JPH06234728A - Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤

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JPH06234728A
JPH06234728A JP5321981A JP32198193A JPH06234728A JP H06234728 A JPH06234728 A JP H06234728A JP 5321981 A JP5321981 A JP 5321981A JP 32198193 A JP32198193 A JP 32198193A JP H06234728 A JPH06234728 A JP H06234728A
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JP
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amino
mmol
alkyl
butyl
oxo
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Kwan Yuk Hui
クワン・ユ・フイ
Charles David Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
Louis N Jungheim
ルイス・ニコラス・ジュンガイム
Timothy A Shepherd
ティモシー・アラン・シェパード
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Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 式Ｉ 〔例えば、〔２Ｒ−（２Ｒ※，３Ｓ※，６Ｒ※）〕−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−〔２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル〕ヘ
プチルベンズアミド〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉの化合物および
その医薬的に許容し得る塩に関し、ヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−
２）がコードするプロテアーゼを阻害する。これらの化
合物はＨＩＶ感染症の治療と予防およびそれに由来する
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療と予防に有用
である。これらの化合物、医薬的に許容し得る塩および
医薬的組成物は単独にまたは他の抗ウイルス剤、免疫モ
ジュレーター、抗生物質またはワクチンとの組合わせで
用いることができる。ＡＩＤＳの治療または予防法、Ｈ
ＩＶ感染症の治療または予防法およびＨＩＶ転写の阻害
法を開示する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）と呼ばれる複雑な病気の病原であり、レトロウイル
スの中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇ
ｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌ
ｌｏ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ
・Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉ
ｒｕｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒ
ｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８
５）；Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど「Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ・
Ｖｉｓｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｓｈｉｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、Ｃ
ｅｌｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患である
ＡＩＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神
経系の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、Ｈ
ＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載さ
れていた。
【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白はヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療およびＨＩＶによる感染症の予防または治療に有望
な方法の代表であることを示唆する。
【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリプロテインを切断してウイルス
・コアの成熟した構造蛋白を与える。
【０００５】修飾されてレトロウイルスのプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を手段とするＨＩＶの制御
に向けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の
治療薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。
Ｈ．Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎ
ｆｅｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１
（１９８６）。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられている。例えば、欧州特許出願３４６８４７
号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であるとする
化合物を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知の化合
物の多くには毒性問題、生物学的利用能欠如または生体
内半減期の短さという欠陥がある。それで、プロテアー
ゼ阻害剤に認識されている治療的潜在力および今まで注
がれた研究努力にも拘らず、実用可能な治療剤はまだ出
現していない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用
な新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。
【０００９】本発明は式Ｉ
【化５】 ［式中、Ｚは水素、ホルミル、カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6
アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、−ＣＯ
−ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはＣ1〜
Ｃ6アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、アリ
ール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環、不飽
和ヘテロ環またはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルであり；Ｒ1
はアリール、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｒ1x
であるが、ここにＲ1xはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロ
アルキルであり；Ｒ2はアミノ酸側鎖、−（ＣＨ2）y−
Ｘ−Ｒ2a、シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−（ＣＨ
2）y−ＳＯw−［１−Ｎ（Ｒ2c）−テトラゾール−５−
イル］であるが、ここにｙは０，１，２または３であ
り；Ｘは結合、２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、２価（Ｃ
2〜Ｃ4）アルキニル、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＯ−ＮＲ2b−、−ＮＲ2b−ＣＯ−、−Ｎ2b−、−ＣＯ
−、−Ｏ−、−ＳＯw−であり；ｗは０，１または２で
あり；Ｒ2aはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、不飽和ヘテ
ロ環、ヘテロ環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽
和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはヘテロ環（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2bは水素またはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルであり；Ｒ2cは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリー
ル、不飽和ヘテロ環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルま
たは不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは
アリールまたは不飽和ヘテロ環であり；Ｒ3は構造
【化６】 で示される基であるが、ここにｐは４または５であり；
ｌは３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
あり；Ｒ5とＲ6とは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ
環または不飽和ヘテロ環から独立に選ばれるものである
が、
【００１０】但し、Ｚが水素、ホルミル、カルバモイ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニルであり；Ｒ2がアミノ酸側鎖または−（ＣＨ2）
y−Ｘ−Ｒ2aであるが、ここにｙは０，１，２または３
であり；Ｘは結合、−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−ＮＲ2b
−であり；Ｒ2bは水素であり；そしてＲ2aはアリール、
ヘテロ環または不飽和ヘテロ環である時には、Ｒ1はア
リールまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルでなければならな
い］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩
に関する。
【００１１】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここでの量測定の単位はすべて重量の単位であ
るが、液体は容積の単位で示す。
【００１２】本明細書では、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」
は直線状または分枝状で炭素原子１個から６個を持つア
ルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキル基にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、二級ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は
その定義の中に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を包含する。
【００１３】「２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル」は直線状
または分枝状で炭素原子２個から４個を持つ２価のアル
ケニル鎖を示す。典型的な２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル
はエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニルなどを含む。
【００１４】「２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル」は直線状
または分枝状で炭素原子２個から４個を持つ２価のアル
キニル鎖を示す。典型的な２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル
はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブ
チニル、２−ブチニルなどを含む。
【００１５】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれ
に結合するハロゲン原子１、２または３個と共に炭素原
子１個から４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖
を示す。典型的なハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはクロ
ロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピ
ル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、
３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフル
オロメチルなどを含む。
【００１６】「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそ
れに結合するヒドロキシ基と共に炭素原子１個から４個
を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイソプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチ
ル、３−ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチ
ルなどを含む。
【００１７】「シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれに
結合するシアノ基と共に炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なシアノ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はシアノメチル、２−シアノエ
チル、１−シアノイソプロピル、２−シアノプロピル、
２−シアノブチル、３−シアノイソブチル、シアノ−ｔ
−ブチルなどを含む。
【００１８】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」は硫黄原子に結
合する直線状または分枝状で炭素原子１個から４個を持
つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基
にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオなどを含む。
【００１９】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル」はそれに結合するＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基と共に
炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状のアル
キル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル基にはメチルチオエチル、エチルチオブ
チル、プロピルチオイソプロピル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオエチルなどを含む。
【００２０】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する直線状または分枝状で炭素原子１個から４個を
持つアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。
【００２１】「ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ」は直線
状または分枝状のジアルキルアミノ鎖で２個のアルキル
鎖を持ち、独立で炭素原子１個から４個を持ち、共通の
窒素原子に結合するものを示す。典型的なジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイ
ソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどを含む。
【００２２】「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は酸素原子に結合
している直線状または分枝状で炭素原子１個から６個を
持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどを含む。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」はその定義の中に用語「Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ」を包含する。
【００２３】「Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル」はカルボニル基
に結合している炭素原子１個から５個を持つ直線状また
は分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ2〜Ｃ6アルカ
ノイルにはエタノイル、プロパノイル、イソプロパノイ
ル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキ
サノイル、３−メチルペンタノイルなどを含む。
【００２４】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどを含む。
【００２５】「カルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は
それに結合するカルバモイル基と共に炭素原子１個から
４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典
型的なカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロ
ピル、カルバモイルイソプロピル、カルバモイルブチ
ル、カルバモイル−ｔ−ブチルなどを含む。
【００２６】「Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイ
ル」はカルバモイル基の窒素原子に結合する炭素原子１
個から４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示
す。典型的なＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基
にはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルバモイルなどを含む。
【００２７】「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは
−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４
であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カル
バモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノである］で示される構造を持つ基
から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換され
ている。典型的なＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基にはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、３−メチ
ルシクロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、５−
カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル
などを含む。
【００２８】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環または７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子はいずれも酸化されていてもよく、窒素ヘテロ
原子は４級化されていてもよく、また、上記ヘテロ環基
のどれかとベンゼン環とが縮合している双環基も含む。
ヘテロ環はそのヘテロ原子または炭素原子で安定な構造
をもたらす結合をしうる。ヘテロ環は非置換であるかま
たはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ
7［ここに、ａは１、２、３または４であり；Ｒ7はヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで
ある］で示される構造を持つ基から独立に選ばれる置換
基１、２または３個で置換されているものである。
【００２９】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環ヘテロ環基を示し、二重結合１個
またはそれ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持
ち、その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、ま
た、前記ヘテロ環のどれかがベンゼン環に縮合している
双環基を含む。不飽和ヘテロ環はそのヘテロ原子または
炭素原子で安定な構造をもたらす結合をしうる。不飽和
ヘテロ環は非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは
１、２、３または４であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示され
る構造を持つ基から独立に選ばれる置換基１、２または
３個で置換されている。
【００３０】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イル、４−メチルピペ
ラジニルなどを含む。
【００３１】「不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」
はそれに結合する不飽和ヘテロ環と共に炭素原子１個か
ら４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。
典型的な不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはピ
ロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチ
ル、２−フリルエチル、３−チオフェン−２−イルプロ
ピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリル
ブチルなどを含む。
【００３２】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示し、ハロ、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ピ
リジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ
または式−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３
または４であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミ
ノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示される基から
独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換されてい
てもよい。典型的なアリール基には４−メチルフェニ
ル、３−エチルナフチル、２，５−ジメチルフェニル、
８−クロロナフチル、３−アミノナフチル、４−カルボ
キシフェニルなどを含む。
【００３３】「アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれ
に結合するアリール基と共に炭素原子１個から４個を持
つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なア
リール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはフェニルメチル、２
−フェニルエチル、３−なフチルプロピル、１−ナフチ
ルイソプロピル、４−フェニルブチルなどを含む。
【００３４】用語「アミノ酸側鎖」はカルボキシル基お
よびアミノ基が結合しているα−炭素原子に結合する特
性的な原子または基を示す。これらの側鎖は以下のアミ
ノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ
【００３５】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ウレ
タン型閉鎖基としてベンジルオキシカルボニル、４−フ
ェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジル
オキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオ
キシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカ
ルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イルオキシ
カルボニル、１，１−ジフェニルプロプロパン−１−イ
ルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イル
オキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパン−２
−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカル
ボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニ
ル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘ
キサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホ
ニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）
エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチ
ルシリルメチル）−１−プロペン−１−イルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなもの、ベンゾイルメチ
ルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフ
ェニルホスフィンオキシドなどのアミノ保護基を含む。
採用するアミノ保護基の種類は誘導されたアミノ基が中
間体分子にある別の位置に起きる後続反応の条件に安定
であり、適当な時点で他のアミノ保護基を含め分子の別
の部分を分解せずに選択的に除去できる限り限定的では
ない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示さ
れる基の他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ
編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、
Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・
ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈ
ｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章に記載されている。
【００３６】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ
−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスル
ホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチル
シリルメチル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含
む。好適なカルボキシ保護基はアリル、ベンジルおよび
ｔ−ブチルである。これらの基の他の例はＥ．Ｈａｓｌ
ａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．
ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・
Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第５章およびＴ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ
・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏ
ｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第５章に記載がある。
【００３７】本発明の化合物は下式に星印で示す不斉中
心を３個持ちうる。
【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹとＺは式Ｉにおけると同意
義である］
【００３８】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はジアステレオマー混合物、ラセミ混合物および各エ
ナンチオマーとして存在する。全ての不斉体、各異性体
およびそれらの組合せは本発明の範囲内にあるものとす
る。
【００３９】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は双方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成する。
【００４０】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００４１】酸付加塩を形成するために通常に採用され
る酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸など
のような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
ような有機酸である。
【００４２】医薬的に許容し得る塩の例は硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐
酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、
塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸
塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
である。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩化水素
酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するものおよび
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で形
成するものである。
【００４３】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。それ
で、本発明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを
含む。カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適であ
る。
【００４４】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、また、対イオンが塩全体に対して望ましくない性質
に寄与しない限り限定的性格を持たないことは認識すべ
きである。
【００４５】この発明の好適な化合物は式Ｉの化合物で
あって、ここにＲ1がフェニルであり；Ｙがフェニルで
あり；Ｒ3が−ＣＯ−ＮＨ（ｔ−ブチル）で示されるも
のまたはその医薬的に許容し得る塩である。
【００４６】これらの好適な化合物の中で、さらに好適
なものが２群ある。その第一群は式ＩＡ
【化８】 ［式中、Ｚは−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはアリー
ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはＣ5〜Ｃ7シク
ロアルキルであり；Ｒ2は−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2または−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2である］で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩からなる。
【００４７】第二群は式ＩＢ
【化９】 ［式中、Ｚは−ＣＯ−ＣＦ3、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルま
たは−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはＣ1〜Ｃ6アルキ
ルであり；Ｒ2は−（ＣＨ2）y−Ｘ−Ｒ2aであるが、こ
こにｙは１であり；Ｘは−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2b
−または−ＳＯw−であり；Ｒ2aはアリール、ヘテロ
環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル ヘテロ環（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルテトラゾ
リルであるが、但し、（１）Ｘが−ＣＯ−Ｏ−または−
ＣＯ−ＮＲ2b−である時はΦで示した不斉中心は「Ｒ」
であり；そして（２）Ｘが−ＳＯw−である時には、Φ
で示した不斉中心は「Ｓ」であるものとする］で示され
る化合物またはその医薬的に許容し得る塩からなる。
【００４８】この第２群のさらに好適な化合物ではＺが
エタノイル、−ＣＯ−ＣＦ3または−ＳＯ2−ＣＨ3であ
り；Ｒ2aがフェニル、ｐ−フルオロフェニル、フェニル
メチル、ナフチル、ナフチルメチル、ピリジル、キノリ
ニル、キノリニルメチルまたはＮ−メチルテトラゾリル
である化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００４９】本発明の最も好適な化合物は［２Ｒ−（２
Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２
−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−
オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン
−２−イルスルホニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミ
ノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニル］ヘプチルベ
ンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］ヘプチル
ベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェ
ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
ルホニル）アミノ−７−キノリン−２−イルスルホニ
ル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−キノリン−２−イルス
ルフィニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−キノリン−２
−イルスルホニル］ヘプチルベンズアミド；および［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−
２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５−オキソ−６−Ｎ（ナフタリン−１−イルエチル
スルホニル）アミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベン
ズアミド;［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニル
メチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホ
ニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニルスルフィニ
ル）］ヘプチルベンズアミド； ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キ シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−
６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−Ｎ−（メチ
ル）テトラゾリルスルフィニル）］ヘプチルベンズアミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（トリフルオロメチル
カルボニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルチ
オ）］ヘプチルベンズアミド；またはその医薬的に許容
し得る塩である。
【００５０】本発明の範囲内に含まれる式Ｉで示される
化合物をさらに説明するために以下の化合物を列挙す
る：［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルチオメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（プロパノイル）
アミノ−７−キノリン−２−イルスルホニル］ヘプチル
ベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−ナフ
タリン−２−イルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−
６−Ｎ（エタノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−イ
ルスルホニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキ シ−３−ナフチルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ−８−ナフタリン−
２−イルスルホニル］オクチルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキ シ−３−フェニルチオメチル−４−ア
ザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−
７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−ナフチルチオメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニ
ル）アミノ−７−キノリン−２−イルチオ］ヘプチルベ
ンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニ
ルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチル
スルホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］ヘプ
チルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３
−ナフチルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−８−フェニルスルフィニ
ル］オクチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
−Ｎ（ブチルスルホニル）アミノ−７−フェニルスルフ
ィニル］ヘプチルベンズアミド；
【００５１】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスル
ホニル）アミノ−７−ベンゾチオフェン−２−イルスル
フィニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキ シ−３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−８−キノリ
ン−２−イルスルホニル］オクチルベンズアミド;［２
Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−
２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−
７−ベンズイミダゾリルスルフィニル］ヘプチルベンズ
アミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（プロピルスルホ
ニル）アミノ−７−ピリジン−２−イルスルフィニル］
ヘプチルベンズアミド;［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−
３−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−
Ｎ（エチルスルホニル）アミノ−８−ピリジン−３−イ
ルスルホニル］オクチルベンズアミド;［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（ナフタリン−１−イルプロピルスルホニ
ル）アミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベンズアミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキ シ−３−フェニルチオメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ナフタリン−１
−イルメチルスルホニル）アミノ−８−カルバモイル］
オクチルベンズアミド； ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ シ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（キノリン−２−イルメチルスルホニル）アミノ−７−
カルバモイル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキ シ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（ピリジン−２−イルプロピルスルホニ
ル）アミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベンズアミ
ド;またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００５２】本発明の化合物またはその前駆体は当分野
で公知の操作を用いて製造できる。より具体的には式Ｉ
で示され、Ｒ3がカルボニル基を介して結合する化合物
（Ｒ3の定義の中の基１から３）は下記反応式Ｉに示し
た操作に従って製造しうる。
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは式Ｉにおけると
同意義であり；Ｒbはアミノ保護基であり、Ｒ3aは前記
Ｒ3の定義の中の基１、２または３である］
【００５３】上記反応式Ｉは前記各化学反応を順次実施
することによって達成される。反応終了後、中間体化合
物は所望なら、当分野で公知の操作によって単離しう
る；例えば化合物を結晶化して濾取するか、または反応
溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去
しうる。所望なら、中間体化合物は結晶化またはシリカ
ゲルまたはアルミナのような固体の担体上のクロマトグ
ラフィーのような通常の技術によって反応式の次段を実
施する前にさらに精製しうる。
【００５４】反応式Ｉ．１では、反応は典型的には適当
に置換したアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カ
ルボン酸を塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化燐、三
臭化燐、五臭化燐または五塩化燐または塩化オキサリル
との反応により、当業者に知られる操作と条件に従っ
て、対応する塩化アシルまたは臭化アシルに変換即ち活
性化することによって実施する。適当なアリール、ヘテ
ロ環または不飽和ヘテロ環カルボン酸化合物は商業的に
入手可能であるか、当分野で公知の操作で製造できる。
【００５５】反応Ｉ．２では、反応Ｉ．１で製造した塩
化アシルまたは臭化アシルとアンモニアまたは式
【化１１】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｐは式Ｉにおけると同意
義である］で示される一級または二級アミンとを非極性
非プロトン溶媒または混合溶媒中で酸捕捉剤の存在また
は不在下に反応させて対応するアミドを得る。この反応
は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この反応
用に典型的な溶媒は好ましくはジエチルエーテル、クロ
ロホルムまたは塩化メチレンのようなエ−テルおよび塩
素化炭化水素を含む。この反応は好ましくは三級アミン
のような酸捕捉剤の存在下に実施するが、トリエチルア
ミンは好ましい。
【００５６】反応Ｉ．３では、反応Ｉ．２で製造したア
ミドを溶解剤の存在下に強塩基と反応させて対応するア
ニオンを得、次にこれを反応Ｉ．４でＷｅｉｎｒｅｂア
ミドと反応させてケトンを得る。反応Ｉ．３は非プロト
ン溶媒中で約−７８℃から約０℃の温度で実施する。反
応Ｉ．３で用いる典型的な塩基はリチウムアミド塩基お
よびアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルリチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミド塩基を含む。反応Ｉ．３用の典型的な溶解剤はテ
トラメチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンジアミン、好ましく
はテトラメチルエチレンジアミンである。反応Ｉ．４は
非プロトン溶媒中で約−８０℃から約−４０℃の温度で
実施する。反応Ｉ．３およびＩ．４のための典型的な溶
媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフランを含む。
反応Ｉ．４では、アニオンは一般にＷｅｉｎｒｅｂアミ
ド反応剤に対して約等モル比から約３モル過剰のアニオ
ンにわたる範囲の量、好ましくは約２モル過剰のアニオ
ンを用いる。
【００５７】反応Ｉ．５では、反応Ｉ．３で製造したケ
トンを適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元
する。この反応はプロトン溶媒中で約−２５℃から約２
５℃の温度で実施する。この反応用の典型的な還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。この反応の
ための典型的なプロトン溶媒はアルコール、好ましくは
エタノールを含む。
【００５８】反応Ｉ．６は当分野で公知の操作と方法と
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応するアミ
ンを与える。
【００５９】反応Ｉ．７は反応６で製造したアミンと式
Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨで示される化合物と
を非プロトン溶媒または混合溶媒中で反応させることに
よって実施するペプチド合成で通常採用する標準的な結
合反応である。この反応は好ましくは結合剤の存在下に
実施する。この反応のための典型的な非プロトン溶媒は
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化
メチレンである。反応は約−３０℃から約３５℃、好ま
しくは約０℃から約２５℃の温度で実施する。アミン反
応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して等モル比を結合
剤等モル量から少過剰量の存在下に用いる。典型的な結
合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およ
びＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジ
イミド；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾー
ル；ならびにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を含む。この反応のた
めに好適な結合剤はＤＣＣである。この反応には促進剤
を加えうる；好適な促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。
【００６０】式Ｉで示され、Ｒ3が窒素を介して結合す
る化合物（Ｒ3の定義の中の基４から６）は下記反応式
ＩＩに示す操作に従って製造できる。
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺは式Ｉにおけると同意義
であり；Ｒbはアミノ保護基であり；Ｒ3bは前記Ｒ3の定
義の中の基４から６である］
【００６１】反応式ＩＩは反応１〜８を順次実施するこ
とで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られた操作によって単離しうる；例え
ば、化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を
抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去しう
る。所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたは
アルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーの
ような通常の技術によって反応式の次段を実施する前に
さらに精製しうる。
【００６２】反応ＩＩ．１では、適当に置換されたアリ
ール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環アミンを当分野で
知られるアミノ保護基用の標準的な条件下に保護する。
反応式ＩＩでは、反応ＩＩ．１で導入したアミノ保護基
を除去するのに脱保護反応ＩＩ．７を追加する必要があ
るという点を除けば反応２〜６は実質的に反応式Ｉ．３
〜Ｉ．７について上記したようにして実施する。これは
当分野で知られた操作と方法を用いる標準的アミノ脱保
護反応である。例えば、反応式ＩＩ．１に示したｔ−Ｂ
ｏｃ基は強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて除
去しうる。
【００６３】反応ＩＩ．８では、式示した中間体を適当
なアシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホ
ーメートで、好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の
存在下にアシル化するが、トリエチルアミンは好まし
い。反応は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。
この反応のための典型的な溶媒はエ−テルおよび塩素化
炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム
または塩化メチレンを含む。
【００６４】他に、式Ｉで示され、ＺがＣ2〜Ｃ6アルカ
ノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル
またはＲが式Ｉで定義の通りである式−ＳＯ2−Ｒで示
される基である化合物は第一に反応Ｉ．６またはＩＩ．
７で製造したアミンと式
【化１３】Ｒb−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ ［式中、Ｒ2およびＲbは前記と同意義である］で示され
る化合物とを反応させて製造することができる。次に生
成した化合物のアミノ保護基を当分野の公知方法によっ
て除去して対応するアミンを得る。このアミンを当分野
の公知方法によってアシル化またはスルホニル化する。
例えば、アミン化合物を適当なアシルハロゲン化物、イ
ソシアネートまたはクロロホーメートで、好ましくは三
級アミンのような酸捕捉剤の存在下にアシル化するが、
トリエチルアミンは好ましい。この反応は約−２０℃か
ら約２５℃の温度で実施する。この反応のための典型的
な溶媒はエ−テルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジ
エチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンを含
む。アミンは適当に置換されたスルホニル化剤との非プ
ロトン溶媒中での反応によりスルホニル化しうる。典型
的なスルホニル化剤は適当に置換したハロゲン化スルホ
ニルまたはスルホン酸無水物を含む。好適なスルホニル
化剤は式Ｒ−ＳＯ2−Ｃｌで示される塩化スルホニルで
ある。反応は典型的には約−３０℃から約５０℃の温度
でテトラヒドロフランのような非プロトン溶媒中で実施
