JP3703647B2 - Hivプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、HIVプロテアーゼ阻害物質として有用な新規な一連の化合物及びかかる化合物の抗ウイルス剤としての使用に関する。
【0002】
【従来の技術】
後天性免疫不全症候群(エイズ)は、比較的新しく認知された疾患又は障害である。エイズは、身体の免疫系を徐々に破壊するだけでなく、中枢及び末梢神経系を次第に衰退させる。1980年代初めにおけるその最初の認知からエイズは急速に蔓延し、今日では比較的限定された地域内で流行的規模に達している。集中的研究で、その原因因子、つまり今日ではより一般的にヒト免疫不全ウイルス又はHIVと言われているヒトT−リンパ球に向性のレトロウイルスIII(HTLV−III)が発見された。
【0003】
HIVは、レトロウイルスとして知られている部類のウイルスのメンバーである。レトロウイルスのゲノムはRNAから構成され、このRNAが逆転写酵素によりDNAに転換される。次いで、このレトロウイルスDNAが宿主細胞の染色体内に安定に組み込まれ、その宿主細胞の複製過程を利用して新たなレトロウイルス粒子を産生し、そして他の細胞の感染を促進する。HIVは、身体の免疫系において極めて重要な役割を果たすヒトT−4リンパ球に対して格別な親和性を有しているようである。これら白血球のHIV感染は、この白血球個体群を減少させる。最後には、その免疫系は、とりわけ、気体膀胱性カリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌の如き種々の日和見疾患に対して無効かつ無力になる。
【0004】
HIVウイルスの形成及び働きの正確なメカニズムは分かっていないが、このウイルスの同定がこの疾患の抑制に幾ばくかの進展をもたらした。例えば、薬剤アジドチミジン(AZT)がHIVウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害するのに有効であることが見出され、かくして、エイズに悩む患者に、治癒ではないにしても、抑制の方策を与えている。治癒できるか又は少なくともこの致命的HIVウイルスの抑制の改善策を提供できる薬剤の研究は続いている。
【0005】
レトロウイルスの複製は、定型的にはポリタンパク質の翻訳後プロセシングを特徴としている。このプロセシングは、ウイルスによりコードされるHIVプロテアーゼ酵素により行われる。これは、後で感染性ウイルスの形成及び働きを助けることになる成熟ポリペプチドを産する。この分子性プロセシングを抑えると、HIVの正常な産生が停止する。従って、HIVプロテアーゼの阻害物質は、抗HIVウイルス剤として機能することができる。
【0006】
HIVプロテアーゼは、HIV構造タンパク質pol遺伝子からの翻訳産物の1種である。このレトロウイルスプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを別々の部位で特異的に開裂して、これら新たに活性化された構造タンパク質及び酵素を放出し、それによってそのウイルス粒子に複製能力を持たせる。そうであるなら、強力な化合物によりHIVプロテアーゼを阻害すると、HIV−1の生活周期の初期段階の間の感染T−リンパ球のプロウイルス組み込みを防ぐことができるだけでなく、そのあとの段階の間のウイルスのタンパク質分解性プロセシングも阻害することができるかも知れない。更に、それらプロテアーゼ阻害物質は、現在入手できる薬剤よりも容易に入手でき、ウイルス内に長く居ることができ、そしておそらくレトロウイルスプロテアーゼに対するそれらの特異性のために毒性が少ない、という利点を有するかもしれない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明によれば、HIVプロテアーゼの活性を阻害及び/又は遮断することができて、HIVウイルスの増殖を停止させる新規な部類の化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、並びにHIVプロテアーゼの阻害物質としてのそれら化合物の使用が提供される。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型(HIV−1)又は2型(HIV−2)によりコードされるプロテアーゼを阻害する下式(1)に属する化合物、及びその薬学的に許容できる塩に関する。これら化合物は、HIVによる感染の治療及び後天性免疫不全症候群(エイズ)の治療に有用である。本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、及び医薬組成物は、単独で用いても、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物は、プロドラッグとしても用いることができる。エイズを治療する方法、HIV感染を処置する方法及びHIVプロテアーゼを阻害する方法が開示されている。
【0009】
本発明の化合物は、下式(1)の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化18】
〔式中、
Q1及びQ2は、水素並びに置換及び非置換のアルキル及びアリールから独立に選ばれ、そしてQ1とQ2は、Gと一緒に環を形成してもよく、
Q3は、メルカプト並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから選ばれ、
Q4〜Q8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−O−J(Jは、置換若しくは非置換の加水分解性基である)、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール、及びL6C(O)L4(L6は、単結合、−O又は−Nであり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である)から独立に選ばれ、そして更に、Q4〜Q8のいずれか1がスピロ環の環員であってもよく、そしてQ4〜Q8のいずれか2が一緒にある環の環員であってもよく、
Y及びGは、酸素、−NH、−N−アルキル、硫黄、セレン、及び2つの水素原子から独立に選ばれ、
Dは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Eは、炭素又は窒素であり、
Q9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びアリールから選ばれ、Q9はある環の一部を形成してもよく、
Aは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり、そして
Bは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕
【0010】
より特定的には、本発明は、
Q1及びQ2の少なくとも一方が置換若しくは非置換のアルキルで、他方が上で定義した通りであり、
Q3がチオエーテル及びアリールから選ばれ、
Q4〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−O−J(Jは、置換若しくは非置換の加水分解性基である)、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びL6C(O)L4(L6は、単結合、−O又は−Nであり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である)から独立に選ばれ、そして更に、Q4〜Q8のいずれか1又は2以上が、ある環の一部を形成してもよく、
Y及びGが各々酸素であり、
Dが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Eが炭素又は窒素であり、
Q9が水素であり、
Aが芳香族であるか又は部分的に飽和の5〜7員単環である炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり、そして
Bが飽和又は部分的に飽和の8〜12員多環である複素環であって、場合により更に置換された環である、
式(1)の好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【0011】
尚もより特定的には、本発明は、
Q1及びQ2の一方が置換若しくは非置換のアルキル、好ましくはt−ブチルで、他方が水素であり、
Q3がチオアリール及びアリール、好ましくはチオフェニル及びフェニルから選ばれ、
Q4がアルキル、好ましくはメチルであり、
Q5がヒドロキシル又は−O−J(Jは、加水分解性基である)、又は置換若しくは非置換のアルコキシル、又はアミノであり、
