JPH06271534A - Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤

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JPH06271534A
JPH06271534A JP5322750A JP32275093A JPH06271534A JP H06271534 A JPH06271534 A JP H06271534A JP 5322750 A JP5322750 A JP 5322750A JP 32275093 A JP32275093 A JP 32275093A JP H06271534 A JPH06271534 A JP H06271534A
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hydroxy
butyl
aza
oxo
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Louis N Jungheim
ルイス・ニコラス・ジュンガイム
Timothy A Shepherd
ティモシー・アラン・シェパード
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 下記式Ｉ で表される化合物。具体的一例を示すと、［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，３′Ｓ＊，４ａ′Ｓ＊，８ａ′
Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−プチル）−２′−［２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル］ヘプチル デカヒドロイソキノリン−
３′−カルボキサミドメタンスルホネートになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉで示される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩に関し、ヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型
（ＨＩＶ−２）がコードするプロテアーゼを阻害する。
これらの化合物はＨＩＶ感染症の治療または予防および
それに由来する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治
療または予防に有用である。これらの化合物、それらの
医薬的に許容し得る塩および医薬的組成物は単独にまた
は他の抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、抗生物質ま
たはワクチンとの組合わせで用いることができる。ＡＩ
ＤＳの治療または予防法、ＨＩＶ感染症を治療または予
防する方法およびＨＩＶ転写を阻害する方法を開示す
る。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）と呼ばれる複雑な病気の病原であり、レトロウイル
スの中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇ
ｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌ
ｌｏ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ
・Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉ
ｒｕｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒ
ｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８
５）；Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど、「Ｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ
・Ｖｉｓｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏ
ｎｓｈｉｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、
Ｃｅｌｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患であ
るＡＩＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢
神経系の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、
ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載
されていた。
【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白もヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療およびＨＩＶによる感染症の予防または治療に有望
な方法を代表するものであることを示唆する。
【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリプロテインを切断してウイルス
・コアの成熟した構造蛋白を与える。
【０００５】修飾されてレトロウイルスのプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を手段とするＨＩＶの制御
に向けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の
治療薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。
Ｈ．Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎ
ｆｅｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１
（１９８６）。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられてきた。例えば、欧州特許出願第３４６８４
７号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であるとす
る化合物を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知の化合
物の多くには毒性問題、生物学的利用能欠如または生体
内半減期の短さという欠陥がある。それで、プロテアー
ゼ阻害剤に認識されている治療的潜在力および今まで注
がれた研究努力にも拘らず、有望な治療剤はまだ出現し
ていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用
な新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。
【０００９】本発明は式Ｉ
【化４】 ［式中、Ｒは式
【化５】 で示される基であり；Ｒ2はアミノ酸側鎖または−（Ｃ
Ｈ2）y−Ｘ−Ｒ2aであり；ｙは０、１または２であり；
ｘは結合、二価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、二価（Ｃ2〜
Ｃ4）アルキニル、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ
Ｏ−ＮＲ2b−、−ＮＲ2b−ＣＯ−、−ＮＲ2b−、−ＣＯ
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であ
り；Ｒ2aはアリール、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環、アリ
ール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、テト
ラゾリル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルテトラゾリルまた
はＮ−（アリール）テトラゾリルであり；Ｒ2bは水素ま
たはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ0は水素、カルバモイ
ル、ホルミル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシカルボニル、−ＣＯ−ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｚであ
り；ＺはＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルアミノであり；不斉中心σは非天然型配位にあり；
Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−
Ｒ1xであるが、ここにＲ1xはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シ
クロアルキルであり；Ａは−ＣＨ2−または−ＣＯ−で
あり；Ｙ1はヘテロ環であり；Ｒ3は構造
【化６】 ［ここに、ｐは４または５であり；各Ｒ4は独立に水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルであり；Ｒ5とＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘ
テロ環または不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示
される基である］で示される化合物またはその医薬的に
許容し得る塩に関する。
【００１０】この一群の化合物の中には、Ｒ、Ｒ1、
Ａ、Ｒ3、Ｙ1、Ｒ0、Ｒ2およびσは前記と同意義である
が、但し、Ｒ2a、Ｙ1、Ｒ5またはＲ6のどれかがヘテロ
環である時に、そのヘテロ環は−（ＣＨ2）a−ピリジル
で置換されていてはならないことを条件とする化合物を
含む。
【００１１】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここで採用する量測定の単位はすべて重量の単
位であるが、液体は容積の単位で示す。
【００１２】本明細書では、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」
は直線状または分枝状で炭素原子１個から６個を持つア
ルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキル基にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、二級ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は
その定義の中に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を包含する。
【００１３】「２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル」は直線状
または分枝状で炭素原子２個から４個を持つ２価のアル
ケニル鎖を示す。典型的な２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル
基はエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニルなどを含む。
【００１４】「２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル」は直線状
または分枝状で炭素原子２個から４個を持つ２価のアル
キニル鎖を示す。典型的な２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル
基はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニルなどを含む。
【００１５】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素
原子１個から４個をそれに結合するハロゲン原子１、２
または３個と共に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖
を示す。典型的なハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはクロ
ロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピ
ル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、
３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフル
オロメチルなどを含む。
【００１６】「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭
素原子１個から４個をそれに結合するヒドロキシ基と共
に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイソプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチ
ル、３−ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチ
ルなどを含む。
【００１７】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する直線状または分枝状で炭素原子１個から４個を
持つアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。
【００１８】「ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ」は直線
状または分枝状のジアルキルアミノ鎖で２個のアルキル
鎖を持ち、各々独立に炭素原子１個から４個を持ち、共
通の窒素原子に結合するものを示す。典型的なジ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチル
メチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチル
イソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどを含
む。
【００１９】「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は酸素原子に結合
している直線状または分枝状で炭素原子１個から６個を
持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどを含む。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」はその定義の中に用語「Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ」を包含する。
【００２０】「Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル」はカルボニル基
に結合している炭素原子１個から５個を持つ直線状また
は分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ2〜Ｃ6アルカ
ノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプロパノ
イル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、３−メチルペンタノイルなどを含む。
【００２１】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどを含む。
【００２２】「カルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は
それに結合するカルバモイル基と共に炭素原子１個から
４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典
型的なカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロ
ピル、カルバモイルイソプロピル、カルバモイルブチ
ル、カルバモイル−ｔ−ブチルなどを含む。
【００２３】「Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイ
ル」はカルバモイル基の窒素原子に結合する炭素原子１
個から４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示
す。典型的なＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基
にはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルバモイルなどを含む。
【００２４】「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは
構造−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３また
は４であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、
カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示される基から独立
に選ばれる置換基１、２または３個で置換されている。
典型的なＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基にはシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、３−メチルシク
ロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、５−カルボ
キシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシルなどを
含む。
【００２５】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環または７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４
級化されていてもよく、また、上記ヘテロ環基のどれか
とベンゼン環とが縮合している双環基も含む。ヘテロ環
はそのヘテロ原子または炭素原子で安定な構造をもたら
す結合をしうる。ヘテロ環は非置換であるかまたはハ
ロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカ
ルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは構造−（ＣＨ2）a−Ｒ7
［ここに、ａは１、２、３または４であり；Ｒ7はヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ピリジルまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノである］で示される基から独立に選ばれる置換
基１、２または３個で置換されているものである。
【００２６】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環ヘテロ環基を示し、二重結合１個
またはそれ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持
ち、その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、ま
た、前記ヘテロ環のどれかがベンゼン環に縮合している
双環基を含む。不飽和ヘテロ環はそのヘテロ原子または
炭素原子で安定な構造をもたらす結合をしうる。不飽和
ヘテロ環は非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノまたは構造−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは
１、２、３または４であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示され
る基から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換
されている。
【００２７】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イル、４−メチルピペ
ラジニルなどを含む。
【００２８】「不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」
は炭素原子１個から４個をそれに結合する不飽和ヘテロ
環と共に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。
典型的な不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはピ
ロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチ
ル、２−フリルエチル、３−チオフェン−２−イルプロ
ピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリル
ブチルなどを含む。
【００２９】「ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素
原子１個から４個をそれに結合する不飽和ヘテロ環と共
に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはテトラヒドロフ
リルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１−インド
リルエチル、２−テトラヒドロイソキノリニルエチル、
３−テトラヒドロキノリニルプロピル、モルホリノイソ
プロピル、４−ピペラジニルブチルなどを含む。
【００３０】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示し、ハロ、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ピ
リジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ
または式−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３
または４であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミ
ノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示される基から
独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換されてい
てもよい。典型的なアリール基には４−メチルフェニ
ル、３−エチルナフチル、２，５−ジメチルフェニル、
８−クロロナフチル、３−アミノナフチル、４−カルボ
キシフェニルなどを含む。
【００３１】「アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素
原子１個から４個をそれに結合するアリール基と共に持
つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なア
リール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはフェニルメチル、２
−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチ
ルイソプロピル、４−フェニルブチルなどを含む。
【００３２】用語「非天然型配位」は構造
【化７】 ［ここに、Ｒ2は式Ｉで定義したものであり；不斉中心
σは非天然型の方向にある］で示される非天然型アミノ
酸から誘導された置換基の立体化学を示す。
【００３３】用語「アミノ酸側鎖」はカルボキシル基お
よびアミノ基が結合しているα−炭素原子に結合する特
性的な原子または基を示す。これらの側鎖は以下のアミ
ノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ
【００３４】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基また
はウレタン型閉鎖基としてベンジルオキシカルボニル、
４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、
４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベン
ジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカル
ボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキ
シカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イルオ
キシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプロパン−１
−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−
イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパン
−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシ
カルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボ
ニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル
シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロ
ヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスル
ホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィ
ノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ
ニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ
メチルシリルメチル）プロペン−１−イルオキシカルボ
ニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、
４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−
プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボ
ニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオ
キシカルボニルなどのようなもの、ベンゾイルメチルス
ルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニ
ルホスフィンオキシドなどのアミノ保護基を含む。採用
するアミノ保護基の種類は誘導されたアミノ基が中間体
分子にある別の位置に起きる後続反応の条件に安定であ
り、適当な時点で他のアミノ保護基を含め分子の別の部
分を分解せずに選択的に除去できる限り限定的ではな
い。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ
−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオ
キシカルボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示される
基の他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、
Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．
Ｙ．、１９７３、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
によって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ
・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・
Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、
Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章に記載されている。
【００３５】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ
−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスル
ホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチル
シリルメチル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含
む。好適なカルボキシ保護基はアリル、ベンジルおよび
ｔ−ブチルである。これらの基の他の例はＥ．Ｈａｓｌ
ａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．
ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・
Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第５章およびＴ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ
・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏ
ｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第５章に見出される。
【００３６】本発明の化合物は不斉中心を少なくとも下
式に星印とσで示す３個持つ。
【化８】 ［式中、Ｒは構造
【化９】 で示される基であり；Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡとＹ1は
式Ｉにおけると同意義であり；上式のσで示される不斉
中心は非天然配位にある］
【００３７】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はラセミ体、ラセミ混合物および各エナンチオマーと
して存在する。全ての不斉体、各異性体およびそれらの
組合せは第３の不斉中心σが非天然型配位でありさえす
れば本発明の範囲内とする。
【００３８】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は両方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成する。
【００３９】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００４０】酸付加塩を形成するために通常に採用され
る酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸など
のような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
ような有機酸である。
【００４１】医薬的に許容し得る塩の例は硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐
酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、
塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸
塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
である。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩化水素
酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するものおよび
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で形
成するものである。
【００４２】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。それ
で、本発明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを
含む。カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適であ
る。
【００４３】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、また、対イオンが塩全体に対して望ましくない性質
を寄与しない限り限定的性格を持たないことは認識すべ
きである。
【００４４】本発明の好適な化合物は式Ｉで示され、こ
こにＡが−ＣＨ2−であり；Ｒ1がアリールまたは−Ｓ−
Ｒ1xであるが、ここにＲ1xはアリールであり；Ｙ1がデ
カヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリニルまたは
