DE69307674T2 - HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS - Google Patents

HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der später gezeigten Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, die die vom humanen Immundefizienz Virus (HIV) Typ 1 (HIV-1) oder Typ 2 (HIV-2) kodierte Protease hemmen. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung oder Vorbeugung einer HIV Infektion und der Behandlung oder Vorbeugung des entstehenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS) von Nutzen. Die Verbindungen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können einzeln oder in Verbindung mit anderen antiviralen Substanzen, Immunmodulatoren, Antibiotika oder Impfstoffen verwendet werden. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von AIDS, Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV Infektion und Verfahren zur Hemmung der HIV Replikation werden beschrieben. Aminosäureverbindungen, die bei der Behandlung von viralen Erkrankungen brauchbar sind, sind in EP-A 0432695, EP-A 0512343 und EP-A 0526009 beschrieben.
  • Ein Retrovirus, der als humaner Immundefizienzvirus (HIV) bezeichnet wird, ist das verursachende Agens für die komplexe Krankheit, die als erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) bezeichnet wird, und gehört zur Familie der Lentiviren der Retroviren. M. A. Gonda, F. Wong-Staal, R. C. Gallo, "Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus", Science, 227, 173, (1985), P. Sonigo, N. Alizon, et al., "Nucleotid Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the Aids Virus", Cell, 42, 369, (1985). Die komplexe AIDS Krankheit schließt die fortschreitende Zerstörung des Immunsystems und die Degeneration des zentralen und peripheren Nervensystems ein. Das HIV Virus war früher als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt oder wurde als solches bezeichnet.
  • Ein gemeinsames Merkmal der Retrovirusreplikation betrifft die posttranslationale Prozessierung der Vorläuferpolyproteine durch eine viral kodierte Protease zur Erzeugung reifer viraler Proteine, die für den viralen Aufbau und die Funktion benötigt werden. Eine Unterbrechung dieser Prozessierung scheint die Bildung des normalerweise infektiösen Virus zu verhindern. Nicht prozessierte Strukturproteine werden auch in Klonen nicht infektiöser HIV Stämme beobachtet, die von menschlichen Patienten isoliert werden. Die Ergebnisse legen nahe, daß die Hemmung der HIV Protease ein mögliches Verfahren zur Behandlung von AIDS und der Vorbeugung oder Behandlung einer Infektion durch HIV darstellt.
  • Das HIV Genom kodiert Strukturproteinvorläufer, bekannt als gag und pol, die zur Bildung der Protease, reversen Transkriptase und Endonuklease/Integrase prozessiert werden. Die Protease spaltet weiter gag und gag- pol Polyproteine unter Bildung von reifen Strukturproteinen des Viruskerns.
  • Beträchtliche Anstrengungen zur Kontrolle von HIV richten sich gegen die Strukturproteinvorläufer, die unter Bildung der retroviralen Protease, reversen Transkriptase und Endonuklease/Integrase prozessiert werden. Beispielsweise ist das momentan verwendete Therapeutikum AZT ein Hemmstoff der viralen reversen Transkriptase. H. Mitsuya, NS. Broder, "Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1911 (1986).
  • Forschungsanstrengungen werden auch auf die HIV Proteaseinhibitoren gerichtet. Beispielsweise beschreibt die EP-A 0346 847 Verbindungen, die als HIV Proteasehemmer von Nutzen sein sollen.
  • Unglücklicherweise leiden viele der bekannten Verbindungen unter Toxizitätsproblemen, einer mangelnden Bioverfügbarkeit oder kurzen in vivo Halbwertszeiten. Daher wurde, trotz des anerkannten therapeutischen Potentials, das mit einem Proteaseinhibitor verbunden ist, und den bis jetzt aufgewendeten Forschungsanstrengungen bisher kein brauchbares Mittel entwickelt.
  • Daher ist es primär Ziel der vorliegenden Erfindung neue HIV Proteaseinhibitoren bereitzustellen, die als antivirale Mittel, insbesondere für die Behandlung oder Vorbeugung von sowohl HIV Infektion und/oder von dem entstehenden erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) spezifischer brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I
  • worin:
  • R für Aryl, einen Heterozyklus oder ungesättigten Heterozyklus steht,
  • X¹ für -(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)mNR&sup0;-(CH&sub2;)n- steht, worin
  • m und n unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen,
  • R&sup0; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
  • R¹ für Aryl oder C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl steht
  • R² für Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -(CH&sub2;)m-X²-R2a oder -(CH&sub2;)m-C(O)NR2bR2c steht, worin
  • X² für eine Bindung -C(O)-O-, -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;-steht,
  • R2a für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, einen Heterozyklus, heterozyklisches (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, einen ungesättigten Heterozyklus oder ungesättigtes heterozyklisches (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl steht,
  • R2b für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
  • R2c für Amino, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -(CH&sub2;)z-di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino steht,
  • z für 1, 2, 3 oder 4 steht,
  • Y für Aryl oder einen ungesättigten Heterozyklus steht,
  • R³ für eine Gruppe mit der folgenden Struktur steht:
  • worin p für 4 oder 5 steht,
  • l für 3, 4 oder 5 steht,
  • R&sup4; bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl steht,
  • R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl, Aryl, einen Heterozyklus oder ungesättigten Heterozyklus, wie hierin später definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Alle hierin angegebenen Temperaturen sind Grad Celsius (ºC). Alle hierin verwendeten Maßeinheiten werden in Gewichtseinheiten angegeben, mit Ausnahme der Flüssigkeiten, die in Volumeneinheiten angegeben sind.
  • Wie hierin verwendet, steht der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1- 6 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen beinhalten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neo-Pentyl, Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl"schließt innerhalb seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" ein.
  • "Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • "Halogen (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette die 1-4 Kohlenstoffatome mit 1- 3 daran gebundenen Halogenatomen aufweist. Typische Halogen(C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppen beinhalten Chlormethyl, 2- Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3-Chlorisobutyl, Iod-t-Butyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • "Cyano(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1-4 Kohlenstoffatome mit einer daran gebundenen Cyanogruppe aufweist. Typische Cyano(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen beinhalten Cyanomethyl, 2- Cyanoethyl, 2-Cyanopropyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanoisopropyl, 4-Cyanobutyl und dergleichen.
  • "C&sub1;-C&sub4; Alkylthio" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette die 1-4 Kohlenstoffatome an ein Schwefelatom gebunden aufweist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkylthiogruppen beinhalten Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio und dergleichen.
  • "C&sub1;-C&sub4; Alkylamino" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylaminokette, die 1-4 Kohlenstoffatome an eine Aminogruppe gebunden aufweist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppen beinhalten Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sekundäres Butylamino und dergleichen.
  • "Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino" steht für eine gerade oder verzweigte Dialkylaminokette, die 2 Alkylketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an einer gemeinsamen Aminogruppe gebunden aufweist. Typische Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylaminogruppen beinhalten Dimethylamino, Ethylmethylamino, Methylisopropylamino, t-Butylisopropylamino, Di-t- Butylamino und dergleichen.
  • "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome an ein Sauerstoffatom gebunden aufweist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen beinhalten Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen.
  • "C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkoxykette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome an einen Carbonylrest gebunden aufweist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonylgruppen beinhalten Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • "Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome mit einer daran gebundenen Carbamoylgruppe aufweist. Typische Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;) Allylgruppen beinhalten Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Carbamoylpropyl, Carbamoylisopropyl, Carbamoylbutyl und Carbamoyl-t- Butyl und dergleichen.
  • "C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl" steht für eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, die unsubstituiert oder substutuiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;) Alkylamino oder aus einer Gruppe mit der Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7; worin a für 1, 2, 3 oder 4 steht und R&sup7; für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino steht. Typische Cycloalkylgruppen beinhalten Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 3-Methylcyclopentyl, 4-Ethoxycyclohexyl, 5-Carboxycycloheptyl, 6- Chlorocyclohexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterozyklus" steht für einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5-7 gliedrigen monozyklischen oder 7-10 gliedrigen bizyklischen heterozyklischen Ring, der gesättigt ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1-3 Heteroatomen besteht, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besteht, und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann und der eine bizyklische Gruppe umfaßt, worin jeder der oben definierten heterozyklischen Ringe mit einem Benzolring verschmolzen ist. Der heterozyklische Ring kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Der Heterozyklus ist unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;) Alkylamino oder einer Gruppe mit der Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7; worin a für 1, 2, 3 oder 4 steht, und R&sup7; für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-Carbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino steht.
  • Der Ausdruck "ungesättigter Heterozyklus" steht für einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5-7 gliedrigen monozyklischen oder 7-10 gliedrigen bizyklischen heterozyklischen Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und der besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besteht enthält, und worin die Stickstoff und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, und das Stickstoffatom wahlweise quarternisiert sein kann und eine bizyklische Gruppe enthalten ist, in der jeder der oben definierten heterozyklischen Ringe mit einem Benzolring verschmolzen ist. Der ungesättigte heterozyklische Ring kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Der ungesättigte Heterozyklus ist unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;) Alkylamino oder eine Gruppe mit der Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7; worin a für 1,2,3 oder 4 steht, und R&sup7; für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-Carbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino steht.
  • Beispiele für solche Heterozyklen und ungesättigte Heterozyklen sind unter anderem Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinodidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, 3- Methylimidazolyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Chlorchinolinyl, 4-Aminothiazolyl, 8-Methylchinolinyl, 6-Chlorchinoxalinyl, 3-Ethylpyrridyl, 6-Methoxybenzimidazolyl, 4-Hydroxyfuryl, 4-Methylisochinolinyl, 6,8-Dibromchinolinyl, 4,8-Dimethylnaphthyl, 2-Methyl- 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, N-Methyl-chinolin-2-yl, 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-Isochinolin-7-yl und dergleichen.
  • "Heterozyklisches(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome mit einer daran gebundenen heterozyklischen Gruppe aufweist.
  • "Ungesättigtes heterozyklisches(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome mit einer daran gebundenen ungesättigten heterozyklischen Gruppe aufweist. Typische heterozyklische (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl- und ungesättigte heterozyklische (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen beinhalten 3,4,5-Trihydrofur-2- ylmethyl, Morpholin-2-ylethyl, Tetrahydroisochinolin-3-ylpropyl, Pyrrolylmethyl, Chinolinylmethyl, 1-Indolylethyl, 2-Furylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 1-Imidazolylisopropyl, 4-Thiazolylbutyl und dergleichen.
  • "Aryl" steht für einen Phenyl- oder Naphthylring, der wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Morpholino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Pyridyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, C&sub1;- C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino oder einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7; worin a für 1, 2, 3 oder 4 steht, und R&sup7; für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)- alkylamino steht. Typische Arylgruppen beinhalten 4-Methylphenyl, 3-Ethylnaphthyl, 2,5-Dimethylphenyl, 8-Chlornaphthyl, 3-Aminonaphthyl, 4-Carboxyphenyl und dergleichen.
  • "Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1-4 Kohlenstoffatome mit einer daran gebundenen Arylgruppe aufweist. Typische Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen beinhalten Phenylmethyl, 2- Phenylethyl, 3-Naphth-1-ylpropyl, 1-Naphth-2-ylisopropyl, 4-Phenylbutyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aminosäureseitenkette" steht für das bestimmte Atom oder die Gruppe, die an ein α- Kohlenstoffatom gebunden ist und ebenfalls eine Carboxylgruppe und eine Aminogruppe daran gebunden aufweist.
  • Diese Seitenketten werden aus den folgenden Aminosäuren ausgewählt.