する。アミン反応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して
等モル比で用い、等モル量の三級アミンのような酸捕捉
剤の存在は好ましい。好適な酸捕捉剤はＮ−メチルモル
ホリン（ＮＭＭ）である。
【００６５】加えるに、式Ｉで示され、Ｒ2が−（Ｃ
Ｈ2）y−Ｘ−Ｒ2a［式中、ｙとＲ2aは前記式Ｉにおける
と同意義であり、Ｘは−ＣＯ−ＮＲ2b−である］で示さ
れる構造である化合物は第一に反応Ｉ．６またはＩＩ．
７で製造したアミンと式
【化１４】 Ｒb-ＮＨ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-（ＣＨ2）y-ＣＯＯＲz ［式中、Ｒbはアミノ保護基であり；Ｒzはカルボキシ保
護基であり；ｙは前記式Ｉにおけると同意義である］で
示される化合物とを結合して製造することができる。
【００６６】カルボキシ保護基を次に除去し、得られる
化合物を式Ｒ2a−ＮＨ2で示される適当に置換したアミ
ン反応剤とを実質的に反応Ｉ．７に詳記した操作に従っ
て反応させる。この反応のために好適な溶媒はテトラヒ
ドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物である。
この反応のために好適な結合剤はＤＣＣである。好適な
促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏである。次に得られた化合物
のアミノ保護基を当分野で知られた操作と方法に従って
除去して対応するアミンを得、これは前記の操作に従っ
てアシル化またはスルホニル化しうる。
【００６７】反応Ｉ．４およびＩＩ．３で反応剤として
用いるＷｅｉｎｒｅｂアミドはアミノ保護アミノ酸とＮ
−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとを促進剤、酸捕捉剤お
よび結合剤および好ましくは促進剤触媒の存在下に反応
させて製造する。反応は非プロトン溶媒または混合溶媒
中で約−２５℃から２５℃の温度で実施する。この反応
のための好適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏである。好適
な酸捕捉剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。好適な結
合剤はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩
酸塩である。この反応で得られるＷｅｉｎｒｅｂアミド
は反応式Ｉ．４およびＩＩ．３で使う前に単離するのが
好ましい。
【００６８】Ｒ1が構造−Ｓ−Ｒ1xで示される基である
このＷｅｉｎｒｅｂアミドは実質的にＶｅｄｅｒａｓな
ど、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０７、７１０５
〜７１０９（１９８５）に記載の反応式に従って製造で
きる。具体的には、この反応式はアミノ保護セリンとト
リフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジメチル（Ｄ
ＭＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）
とを非プロトン溶媒中で約−８０℃から０℃の温度で反
応させて対応するβ−ラクトン化合物を形成して実施す
る。この反応を達成するために利用できる典型的な溶媒
はテトラヒドロフランのようなエーテルを含む。得られ
るラクトン化合物を次に適当に置換したＲ1が式Ｉで定
義したものである構造−Ｓ−Ｒ1で示されるチオアニオ
ンとの反応で開環して式
【化１５】 ［式中、ＲbおよびＲ1は前記と同意義である］で示され
るカルボン酸化合物を得る。このチオアニオン化合物は
対応するチオールを水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウムのような強塩基と反応して形成するのが好ましい。
この反応は典型的には非プロトン溶媒中で約０℃から約
４０℃の温度で窒素のような不活性気体中で実施する。
この反応のための典型的な溶媒はエーテル、好ましくは
テトラヒドロフランを含む。得られるカルボン酸化合物
を次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと促進剤、酸捕
捉剤および結合剤の存在下に非プロトン溶媒または溶媒
混合物中で約−２５℃から約２５℃の温度で反応させす
る。この反応用に好適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏであ
る。好適な酸捕捉剤は三級アミンで、好ましくはトリエ
チルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。好適な
結合剤はエチルジメルアミノプロピルカルボジイミド塩
酸塩である。この反応で得られるＷｅｉｎｒｅｂアミド
は好ましくは反応Ｉ．４およびＩＩ．３で用いる前に単
離される。
【００６９】反応式Ｉ．７およびＩＩ．６に記載した結
合反応で使うカルボン酸反応剤で商業的に入手できない
ものは、当分野で公知の操作を用いて製造される。例え
ば、「Ｄ」の立体化学を持つカルボン酸反応剤は前記Ｖ
ｅｄｅｒａｓの反応式に実質的に従って製造しうる。
【００７０】前記方法を行うに当り、二次的な反応が起
きることを防ぐために反応剤に化学的保護基を導入する
のが望ましいこともあるのは当業者は理解するであろ
う。反応剤にあるどのアミン、アルキルアミンまたはカ
ルボキシ基も分子内の別部分が所期の様式で反応する能
力に悪影響しないようなどの標準的なアミノまたはカル
ボキシ保護基を用いても保護しうる。好適なアミノ保護
基はｔ−ＢｏｃおよびＣｂｚである。好適なカルボキシ
保護基はベンズヒドリル、ベンジルまたはアリルであ
る。種々の保護基は次に同時にまたは順次に当分野で知
られる方法を用いて除去しうる。
【００７１】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの組合せはこの発明の部分であると考えられ
る。そのような異性体は各々の前駆体から前記操作によ
り、ラセミ混合物の分割により、またはジアステレオマ
ーの分離により製造しうる。分割は分割剤の存在下に、
クロマトグラフィーにより、反復結晶化により、または
これら当分野で知られた技術の組合せにより実施するこ
とができる。分割に関してはさらに詳細にＪａｃｑｕｅ
ｓなど、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ・Ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉ
ｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、１９８１に見出される。
【００７２】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で普通に用いられる標準的な操
作により合成することができる。
【００７３】本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モルまたは過剰量の酸また
は塩基とを反応させることにより形成される。反応剤は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼン、
また塩基付加塩には水またはアルコールのような相互の
溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から約
１０日間内に析出し、濾過または他の常法により単離で
きる。
【００７４】
【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含まれ、この発明の
範囲を如何なる意味でも限定することを意図したもので
はなく、そのように解釈すべきではないことを理解すべ
きである。
【００７５】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、
電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクト
ル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、
高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフ
ィーの用語は各々「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭ
Ｓ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。
【００７６】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指摘しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。
【００７７】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００、３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）スペクト
ルはＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで
炭素デンドライトエミッタを用いて測定した。ＥＩＭＳ
スペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｄｙｎａｍｉｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ
・２１−１１０装置で測定した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペク
トルはＶＧ・ＺＡＢ−３スペクトロメーターで測定し
た。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの２８
１装置で得た。ＵＶスペクトルはＣａｒｙの１１８装置
で得た。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行
った。融点は未補正である。
【００７８】製造例１ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチルベンズアミド 塩化ｏ−トルイル１３９．２ｇ（０．９モル）の塩化メ
チレン１２００ｍＬ冷（０℃）溶液に２５℃で窒素中で
トリエチルアミン１８０．０ｇ（１．８モル）を徐々に
加え、続いてｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０モ
ル）を含む塩化メチレン２００ｍＬ溶液を滴加した。得
られた反応混合物を室温に温め、２．５時間反応させ
た。反応混合物を次に水１８００ｍＬで薄めた。生じた
層を分離して有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム、１．０
Ｎ−塩酸と食塩水で順次に洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固して灰白色の固体１６
７．６ｇを得た。（ｍｐ．７７〜７８℃）。収率９７
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３０，３０１１，２９７１，
２９３２，１６６１，１５１０，１４８４，１４５２，
１３９３，１３６６，１３０４，１２１６，８７６ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１９１（Ｍ+），１９１（１０
０）。 分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯとして計算値：Ｃ，７５．３５；
Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２。実験値：Ｃ，７５．１
０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０。
【００７９】Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ
−４−フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ａの標記中間体７．０ｇ（３６．５ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）を注射筒から加
えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次に二級−ブ
チルリチウム５５．９ｍＬを注射筒から反応温度を−６
０℃以下に保ちながら滴加した。得られた反応液を次に
−７８℃で約１時間撹拌後、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−フェニルプロパンアミド５．００ｇ（１４．６
ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液
を反応温度を−６５℃以下に保ちながらカヌーレから加
えた。得られる反応混合物を−２０℃に温め、飽和塩化
アンモニウム２０ｍＬを用いて反応を止め、次にジエチ
ルエーテル２００ｍＬで希釈した。生じた層を分離して
有機層を水、０．２Ｎ−硫酸水素ナトリウムと食塩水で
順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧濃縮乾
固して無色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン中２５％酢酸エチル溶出液）を
用いて精製して無色泡状物６．０８ｇを得た。収率８８
％。 ［α］D−２８９．２６°（ｃ＝０．１２、ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ．Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
３〜７．４０（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１，３０２７，３０１２，
２９７３，１７１３，１６５８，１５１１，１４５４，
１３８３，１３６６，１３０７，１２３１，１０４６ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７２（Ｍ+），２１８（１０
０）。 分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，７３．７０；
Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３。実験値：Ｃ，７３．４
１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３。
【００８０】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベ
ンズアミド 製造例１Ｂの標記中間体６．９６ｇ（１４．７ミリモ
ル）の無水エタノール２００ｍＬ溶液に窒素中水素化ホ
ウ素ナトリム２．７８ｇ（７３．５ミリモル）を加え
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で判断して反応
が実質的に完了した時、反応混合物を酢酸エチル２００
ｍＬで薄め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを滴加して
反応を止めた。得られる層を分離して有機層を１Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固し
て無色の油６．４ｇを得た。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル中２〜１０％塩化メチレン勾
配溶出液）を用いて精製して所期のジアステレオマー
５．１２ｇを得た。収率７４％。 ［α］D＋１０．３８°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），
２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２；３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０
〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（４４，Ｊ＝１２；
３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），
３．９７（ｍ，１Ｈ），４．９６〜５．０８（ｍ，２
Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．４２（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１，３０２８，３０１２，
２９７１，１７７３，１６４３，１５１５，１４５４，
１３６７，１２２９，１０２８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７５（Ｍ+），４７５（１０
０）。 分析：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，７３．３９；
Ｈ，７．２２；Ｎ，５．９９。実験値：Ｃ，７３．１
２；Ｈ，７．４８；Ｎ，５．６２。
【００８１】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ｃの標記中間体４１．０ｇ（１２０ミリモル）
と１０％パラジウム炭５００ｍｇを含む無水エタノール
１５０ｍＬ中の懸濁液を調製した。この懸濁液をパール
振とう装置中で６０ｐｓｉの水素中で振とうした。次に
１０％パラジウム炭を濾去した。得られた濾液を減圧濃
縮乾固して淡黄色の泡状物３１．１ｇを得た。この泡状
物をさらに精製することなく使用した。収率９６％。 ［α］D＋３４．６８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７；９．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３；２．５１Ｈｚ，１
Ｈ），２．９５〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２３〜
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．９０（ｍ，１
Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．３７
（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４４０，３３８２，３００７，
２９７０，２９３４，１643,1516,1454,1367,1213c
m-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ+），３４１（１０
０）。
【００８２】実施例１ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチ
ルベンズアミド 製造例１Ｄの標記中間体１．０ｇ（２．９ミリモル）、
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ
2Ｏ）０．４４ｇ（３．２ミリモル）および（２Ｒ）−
２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ
−４−ベンジルオキシブタン酸０．９５ｇ（２．９ミリ
モル）のテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド
６：１溶液７ｍＬ中に含む冷（０℃）溶液に窒素中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．６４ｇ
（３．１ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を０
℃で約１時間、次に室温で一夜反応させた。反応混合物
を酢酸エチルで薄め、次に濾過した。濾液を減圧濃縮
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、５％クエン酸溶
液と食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５％メタ
ノール）を用いて精製して白色固体（ｍ．ｐ．６７〜７
２℃）１．９ｇを得た。収率：８７％。 分析：Ｃ37Ｈ47Ｎ3Ｏ7として計算値：Ｃ，６８．８２；
Ｈ，７．３４；Ｎ，６．５１。実験値：Ｃ，６９．１
６；Ｈ，７．５０；Ｎ，６．５６。
【００８３】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミ
ド 実施例１Ａの標記化合物１．６ｇ（２．５ミリモル）の
塩化メチレン５ｍＬ冷（０℃）溶液に窒素中、トリエチ
ルシラン４ｍＬと続いてトリフルオロ酢酸４ｍＬを加え
た。得られた反応混合物を約３０分間０℃で反応後、室
温に戻した。ＴＬＣで判断して反応が実質的に完了した
時、所期の標記化合物を減圧濃縮して塩化メチレンを除
いて粗製品２．４ｇを得、これをさらに精製することな
しに利用した。
【００８４】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘ
プチルベンズアミド 実施例１Ｂの標記化合物１．３５ｇ（２．４７ミリモ
ル）の塩化メチレン５ｍＬ溶液に無水酢酸０．２６ｍＬ
（２．７ミリモル）と続いてピリジン０．４２ｍＬ
（５．２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を約
２時間撹拌した。ＴＬＣで判断して反応が実質的に完了
した時、反応混合物を１０Ｎ−塩酸の冷（０℃）溶液で
洗った。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して白色固体１．５ｇ
を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中３〜１０％メタノール勾配溶出液）を用い
て精製して白色固体０．６ｇを得た。収率：４０％。 ＭＳ（ＦＡＢ）：計算値：５８８．３０７３。実験値：
５８８．３０５１。 この所期の標記化合物はまた後記実施例６に詳記する操
作に実質的に従って、実施例１Ｂの標記化合物７０ｍｇ
（０．０９０ミリモル）、ＮＭＭ２１μＬ（０．１９ミ
リモル）および塩化アセチル７．１μＬ（１．０ミリモ
ル）を用いて製造し、白色固体４０ｍｇを得た。この固
体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレ
ン中４％メタノール）を用いて精製して所期の標記化合
物１０ｍｇを得た。収率：１９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ），２．７４〜３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７５
（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，
１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１
Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，
１４Ｈ）。13 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７１．８３，１７０．５
７，１６９．８９，１６９．８０，１３８．２３，１３
７．６９，１３７．２５，１３５．３２，１３０．９
６，１３０．５５，１２９．４４，１２８．５９，１２
８．４１，１２８．３５，１２８．２６，１２６．７
４，１２６．４８，１２６．２６，７４．９８，６６．
８８，５５．５２，５２．２５，４９．０３，３７．２
１，３６．３８，３５．２８，３３．７７，２８．７
２，２４．８９，２３．１２。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２６７６，１６５６，１５１６ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：計算値：５８８．３０７３。実験値：
５８８．３０５１。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０３ｎｍ（Ｅ＝４４９４９）。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，６３．５
４；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．７４。実験値：Ｃ，６３．
７３；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．５２。
【００８５】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−カルボキシ］ヘプチルベンズア
ミド 実施例１Ｃの標記化合物のメタノール２０ｍＬ溶液に５
％パラジウム炭触媒１００ｍｇおよびギ酸アンモニウム
０．５ｇを加えた。ＴＬＣで判断して反応が実質的に完
了した時、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾
液を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を水／酢酸エチ
ル１：１混合物１００ｍＬで薄めた。得られた層を分離
して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧濃縮し
て白色固体１００ｍｇを得た。セライト床を熱メタノー
ルで洗い、得られた濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル／水
混合物で薄めた。得られた混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液で洗い、得られた層を分離して有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮して所期の標記化合物１３０
ｍｇを得た。得られた水層は集めて１０Ｎ−塩酸を用い
てｐＨ３まで酸性化した。所期の標記化合物を次にクロ
ロホルム中の１５％イソプロパノールを用いて抽出し
た。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して所期の標記化合物０．２８ｇを白色固体として得
た。通算収率：０．５１ｇ（５５％）。
【００８６】実施例２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−８−オキソ−９−アザ−１０−
ピリジン−２−イル］デシルベンズアミド 実施例１Ｄの標記化合物０．１０ｇ（０．２０ミリモ
ル）、２−（アミノメチル）ピリジン０．０２１ｍＬ
（０．２０ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０３０
ｇ（０．２２ミリモル）のテトラヒドロフラン／ジメチ
ルホルムアミド４：１溶液２．５ｍＬ中に含む冷（０
℃）溶液に、ＤＣＣ０．０４３ｇ（０．２１ミリモル）
を加えた。得られた反応混合物を０℃で約３０分間およ
び室温で一夜反応させた。ＴＬＣで判断して反応が実質
的に完了した時、反応混合物を１５％イソプロパノール
のクロロホルム溶液で薄めた。得られた混合物を希炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、クエン酸溶液と次に食塩水
で順次洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次に減圧濃縮して固体０．１６ｇを得た。この固体