２’Ｓ−ピロリジニルであり；Ｒ3が−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ4
であるが、ここに各Ｒ4は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルである；化合物またはその医薬的に許容し得る塩
である。
【００４５】これらの化合物の中で、より好適なものは
式Ｉで示されるが、ここにＲ1はフェニル、フェニルチ
オ、ナフチルまたはナフチルチオであり；Ｒ2は−（Ｃ
Ｈ2）y−Ｘ−Ｒ2aであるが、ここにｙは１であり；Ｘは
−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｒ2aはアリ
ール、不飽和ヘテロ環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、テトラゾリ
ル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルテトラゾリルまたはＮ−
（アリール）テトラゾリルであり；Ｒ0はホルミル、エ
タノリル、−ＣＯ−ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｚであり；Ｚ
はメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｙ1はデカ
ヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリニルであり；
Ｒ3は−ＣＯ−ＮＨ（ｔ−ブチル）である；化合物また
はその医薬的に許容し得る塩である。
【００４６】本発明の範囲内に含まれる式Ｉで示される
化合物をさらに説明するために以下の化合物を列挙す
る：［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，
８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−８−ベンジルオキシ］オクチル ２’−プロリンア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
フェニルチオメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６
−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベンジル
オキシ］オクチル２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルチオメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベンジルオキ
シ］オクチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニル
メチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オク
チル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）
−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）
アミノ−８−Ｎ（キノリン−２”−イル）アミノ］オク
チル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルチオ
メチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−８−Ｎ（ナフタリン−２”−イ
ル）アミノ］オクチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（フェニルメ
チル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノ
イル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）
アミノ］オクチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチ
ル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）ア
ミノ］オクチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−
イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−
Ｎ（プロパノイル）アミノ−８−Ｎ（イソキノリン−
３”−イル）アミノ］オクチル ２’−プロリンアミ
ド；
【００４７】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８
−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピ
リジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル ２’−
プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ
−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−
Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルメチル）−４
−アザ−５−オキソ−６−アミノ−８−Ｎ（ピリジン−
２”−イルメチル）アミノ］オクチル２’−プロリンア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
（ナフタリン−２−イルメチル）−４−アザ−５−オキ
ソ−６−アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチ
ル）アミノ］オクチル２’−プロリンアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
−７−フェニルチオ］ヘプチル ２’−プロリンアミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノ
イル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチル ２’−プ
ロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−キノリン−２”−イル
チオ］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７
−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル ２’−プロリ
ンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イルチオメチ
ル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプ
チル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−
２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２”−イルチ
オ］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル
２’−プロリンアミド；
【００４８】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］ヘプチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−フェニル
スルフィニル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（プロピルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２−イ
ルスルホニル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタ
リン−２”−イルスルホニル］ヘプチル２’−プロリン
アミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルフィニル］ヘプチル２’−プロリンアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニ
ル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−ｐ−メチルフェニルスルホニル］ヘプチル ２’
−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ
＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メ
チルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（４”−
メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル
２’−プロリンアミド；
【００４９】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（６”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ２’−プロ
リンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルホニル］
ヘプチル２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプチル２’−
プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフ
ェニルスルホニル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニルスルホニ
ル］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−（８”−メチルキノリン−２”−イルスルホニ
ル）］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−（４”−メチルキノリン−２”−イルスルホニ
ル）］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−（６”−メチルキノリン−２”−イルスルホニ
ル）］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘプチル
２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン
−３”−イルスルフィニル］ヘプチル２’−プロリンア
ミド；
【００５０】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４”−イ
ルチオ］ヘプチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチ
ル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ２’−プ
ロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−３”
−イルスルフィニル］ヘプチル２’−プロリンアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−ピリジン−４”−イルチオ］ヘ
プチル ２’−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ２’−プ
ロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−Ｎ（４”−メチル
ピペラジン−１”−イルスルホニル）］ヘプチル ２’
−プロリンアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ
＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）−
４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルチ
オメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］
オクチル４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｒ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８
−ベンジルオキシ］オクチル ４’−メチルピペラジン
−２’−カルボキサミド；
【００５１】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８
−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−８−ベンジルオキシ］オクチル ４’−メチルピペラ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（キノリン−
２”−イル）アミノ］オクチル ４’−メチルピペラジ
ン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｒ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルチオ
メチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−８−Ｎ（ナフタリン−２”−イ
ル）アミノ］オクチル ４’−メチルピペラジン−２’
−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ
＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメチル）−４−アザ−５，８
−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピ
リジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル ４’−
メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチ
ル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）ア
ミノ］オクチル ４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−アザ
−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（プロパノイル）アミノ−
８−Ｎ（イソキノリン−３”−イル）アミノ］オクチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド;
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−
２”−イルメチル）アミノ］オクチル ４’−メチルピ
ペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルメ
チル）−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−８−Ｎ
（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル４’
−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５２】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル ４’
−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イル
メチル）アミノ］オクチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルメチル）−４
−アザ−５−オキソ−６−アミノ−８−Ｎ（ピリジン−
２”−イルメチル）アミノ］オクチル４’−メチルピペ
ラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−フェニ
ルチオ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−キノリン−２”−イル
チオ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチ
ル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプ
チル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロ
キシ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−
ナフタリン−２”−イルチオ］ヘプチル ４’−メチル
ピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５３】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−フェニル
スルフィニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（プロピルスルホニル）ア
ミノ−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘ
プチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−イルスル
ホニル］ヘプチル４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルフィニル］ヘプチル４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フル
オロフェニルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペ
ラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ｐ−メチルフェニルスルホニル］ヘプチル ４’−メチ
ルピペラジン−２’−カルボキサミド；９． ［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’ −［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−（８”−メチルキノリン−２”−イルチ
オ）］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；
【００５４】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルチオ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−
２”−イルスルホニル］ヘプチル４’−メチルピペラジ
ン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプチル４’−
メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘプチ
ル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニルスルホニ
ル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノ
リン−２”−イルチオ）］ヘプチル ４’−メチルピペ
ラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
（４”−メチルキノリン−２”−イルチオ）］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−（６”−メチルキノリン−２”
−イルスルフィニル）］ヘプチル ４’−メチルピペラ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メ
チルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５５】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−３”−イ
ルスルフィニル］ヘプチル４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン
−４”−イルチオ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン
−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリ
ン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピ
ペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−（４”−メチルキノリン−２”−イルチオ）］ヘプチ
ル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−（６”−メチルキノリン−２”
−イルスルフィニル）］ヘプチル ４’−メチルピペラ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メ
チルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−ピリジン−３”−イルスルフィニル］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−４”−イルチオ］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホニ
ル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−（４”−メチルピペラ
ジン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ４’−メチ
ルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５６】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−フェニル
スルフィニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン
−２”−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペ
ラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
フェニルスルフィニル］ヘプチル ４’−メチルピペラ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（プロピルスルホ
ニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホニル］
ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチ
オ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イ
ルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリ
ン−２”−イルスルフィニル］ヘプチル４’−メチルピ
ペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘプチル ４’−
メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５７】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニル
スルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’
−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ
＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メ
チルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−（４”−メチルキノリン−２”−イル
スルホニル）］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（６”−
メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル
４’−Ｎ（メチル）ピペラジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］
ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスル
ホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−
２”−イルスルフィニル］ヘプチル４’−メチルピペラ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘプチル ４’−メ
チルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−ｐ−メチルフェニルスルホニル］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５８】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ４’−メチ
ルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−（４”−メチルキノリン−２”−イルスルホニ
ル）］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（６”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ４’−Ｎ
（メチル）ピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘ
プチル ４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−ピリジン−３”−イルスルフ
ィニル］ヘプチル４’−メチルピペラジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４”−イ
ルチオ］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”
−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン
−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジ
ン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピ
ペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−ピリジン−３”−イルスルフィニル］ヘプチル４’−
メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ピリジン−４”−イルチオ］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；
【００５９】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル ４’−メチルピペラジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｓ＊，２’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−
オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−（４”−メ
チルピペラジン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル
４’−メチルピペラジン−２’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２”−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオ
キソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−
ベンジルオキシ］オクチル ピペリジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオ
キソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−
ベンジルオキシ］オクチルピペリジン−２’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−
５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル ピペリジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル ピペリジ
ン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル
ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−
イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−
Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（キノリン−２”−イ
ル）アミノ］オクチル ピペリジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
（ナフタリン−２”−イルチオメチル）−４−アザ−
５，８−ジオキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−８−Ｎ（ナフタリン−２”−イル）アミノ］オクチル
ピペリジン−２’−カルボキサミド；
【００６０】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−（フェニルメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−
２”−イルメチル）アミノ］オクチル ピペリジン−
２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−４−アザ−５，
８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ
（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル ピ
ペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イル
チオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ
（プロパノイル）アミノ−８−Ｎ（イソキノリン−３”
−イル）アミノ］オクチル ピペリジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８
−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピ
リジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル ピペリ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イルメ
チル）−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−８−Ｎ
（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチルピペ
リジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−フェニ
ルチオ］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノ
イル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチ
ル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタ
ノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチ
ル）アミノ］オクチル ピペリジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
（ナフタリン−２”−イルメチル）−４−アザ−５−オ
キソ−６−アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチ
ル）アミノ］オクチルピペリジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノ
イル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチル ピペリジ
ン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−キノリ
ン−２”−イルチオ］ヘプチル ピペリジン−２’−カ
ルボキサミド；
【００６１】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イルチオメチ
ル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプ
チル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−
（ナフタリン−２”−イルチオメチル）−４−アザ−５
−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリ
ン−２”−イルチオ］ヘプチル ピペリジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”
−イルスルホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニ
ル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホニ
ル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］ヘプチ
ル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（プロピ
ルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスル
ホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］
ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルホニル］
ヘプチルピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘ
プチルピペリジン−２’−カルボキサミド；
【００６２】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニル
スルホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノリン−
２”−イルスルホニル）］ヘプチル ピペリジン−２’
−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ
＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（４”−メ
チルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ピ
ペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−（６”−メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］
ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘ
プチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ピリジン−３”−イルスルフィニル］ヘプ
チルピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−ピリジン−２”−イルチオ］ヘプチル ピペリ
ジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル ピペリジ
ン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル ピペリジン−
２’−カルボキサミド；
【００６３】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルホニル］ヘプチルピペリジン−２’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルフィニル］ヘプチルピペリジン−２’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニル
スルホニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサ
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチ
ルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノリン−
２”−イルスルホニル）］ヘプチル ピペリジン−２’
−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−（４”−メ
チルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル ピ
ペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−（６”−メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］
ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘ
プチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ピリジン−３”−イルスルフィニル］ヘプ
チルピペリジン−２’−カルボキサミド；
【００６４】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’
Ｓ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４”−イ
ルチオ］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホ
ニル］ヘプチル ピペリジン−２’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，２’Ｓ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタ
ノイル）アミノ−７−（４”−メチルピペラジン−２”
−イルスルホニル）］ヘプチル ピペリジン−２’−カ
ルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，
５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−（ナフタリン−２”−イルチオメチル）−４
−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル チア
ゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−
アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチル チアゾ
リジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメ
チル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチ
ル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベンジルオキ
シ］オクチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ
−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベン
ジルオキシ］オクチル チアゾリジン−５’−カルボキ
サミド；
【００６５】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−（ナフタリン−２”−イルチオメチル）−４−ア
ザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−
８−Ｎ（キノリン−２”−イル）アミノ］オクチル チ
アゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−
イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−
Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−８−Ｎ（ナフタリン−
２”−イル）アミノ］オクチル チアゾリジン−５’−
カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，
５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロ
キシ−３−（フェニルメチル）−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジ
ン−２”−イルメチル）アミノ］オクチル チアゾリジ
ン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−４−ア
ザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−
８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチ
ル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−
２”−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキソ
−６−Ｎ（プロパノイル）アミノ−８−Ｎ（イソキノリ
ン−３”−イル）アミノ］オクチル チアゾリジン−
５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−
８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）アミノ］オクチ
ル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−
２”−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６−
アミノ−８−Ｎ（ピリジン−２”−イルメチル）アミ
ノ］オクチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチル チアゾリジ
ン−５’−カルボキサミド；
【００６６】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−キノリン−２”−イルチ
オ］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−Ｎ（ピリジン−
２”−イルメチル）アミノ］オクチル チアゾリジン−
５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イルメチル）−
４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−８−Ｎ（ピリジン
−２”−イルメチル）アミノ］オクチルチアゾリジン−
５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキ
ソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−フェニルチオ］
ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−
ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル チア
ゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’
−［ １−オキソ−２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン
−２”−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２”−イ
ルスルフィニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２
−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２”−イルチオメチ
ル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）ア
ミノ−７−ナフタリン−２”−イルチオ］ヘプチル チ
アゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル チ
アゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−フェニルスルフィニル］ヘプチル チアゾリジン
−５’−カルボキサミド；
【００６７】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニ
ル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−１’−［ １−オキソ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−
６−Ｎ（プロピルスルホニル）アミノ−７−キノリン−
２”−イルスルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’
−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ
＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−キノリン−
２”−イルチオ］ヘプチル チアゾリジン−５’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルホニル］ヘプチルチアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２”−
イルスルフィニル］ヘプチルチアゾリジン−５’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニル
スルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル チアゾリジ
ン−５’−カルボキサミド；
【００６８】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（４”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル チアゾリジ
ン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
（６”−メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘ
プチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−２”−イルスルホニル］ヘ
プチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−３”−イルスルフィニル］
ヘプチルチアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ピリジン−４”−イルチオ］ヘプチル
チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−キノリン−２”−イルスルホニル］ヘプチル
チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−
アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ
−７−キノリン−２”−イルチオ］ヘプチル チアゾリ
ジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ナフタリン−２”−イルスルホニル］ヘプチルチアゾリ
ジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
ナフタリン−２”−イルスルフィニル］ヘプチルチアゾ
リジン−５’−カルボキサミド；
【００６９】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−メチルフェニル
スルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキ
サミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−（８”−メチルキノ
リン−２”−イルスルホニル）］ヘプチル チアゾリジ
ン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−
［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
（４”−メチルキノリン−２”−イルスルホニル）］ヘ
プチル チアゾリジン−５’−カルボキサミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−（６”−メチルキノリン−２”−イル
スルホニル）］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−２”−イ
ルスルホニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−３”−イ
ルスルフィニル］ヘプチルチアゾリジン−５’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’
Ｒ）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４”−イ
ルチオ］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−キノリン−２”−イルスルホ
ニル］ヘプチル チアゾリジン−５’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，５’Ｒ）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−１’−［ ２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−（４”−メチルピペラジン−
２”−イルスルホニル）］ヘプチル チアゾリジン−
５’−カルボキサミド。
【００７０】本発明の化合物は下記反応Ｉに示した操作
に従って製造することができる。
【化１０】 ［ここに、Ｒは構造
【化１１】 で示される基であり；Ａ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2およびＹ
1は式Ｉでの定義と同意義であり；不斉中心σは非天然
型配位にあるものである］
【００７１】式Ｉで示される化合物は前記反応Ｉからも
得られる。反応終了後、化合物は所望なら当分野で公知
の操作によって単離しうる。例えば化合物を結晶化して
濾取するか、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカン
テーションによって除去しうる。所望なら、化合物は結
晶化またはシリカゲルまたはアルミナのような固体の担
体上のクロマトグラフィーなどの通常の技術によって反
応式の次段を実施する前にさらに精製しうる。
【００７２】反応Ｉはペプチドの合成で普通に採用する
標準的な結合反応であって、式ＩＡで示される適当に置
換したアミンと式ＩＢで示される適当に置換したカルボ
ン酸反応剤またはその活性型を非プロトン溶媒または混
合溶媒中で反応させることによって実施する。この反応
は好ましくは結合剤の存在下に実施する。この反応のた
めの典型的な非プロトン溶媒はテトラヒドロフランとジ
メチルホルムアミド、好ましくは両溶媒の混合物であ
る。反応は約−３０℃から約２５℃の温度で実施する。
アミン反応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して等モル
比を結合剤等モル量から少過剰量の存在下に用いる。典
型的な結合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）およびＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドのような
カルボジイミド；カルボニルジイミダゾールのようなイ
ミダゾール；ならびにビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）または
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を含む。この反
応のために好適な結合剤はＤＣＣである。この反応には
促進剤を加えうる；好適な促進剤はヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。
【００７３】別法では、式Ｉで示される化合物であっ
て、Ｒ0がカルバモイル、ホルミル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノ
イル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルまたは−ＳＯ2−
Ｚで、Ｚが式Ｉでと同意義であるものは式ＩＡ：
【化１２】 で示されるアミンと式
【化１３】Ｒb−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ ［ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＹ1は前記と同意義
であり；Ｒbはアミノ保護基である］で示される化合物
とを反応させて製造できる。次に得られた化合物から当
分野で公知の操作と方法に従ってアミノ保護基を除去し
て式ＩでＲ0が水素である化合物を得る。得られた化合
物を当分野で公知の操作を用いてアシル化またはスルホ
ニル化する。
【００７４】例えば、アミン化合物を適当なアシルハロ
ゲン化物、イソシアネートまたはクロロホーメートと、
好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の存在下での反
応によってアシル化する。酸捕捉剤としてはトリエチル
アミンが好ましい。反応は約−２０℃から約２５℃の温
度で実施する。この反応のための典型的な溶媒はエーテ
ルおよび塩素化炭化水素で、ジエチルエーテル、クロロ
ホルムまたは塩化メチレンが好ましい。アミン化合物は
非プロトン溶媒中の式Ｚ−ＳＯ2−ハライドで示される
適当に置換したハロゲン化スルホニルとの約−３０℃か
ら約２５℃の温度でテトラヒドロフランのような非プロ
トン溶媒中での反応によりスルホニル化しうる。アミン
反応剤は一般にハロゲン化スルホニル反応剤に対して等
モル比を、好ましくはアシル移動触媒の存在下に用い
る。この反応用に好適なアシル移動触媒はＮ−メチルモ
ルホリン（ＮＭＭ）である。
【００７５】式Ｉで示される化合物であって、Ｒ2が−
（ＣＨ2）y−Ｘ−Ｒ2aでｙとＲ2aが前記と同意義であ
り、Ｘが−ＣＯ−ＮＲ2b−であるものは式ＩＡ：
【化１４】 で示されるアミンと式
【化１５】 Ｒb-ＮＨ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-（ＣＨ2）y−ＣＯＯＲ2z ［ここに、Ｒ1、Ｒ3、Ａ、Ｙ、Ｒbおよびｙは前記と同
意義であり；Ｒ2zはカルボキシ保護基である］で示され
る化合物とを反応させて製造することができる。カルボ
キシ保護基を次に除去し、得られる化合物を式Ｈ−ＮＲ
2aＲ2bで示される適当に置換したアミン反応剤とを実質
的に反応Ｉに詳記した操作に従って反応させる。この反
応のために好適な溶媒はテトラヒドロフランとジメチル
ホルムアミドとの化合物である。この反応のために好適
な結合剤はＤＣＣである。好適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ
2Ｏである。得られた化合物からアミノ保護基を当分野
で知られた操作と方法に従って除去して式Ｉで示される
化合物であってＲ0が水素であるものを得、これを当分
野で公知の操作を用いてアシル化またはスルホニル化す
る。例えば、アミン化合物を適当なアシルハロゲン化
物、イソシアネートまたはクロロホーメートと、好まし
くは三級アミンのような酸捕捉剤の存在下での反応によ
ってアシル化しうる。酸捕捉剤としてはトリエチルアミ
ンが好ましい。反応は約−２０℃から約２５℃の温度で
実施する。この反応のための典型的な溶媒はエーテルお
よび塩素化炭化水素で、ジエチルエーテル、クロロホル
ムまたは塩化メチレンが好ましい。アミン化合物は式Ｚ
−ＳＯ2−ハライドで示される適当に置換したハロゲン
化スルホニルとの反応により前記のようにしてスルホニ
ル化しうる。
【００７６】更に、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ
2が−（ＣＨ2）y−Ｘ−Ｒ2aであって、ここに、ｙとＲ
2aは前記と同意義であり、Ｘが−ＳＯ−または−ＳＯ2
−であるものは式ＩＢ
【化１６】 ［ここに、Ｒ2は−（ＣＨ2）y−Ｘ−Ｒ2aであり；ｙ、
Ｒ0およびＲ2aは前記と同意義であり；Ｘは−Ｓ−であ
る］で示される中間体化合物を当分野で公知の標準的な
反応条件下に酸化して製造しうる。例えば、Ｘが−Ｓ−
である中間体化合物を酸化剤と水性または有機溶媒中で
約−７８℃から約２５℃の温度で混合する。溶媒の選択
は採用した溶媒が進行中の反応には不活性であり、反応
剤を所期の反応を起こすために充分に溶解するものであ
れば限定的ではない。典型的な酸化剤はオキソン（商
標）、ｍ−クロロ過安息香酸を含む。オキソン（商標）
は好適な酸化剤である。
【００７７】式ＩＡで示される化合物は下記反応式Ａに
示す操作に従って製造できる。
【化１７】 ［ここに、Ｒ1、Ｒ3、ＲbおよびＹ1は前記と同意義であ
り；Ｇはハロである］
【００７８】前記反応式Ａは反応１〜７を順次実施する
ことによって達成される。反応終了後、中間体化合物は
所望ならば当分野で知られた操作によって単離しうる。
例えば、化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶
媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去し
うる。所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィー
などの通常の技術によって反応式の次段を実施する前に
さらに精製しうる。
【００７９】反応Ａ．１は構造
【化１８】 で示されるアミノ保護アミノ酸反応剤を当分野で公知の
条件下に対応する混合無水物に活性化、即ち変換するこ
とによって実施する。例えば、アミノ保護カルボン酸反
応剤とイソブチルクロロホーメートのようなＣ1〜Ｃ6ア
ルキルクロロホーメートとを反応させる。この反応は好
ましくは酸捕捉剤の存在下に実施する。好適な酸捕捉剤
はトリアルキルアミンで、トリエチルアミンは好まし
い。この反応は典型的には酢酸エチルのような非プロト
ン溶媒中で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が進行
中の反応には不活性であり、反応剤が所期の反応を起こ
すために充分に溶解するものであれば限定的ではない。
得られる混合無水物反応剤はさらに単離または精製せず
に反応Ａ．２で使用するのが好ましい。
【００８０】反応Ａ．２は二段階で達成する。第一に、
好ましくはジエチルエーテルであるエーテル溶媒層で覆
った水酸化ナトリウムの溶液を大過剰のＮ−メチル−Ｎ
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾ
メタン反応剤を形成する。水酸化ナトリウムは約４から
６モル／Ｌの水酸化ナトリウムを持つ水溶液として用い
るのが好ましい。この反応が実質的に終了後、有機層を
水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。この溶液を
次に前記反応Ａ．１からの混合酸無水物と反応させて対
応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジアゾ
メタン反応剤は単離または精製なしにこの反応に使うの
が好ましい。この反応は典型的には約−５０℃から約−
２０℃、好ましくは約−３０℃で実施する。
【００８１】反応Ａ．３では、反応Ａ．２で製造したα
−ジアゾカルボニル化合物をＧがハロである式Ｈ−Ｇで
示される酸とジエチルエーテルのような非プロトン溶媒
中で反応させてα−ハロカルボニル化合物を形成する。
好適な酸反応剤は塩酸であって、対応するα−クロロカ
ルボニル化合物を与える。反応は典型的には約−３０℃
から約０℃の温度で実施する。溶媒の選択は採用した溶
媒が進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反
応が起きるために充分に溶かすものであれば限定的では
ない。酸反応剤は典型的には乾燥ガスの形で反応が実質
的に完了するまで少量づつ加える。反応はＴＬＣで監視
することができる。
【００８２】反応Ａ．４では反応Ａ．３で製造した化合
物のカルボニル部分を当分野で公知の標準的な条件を用
いて還元して対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形
成する。例えば、反応Ａ．３で製造した化合物を還元剤
と混合溶媒中で混合する。典型的な還元剤は水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含
む。好適な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。典
型的な溶媒混合物はテトラヒドロフラン／水のようなプ
ロトン溶媒と非プロトン溶媒との混合物を含む。溶媒の
選択は採用した溶媒が進行中の反応には不活性であり、
反応剤を所期の反応が起きるために充分に溶かすもので
あれば限定的ではない。この反応は典型的には約−１０
℃から約１０℃、好ましくは約０℃で実施する。
【００８３】反応Ａ．５では、反応Ａ．４で製造したα
−クロロヒドロキシ化合物を当分野で公知の標準的条件
下に強塩基で処理して対応するエポキシドを形成する。
例えば、α−クロロヒドロキシ化合物を酢酸エチルのよ
うな有機溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と
反応させうる。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の反
応には不活性であり、反応剤を所期の反応が起きるため
に充分に溶かすものであれば限定的ではない。この反応
は典型的には約０℃から溶媒の還流温度までの温度で実
施する。好ましくはこの反応は室温で実施する。
【００８４】反応Ａ．６では、反応Ａ．５で製造したエ
ポキシドを式
【化１９】 ［ここに、Ｒ3とＹ1は式Ｉにおけると同意義である］で
示されるヘテロ環反応剤とプロトン溶媒中で約７０℃か
ら１００℃の温度で反応させる。溶媒の選択は採用した
溶媒が進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の
反応が起きるために充分に溶かすものであれば限定的で
はない。この反応用の典型的な溶媒は好ましくはエタノ
ールであるアルコールを含む。反応は好ましくは約８０
℃の温度で実施する。
【００８５】反応Ａ．７は当分野で知られる操作と方法
を用いる標準的なアミノ脱保護反応であって、前記反応
式Ｉで用いられる対応するアミンを与える。このアミン
は精製せずに反応できるが、先に精製するのが好まし
い。
【００８６】式ＩＡで示される化合物であって、ここに
Ｒ1が−Ｓ−Ｒ1xであり、Ｒ1xがアリールまたはＣ5〜Ｃ
7シクロアルキルであるものは、下記構造
【化２０】 ［ここにＲ1とＲbは前記と同意義である］で示されるア
ミノ保護アミノ酸反応剤から製造される。
【００８７】これらの化合物はＶｅｄｅｒａｓなど、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０７、７１０５〜７
１０９（１９８５）に記載の反応式に実質的に従って製
造しうる。具体的には第一に、この反応式はアミノ保護
セリンとトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジ
メチル（ＤＭＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＥＡＤ）とを非プロトン溶媒中で約−８０℃から０
℃の温度で反応させて実施して対応するβ−ラクトンを
形成する。この反応は典型的にはテトラヒドロフランの
ようなエーテル中で約−８０℃から約−５０℃の温度で
実施する。第二に、ラクトン環を適当に置換したチオア
ニオン−Ｓ−Ｒ1であってＲ1が前記と同意義であるもの
との反応で開環する。このチオアニオン化合物は対応す
るチオールを水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの
ような強塩基と反応して形成するのが好ましい。この反
応は典型的には非プロトン溶媒中で約０℃から約４０℃
の温度で窒素のような不活性気体中で実施する。この反
応のための典型的な溶媒はエーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフランを含む。
【００８８】別法では、式ＩＡで示される化合物であっ
てＲ1が−Ｓ−アリールであるものはＰｈｏｔａｋｉ、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８５、１１２３（１９
６３）およびＳａｓａｋｉ，Ｎ．Ａ．など、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、６０６９（１９
８７）に詳記してある操作を用いて製造しうる。例え
ば、化合物は二重に保護されたセリン（カルボキシ保護
とアミノ保護）を塩化トルエンスルホニルとジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）とピリジンのような酸捕捉剤
の存在下に塩化メチレンのような非プロトン溶媒中で反
応させて対応するトルエンスルホネートを造り、これを
次に構造−Ｓ−アリールで示される適当に置換したチオ
アニオンと反応させて製造しうる。チオアニオン化合物
は好ましくは対応するチオールを前記のような強塩基と