  • Alanin Ala
  • Arginin Arg
  • Asparagin Asn
  • Asparaginsäure Asp
  • Cystein Cys
  • Glutamin Gln
  • Glutaminsäure Glu
  • Glycin Gly
  • Histidin His
  • Isoleucin Ile
  • Leucin Leu
  • Lysin Lys
  • Methionin Met
  • Phenylalanin Phe
  • Prolin Pro
  • Serin Ser
  • Threonin Thr
  • Tryptophan Trp
  • Tyrosin Tyr
  • Valin Val
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein verwendet werden zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten Formyl, Trityl, Phthalimid, Trichloracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl und Iodacetyl, Urethan artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2- Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, 2-(4-Xenyl)isopropoxycarbonyl,1,1-diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC"), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl und dergleichen, die Benzoylmethylsulfonylgruppe, die 2-Nitrophenylsulfenylgruppe, die Diphenylphosphinoxidgruppe und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktion(en) an anderen Positionen des Zwischenprodukts stabil ist und selektiv im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls einschließlich aller anderen Aminoschutzgruppe(n) zu zerstören. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t- Butoxycarbonyl (t-BOC) und Benzyloxycarbonyl (CbZ). Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2 und T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons New York, N. Y., 1981, Kapitel 7.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe" wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Carboxygruppe, die herkömmlich zur Blockierung oder zum Schutz der Carboxyfunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele solcher Carboxyschutzgruppen beinhalten Methyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylen-dioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, t-Butyl, t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4"-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, β-(Dibutylmethylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und ähnliche Reste. Die bevorzugten Carboxyschutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl oder Benzyl. Weitere Beispiele dieser Gruppen findet man in E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.G.W. McOmie, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 5, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley und Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens 3 asymmetrische Zentren, wie dies durch die Sterne in folgender Formel gezeigt ist:
  • worin R, R¹, R², R³, X¹ und Y wie oben in Formel I definiert sind.
  • Als Folge dieser asymmetrischen Zentren, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Diastereomerengemische, racemische Gemische und einzelne Enantiomere auftreten. Alle asymmetrischen Formen, einzelne Isomere und Kombinationen hiervon liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Wie oben angemerkt, beinhaltet die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der in Formel I definierten Verbindungen. Obwohl im allgemeinen neutral, kann eine erfindungsgemäße Verbindung eine ausreichend saure, eine ausreichend basische, oder beide funktionelle Gruppen aufweisen, und folglich mit vielen anorganischen Basen, anorganischen und organischen Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt werden.. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt.
  • Säuren, die im allgemeinen zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und dergleichen und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Carbonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen.
  • Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfate, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten, und dergleichen stammen. Solche Basen, die für die Bildung der Salze dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten daher Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen werden besonders bevorzugt.
  • Es sollte darauf geachtet werden, daß das einzelne Gegenion, das einen Teil jedes Salzes dieser Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, so lange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine unerwünschten Eigenschaften für das Salz als Ganzes verursacht.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin:
  • R für Aryl oder einen ungesättigten Heterozyklus steht,
  • X¹ für -(CH&sub2;-)n- steht, worin n für 0 steht,
  • R¹ für Aryl steht,
  • R² für Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -(CH&sub2;)m-X²-R2a oder (CH&sub2;)m-C(O)NR2bR2c steht, worin
  • X² für -C(O)-O- steht,
  • Y für Phenyl steht, und
  • R³ für -C(O)-NR&sup4;R&sup4; oder -N(R&sup5;)C(O)-R&sup6; steht, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig sind und bei jedem Auftreten für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl stehen,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Von diesen bevorzugten Verbindungen werden die Verbindungen der Formel I stärker bevorzugt, worin:
  • R für Chinolinyl, Chinoxalinyl oder Naphthyl steht,
  • R¹ für Phenyl, Phenylthio oder Naphthylthio steht,
  • R² für Cyanomethyl, -CH&sub2;-C(O)O-Benzyl, -CH&sub2;-C(O)OCH&sub2;-Pyrid-2-yl, -CH&sub2;-C(O)NH-Methoxy oder -CH&sub2;- C(O)NH-Amino steht, und
  • R³ für -C(O)-NH(t-Butyl) steht,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen sind:
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10-naphth-1- yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-chinolin-2- yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-9- N(methyl)aza-10-chinolin-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- (pyrid-2-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-8-N- (methoxy)carbamoyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino- 8-hydrazino]octylbenzamid,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die folgende Liste der Verbindungen veranschaulicht weiterhin Verbindungen der Formel I innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphth-2-ylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10- naphth-1-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10-naphth-1- yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10- naphth-1-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphth-2-ylthiomethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10- chinolin-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanobutyl-10-chinolin-2- yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanobutyl-10-benzothien- 2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-naphth-2- yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-diaza-5,8-dioxo-6-cyanopropyl-8-chinoxalin-2- yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-naphth-2- yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphth-2-ylthiomethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8- naphth-2-yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8- benzothien-2-yl]octylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanoethyl-9- N(methyl)aza-10-chinolin-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-9-aza-10- chinoxalin-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphth-2-ylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-9-aza-10- naphth-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanoethyl-9-N(methyl)aza- 10-benzothien-2-yl]decylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(naphth-2-ylcarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(naphth-2-ylcarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphthylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2- ylcarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(phenyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(pyrid-2-ylmethyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(naphtha-2-ylcarbonyl)amino-7- (pyrid-2-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino- 7-(pyrid-2-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylmethyl)amino-7- (pyrid-2-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- (pyrid-3-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino- 7-aminosulfonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-naphth-2-ylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino- 7-aminosulfonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(pyrid-2-ylcarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid,
  • [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(benzyloxycarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder ihre Vorläufer können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel I gemäß den Verfahren im anschließend gezeigten Reaktionsschema I hergestellt werden. Reaktionsschema I: Säureaktivierung Amidbildung starke Base (Weinrebamid) Reduktion Schutzgruppenabspaltung (Kupplung)
  • worin:
  • R, R¹, R², R3a, X¹ und Y wie oben in Formel I definiert sind, und
  • Rb für eine Aminoschutzgruppe steht.
  • Das obige Reaktionsschema I wird durch die Ausführung der Reaktionen 1-7 in aufeinanderfolgender Reihenfolge erreicht. Wenn eine Reaktion vollständig ist, wird das Zwischenprodukt isoliert, falls gewünscht, durch bekannte Verfahren, beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert werden und dann durch Filtration gesammelt werden, oder das Reaktionslösemittel kann durch Extraktion, Eindampfen oder Dekantieren entfernt werden. Das Zwischenprodukt kann weiter gereinigt werden, falls gewünscht, durch bekannte Techniken wie Kristallisation oder Chromatographie über feste Träger wie Silicagel oder Aluminiumoxid, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
  • In Reaktion I.1, wird die Reaktion typischerweise durch Aktivierung ausgeführt, das heißt Umwandlung eines geignet substituierten Aryls, einer heterozyklischen oder ungesättigten heterozyklischen Carbonsäure zum entsprechenden Acylchlorid oder Acylbromid durch eine Umsetzung mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid oder Phosphorpentachlorid, nach Verfahren und unter Bedingungen die dem Fachmann gut bekannt sind. Passende Aryl-, heterozyklische oder ungesättigte heterozyklische Carbonsäureverbindungen sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren des Stands der Technik hergestellt werden.
  • In Reaktion I.2 wird das in Reaktion I.1 hergestellte Acylchlorid oder Acylbromid mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin folgender Formel:
  • worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und p wie oben in Formel I definiert sind, in einem unpolaren aprotischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurefängers umgesetzt, um das entsprechende Amid zu erhalten. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 25ºC ausgeführt. Typische Lösemittel für diese Reaktion beinhalten Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Dithylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin ausgeführt.
  • In Reaktion I.3 wird das in Reaktion I.2 hergestellte Amid mit einer starken Base in Gegenwart eines Solubilisierungsmittels umgesetzt, um das entsrechende Anion zu liefern, das dann in Reaktion I.4 mit einem Weinrebamid reagiert um ein Keton zu erhalten. Die Reaktion I.3 wird in einem aprotischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 0ºC ausgeführt. Typische Basen, wie sie in Reaktion I.3 verwendet werden, beinhalten Lithiumamidbasen und Alkyllithiumbasen, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4; Alkyllithiumbasen und Lithiumdi(C&sub1;- C&sub4;)alkylamidbasen. Typische Solubilisierungsmittel für die Reaktion I.3 sind Tetramethyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylendiamine, vorzugsweise Tetramethylethylendiamin. Die Reaktion I.4 wird in einem aprotischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa -50ºC bis etwa -40ºC durchgeführt. Typische Lösemittel für die Reaktion I.3 und I.4 beinhalten Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. In Reaktion I.4 wird das Anion im allgemeinen in einer Menge verwendet, die von einem etwa äquimolaren Verhältnis bis zu einem etwa dreifachen molaren Überschuß des Anions reicht, vorzugsweise etwa einem zweifachen molaren Überschuß des Anions relativ zum Weinrebamidreaktanden.
  • In Reaktion I.5 wird das in Reaktion I.3 hergestellte Keton unter Verwendung eines geigneten Reduktionsmittels zum entsprechenden Alkohol reduziert. Die Reaktion wird in einem protischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa -25ºC bis etwa 25ºC durchgeführt. Typische Reduktionsmittel für diese Reaktion beinhalten Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Typische protische Lösemittel für diese Reaktion beinhalten Alkohole, vorzugsweise Ethanol.
  • Die Reaktion I.6 ist eine Standardreaktion zur Abspaltung der Aminoschutzgruppen unter Verwendung von Verfahren und Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind, um das entsprechende Amin zu erhalten.
  • Die Reaktion I.7 ist eine Standardkupplungsreaktion, die bei der Synthese von Peptiden allgemein verwendet wird, die durch die Umsetzung des in Reaktion I.6 hergestellten Amins mit einer Verbindung folgender Formel
  • R-X-C(O)-NH-CH(R²)-COOH
  • worin R, X und R² wie oben in Formel I definiert sind, in einem aprotischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch durchgeführt wird. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Promotors, vorzugsweise in Gegenwart eines Promotors und in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes durchgeführt. Typische aprotische Lösemittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, vorzugsweise ein Gemisch solcher Lösemittel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 25ºC durchgeführt. Der Aminreaktand wird im allgemeinen in äquimolarem Verhältnis relativ zum Carbonsäurereaktanden in Gegenwart einer äquimolaren Menge bis zu einem leichten Überschuß des Kupplungsmittels verwendet. Typische Kupplungsmittel beinhalten Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N,N'-Diethylcarbodiimid, Imidazole wie Carbonyldiimidazol, und auch Reagentien wie Bis(2-Oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP-Cl) oder N-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Ein bevorzugtes Kupplungsmittel für diese Reaktion ist DCC. Ein Promotor ist vorzugsweise in dieser Reaktion enthalten, ein bevorzugter Promotor ist Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT H&sub2;O).
  • Die Verbindungen der Formel I können auch nach den folgenden im Reaktionsschema II gezeigten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema II: Di-(t-butyl)dicarbonat Erhitzen starke Base/Katalysator (Weinrebamid) Reduktion Schutzgruppenabspaltung (Kuppeln) Schutzgruppenabspaltung Acylierung
  • worin R, R¹, R², R3b, Rb, X¹ und Y wie oben definiert sind.