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中１０％メタノール）を用いて精製して白色固体０．１
０ｇを得た。収率：８３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），
１．９０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝６；９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９８〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１
０（ｄｄ，Ｊ＝６；９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），
４．６５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．２０（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．１０（ｍ，１２
Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２９，３０１０，１６５０，
１６０１，１５１６，１４５４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５８８（Ｍ+）。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ5として計算値：Ｃ，６７．４４；
Ｈ，７．０３；Ｎ，１１．９２。実験値：Ｃ，６５．０
９；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．５２。
【００８７】実施例３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−８−オキソ−８−Ｎ（キノリン
−３−イル）アミノ］オクチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１Ｄの標記化合物０．１３ｇ（０．２６ミリ
モル）、３−アミノキノリン３８ｍｇ（０．２６ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９ｍｇ（０．２９ミリモル）お
よびＤＣＣ５６ｍｇ（０．２７ミリモル）を用いて製造
して残渣０．２４ｇを得た。この残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液塩化メチレン中１０％メタノー
ル）を用いて精製して所期の標記化合物３０ｍｇを得
た。収率：１９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．９８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７
０〜３．１２（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），
４．３０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），６．１
９（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．７０（ｍ，１５Ｈ），
７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１
Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２３（Ｍ+）。 分析：Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６８．３３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１１．０７。実験
値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，６．６６；Ｎ，１０．８９。
【００８８】実施例４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−８−オキソ−９−アザ−１０−
フェニル］デシルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１Ｄの標記化合物５０ｍｇ（０．１０ミリモ
ル）、ベンジルアミン１１μＬ（０．１０ミリモル）、
ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１３．５ｍｇ（０．１００ミリモル）お
よびＤＣＣ２１ｍｇ（０．１０ミリモル）を用いて製造
して白色固体０．９０ｍｇを得た。この固体をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中８％メタ
ノール）を用いて精製して所期の標記化合物４０ｍｇを
得た。収率：６８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．９０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝６；９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４；９Ｈｚ，１
Ｈ），２．７５〜３．００（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝４；９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），
４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６
０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５
０（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．３９（ｍ，１４Ｈ），
７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，１６５１，１５１６，
１４５５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５８７（Ｍ+）。 分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．６０；
Ｈ，７．２１；Ｎ，９．５５。実験値：Ｃ，６９．７
８；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．８３。
【００８９】実施例５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−７−ベンジルオ
キシカルボニル］ヘプチルベンズアミド 実施例１Ｂの標記化合物０．１１ｇ（０．２０ミリモ
ル）およびトリエチルアミン５６μＬ（０．４０ミリモ
ル）を塩化メチレン４ｍＬに含む溶液に窒素中で塩化ジ
メチルスルファモイル２２μＬ（０．２５ミリモル）を
加えた。ＴＬＣで判断して反応が実質的に完了した時、
反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を高速
液体クロマトグラフィー（１％酢酸アンモニウムを含む
アセトニトリル／水１：１展開液）を用いて精製して所
期の標記化合物５０ｍｇを得た。収率：３８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），
２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７
（ｓ，６Ｈ），２．７５〜３．００（ｍ，４Ｈ），３．
０９（ｄｄ，Ｊ＝５；９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，
１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２
Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．４１
（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９２，１７３８，１６３５，１５
３９，１４５５ｃｍ-1。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６５３
（Ｍ+）。
【００９０】実施例６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（プロパノイル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニ
ル］ヘプチルベンズアミド 実施例１Ｂの標記化合物０．１５ｇ（０．２８ミリモ
ル）およびトリエチルアミン７６μＬ（０．５５ミリモ
ル）を塩化メチレン４ｍＬに含む溶液に窒素中で塩化プ
ロピオニル２４μＬ（０．２８ミリモル）を加えた。Ｔ
ＬＣで判断して反応が実質的に完了した時、反応混合物
を冷（０℃）１Ｎ−塩酸溶液５０ｍＬに加えた。得られ
た層を分離して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次に減圧濃縮して白色固体０．１７ｇを得た。収
率：定量的。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６０２（Ｍ+）。 分析：Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ6として計算値：Ｃ，６９．８６；
Ｈ，７．２０；Ｎ，６．９８。実験値：Ｃ，７０．１
２；Ｈ，７．２７；Ｎ，７．２３。
【００９１】実施例７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ブタノイル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニ
ル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１Ｂの標記化合物０．１６ｇ（０．２９ミリ
モル）、トリエチルアミン８１μＬ（０．５８ミリモ
ル）と塩化ブチリル３０μＬ（０．２９ミリモル）を用
いて製造して白色固体０．１８ｇを得た。収率：定量
的。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１６（Ｍ+）。 分析：Ｃ36Ｈ45Ｎ3Ｏ6として計算値：Ｃ，７０．２２；
Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８２。実験値：Ｃ，７０．１
２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８９。
【００９２】実施例８ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベン
ズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１Ｂの標記化合物０．７５ｇ（０．９７ミリ
モル）、トリエチルアミン０．４０ｍＬ（２．９１ミリ
モル）と塩化メタンスルホニル７５．１μＬ（０．９７
０ミリモル）を用いて製造してベージュ色固体０．６０
ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液塩化メチレン中２％メタノール）を用いて精製
して白色固体０．３３ｇを得た。収率：５４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６
（ｓ，３Ｈ），２．６３〜３．１０（ｍ，５Ｈ），３．
８０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６〜７．４１
（ｍ，１５Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２３（Ｍ+）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２６，１６６０，１６４３，
１６０２，１５１７ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０３ｎｍ（Ｅ＝４４９４９）。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，６３．５
４；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．７４。実験値：Ｃ，６３．
７３；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．５２。
【００９３】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−カルボキシ］ヘプチルベ
ンズアミド 標記化合物を実施例１Ｄに詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例８Ａの標記化合物０．１３ｇ（０．２１ミリ
モル）、ギ酸アンモニウム０．２ｇ（３．２ミリモル）
とパラジウム炭触媒５０ｍｇを用いて製造して白色固体
０．１０ｇを得た。この固体はさらに精製することなく
利用した。収率：９１％。
【００９４】実施例９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−８−オキソ−８−Ｎ（キ
ノリン−２−イル）アミノ］オクチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例８Ｂの標記化合物０．１０ｇ（０．１９ミリ
モル）、２−アミノキノリン２７ｍｇ（０．１９ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２５ｍｇ（０．１９ミリモル）お
よびＤＣＣ３９ｍｇ（０．１９ミリモル）を用いて製造
して粗製品を得た。この物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液塩化メチレン中３％メタノール）を用い
て精製して所期の標記化合物１０ｍｇを得た。収率：８
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８
０〜３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），
４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．９
０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），
６．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．３０
（ｍ，１１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６６０（Ｍ+）。
【００９５】実施例１０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−８−オキソ−８−Ｎ（ベ
ンジル）アミノ］オクチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例８Ｂの標記化合物０．１１ｇ（０．２１ミリ
モル）、ベンジルアミン２２．５ｍＬ（０．２０６ミリ
モル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０２８ｇ（０．２１ミリモ
ル）およびＤＣＣ０．０４２ｇ（０．２１ミリモル）を
用いて製造して粗製品を得た。この物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中４％メタノー
ル）を用いて精製して白色固体７０ｍｇを得た。収率：
５４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２
（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３
Ｈ），２．７１〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７５
（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），５．９２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．２６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１０〜７．４１（ｍ，１５Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２３（Ｍ+）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１１，１６７１，１６６５，
１５１７，１４５４ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０４ｎｍ（Ｅ＝４６０９９）。 分析：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６３．６
４；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．００。実験値：Ｃ，６３．
８６；Ｈ，６．９１；Ｎ，８．７７。
【００９６】実施例１１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−８−オキソ−９−アザ−
１０−キノリン−２−イル］デシルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例８Ｂの標記化合物０．２５ｇ（０．４７ミリ
モル）、２−（アミノメチル）キノリン２００ｍｇ
（１．２６ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０６３ｇ
（０．４７ミリモル）とＤＣＣ０．０９６ｇ（０．４７
ミリモル）を用いて製造して粗製品を得た。この物質を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２．５
〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色
固体０．１７ｇを得た。収率：５３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），
２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０
〜２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．
１０（ｄｄ，Ｊ＝４；９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，
１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２
Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０〜７．３２（ｍ，９Ｈ），７．４８
（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６７４（Ｍ+）。 分析：Ｃ36Ｈ43Ｎ5Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６４．１
７；Ｈ，６．４３；Ｎ，１０．３９。実験値：Ｃ，６
４．０１；Ｈ，６．４３；Ｎ，１０．１４。
【００９７】実施例１２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（カルバモイル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニ
ル］ヘプチルベンズアミド 実施例１Ｂの標記中間体５５ｍｇ（０．１０ミリモル）
のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液にトリメチルシリルイ
ソシアネート１９μＬ（０．１５ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で約３０分間反応させた後、トリメチ
ルシリルイソシアネート３５μＬ（０．２８ミリモル）
を追加し、得られた混合物を一夜反応させた。ＴＬＣで
判断して反応が実質的に完了した時、反応混合物を減圧
濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに再溶解
し、希炭酸水素ナトリウム水と食塩水溶液で順次洗っ
た。得られた層を分離して有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮乾固して所期の標記化合物４０
ｍｇを得た。収率：６８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０
〜３．０３（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．
２１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７６
（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
６．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０〜７．３９（ｍ，１４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５８９（Ｍ+）。 分析：Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ6として計算値：Ｃ，６７．３３；
Ｈ，６．８５；Ｎ，９．５２。実験値：Ｃ，６７．３
８；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．３１。
【００９８】実施例１３ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ベンジルオキシ］ヘプチルベンズア
ミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．４２ｇ（１．２３ミリ
モル）、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ベンジルオキシプロパン酸０．３６ｇ（１．２３ミ
リモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１７ｇ（１．２３ミリモ
ル）とＤＣＣ０．２５ｇ（１．２３ミリモル）を用いて
製造して白色固体０．６４ｇを得た。この固体をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５
％メタノール）を用いて精製して白色固体０．５２ｇを
得た。収率：６８％。
【００９９】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ベンジルオキシ］ヘプチルベンズアミド 実施例１３Ａの標記化合物０．５２ｇ（０．８４ミリモ
ル）の塩化メチレン３ｍＬ冷（０℃）溶液にトリフルオ
ロ酢酸３ｍＬを加えた。得られた反応混合物を０℃で約
２０分と次に室温で１時間反応させた。ＴＬＣで判断し
て反応が実質的に完了した時、反応混合物を減圧濃縮し
て残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶かし、５％水
酸化アンモニウム水溶液と食塩水で順次洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して粗製品０．
４１ｇを得た。この製品をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中４〜６％メタノール勾配溶出液）を
用いて精製して白色固体０．２８ｇを得た。収率：６４
％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５１８（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ4として計算値：Ｃ，７１．９３；
Ｈ，７．５９；Ｎ，８．１２。実験値：Ｃ，７２．１
８；Ｈ，７．４６；Ｎ，８．０５。
【０１００】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−ベンジルオキシ］ヘプチルベン
ズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１３Ｂの標記化合物９５ｍｇ（０．１８ミリ
モル）、トリエチルアミン５１μＬ（０．３７ミリモ
ル）、塩化アセチル１３μＬ（０．１８ミリモル）を用
いて製造して所期の標記化合物１００ｍｇを得た。収
率：定量的。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），
１．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０〜３．０５（ｍ，４
Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），
４．２３〜４．５０（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．
８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．４０
（ｍ，１４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６０（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８３，１６４０，１５４９，１４
５３ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０３ｎｍ（Ｅ＝４４３７０）。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ5として計算値：Ｃ，７０．８１；
Ｈ，７．３８；Ｎ，７．５１。実験値：Ｃ，７１．０
９；Ｈ，７．４８；Ｎ，７．２５。
【０１０１】実施例１４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ベンジルオキシ］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１３Ｂの標記化合物０．１５ｇ（０．２９ミ
リモル）、トリエチルアミン８０μＬ（０．５８ミリモ
ル）、塩化メタンスルホニル２２μＬ（０．２９ミリモ
ル）を用いて製造して粗製品０．１５ｇを得た。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２
〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色
固体８０ｍｇを得た。収率：４７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７７〜３．０７（ｍ，４
Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），
３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３
５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
５．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，１５Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９６（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，１６３５，１５４０，１４