の反応で形成させる。得られた二重に保護されたアリー
ルチオアラニンから当分野で公知の条件を用いてカルボ
キシ保護基を除きうる。
【００８９】式ＩＡで示される化合物でＡが−ＣＯ−で
あるものは当分野で公知の操作に従って製造できる。こ
のような化合物を製造するために殊に有用な参考文献の
一つはＲ．Ｈｅｒｒａｎｚなど、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、５５、２２３２〜２２３４頁（１９９０）であ
る。
【００９０】前記反応Ｃ．６で使用する式
【化２１】 で示されるヘテロ環反応剤は当分野で公知の操作と方法
を用いて製造できる。例えば、このヘテロ環反応剤は典
型的に対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化に続い
てアルキルアミンでの処理によって製造された。この反
応は典型的にはＮ−メチルモルホリンのような酸捕捉剤
の存在下に実施する。次に、標準的な化学的脱保護技術
を用いるアミノ保護基の除去で反応Ｃ．８で用いるヘテ
ロ環反応剤を与える。例えば、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａ
Ｒ＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキノリン −３−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボキサミドは下記操作と（２Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカ
ルボン酸を用いて製造した。 １）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化；および ４）アミノ脱保護。
【００９１】ピペラジン反応剤は適当に置換されたピラ
ジン化合物を、好ましくは、接触水素化を用いる当分野
で公知の操作を用いて対応するピペルジン化合物に変換
することによって製造しうる。例えば、ピラジン反応剤
を触媒と水素気下で非プロトン溶媒中で約０℃から約６
０℃の温度で混合することによって水素化を達成しう
る。適当な触媒はパラジウム炭、白金金属、酸化白金な
どを含む。この反応のための好適な触媒は酸化白金であ
る。典型的な溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフランとジメチルホルムア
ミドとの混合物である。
【００９２】得られたピペラジン反応剤の窒素原子は当
分野で公知の操作を用いてアルキル化しうる。例えば、
ピペラジン反応剤を沃化メチルまたはクロロメチルピリ
ジンのようなハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロメチ
ルピリジンと反応させる。好適なハロ置換基はクロロ、
ブロモおよびヨードを含む。反応は約０℃から６０℃の
温度で相互に不活性な溶媒中で酸捕捉剤の存在下に実施
する。好適な酸捕捉剤は炭酸カリウムである。典型的な
溶媒はアセトニトリルと水のようなプロトン溶媒と非プ
ロトン溶媒との混合物を含む。溶媒の選択は採用した溶
媒が進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反
応を起こすために充分に溶解するものであれば限定的で
はない。
【００９３】別法では、アルキル化したピペラジン反応
剤は還元的アミノ化を用いて製造しうる。例えば、前記
により製造したピペラジン反応剤をアルデヒド（例えば
３−ピリジンカルボキシアルデヒド、エタナール、プロ
パナール）またはケトンと還元剤と酸の存在下に反応さ
せる。この反応は典型的にはメタノール、エタノールま
たはイソプロパノールのようなアルコール溶媒中で実施
する。典型的な還元剤には水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなどを含む。好適な還元剤は水素化シアノホウ素ナ
トリウムである。典型的な酸には塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸または酢酸のようなどのプロトン酸をも含む。
好適な酸は酢酸である。
【００９４】反応式Ｉに記載した結合反応に用いるカル
ボン酸反応剤で商業的に入手できないものは当分野で公
知の操作を用いて製造できる。例えば、「Ｄ」立体化学
を持つカルボン酸反応剤は前記のＶｅｄｅｒａｓ反応式
またはＰｈｏｔａｋｉおよびＳａｓａｋｉが詳記した操
作に実質的に従って製造しうる。
【００９５】前記方法を行うに当り、二次的な反応が起
きることを防ぐために反応剤に化学的保護基を導入する
のが望ましいこともあるのは当業者は理解するであろ
う。反応剤にありうるどのアミン、アルキルアミンまた
はカルボキシ基も分子内の別の部分が所期の様式で反応
する能力に悪影響しないようなどの標準的なアミノまた
はカルボキシ保護基を用いても保護しうる。次に種々の
保護基は同時にまたは順次に当分野で知られる方法を用
いて除去しうる。
【００９６】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの組合せは第３の不斉中心σが非天然型配位
である限りこの発明の部分であると考える。そのような
異性体は各々の前駆体から前記操作により、またはラセ
ミ混合物の分割によりまたはジアステレオマーの分離に
より製造しうる。分割は分割剤の存在下に、クロマトグ
ラフィーにより、反復結晶化により、またはこれら当分
野で知られた技術の組合せにより実施することができ
る。分割に関するさらに詳細はＪａｃｑｕｅｓなど、Ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ・Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・
Ｓｏｎｓ、１９８１に見出される。
【００９７】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で普通に用いられる標準的な操
作により合成することができる。
【００９８】本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モルまたは過剰量の酸また
は塩基とを反応させることにより形成される。反応剤は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼン、
また塩基付加塩には水またはアルコールのような相互の
溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から約
１０日間内に析出し、濾過または他の常法により単離で
きる。
【００９９】
【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含めるもので、この
発明の範囲を如何なる意味でも限定する意図はなく、そ
のように解釈すべきではないことを理解すべきである。
【０１００】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、
電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクト
ル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、
高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフ
ィーの用語は各々「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭ
Ｓ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。
【０１０１】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指摘しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。
【０１０２】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００・３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）はＶａｒ
ｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで炭素デンド
ライトエミッタを用いて得た。ＥＩＭＳスペクトルはＣ
ｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒｏｄｙｎａｍｉ
ｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ・２１−１１０
装置で測定した。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒの２８１装置で得た。ＵＶスペクトルはＣａｒｙ
の１１８装置で得た。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のシリ
カゲル板で行った。融点は未補正である。
【０１０３】製造例１ Ａ．（２Ｒ）−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−３−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸 ナフタリン−２−チオール１．２８ｇ（８．００ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に窒素中で６０
％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ｇ）を徐々に
加えた。約１５分間撹拌後、Ｎ（ベンジルオキシカルボ
ニル）セリン−β−ラクトンのテトラヒドロフラン２０
ｍＬ溶液を徐々に加えた。反応混合物を室温で約１時間
反応後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチ
ルに溶かして０．５Ｎ−硫酸水素ナトリウムと飽和食塩
水で順次に洗った。得られた層を分離して有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して残渣を
得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用い
て精製して淡黄色固体２．０８ｇを得た。収率：６８
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．４２〜３．６１（ｂ
ｒ．ｍ，２Ｈ），５．５３〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），４．８５〜５．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．５
４〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０６〜７．９７
（ｍ，１２Ｈ）。 ［α］D−５５．７２°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８，３０４８，１７４６，１７
１５，１６７４，１５６０，１５５０，１２６９，１２
００，１０６０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３８１（Ｍ+），３８１（１０
０）。 分析：Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，６６．１
２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７。実験値：Ｃ，６６．
２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６。
【０１０４】Ｂ．（３Ｒ）−２−アザ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−オキソ−５−ジアゾペ
ンタン酸ベンジル 製造例１Ａの標記中間体１５．３８ｇ（４０．３ミリモ
ル）の酢酸エチル２３０ｍＬ冷（−３０℃）溶液に窒素
中でトリエチルアミン５．６２ｍＬ（４０．３ミリモ
ル）をシリンジから徐々に加えた。次に得られた溶液に
イソブチルクロロホーメート７．８４ｍＬ（６０．５ミ
リモル）をシリンジから加えた。Ｎ（メチル）−Ｎ（ニ
トロ）−Ｎ（ニトロソ）グアニジン１０ｇを別のフラス
コのジエチルエーテル１７０ｍＬと５Ｎ−水酸化ナトリ
ウム１７０ｍＬの二層混合物に注意して加えるとガスが
大量に発生した。この反応が実質的に完了後、有機層を
水層から水酸化カリウムにデカンテーションして乾燥し
た。このジアゾメタン形成および添加を等量のジエチル
エーテルと水酸化ナトリウムおよびＮ（メチル）−Ｎ
（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）グアニジン３０ｇを用いて
反復した。得られたジアゾメタン反応剤を次に前記で製
造した混合無水物溶液に加えて反応混合物を冷時（−３
０℃）に約２０分間反応させた。ＴＬＣを観察して反応
が実質的に完了した時、直火であぶったパスツールピペ
ットを用いて溶液に窒素を通じて過剰のジアゾメタンを
除去した後に溶液を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中１０％酢酸エチル）を用いて精製して黄色油１３．６
２ｇを得た。収率：８３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．３２〜３．４６（ｍ，
２Ｈ），４．４０〜４．６７（ｍ，１Ｈ），５．００〜
５．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．７
６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．８６
（ｍ，１２Ｈ）。
【０１０５】Ｃ．２−アザ−３−（ナフタリン−２−イ
ルチオメチル）−４−オキソ−５−クロロペンタン酸ベ
ンジル 製造例１Ｂの標記中間体１３．６２ｇ（３３．５９ミリ
モル）のジエチルエーテル２３０ｍＬ冷（−２０℃）溶
液に乾燥塩酸（ガス）を短時間（約２秒）吹き込み、ガ
スを発生させた。過剰の塩酸を加えないように注意しな
がらこの操作を反復した。ＴＬＣを観察して反応が実質
的に完了した時、溶液を減圧濃縮して残渣を得た。この
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチ
レン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して淡褐色固体
１２．０５ｇを得た。収率：８７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
２；６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．９Ｈ
ｚ；１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ；３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ；１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２４〜７．８５（複雑，１２Ｈ）。 ［α］D−８０．０° （ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２６，３０３１，３０１２，
１７１７，１５０２，１３４０，１２３０，１２２８，
１０４５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１３（Ｍ+），４１３（１０
０）。 分析：Ｃ22Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，６３．
８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．３８。実験値：Ｃ，６
４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４。
【０１０６】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−
ヒドロキシ−５−クロロペンタン酸ベンジル 製造例１Ｃの標記中間体５３０ｍｇ（１．２８ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬと水１ｍＬ冷（０
℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇ（１．９２
ミリモル）を加えた。ＴＬＣを観察して反応が実質的に
完了した時、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と５Ｎ
−塩酸溶液５００μＬを用いてｐＨ３．０に調整した。
得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を集
めて水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して残渣を得た。この残渣をラジアルクロマトグラ
フィー（溶出液塩化メチレン）を用いて精製して褐色固
体２１２ｍｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４０（ｓ，２Ｈ），
３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９７〜３．９９
（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．８３（複雑，１２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１５（Ｍ+），４１５（１０
０）。 ［α］D−４７．６７° （ｃ０．８６，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６３０，３４１２，３０１１，
１７２０，１５０２，１２３６，１０４４ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ22ＮＯ3ＣｌＳとして計算値：Ｃ，６３．
５３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７。実験値：Ｃ，６
３．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，３．６４。
【０１０７】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，２’Ｒ＊）］−２
−アザ−３−オキシラン−２’−イル−４−ナフタリン
−２−イルチオブタン酸ベンジル 水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５５ミリモル）のエタノ
ール１ｍＬ溶液を製造例１Ｄの標記中間体１９０ｍｇ
（０．４６ミリモル）のエタノール／酢酸エチル１：２
溶液６ｍＬ中の溶液に加えた。ＴＬＣを観察して反応が
実質的に完了した時、反応混合物を水／塩化メチレン混
合物に注入した。得られた層を分離して有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残
渣を得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（溶
出液塩化メチレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製し
て淡褐色固体１７２ｍｇを得た。収率：９９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．
０５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５〜７．８５（ｍ，１２Ｈ）。 ［α］D−１２５．４２ （ｃ０．５９，ＭｅＯＨ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３７９（Ｍ+），３７９（１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６４０，３０２２，２９７６，
１７２０，１５０２，１２３５，１０４５ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．６
３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９。実験値：Ｃ，６９．
４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４。
【０１０８】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−［２−ア ザ−３−
（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−ヒドロキシ
−５−（３’−（１”−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１”
−オキソメチル）デカヒドロイソキノリン−２’−イ
ル）］ペンタン酸ベンジル 製造例１Ｅの標記中間体１６５ｍｇ（０．４０ミリモ
ル）と３−（１−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１−オキソ
メチル）デカヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン９４ｍｇ
（０．４３ミリモル）をエタノール５ｍＬ中に含む溶液
を調製した。得られた反応混合物を８０℃で約１９時間
反応させた。溶液を室温に冷やし、減圧濃縮して残渣を
得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（溶出液
塩化メチレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して灰
白色泡状物１０３ｍｇを得た。収率：４２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１０〜１．７３
（ｍ，２０Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，２Ｈ），
２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．６８
（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．９７（ｍ，１Ｈ），３．
５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），
５．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．８３（複雑，１
３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２９（Ｍ+），１３８（１０
０）。 ［α］D−９２．４５°（ｃ１．０６，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２９，３０１０，２９２９，
１７１３，１６７０，１５１４，１４５５，１０４７ｃ
ｍ-1。 分析：Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６９．９
８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０。実験値：Ｃ，６９．
８６；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．５８。
【０１０９】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ− ブチル）
−２’−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−（ナフタ
リン−２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン
−３’−カルボキサミド 製造例１Ｆの標記中間体５０ｍｇ（０．０８１ミリモ
ル）と３８％臭化水素酸水溶液１ｍＬを含む酢酸溶液を
調製した。得られた反応混合物を室温で約１時間反応さ
せた後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエン
とかきまぜた後、減圧濃縮して所期の標記中間体６１ｍ
ｇを得た。この化合物は精製せずに粗製のままで実施例
９で使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｓ，１Ｈ），
１．１７〜２．０７（複雑，１５Ｈ），２．６６〜２．
８７（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．２５（ｍ，２Ｈ），
３．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６〜４．４７（ｍ，１
Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．９０（複
雑，７Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ+），４８３（１０
０）。
【０１１０】製造例２ Ａ．（２Ｒ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−３−フェニルチオプロパン酸 所期の標記化合物を操作１Ａに詳記した操作に実質的に
従って、チオフェノール１３．１ｍＬ（１２７ミリモ
ル）、６０％水素化ナトリウム溶液４．６ｇ（１１７ミ
リモル）と（Ｌ）−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）セ
リンβ−ラクトン２５．６ｇ（１１６ミリモル）をテト
ラヒドロフラン４５０ｍＬ中で用いて製造して残渣を得
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／酢酸エチル４：１中０〜２％酢酸勾配展開液）
を用いて精製して白色固体２７．９ｇを得た。収率：７
２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５５〜７．１８（ｍ，
１０Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０
８（ｓ，２Ｈ），４．７３〜４．６０（ｍ，１Ｈ），
３．５５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４，３０３５，１６８７，１５
３２，７３６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３３２，２８８，２７１，１８１
。 分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，６１．６
１；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６１．
６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．４７。
【０１１１】Ｂ．（３Ｒ）−２−アザ−３−フェニルチ
オメチル−４−オキソ−５−ジアゾペンタン酸ベンジル 所期の標記化合物を操作１Ｂに詳記した操作に実質的に
従って、製造例２Ａの標記化合物１２．１ｇ（３７ミリ
モル）、トリエチルアミン５．０９ｍＬ（３７ミリモ
ル）、イソブチルクロロホーメート７．１３ｍＬ（５５
ミリモル）とジアゾメタン溶液１４６ミリモルを用いて
製造して残渣を得た。ジアゾメタン溶液はジエチルエー
テル１００ｍＬ、５Ｎ−水酸化ナトリウム１５０ｍＬお
よびＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）グア
ニジン２１ｇ（１４６ミリモル）を製造例１Ｂに記載の
ように用いて製造した。この残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン中０〜５％酢酸エチル勾配溶
出液）を用いて精製して黄色油を得た。収率：７３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５０〜７．１９（ｍ，
１０Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．４
７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．５
０〜４．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１２，２１１５，１７２０，１５
０１，１３６７，１２２８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３５６，３２８，２４２。
【０１１２】Ｃ．（３Ｒ）−２−アザ−３−フェニルチ
オメチル−４−オキソ−５−クロロペンタン酸ベンジル 所期の標記化合物を操作１Ｃに詳記した操作に実質的に
従って、製造例２Ｂの標記化合物２２．３ｇ（６３ミリ
モル）と塩化水素ガス少量とをジエチルエーテル４００
ｍＬ中で用いて製造して白色固体２１ｇを得た。この固
体はさらに精製することなく利用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５０〜７．１５（ｍ，
１０Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２；６．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７８〜４．６７
（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
４８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４９，１７３２，１６８４，１５
１５，１２６６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３６３（Ｍ+）。 分析：Ｃ18Ｈ18ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，５９．
４２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５。実験値：Ｃ，５
９．５７；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．１３。
【０１１３】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−フェニルチオメチル−４−ヒドロキシ−５−
クロロペンタン酸ベンジル 標記化合物を操作１Ｄに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例２Ｃの標記化合物２１ｇ（５８ミリモル）と
水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇ（６３ミリモル）とを
テトラヒドロフラン３００ｍＬ中で用いて製造して残渣
を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中０〜２％メタノール勾配溶出液）と続いて
フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜２
％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精製し、次に塩化メ
チレンから−７８℃で再結晶して所期の標記化合物８．
３ｇを得た。収率：３９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４７〜７．１９（ｍ，
１０Ｈ），５．２２〜５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９
（ｓ，２Ｈ），４．０１〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．
７５〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１，２９５１，１６８８，１５
４２，１２４６，７３８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３６６（Ｍ+），１１９。 分析：Ｃ18Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，５９．
０９；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３。実験値：Ｃ，５
９．０３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．９６。
【０１１４】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，２’Ｒ＊）］−２
−アザ−３−オキシラン−２’−イル−４−フェニルチ
オブタン酸ベンジル 所期の標記化合物を操作１Ｅに詳記した操作に実質的に
従って、製造例２Ｄの標記化合物８．３ｇ（２３ミリモ
ル）と水酸化カリウム１．４ｇ（２５ミリモル）とをエ
タノール４００ｍＬ中で用いて製造して残渣を得た。こ
の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン
中０〜２％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精製して白
色固体６．４ｇを得た。収率：８５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４５〜７．１５（ｍ，
１０Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２