  • Das Reaktionsschema II wird durch die Ausführung der Reaktionen 1-8 in aufeinanderfolgender Reihenfolge erreicht. Wenn eine Reaktion vollständig ist, kann das Zwischenprodukt isoliert werden, falls erwünscht, durch Verfahren des Stands der Technik, beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert und anschließend durch Filtration gesammelt werden, oder das Reaktionslösemittel kann durch Extraktion, Verdampfen oder Dekantieren entfernt werden. Das Zwischenprodukt kann weiter gereinigt werden, falls gewünscht, durch herkömmliche Techniken wie Kristallisation oder Chromatographie über feste Träger, wie Silicagel oder Aluminiumoxid, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
  • In Reaktion II.1 wird ein geeignet substituiertes Aryl, ein heterozyklisches oder ungesättigtes heterozyklisches Amin unter Standardbedingungen mit den Aminoschutzgruppen des Stands der Technik geschützt. Die Reaktionen II.2-II.6 werden im wesentlichen wie oben im Reaktionsschema I.3-I-7 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß im Reaktionsschema II eine zusätzliche Abspaltung der Schutzgruppen, Reaktion II.7 erforderlich ist, um die in Reaktion II.1 eingeführte Aminoschutzgruppe zu entfernen. Dies ist eine Standardreaktion zur Abspaltung der Aminoschutzgruppen unter Verwendung von Verfahren und Methoden des Stands der Technik. Beispielsweise kann die im Reaktionsschema II.1 gezeigte t-BOC Gruppe durch Verwendung einer starken Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, entfernt werden.
  • In Reaktion II.8 wird das gezeigte Zwischenprodukt mit einem geeigneten Acylhalogenid, Isocyanat oder Chlorformiat, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, wie einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, acyliert. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 25ºC durchgeführt. Typische Lösemittel für diese Reaktion beinhalten Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid.
  • Das Weinrebamid, das als Reaktand in Reaktion I.4 und II.3 verwendet wird, wird durch Umsetzung einer aminogeschützten Aminosäure mit N-Methoxy-N-methylamin in Gegenwart eines Promotors, eines Säurefängers und eines Kupplungsmittels hergestellt. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch bei einer Temperatur von etwa -25ºC bis 25ºC hergestellt. Ein bevorzugter Promotor für diese Reaktion ist HOBT H&sub2;O. Bevorzugte Säurefänger sind tertiäre Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin oder N- Methylmorpholin. Ein bevorzugtes Kupplungsmittel ist Ethyldimethylaminopropyl-carbodiimidhydrochlorid. Das für diese Reaktion benötigte Weinrebamid wird vorzugsweise vor seiner Verwendung in Reaktionsschema I.4 und II.3 isoliert.
  • Das Weinrebamid, worin R¹ für eine Gruppe mit der Struktur -S-R1x steht, kann durch eine Umsetzung des aminogeschützten Serins mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Dimethylazodicarboxylat (DMAD) in einem aprotischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis 0ºC unter Bildung der entsprechenden Beta-Lacton Verbindung hergestellt werden.Typische Lösemittel die zur Durchführung dieser Umsetzung verwendet werden können, beinhalten Ether, wie Tetrahydrofuran. Die entstehende Lactonverbindung wird dann durch Umsetzung mit einem geeignet substituierten Thioanion der Struktur -S-R¹ geöffnet, um eine Carbonsäureverbindung der folgenden Formel bereitzustellen:
  • worin R¹ und Rb wie oben definiert sind.
  • Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Thiols mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid gebildet. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC und unter einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff, ausgeführt. Typische Lösemittel für diese Reaktion sind Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die entstehende Carbonsäureverbindung wird dann mit N-Methoxy-N-methylamin in Gegenwart eines Promotors, eines Säurefängers und eines Kupplungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines Emulgators in einem aprotischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch bei einer Temperatur von etwa -25ºC bis 25ºC umgesetzt. Ein bevorzugter Promotor für diese Reaktion ist HOBT H&sub2;O. Bevorzugte saure Säurefänger sind tertiäre Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin. Ein bevorzugtes Kupplungsmittel ist Ethyldimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid. Das für diese Reaktion benötigte Weinrebamid wird vor seiner Verwendung in Reaktion I.4 und II.3.vorzugsweise isoliert.
  • Die Carbonsäurereaktanden, die in der in dem Reaktionsschema I.7 und II.6 verwendeten Kupplungsreaktion beschrieben sind, werden, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I erhalten werden durch Kupplung einer Verbindung mit der Struktur
  • Rb-NH-CH(R²)-COOH
  • worin R² und Rb wie oben definiert sind, mit der aus Reaktion I.6 isolierten Verbindung, im wesentlichen gemäß dem oben in Reaktion I.7 beschriebenen Verfahren, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppen und entweder einer Acylierung oder einer anderen Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Struktur R-X¹-COOR, worin R und X¹ wie oben in Formel I definiert sind. Diese zweite Kupplungsreaktion wird im wesentlichen gemäß dem in Reaktion I.7 beschriebenen Verfahren ausgeführt.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel I, worin R² für eine Gruppe der Struktur -(CH&sub2;)m-C(O)NR2b R2c steht, worin m, R2b und R2c wie oben definiert sind, auch durch eine erste Kupplung des isolierten Amins aus Reaktion I.6 oder II.7 mit einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden, worin:
  • R2z für eine Carboxyschutzgruppe steht, und
  • Rb und m wie oben definiert sind.
  • Die Carboxyschutzgruppe wird dann entfernt und die entstehende Verbindung wird mit einem geeignet substituierten Aminreaktanden der Formel H-NR2bR2c im wesentlichen gemäß dem in Reaktion I.7 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Ein bevorzugtes Lösemittel für diese Reaktion ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Ein bevorzugtes Kupplungsreagenz für diese Reaktion ist DCC. Ein bevorzugter Promotor ist HOBT H&sub2;O. Die Aminoschutzgruppe wird dann von der entstehenden Verbindung, gemäß den Verfahren und Methoden des Stands der Technik entfernt, um das entsprechende Amin bereitzustellen, das gemäß den oben angeführten Verfahren acyliert oder sulfoniert werden kann.
  • Die Acylierung kann mit einem geeigneten Acylhalogenid, Isocyanat oder Chlorformiat, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, wie einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, ausgeführt werden. Die Acylierungsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 25ºC ausgeführt. Typische Lösemittel für diese Reaktion sind Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Die zweite Kupplungsreaktion wird im wesentlichen gemäß Reaktion I.7 ausgeführt.
  • Selbstverständlich sollen bei der Durchführung der oben angegebenen Verfahren zweckmäßigerweise chemische Schutzgruppen in die Reaktanden eingeführt werden, um zu verhindern daß sekundäre Reaktionen stattfinden. Alle Amin-, Alkylamin- oder alle Carboxylgruppen, die in den Reaktanden vorkommen, können durch jede Standard-Amino- oder Carboxyschutzgruppe geschützt werden, die die Fähigkeit des restlichen Moleküls zur Reaktion in der gewünschten Weise nicht nachteilig beinflußt. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-BOC und Cbz. Bevorzugte Carboxyschutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl oder Benzyl. Die verschiedenen Schutzgruppen können dann gleichzeitig oder schrittweise mittels Verfahren des Stands der Technik entfernt werden.
  • Wie oben angemerkt, sind alle asymmetrischen Formen, einzelne Isomere und Kombinationen hiervon Teil dieser Erfindung. Solche Isomere können von ihren jeweiligen Vorläufern durch die oben angegebenen Verfahren, durch Wiederauflösen der razemischen Gemische oder durch Trennung der Diastereomere hergestellt werden. Die erneute Lösung kann in Gegenwart eines Wiederauflösungsmittels, durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation oder durch Kombinationen dieser Techniken des Stands der Technik ausgeführt werden. Weitere Details in Bezug auf die erneuten Lösungen findet man bei Jacques et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons 1981.
  • Die als Ausgangsmaterialien bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen sind bekannt und können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, durch Verfahren des Stands der Technik synthetisiert werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Erfindung werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge an Säure oder Base gebildet. Die Reaktionspartner werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol für Säureadditionssalze, oder Wasser oder Alkohole für Basenadditionssalze. Die Salze fallen normalerweise etwa innerhalb etwa einer Stunde bis zu etwa 10 Tagen aus der Lösung aus und können durch Filtration oder andere herkömmliche Methoden isoliert werden.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern weiterhin spezielle Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • In den folgenden Präparationen und Beispielen werden die Ausdrücke Schmelzpunkt, magnetische Kernresonanz, Elektronenstoßmassenspektroskopie, Felddesorptionsmassenspektroskopie, schnelle Atombeschußmassenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Ultraviolettspektroskopie, Elementaranalyse, Hochleistungsflüßigchromatographie und Dünnschichtchromatographie jeweils folgendermaßen abgekürzt "SMP", "NMR", "EIMS", "MS (FD)". "MS (FAB)". "IR", "UV", "Analyse", "HPLC", und "DC". Ferner sind die für die IR Spektren nur die angegebenen Absorptionsmaxima von Interesse, und nicht alle beobachteten Maxima.
  • Im Zusammenhang mit den NMR Spektren werden die folgenden Abkürzungen verwendet: "s" für Singlett, "d" für Dublett, "dd" für ein Dubett an Dubletts, "t" für Triplett, "q" für Quartett, "m" für ein Multiplett, "dm" für ein Dublett an Multipletts und "br.s", "br.d", "br.t", und "br.m" stehen jeweils für breite Singletts, Dubletts, Tripletts und für Multipletts. "J" steht für die Kupplungskonstante in Hertz (Hz). Falls nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die NMR Daten auf die freie Base der untersuchten Verbindung.
  • Die NMR Spektren werden auf einem Bruker Corp. 270 MHz Gerät oder auf einem General Electric QE- 300 300 MHz Gerät erhalten. Die chemischen Verschiebungen werden in Delta (δ) Werten (Teile pro Million unterhalb von Tetramethylsilan) angegeben. MS(FD) Spektren werden unter Verwendung von Kohlenstoffdendritemittern auf einem Varian-MAT 731 Spektrometer aufgenommen. EIMS Spektren werden auf einem CEC 21-110 Gerät von der Consolidated Electradynamics Corporation erhalten. MS(FAB) Spektren werden auf einem VG ZAB-3 Spektrometer erhalten. IR Spektren werden auf einem Perkin-Elmer 281 Gerät erhalten. UV Spektren werden auf einem Cari 118 Gerät erhalten. HPLC Analysen werden unter Verwendung von C18 Nova-Pak Säulen mit Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat (wäßrig) bei einer Flußrate von 1,0 ml/min erhalten, und bei UV 254 nm verfolgt. Die Retentionszeiten werden in Minuten ausgedrückt. Die DC wird auf E. Merck Silicagelplatten ausgeführt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
    • Präparation 1 A. N-t-Butyl-2-methylbenzamid
  • Zu einer kalten (0ºC) Lösung von 139,2 g (0,9 mol) o-Toluolchlorid in 1200 ml Methylenchlorid werden bei 25ºC unter Stickstoff langsam 180,0 g (1,8 mol) Triethylamin, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe einer Lösung gegeben, die 73,14 g (1,0 mol) t-Butylamin in 200 ml Methylenchlorid enthält. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und kann 2,5 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1800 ml Wasser verdünnt. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird schrittweise mit 2N Natriumhydroxid, 1,0 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne unter verringertem Druck reduziert, um 167,6 g eines rein weißen Feststoffs bereitzustellen.
  • (Smp 77-78ºC).