Q6〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−O−J(Jは、置換若しくは非置換の加水分解性基である)、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びL6C(O)L4(L6は、単結合、−O又は−Nであり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である)から独立に選ばれ、そして更に、Q6〜Q8のいずれか1又は2以上がある環の一部を形成してもよく、
Y及びGが各々酸素であり、
Dが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Eが炭素であり、
Q9が水素であり、
Aが芳香族の5〜6員単環である炭素環、好ましくはフェニルであって、場合により更に置換された環であり、そして
Bが飽和の6〜14員単環又は多環である複素環であって、場合により更に置換された環、好ましくは式
【化19】
〔式中、M1及びM2は、水素、メルカプト、ヒドロキシル、並びに置換及び非置換のチオエーテル、アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、5員の複素環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びアシルから独立に選ばれ、そしてM1及びM2は、場合により10員までを有する環を形成し、この際、好ましくはM1及びM2は、0〜8の非水素原子を独立に有する。〕の環である、
式(1)の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【0012】
式(1)の好ましい化合物には、
Q1及びQ2の一方が3級アルキル、好ましくはt−ブチルで、他方が水素であり、
Q3がフェニル、ナフチル、チオフェニル又はチオナフチルであり、
Q4がメチルであり、
Q5がヒドロキシル、アミノ、又は−O−J(Jは、置換若しくは非置換の加水分解性基である)であり、
Q6〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−O−J(Jは、置換若しくは非置換の加水分解性基である)、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びL6C(O)L4(L6は、単結合、−O又は−Nであり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である)から独立に選ばれ、そして更に、Q6〜Q8のいずれか1又は2以上がある環の一部を形成してもよく、
Y及びGが各々酸素であり、
Dが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Eが炭素であり、
Q9が水素であり、
Aがフェニルであって、場合により更に置換されており、そして
Bが飽和の9〜10員二環である複素環、好ましくはデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニルである、
化合物又はその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【0013】
一定の態様によれば、式(1)の部分:
【化20】
はZ又はZ1として示され、及び/又は式(1)の部分:
【化21】
はX又はX1として示される。
【0014】
それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式1(A)又はその薬学的に許容できる塩を有する。
【化22】
〔式中、
Zは、下記構造を有する基であり;
【化23】
{式中、
aは、1、2、3、4、又は5であり;
bは、1又は2であり;
cは、1又は2であり;
dは、1、2、3、又は4であり;
各々のR2は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6アルキルチオ(C1〜C6)アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、C1〜C4アルキルスルホニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルカルバモイル、又はC1〜C4アルキルスルホニルアミノであり;
A1及びA2は独立に、−CH2−又は−N(R8)−であり;
A3及びA4は独立に、−CH−又は−N−であり;
A5及びA6は独立に、−CH2−又は−N(R9)−であり;
A7及びA8は独立に、−CH−又は−N−であり;
R8は、水素又はC1〜C4アルキルであり;
R9は、水素又はC1〜C4アルキルである。}
R1は、アリール又は−S−アリールであり;
Xは、下記構造を有する基である。
【化24】
{式中、
Rは、水素、C1〜C4アルキル又は−CH2−ピリジルであり;
R3は、下記構造を有する基である。
【化25】
(pは、4又は5であり;
各々のR4は独立に、水素、C1〜C6アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり;そして
R5及びR6は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、又はヒドロキシ(C1〜C4)アルキルから独立に選ばれる。)}
但し、
(1) A1及びA2の一方は−N(R8)−でなければならず;
(2) A1及びA2の両方が−N(R8)−であってはならず;
(3) A3及びA4の両方が−N−であってはならず;
(4) A5及びA6の一方は−N(R9)−でなければならず;
(5) A5及びA6の両方が−N(R9)−であってはならず;
(6) A7及びA8の両方が−N−であってはならない。〕
【0015】
また、それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式1(B)又はその薬学的に許容できる塩を有する。
【化26】
〔式中、
R1は、アリール又は−S−アリールであり;
X1は、下式を有する基であり;
【化27】
{T2は、水素、ハロ、又はC1〜C4アルキルであり;
R3は、下記構造を有する基である。
1)−C(O)−NR4R4、
【化28】
(pは、4又は5であり;
各々のR4は独立に、水素、C1〜C6アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり;そして
R5及びR6は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、又はヒドロキシ(C1〜C4)アルキルから独立に選ばれる。)}
Z1は、下記構造を有する基であり;
【化29】
{式中、
aは、1、2、3、4、又は5であり;
bは、1又は2であり;
cは、1又は2であり;
dは、1、2、3、又は4であり;
各々のR7は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、C1〜C4アルキルスルホニル、N,N−ジ(C1〜C4)アルキルカルバモイル、又はC1〜C4アルキルスルホニルアミノであり;
A1及びA2は独立に、−CH2−又は−N(R8)−であり;
A3及びA4は独立に、−CH−又は−N−であり;
A5及びA6は独立に、−CH2−又は−N(R9)−であり;
A7及びA8は独立に、−CH−又は−N−であり;
R8は、水素又はC1〜C4アルキルであり;
R9は、水素又はC1〜C4アルキルである。}
T2は、水素又はC1〜C4アルキルである。
但し、
(1) A1及びA2の一方は−N(R8)−でなければならず;
(2) A1及びA2の両方が−N(R8)−であってはならず;
(3) A3及びA4の両方が−N−であってはならず;
(4) A5及びA6の一方は−N(R9)−でなければならず;
(5) A5及びA6の両方が−N(R9)−であってはならず;
(6) A7及びA8の両方が−N−であってはならない。〕
【0016】
式(1)の好ましい種は、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド及びその薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその3″ヒドロキシが上で定義したように−O−Jに転化されたプロドラッグ類似体、特にその二水素リン酸エステル・塩酸塩;及び[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド及びその薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその3″ヒドロキシが上で定義したように−O−Jに転化されたプロドラッグ類似体である。