５４ｃｍ-1。 分析：Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６３．５５；Ｈ，７．００；Ｎ，６．９５。実験
値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．９４。
【０１０２】実施例１５ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチ
ルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．３７ｇ（０．１１ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−（ナフタリン−２−イルチオ）プロパン酸
０．３８ｇ（０．１１ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．
１５ｇ（０．１１ミリモル）およびＤＣＣ０．２２ｇ
（０．１１ミリモル）を用いて製造して白色固体０．６
７ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液塩化メチレン中２．５％メタノール）を用いて
単離して白色固体０．４８ｇを得た。この固体をさらに
精製することなく使用した。収率：６６％（約１０％不
純物）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６６９（Ｍ+）。 分析：Ｃ39Ｈ47Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６９．９
３；Ｈ，７．０７；Ｎ，６．２７。実験値：Ｃ，７０．
２１；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．３６。
【０１０３】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミ
ド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例１５Ａの標記化合物０．４８ｇ（０．７２
ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３ｍＬを用いて製造
して白色固体０．３９ｇを得た。この固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中３．５％メ
タノール）を用いて精製して白色固体０．２９ｇを得
た。収率：７１％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６９（Ｍ+）。
【０１０４】実施例１６ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミ
ド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１５Ｂの標記化合物０．１４ｇ（０．２５ミ
リモル）、トリエチルアミン６８μＬ（０．４９ミリモ
ル）および塩化アセチル１８μＬ（０．２５ミリモル）
を用いて製造して白色固体１５０ｍｇを得た。収率：定
量的。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０〜３．２０（ｍ，６
Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），
４．５５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜７．４５（ｍ，１２
Ｈ），７．７０〜７．８０（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１１（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６，１６４２，１５４７，１４
５３ｃｍ-1。 分析：Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，７０．６
８；Ｈ，６．７６；Ｎ，６．８７。実験値：Ｃ，７０．
７３；Ｈ，６．９３；Ｎ，６．８４。
【０１０５】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニ
ル］ヘプチルベンズアミド オキソン（商標）０．１０ｇ（０．４９ミリモル）の水
２ｍＬ溶液を実施例１６Ａの標記化合物０．１０ｇ
（０．１６ミリモル）のメタノール３ｍＬ冷（０℃）溶
液に徐々に加えると白色沈殿を生じた。この反応混合物
を室温で約２時間反応させた後、クロロホルム／水混合
物で薄めた。得られた層を分離して有機層を食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮し
て白色固体８０ｍｇを得た。この固体をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中４〜６％勾配溶出液）
を用いて精製して所期の標記化合物５０ｍｇを得た。収
率：５０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），
１．８０（ｓ，３Ｈ），２．７６〜３．０８（ｍ，４
Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．８
１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜７．７０
（ｍ，１０Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４４（Ｍ+）。 分析：Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓ・１．７Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６４．１１；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．２３。実験
値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．１５。
【０１０６】実施例１７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）
アミノ−７−ナフタリン−２−イルチオ］ヘプチルベン
ズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１５Ｂの標記化合物０．１４ｇ（０．２５ミ
リモル）、トリエチルアミン６８μＬ（０．４９ミリモ
ル）および塩化メタンスルホニル２１μＬ（０．２７ミ
リモル）を用いて製造して粗製物０．１４ｇを得た。こ
の物質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン
中２〜５％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して所
期の標記化合物９０ｍｇを得た。収率：５６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．７２〜３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３
Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．
９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．５０
（ｍ，１２Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４７（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７２，１６３５，１５２２，１４
５４ｃｍ-1。 分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６４．８
９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．４９。実験値：Ｃ，６４．
６０；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．３８。
【０１０７】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルス
ルホニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１６Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例１７Ａの標記化合物８０ｍｇ（０．１２ミ
リモル）とオキソン７８ｍｇ（０．３７ミリモル）を用
いて製造して粗製物８０ｍｇを得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２〜３％メタ
ノール勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記化合物
５０ｍｇを得た。収率：６０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．７０〜３．３３（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３
Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），
４．５３（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９２〜７．４
０（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．
５０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６８０（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４９，１６３５，１５４０，１４
５４ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０３ｎｍ（Ｅ＝４７５６１）；２
３０ｎｍ（Ｅ＝７５４５０）。 分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓ2として計算値：Ｃ，６１．８
３；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．１８。実験値：Ｃ，６２．
０５；Ｈ，６．１１；Ｎ，６．１４。
【０１０８】実施例１８ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
−７−ベンジルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．２７ｇ（０．７９ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−
ベンジルチオプロパン酸０．２０ｇ（０．７９ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１１ｇ（０．７９ミリモ
ル）およびＤＣＣ０．１６ｇ（０．７９ミリモル）を用
いて製造して粗製物０．３６ｇを得た。この物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２．５〜５
％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色固体
０．１８ｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．８７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６；１２
Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６；９Ｈｚ，１
Ｈ），２．７０〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６１
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），
４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．９
０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．３８（ｍ，
１４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５７５（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７，３０１０，１６５４，１５
１５，１４９６，１４５４ｃｍ-1。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６８．８
４；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．３０。実験値：Ｃ，６９．
１２；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．３８。
【０１０９】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−ベンジルスルホニル］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例１６Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例１８Ａの標記化合物４９．０ｍｇ（０．０
８５０ミリモル）とオキソン５３．６ｍｇ（０．２５５
ミリモル）を用いて製造して粗製物５０ｍｇを得た。収
率：９６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
１．９９（ｓ，３Ｈ），２．７０〜３．１３（ｍ，５
Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，１０Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２
（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），
４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．０
１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
７．１５〜７．４５（ｍ，１４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６０８（Ｍ+）。 分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓ2・１.５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６２．４４；Ｈ，６．９９；Ｎ，６．６２。実験
値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，６．６１；Ｎ，６．５３。
【０１１０】実施例１９ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ベンジルチオ］ヘプチルベンズアミ
ド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体０．５５ｇ（１．６１ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ベンジルチオプロパン酸０．５０ｇ（１．
６１ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．２２ｇ（１．６１
ミリモル）およびＤＣＣ０．３３ｇ（１．６１ミリモ
ル）を用いて製造して白色固体１．０ｇを得た。この固
体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレ
ン中２％メタノール）を用いて精製して白色固体０．７
４ｇを得た。収率：７３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３４（Ｍ+）。
【０１１１】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ベンジルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例１９Ａの標記化合物０．７２ｍｇ（１．１
４ミリモル）とトリフルオロ酢酸３ｍＬを用いて製造し
て粗製物０．５５ｇを得た。この物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中４〜６％メタノール勾
配溶出液）を用いて精製して所期の標記化合物０．４７
ｇを得た。収率：７７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５３４（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．７
６；Ｈ，７．３６；Ｎ，７．８７。実験値：Ｃ，７０．
０３；Ｈ，７．３２；Ｎ，７．６３。
【０１１２】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ベンジルチオ］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１９Ｂの標記化合物０．４４ｇ（０．８２ミ
リモル）、トリエチルアミン２２８μＬ（１．６５ミリ
モル）と塩化メタンスルホニル７７μＬ（０．９９ミリ
モル）を用いて製造して白色固体０．５０ｇを得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中２．５％メタノール）を用いて精製して白色固
体０．４７ｇを得た。収率：９４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．２；１０Ｈｚ，１Ｈ），２．
６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４；１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１
（ｓ，３Ｈ），２．８０〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．
７０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４０
（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．４２（ｍ，１４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１１（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７４，１６３５，１５３７，１４
５４ｃｍ-1。 分析：Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６２．８
２；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．８７。実験値：Ｃ，６２．
６９；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．８２。
【０１１３】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ベンジルスルフィニル］
ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１６Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例１９Ｃの標記化合物０．２６ｇ（０．４２
ミリモル）とオキソン０．２７ｇ（１．２７ミリモル）
を用いて製造して白色固体０．２１ｇを得た。この固体
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中２．５％メタノール）を用いて精製して白色固体２０
ｍｇを得た。収率：７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２８（Ｍ+）。
【０１１４】Ｅ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ベンジルスルホニル］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例１９Ｄに詳記した反応混合物から単
離した。収量：０．１０ｇ（３７％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１
０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），
５．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．４１（ｍ，１５Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４４（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓ2として計算値：Ｃ，５９．７
０；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．５３。実験値：Ｃ，５９．
９５；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．４５。
【０１１５】実施例２０ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
−７−フェニルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体０．２８ｇ（０．８４ミリ
モル）、２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−フェニルチ
オプロパン酸（ラセミ体）０．２０ｇ（０．８４ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１１ｇ（０．８４ミリモ
ル）およびＤＣＣ０．１７ｇ（０．８４ミリモル）を用
いて製造して白色固体０．４３ｇを得た。得られた異性
体をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中
１．５〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて分離し
て白色固体０．１３ｇを得た。収率：２８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６１（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６８．４
２；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８。実験値：Ｃ，６８．
３８；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．４６。
【０１１６】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチルベンズ
アミド 標記化合物を実施例２０Ａに詳記した反応混合物から単
離した。収量：０．１３ｇ（２８％）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６１（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６８．４
２；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８。実験値：Ｃ，６８．
１２；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４６。
【０１１７】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−フェニルスルホニル］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例１６Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２０Ａの標記化合物７０ｍｇ（０．１２ミ
リモル）とオキソン７９ｍｇ（０．３７ミリモル）を用
いて製造して白色固体７０ｍｇを得た。収率：９５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５〜３．１２（ｍ，５
Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．３
５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．００〜７．３８（ｍ，１１Ｈ），７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９４（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６４．７
３；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．０８。実験値：Ｃ，６４．
５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．７８。
【０１１８】実施例２１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−８−メチルチオ］オクチルベン
ズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．２０ｇ（０．５９ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−４−
メチルチオブタン酸０．１１ｇ（０．５９ミリモル）、
ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ７９ｍｇ（０．５９ミリモル）およびＤ
ＣＣ０．１２ｇ（０．５９ミリモル）を用いて製造して
白色固体０．３０ｇを得た。収率：定量的。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５１４（Ｍ+）。 分析：Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６５．４
７；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．１８。実験値：Ｃ，６５．
１５；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．１５。
【０１１９】実施例２２ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチルベンズアミ
ド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物２．０ｇ（５．７４ミリモ
ル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−フェニルチオプロパン酸１．９ｇ（５．７４
ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．８ｇ（５．７４ミリモ
ル）およびＤＣＣ１．２ｇ（５．７４ミリモル）を用い
て製造して白色固体３．４ｇを得た。この固体をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５
％メタノール）を用いて精製して白色固体２．５ｇを得
た。収率：６９％。 分析：Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６７．８