  • Ausbeute: 97 %
  • ¹ H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,41 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 5,54 (br.s, 1H), 7,13-7,30 (m, 4H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510, 1484, 1452, 1393, 1366, 1304, 1216, 876 cm&supmin;¹
  • MS (FD): m/e 191 (M&spplus;), 191 (100).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO:
  • Berechnet: C 75,35, H 8,76, N 7,32,
  • Gefunden: C 75,10, H 9,11, N 7,20,
    • B. (S)-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 7,0 g (36,5 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts der Präparation 1A in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 12,1 ml (80,3 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) mittels einer Spritze gegeben. Die entstehende Lösung wird auf -78ºC abgekühlt und dann werden 55,9 ml sec-Butyllithium tropfenweise über eine Spritze zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter -60ºC gehalten wird. Die entstehende Reaktionslösung wird dann für etwa eine Stunde bei -78ºC gerührt, bevor eine Lösung, die 5,00 g (14,6 mmol) (S)-N-Methoxy-N-methyl-2-(N-phenylmethyloxycarbonyl)amino-3- phenylpropanamid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, über eine Kanüle zugegeben wird, während die Reaktionstemperatur unter -65ºC gehalten wird. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf -20ºC erwärmt, mit 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und dann mit 200 ml Diethylether verdünnt. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird nacheinander gewaschen mit Wasser, 0,2 N Natriumhydrogensulfat und Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und dann bis zur Trockne unter verringertem Druck reduziert, um ein farbloses Öl bereitzustellen. Dieses Öl wird mittels Blitzchromatographie (Eluent 25% Ethylacetat in Methylenchlorid) unter Bildung von 6,08 g eines farblosen Schaums gereinigt.
  • Ausbeute: 88%
  • [α]D -289,26º (c 0,12, MeOH).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,38 (s, 9H), 2,99 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=18 Hz, 1H), 4,16 (d, J=18 Hz, 1H), 4,72 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,56 (d, J=6Hz, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 7,03-7,40 (m,14H).
  • IR (CHCl&sub3;):3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454, 1383, 1366, 1307, 1231, 1046 cm&supmin;¹
  • MS (FD): m/e 472 (M&spplus;), 218 (100).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • Berechnet: C 73,70, H 6,82, N 5,93
  • Gefünden: C 73,41, H 6,98, N 5,83.
    • C. [2R-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 6,96 g (14,7 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 1B in 200 ml absolutem Ethanol werden unter Stickstoff 2,78 g (73,5 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Wenn die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, was mittels einer Dünnschichtchromatographie (DC) gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und durch tropfenweise Zugabe von 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird nacheinander gewaschen mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann bis zur Trockne unter verringertem Druck reduziert, um 6,4 g eines farblosen Öls bereitzustellen. Dieses Öl wird durch Blitzchromatographie (Gradienteneluent 2-10% Methylenchlorid in Ethylacetat) unter Bildung von 5,12 g des hauptsächlichen gewünschten Diastereomers gereinigt.
  • Ausbeute: 74%.
  • [α]D +10,38º (c 0,10, MeOH).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1.40 (s, 9H), 2,79 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,04 (44, J=12, 3 Hz, 1H), 3,70- 3,81 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 2H), 5,10 (d, J=9 Hz, 1H), 5,88 (d, J=6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13-7,42(m, 14H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3431, 3028, 3012, 2971, 1773, 1643, 1515, 1454, 1367, 1229, 1028 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): m/e 475 (M&spplus;), 475 (100).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;:
  • Berechnet: C 73,39, H 7,22, N 5,99,
  • Gefunden: C 73,12, H 7,48, N 5,62.
    • D. [2R-(2R*-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)benzamid
  • Eine Suspension wird hergestellt, die 41,0 g (120 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 1C und 500 mg 10% Palladium-auf-Kohle in 150 ml absolutem Ethanol enthält. Diese Suspension wird unter 60 psi gasförmigen Wasserstoff in einer Parr-Schüttelapparatur geschüttelt. Der 10% Palladium-auf- Kohle Katalysator wird dann durch Filtration entfernt. Das entstehende Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne reduziert, um 31,1 g des gewünschten oben angegebenen Zwischenprodukts als hellen gelben Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ausbeute: 96%
  • [α]D +34,68º (c 1,0, MeOH).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (s, 9H), 2,71 (dd, J=13,7, 9,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=13,3, 2,51 Hz, 1H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, 1367, 1213 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): m/e 341 (M&spplus;), 341 (100).
    • Präparation 2 1-Naphthalinmethylisocyanat
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,400 g (2,55 mmol) 1-Naphthalinmethylamin und 0,88 ml (6,37 mmol) Triethylamin in 30 ml Toluol wird tropfenweise eine Lösung von 0,250 g (8,42 mmol) Triphosgen in 20 ml Toluol bei 60ºC gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktion für etwa 15 Stunden am Rückfluß gekocht, auf 25ºC abgekühlt und dann über Cellite filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck unter Bildung von 100 mg eines dickflüßigen Öls konzentriert.
  • Ausbeute: 21%
    • Präparation 3 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 0,364 g (2,07 mmol) 3-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 25 ml Ameisensäure wird mit 2,5 ml 37%igem Formaldehyd vermischt. Das erhaltene Gemisch wird für etwa 17 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert, um einen Gummi bereitzustellen. Dieser Gummi wird in 3,0 ml Wasser aufgelöst, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und anschließend unter Verwendung einer Ionenaustauschchromatographie (Dowex 50x-8, 100 Mesh Kation) gereinigt, um 0,21 g eines gelben Pulvers bereitzustellen.
  • Ausbeute: 53%
  • ¹H NMR (DMSO-d6): δ 2,56 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,9 (dd, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,13 (m, 3H).
  • MS (FD): m/e 192 (M&spplus;²).
    • Präparation 4 A. Benzhydryl 2-amino-3-cyano-propanoat
  • Zu einer Lösung von 0,9699 g (8,55 mmol) 2-Amino-3-cyanopropansäure in 6,0 ml Wasser werden 1,61 g (8,5 mmol) Toluolsulfonsäure bei 25ºC gegeben. Das entstehende Gemisch wird für etwa 10 Minuten kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Bildung eines Feststoffs mit Diethylether behandelt. Dieser Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit kaltem Diethylether gewaschen, um 2,59 g eines farblosen Feststoffs bereitzustellen. Dieser Feststoff wird dann in 40 ml einer 5:3 Mischung aus Methanol/Acetonitril erneut aufgelöst und anschließend mit 3,3 g (17,0 mmol) Diphenydiazomethan bei 35ºC behandelt.
  • Das entstehende Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure gestoppt, unter verringertem Druck auf die Hälfte des Ausgangsvolumens konzentriert, mit Diethylether behandelt und filtriert, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird isoliert, in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser wieder aufgelöst und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
  • Die organischen und wäßrigen Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne reduziert, um 1,9 g eines schwach farbigen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 79%
  • MS (FD): m/e 281 (M&spplus;¹)
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 72,84, H 5,75, N 9,99,
  • Gefunden: C 72,61, H 5,79, N 9,93.
    • B. Benzhydryl-2-isocyanat-3-cyano-propionat
  • Die gewünschte oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren aus Präparation 2 hergestellt, unter Verwendung von 1,0 g (0,678 mmol) der oben angegebenen Verbindung aus Präparation 4A, 0,802 g (0,271 mmol) Triphosgen, 2,35 ml (1,69 mmol) Triethylamin in 200 ml Toluol, um 1,53 g eines schwach farbigen Öls bereitzustellen.
  • Ausbeute: 73%
  • MS (FD): m/e 339 (M&spplus; CH&sub3;OH).
    • C. Benzhydryl 2-cyanomethyl-3-aza-4-oxo-5-N-methylaza-6-chinolin-2-yl-hexanoat
  • Zu einer Lösung von 1,53 g (0,5 mmol) der oben angegebenen Verbindung der Präparation 413 in 40 ml Methylenchlorid wird 0,86 g (0,5 mmol) N-Methyl-2-naphthalinmethylamin bei 23ºC unter Stickstoff gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann für etwa 17 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne unter verringertem Druck reduziert, um einen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wird durch Chromatographie (Silikagel, Eluent des Chloroforms) gereinigt, um 1,32 g eines gelblichen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 55%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 3,03 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 4,7 (m, 2H), 4,82 (m,1H), 6,98 (s, 1H), 7,23-7,4 (m,10H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (d,1H), 8,15 (d, 1H).
  • MS (FD): m/e 481 (M&spplus;³)
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;:
  • Berechnet: C 72,79, H 5,48, N 11,71,
  • Gefunden: C 72,51, H 5,76, N 11,67.
  • HPLC: 1:1 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat, tR = 3,34.
    • D. 2-Cyanomethyl-3-aza-4-oxo-5-N-methylaza-6-chinolin-2-yl-hexansäure
  • Zu einer Lösung von 0,600 g (1,25 mmol) der oben angegebenen Verbindung der Präparation 4C in 10 ml Methanol werden 0,06 g 5% Palladium-auf-Kohle und 0,84 g (1,25 mmol) Ammoniumformiat gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für etwa 4 Stunden bei etwa 60ºC reagieren. Das entstehende Gemisch wird dann durch Celite filtriert, bevor es abgekühlt wird. Das Filtrat wird anschließend unter verringertem Druck konzentriert, um einen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wird wieder in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgelöst, und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische und wäßrige Schicht werden dann getrennt und die wäßrige Schicht wird mit 2,0 M Natriumbisulfatlösung auf pH 6 angesäuert, und dann dreimal unter Verwendung von warmem Ethylacetat extrahiert. Diese kombinierten organischen Anteile werden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um 0,374 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 96%
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,85 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,96 (dd, 2H), 8,31 (d, 1H).
  • MS (FD): m/e 313 (M&spplus;¹)
    • Präparation 5 2-t-Butoxycarbonyl-1-2-3-4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,051 g (0,282 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-carbonsäure in 4 ml einer 1:1 Mischung aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dioxan werden bei 20ºC 0,067 g (0,31 mmol) t- Butoxycarbonylanhydrid gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann für etwa 17 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert. Die organischen und wäßrigen Schichten werden dann getrennt, und die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 0,056 g eines dünnen, farblosen Öls bereitzustellen.
  • Ausbeute: 72%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,51 (s, 9H), 2,92 (br.m, 2H), 3,7 (br.m, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,91 (m, 3H).
    • Präparation 6 Chinaldinsäurepentafluorphenylester
  • Zu einer Lösung von 15,0 g (86,6 mmol) Chinaldinsäure in 200 ml Tetrahydrofuran werden auf einmal 20,8 g (113 mmol) Pentafluorphenyl gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden reagieren, während sich ein gummiartiges Präzipitat am Boden des Kolbens bildet. Der Gummi wird durch Dekantieren isoliert und dann in Methylenchlorid gelöst, mit Hexan verdünnt, schrittweise mit 0,1 N Natriumhydrogensulfat, 1N Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um einen blass rosafarbenen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird durch Umkristallisation aus 30 ml heißem Diethylether und 400 ml heißem Hexan gereinigt, um 21,6 g des gewünschten angegebenen Zwischenprodukts in Form farbloser Nadeln bereitzustellen.
  • Ausbeute: 73%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,73 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,29-8,42 (m, 3H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3035, 2997, 1763, 1522, 1285, 1068, 998, 842 cm&supmin;¹.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub6;NO&sub2;F&sub5;:
  • Berechnet: C 56,65, H 1,78, N 4,13,
  • Gefunden: C 56,66, H 1,77, N 4,12.
    • Beispiel 1 A. (S)-2-N(benzyloxycarbonyl)amino-3-cyano-propansäure
  • Zu einer kalten (0ºC) Suspension aus 0,25 g (2,2 mmol) (L)-2-Amino-3-cyano-propansäure in 14 ml eines 1:1 Gemisches aus Dioxan und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung werden 0,34 ml (0,24 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid unter Stickstoff gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann für etwa 17 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat rückverdünnt und mit Natriumbisulfat auf pH 3,0 angesäuert. Die organischen und wäßrigen Schichten werden dann getrennt und die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 480 mg eines leicht farbigen Öls bereitzustellen.