【0017】
本発明は、更に、有効量の式(1)の化合物又はその薬学的に許容できる塩を希釈剤又は賦形剤の如き薬学的に許容できる製剤上の担体と共に含む医薬製剤を提供する。
本発明は、更に、霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含むエイズを治療する方法を提供する。
本発明は、更に、HIV感染細胞、HIV感染を受け易い細胞又は霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含むHIV複製を阻害する方法を提供する。
【0018】
【発明の実施の形態】
本発明は、HIV感染及び/又はエイズを治療するのに有用である、上に記載した通りの式(1)に属する新規な化合物を提供する。
式(1)の化合物は、プロドラッグであってもよい。例えば、Q4〜Q8の少なくとも1が上で定義した−O−Jである化合物は、薬物動態学的特性の如きこれら化合物の薬学的特性の向上、例えば、生物学的利用能又は溶解性の向上に役立つプロドラッグとして用いることができる。プロドラッグの調製は、Q4〜Q8の少なくとも1が−OHである式(1)の化合物を、例えば、活性化したアミノアシル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体と反応させることにより行うことができる。
【0019】
ここで記述する全ての温度は摂氏(℃)である。ここで用いる測定値の全ての単位は、容量単位である液体を除いては重量単位である。
ここで用いる“アルキル”という用語は、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖基又は分枝鎖基のことをいう。“C1〜C6アルキル”という用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す。適例となるC1〜C6アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びそれらに類したものが含まれる。“C1〜C6アルキル”という用語は、その定義内に“C1〜C4アルキル”という用語を包含する。
【0020】
“シクロアルキル”という用語は、好ましくは5〜14の環員炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和の単環系又は多環系炭素環を表す。適例となるシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びそれらに類したものの如き、3〜7、好ましくは3〜6の炭素原子を有する単環が含まれる。適例となるシクロアルキルは、5〜7の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造であるC5〜C7シクロアルキルである。
【0021】
“アルコキシル”という用語は、−O−アルキルを表す。アルコキシルの例は、酸素原子に結合した1〜6の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すC1〜C6アルコキシルである。適例となるC1〜C6アルコキシル基には、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、sec−ブトキシル、t−ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシル、及びそれらに類したものが含まれる。C1〜C6アルコキシルは、その定義内にC1〜C4アルコキシルを包含する。
【0022】
ここで用いる“アリール”という用語は、炭素環系又は複素環系の芳香族の5〜14員単環又は多環のことをいう。適例となるアリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。
【0023】
“アリールオキシル”という用語は、−O−アリールを表す。 “加水分解性基”という用語は、酸素に結合した場合に、in vivoでヒドロキシル基に加水分解され得るエステルを形成する基である。場合により置換されていてもよい適例となる加水分解性基には、アシル官能基、スルホン酸エステル官能基、及びリン酸エステル官能基が含まれる。例えば、かかる加水分解性基には、保護又は未保護アミノ酸残基、コハク酸半エステル、及びニコチン酸残基が含まれる。
【0024】
“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。“ハロ”という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【0025】
“炭素環”という用語は、5〜7員単環又は7〜10員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の5〜14員単環又は多環であって、全ての環員が炭素原子である環を表す。
【0026】
“複素環”という用語は、5〜7員単環又は7〜10員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の5〜14員単環又は多環であって、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3のヘテロ原子を有し、そしていずれかの窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、いずれかの窒素ヘテロ原子が場合により4級化されていてもよい環を表す。この複素環は、いずれかの適当なヘテロ原子で結合していても炭素原子で結合していてもよい。かかる複素環の例には、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イソベンゾフラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアントレニル、チアジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。
【0027】
“チオエーテル”という用語には、フェニルチオ及びナフチルチオの如きS−アリール;複素環が飽和又は部分的に飽和であるS−複素環;S−(C5〜C7)−シクロアルキル;及びC1〜C6アルキルチオの如きS−アルキルが含まれる。このチオエーテルでは、−アリール、−複素環、−シクロアルキル、及び−アルキルは、場合により置換されていてもよい。チオエーテルの一例は、硫黄原子に結合した1〜6の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す“C1〜C6アルキルチオ”である。適例となるC1〜C6アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、及びそれらに類したものが含まれる。
“メルカプト”という用語は、−SHを表す。
【0028】
“アミノ”という用語は、−NL1L2(L1及びL2は、好ましくは、酸素、炭素環、複素環、アルキル、スルホニル及び水素から独立に選ばれる);又はNC(O)L3(L3は、好ましくは、アルキル、アルコキシル、水素又は−NL1L2である)を表す。このアリール、アルキル及びアルコキシル基は、場合により置換されていてもよい。アミノの例は、アミノ基に結合した1〜4の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すC1〜C4アルキルアミノである。適例となるC1〜C4アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの他の例は、共通のアミノ基に結合した各々1〜4の炭素原子を有する2つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すジ(C1〜C4)アルキルアミノである。適例となるジ(C1〜C4)アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの例は、スルホニルアミノ部分に結合した1〜4の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するC1〜C4アルキルスルホニルアミノである。適例となるC1〜C4アルキルスルホニルアミノ基には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、t−ブチルスルホニルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。
【0029】