２；Ｈ，７．３２；Ｎ，６．７８。実験値：Ｃ，６７．
５７；Ｈ，７．２０；Ｎ，６．５２。
【０１２０】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−フェニルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２２Ａの標記化合物２．４ｇ（３．８７ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸６ｍＬを用いて製造して白
色泡状物２．１ｇを得た。この泡状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中２．５〜３．５％メタ
ノール勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記化合物
１．１ｇを得た。収率：５５％。 分析：Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．３
３；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．０８。実験値：Ｃ，６９．
６０；Ｈ，７．４３；Ｎ，８．０７。
【０１２１】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−フェニルチオ］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２２Ｂの標記化合物１．０ｇ（１．９ミリモ
ル）、トリエチルアミン０．５３ｍＬ（０．３９ミリモ
ル）と塩化メタンスルホニル０．１８ｍＬ（０．２３ミ
リモル）を用いて製造して粗製物を得た。この物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２
％メタノール）を用いて精製して白色固体０．７０ｇを
得た。収率：６４％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９７（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．９２。実験
値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．８８。
【０１２２】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−フェニルスルホニル］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例１６Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２２Ｃの標記化合物０．５１ｇ（０．８５
ミリモル）とオキソン０．６３ｇ（２．９９ミリモル）
を用いて製造して白色固体０．５４ｇを得た。この固体
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中２％メタノール）を用いて精製して白色固体０．４７
ｇを得た。収率：８７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３０（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓ2として計算値：Ｃ，５９．１
２；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．６７。実験値：Ｃ，５８．
８９；Ｈ，６．３１；Ｎ，６．８１。
【０１２３】Ｅ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−フェニルスルフィニル］
ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２２Ｄに詳記した反応混合物から単
離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），
１．８９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３；１３
ｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，５Ｈ），３．２５（ｄｄ，
Ｊ＝４；１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，３
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜
７．７５（ｍ，１０Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１４（Ｍ+）。
【０１２４】実施例２３ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−キノリン−２−イルチオ］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物１．８ｇ（５．２ミリモ
ル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−４−（キノリン−２−イルチオプロ）パン酸１．
８ｇ（５．２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．７０ｇ
（５．２ミリモル）およびＤＣＣ１．１ｇ（５．２ミリ
モル）をジメチルホルムアミド２ｍＬを含むテトラヒド
ロフラン１５ｍＬ中で用いて製造して黄色固体３．１ｇ
を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液トルエン中３５％酢酸エチル）を用いて精製して白
色固体１．８ｇを得た。収率：５１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），
１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５
７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），
４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．３８（ｍ，１０
Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０
（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６７０（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９２，１７１５，１６３７，１５
９４，１５１８ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２１０ｎｍ（Ｅ＝５８２４７）；２
５７ｎｍ（Ｅ＝２３５８６），３２７ｎｍ（Ｅ＝５６２
８），３３９（Ｅ＝６０８２）。
【０１２５】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−キノリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２３Ａの標記化合物２．４ｇ（３．８７ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸６ｍＬを用いて製造して白
色固体１．５ｇを得た。この固体の一部（０．５ｇ）を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３〜１
０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して所期の標
記化合物０．４３ｇを得た。残りの固体１．０ｇはさら
に精製することなく使用した。収率：９３％。 分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．４
５；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．８２。実験値：Ｃ，６９．
５９；Ｈ，６．５８；Ｎ，９．６１。
【０１２６】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２−イルチ
オ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２３Ｂの標記化合物１．０ｇ（１．８ミリモ
ル）、トリエチルアミン０．４９ｍＬ（３．６ミリモ
ル）と塩化メタンスルホニル０．１６ｍＬ（０．２１０
ミリモル）を用いて製造して淡黄色固体１．１ｇを得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液
トルエン中４０％酢酸エチル）を用いて精製して白色固
体０．５４ｇを得た。収率：４９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４９（Ｍ+）。 分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６２．９
４；Ｈ，６．２１；Ｎ，８．６４。実験値：Ｃ，６２．
６７；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．４２。
【０１２７】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２−イルスル
ホニル］ヘプチルベンズアミド 実施例２３Ｃの標記化合物０．１７ｇ（０．２６２ミリ
モル）の塩化メチレン５ｍＬ冷（０℃）溶液にｍ−クロ
ロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）０．１８ｇ（２当量）を２
回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温に温め、
次に約９０分間反応させた。反応混合物を次に塩化メチ
レンで薄め、炭酸水素ナトリウム／食塩水１：９混合物
で洗った。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して白色固体０．２１ｇを得た。
この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液酢酸
エチル中４０％トルエン）で精製して白色固体１１０ｍ
ｇを得た。収率：６１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），
２．８０〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３
Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４；１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３；１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０
（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，
１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．４０（ｍ，９
Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０
（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６８１（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４，１６７５，１６３４，１５
３１，１４５４ｃｍ-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２３６ｎｍ（Ｅ＝４８４２２）；２
０５ｎｍ（Ｅ＝５８７０８）。
【０１２８】Ｅ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−キノリン−２−イルスル
フィニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２３Ｄの反応混合物から単離した。
収量：２０ｍｇ（１１％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．７０〜３．２１（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３
Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），
５．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），６．９２〜７．４１（ｍ，１１Ｈ），７．
８０〜８．００（ｍ，４Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【０１２９】実施例２４ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
−７−キノリン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２３Ｂの標記化合物０．３６ｇ（０．６３ミ
リモル）、塩化アセチル４５μＬ（０．６３ミリモル）
とトリエチルアミン１７５μＬ（１．２６ミリモル）と
を用いて製造して白色固体０．３６ｇを得た。この固体
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中３％メタノール）を用いて精製して白色固体０．３５
ｇを得た。収率：９０％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１２（Ｍ+）。
【０１３０】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−キノリン−２−イルスルフィニ
ル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２３Ｄに詳記した操作に、反応剤を
−７８℃で混合したこと以外は実質的に従って、実施例
２４Ｂの標記化合物０．１５ｇ（０．２４５リモル）と
ＭＣＰＢＡ７３ｍｇ（０．９５ミリモル）とを塩化メチ
レン５ｍＬ中で用いて製造して白色固体０．１７ｇを得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中３〜６％メタノール勾配溶出液）を用いて精製
して白色固体７０ｍｇを得た。収率：４７％。 分析：Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６６．８
６；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．９１。実験値：Ｃ，６７．
１３；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．６３。
【０１３１】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−キノリン−２−イルスルホニ
ル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２３Ｄに詳記した操作に実質的に従
って、実施例２４Ｂの標記化合物１１０ｍｇ（０．１８
０ミリモル）とＭＣＰＢＡ１１０ｍｇ（１．９５ミリモ
ル）とを塩化メチレン５ｍＬ中で用いて製造して白色固
体２００ｍｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液塩化メチレン中４％メタノール）を用
いて精製して白色固体８０ｍｇを得た。収率：６７％。 分析：Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６５．２
０；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，６５．
４９；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．６１。
【０１３２】実施例２５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−インドール−３−イル］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体０．３０ｇ（０．８８ミリ
モル）、２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−インドール
−３−イルプロパン酸（ラセミ体）０．２２ｇ（０．８
８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１２ｇ（０．８８ミ
リモル）およびＤＣＣ０．１８ｇ（０．８８ミリモル）
を用いて製造して白色固体０．３６ｇを得た。この固体
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中２％メタノール）を用いて精製して白色固体４０ｍｇ
を得た。収率：８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），
１．８２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８；１２
Ｈｚ，１Ｈ），２．６５〜３．２２（ｍ，５Ｈ），３．
３９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０
（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１０
（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，
１Ｈ），７．０１〜７．３８（ｍ，１２Ｈ），７．６２
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６８（Ｍ+）。 分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ4Ｏ4・０．３３ＣＨ2Ｃｌ2として計算
値：Ｃ，６９．１０；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．３９。実
験値：Ｃ，６９．４２；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．９９。
【０１３３】実施例２６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−フェニル］ヘプチルベンズ
アミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体０．１３ｇ（０．３８ミリ
モル）、（２Ｒ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−
フェニルプロパン酸７９ｍｇ（０．３８ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ５２ｍｇ（０．３８ミリモル）およびＤＣ
Ｃ７９ｍｇ（０．３８ミリモル）を用いて製造して白色
固体０．２０ｇを得た。収率：定量的。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５３０（Ｍ+）。
【０１３４】実施例２７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルカルボニルオ
キシ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体３７４ｍｇ（１．１ミリモ
ル）、（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−（ナフタリン−２−イルカルボニルオキシ）
プロパン酸４１０ｍｇ（１．１８ミリモル）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ１４９ｍｇ（１．１ミリモル）およびＤＣＣ２２
７ｍｇ（１．１ミリモル）を用いて製造して無色泡状物
７５０ｍｇを得た。この泡状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液トルエン中３５％酢酸エチル）を用い
て精製して白色泡状物５７０ｍｇを得た。収率：８０
％。
【０１３５】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エ
タノイル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルカルボニ
ルオキシ］ヘプチルベンズアミド 実施例２７Ａの標記化合物１００ｍｇ（０．１４ミリモ
ル）の塩化メチレン３ｍＬの冷（０℃）溶液にトリフル
オロ酢酸１ｍＬを加えた。得られた反応混合物を約３０
分間０℃でおよび１時間室温で反応させた。反応混合物
を次に塩化メチレンで薄め、減圧濃縮して残渣を得た。
この残渣を塩化メチレンに再溶解し、２０％水酸化アン
モニウム水と食塩水で順次洗った。得られた層を分離し
て有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してガラス状物質９０
ｍｇを得た。この物質を塩化メチレンに溶解し、トリエ
チルアミン３９μＬ（０．２８ミリモル）と塩化アセチ
ル１１μＬ（０．１４ミリモル）と混合した。室温で約
９０分間反応後、反応混合物を酢酸エチルで薄め、１Ｎ
−塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次
洗った。得られた層を分離して有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して無色ガラス状物を
得た。このガラス状物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液酢酸エチル中２０％トルエン）を用いて精製し
て所期の標記化合物４０ｇをガラス状物として得た。収
率：４６％。 分析：Ｃ37Ｈ41Ｎ3Ｏ6として計算値：Ｃ，７１．２５；
Ｈ，６．６２；Ｎ，６．７４。実験値：Ｃ，７１．３
２；Ｈ，６．７０；Ｎ，６．６７。
【０１３６】実施例２８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イ
ルカルボニルオキシ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２７Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、トリフルオロ酢酸２ｍＬ、製造例２７Ａの標記中
間体３５０ｍｇ（０．５１ミリモル）、トリエチルアミ
ン１４２μＬ（１．０２ミリモル）および塩化メタンス
ルホニル４８μＬ（０．６１ミリモル）を塩化メチレン
５ｍＬ中で用いて製造して残渣を得た。この残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液トルエン中５０％酢
酸エチル）を用いて精製して白色粉末２４０ｍｇを得
た。収率：７１％。
【０１３７】実施例２９ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベンズア
ミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作にＮ−メ
チルモルホリン１．０９ｍＬ（１０ミリモル）も反応混
合物に加えた点を除いて実質的に従って、（Ｓ）−２−
Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−カルバモ
イルプロパン酸２．６ｇ（１０ミリモル）、製造例１Ｄ
の標記中間体３．４ｇ（１０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2
Ｏ１．４８ｇ（１１ミリモル）およびＤＣＣ２．４ｇ
（１１ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍＬ中で用い
て製造して所期の標記化合物４．４ｇを得た。収率：７
６％。
【０１３８】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−カルバモイル］ヘプチルベンズアミド ５％パラジウム炭０．５ｇのエタノール９５ｍＬ懸濁液
に実施例２９Ａの標記中間体４ｇ（６．７ミリモル）を
加えた。得られた反応混合物を次に６０ｐｓｉの水素ガ
ス下で一夜急速に撹拌した。ＴＬＣで判断して反応が実
質的に完了した時、５％パラジウム炭を濾去し、得られ
る溶液を減圧濃縮して固体２．６ｇを得た。この固体を
ジエチルエーテル中で実質的に溶解するまでかきまぜた
後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル／
ヘキサン混合物から再結晶して固体２．４ｇを得た。収
率：８０％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ+）。
【０１３９】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−（ピリ
ジン−２−イルスルホニル）アミノ−７−カルバモイ
ル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２９Ｂの標記化合物７５ｍｇ（０．１６ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン４０μＬ（０．３６ミリ
モル）と塩化ピリジン−２−イルスルホニル３５ｍｇ
（０．２０ミリモル）を用いて製造して粗製物を得た。
この物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化
メチレン中１０％メタノール）を用いて精製して白色固
体７０ｍｇを得た。収率：７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６；１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０
〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．
１８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．８０〜７．９２
（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９６（Ｍ+）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４０８，３０２５，１６７８，
１６６０，１５１７ｃｍ-1。 分析：Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６０．４
９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．７６。実験値：Ｃ，６
０．７５；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．８１。
【０１４０】実施例３０ ［２Ｒ−(２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊)］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ−７−カルバ
モイル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２９Ｂの標記化合物９０ｍｇ（０．２０ミリ
モル）、ＮＭＭ２２μＬ（０．２０ミリモル）と塩化キ
ノリン−８−イルスルホニル４５ｍｇ（０．２０ミリモ
ル）を用いて製造して粗製品５０ｍｇを得た。この物質
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン
中１０％メタノール）を用いて精製して白色固体２０ｍ
ｇを得た。収率：１５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），