Ｈ），３．７７〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），
２．７７（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０３，３０６７，１６９４，１５
３８，１２５７，７４１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３２９。 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６５．６
３；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６５．
４８；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２９。
【０１１５】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−［２−ア ザ−３−
フェニルチオメチル−４−ヒドロキシ−５−（３’−
（１”−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１”−オキソメチ
ル）デカヒドロイソキノリン−２’−イル）］ペンタン
酸ベンジル 所期の標記化合物を操作１Ｆに詳記した操作に実質的に
従って、製造例２Ｅの標記化合物６．３ｇ（１９ミリモ
ル）と３−［Ｎ（ｔ−ブチル）アミノカルボニル］デカ
ヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン５ｇ（２１ミリモル）
とをエタノール３００ｍＬ中で用いて製造して残渣を得
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中０〜２０％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精
製して白色固体４．３ｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４１〜７．１１（ｍ，
１０Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６
４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），
４．０８〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９５〜
２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．４５（ｍ，２
Ｈ），２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜
１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．１０（ｍ，７
Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，２９２５，２８６２，１７
０６，１６６１，１５２０，１４５４，１２４６，７３
８，６９４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６８（Ｍ+），４６７。 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６７．６
９；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０。実験値：Ｃ，６７．
６４；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．４５。
【０１１６】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ− ブチル）
−２’−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニル
チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 所期の標記化合物を操作１Ｇに詳記した操作に粗製物を
メタノール３０ｍＬに溶かした点を除けば実質的に従っ
て、製造例２Ｆの標記化合物１ｇ（１．８ミリモル）と
３０％臭化水素酸酢酸溶液４０ｍＬとを用いて製造し
た。得られた溶液にジエチルアミン２ｍＬと濃水酸化ア
ンモニウム２ｍＬを加え、次に混合物を減圧濃縮して残
渣を得た。この残渣を水と酢酸エチルに再溶解した。得
られた層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水と食
塩水で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した
後、減圧濃縮乾固して残渣を得た。この残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（クロロホルム（クロロホルム１
０００ｍＬにつき水酸化アンモニウム３滴を含有）中０
〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色
泡状物０．５４ｇを得た。収率：７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４１〜７．１６（ｍ，
５Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．７８〜３．７０
（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．
０３〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３８〜２．２０
（ｍ，３Ｈ），２．００〜１．０５（ｍ，１２Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８６２，１６６０，１５
１７，１４５４，１４３９，７３７，６９１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４３４（Ｍ+），２９３。
【０１１７】製造例３ Ａ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ
＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’ −ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブ
チル−Ｎ（ｔ−ブチル）デカヒドロイソキノリン−３−
カルボキサミド ［１Ｒ−（１Ｒ＊，３Ｓ＊，１’Ｓ＊，４ａＳ＊，８ａ
Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ （ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシランとデ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドとの無水エタノール溶液を一夜８０℃に加熱した。
反応混合物を減圧濃縮乾固して残渣を得た。この残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０〜
５０％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精製して灰白色
泡状物６．４７ｇを得た。収率：７５％。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２５〜
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．３５（ｍ，２
Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８５〜
３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
３．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１６〜５．１
８（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
５〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００〜３１００（ｂｒ．），
３０３１，２９２９，１７１４，１６７３，１５１２，
１４５５，１３６８，１２３２，１１９９，１０４７ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５３６（Ｍ+），１０６８（１０
０）。
【０１１８】Ｂ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’ −アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 製造例３Ａの標記中間体６．３７ｇ（１１．９１ミリモ
ル）と１０％パラジウム炭１．２ｇの無水エタノール２
００ｍＬ中の懸濁液を急速に撹拌しつつ水素雰囲気下に
置いた。約４８時間後、反応混合物をセライトを通して
濾過した。得られた濾液を減圧濃縮乾固して所期の標記
中間体５．０９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），
１．４０〜１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．２５〜２．４
８（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．７５（ｍ，３Ｈ），
２．８０〜３．４０（ｍ，７Ｈ），３．７５〜３．９０
（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８
〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００〜３１００（ｂｒ．），
２９２９，２８６５，１６７１，１５１５，１４５５，
１３６７，１２４５，１０４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４０２（Ｍ+，１００）。
【０１１９】製造例４ Ａ．２Ｒ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３
−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸 ナフタリン−２−チオール１．２８ｇ（８．００ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に窒素中で６０
％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ミリモル）を
徐々に加えた。約１５分撹拌後、Ｎ（ベンジルオキシカ
ルボニル）セリン−β−ラクトンのテトラヒドロフラン
２０ｍＬ溶液を徐々に加えた。反応混合物を室温で約１
時間反応させ、次に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
を酢酸エチルにとかし、０．５Ｎ−硫酸水素ナトリウム
と飽和食塩水で順次洗った。得られた層を分離して有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して残
渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーを
用いて精製して淡黄色固体２．０８ｇを得た。収率：６
８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４２〜３．６１（ｂ
ｒ．ｍ，２Ｈ），５．５３〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），４．８５〜５．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．５
４〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０６〜７．９７
（ｍ，１２Ｈ）。 ［α］D−５５．７２°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８，３０４８，１７４６，１７
１５，１６７４，１５６０，１５５０，１２６９，１２
００，１０６０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３８１（Ｍ+），３８１（１０
０）。 分析：Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，６６．１
２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７。実験値：Ｃ，６６．
２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６。
【０１２０】Ｂ．３Ｒ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−
Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフタ
リン−２−イルチオ）ブタン 製造例４Ａの標記中間体１５．３８ｇ（４０．３ミリモ
ル）の酢酸エチル２３０ｍＬ冷（−３０℃）溶液に窒素
中でトリエチルアミン５．６２ｍＬ（４０．３ミリモ
ル）をシリンジから徐々に加えた。得られた溶液にシリ
ンジからイソブチルクロロホーメート７．８４ｍＬ（６
０．５ミリモル）を加えた。別のフラスコ中のジエチル
エーテル１７０ｍＬと５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１７
０ｍＬの二層混合物にＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ
（ニトロソ）−グアニジン１０ｇを注意深く加えるとガ
スが大量に発生した。この反応が実質的に完了した時、
有機層を水層からデカンテーションして水酸化カリウム
に注いで乾燥した。このジアゾメタン形成と添加を等量
のジエチルエーテルと水酸化ナトリウムおよびＮ（メチ
ル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン３０
ｇを用いて反復した。得られたジアゾメタン反応剤を次
に上記により製造した混合無水物溶液に加え、反応液を
約２０分間冷時（−３０℃）反応させた。ＴＬＣを観察
して反応が実質的に完了した時、直火を通したパスツー
ルピペットを用いて溶液に窒素を通して過剰のジアゾメ
タンを除いた後に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中
１０％酢酸エチル）を用いて精製して黄色油１３．６２
ｇを得た。収率：８３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．３２〜３．４６
（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．６７（ｍ，１Ｈ），５．
００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
７．８６（ｍ，１２Ｈ）。
【０１２１】Ｃ．３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフ
タリン−２−イルチオ）ブタン 製造例４Ｂの標記化合物１３．６２ｇ（３３．５９ミリ
モル）のジエチルエーテル２３０ｍＬ冷（−２０℃）溶
液に乾燥塩酸（ガス）を短時間（約２秒）吹き込むと、
ガスた発生した。過剰の塩酸を加えないように注意しな
がらこの操作を反復した。ＴＬＣを観察して反応が実質
的に完了した時、溶液を減圧濃縮して残渣を得た。この
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチ
レン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して淡褐色固体
１２．０５ｇを得た。収率：８７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
２；６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．９Ｈ
ｚ；１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９；
３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ；１
０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４〜７．８５（ｍ，１２Ｈ）。 ［α］D−８０．０°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２６，３０３１，３０１２，
１７１７，１５０２，１３４０，１２３０，１２２８，
１０４５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１３（Ｍ+），４１３（１０
０）。 分析：Ｃ22Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，６３．
８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．３８。実験値：Ｃ，６
４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４。
【０１２２】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，２Ｓ＊）］−１−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−４−(ナフタリン−２−イルチオ）
ブタン 製造例４Ｃの標記中間体５３０ｍｇ（１．２８ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬと水１ｍＬ冷（０
℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇ（１．９２
ミリモル）を加えた。ＴＬＣを観察して反応が実質的に
完了した時、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ
Ｌと５Ｎ−塩酸溶液５００μＬを用いてｐＨ３．０に調
整した。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、有
機層を集めて水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をラジアルクロ
マトグラフィー（溶出液塩化メチレン）を用いて精製し
て褐色固体２１２ｍｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４０（ｓ，２Ｈ），
３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９７〜３．９９
（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．８３（複雑，１２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１５（Ｍ+），４１５（１０
０）。 ［α］D−４７．６７°（ｃ０．８６，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６３０，３４１２，３０１１，
１７２０，１５０２，１２３６，１０４４ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ22ＮＯ3ＣｌＳとして計算値：Ｃ，６３．
５３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７。実験値：Ｃ，６
３．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，３．６４。
【０１２３】Ｅ．［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］−
１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２’−(ナフタリン−２−イルチオ）エチル］オキ
シラン 水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５５ミリモル）のエタノ
ール１ｍＬ溶液を製造例４Ｄの標記化合物１９０ｍｇ
（０．４６ミリモル）のエタノール／酢酸エチル１：２
溶液６ｍＬ中の溶液に加えた。ＴＬＣを観察して反応が
実質的に完了した時、反応混合物を水／塩化メチレン混
合物に注入した。得られた層を分離して有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残
渣を得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（溶
出液塩化メチレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製し
て淡褐色固体１７２ｍｇを得た。収率：９９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．
０５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５〜７．８５（ｍ，１２Ｈ）。 ［α］D−１２５．４２°（ｃ０．５９，ＭｅＯＨ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３７９（Ｍ+），３７９（１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６４０，３０２２，２９７６，
１７２０，１５０２，１２３５，１０４５ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．６
３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９。実験値：Ｃ，６９．
４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４。
【０１２４】Ｆ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｒ＊，３’Ｓ
＊）−１−［２’−ヒドロキシ−３’− （Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４’−（ナフタリン−２
−イルチオ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）カルボキサミド 製造例４Ｅの標記化合物０．５１ｇ（１．３４ミリモ
ル）と製造例６Ｃの標記化合物０．２６ｇ（１．４１ミ
リモル）のイソプロパノール２５ｍＬ溶液を約４８時間
５５℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却後、減圧
濃縮して粗製物を得た。この物質をラジアルクロマトグ
ラフィー（４ｍｍ板、溶出液塩化メチレン中１０％アセ
トン）を用いて精製して白色泡状物１０４ｍｇを得た。
収率：１４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），
１．４４〜１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１
Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），
３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．０
０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．７３
（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３
〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．
７２〜７．８３（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６３（Ｍ+，１００）。
【０１２５】Ｇ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ
＊）−１−［２’−ヒドロキシ−３’− アミノ−４’
−（ナフタリン−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン−
２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド 製造例４Ｆの標記化合物１．０５ｇ（０．１８ミリモ
ル）を３０％臭化水素酸の酢酸溶液１０ｍＬ中に含む溶
液を約１時間反応させた。得られた反応混合物を濃縮
し、トルエンと３回共沸留去し、ジエチルアミンと水酸
化アンモニウムとを各４．５ｍＬ含むメタノールに再溶
解し、次に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をラジア
ルクロマトグラフィー（１ｍｍ板、溶出液１％の酢酸を
含む塩化メチレン中３％メタノール）を用いて精製して
白色泡状物６４ｍｇを得た。収率：８０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），
１．５２〜１．７３（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｍ，１
Ｈ），２．３１〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７５〜
３．０４（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４
１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７３〜
７．８２（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４３０（Ｍ+，１００）。
【０１２６】製造例５ Ａ．２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル ２Ｓ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジ
ンカルボン酸３０ｇ（０．１２モル）とペンタフルオロ
フェノール２５．８ｇ（０．１４モル）とのテトラヒド
ロフラン４５０ｍＬ冷（０℃）溶液に１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）２７．７ｇ（１４ミリモル）を一時に加え、続いて
塩化メチレン１５０ｍＬを加えた。得られた反応混合物
を室温に温め、約４時間反応させた。ＴＬＣを観察して
反応が実質的に完了した時、反応混合物を減圧濃縮して
残渣を得た。この残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶か
し、水、炭酸カリウム、１Ｎ−塩酸および食塩水で順次
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して
固体を得た。この固体をヘキサンに再溶解し、炭酸カリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮乾固して所期の標記化合物４５．９５ｇを得た。収
率：９２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９５〜２．１５（ｍ，
２Ｈ），２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５〜
２．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．７５（ｍ，２
Ｈ），４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０２〜
５．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４５（ｍ，５
Ｈ）。
【０１２７】Ｂ．２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド 製造例５Ａの標記化合物４５．９０ｇ（０．１１１モ
ル）の無水塩化メチレン１００ｍＬ冷（０℃）溶液にｔ
−ブチルアミン１００ｍＬ（０．９５２モル）を徐々に
加えた。反応混合物を室温に温め、約１時間反応させ、
次に塩化メチレン１０００ｍＬで薄め、次に１Ｎ−炭酸
カリウム、１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸カリウムと食塩水と
で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に５０％酢酸
エチル・ヘキサンを用いてプラグ濾過して所期の化合物
３７．７４ｇを得、これをさらに精製することなく使用
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５〜１．５０（ｍ，
９Ｈ），１．７０〜２．４０（ｍ，４Ｈ），３．３０〜
３．６０（ｍ，２Ｈ），４．１０〜４．３０（ｍ，１
Ｈ），４．９５〜５．３５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂ
ｒ．ｓ，０．５Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．２０〜７．５０（ｍ，５．５Ｈ）。
【０１２８】Ｃ．２Ｓ−ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブ
チル）カルボキサミド 製造例５Ｂの標記化合物２．７１ｇ（８．９ミリモル）
と１０％パラジウム炭５００ｍｇのエタノール２００ｍ
Ｌ懸濁液を急速に撹拌しつつ水素雰囲気下に置いた。約
４８時間後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、減
圧濃縮乾固して所期の標記化合物１．５３ｇを得た。こ
の化合物をさらに精製することなく使用した。収率：１
００％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），
１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．９０
（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．
５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８０〜３．０５（ｍ，２
Ｈ），３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−１−［３’−Ｎ（ベンジルオキ シカルボニ
ル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニルブチ
ル］ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド 製造例５Ｃの標記化合物１２２ｍｇ（０．７２ミリモ
ル）と１Ｓ−［（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２ ’−
フェニル）エチル］オキシラン２００ｍｇ（０．６８ミ
リモル）とをメタノール１０ｍＬ中に含む溶液を一夜撹
拌した。ＴＬＣを観察して反応が実質的に完了した時、
反応混合物を減圧濃縮した。所期の化合物をカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中２〜４％メタノール勾
配溶出液）を用いて精製し、透明な無晶形固体２３２．
２ｍｇを得た。収率：５５％。 ［α］D−５６．９７°（ｃ０．２７，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），
１．５５〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５〜２．２５
（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．
６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．００
（ｍ，３Ｈ），３．１５〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．
６５〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９５
（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００〜３１００（ｂｒ．），
３４３４，３０３１，２９７６，１７２０，１６６４，
１６０４，１５１２，１４５５，１３９４，１３６７，
１３４３，１２３３，１１５６，１１０７，１０６３，
１０２８，９１１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４６８（Ｍ+，１００）。
【０１３０】Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−１−［３’−アミノ−２’−ヒ ドロキシ−
４’−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 製造例５Ｄの標記化合物２２２ｍｇ（０．４７ミリモ
ル）を実質的に製造例５Ｃに詳記したようにして１０％
パラジウム炭６７ｍｇと水素ガス（１気圧）とをエタノ
ール１５ｍＬ中で用いて脱保護した。所期の化合物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液水酸化アンモニウム
０．７５％を含む塩化メチレン中１０％イソプロパノー
ル）を用いて精製して灰白色固体８０ｍｇを得た。収
率：５１％。 ［α］D−５５．２６°（ｃ０．２３，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０〜３．７０（ｍ，