“アシル”という用語は、L6C(O)L4(L6は、単結合、−O又は−Nであり、更にL4は、好ましくは、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である)を表す。このアルキル及びアルコキシル基は、場合により置換されていてもよい。適例となるアシルは、カルボニル部分に結合した1〜4の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシル鎖であるC1〜C4アルコキシカルボニルである。適例となるC1〜C4アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、及びそれらに類したものが含まれる。他の適例となるアシルは、L6が単結合であり、L4がアルコキシル、水素、又はヒドロキシルであるカルボキシである。更に適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子に結合した1〜4の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるN−(C1〜C4)アルキルカルバモイル(L6は単結合であり、L4はアミノである)である。適例となるN−(C1〜C4)アルキルカルバモイル基には、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、及びN−t−ブチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含まれる。尚も他の適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子に結合した各々1〜4の炭素原子を有する2つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するN,N−ジ(C1〜C4)アルキルカルバモイルである。適例となるN,N−ジ(C1〜C4)アルキルカルバモイル基には、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−エチルメチルカルバモイル、N,N−メチルプロピルカルバモイル、N,N−エチルイソプロピルカルバモイル、N,N−ブチルメチルカルバモイル、N,N−sec−ブチルエチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含まれる。
【0030】
“スルフィニル”という用語は、−SO−L5(L5は、好ましくは、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル又は複素環である)を表す。このアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換されていてもよい。
【0031】
“スルホニル”という用語は、−SO2−L5(L5は、好ましくは、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環又はアミノである)を表す。このアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換されていてもよい。スルホニルの例は、スルホニル部分に結合した1〜4の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるC1〜C4アルキルスルホニルである。適例となるC1〜C4アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、及びそれらに類したものが含まれる。
【0032】
上に示したように、多くの基が場合により置換される。ここでの全ての式について、全ての化学基は、たとえそれら化学基の定義が、それらの基が置換又は無置換であることを明瞭に述べていなくても、そのような基の原子価がそのような置換を許す限り、置換されていることも無置換であることもできる。例えば、ある基が単にアルキルとだけ定義されていても、それは置換アルキルであることも無置換アルキルであることもできる。アルキル及びアリールについての置換基の例には、メルカプト、チオエーテル、ニトロ(NO2)、アミノ、アリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、及びアシル、並びにアリール、シクロアルキル及び飽和及び部分的に飽和の複素環が含まれる。複素環及びシクロアルキルについての置換基の例には、アルキル及びアリールについて上に列挙した置換基、並びにアリール及びアルキルが含まれる。
【0033】
適例となる置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ(C1〜C4)アルコキシカルボニル、ピリジル(C1〜C4)アルコキシカルボニル、ハロ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ又は式−(CH2)a−R7の基(aは、1、2、3又は4であり;R7は、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、C1〜C4アルキルアミノ又はジ(C1〜C4)アルキルアミノである)から独立に選ばれる1又は2以上の置換基、好ましくは1〜3の置換基で置換されたフェニル又はナフチル環が含まれる。
【0034】
他の置換アルキルは、1〜4の炭素原子をそれに結合した1〜3のハロゲン原子と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すハロ(C1〜C4)アルキルである。適例となるハロ(C1〜C4)アルキル基には、クロロメチル、2−ブロモエチル、1−クロロイソプロピル、3−フルオロプロピル、2,3−ジブロモブチル、3−クロロイソブチル、ヨード−t−ブチル、トリフルオロメチル、及びそれらに類したものが含まれる。
【0035】
他の置換アルキルは、1〜4の炭素原子をそれに結合したヒドロキシ基と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すヒドロキシ(C1〜C4)アルキルである。適例となるヒドロキシ(C1〜C4)アルキル基には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、4−ヒドロキシブチル及びそれらに類したものが含まれる。
尚も他の置換アルキルは、直鎖状又は分枝状のC1〜C4アルキル基であってそれに結合したC1〜C4アルキルチオ基を有するC1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキルである。適例となるC1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、sec−ブチルチオメチル、及びそれらに類したものが含まれる。
【0036】
尚も適例となる他の置換アルキルは、1〜4の炭素原子をそれに結合した複素環と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖である複素環(C1〜C4)アルキルである。適例となる複素環(C1〜C4)アルキルには、ピロリルメチル、キノリニルメチル、1−インドリルエチル、2−フリルエチル、3−チエン−2−イルプロピル、1−イミダゾリルイソプロピル、4−チアゾリルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【0037】
尚も他の置換アルキルは、1〜4の炭素原子をそれに結合したアリール基と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるアリール(C1〜C4)アルキルである。適例となるアリール(C1〜C4)アルキル基には、フェニルメチル、2−フェニルエチル、3−ナフチルプロピル、1−ナフチルイソプロピル、4−フェニルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【0038】
この複素環は、例えば、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ又は構造−(CH2)a−R7(aは1、2、3又は4であり、R7はヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、C1〜C4アルキルアミノ又はジ(C1−C4)アルキルアミノである)を有する基から独立に選ばれる1、2又は3の置換基で置換されていてもよい。
【0039】