２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．９０（ｍ，３
Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），
４．０９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
５．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．４
０（ｍ，９Ｈ），７．５０〜７．６３（ｍ，３Ｈ），
８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４６（Ｍ+）。
【０１４１】実施例３１ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチ
ルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体１．０ｇ（０．２９ミリモ
ル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸０．９
５ｇ（０．２９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．４０ｇ
（０．２９リモル）とＤＣＣ０．６ｍｇ（０．２９ミリ
モル）を用いて製造して白色固体１．９０ｇを得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中２．５％メタノール）を用いて精製して白色泡
状物１．５ｍｇを得た。収率：７９％。 分析：Ｃ37Ｈ47Ｎ3Ｏ7として計算値：Ｃ，６８．８２；
Ｈ，７．３４；Ｎ，６．５４。実験値：Ｃ，６８．６
５；Ｈ，７．２０；Ｎ，６．７７。
【０１４２】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミ
ド 実施例３１Ａの標記化合物の塩化メチレン５ｍＬ冷（０
℃）溶液にトリエチルシラン１ｍＬと続いてトリフルオ
ロ酢酸２ｍＬを加えた。約３０分間反応後、反応混合物
を室温に温めてさらに６０分間反応させた。ＴＬＣで判
断して反応が実質的に完了した時、反応混合物を減圧濃
縮して無色油２．１ｇを得た。この油をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中３〜１０％メタノール
勾配溶出液）を用いて精製して白色固体０．７５ｇを得
た。収率：４２％。
【０１４３】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニ
ル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３１Ｂの標記化合物０．２０ｇ（０．２６ミ
リモル）、ＮＭＭ８８μＬ（０．８０ミリモル）と塩化
メタンスルホニル２２μＬ（０．２８ミリモル）を用い
て製造して粗製物０．２０ｇを得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２％メ
タノール）を用いて精製して白色固体７０ｍｇを得た。
収率：４４％。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，６３．５
４；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．７４。実験値：Ｃ，６３．
８０；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．７３。
【０１４４】実施例３２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（エタノイル）アミノ−７−ベンジルチオ］ヘプチルベ
ンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１Ｄの標記中間体０．４３ｇ（１．３ミリモ
ル）、（Ｒ）−２−Ｎ（エタノイル）アミノ−３−ベン
ジルチオプロパン酸０．３２ｇ（１．３ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１７ｇ（１．３ミリモル）とＤＣＣ
０．２６ｇ（１．３ミリモル）とを用いて製造して白色
固体０．６５ｇを得た。この固体をフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５％メタノー
ル）を用いて精製して白色固体７０ｍｇを得た。収率：
４４％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５７５（Ｍ+）。 分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６８．８
４；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．３０。実験値：Ｃ，６９．
０９；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．４２。
【０１４５】実施例３３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ナフタリン−１−イルスルホニル）アミノ−７−カル
バモイル］ヘプチルベンズアミド 実施例２９Ｂの標記化合物２００ｍｇ（０．４４０ミリ
モル）とＮＭＭ０．０５３ｍＬ（０．４８５ミリモル）
とを無水テトラヒドロフラン８ｍＬ中に含む溶液に塩化
ナフタリン−１−イルスルホニル１０５ｍｇ（０．４６
２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で一
夜撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中１０％メタノール
の溶媒系を用いた）で判断して反応が実質的に完了した
時、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を
酢酸エチルで薄め、飽和硫酸水素カリウム、食塩水と炭
酸水素ナトリウムで順次洗った。得られた溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色泡状物
３００ｍｇを得た。この泡状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム中５％メタノー
ル）を用いて精製して白色泡状物１９０ｍｇを得た。収
率：６７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４５（Ｍ+）。 分析：Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６５．２
０；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，６５．
４９；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．４８。
【０１４６】実施例３４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ナフタリン−２−イルスルホニル）アミノ−７−カル
バモイル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２９Ｂの標記化合物２００ｍｇ（０．４４０
ミリモル）、ＮＭＭ０．０５３ｍＬ（０．４８５ミリモ
ル）と塩化ナフタリン−２−イルスルホニル１０５ｍｇ
（０．４６２ミリモル）を用いて製造した。得られた物
質をフラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、溶
出液クロロホルム中３％メタノール）を用いて精製して
所期の標記化合物２１７ｍｇを白色泡状物として得た。
収率：７７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４５（Ｍ+1）。 分析：Ｃ35Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６５．２
０；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，６５．
５０；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．８２。
【０１４７】実施例３５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ナフタリン−１−イルエチルスルホニル）アミノ−７
−カルバモイル］ヘプチルベンズアミド ナフタリン−１−イルエチルスルホニルクロリド１１８
ｍｇ（０．４６２ミリモル）のテトラヒドロフラン８ｍ
Ｌ溶液を実施例２９Ｂの標記化合物２００ｍｇ（０．４
４０ミリモル）とＮＭＭ０．０５３ｍＬ（０．４８５ミ
リモル）のテトラヒドロフラン８ｍＬ冷（０℃）溶液に
徐々に加えた。得られた反応混合物を一夜撹拌した。Ｔ
ＬＣで判断して反応が実質的に完了した時、反応混合物
を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルで薄
め、次に飽和硫酸水素カリウム、食塩水と炭酸水素ナト
リウムで順次洗った。得られた溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、溶出
液クロロホルム中３％メタノール）を用いて精製して白
色泡状物１２６ｍｇを得た。収率：４２．５％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６７３（Ｍ+1）。 分析：Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６６．０
５；Ｈ，６．５９；Ｎ，８．３３。実験値：Ｃ，６６．
３０；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．２２。
【０１４８】実施例３６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（ナフタリン−２−イルメチルスルホニル）アミノ−７
−カルバモイル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例３３に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２ＢＡの標記中間体１．３６ｇ（６ミリモ
ル）、ＮＭＭ０．０３３ｍＬと塩化ナフタリン−２−イ
ルメチルスルホニル１．２６ｇ（６ミリモル）を塩化メ
チレン５０ｍＬ中で窒素下に用いて製造して白色泡状物
４００ｍｇを得た。収率：７７％。 分析：Ｃ37Ｈ42Ｎ3Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６５．６
３；Ｈ，６．４３；Ｎ，８．５０。実験値：Ｃ，６５．
５２；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．４３。
【０１４９】実施例３７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニルチオ）］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物１．２ｇ（３．４９ミリモ
ル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−ｐ−フルオロフェニルチオプロパン酸１．１
ｇ（３．４９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．４７ｇ
（３．４９ミリモル）とＤＣＣ０．７２ｇ（３．４９ミ
リモル）を用いて製造して白色固体２．１ｇを得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中３％メタノール）を用いて精製して白色固体
１．７ｇを得た。収率：７７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３７（Ｍ+）。 分析：Ｃ35Ｈ44ＦＮ3Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６５．９
１；Ｈ，６．９５；Ｎ，６．５９。実験値：Ｃ，６５．
７１；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．５０。
【０１５０】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−（ｐ−フルオロフェニルチオ）］ヘプチルベンズ
アミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例３７Ａの標記化合物１．７ｇ（２．６７ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸５ｍＬを用いて製造して白
色固体１．４ｇを得た。この固体をフラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン中２．５〜３％メタノール勾
配溶出液）を用いて精製して白色固体０．８３ｇ（ｍ．
ｐ．６３〜６５℃）を得た。収率：５９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５３８（Ｍ+）。 分析：Ｃ30Ｈ36ＦＮ3Ｏ3Ｓとして計算値：Ｃ，６７．０
１；Ｈ，６．７５；Ｎ，７．８１。実験値：Ｃ，６７．
２４；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．７３。
【０１５１】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニル
チオ）］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３７Ｂの標記化合物０．５０ｇ（０．９３ミ
リモル）、トリエチルアミン２５８μＬ（１．８６ミリ
モル）と塩化メタンスルホニル８６．４μＬ（１．１２
ミリモル）を用いて製造して粗製物を得た。この物質を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中
２％メタノール）を用いて精製して白色固体０．４６ｇ
を得た。収率：８１％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１５（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ38ＦＮ3Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６０．
４７；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．８２。実験値：Ｃ，６
０．７３；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．８８。
【０１５２】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニル
スルフィニル）］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を
実施例２３Ｄに詳記した操作に実質的に従って、実施例
３７Ｃの標記化合物０．２２ｇ（０．３５７ミリモル）
とＭＣＰＢＡ０．１１ｇ（１当量）を用いて製造して白
色固体０．２３ｇを得た。この固体をフラッシュクロマ
トグラフィー（塩化メチレン中２．５〜３％メタノール
勾配溶出液）を用いて精製して白色固体０．１３ｇを得
た。収率：５７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３２（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ38ＦＮ3Ｏ6Ｓ2として計算値：Ｃ，５８．
９４；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．６５。実験値：Ｃ，５
９．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．８１。
【０１５３】Ｅ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニル
スルホニル）］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２３Ｄに詳記した操作に実質的に従
って、実施例３７Ｃの標記化合物０．１９ｇ（０．３０
９ミリモル）とＭＣＰＢＡ０．１９ｇ（２当量）を用い
て製造して粗製物０．２２ｇを得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中２．５
％メタノール）を用いて精製して白色固体０．１５ｇを
得た。収率：７５％。この標記化合物は実施例３７Ｄに
詳記した反応混合物からも単離した。収量：６０ｍｇ。 分析：Ｃ31Ｈ38ＦＮ3Ｏ7Ｓ2として計算値：Ｃ，５７．
４８；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．４９。実験値：Ｃ，５
７．１９；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．２３。
【０１５４】実施例３８ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−ピリジン−４−イルチオ］ヘプチル
ベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．２０ｇ（０．５８７ミ
リモル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−ピリジン−４−イルチオプロパン酸
０．１８ｇ（０．５８７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
０．７９ｇ（０．５８７リモル）とＤＣＣ０．１２ｇ
（０．５８７ミリモル）を用いて製造して淡黄色固体
０．３９ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液塩化メチレン中４％メタノール）を用い
て精製して白色固体０．１９ｇを得た。収率：５３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２１（Ｍ+）。
【０１５５】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−ピリジン−４−イルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例３８Ａの標記化合物０．１６ｇ（０．２５
８ミリモル）とトリフルオロ酢酸３ｍＬを用いて製造し
て白色固体０．１４ｇを得た。収率：５９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ+）。
【０１５６】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４−イルチ
オ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３８Ｂの標記化合物０．１４ｇ（０．２７ミ
リモル）、トリエチルアミン７５μＬ（０．５４ミリモ
ル）と塩化メタンスルホニル２５μＬ（０．３２ミリモ
ル）を用いて製造して粗製物１３０ｍｇを得た。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中４
〜６％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色固
体９０ｍｇを得た。収率：５６％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９８（Ｍ+）。 分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，６０．１
８；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．３６。実験値：Ｃ，６０．
４３；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．０７。
【０１５７】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４−イルスル
フィニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２３Ｄに詳記した操作に実質的に従
って、実施例３８Ｃの標記化合物８０ｍｇ（０．１３４
ミリモル）とＭＣＰＢＡ４０ｍｇ（０．９５当量）とを
用いて製造して白色固体０．８０ｇを得た。この固体を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中
４％メタノール）を用いて精製して無色油３０ｍｇを得
た。収率：３６％。
【０１５８】Ｅ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−ピリジン−４−イルスル
ホニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物は実施例３８Ｄに詳記した反応混合物から単
離した。収量：４４ｍｇ白色固体。
【０１５９】実施例３９ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−Ｎ（メチル）テトラゾリルチオ］ヘ
プチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物１．１２ｇ（３．３ミリモ
ル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−Ｎ−（メチル）テトラゾリルチオプロパン酸
１．０ｇ（３．３ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．４５
ｇ（３．３ミリモル）とＤＣＣ０．６８ｇ（３．３ミリ
モル）を用いて製造して白色固体１．９ｇを得た。この
固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メチ
レン中３％メタノール）を用いて精製して白色固体１．
１ｇを得た。収率：５２％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２６（Ｍ+）。 分析：Ｃ31Ｈ43Ｎ7Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，５９．５
０；Ｈ，６．９３；Ｎ，１５．６７。実験値：Ｃ，５
９．７９；Ｈ，７．０３；Ｎ，１５．３８。
【０１６０】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−Ｎ（メチル）テトラゾリルチオ］ヘプチルベンズ
アミド 標記化合物を実施例１３Ｂに詳記した操作に実質的に従
って、実施例３９Ａの標記化合物１．１ｇ（１．７６ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸５ｍＬを用いて製造して粗
製物０．８７ｇを得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン中４〜６％メタノール勾配溶
出液）を用いて精製して所期の標記化合物０．５８ｇを
得た。収率：６３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５２６（Ｍ+）。
【０１６１】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−Ｎ（メチル）テトラゾリ
ルチオ）］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例６に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例３９Ｂの標記化合物０．５８ｇ（１．１０ミ
リモル）、トリエチルアミン３０５μＬ（２．２０ミリ
モル）と塩化メタンスルホニル１０２μＬ（１．３２ミ
リモル）を用いて製造して粗製物０．６１ｇを得た。こ
の物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中３％メタノール）を用いて精製して白色固体
０．４８ｇを得た。収率：７３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６０４（Ｍ+）。 分析：Ｃ27Ｈ37Ｎ7Ｏ5Ｓ2として計算値：Ｃ，５３．７
１；Ｈ，６．１８；Ｎ，１６．２４。実験値：Ｃ，５
３．６４；Ｈ，６．１８；Ｎ，１６．０９。
【０１６２】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
チルスルホニル）アミノ−７−Ｎ（メチル）テトラゾリ
ルスルフィニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を
実施例２３Ｄに詳記した操作に実質的に従って、実施例
３９Ｃの標記化合物０．１５ｇ（０．２４８ミリモル）
とＭＣＰＢＡ０．０７８ｇ（１当量）を用いて製造して
粗製物０．１７ｇを得た。この物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（塩化メチレン中２．５〜３％メタノール
勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記化合物０．７
０ｇを得た。収率：４７％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２０（Ｍ+）。
【０１６３】実施例４０ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ホルミル）アミノ−
７−フェニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記化合物０．１８ｇ（０．５２ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ホルミル）アミノ−３−フ
ェニルプロパン酸０．１０ｇ（０．５２ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０７ｇ（０．０５２ミリモル）とＤＣ
Ｃ０．１１ｇ（０．５２ミリモル）を用いて製造して白
色固体０．２６ｇを得た。この固体をフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液塩化メチレン中２％メタノール）
を用いて精製して白色固体０．１７ｇを得た。収率：６
３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５１６（Ｍ+）。
【０１６４】実施例４１ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（トリフルオロメチルカルボニル）アミノ−７−ベンジ
ルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミド 実施例１Ｂの標記化合物０．１３ｇ（０．２４ミリモ
ル）の無水エタノール３ｍＬ溶液にＳ−エチルトリフル
オロチオアセテート４６ｍＬ（０．３５７ミリモル）を
加えた。得られた反応混合物を室温で約２時間反応後、
エタノール３ｍＬとＳ−エチルトリフルオロチオアセテ
ート０．５ｍＬを追加した。ＴＬＣで判断して反応が実
質的に完了した時、混合物を減圧濃縮して白色固体０．
１３ｇを得た。固体をカラムクロマトグラフィー（Ｒａ
ｉｎｉｎＣ１８カラム、溶出液塩化メチレン）を用いて
さらに精製して白色固体８０ｍｇを得た。収率：５３
％。
【０１６５】実施例４２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ
（トリフルオロメチルカルボニル）アミノ−７−ナフタ