２５Ｈ），６．９０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９２，３６００〜３２００
（ｂｒ．），２９７５，１６５７，１６０３，１５２
２，１４９７，１４７９，１４５５，１３９３，１３６
６，１２３２，１１９８，１１３７，１０４９，８８２
ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３３４（Ｍ+，１００）。
【０１３１】製造例６ Ａ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−２−カルボン酸 炭酸ナトリウム１．６４ｇの水溶液１５ｍＬを２Ｓ−ピ
ペリジンカルボン酸２．０ｇ（１５．５モル）のジオキ
サン５０ｍＬ冷（０℃）溶液に加えた。約１０分後、混
合物にジ炭酸ジ−ｔ−ブチル３．７ｇ（１７．０モル）
を加えた。得られた反応混合物を約６時間反応させ、４
分の１容迄濃縮し、次に１Ｍ−硫酸水素ナトリウムと酢
酸エチルを用いてｐＨ２まで酸性化した。得られた層を
分離し、有機層を飽和食塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過した後に減圧濃縮乾固して白色結晶性
固体２．６７ｇを得た。収率：７５％。 ［α］D−５５．２６°（ｃ０．２３，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０〜１．８０（ｍ，
１５Ｈ），２．１５〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５
〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，２
Ｈ），４．７０〜５．００（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００〜１８００（ｂｒ．），
３０２５，３０１８，３０１１，２９８０，２９４７，
２８６５，１７１６，１６８５，１４４９，１３９４，
１３６８，１２８０，１２５２，１１６２，１１４７，
１１２９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２２９（Ｍ+，１００）。 分析：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4として計算値：Ｃ，５７．６３；
Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１。実験値：Ｃ，５７．９
０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１９。
【０１３２】Ｂ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニ
ルエステル 製造例６Ａの標記化合物２．５３ｇ（１１．０３モル）
とペンタフルオロ安息香酸２．３４ｇ（１２．７モル）
とのテトラヒドロフラン５０ｍＬ冷（０℃）溶液にＥＤ
Ｃ２．４２ｇ（１２．７モル）を加えた。得られた反応
混合物を室温に温め、約２時間反応させた。反応混合物
を減圧濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレンに
溶かし、炭酸カリウムと食塩水で順次洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮乾固して透明な油
３．８５ｇを得たが、これを放置すると固化した。収
率：８８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０〜１．９０（ｍ，
１５Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０
〜３．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０〜４．１５（ｍ，１
Ｈ），５．０５〜５．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】Ｃ．２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 製造例６Ｂの標記化合物３．８ｇ（９．６ミリモル）の
塩化メチレン２００ｍＬ冷（０℃）溶液にｔ−ブチルア
ミン２．５３ｍＬ（２４．０ミリモル）を徐々に加え
た。反応混合物を約４時間反応させた後、減圧濃縮して
残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再溶解後、１Ｍ
−炭酸カリウム食塩水とで順次洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中１０〜２０％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精製し
て白色固体２．５２ｇを得た。収率：９２％。 ［α］D−４１．４７°（ｃ０．５０６，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１０〜１．７０（ｍ，
１５Ｈ），２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５
〜２．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，１
Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００〜３３００（ｂｒ．），
２９７８，２９４５，２８６９，１６７７，１５１２，
１４５５，１４１３，１３９４，１３６７，１３１７，
１２８０，１２５５，１１６２，１１４４，１１２７，
１０７８，１０４２，８６８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２８４（Ｍ+，１００）。 分析：Ｃ15Ｈ28Ｎ2Ｏ3として計算値：Ｃ，６３．３５；
Ｈ，９．９２；Ｎ，９．８５。実験値：Ｃ，６３．１
０；Ｈ，９．６６；Ｎ，９．９２。
【０１３４】Ｄ．２Ｓ−ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 製造例６Ｃの標記化合物１．０ｇ（３．５モル）とトリ
フルオロ酢酸３．５ｍＬを含む塩化メチレン２５ｍＬ中
に含む溶液を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、トルエンと１回共沸した。得られた反応混合物を
次に塩化メチレンと炭酸水素ナトリウムに分配した。得
られた層を分離して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮乾固して標記化合物６４１ｍｇを得
た。収率：９９％。 ［α］D−２２．４５°（ｃ０．９５，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０〜１．５０（ｍ，
１２Ｈ），１．５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４
（ｓ，１Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．
９０〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７２
（ｍ，１Ｈ），２．９８〜３．１０（ｍ，２Ｈ），６．
６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３６３，３００２，２９６９，
２９４０，２８６０，１７３８，１６６０，１５２２，
１４８０，１４５５，１３９８，１３６７，１３２４，
１２９５，１２３０，１１２９，１１１０，８５２ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１８４（Ｍ+，１００）。
【０１３５】Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−Ｎ−［３’−Ｎ（ベンジルオキ シカルボニ
ル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチ
ルピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド 製造例６Ｄの標記化合物１９５ｍｇ（１．０６ミリモ
ル）と［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２ ’−
フェニル）エチル］オキシラン３００ｍｇ（１．０１ミ
リモル）とをイソプロパノール１０ｍＬ中に含む溶液を
５５℃で約４８時間撹拌した。ＴＬＣを観察して反応が
実質的に完了した時、反応混合物を減圧濃縮した。所期
の化合物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中
１〜５％イソプロパノール勾配溶出液）を用いて精製し
た。収量：３９５ｍｇ（８１％）。 ［α］D−５５．６４°（ｃ０．２２，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），
１．４５〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．２５〜２．５０
（ｍ，２Ｈ），２．７０〜３．２０（ｍ，５Ｈ），３．
３０〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５〜４．０５
（ｍ，２Ｈ），４．９５〜５．１０（ｍ，３Ｈ），６．
１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．４０（ｍ，１
０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００〜３１００（ｂｒ．），
３６２３，３０２１，２９７６，１６６８，１６０３，
１５１１，１４５６，１３１３，１０４７，８７８ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４８２（Ｍ+，１００）。
【０１３６】Ｆ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−Ｎ−［３’−アミノ−２’−ヒ ドロキシ−
４’−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 製造例６Ｅの標記化合物（３７１ｍｇ，０．７７ミリモ
ル）を実質的に製造例５Ｃに詳記したように１０％パラ
ジウム炭１１０ｍｇと水素ガスとをエタノール２０ｍＬ
中で用いて脱保護して白色泡状物２６０ｍｇを得た。収
率：９７％。 ［α］D−６４．９２°（ｃ０．３９，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），
１．４５〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．２５〜２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．９０（ｍ，５Ｈ），３．
００〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８５〜３．９８
（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．
３８（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９３，３６５０〜３１００
（ｂｒ．），２９４３，２８６２，１６７１，１６０
３，１５１７，１４９７，１４５５，１３９４，１３６
７，１２３３，１１８５，１０４９，８８７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４８（Ｍ+，１００）。
【０１３７】製造例７ Ａ．ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド ピラジン−２−カルボン酸５０ｇ（０．４０３モル）の
テトラヒドロフラン６００ｍＬとジメチルホルムアミド
１００ｍＬ中の懸濁液にカルボニルジイミダゾール６
５．９ｇ（０．４０７モル）を加えた。得られた反応混
合物を５０℃でガス発生が止まるまで反応させた。反応
混合物が冷えた後、ｔ−ブチルアミン７３．５ｇ（１．
００モル）を徐々に加えた。反応混合物を約３０分間反
応し、減圧濃縮し、塩化メチレン５００ｍＬに再溶解
後、水、塩酸（ｐＨ２）、飽和炭酸水素ナトリウム、
水、１Ｍ−水酸化カリウムおよび食塩水で順次洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体６８．５ｇを
得た。収率：９５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），
７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），
８．７２（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】Ｂ．（＋／−）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ
−ブチル）カルボキサミド 製造例７Ａの標記化合物６８．５ｇ（０．３８２モル）
と酸化白金７０ｇ（０．３０８モル）のエタノール１８
６ｍＬ中の混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で一夜
４０℃に加熱した。得られた粗製物を濾過し、濾液を濃
縮して白色固体６５ｇを得た。収率：９５％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１８５（Ｍ+，１００）。
【０１３９】Ｃ．（＋／−）−４−（ピリジン−３’−
イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カル
ボキサミド 製造例７Ｂの標記化合物５．０ｇ（０．０２７モル）の
水とアセトニトリル１：１混合物１６０ｍＬ溶液に炭酸
カリウム１８．６５ｇ（０．１３５モル）を加えた。得
られた混合物を激しく撹拌しながら３−クロロメチルピ
リジン塩酸塩４．４３ｇ（０．０２７モル）を加えた
後、一夜反応させた。得られた反応混合物を減圧濃縮
し、２０％イソプロパノールのクロロホルム溶液中に懸
濁し、水と食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液１％水酸化アンモニウム含有
塩化メチレン中５％メタノール）を用いて精製して透明
な黄色油１．３４ｇを得た。収率：１８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１０（ｓ，９Ｈ），
１．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１
Ｈ），２．５７〜２．７４（ｍ，４Ｈ），３．０９
（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４４
（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６９１，３６１１，３３６６，２９
７４，１６６６，１６０２，１５２１，１４７９，１４
５６，１４２７，１３９３，１３６６，１３２４，１１
３９，１０４７，８３９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２７６（Ｍ+，１００）。
【０１４０】Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’ −（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−４’−フェニルブチ
ル］−４−（ピリジン−３”−イルメチル）ピペラジン
−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド ［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニル）
エチル］オキシラン０．３７７ｇ（１．２７ミリモル）
と製造例７Ｃの標記化合物０．３５０ｇ（１．２７ミリ
モル）とをイソプロパノール１２ｍＬ中に含む溶液を４
５℃で約４８時間反応させた。反応混合物を冷却後、減
圧濃縮して粗製物を得た。この物質をラジアルクロマト
グラフィー（６ｍｍ板、塩化メチレン中５〜１０％イソ
プロパノール勾配溶出液）を用いて精製して異性体Ａ１
２０ｍｇと異性体Ｂ６８ｍｇを得た。合計収率：２６
％。 異性体Ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，
９Ｈ），２．２６〜２．８９（ｍ，１３Ｈ），３．２９
（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．７９〜３．
９５（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．
９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．
１４〜７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），
７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６９２，３４３４，２９７０，２８
２９，１７１４，１６６１，１６０４，１５７９，１５
１２，１４５５，１４２７，１３９３，１３６５，１２
３１，１１４９，１０２９，９０９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５７３（Ｍ+，１００）。
【０１４１】Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’ −アミノ−
４’−フェニル］ブチル−４−（ピリジン−３”−イル
メチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 製造例７Ｄの標記化合物異性体Ａ０．０６２ｇ（０．１
１ミリモル）を含む溶液を３０％臭化水素酸の酢酸溶液
１．５ｍＬ中で約９０分間撹拌した。得られた混合物を
濃縮し、トルエンと３回共沸し、ジエチルアミンと水酸
化アンモニウム各１ｍＬを含むメタノールに再溶解後、
減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をラジアルクロマト
グラフィー（２ｍｍ板、１％水酸化アンモニウムを含む
塩化メチレン中１５〜２５％メタノール勾配溶出液）を
用いて精製して白色固体１３ｍｇを得た。収率：２８
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），
２．３６〜３．２１（ｍ，１５Ｈ），３．４７（ｄ，２
Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．３０
（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｍ，
２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４４０（Ｍ+，１００）。
【０１４２】製造例８ Ａ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［３’−Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−フェニルチオブチル］−４−
［ピリジン−３”−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド［異性体Ｂ］ ［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニル
チオ）エチル］オキシラン５９６ｍｇ（１．８１ミリモ
ル）と製造例７Ｃの標記化合物５００ｍｇ（１．８１ミ
リモル）とをイソプロパノール１５ｍＬ中に含む溶液を
４３℃に約４８時間過熱した。反応物をＴＬＣ（１％水
酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０％イソプロ
パノール、異性体Ａ・Ｒｆ＝０．７、異性体Ｂ・Ｒｆ＝
０．６）を用いて観察した。反応が実質的に完了した
時、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を
ラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍ板、１％水酸化ア
ンモニウムを含む塩化メチレン中５〜１５％イソプロパ
ノール勾配溶出液）を用いて精製して異性体Ａ２００ｍ
ｇを淡褐色泡状物として、また灰白色泡状物１１９ｍｇ
（異性体Ｂ）を得た。 異性体Ａ：収率：１８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），
２．２５〜２．６２（ｍ，７Ｈ），２．７８〜２．９５
（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ），３．
１０〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．５５
（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．
９０〜４．００（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），
７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．４０
（ｍ，１１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６０６（Ｍ+，１００）。 分析：Ｃ33Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６５．４
２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１１．５６。実験値：Ｃ，６
５．３８；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．３６。 異性体Ｂ：収率：１１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），
２．２５〜２．８５（ｍ，８Ｈ），３．２０〜３．３２
（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８〜３．
９５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．３０〜
５．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．４２（ｍ，１２
Ｈ），７．５５〜７．８５（ｍ，２Ｈ），８．５０〜
８．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６０６（Ｍ+），４９７（１０
０）。 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ33Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｓとして計算
値：６０６．３１１４。実験値：６０６．３１４１。
【０１４３】Ｂ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ
＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’ −アミノ−
４’−フェニルチオブチル］−４−［ピリジン−３”−
イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド 製造例８Ａからの異性体Ｂ１１０ｍｇ（０．１８ミリモ
ル）を３０％臭化水素酸の酢酸溶液５ｍＬ中で室温で約
１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣を水酸化アンモニウム４ｍＬに再溶解し
た。得られた溶液を１０％イソプロパノールのクロロホ
ルム溶液１０ｍＬつづで４回抽出した。有機層を集め、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を
得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ
板、１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０
〜３０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して淡黄
色泡状物６５ｍｇを得た。収率：７２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），
２．２５〜２．７８（ｍ，７Ｈ），３．００〜３．３２
（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．
７５（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．３５（ｍ，１Ｈ），
６．９０〜７．６５（ｍ，９Ｈ），８．４０〜８．６０
（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７３（Ｍ+，１００）。
【０１４４】実施例１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベ
ンジルオキシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’
−カルボキサミド 製造例１Ｇの標記中間体、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）と（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−ベンジ
ルオキシブタン酸をテトラヒドロフラン／ジメチルホル
ムアミド中に含む冷（０℃）溶液に窒素中でジシクロヘ
キシルカーボジイミド（ＤＣＣ）を加えて標記化合物を
製造する。得られる反応混合物を徐々に室温に温めて１
〜２４時間反応させた後、所期の化合物を標準的技術を
用いて単離、さらに要すればフラッシュクロマトグラフ
ィーを用いて精製する。
【０１４５】実施例２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−アミノ−８−ベンジルオキシ］オクチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１の標記化合物とトリエチルシラン
の塩化メチレン冷（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸を加
えて製造する。得られる反応混合物を０℃で約３０分間
反応させた後、反応混合物を室温に温め、ＴＬＣを観察
して実質的に完了するまで反応させる。標記化合物を減
圧濃縮して粗製物を得、これをさらに精製することなく
使用する。標記化合物は実施例１の標記化合物の塩化メ
チレン冷（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸を加えても製
造できる。得られる反応混合物を０℃で約０〜４０分間
とＴＬＣで観察して室温で実質的に完了するまで反応さ
せる。所期の標記化合物を標準的な技術を用いて単離
し、次に、要すれば、フラッシュクロマトグラフィーを
用いてさらに精製する。
【０１４６】実施例３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−ベンジルオキ
シ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 標記化合物を実施例２の標記化合物の溶液に無水酢酸と
続いてピリジンを加えることによって製造する。ＴＬＣ
を観察して反応が実質的に完了した時、反応混合物を１
０Ｎ−塩酸の冷（０℃）溶液で洗う。所期の標記化合物
を次に有機層から単離し、要すればフラッシュクロマト
グラフィーを用いてさらに精製しうる。標記化合物は実
施例２の標記化合物とトリエチルアミンを塩化メチレン
中に含む溶液に窒素中で塩化アセチルを加えることによ
っても製造しうる。ＴＬＣを観察して反応が実質的に完
了した時、反応混合物を１Ｎ−塩酸に注ぐ。所期の標記
化合物を次に有機層から単離して、要すれば、さらにフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製しうる。
【０１４７】実施例４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−カルボキシ］ヘプチル
デカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３の標記化合物とギ酸アンモニウム
とを５％パラジウム炭の存在下にメタノール中で混合し
て製造する。ＴＬＣを観察して反応が実質的に完了した
時、反応混合物を濾過し、所期の標記化合物を濾液から
単離し、要すれば、さらにカラムクロマトグラフィーを
用いて精製する。
【０１４８】実施例５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４，９−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−１０−ピリジ
ン−２−イル］デシルデカヒドロイソキノリン−３’−
カルボキサミド 標記化合物を実施例４の標記化合物、２−（アミノメチ
ル）ピリジンとＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏをテトラヒドロフランと
ジメチルホルムアミド中に含む冷（０℃）溶液にＤＣＣ
を加えることによって製造する。得られる反応混合物を
室温に温め、次に１〜２４時間反応させ、反応混合物を
クロロホルム中の１５％イソプロパノールで薄める。所
期の標記化合物を有機層から単離し、要すれば、フラッ
シュクロマトグラフィーを用いてさらに精製する。
【０１４９】実施例６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−９−Ｎ（キノリン−
３−イル）アミノ］ノニルデカヒドロイソキノリン−
３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例５に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例４の標記化合物、３−アミノキノリン、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１５０】実施例７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４，９−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−１０−フェニ
ル］デシルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサ
ミド 標記化合物を実施例５に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例４の標記化合物、ベンジルアミン、ＨＯＢＴ
・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１５１】実施例８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−８−
ベンジルオキシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−
３’−カルボキサミド 標記化合物を窒素中で実施例２の標記化合物とトリエチ
ルアミンの塩化メチレン溶液に塩化ジメチルスルファモ
イルを加えて製造する。ＴＬＣを観察して反応が実質的
に完了した時、反応混合物を減圧濃縮乾固して残渣を得
る。この残渣は、要すれば、さらにカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製する。
【０１５２】実施例９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジオキ
ソ−６−Ｎ（プロパノイル）アミノ−８−ベンジルオキ
シ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的
に従って、実施例２の標記化合物、塩化プロピオニルと
トリエチルアミンを塩化メチレン中で用いて製造する。
【０１５３】実施例１０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（ブタノイル）アミノ−８−ベンジルオ
キシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質
的に従って、実施例２の標記化合物、塩化ブチリルとト
リエチルアミンとを塩化メチレン中で用いて製造する。
【０１５４】実施例１１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−８−ベン
ジルオキシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−
カルボキサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２の標記化合物、塩化メタンスルホニルとト
リエチルアミンを塩化メチレン中で用いて製造する。
【０１５５】実施例１２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−カルボキ
シ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 標記化合物を実施例４に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１１の標記化合物、ギ酸アンモニウムとパラ