  • Ausbeute: 88%
    • B. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(benzyloxycarbonyl)-7- cyano]heptylbenzamid
  • Eine Lösung aus 0,569 g (1,75 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts der Präparation 1D wird schrittweise mit 0,248 g (1,83 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT H&sub2;O), 0,480 g (1,93 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 1A und 0,378 g (1,83 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) bei 0ºC unter Stickstoff vermischt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und kann für 17 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das entstehende Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt, schrittweise mit gesättigter Natriumbicarbonat-, Natriumbisulfat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen und wäßrigen Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um einen Schaum zu erhalten. Dieser Schaum wird durch Chromatographie (Siliciumdioxid, Eluent 3% Methanol in Chloroform) gereinigt, um 0,610 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 55%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,42 (s, 9H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,9 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05-7,22 (m, 14H).
  • MS (FD): m/e 573(M&spplus;²)
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;:
  • Berechnet: C 69,45, H 6,71, N 9,82,
  • Gefunden: C 69,34, H 6,78, N 9,85.
  • HPLC: 1:1 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat,
  • tR=2,47.
    • C. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-cyanoheptyl]benzamid
  • Die gewünschte oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Präparation 1D, unter Verwendung von 0,59 g (1,03 mmol) der oben angegebenen Verbindung aus Beispiel 1B und 0,07 g von 5% Palladium-auf-Kohle in 100 ml absolutem Ethanol hergestellt, um 0,27 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 59 %
  • MS (FD): 437(M+¹)
    • D. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10-naphth- 1-yl]decylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 41 mg (0,094 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 1C in 2 ml Tetrahydrofuran werden 18 mg (0,098 mmol) des angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 2 unter Stickstoff gegeben, und das entstehende Reaktionsgemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur reagieren. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC bestimmt wird, wird das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert, um ein Öl bereitzustellen. Dieses Öl wird durch Chromatographie ( Eluent 4% Methanol in Chloroform) isoliert, um 10 mg eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 17%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (s, 9H), 2,7-2,83 (m, 4H), 2,87-3,06 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,7 (br.s, 2H), 5,32 (br.s,1H), 5,99 (br.s.,1H), 7,0-7,4 (m, 16H), 7,5 (m, 2H), 7,78 (br.s, 1H), 7,82 (br.d, 1H), 7,95 (br.d, 1H)
  • MS (FD): m/e 621 (M&spplus;²).
  • HPLC: 1:1 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat,
  • tR=6,89 min.
    • Beispiel 2 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-chinolin-2- yl]octylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 25,7 mg (0,145 mmol) 2-Carboxychinolin, 57,9 mg (0,13 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 1C und 18,7 mg (0,138 mmol) HOBT H&sub2;O in 3,5 ml Tetrahydrofuran enthält, werden 28,5 mg (0,138 mmol) DCC unter Stickstoff gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur reagieren, wobei sich ein Präzipitat bildet. Das Präzipitat wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird in Ethylacetat erneut aufgelöst, schrittweise mit gesättigter Natriumbicarbonat-, Natriumbisulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, und dann unter verringertem Druck unter Bildung einem Schaums konzentriert. Dieser Schaum wird durch Chromatographie (Eluent 5 % Methanol in Chloroform) isoliert, um 51 mg eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 63%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,48 (s,9H), 2,82-3,13 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,69 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
  • MS (FD): m/e 594 (M&spplus;²), 501, 372, 224.
  • HPLC: 1:1 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat,
  • tR=7,43 min:
    • Beispiel 3 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-(2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl]octylbenzamid
  • Die gewünschte oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 41 mg (0,21 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts aus Präparation 3, 85 mg (0,20 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 1C und 29 mg (0,114 mmol) HOBT H&sub2;O und 42 mg (0,20 mmol) DCC in 7,0 ml Dimethylformamid verwendet werden, um einen Schaum zu bilden. Dieser Schaum wird durch HPLC (Eluent 2% Methanol in Chloroform) gereinigt, um 15 mg der gewünschten Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (s, 9H), 2,82 (m, 4H), 2,99 (m, 5H), 3,77 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,52 (br.d, 1H), 4,63 (q, 1H), 4,76 (br.d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,08-7,4 (m, 8H), 7,54 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
  • MS (FD): m/e 612 (M&spplus;²).
  • HPLC: 40/60 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat, tR=11,16 min.
    • Beispiel 4 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-9-N(methyl)aza- 10-chinolin-2-yl]decylbenzamid
  • Die gewünschte Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B hergestellt, wobei 79,3 mg (0,255 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 4D, 86,7 mg (0,255 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Präparation 1D und 37,8 mg (0,28 mmol) HOBT H&sub2;O und 52,5 mg (0,267 mmol) DCC in 4 ml Tetrahydrofuran verwendet werden, um etwa 30 mg eines farblosen Schaums bereitzustellen. Der entstehende Schaum wird durch Blitzchromatographie (Eluent 2% Methanol in Chloroform) gereinigt, um 30 mg eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 5%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,5 (s, 9H), 2,7-3,1 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,12 (5, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,55 (t, 1H), 7,73 (t, 1H),7,84 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
  • MS (FD): m/e 637 (M&spplus;³).
  • HPLC: 1/1 Acetonitril/0,5% Ammoniumdihydrogenphosphat,
  • tR=4,18 min.
    • Beispiel 5 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-(2-t- butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]octylbenzamid
  • Die gewünschte Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 0,09 g (0,21 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Beispiel 1C, 0,062 g (0,22 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 5, 0,031 g (0,22 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,044 g (0,21 mmol) DCC in 3,5 ml Tetrahydrofuran verwendet werden, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Eluent Chloroform) gereinigt, um 0,017 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 8,3%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,49 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,8-3,11 (m, 8H), 3,69 (m, 2H), 3,84 (m, 1H) 4,41 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,8 (q, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,57-7,1 (m, 12H).
  • MS (FD): m/e 697 (M&spplus;²).
    • Beispiel 6 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(benzyloxycarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Die gewünschte Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 0,25 g (0,70 mmol) 2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-benzyloxycarbonylpropansäure, 0,24 g (0,70 mmol) der oben angegebenen Verbindung aus Präparation 1D und 0,094 g (0,70 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,14 g (0,70 mmol) DCC in 6 ml 5:1 Tetrahydrofuran/Dimethylformamidlösung verwendet werden, um etwa 0,40 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Dieser Feststoff wird mittels Blitzchromatographie (Eluent 2,5 % Methylenchlorid in Methanol) gereinigt, um 70 mg eines weißen Feststoffs (Smp. 56-58ºC) bereitzustellen.
  • Ausbeute: 14%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,50 (s, 9H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,72 (d, J=8 Hz, 1H), 5,99 (br.s, 1H), 6,67 (d, J=9 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 19H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3400, 2980, 1740, 1680, 1520 cm&supmin;¹.
  • UV (EtOH): 203 nm (E=51,765), 318 nm (E=146).
  • MS (FD): m/e 680 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7; H&sub2;O:
  • Berechnet: C 68,85, H 6,79, N 6,02,
  • Gefunden: C 68,61, H 6,50, N 5,73.
    • Beispiel 7 A. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(t-butoxycarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Die gewünschte oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 4,24 g (13,1 mmol) von (S)-2-N-(t-Butoxycarbonyl)amino-3-benzyloxycarbonylpropansäure, 4,4 g (12,5 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Präparation 1D und 1,77 g (12,5 mmol) HOBT H&sub2;O und 2,62 g (12 mmol) DCC in 50 ml Tetrahydrofuran, worin eine Spur Dimethylformamid enthalten ist, verwendet werden, um einen farblosen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wird mittels Blitzchromatographie (Eluent 50 % Hexan und Ethylacetat) unter Bildung von 4,92 g eines farblosen Schaums gereinigt.
  • Ausbeute: 61 %
    • B. [2R(2R*, 3S*, 6S* )]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer kalten (0ºC) Lösung von 0,89 g (1,38 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 7A in 50 ml Methylenchlorid werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird zwischen verdünntem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat aufgeteilt. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um ein viskoses gelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wird aus Diethylether umkristallisiert, um 0,62 g farbloser Kristalle bereitzustellen. (Smp. 152-153ºC).
  • Ausbeute: 82%.
  • MS (FD): m/e 546 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;:
  • Berechnet: C 70,44, H 7,20, N 7,70,
  • Gefunden: C 70,50, H 7,35, N 7,74.
    • C. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 0,95 g (2,8 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 6 und 1,5 g (2,8 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 7B in 100 ml eines 3:1 Dioxan/Wassergemisches enthält, werden 0,46 g (5,5 mmol) Natriumbicarbonat gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck zur Trockne reduziert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird in einer Ethylacetat/gesättigter Natriumchloridmischung wieder aufgelöst. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 2,35 g eines blaßgelben Schaums zu erhalten. Dieser Schaum wird durch Blitzchromatographie gereinigt (Eluent 50% Hexan in Ethylacetat), um 1,57 g eines farblosen Schaums bereitzustellen (Smp. 81-83ºC).
  • Ausbeute: 82%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,48 (s, 9H), 2,78-3,12 (m, 6H), 3,71 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,92 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17-7,43 (m, 11H), 7,70 (t, J=9 Hz, 1H), 7,85 (t, J=9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=9Hz, 1H), 8,18 (d, J=9Hz, 1H), 8,27 (d, J=9 Hz, 1H), 8,39 (d, J=9 Hz, 1H), 9,00 (d, J=12 Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6; 0,5 EtOAc:
  • Berechnet: C 70,95, H 6,49, N 7,52,
  • Gefunden: C 70,71, H 6,25, N 7,44.
    • Beispiel 8 A. [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(t-butoxycarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Die gewünschte oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 0,95 g (2,9 mmol) 2-N-(t-Butoxycarbonyl)amin-3-benzyloxycarbonylpropansäure, 1,0 g (2,9 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Präparation 1D und 0,40 g (2,9 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,6 g (2,9 mmol) DCC verwendet werden, mit der Ausnahme, daß die Reaktion in 6 ml einer 5:1 Tetrahydrofuran/Dimethylformamidlösung durchgeführt wird, um 1,87 g eines weißen Feststoffs zu erhalten.
  • Ausbeute: 98%.
    • B. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 0,30 g (0,46 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 8A und 1 ml Triethylsilan in 5 ml Methylenchlorid enthält, werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird in 20 ml Methanol, der 1 ml Ammoniumhydroxid enthält, wieder gelöst. Das entstehende Reaktionsgemisch kann bei Raumtemperatur für eine Stunde reagieren, bevor es unter verringertem Druck konzentriert wird, um 0,42 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen. Dieser Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Eluent 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um 0,17 g der gewünschten oben angegebenen Verbindung zu erhalten.
  • Ausbeute: 68%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (s, 9H), 2,56 (dd, J=8, 17 Hz, 1H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,06 (dd, J=5, 14 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 5,07 (d, J=3 Hz, 2H), 6,17 (br.s, 1H), 7,13-7,40 (m, 14H), 7,58 (d, J=9 Hz, 1H).