置換複素環の例には、3−N−t−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリニル、6−N−t−ブチルカルボキサミドオクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、3−メチルイミダゾリル、3−メトキシピリジル、4−クロロキノリニル、4−アミノチアゾリル、8−メチルキノリニル、6−クロロキノキサリニル、3−エトキシピリジル、6−メトキシベンズイミダゾリル、4−ヒドロキシフリル、4−メチルイソキノリニル、6,8−ジブロモキノリニル、4,8−ジメチルナフチル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、N−メチルキノリン−2−イル、2−t−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−イソキノリン−7−イル及びそれらに類したものが含まれる。
【0040】
A及びBにより表される適例となる複素環系には、(1)チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル及びそれらに類したものの如き5員単環基;(2)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びそれらに類したものの如き6員単環基;及び(3)デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、及びそれらの完全飽和又は部分飽和の類似体の如き多環系複素環基が含まれる。
【0041】
シクロアルキルは、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜C4)アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ又は構造−(CH2)a−R7(aは1、2、3又は4であり、R7はヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、C1〜C4アルキルアミノ又はジ(C1〜C4)アルキルアミノである)を有する基から独立に選ばれる1、2又は3の置換基で場合により置換されていてもよい。適例となる置換シクロアルキル基には、3−メチルシクロペンチル、4−エトキシシクロヘキシル、5−カルボキシシクロヘプチル、6−クロロシクロヘキシル及びそれらに類したものが含まれる。
適例となる置換加水分解性基には、N−ベンジルグリシル、N−Cbz−L−バリル、及びN−メチルのニコチン酸エステルが含まれる。
【0042】
本発明の化合物は、下式(1)において星印により示される少なくとも2の不斉中心を有する。
【化30】
【0043】
これら不斉中心の結果として、本発明の化合物は何らかの可能な立体異性体で存在するので、光学活性体であってもラセミ体であってもよい立体異性体の混合物で用いることも、本質的に純粋な立体異性体、即ち少なくとも95%純度の立体異性体として単独で用いることもできる。全ての非対称体、つまり個々の立体異性体及びそれらの組み合わせ体は、本発明の範囲内に属する。
【0044】
個々の立体異性体は、それらのそれぞれの前駆体から上記の操作により、つまりラセミ混合物を分割することにより又はジアステレオマーを分離することにより、調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、当該技術分野で公知のクロマトグラフィーにより又は結晶化の繰り返しにより又はこれら方法の何らかの組み合わせにより行うことができる。分割に関する更なる詳細は、Jacquesら,Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley & Sons 1981に見出すことができる。
【0045】
好ましくは、本発明の化合物は実質的に純粋である、即ち50%を上回る純度である。より好ましくは、本化合物は少なくとも75%純度である。尚もより好ましくは、本化合物は90%よりも高い純度である。尚もより好ましくは、本化合物は少なくとも95%純度、より好ましくは、少なくとも97%純度、最も好ましくは少なくとも99%純度である。
【0046】
上に挙げたように、本発明は、式(1)により定義される化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。この発明の化合物は、十分に酸性の官能基、又は十分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有することができるので、多くの無機又は有機の塩基、及び無機及び有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【0047】
ここで用いる“薬学的に許容できる塩”という用語は、生物に実質的に無毒である上式の化合物の塩のことをいう。適例となる薬学的に許容できる塩には、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製される塩が含まれる。一般に、これら反応体を、酸付加塩についてはジエチルエーテル又はベンゼン、塩基付加塩については水又はアルコール類の如き共通の溶媒中で混合する。塩は普通約1時間から約10日間以内に溶液から析出するで、濾過又は他の慣用的方法により単離することができる。かかる塩は酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。
【0048】
酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、及びそれらに類したものの如き無機酸、及びp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、及びそれらに類したものの如き有機酸である。
【0049】
薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1,4−ブチン二酸塩、1,6−ヘキシン二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、g−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩及びそれらに類したものである。
好ましい薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸の如き鉱酸で形成される塩、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸の如き有機酸で形成される塩である。
【0050】
塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及びそれらに類したものの如き無機及び有機の塩基から誘導される塩が含まれる。かくして、この発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらに類したものが含まれる。カリウム及びナトリウム塩型が特に好ましい。
【0051】
この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に許容できる限り、及びその対イオンが全体としてその塩の望ましくない性質の一因とならない限り、臨界的性質のものではないことを認識すべきである。
【0052】
一定の化合物は、
Zが下記構造を有する基であり;
【化31】
R2が水素、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
aが1、2、又は3であり;
cが1であり;そして
R3が−C(O)−NR4R4である、
上の式1(A)の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
これら化合物のうち、より好ましいのは、
Zが
【化32】
であり;
R2が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、又はアミノであり;
Xが
【化33】
であり;
Rが−CH2−ピリジルであり;
R1がフェニル又は−S−フェニルであり;そして
R3が−C(O)NH(R4)である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【0053】
これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Zが
【化34】
であり;
R2aがメチル、エチル、又はプロピルであり;
R2bが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり;
R2cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり;
Xが
【化35】
であり;そして
R3が−C(O)NH(t−ブチル)である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【0054】
他の一定の化合物は、
X1が
【化36】
であり;
T2が水素又はメチルであり;
Z1が下記構造を有する基であり;
【化37】