ジウム炭とをメタノール中で用いて製造する。
【０１５６】実施例１３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−８−Ｎ
（キノリン−２−イル）アミノ］オクチルデカヒドロイ
ソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例５に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１２の標記化合物、２−アミノキノリン、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣとを用いて製造する。
【０１５７】実施例１４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４，９−ジアザ−５，
８−ジオキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−１
０−ベンジル］デシルデカヒドロイソキノリン−３’−
カルボキサミド 標記化合物を実施例５に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１２の標記化合物、ベンジルアミン、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2ＯとＤＣＣとを用いて製造する。
【０１５８】実施例１５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４，９−ジアザ−５，
８−ジオキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−１
０−キノリン−２−イル］デシルデカヒドロイソキノリ
ン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例５に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１２の標記化合物、２−アミノメチルキノリ
ン、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１５９】実施例１６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５，８−ジ
オキソ−６−Ｎ（カルバモイル）アミノ−８−ベンジル
オキシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミド 標記化合物を実施例２の標記化合物のテトラヒドロフラ
ン溶液にイソシアン酸トリメチルシリルを加えることに
よって製造する。ＴＬＣを観察して反応が実質的に完了
した時、所期の標記化合物を標準的技術を用いて単離
し、次に、要すれば、フラッシュクロマトグラフィーを
用いてさらに精製する。
【０１６０】実施例１７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−ベン
ジルオキシ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−
カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−ベンジルオキシプロパン酸、
ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１６１】実施例１８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−アミノ−７−ベンジルオキシ］ヘプチルデカヒド
ロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１７の標記化合物とトリフルオロ酢酸とを塩
化メチレン中で用いて製造する。
【０１６２】実施例１９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ(エタノイル)アミノ−７−ベンジルオキシ］ヘ
プチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１８の標記化合物と塩化アセチルとを用いて
製造する。
【０１６３】実施例２０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ベンジルオ
キシ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質
的に従って、実施例１８の標記化合物、塩化メタンスル
ホニルとトリエチルアミンとを用いて製造する。
【０１６４】実施例２１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−ナフ
タリン−２−イルチオ］ヘプチルデカヒドロイソキノリ
ン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−３−ナフタリン−２−イル
チオプロパン酸、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣとを用いて製
造する。
【０１６５】実施例２２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−アミノ−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチ
ルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２１の標記化合物とトリフルオロ酢酸とを用
いて製造する。
【０１６６】実施例２３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−
イルチオ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カ
ルボキサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２２の標記化合物と塩化アセチルとを用いて
製造する。
【０１６７】実施例２４ Ａ．（Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−ナフタ
リン−２−イルチオプロパン酸 （Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸の塩化メチレン
４ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。得られ
た反応混合物を室温で約２時間反応させた。ＴＬＣを観
察して反応が実質的に完了した時、反応混合物を減圧濃
縮して固体１．１３ｇを得た。この固体を水１０ｍＬに
再溶解して溶液とし、これを１Ｎ−水酸化ナトリウム溶
液を用いてｐＨ約１０に塩基性化し、次に０℃に冷却し
た。次に得られた溶液に徐々に無水酢酸０．６ｍＬを加
えたが、その間は１Ｎ−水酸化ナトリウムの添加で溶液
をｐＨ８〜９に保持した。得られた反応混合物を室温に
温め、約２０分間反応させ、次に０℃に冷却し、１Ｎ−
塩酸溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。所期の標記化合
物を次に酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次に減圧濃縮して油を得た。この油を重水素化クロ
ロホルム／塩化メチレン溶液から再結晶して固体を得
た。この固体をヘキサンでかきまぜ、次に減圧濃縮乾固
して灰白色の固体０．７１ｇを得た。 分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ，６２．２
７；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．８４。実験値：Ｃ，６１．
９９；Ｈ，５．３１；Ｎ，４．９０。
【０１６８】Ｂ．（Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ
−３−ナフタリン−２−イルスルホニルプロパン酸 実施例２４Ａの標記化合物０．２３ｇ（０．７９５ミリ
モル）のメタノール２ｍＬ冷（０℃）溶液にオキソン
（商標）０．５８ｇ（２．７８ミリモル）の水２ｍＬ溶
液を加えた。得られた反応混合物を約１５分間反応さ
せ、室温に温め、さらに２時間反応させた。次に反応混
合物に１５分間超音波を照射し、減圧濃縮した。所期の
標記化合物を次に塩化メチレンに抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して灰白色の固体１
３０ｍｇを得た。 分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ5Ｓとして計算値：Ｃ，５６．０
７；Ｈ，４．７１；Ｎ，４．３６。実験値：Ｃ，５６．
２６；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．１５。
【０１６９】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２
−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスル
ホニル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、実施例２４Ｂの標記化合
物、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造し、粗製物を
得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィーを用い
て精製して所期の標記化合物を得る。
【０１７０】実施例２５ Ａ．（Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−ナフタ
リン−２−イルスルホニルプロパン酸 標記化合物を実施例２４Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２４Ａの標記化合物と１当量のオキソン
（商標）を用いて製造する。
【０１７１】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２
−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスル
ホニル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記中間体、実施例２５Ａの標記化合
物、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１７２】実施例２６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン
−２−イルチオ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−
３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２２の標記化合物と塩化メタンスルホニルを
用いて製造する。
【０１７３】実施例２７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−インドール−３−
イル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質
的に従って、製造例１Ｇの標記化合物、（Ｒ）−２−Ｎ
（エタノイル）アミノ−３−インドール−３−イルプロ
パン酸、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１７４】実施例２８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−フェニル］ヘプチ
ルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、（Ｒ）−２−Ｎ（エタノ
イル）アミノ−３−フェニルプロパン酸、ＨＯＢＴ・Ｈ2
ＯとＤＣＣを用いて製造する。
【０１７５】実施例２９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−ナフ
タリン−２−イルカルボニルオキシ］ヘプチルデカヒド
ロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−３−ナフタリン−２−イ
ルカルボニルオキシプロパン酸、ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯとＤＣ
Ｃを用いて製造する。
【０１７６】実施例３０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−アミノ−７−ナフタリン−２−イルカルボニルオ
キシ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質
的に従って、実施例２９の標記化合物とトリフルオロ酢
酸を用いて製造する。
【０１７７】実施例３１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフ
タリン−２−イルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−
イルカルボニルオキシ］ヘプチルデカヒドロイソキノリ
ン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３０の標記化合物、塩化アセチルとトリエチ
ルアミンを用いて製造する。実施例３２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊，３’
Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）
−２’−［２−ヒドロキシ−３−（ナフタリン−２−イ
ルチオメチル）−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタ
ノイル）アミノ−７−フェニルメチルチオ］ヘプチルデ
カヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｇの標記化合物、（２Ｒ）−２−Ｎ（エタ
ノイル）アミノ−３−フェニルメチルチオプロパン酸、
ＨＯＢＴ・Ｈ2ＯおよびＤＣＣを用いて製造する。
【０１７８】実施例１〜３３に記載した反応は製造例２
Ｇの標記中間体または製造例３Ｂの標記中間体を出発物
質（反応Ｉ中の反応剤ＩＡ）として用いて実施する。例
えば、製造例２Ｇの標記中間体を（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−ベン
ジルオキシブタン酸と反応させて［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］
−Ｎ（ｔ−ブチル）−２’ −［２−ヒドロキシ−３−
フェニルチオメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６
−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−８−ベンジル
オキシ］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミドを得る。
【０１７９】実施例３３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルチオ］ヘプチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド所期の化合物
を（Ｒ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−フェニル
メチルチ オプロパン酸、製造例３Ｂの標記中間体、ＨＯＢＴ・Ｈ2
ＯおよびＤＣＣを用いて製造する。
【０１８０】実施例３４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルスルフィニル］ヘプチ
ルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３の標記化合物１当量を含むメタ
ノール冷（０℃）溶液にオキソン（商標）の水溶液１当
量を徐々に加えて製造する。所期の標記化合物を標準的
な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュクロマト
グラフィーを用いてさらに精製する。標記化合物は実施
例３３の標記化合物１当量を塩化メチレン中に含む冷
（０℃）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１
当量を加えても製造しうる。所期の標記化合物は標準的
な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュクロマト
グラフィーを用いてさらに精製する。
【０１８１】実施例３５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルスルホニル］ヘプチル
デカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３の標記化合物１当量をメタノー
ル中に含む冷（０℃）溶液にオキソン（商標）水溶液２
当量を徐々に加えても製造しうる。所期の標記化合物を
標準的な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュク
ロマトグラフィーを用いてさらに精製する。標記化合物
は実施例３３の標記化合物１当量を塩化メチレン中に含
む冷（０℃）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）２当量を加えても製造しうる。所期の標記化合物は
標準的な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュク
ロマトグラフィーを用いてさらに精製する。
【０１８２】実施例３６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニル］ヘ
プチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例３Ｂの標記中間体８８ｍｇ（０．２１９ミリ
モル）、実施例２４Ｂの標記化合物７０ｍｇ（０．２１
９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３０ｍｇ（０．２１９ミ
リモル）とＤＣＣ４５ｍｇ（０．２１９ミリモル）とを
用いて製造し、粗製物１３０ｍｇを得た。この物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中４〜１０
％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色固体３
０ｍｇを得た。収率：２０％。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７
０５（Ｍ+）。
【０１８３】実施例３７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２’−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５
−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
７−ｐ−フルオロフェニルチオ］ヘプチルデカヒドロイ
ソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−ｐ−フルオロフェニルチオプロパン酸０．１７ｇ
（０．５５ミリモル）、製造例３Ｂの標記中間体０．２
２ｇ（０．５５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０７ｇ
（０．５５ミリモル）とＤＣＣ０．１１ｇ（０．５５ミ
リモル）をテトラヒドロフラン４ｍＬとジメチルホルム
アミド０．５ｍＬ中で用いて製造し、白色固体０．３９
ｇを得た。収率：１００％。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６９
９（Ｍ+）。
【０１８４】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ｐ−フルオロ
フェニルチオ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’
−カルボキサミド 実施例３７Ａの標記化合物０．３８ｇ（０．５４ミリモ
ル）の塩化メチレン３ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸３ｍ
Ｌを加えた。得られた反応混合物を室温で約１時間反応
し、次に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチ
ルに再溶解し、水酸化アンモニウム、水と食塩水で順次
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮
して灰白色固体０．３０ｇを得た。この固体をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中８％メタ
ノール）を用いて精製して白色固体０．２０ｇを得た。
収率：６１％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９９（Ｍ+）。
【０１８５】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）ア
ミノ−７−ｐ−フルオロフェニルチオ］ヘプチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 実施例３７Ｂの標記化合物１．０５ｇ（０．１７５ミリ
モル）とトリエチルアミン０．４９ｍＬ（３．５ミリモ
ル）の塩化メチレン５ｍＬ溶液に塩化メタンスルファモ
イル１６ｍＬ（２．１０ミリモル）を窒素中で加えた。
ＴＬＣで観察して反応が実質的に完了した時、反応混合
物を減圧濃縮し、次に酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素
ナトリウムと食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して白色固体１．２ｇを得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中３．５％メタノール）を用いて精製して白色固
体０．７０ｇを得た。収率：５８％。 分析：Ｃ34Ｈ49ＦＮ4Ｏ5Ｓ2・Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，
５８．７６；Ｈ，７．４０；Ｎ，８．０６。実験値：
Ｃ，５９．１５；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．０１。
【０１８６】実施例３８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルフィニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 実施例３７Ｃの標記化合物０．１０ｇ（０．１５ミリモ
ル）のメタノール３ｍＬ冷（０℃）溶液にオキソン（商
標）７１ｍｇ（０．３４ミリモル）の水２ｍＬ溶液を加
えた。ＴＬＣで観察して反応が実質的に完了した時、反
応混合物を塩化メチレン／水で薄めた。得られた層を分
離して有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、次に減圧濃縮して白色固体１００ｍｇを得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、溶出液塩化メチレン中１０％メタノール）を用いて
精製して所期の標記化合物５０ｍｇを得た。収率：５０
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），
１．１〜２．４（ｍ，１７Ｈ），２．６０（ｍ，４
Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８
（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，
１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８１
（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２
Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】実施例３９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 標記化合物を実施例３８に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３７Ｃの標記化合物０．８０ｇ（１．１３ミ
リモル）のメタノール５ｍＬ溶液とオキソン（商標）
１．１３ｇ（５．４２ミリモル）の水５ｍＬ溶液を用い
て製造し、粗製物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ（溶
出液３５％メタノール／３５％アセトニトリル／３０％
水／０．５％酢酸アンモニウム）を用いて精製して白色
固体０．８４ｇを得た。収率：５６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），
１．１〜２．０（ｍ，１４Ｈ），２．３０（ｍ，２
Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），
２．８〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），
３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５
５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），
７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】実施例４０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド・メタンスルホン酸塩 メタンスルホン酸４０μＬの塩化メチレン１００ｍＬ溶
液を実施例３９の標記化合物４３７ｍｇ（０．６１６ミ
リモル）の塩化メチレン５ｍＬ溶液に徐々に加えた。得
られた反応混合物を減圧濃縮して所期の標記化合物４８
７ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７１０（Ｍ+）。 分析：Ｃ35Ｈ53ＦＮ4Ｏ10Ｓ3として計算値：Ｃ，５２．
２２；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．９６。実験値：Ｃ，５
１．９６；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．７９。
【０１８９】実施例４１ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２’−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５
−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルデカヒドロイ
ソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸０．４１ｇ
（０．１２ミリモル）、製造例３Ｂの標記化合物０．４
７ｇ（０．１２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１６ｇ
（０．１２ミリモル）とＤＣＣ０．２４ｇ（０．１２ミ
リモル）とをテトラヒドロフラン８ｍＬとジメチルホル
ムアミド０．５ｍＬ中で用いて製造し、粗製物０．８６
ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液塩化メチレン中１０％メタノール）、続いてフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中
３．５％メタノール）を用いて精製して白色固体０．４
５ｇを得た。収率：５２％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７３１（Ｍ+）。 分析：Ｃ42Ｈ58Ｎ4Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６９．０
１；Ｈ，８．００；Ｎ，７．６６。実験値：Ｃ，６８．
８０；Ｈ，８．０３；Ｎ，７．９３。
【０１９０】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ナフタリン−
２−イルチオ］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’
−カルボキサミド 標記化合物を実施例３７Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例４１Ａの標記化合物０．４５ｇ（０．６２
ミリモル）とトリフルオロ酢酸４ｍＬとを塩化メチレン
４ｍＬ中で用いて製造し、所期の標記化合物０．３９ｇ
を得た。収率：１００％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３１（Ｍ+）。
【０１９１】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）ア
ミノ−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 所期の標記化合物を実施例３７Ｃに詳記した操作に実質
的に従って、実施例４１Ｂの標記化合物０．３９ｇ
（０．６２ミリモル）、トリエチルアミン１７２μＬ
（０．１２４ミリモル）、塩化メタンスルファモイル６
８μＬ（０．８７ミリモル）とを用いて製造し、粗製物
０．４３ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中３．５〜４％メタノール勾配溶
出液）を用いて精製して白色固体０．１９ｇを得た。収
率：４３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７０９。 分析：Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６４．３
８；Ｈ，７．３９；Ｎ，７．９０。実験値：Ｃ，６４．
５４；Ｈ，７．５０；Ｎ，７．７２。
【０１９２】実施例４２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルフィニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 所期の標記化合物を実施例３８に詳記した操作に実質的
に従って、実施例４１Ｃの標記化合物０．１５ｇ（０．
２１ミリモル）とオキソン（商標）１０２ｍｇ（０．４
８６ミリモル）とを用いて製造し、所期の化合物０．１
４ｇを得た。収率：９３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７２５（Ｍ+）。
【０１９３】実施例４３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルフィニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド・メタンスルホン酸塩 所期の標記化合物を実施例４０に詳記した操作に実質的
に従って、実施例４２Ｃの標記化合物６６ｍｇ（０．０
９１ミリモル）とメタンスルホン酸６μＬとを塩化メチ
レン３ｍＬ中で用いて製造し、白色固体７５ｍｇを得
た。収率：１００％。 分析：Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，５４．１
３；Ｈ，６．７０；Ｎ，６．３８。実験値：Ｃ，５４．
１９；Ｈ，６．６１；Ｎ，６．４３。
【０１９４】実施例４４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニ
ル］ヘプチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキ
サミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−３−ナフ
タリン−２−イルスルホニルプロパン酸８９ｍｇ（０．
２５ミリモル）、製造例３Ｂの標記中間体１００ｍｇ
（０．２５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４ｍｇ（０．
２５ミリモル）とＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ミリモル）
とを無水テトラヒドロフラン６ｍＬ中で用いて製造し、
白色固体０．１８ｇを得た。この固体をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液塩化メチレン中４％メタノー
ル）を用いて精製して灰白色固体３９ｍｇを得た。収
率：２２％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７４１（Ｍ+）。
【０１９５】実施例４５ ［２’Ｓ−（２’Ｒ＊，２Ｓ
＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊）］−１’−［（２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル）ヘプチル］−４−ピリジン−３”−イル
メチルピペラジン−２’−Ｎ−t−ブチルカルボキサミ
ド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−３−ｐ−
フルオロフェニルスルホニルプロパン酸９４ｍｇ（０．