リン−２−イルチオ］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例４１に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１５Ｂの標記化合物０．１２ｇ（０．２１ミ
リモル）とＳ−エチルトリフルオロチオアセテートをエ
タノール４ｍＬ中で用いて白色固体０．１３ｇを得た。
この固体を分別ＨＰＬＣ（溶出液酢酸アンモニウムを含
むアセトニトリルと水）を用いて精製して所期の標記化
合物７０ｍｇを得た。収率：５０％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５１６（Ｍ+）。
【０１６６】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。
【０１６７】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる本発明の化合物の量を意味する。本発明方法
が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は適切な治療的およ
び予防的の双方の処置も含む。本発明により治療的また
は予防的効果を得るために投与される化合物の具体的な
投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経
路、処置すべき病状、処置される対象などを含むその症
例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典型的
日用量は本発明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから
約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般に約
０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、
最適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
【０１６８】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。
【０１６９】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。
【０１７０】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。
【０１７１】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。
【０１７２】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０１７３】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０１７４】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける．
【０１７５】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。
【０１７６】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７７】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１７８】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。
【０１７９】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。
【０１８０】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻
害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通り。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）
【０１８１】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、食塩１
０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜イン
キュベート）１０ｍＬの入った管に移した。一夜培養し
た培養物少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを
含むＬＢ−寒天（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培
地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ
のシングル・コロニーを単離した。得られたシングル・
コロニーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含む
ＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、３２℃で激しく振とうし
ながら一夜培養した。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイ
クリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地に植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら培養物が対数期の中央に
達するまで培養した。
【０１８２】Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
対数期の中央まで培養した。
【０１８３】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−食塩勾配の
緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳＱＮＹ
ＰＩＶを用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５
５４〜５６０（１９９０）に記載のようにしてｐ１ペプ
チド（ＳＱＮＹ）の生成を測定するＨＰＬＣによって測
定した。
【０１８４】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。活性画分を集め、アミコン・スタード・セルをＹＭ
−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した後、予め緩
衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチオン交換樹
脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。検体は２５
℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で３０分間に
洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−食塩の直線的勾
配濃度を用いて４０分かけてプロテアーゼを溶出した。
カラムを無勾配的に０．４５Ｍ−食塩を含む緩衝液Ａで
３０分間に洗った。
【０１８５】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを１Ｍ−食塩を含む緩衝液Ａと平衡化したス
ペローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カラムをこの
緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で洗い、ＨＩ
Ｖプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
【０１８６】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。
【０１８７】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−食塩、１μｇ／ｍＬＥ６４および２μｇ／
ｍＬアプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分間４
℃で培養し、ＢｒａｎｓｏｎTM・セル・ディスラプター
を６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回超音波をか
けた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離した。未修飾
ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ−５０カラ
ムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分的に精製
し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液中で貯蔵
した。
【０１８８】ＩＩ．基質の調製 Ｎα−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製 保護ペプチド樹脂Ｎα−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。
【０１８９】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０１９０】Ｃ．精製 粗Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨを０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液２００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロン
のフィルターを通して濾過した。得られた溶液を予め同
じ緩衝液で平衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖ
ｙｄａｃ・Ｃ−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムに
かけた。ペプチドを８５５分間に７．５〜２５％アセト
ニトリルの直線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集め
た。画分を４．６×２５０ｍｍＶｙｄａｃＣ−１８カラ
ム上同様な緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分
析した。所期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥
して１．２０６ｇ（６２％）を得た。単離したＮα−ビ
オチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ
酸分析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝
１．１、Ｓｅｒ＝０．９６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝
１．１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝
０．７８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子
衝撃質量分析は１２８８に分子イオンピークを示し、こ
れも理論値と一致した。
【０１９１】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．２０６ｇ、０．９３６ミリ
モル）をｐＨ９．５の０．１Ｍ−ホウ酸ナトリウム１０
０ｍＬに溶かした。そこで、イソチオシアン酸フルオレ
ッセイン３ｇ（７．７ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド１５ｍＬ溶液を２時間に１０回、等量づつに分割して
反応混合物に加えた。得られる混合物を最終添加後１時
間反応させた。５Ｎ−塩酸を用いて溶液をｐＨ３とし、
生じた沈殿を遠心分離で除去した。
【０１９２】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。
【０１９３】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ−４−モルホリンエ
タンスルホン酸（ｐＨ５．５）、０．０２Ｍ−食塩、
０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００１Ｍ−ＤＴＴ、１．
０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−食
塩、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。
【０１９４】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮα−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。
【０１９５】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘ（商標）機に装着し、洗い、脱気し、測定し
た。サンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍ
に現れるエピ螢光を検出した。
【０１９６】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ50値を表Ｉ
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ＊，
４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オ
キソエ チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニル
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチル
アミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２
−キノリニルカルボキサミドを用いて補正した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＹ 7431−4Ｃ 31/47 ＡＢＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/08 7106−4Ｈ 237/22 7106−4Ｈ 255/28 9357−4Ｈ 311/13 7419−4Ｈ 311/14 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/00 213/70 213/71 215/12 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ルイス・ニコラス・ジュンガイム アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、ミードウブルック・ドラ イブ8218番 (72)発明者 ティモシー・アラン・シェパード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッパリー・エルム・ コート8463番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｚは水素、ホルミル、カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6
    アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、−ＣＯ
    −ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはＣ1〜
    Ｃ6アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、アリ
    ール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環、不飽
    和ヘテロ環またはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルであり；Ｒ1
    はアリール、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｒ1x
    であるが、ここにＲ1xはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロ
    アルキルであり；Ｒ2はアミノ酸側鎖、−（ＣＨ2）y−
    Ｘ−Ｒ2a、シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−（ＣＨ
    2）y−ＳＯw−［１−Ｎ（Ｒ2c）−テトラゾール−５−
    イル］であるが、ここにｙは０，１，２または３であ
    り；ｘは結合、２価（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、２価（Ｃ
    2〜Ｃ4）アルキニル、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
    ＣＯ−ＮＲ2b−、−ＮＲ2b−ＣＯ−、−Ｎ2b−、−ＣＯ
    −、−Ｏ−、−ＳＯw−であり；ｗは０，１または２で
    あり；Ｒ2aはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、不飽和ヘテ
    ロ環、ヘテロ環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽
    和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはヘテロ環（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2bは水素またはＣ1〜Ｃ4ア
    ルキルであり；Ｒ2cは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリー
    ル、不飽和ヘテロ環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルま
    たは不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは
    アリールまたは不飽和ヘテロ環であり；Ｒ3は構造 【化２】 で示される基であるが、ここにｐは４または５であり；
    ｌは３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｒ5とＲ6とは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
    ミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、
    Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ
    環または不飽和ヘテロ環から独立に選ばれるものである
    が、但し、Ｚが水素、ホルミル、カルバモイル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルカノイルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル
    であり；Ｒ2がアミノ酸側鎖または−（ＣＨ2）y−Ｘ−
    Ｒ2aであるが、ここにｙは０，１，２または３であり；
    Ｘは結合、−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−ＮＲ2b−であ
    り；Ｒ2bは水素であり；そしてＲ2aはアリール、ヘテロ
    環または不飽和ヘテロ環である時には、Ｒ1はアリール
    またはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルでなければならない］で
    示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 式ＩＡ 【化３】 ［式中、Ｚは−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはアリー
    ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはＣ5〜Ｃ7シク
    ロアルキルであり；Ｒ2は−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ3）2または−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2である］で示される
    化合物である請求項１の化合物またはその医薬的に許容
    し得る塩。
  3. 【請求項３】式ＩＢ 【化４】 ［式中、Ｚは−ＣＯ−ＣＦ3、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルま
    たは−ＳＯ2−Ｒであるが、ここにＲはＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルであり；Ｒ2は−（ＣＨ2）y−Ｘ−Ｒ2aであるが、こ
    こにｙは１であり；Ｘは−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2b
    −または−ＳＯw−であり；Ｒ2aはアリール、ヘテロ
    環、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル ヘテロ環（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルまたはＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルテトラ
    ゾリルであるが、但し、（１）Ｘが−ＣＯ−Ｏ−または
    −ＣＯ−ＮＲ2b−である時はΦで示した不斉中心は
    「Ｒ」であり；そして（２）Ｘが−Ｓ−、−ＳＯ−また
    は−ＳＯ2−である時は、Φで示した不斉中心は「Ｓ」
    であるものとする］で示される化合物である請求項１の
    化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］
    −Ｎ−ｔ−ブチル−２ −［２−ヒドロキシ−３−フェ
    ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイ
    ル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルスルホニル］ヘ
    プチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
    ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
    −フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メ
    チルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２−イルチ
    オ］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
    ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
    シ−３−フェ ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６
    −Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−ナフタリン−２
    −イルスルホニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−
    （２Ｒ＊， ３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
    −［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
    ５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７−
    フェニルスルフィニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ
    −（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］− Ｎ−ｔ−ブチル−
    ２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ
    −５−オキソ−６−Ｎ（メチルスルホニル）アミノ−７
    −キノリン−２−イルスルホニル］ヘプチルベンズアミ
    ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
    ブ チル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
    −４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）アミノ
    −７−キノリン−２−イルスルフィニル］ヘプチルベン
    ズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ
    −ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−３−フェニル
    メチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（エタノイル）
    アミノ−７−キノリン−２−イルスルホニル］ヘプチル
    ベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］
    −Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３ −フェ
    ニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（メチルス
    ルホニル）アミノ−７−（ｐ−フルオロフェニルスルフ
    ィニル）］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，
    ３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
    ロキシ−３− フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
    −６−Ｎ（ナフタリン−１−イルエチルスルホニル）ア
    ミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベンズアミド；また
    はその医薬的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 請求項１から４のどれかで請求されてい
    る式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る
    塩を医薬的に許容し得る担体１種またはそれ以上と共に
    含む医薬的製剤。
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