R7が水素、C1〜C4アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシであり;
aが1、2、又は3であり;
cが1である、
上の式1(B)の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【0055】
これら化合物のうち、より好ましいのは、
Z1が
【化38】
であり;
R7が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、クロロであり;
R1が−S−フェニル又は−S−ナフト−2−イルであり;そして
R3が−C(O)NR4R4である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【0056】
これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Z1が
【化39】
であり;
R7aが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり;
R7bが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであり;
R7cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり;
R3が−C(O)NH(t−ブチル)である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【0057】
好ましい化合物は、
2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド:
【化40】
2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩:
【化41】
2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3″−二水素リン酸エステル・塩酸塩:
【化42】
2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド:
【化43】
及び
2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩:
【化44】
である。
【0058】
上の5つの式の各々は、5つの不斉中心を有するので、32の個々の立体異性体の群から選ばれる化合物及び2又は3以上の立体異性体のあらゆる混合物を規定する。
【0059】
これら化合物の好ましい立体異性体は、
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド:
【化45】
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩:
【化46】
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3″−二水素リン酸エステル・塩酸塩:
【化47】
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド:
【化48】
及び
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩:
【化49】
である。
【0060】
本発明のその他の化合物として、
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−プロピル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド;
【化50】
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3″−ヒドロキシ−2″−メチルフェニル)ペンチル]−4−ピリド−3″−イルメチルピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド;
【化51】
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1″,2″,3″,4″−テトラヒドロキノリン−5″−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド;
【化52】
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド;
【化53】
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−エチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド;
【化54】
【0061】
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1″,2″,3″,4″−テトラヒドロキノリン−5″−イル)ペンチル]ベンズアミド;
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド;
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″,5″−ジアミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド;
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−1−ナフチルアミド;および
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−クロロ−3″−アミノフェニル)ペンチル]−1−ナフチルアミド;
または以上の最も好ましい化合物のいずれかの医薬上許される塩が挙げられる。
【0062】
式1の化合物は下記の反応Iに従って調製し得る。
反応I
【化55】
(式中、可変記号は上記式1につき定義されたとおりである)
【0063】
反応Iは、式IAの適当に置換されたアミンを、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で式IBの適当に置換されたカルボン酸反応体と反応させることにより行われる、アミドまたはペプチドの合成に普通に使用される通常のカップリング反応である。その反応は、典型的には促進剤の存在下または不在下、好ましくは促進剤の存在下で、及びカップリング剤の存在下で行われる。この反応に典型的な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の混合物である。その反応は典型的には約−30℃〜約25℃の温度で行われる。アミン反応体は、一般に等モル量〜わずかに過剰のカップリング剤の存在下で、カルボン酸反応体に対し等モル量の割合で使用される。典型的なカップリング試薬として、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびN,N’−ジエチルカルボジイミド、イミダゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、並びにビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(BOP−Cl)またはN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)の如き試薬が挙げられる。この反応に好ましいカップリング試薬はDCCである。促進剤がこの反応に含まれることが好ましい。好ましい促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O)である。
【0064】
反応が一旦完結すると、化合物を、所望により当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。化合物は、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【0065】
式IAの出発化合物は反応スキームAに示された操作に従って調製し得る。
反応スキームA
【化56】
(式中、
VAはアミノ保護基であり、
B、D、G、Q1、Q2、Q3およびQ9は、それらが式(1)につき先に定義されているのと同様に定義され、かつ
ZZはハロである)
【0066】
上記の反応スキームAは、連続の順序で反応1〜7を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望により、中間体化合物を、当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【0067】
反応A.1は、構造式:
【化57】