    • C. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 0,11 g (1 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 6 und 0,17 g (1 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 8B in 15 ml eines 4:1 Dioxan/Wassergemisches enthält, werden 52 mg Natriumbicarbonat gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus Ethylacetat/gesättigtem Natriumbicarbonat erneut gelöst. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 0,4 g eines farblosen Öls zu erhalten. Dieses Öl wird durch Blitzchromatographie gereinigt (Gradienteneluent 40-45% Hexan in Ethylacetat), um 0,21 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
  • Ausbeute: 95%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,43 (s, 9H), 2,62 (dd, J=8 Hz, 1H), 2,75-3,14 (m, 5H), 3,76 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,95-7,38 (m, 15H), 7,61 (t, J=7Hz, 1H), 7,74 (t, J=7 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9 Hz, 1H), 8,19 (d, J=9 Hz, 1H), 8,26 (d, J=9 Hz, 1H), 9,08 (d, J=8 Hz, 1H).
  • IR (CHCl&sub3;): 3012, 1729, 1664, 1518, 1449 cm-1.
  • UV (EtOH): 205 nm (E=62 487), 239 nm (E= 42 162), 292 nm (E=4 139), 316 nm (E=3 025).
  • MS (FD): m/e 701 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6; 1,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 69,31, H 6,51, N 7,70,
  • Gefunden C 69,63, H 6,22, N 7,44.
    • Beispiel 9 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(benzyloxycarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 0,20 g der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 8B und 102 µl Triethylamin in 4 ml Methylenchlorid enthält, werden unter Stickstoff 51 µl Phenoxyacetylchlorid gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch zu 50 ml einer (0ºC) kalten wäßrigen 1N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die gewünschte Titelverbindung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die entstehenden organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und dann unter verringertem Druck zur Trockne reduziert, um 0,23 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
  • Ausbeute: 92%.
  • MS (FD): m/e 680 (M&spplus;)
  • Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6; 1,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 70,67, H 6,67, N 6,18,
  • Gefunden: C 70,46, H 6,58, N 6,20.
    • Beispiel 10 A. [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino-7- carboxy]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (1,43 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 7C in 20 ml Methanol werden 100 mg 5% Palladium-auf-Kohle und 0,5 g Ammoniumformiat gegeben. Das entstehende Gemisch kann bei Rückflußtemperatur für 30 Minuten reagieren. Der Palladium-auf-Kohle Katalysator wird dann mittels einer Filtration durch Celite entfernt, und das entstehende Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, um einen rein weißen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wird in Wasser und Ethylacetat suspendiert. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 0,87 g eines reinweißen Feststoffs zu erhalten. Dieser Feststoff wird mittels Umkehrphasen-HPLC (Eluent 1:1 Acetonitril und 0,5% wäßrige Essigsäure) gereinigt, um 40 mg eines farblosen Feststoffs bereitzustellen (Smp. 165-168ºC).
  • ¹H NMR (DMSO d&sub6;): δ 1,38 (s, 9H), 2,58-3,05 (m, 6H), 3,61 (br.s, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,92 (t, J=8 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8 Hz, 2H), 7,12-7,37 (m, 6H), 7,75 (t, J=10 Hz, 2H), 7,90 (t, J=10 Hz, 2H), 7,98 (d, J=10 Hz, 2H), 8,08-8,23 (m, 4H), 8,60 (d, J=10 Hz, 1H), 8,89 (d, J=10 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H).
  • Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;:
  • Berechnet: C 68,84, H 6,27, N 9,17,
  • Gefunden: C 68,61, H 6,44, N 9,10.
    • B. [2R-(2R*,3S*,6S*)-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino-7- (pyrid-2-ylmethoxycarbonyl)]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 0,20 g (0,33 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 10A, 0,044 g (0,33 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,067 g (0,33 mmol) DCC enthält, werden 0,063 ml (0,66 mmol) Pyrid-2-ylcabinol gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 60ºC aufgeheizt und wird für etwa 8 Stunden stehengelassen. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, um ein farbloses Glas zu erhalten. Dieses Glas wird durch Blitzchromatographie (Eluent Ethylacetat, der eine Spur Ammoniumhydroxid enthält) gereinigt, um 0,10 g eines farblosen Feststoffs (Smp. 93-95ºC) bereitzustellen.
  • Ausbeute: 43%
  • MS (FD): m/e 702 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub6;:
  • Berechnet: C 70,17, H 6,18, N 9,98,
  • Gefunden: C 69,97, H 6,14, N 9,72.
    • Beispiel 11 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(t-butoxycarbonyl)amino-7- benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid
  • Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 durchgeführt, wobei 1,0 g (0,29 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 1D, 0,95 g (0,29 mmol) (2R)-2-N(t- Butoxycarbonyl)amino-3-benzyloxycarbonylpropansäure, 0,40 g (0,29 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,6 mg (0,29 mmol) DCC verwendet werden, um 1,90 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Dieser Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Eluent 2,5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um 1,5 g eines weißen Schaums zu erhalten.
  • Ausbeute: 79%.
  • Analyse für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub7;:
  • Berechnet: C 68,82, H 7,34, N 6,54,
  • Gefunden C 68,65, H 7,20, N 6,77.
    • Beispiel 12 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-(2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino-7- N(methoxy)carbonyl]heptylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 175 mg (0,287 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 10A, 24 mg (0,287 mmol) Methoxyaminhydrochlorid, 39 mg (0,289 mmol) HOBT H&sub2;O und 60 mg (0,291 mmol) DCC in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, werden 0,04 ml (0,287 mmol) Triethylamin gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 60ºC erwärmt, kann über Nacht unter Stickstoff reagieren und wird dann auf 0ºC abgekühlt, wobei sich ein Präzipitat bildet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird erneut in Ethylacetat aufgelöst, schrittweise mit 1N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-, gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zu erhalten. Dieses Material wird mit Blitzchromatographie gereinigt (Gradienteneluent 3-10% Methanol in Methylenchlorid), um 143 mg der gewünschten Titelverbindung bereitzustellen.
  • Ausbeute: 78%
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,36 (s, 9H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,76-4,83 (m, 1H), 5,83 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,04 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,4 Hz 2H), 7,25 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,73 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,89 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,05-8,21 (m, 5H), 8,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 11,07 (s, 1H).
  • IR (KBr): 3297, 2969, 1656, 1522, 1499, 1366, 1221, 1081, 847, 748, 700 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): m/e 640 (M&spplus;, 38), 610 (63), 593 (58), 220 (100).
  • Analyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;
  • Berechnet: C 67,59, H 6,46, N 10,95,
  • Gefunden: C 67,48, R 6,52, N 10,76.
    • Beispiel 13 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(chinolin-2ylcarbonyl)amino- 8-hydrazino]octylbenzamid
  • Zu einer Lösung, die 250 mg (0,409 mmol) der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 10A, 56 mg (0,414 mmol) HOBT H&sub2;O und 0,02 ml (0,412 mmol) Hydrazinhydrat in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, werden 85 mg (0,412 mmol) DCC gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 60ºC erwärmt, kann über Nacht unter Stickstoff reagieren, und wird anschließend auf 0ºC abgekühlt, wobei sich ein Präzipitat bildet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wird mittels Blitzchromatographie gereinigt (Gradienteneluent 3-10% Methanol in Methylenchlorid), um 141 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
  • Ausbeute: 55%.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,35 (s, 9H), 2,53-2,71 (m, 5H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 4,74-4,78 (m, 1H), 5,81 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,15-7,32 (m, 6H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 8,02 (d, J=9Hz, 1H), 8,08-8,20 (m, 4H), 8,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H).
  • IR (KBr): 3300, 1657, 1522, 1491, 847, 748, 701 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): m/e 625 (M&spplus;, 100).
  • Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub6;O&sub5;:
  • Berechnet: C 67,29, H 6,45, N 13,45,
  • Gefunden: C 67,42, H 6,49, N 13,20.
    • Beispiel 14 A. [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(benzyloxycarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid
  • Die oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A hergestellt, wobei 0,10 g (0,29 mmol) des oben angegebenen Zwischenprodukts von Präparation 1D, 89 mg (0,29 mmol) (2R)-2-N(Benzyloxycarbonyl)amino-3-aminosulfonylpropansäure, 40 mg (0,29 mmol) HOBT H&sub2;O und 61 mg (0,29 mmol) DCC verwendet werden, um 0,11 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen. Dieser Feststoff wird mittels Blitzchromatographie (Eluent 3% Methanol in Methylenchlorid) unter Bildung von 70 mg eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • Ausbeute: 39%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,45 (s, 9H), 2,70-3,10 (m, 4H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,48 (br.s, 2H), 5,93 (d, J=8 Hz, 1H), 6,18 (br.s, 1H), 7,10-7,40- (m, 16H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 170,83, 168,65, 156,00, 138,24, 137,33, 135,92, 131,13, 130,78, 129,40, 128,54, 128,37, 128,24, 128,10, 126,76, 126,58, 126,36, 74,68, 67,37, 56,02, 55,90, 52,44, 51,45, 36,70, 34,84, 28,68.
  • IR (CHCl&sub3;): 3428, 2976, 1720, 1670, 1643, 1517 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): m/e 625(M&spplus;).
  • Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub7;S:
  • Berechnet: C 61,52, H 6,45, N 8,97,
  • Gefunden: C 61,33, H 6,53, N 8,79.
    • B. [2R-(2R*,3S*,6R* )]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-amino-7-aminosulfonyl]heptylbenzamid
  • Zu der oben angegebenen Verbindung von Beispiel 14A in 4 ml Acetonitril, werden 80 µl Trimethylsilyliodid gegeben. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, wie dies durch DC gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, und anschließend unter verringertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wird zwischen Methylenchlorid und Natriumthiosulfat aufgeteilt. Die organischen und wäßrigen Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und dann unter verringertem Druck konzentriert, um 20 mg eines Rückstands zu erhalten. Dieser Rückstand wird mit Blitzchromatographie gereinigt (Eluent 10% Methanol in Methylenchlorid), um 20 mg der gewünschten oben angegebenen Verbindung bereitzustellen.
  • Ausbeute: 36%.
    • C. [2R-(2R*,3S*,6R*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid
  • Die oben angegebene Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 20 mg (0,041 mmol) der oben angegebenen Verbindung aus Beispiel 14B, 7 mg (0,041 mmol) 2- Carboxychinolin, 6 mg (0,045 mmol) HOBT H&sub2;O und 9 mg (0,043mmol) DCC hergestellt, um 40 mg des Rohmaterials zu erhalten. Dieses Material wird mittels Blitzchromatographie gereinigt ( Gradienteneluent 10% Methanol in Methylenchlorid), um 25 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
  • Ausbeute: 96%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,43 (s, 9H), 2,78-3,10 (m, 4H), 3,50-3,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 5,18 (m,1H), 5,60 (br.s, 2H), 6,08 (br.s, 1H), 6,83-7,40 (m, 11H), 7,61 (t, J=8 Hz, 1H), 7,78 (t, J=8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8 Hz, 2H), 8,21 (d, J=8 Hz, 1H), 8,90 (d, J=8 Hz, 1H).
  • MS (FD): m/e 646 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 63,24, H 6,09, N 10,84,
  • Gefunden: C 63,45, H 6,04, N 10,70.
    • Beispiel 15 [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-Butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-8- N(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)amino]octylbenzamid
  • Die gewünschte Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei 0,20 g (0,33 mmol) der oben angegebenen Verbindung aus Beispiel 10A, 0,072 ml (0,66 mmol) N,N- Dimethylendiamin und 0,044 g HOBT H&sub2;O und 0,067 mg DCC in 5 ml Tetrahydrofuran verwendet werden, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei 60ºC durchgeführt wird. Der entstehende Schaum wird mittels Blitzchromatographie (Eluent 5% Methanol in Methylenchlorid, das eine Spur Ammoniumhydroxid enthält) hergestellt, um 0,123 g eines farblosen Schaums bereitzustellen (Smp. 105-108ºC).
