wurde jede Vertiefung mit 25 ul der vorstehend hergestellten verdünnten Inkubationslösung versetzt. Die Lösungen wurden gründlich vermischt. Die Platten wurden auf eine PandexR- Maschine aufgesetzt, gewaschen, evakuiert und abgelesen. Der Probennachweis wurde durch Anregung bei 485 nm und Ablesen der sich ergebenden Epifluoreszenz bei 535 nm durchgeführt.
Die IC&sub5;&sub0;-Ergebnisse des Fluoreszenztests für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt. Sämtliche Werte wurden mit einer positiven Kontrolle, nämlich [1S-(1R*,9R*,5S*)]-N-(1-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4- phenylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(1-tert.-butylamino-1-oxomethyl)-phenyl)-hexyl)-2-chinolincarboxamid, normiert.

Tabelle 1

Hemmaktivität der Verbindungen der Formel I Fluoreszenztest,

Beispiel Nr. IC&sub5;&sub0;-Wert in ng/ml

Kontrolle 1,0
33 0,7
36 0,3
37 3,6
38 0,5
39 0,6
40 0,45
41 5,5
42 0,45
43 N. T.*
44 0,15
45 N. T.*
46 0,92
47 8,1
48 IC&sub6;&sub5; (0,16)**
49 0,7
* nicht getestet
** 65%-Hemmung bei 0,16 ng/ml

Claims

1. Verbindung der Formel I

wobei

R eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet

R² eine Aminosäureseitenkette oder -(CH&sub2;)y-X-R2a bedeutet;

y den Wert 0, 1 oder 2 hat;

X eine Bindung, zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl, zweiwertiges (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinyl, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NR2b, NR2b-C(O)-, -NR2b, -C(O)- -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- bedeutet;

R2a Aryl, einen ungesättigten Heterocyclus, einen Heterocyclus, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, ungesättigtes Heterocyclus- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Tetrazolyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyltetrazolyl oder N-(Aryl)-tetrazolyl bedeutet;

R2b Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl bedeutet;

R&sup0; Wasserstoff, Carbamoyl, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -C(O)CF&sub3; oder -S(O)&sub2;-Z bedeutet;

Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Trifluormethyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino bedeutet;

das asymmetrische Zentrum σ in einer nicht natürlich vorkommenden Konfiguration vorliegt;

R¹ Aryl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -S-R1x bedeutet, wobei R1x Aryl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl ist;

A die Bedeutung -CH&sub2;- oder

hat;

Y¹ einen Heterocyclus bedeutet;

R³ eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet;

1) -C(O)-NR&sup4;R&sup4;,

wobei

p den Wert 4 oder 5 hat;

die Reste R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeuten; und

R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Aryl, Heterocyclus oder ungesättigter Heterocyclus ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei

der Ausdruck "Aryl" einen Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, Morpholino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy, Pyridyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxy, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alklylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7; ausgewählt sind; wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; und R&sup7; die Bedeutung OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino hat;

der Ausdruck "Heterocyclus" einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliederigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der gesättigt ist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sind und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert ist, wobei dieser Ausdruck einen bicyclischen Rest einschließt, bei dem jeder der vorstehenden heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert ist, wobei der Heterocyclus, sofern er substituiert ist, 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, Pyridyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7; ausgewählt sind; wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; und R&sup7; die Bedeutung OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino hat;

der Ausdruck "ungesättigter Heterocyclus" einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5- bis 7- gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliederigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sind und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert ist, wobei dieser Ausdruck einen bicyclischen Rest einschließt, bei dem jeder der vorstehenden heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert ist, wobei der ungesättigte Heterocyclus, sofern er substituiert ist, 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylamino, Pyridyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7; ausgewählt sind; wobei a den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; und die Bedeutung OH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino oder Di- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino hat;

der Ausdruck "nicht natürlich auftretende Konfiguration" die Stereochemie eines Substituenten bedeutet, der von einer nicht natürlich auftretenden Aminosäure der Struktur

abgeleitet ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei

A die Bedeutung -CH&sub2;- hat;

R¹ die Bedeutung Aryl oder -S-R1x hat, wobei R1x Aryl bedeutet;

Y¹ Decahydro-(4aS,8aS)-isochinolinyl oder 2'S- Pyrrolidinyl bedeutet;

R³ die Bedeutung -C(O)-NR&sup4;R&sup4; hat, wobei die Reste R&sup4; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei

R¹ Phenyl, Phenylthio, Naphthyl oder Naphthylthio bedeutet;

die Bedeutung -(CH&sub2;)y-X-R2a hat, wobei

y den Wert 1 hat;

X die Bedeutung -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- hat;

R2a Aryl, einen ungesättigten Heterocyclus, Aryl- (C&sub1;-C&sub4;-)-alkyl, ungesättigtes Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub4;-)-alkyl, Tetrazolyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyltetrazolyl oder N-(Aryl)- tetrazolyl bedeutet;

R&sup0; Formyl, Ethanoyl, -C(O)CF&sub3; oder -S(O)&sub2;-Z bedeutet;

Z Methyl oder Trifluormethyl bedeutet;

Y¹ Decahydro-(4aS,8aS)-isochinolyl bedeutet; und

R³ -C(O)NH-(tert.-butyl) bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. [2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)- 2'-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N- (methylsulfonyl)-amino-7-p-fluorphenylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'-carboxamid-methansulfonat; oder

[2R-(2R*,3S*,6S*,3'S*,4a'S*,8a'S*)]-N-(tert.-Butyl)-2'- [2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N-(methylsulfonyl)- amino-7-naphthylsulfonyl]-heptyldecahydroisochinolin-3'- carboxamid-methansulfonat;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln hierfür.

6. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Hemmung der HIV-Replikation.

7. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von HIV- Infektionen und/oder von daraus resultierendem AIDS.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von HIV-Infektionen und/oder AIDS.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend:

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IA

mit einer Verbindung der Formel IB

oder mit einem aktivierten Derivat davon,

wobei R&sup0;, R¹, R², R³, A, Y¹ und σ die vorstehend definierten Bedeutungen haben; und

b) gegebenenfalls die Umwandlung des erhaltenen Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.