を有するアミノ保護カルボン酸反応体を、当業界で知られている条件下で対応する混合酸無水物に変換することにより行われる。例えば、アミノ保護カルボン酸反応体を、好ましくは酸脱除剤の存在下でイソブチルクロロホルメートの如きC1−C6アルキルクロロホルメートと反応させてもよい。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、典型的には酢酸エチルの如き非プロトン性溶媒中で行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。得られる混合酸無水物反応体を、更に単離または精製しないで反応A.2に使用することが好ましい。
【0068】
反応A.2は2工程で行われる。まず、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテルの層で覆われた水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のN−メチル−N−ニトロ−N−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体を生成する。水酸化ナトリウムを約4〜6モル/リットルの水酸化ナトリウムを有する水溶液として使用することが好ましい。この反応が一旦実質的に完結すると、有機層を水酸化カリウムの如き乾燥剤で乾燥する。次に、この溶液を上記の反応A.1からの混合酸無水物と反応させて対応するα−ジアゾカルボニル化合物を生成する。そのジアゾメタン反応体は単離または精製しないでこの反応に使用することが好ましい。その反応は典型的には約−50℃〜約−10℃、好ましくは約−20℃の温度で行われる。
【0069】
反応A.3において、反応A.2で調製されたα−ジアゾカルボニル化合物を、典型的にはジエチルエーテルの如き非プロトン性溶媒中で式H−ZZ(式中、ZZはハロである)の酸と反応させてα−ハロカルボニル化合物を生成する。好ましい酸反応体は、対応するα−クロロカルボニル化合物を与える塩酸である。その反応は典型的には約−30℃〜約0℃の温度で行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。酸反応体は、その反応が実質的に完結することが明らかになるまで、典型的には少しずつ増量しながら無水ガスの形態で添加される。その反応は薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。
【0070】
反応A.4において、反応A.3で調製された化合物のカルボニル部分を、当業界で知られている通常の条件を使用して還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を生成する。例えば、反応A.3で調製された化合物を溶媒の混合物中で還元剤と合わせる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ナトリウムビス(2−メトキシ−エトキシ)アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。典型的な溶媒混合物はプロトン性と非プロトン性の混合物、例えば、テトラヒドロフラン/水を含む。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。その反応は典型的には約−10℃から行われ、好ましくは約0℃温度である。
【0071】
反応A.5において、反応A.4で調製されたα−クロロヒドロキシ化合物を、当業界で知られている通常の条件下で強塩基で処理して対応するエポキシドを生成する。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物を、エタノールの如きアルコール溶媒中で水酸化カリウム/エタノール混合物と反応させてもよい。その反応は典型的には約0℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で行われる。その反応は室温で行われることが好ましい。
【0072】
反応A.6において、反応A.5で調製されたエポキシドを、典型的にはアルコール溶媒中で典型的には約20℃から100℃までの範囲の温度で、複素環反応体:
【化58】
と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約80℃の温度で行われることが好ましい。
【0073】
反応A.7は、当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、上記の反応Iに使用される対応するアミンを与える。このアミンは精製されないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい。
【0074】
式IA(式中、Q3は−S−アリールである)の化合物は、典型的には、最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で約−80℃から0℃の温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)と反応させ、対応するβ−ラクトンを生成することにより調製される。その反応は、典型的には約−80℃から−50℃までの温度でテトラヒドロフランの如きエーテル中で行われる。次に、ラクトンを、典型的には−S−アリールの構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式:
【化59】
を有する化合物が提供される。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成させることが好ましい。この反応は、典型的には窒素の如き不活性雰囲気下で約0℃から約40℃までの温度で非プロトン性溶媒中で行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
【0075】
また、式IA(式中、Q3は−S−アリールである)の化合物は、Photaki,JACS,85,1123(1963)、およびSasaki,N.A.ら,Tet−rahedron Letters,28,6069(1987)に詳述された操作を使用して調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン(カルボキシ保護及びアミノ保護されたもの)をジメチルアミノピリジン(DMAP)および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネートを生成し、次にこれを−S−アリール構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより調製し得る。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成させることが好ましい。カルボキシ保護基は、当業界で知られている条件を使用して得られる二重に保護されたアリールチオアラニンから除去し得る。
【0076】
反応A.6に使用される式
【化60】
の複素環反応体は、当業界で知られている操作および方法を使用して調製し得る。例えば、複素環反応体は、典型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化、続いてアルキルアミンによる処理により調製した。この反応は、典型的には酸脱除剤、例えばN−メチルモルホリンの存在下で行われる。次に通常の化学脱保護技術を使用してアミノ保護基を除去すると所望の複素環反応体が提供される。詳しくは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*)]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを、下記の操作により2S−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸を使用して調製した。
1)アミノ保護(t−Boc);
2)酸活性化/t−ブチルアミンとの反応;
3)接触水素化;
4)アミノ脱保護
【0077】
これらのピペラジン反応体は、当業界で知られている操作を使用して、好ましくは接触水素化を使用して、適当に置換されたピラジン化合物を対応するピペラジン化合物に変換することにより調製し得る。例えば、水素化は、ピラジン反応体を水素雰囲気下で非プロトン性溶媒中で約0℃から約60℃までの温度で触媒と混合することにより行い得る。好適な触媒として、パラジウム/カーボン、白金金属、酸化白金等が挙げられる。好ましい触媒は酸化白金である。この反応に典型的な溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物が挙げられる。
【0078】