  • Ausbeute: 55%.
  • MS (FD): m/e 681 (M&spplus;).
  • Analyse für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;
  • Berechnet: C 68,80, H 7,11, N 12,34,
  • Gefunden: C 68,93, H 7,11, N 12,17.
  • Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung der HIV Protease brauchbar, welches ein Enzym ist, das mit der Bildung und dem Aufbau der viralen Komponenten in Zusammenhang steht. Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV Infektion, das gekennzeichnet ist durch eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Primaten, der dessen bedarf. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von AIDS, das gekennzeichnet ist durch eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Primaten, der dessen bedarf. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Hemmung der HIV Replikation, das gekennzeichnet ist durch eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an eine HIV infizierte Zelle, eine für eine HIV Infektion anfällige Zelle oder an einen Primaten, der dessen bedarf.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, meint eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Hemmung der Bildung und des Aufbaus der viralen Komponenten fähig ist, welche durch die HIV Protease vermittelt werden. Die durch das vorliegende Verfahren beabsichtigte HIV Proteasehemmung beinhaltet sowohl die therapeutische als auch die prophylaktische Behandlung, wie dies geeiguet erscheint. Die spezifische Dosis der gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung zur Erlangung der therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die den einzelnen Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsart, des zu behandelnden Zustands und des zu behandelnden Patienten.
  • Eine typische Tagesdosis umfaßt eine Dosismenge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg und idealerweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthält.
  • Der Wirkstoff umfaßt in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfanger hiervon nicht schädlich ist. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Wirkstoff" meint eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Methoden mit gut bekannten und leicht erhältlichen Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Inhaltsstoff gewöhnlich mit dem Carrier vermischt, oder durch den Carrier verdünnt, oder durch den Carrier eingeschlossen, beispielsweise in Form einer Kapsel, Sachet, Papier oder einem anderen Behältnis. Falls der Carrier als Verdünnungsmittel dienen soll, kann er in Form eines Feststoffs, Semi-Feststoffs oder in flüßiger Form vorliegen um als Träger, Auszug oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff zu dienen. Daher können sie Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aurosolen, (als Feststoff oder in einem flüßigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10% des Gewichts der aktiven Verbindung beinhalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterile injezierbare Lösungen, steril abgepackte Puder und dergleichen vorliegen.
  • Der Ausdruck "aktiver Inhaltsstoff" beinhaltet eine Verbindung nach Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
    • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
    • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
    • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
    • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
    • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
    • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Wirkstoff 50 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 ml
  • Benzoesäurelösung 0,10 ml
  • Geschmacksstoff q.v.
  • Farbstoff q.v.
  • Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
    • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Wirkstoff 100 mg
  • Isotonische Salzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Das folgende Experiment (HIV-1 Proteaseinhibitor-Fluoreszenztest) wird durchgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, die HIV Protease zu hemmen.
  • Wie hierin verwendet, werden die Abkürzungen folgendermaßen definiert:
  • BSA - Rinderserumalbumin
  • BOC - t-Butyloxycarbonyl
  • BrZ -2- Brombenzyloxycarbonyl
  • 2-ClZ - 2-Chlorbenzyloxycarbonyl
  • DCC - Dicyclohexylcarbodiimid
  • DIEA - Diisopropylethylamin
  • DTT - Dithiothreit
  • EDTA - Ethylendiamintetraessigsäure
  • FITC - Fluoreszeinisothiocarbamyl
  • HEPES - 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure
  • MES - 4-Morpholinoethansulfonsäure
  • PAM - Phenylacetimidomethyl
  • TAPS - 3-[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino-1-sulfonsäure
  • TRIS - Tris(hydroxymethyl)aminomethan
  • TOS - p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
    • I. Präparation der Protease und Gag Fraktionen A. Kultur von E. coli K12 L507/pHP10D
  • Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHP10D werden von dem Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604 unter der Hinterlegungsnummer NRRL B-18560 (hinterlegt am 14. November 1989) erhalten. Die Lyophilisate werden in Röhrchen dekantiert, die 10 ml LB Medium enthalten (10 g Bactotrypton, 5 g Bactohefeextrakt und 10 g Natriumchlorid pro Liter, der pH wird auf 7,5 eingestellt und es wird bei 32ºC über Nacht inkubiert).
  • Ein kleiner Teil der Übernachtkultur wird auf 12,5 µg/ml Tetracyclin enthaltende LB-Agarplatten (LB Medium mit 15 g/l Bacto-Agar) gegeben, um ein Einzelkolonieisolat von E. coli K12 L507/pHP10D zu erhalten. Die erhaltene Einzelkolonie wird in 10 ml LB Medium geimpft, das 12,5 µg/ml Tetracyclin enthält, und über Nacht bei 32ºC unter kräftigem Schütteln inkubiert. Die 10 ml Übernachtkultur wird in ein LB Medium geimpft, das 12,5 µg/ml Tetracyclin enthält, und bei 32ºC unter kräftigem Schütteln inkubiert, bis die Kultur die mittlere logarithmische Wachstumsphase erreicht hat
    • B. Kultur von E. coli K12 L507/pHGAG
  • Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHGAG werden von der NRRL unter der Hinterlegungsnummer NRRL B-18561 (hinterlegt am 14. November 1989) erhalten. Eine gereinigte Kolonie von E. coli K12 L507/pHGAG wird isoliert und als Impfgut für eine Kultur verwendet, die im wesentlichen gemäß der Beschreibung des obigen Schritts A für E. coli K12 L507/pHP10D bis zur mittleren logarithmischen Wachstumsphase angezogen wird.
    • C. Präparation einer Proteasefraktion
  • Eine Kultur von E. coli K12 L507/pHP10D wird bis zur mittleren logarithmischen Wachstumsphase bei 32ºC in LB Medium angezogen, das 12,5 µg/ml Tetracyclin enthält. Die Kultivierungstemperatur wird schnell auf 40ºC angehoben um die Genexpression zu induzieren, und die Zellen werden für 1,5 Stunden bei dieser Temperatur wachsen gelassen, bevor die Kultur schnell auf Eis abgekühlt wird. Die Zellen werden zentrifugiert und das Zellpellet wird in 20 ml 50 mmol MES Puffer (pH 6,0) resuspendiert, der 1 mmol EDTA, 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF und 10% Glycerin ("Puffer A") enthält. Die Zellen werden durch Ultraschall mittels eines Fischer Modell 300 Dismembrators und einer Mikrospitzensonde lysiert. Nach einer anschließenden Zentrifugation bei 27 000 x g, wird der Überstand mit Puffer A auf ein Gesamtvolumen von 60 ml verdünnt und auf eine 2,0 x 19 cm QAE- Sepharosesäule (1ml/min, 4ºC) aufgeetragen, die in Puffer A äquiliert wurde. Die Säule wird isokratisch für 180 min gewaschen und anschließend mit einem Gradienteneluenten von 0-1,0 M Natriumchlorid in Puffer A über 120 min eluiert. Die enzymatische Aktivität wird mit HPLC unter Verwendung des synthetischen Peptids SQNYPIV, wie dies bei Margolin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 167,554-560 (1990) beschrieben wurde, und die Produktion des p1 Peptids (SQNY) wird gemessen.
  • Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, auf 1,2 M Ammoniumsulfat gebracht und auf eine 2,0 x 18 cm Hexylagarosesäule aufgetragen, die im Puffer A äquilibriert wurde, der 1,2 M Ammoniumsulfat enthält. Die Probe wird mit einer Flußrate von 1 ml/min bei 4ºC aufgetragen, mit einem Äquilibrierungspuffer für 240 min (1 ml/min) gewaschen und anschließend mittels eines umgekehrten linearen Gradienten von 1,2-0 M Ammoniumsulfat in Puffer A für 120 Minuten mit derselben Flußrate eluiert. Die Säule wird anschließend isokratisch in Puffer A für 120 min gewaschen.
  • Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, unter Verwendung einer Amicon Rührzelle mit einer YM-10 Membran auf 10 ml konzentriert und anschließend auf eine Mono S Kationenaustauschersäule (1,0 x 10 cm) aufgetragen, die vorher in Puffer A äquilibriert wurde. Die Probe wird bei einer Flußrate von 1 ml/min bei 25ºC aufgetragen. Nach einem isokratischen Waschschritt für 30 min wird die Protease unter Verwendung eines linearen Gradienten von 0-0,45 M Natriumchlorid in Puffer A über 40 min eluiert. Die Säule wird isokratisch in Puffer A für 30 min gewaschen, der 0,45 M Natriumchlorid enthält.
  • Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und unter Verwendung einer Amicon Rührzelle und einer YM- 10 Membran auf 200 µl konzentriert, und anschließend wird die Protease auf eine Superose 6 Größenausschlußsäule aufgetragen, die in Puffer A äquilibriert wurde, der 0,1M Natriumchlorid enthält. Die Säule wird isokratisch in diesem Puffer bei einer Flußrate von 0,5 ml/min gewaschen, wonach die die HIV Protease als einzelner Peak eluiert wird.
  • QAE-Sepharose und Hexylagarose werden von der Sigma Chemical Company bezogen. Superose 6 und Mono S werden von Pharmacia bezoogen. Puffer und Reagentien werden von Sigma bezogen.
    • D. Präparation der Gag Fraktion
  • Auf analoge Weise wird eine Kultur von E. coli K12 507/pHGAG bis zur mittleren logarithmischen Wachstumsphase bei 32ºC angezogen, und anschließend für 4 bis 5 Stunden auf 40ºC gebracht. Die Kultur wird auf Eis gekühlt und zentrifugiert, anschließend wird das Pellet in 8 ml Lysepuffer resuspendiert, der 5 mg/ml Lysozym enthält. Der Lysepuffer setzt sich aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 5 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1µg/ml E64 und 2 µg/ml Aprotinin zusammen. Die Kultur wird bei 4ºC für etwa 30 bis 60 Minuten inkubiert, anschließend bei einer Stärke von 60 % in einem Branson R Zelldisruptor mit 3 mal 20 Sekunden dauernden Beschallungen kurz beschallt, wobei zwischen jeder Beschallung gekühlt wird. Die Kultur wird anschließend bei 15 000 x g zentrifugiert. Der Überstand, der das nicht prozessierte gag Protein enthält, wird anteilsweise durch Größenasschlußchromatographie auf einer Sephadex G-50 Säule gereinigt und bei -20ºC in 50 % Glycerin und Lysepuffer gelagert.
    • II. Präparation der Substrate: N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(N ε-FITC)-OH A. Präparation von N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH
  • Das geschützte Peptidharz N α-BOC-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH&sub2;- PAM-Harz wird auf einem Advanced Chemtech Model 200 Peptidsynthesegerät in einer Menge von 1,5 mmol unter Verwendung des Standarddoppelkupplungsprotokolls synthetisiert. Die aminoterminale BOC Gruppe wird mit 50% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt, und das entstehende Harz wird mit 5% Di(isopropyl)ethylamin (DIEA) in Methylenchlorid neutralisiert. Anschließend werden 1,1 g (4,5 mmol) Biotin in 20 ml Dimethylsulfoxid zu dem Peptidharz, gefolgt von einer Zugabe von 4,5 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 9 ml Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 40 ml Gesamtvolumen mit 11 ml Methylenchlorid verdünnt, und kann anschließend für etwa 5 Stunden reagieren. Die Reaktionslösung wird konzentriert, das Harz wird schrittweise mit Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen, und anschließend mit 5 % DIEA in Methylenchlorid neutralisiert. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt, wobei die Reaktionszeit auf 12 Stunden pro Reaktion ausgedehnt wird. Eine Ninhydrinanalyse des Harzes zeigt die vollständige Reaktion des Biotins mit der Glycinaminogruppe an. Das schließliche Peptidharz wird ausführlich mit Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, um 4,3 g (98%) bereitzustellen.