２９ミリモル）、製造例７Ｅの標記中間体１２７ｍｇ
（０．２８９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９ｍｇ
（０．２９ミリモル）を用い、ＤＣＣ６０ｍｇ（０．２
９ミリモル）のテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を加えて
製造し、粗製物０．１７ｇを得た。この物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液０．２％水酸化アンモニ
ウムを含む塩化メチレン中８％メタノール）を用いて精
製して所期の標記化合物４９ｍｇを得た。収率：２２
％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７４８（Ｍ+）。
【０１９６】実施例４６ ［２’Ｓ−（２’Ｒ＊，２Ｓ
＊，３Ｒ＊，６Ｒ＊）］−１’−［（２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニル）ヘプチル］−４−ピリジン−３”−イル
メチルピペラジン−２’−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド・メタンスルホン酸塩 所期の標記化合物を実施例に詳記した操作に実質的に従
って、メタンスルホン酸１６μＬ（０．２４ミリモル）
と実施例４５の標記化合物６０ｍｇ（０．０．０８０ミ
リモル）とを塩化メチレン５０ｍＬ中で用いて製造し
た。得られた反応混合物を減圧濃縮して潮解性固体７５
ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７４８。 分析：Ｃ35Ｈ47ＦＮ6Ｏ7Ｓ2・３ＣＨ3ＳＯ3Ｈとして計
算値：Ｃ，４４．０９；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．１２。
実験値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．０
７。
【０１９７】実施例４７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２’−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘプチルデ
カヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−ｐ−フルオロフェニルスルホニルプロパン酸９２ｍｇ
（０．２７ミリモル）、製造例２Ｇの標記中間体１１５
ｍｇ（０．２７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３６ｍｇ
（０．２７ミリモル）とＤＣＣ５５ｍｇ（０．２７ミリ
モル）とをテトラヒドロフラン３ｍＬ中で用いて製造
し、褐色固体０．２０ｇを得た。この固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中４％メタノ
ール）を用いて精製して灰白色固体０．１６ｇを得た。
収率：７９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７６４（Ｍ+）。
【０１９８】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ｐ−フル
オロフェニルスルホニル］ヘプチルデカヒドロイソキノ
リン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３７Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例４７Ａの標記化合物０．１６ｇ（０．２１
ミリモル）とトリフルオロ酢酸２ｍＬとを塩化メチレン
２ｍＬ中で用いて製造し、所期の標記化合物０．１３ｇ
を得た。収率：９４％。
【０１９９】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘ
プチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 所期の標記化合物を実施例３７Ｃに詳記した操作に実質
的に従って、実施例４７Ｂの標記化合物０．１３ｇ
（０．２０ミリモル）、塩化メタンスルファモイル１
８．２μＬ（０．２３５ミリモル）とＮ−メチルモルホ
リン４７．４μＬ（０．４３１ミリモル）とを塩化メチ
レン３ｍＬ中で用いて製造し、粗製物０．１６ｇを得
た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液
塩化メチレン中３．５％メタノール）を用いて精製して
標記化合物３０ｍｇを得た。収率：２１％。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１〜
２．３（ｍ，１４Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），
３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４；８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３
（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，
１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１
Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．３
０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０２００】実施例４８ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２’−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニル］ヘプチルデ
カヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、Ｓ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３
−ナフタリン−２−イルスルホニルプロパン酸１１８ｍ
ｇ（０．３１１ミリモル）、製造例２Ｇの標記中間体１
３５ｍｇ（０．３１１ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４２
ｍｇ（０．３１ミリモル）とＤＣＣ６４ｍｇ（０．３１
ミリモル）とをテトラヒドロフラン３ｍＬ中で用いて製
造し、粗製物０．２３ｇを得た。この物質をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５％メ
タノール）を用いて精製して白色固体０．１８ｇを得
た。収率：７３％。
【０２０１】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ナフタリ
ン−２−イルスルホニル］ヘプチルデカヒドロイソキノ
リン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３７Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例４８Ａの標記化合物０．１８ｇ（０．２３
ミリモル）とトリフ．オロ酢酸２ｍＬとを塩化メチレン
２ｍＬ中で用いて褐色固体０．１５ｇを得た。この固体
はさらに精製して使用した。収率：９４％。
【０２０２】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，６Ｓ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチ
ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニル］ヘ
プチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド 標記化合物を実施例３７Ｃに詳記した操作に実質的に従
って、実施例４８Ｂの標記化合物０．１５ｇ（０．２２
ミリモル）、塩化メタンスルファモイル２８μＬ（０．
３６７ミリモル）とＮ−メチルモルホリン５５μＬ
（０．５０ミリモル）とを塩化メチレン２ｍＬ中で用い
て製造し、粗製物０．１８ｇを得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５〜５％
メタノール勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記化
合物３０ｍｇを得た。収率：１８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７７４（Ｍ+1）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），
１．１〜１．８（ｍ，１１Ｈ），２．００（ｍ，１
Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２５
（ｄｄ，Ｊ＝４；８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１
Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４；８Ｈｚ，１Ｈ），３．
７５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８
（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１
０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．
６５（ｍ，２Ｈ），７．８８〜８．０２（ｍ，５Ｈ），
８．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】実施例４９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルチオ］ヘプチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド （Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−フェニルメ
チルチオプロパン酸６３ｍｇ（０．２４９ミリモル）、
製造例３Ｂの標記中間体０．１０ｍｇ（０．２４９ミリ
モル）とＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４ｍｇ（０．２４９ミリモ
ル）を含む溶液にＤＣＣ５１ｍｇ（０．２４９ミリモ
ル）を加えた。得られた反応混合物を室温で一夜反応さ
せると沈殿が生じた。この沈殿を濾去した。沈殿は酢酸
エチルで洗い、濾液を減圧濃縮乾固して白色固体０．１
７ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中４〜１０％メタノール勾配溶出液）と
分取ＨＰＬＣ（０．５％酢酸アンモニウム含有水中７０
〜８０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して灰白
色固体７０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），
１．２〜２．０（ｍ，１５Ｈ），１．９２（ｓ，３
Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．０５（ｍ，３
Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０
（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，
１Ｈ），５．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．３２（ｍ，１０
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３８（Ｍ+1）。 分析：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６７．８
９；Ｈ，８．２３；Ｎ，８．８０。実験値：Ｃ，６７．
６０；Ｈ，８．２２；Ｎ，８．７０。
【０２０４】実施例５０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルスルフィニル］ヘプチ
ルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド メタノール中に実施例４９の標記化合物１当量を含む冷
（０℃）溶液にオキソン（商標）１当量の水溶液を徐々
に加えて標記化合物を製造する。所期の標記化合物を標
準的な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュクロ
マトグラフィーを用いてさらに精製する。
【０２０５】実施例５１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
ル）アミノ−７−フェニルメチルスルホニル］ヘプチル
デカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド メタノール中に実施例４９の標記化合物１当量を含む冷
（０℃）溶液にオキソン（商標）２当量の水溶液を徐々
に加えて標記化合物を製造する。所期の標記化合物を標
準的な技術を用いて単離し、要すれば、フラッシュクロ
マトグラフィーを用いてさらに精製する。
【０２０６】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。
【０２０７】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる本発明の化合物の量を意味する。本発明方法
が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は適切な治療的およ
び予防的の両方の処置も含む。本発明により治療的また
は予防的効果を得るために投与される化合物の具体的な
投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経
路、処置すべき病状、処置される対象などを含むその症
例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典型的
日用量（単回または分服用量として投与される）は本発
明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／
ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般に約０．０５ｍｇ
／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最適には約
０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０２０８】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。
【０２０９】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。
【０２１０】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。
【０２１１】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。
【０２１２】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０２１３】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０２１４】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける。
【０２１５】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。
【０２１６】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１７】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０２１８】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ｍＬ 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。
【０２１９】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。
【０２２０】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻
害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通り。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）
【０２２１】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、塩化ナ
トリウム１０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃
で一夜インキュベート）１０ｍＬの入った管に移した。
【０２２２】一夜培養した培養物少量をテトラサイクリ
ン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−寒天（バクト寒天１
５ｇ／Ｌを含むＬＢ培地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄのシングル・コロニーを単離し
た。得られたシングル・コロニーをテトラサイクリン１
２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら一夜培養した。一夜培養
液１０ｍＬをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含
むＬＢ−培地に植菌し、３２℃で激しく振とうしながら
培養物がログ・フェーズの中央に達するまで培養した。
【０２２３】Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
ログフェーズ中央まで培養した。
【０２２４】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−塩化ナトリ
ウム勾配の緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチ
ドＳｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−
Ｖａｌを用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５
５４〜５６０（１９９０）に記載のようにしてｐ１ペプ
チド（Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）の生成を測定
するＨＰＬＣによって測定した。
【０２２５】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。
【０２２６】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルをＹＭ−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した
後、予め緩衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチ
オン交換樹脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。
検体は２５℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で
３０分間に洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−塩化
ナトリウムの直線的勾配濃度を用いて４０分かけてプロ
テアーゼを溶出した。カラムを無勾配０．４５Ｍ−塩化
ナトリウムを含む緩衝液Ａで３０分間に洗った。
【０２２７】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを０．１Ｍ−塩化ナトリウムを含む緩衝液Ａ
と平衡化したスペローズ６のサイズ排除カラムに加え
た。カラムをこの緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ
／分で洗い、ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶
出した。
【０２２８】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。
【０２２９】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１μｇ／ｍＬＥ６４および２μ
ｇ／ｍＬアプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分
間４℃で培養し、Ｂｒａｎｓｏｎ（商標）・セル・ディ
スラプターを６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回
超音波をかけた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離し
た。未修飾ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ
−５０カラムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分
的に精製し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液
中で貯蔵した。
【０２３０】ＩＩ．基質の調製：Ｎα−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．アミノ端末ビオチン化ペプチドの調製 保護ペプチド樹脂Ｎα−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。
【０２３１】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０２３２】Ｃ．精製 粗製のアミノ端末がビオチン化されたペプチドを０．１
％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニトリル水溶液２
００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロンのフィルター
を通して濾過した。得られた溶液を予め同じ緩衝液で平
衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖｙｄａｃ・Ｃ
−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムにかけた。ペプ
チドを８５５分間に７．５〜２５％アセトニトリルの直
線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集めた。画分を
４．６×２５０ｍｍＶｙｄａｃＣ−１８カラム上同様な
緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分析した。所
期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥して１．２
０６ｇ（６２％）を得た。
【０２３３】単離したビオチン化ペプチドのアミノ酸分
析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．
１、Ｓｅｒ＝０．９６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．
１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝０．
７８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子衝撃
質量分析は１２８８に分子イオンピークを示し、これも
理論値と一致した。
【０２３４】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。まず、ビオチン化ペプチド（１．
２０６ｇ、０．９３６ミリモル）をｐＨ９．５の０．１
Ｍ−ホウ酸ナトリウム１００ｍＬに溶かした。そこで、
イソチオシアン酸フルオレッセイン３ｇ（７．７ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液を２時間に１
０回、等量づつに分割して反応混合物に加えた。得られ
る混合物を最終添加後１時間反応させた。５Ｎ−塩酸を
用いて溶液をｐＨ３とし、生じた沈殿を遠心分離で除去
した。
【０２３５】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。
【０２３６】精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。
【０２３７】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ
−４−モルホリンエタンスルホン酸（ｐＨ５．５）、
０．０２Ｍ−ＮａＣｌ、０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．
００１Ｍ−ＤＴＴ、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−Ｎ
ａＣｌ、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。
【０２３８】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。得られた溶液を室温
で１時間インキュベートし、次に前記で製造した基質の
ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２０μ
Ｌを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュベー
トした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬで希
釈した。
【０２３９】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘ（商標）機に装着し、洗い、脱気し、測定し
た。サンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍ
に現れるエピ螢光を検出した。
【０２４０】測定を行った本発明化合物について螢光検
定で得たＩＣ50値を表１に示す。全測定値は正の対照で
ある［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１
−（２ −アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−
３−アザ−４−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
（２−（１−ｔ−ブチルアミノ−１−オキソメチル）フ
ェニル）ヘキシル）−２−キノリニルカルボキサミドを
用いて補正した。
【表１】 ＊ ）検定せず。 ＊＊）０．１６ｎｇ／ｍＬで６５％阻害。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 241/04 8615−4Ｃ 277/44 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ ２１５ 7602−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ (72)発明者 ティモシー・アラン・シェパード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッパリー・エルム・ コート8463番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは式 【化２】 で示される基であり；Ｒ2はアミノ酸側鎖または−（Ｃ
    Ｈ2）y−Ｘ−Ｒ2aであり；ｙは０、１または２であり；
    ｘは結合、二価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、二価（Ｃ2〜
    Ｃ4）アルキニル、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ2b−、−ＮＲ2b−ＣＯ−、−ＮＲ2b−、−ＣＯ
    −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であ
    り；Ｒ2aはアリール、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環、アリ
    ール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、テト
    ラゾリル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルテトラゾリルまた
    はＮ−（アリール）テトラゾリルであり；Ｒ2bは水素ま
    たはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ0は水素、カルバモイ
    ル、ホルミル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
    キシカルボニル、−ＣＯ−ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｚであ
    り；ＺはＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    アミノ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルアミノであり；不斉中心σは非天然型配位にあり；
    Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−
    Ｒ1xであるが、ここにＲ1xはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シ
    クロアルキルであり；Ａは−ＣＨ2−または−ＣＯ−で
    あり；Ｙ1はヘテロ環であり；Ｒ3は構造 【化３】 ［ここに、ｐは４または５であり；各Ｒ4は独立に水
    素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルであり；Ｒ5とＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
    Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘ
    テロ環または不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示
    される基である］で示される化合物またはその医薬的に
    許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2a、Ｙ1、Ｒ5またはＲ6のどれかがヘ
    テロ環である時に、そのヘテロ環が−（ＣＨ2）a−ピリ
    ジルで置換されていてはならないことを条件とする請求
    項１の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
    ３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ
    チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
    ル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
    ル）アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル］ヘ
    プチル デカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミ
    ドメタンスルホネートまたは［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
    ＊，６Ｓ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−
    Ｎ（ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェ
    ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
    ルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニ
    ル］ヘプチル デカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
    キサミドまたはその医薬的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 請求項１から３のどれかで請求されてい
    る式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る
    塩を、そのための医薬的に許容し得る担体、添加剤また
    は希釈剤１種またはそれ以上と共に含む医薬的製剤。
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