    • B. Schutzgruppenabspaltung
  • Vom Peptid werden die Schutzgruppen abgespalten und es wird vom Harz unter Verwendung von 50 ml Fluorwasserstoffsäure/m-Kresollösung bei 0ºC für 1 Stunde abgespalten. Nach der Entfernung der Fluorwasserstoffsäure durch Vakuumdestillation wird das m-Kresol aus dem Reaktionsgemisch mittels 100 ml Diethylether extrahiert. Das Peptid wird anschließend in 50% wäßriger Essigsäure gelöst, eingefroren und lyophilisiert, um 2,14 g bereitzustellen.
    • C. Reinigung
  • Das rohe N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH wird in 200 ml 5% (wäßriger) Acetonitrillösung gelöst, die 0,1% Trifluoressigsäure enthält, und anschließend durch einen 0,22 µm Filter filtriert. Die entstehende Lösung wird auf eine 2,2 x 25 cm Umkehrphasensäule mit Octadecyl-Silica (Vydac C-18) aufgetragen, die mit demselben Puffer äquilibriert wurde. Das Peptid wird mit einem linearen Gradienten von 7,5 bis 25% Acetonitril bei einer Rate von 2 ml/Minute für 855 Minuten eluiert, wobei Fraktionen gesammelt werden. Diese Fraktionen werden mit analytischer HPLC analysiert, die mittels ähnlicher Pufferbedingungen auf einer 4,6 x 250 mm Vydac C-18 Säule durchgeführt wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthalten, werden vereinigt, eingefroren und lyophilisiert, um 1,206 g (62%) bereitzustellen.
  • Eine Aminosäureanalyse des isolierten N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH ergibt die folgenden Mengen: Asn 1,1, Ser 0,96, Gln 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80, Ile 0,78, Tyr 1,1, Lys 1,1, wobei dies mit der Theorie übereinstimmt. Die Massenspektrometrie mittels schnellem Atombeschuß ergibt in Übereinstimmung mit der Theorie einen Molekularionenmassenpeak von 1288.
    • D. Markierung
  • Das gereinigte Peptid wird mit einem Fluoreszenzmarker am C-terminalen Ende für die Verwendung im Pandextest markiert. N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH (1,206 g, 0,936 mmol) werden in 100 ml 0,1 M Natriumborat pH 9,5 gelöst. Dann wird eine Lösung von 3 g (7,7 mmol) Fluoreszeinisothiocyanat in 15 ml Dimethylsulfoxid zu dem Reaktionsgemisch in 10 gleichen Teilen über 2 Stunden gegeben. Das entstehende Gemisch kann nach der letzten Zugabe für 1 Stunde reagieren. Die Lösung wird auf pH 3 mit 5 N HCl eingestellt, wobei sich ein Präzipitat bildet, welches durch Zentrifugation entfernt wird.
  • Die Peptidlösung wird anschließend auf pH 7,8 mit 5 N Natriumhydroxid eingestellt und anschließend auf 200 ml Gesamtvolumen durch die Zugabe von 0,1 M Ammoniumacetat, pH 7,5 verdünnt. Die entstehende Lösung wird dann durch ein 0,22 µm Filter filtriert und auf eine 2,2 x 25 cm Vydac C-18 Säule aufgetragen, die mit 5% Acetonitril in 0,1 M Ammoniumacetat (pH 7,5) äquilibriert wurde. Das Peptid wird von der Säule mit einem linearen Gradienten von 5-25% Acetonitril bei 2 ml/Minute für 855 Minuten eluiert, wobei Fraktionen gesammelt werden. Es wird eine analytische HPLC verwendet, um die Fraktionen zu analysieren. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, eingefroren und unter Bildung von 190,2 mg (12 %) lyophilisiert.
  • Die Aminosäureanalyse des gereinigten Peptids liefert das folgende Ergebnis: Asn 1,1, Ser 1,0, Gln 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,8, Ile 0,8, Tyr 1,1, Lys 1,0, was mit der Theorie übereinstimmt. Eine Massenspektrometrie mittels schnellem Atombeschuß ergibt in Übereinstimmung mit der Theorie einen Molekularionenmassenpeak von 1678.
    • E. HIV-1 Proteaseinhibitor-Fluoreszenztest
  • Die folgenden Puffer und Lösungen werden in dem HIV-1 Proteaseinhibitor-Fluoreszenztest verwendet.
  • MES-ALB Puffer: 0,05 M 4-Morpholinethansulfonsäure, pH 5,5
  • 0,02 M NaCl
  • 0,002 M EDTA
  • 0,001 M DTT
  • 1,0 mg/ml BSA
  • TBSA Puffer: 0,02 M TRIS
  • 0,15 M NaCl
  • 1,0 mg/ml BSA
    • Lösung mit Avidin beschichteten Kügelchen:
  • 0,1% einer Lösung von Fluoricon Avidin Assay Partides (Avidin an feste Polystyrolkügelchen gebunden, 0,6-0,8 µm im Durchmesser in TBSA Puffer)
    • Enzymlösung:
  • 27 IE/ml der gereinigten HIV-1 Protease in MES-ALB Puffer (1 IE entspricht der Enzymmenge, die zur Hydrolyse von 1 µmol Substrat bei 37ºC erforderlich ist.
  • In jede Vertiefung einer Rundbodenplatte mit 96 Vertiefungen werden 20 µl der Enzymlösung, gefolgt von 10 µl der zu testenden Verbindung in einer 20%igen wäßrigen Dimethylsulfoxidlösung gegeben. Die gereinigte HIV-1 Protease wird wie oben beschrieben erhalten. Die entstehende Lösung wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend werden 20 µl einer Lösung, die das Substrat N α-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn- Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(N ε-FITC)-OH in MES-ALB Puffer (1,5 µl/ml) enthält, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Lösungen werden dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend wird jede Vertiefung mit 150 µl MES-ALB Puffer verdünnt.
  • In jede Vertiefung einer zweiten Pandex-Rundbodenplatte mit 96 Vertiefungen werden 25 µl der Lösung mit den Avidin-beschichteten Kügelchen gegeben. Dann werden 25 µl der verdünnten Inkubationslösungen, die wie oben hergestellt wurden, in jede Vertiefung gegeben. Die Lösungen werden sorgfältig gemischt und die Platten werden in eine Pandex R Maschine gegeben, gewaschen, evakuiert und ausgewertet. Die Probendetektion erfolgt bei einer Anregung von 485 nm, die Auswertung der entstehenden Epifluoreszenz bei 535 nm.
  • Die HK&sub5;&sub0; Ergebnisse, die im Fluoreszenzversuch für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, werden im folgenden in Tabelle 1 angegeben. Alle Werte wurden auf eine positive Kontrolle normiert, die [1S-(1R*,4R*,5S*)]-N-(1-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4-phenylmethyl-5-hydroxy-6-(2-1-t-butylamino-1- oxomethyl)phenyl)hexyl-2-chinolinylcarboxamid ist. Tabelle 1 Hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I
  • *Die Konzentration der Verbindung wurde nicht über die angegebene Konzentration erhöht.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel I
worin
R für Aryl, einen Heterozyklus oder ungesättigten Heterozyklus steht,
X¹ für -(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)n-oder -(CH&sub2;)m-NR&sup0;-(CH&sub2;)n steht, worin
m und n unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen,
R&sup0; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ für Aryl oder C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl steht,
R² für Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -(CH&sub2;)m-X²-R2a oder -(CH&sub2;)m-C(O)NR2bR2C steht, worin
X² für eine Bindung -C(O)-C-, -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- steht,
R2a für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, einen Heterozyklus, heterozyklisches (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, einen ungesättigten Heterozyklus oder ungesättigtes heterozyklisches (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl steht,
R2b für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R2c für Amino, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -(CH&sub2;)z-di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino steht,
z für 1, 2, 3 oder 4 steht,
Y für Aryl oder einen ungesättigten Heterozyklus steht,
R³ für eine Gruppe mit der folgenden Struktur steht:
worin p für 4 oder 5 steht,
l für 3, 4 oder 5 steht,
R&sup4; bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl steht,
R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Amino, C&sub1;- C&sub4; Alkylamino, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbamoyl, Aryl, einem Heterozyklus oder einem ungesättigten Heterozyklus,
worin der Ausdruck "Heterozyklus" für einen unsubstituierten oder substituierten stabilen 5 bis 7 gliedrigen monozyklischen oder 7 bis 10 gliedrigen bizyklischen heterozyklischen Ring steht, der gesättigt ist, und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen besteht, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt werden, und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann, und eine bizyklische Gruppe einschließt, worin jeder der oben definierten heterozyklischen Ringe an einen Benzolring fusioniert ist,
der Ausdruck "ungesättigter Heterozyklus" für einen 5-7 gliedrigen monozyklischen oder 7-10 gliedrigen bizyklischen heterozyklischen Ring steht, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist, und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen besteht, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, und das Stickstoffheteroatom wahlweise quarternisiert sein kann und eine bizyklische Gruppe einschließt, worin jeder der oben definierten heterozyklischen Ringe an einen Benzolring fusioniert ist, und
"Aryl" für einen Phenyl- oder Naphthylring steht, der wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Morpholino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Pyridyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino oder einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7;, worin a für 1, 2, 3 oder 4 steht, und R&sup7; für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 worin:
R für Aryl oder einen ungesättigten Heterozyklus steht,
X¹ für -(CH&sub2;-)n steht, worin n für 0 steht,
R¹ für Aryl steht,
R² für Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -(CH&sub2;)m-X²-R2a oder -(CH&sub2;)m-C(O)NR2bR2c steht, worin
X² für -C(O)-O- steht,
Y für Phenyl steht, und
R³ für -C(O)-NR&sup4;R&sup4; oder -N(R&sup5;)C(O)-R&sup6; steht, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander sind und bei jedem Auftreten für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl stehen,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin r für Chinolinyl, Chinoxalinyl oder Naphthyl steht,
R¹ für Phenyl, Phenylthio oder Naphthylthio steht,
R² für Cyanomethyl, -CH&sub2;-C(O)O-benzyl, -CH&sub2;-C(O)OCH&sub2;-pyrid-2-yl, -CH&sub2;-C(O)NH-methoxy oder -CH&sub2;- C(O)NH-amino steht, und
R³ für -C(O)-NH(t-butyl) steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, die folgende ist [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl- 4,7,9-triaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-10-naphth-1-yl]decylbenzamid, [2R-(2R*,3S*,6S* )]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-8-chinolin-2-yl]octylbenzamid, [2R-(2R*,3S*,6S*)]- N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4,7,-diaza-5,8-dioxo-6-cyanomethyl-9-N(methyl)aza-10-chinolin-2- yl]decylbenzamid, [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2- ylcarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl]heptylbenzamid, [2R-(2R*,3S*,6S* )]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7-(pyrid-2-ylmethoxycarbonyl]heptylbenzamid, [2R- (2R*,3S*,6R*)]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-7- aminosulfonyl]heptylbenzamid, [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-butyl-2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5-oxo-6- N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-8-N(methoxycarbamoyl]heptylbenzamid, oder [2R-(2R*,3S*,6S*)]-N-t-butyl- 2-[2-hydroxy-3-phenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(chinolin-2-ylcarbonyl)amino-8-hydrazino]octylbenzamid,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
5. Pharmazeutische Formulierung die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür enthält.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Verwendung als antivirales Mittel.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Verwendung bei der Hemmung der HIV Replikation.
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