得られるピペラジン反応体の窒素原子は、当業界で知られている操作を使用してアルキル化してもよい。例えば、ピペラジン反応体を、ハロ(C1−C4)アルキル、またはハロメチルピリジン、例えば、ヨウ化メチルまたはクロロメチルピリジンと反応させてもよい。好ましいハロ置換基として、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。その反応は、相互に不活性の溶媒中で酸脱除剤の存在下で約0℃から60℃までの温度で行われる。好ましい酸脱除剤は炭酸カリウムである。典型的な溶媒として、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物、例えば、アセトニトリルおよび水が挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。
【0079】
また、アルキル化されたピペラジン反応体は、還元アミン化を使用して調製し得る。例えば、先に調製されたピペラジン反応体は、還元剤および酸の存在下でアルデヒド(例えば、3−ピリジンカルボキシルアルデヒド、エタナール、プロパナール)またはケトンと反応させてもよい。その反応は、典型的にはアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で行われる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、等が挙げられる。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムである。典型的な酸として、あらゆるプロトン酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、または酢酸が挙げられる。好ましい酸は酢酸である。
【0080】
また、式2:
【化61】
を有する中間反応体、またはその医薬上許される塩
【化62】
を調製し得る。
(式中、
V0およびV1は独立に水素、C1−C6アルキル、またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり、
V2は水素、アミノ保護基、または式
【化63】
の基であり、
V3は−(CH2)t−V3’であり、
tは0、1、2、3、または4であり、
V3’はアリール、−O−アリール、または−S−アリールであり、V4は水素またはアミノ保護基であり、f、hおよびjはそれぞれ独立に0、1または2であり、gおよびiはそれぞれ独立に0または1であり、
V5は−CH2−、−CHV5’−、または−CV5’V5’−であり、
V6は−CH2−、−CHV6’−、−CV6’V6’−であり、
V7は−CH2−、−CHV7’−、または−CV7’V7’−であり、
V5’、V6’およびV7’のそれぞれは独立にハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アミノ、またはシアノから選ばれ、
TおよびWは独立に−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−NH−、または−(V9)−であり、かつ
V9はC1−C6アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、アリール、またはアシルであり、但し、
gおよびiは両方とも0であり得ず、
f、g、h、iおよびjの合計が2、3、4、または5である必要があり、
V5が−CV5’V5’−である場合は、V6は−CH2−または−CHV6’−であり、かつV7は−CH2−または−CHV7’−である必要があり、
V6が−CV6’V6’−である場合は、V5は−CH2−または−CHV5’−であり、かつV7は−CH2−または−CHV7’−である必要があり、
V7が−CV7’V7’−である場合は、V5は−CH2−または−CHV5’−であり、かつV6は−CH2−または−CHV6’−である必要があることを条件とする)
【0081】
式3の化合物は下記の反応スキームIIに従って調製し得る。
【化64】
【化65】
(式中、V4、V3、V0、V1、V5、T、V6、W、V7、f、g、h、i、jは、V3’、t、V5’、V6’、V7’、およびV9’のそれらの定義を含む、式2につき上記されているように定義され、
VAはアミノ保護基であり、かつ
上記の反応1−3中のUは、例えば、V5とV6、V5とV5、またはV7とV6との間の二重結合、等の存在を表し、gが0である場合は、hが0であり、かつそれぞれ、fが2であり、またはiが0である)
【0082】
上記の反応スキームIIは、連続の順序で反応1−3(または1−5)を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、中間体化合物を、所望により、当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【0083】
反応II.1は、典型的には、例えばDCCまたは混合酸無水物、例えばイソブチルを使用してカルボン酸部分を活性化し、続いて式NV0V1(式中、V0およびV1は式(2)につき先に定義されたとおりである)を有する一級アミンまたは二級アミンとの反応により行われる。その反応は、典型的には酸脱除剤の存在下または不在下で、約−20℃から約25℃の温度で非極性非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で行われて対応するアミドが提供される。この反応に適した溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム、または塩化メチレンが挙げられる。この反応は三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの如き酸脱除剤の存在下で行われることが好ましい。この反応により得られるアミドは単離してもよく、または反応II.2に示されるように更に反応させてもよい。
【0084】
反応II.2は、Comprehensive Organic Synthesis,“ヘテロ原子操作″,Barry M.Trost編集,6巻,736−746頁,(1991)に詳述された操作を使用して反応II.1から得られた化合物を反応させることにより行われる。一般に、適当に置換された単環式の環を、酸の存在下でホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドの如きアルデヒドと反応させる。酸は溶媒として使用し得る。典型的な酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、等が挙げられる。補助溶媒を必要により反応混合物に添加してもよい。補助溶媒選択は、使用される補助溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、トリクロロエタン、四塩化炭素、等が挙げられる。また、アルデヒドは、例えば、ジメトキシメタンおよび適当な酸を使用してin situ生成されてもよい。
【0085】
反応II.3において、反応II.2から単離された化合物を還元して上記のような飽和複素環化合物が提供される。接触水素化が還元の好ましい方法である。典型的な触媒として、パラジウム触媒、ロジウム触媒(例えば、ロジウム/アルミニウム)およびレニウム触媒が挙げられる。好ましい触媒として、パラジウム/カーボンが挙げられる。この反応に適した溶媒として、C1−C4アルコール、テトラヒドロフラン、アルコール中の酢酸、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒はエタノールである。その反応は、典型的には約1000psiから約4000psiまでの水素の雰囲気下で約25℃から約150℃までの温度で行われる。その反応は約2000psiから約3000psiまでの水素の雰囲気下で約50℃から約100℃までの温度で行われることが好ましい。触媒は、一般にほぼ等モルの比率から反応体の12倍過剰(重量基準による)までの量、好ましくは基質に対し約6〜10倍過剰(重量基準による)で使用される。
【0086】
反応II.4およびII.5は式(2)(式中、V2は
【化66】
V3およびV4は、V3’およびtのそれらの定義を含み、式(2)につき先に定義されたとおりである)の化合物に対応する式(3)の化合物を調製するのに使用し得る。
【0087】
反応II.4は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミンを与え、次にこれが反応II.5に使用される。化学的脱保護操作が好ましい。例えば、II.3から単離された化合物は、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、約10℃から60℃までの温度、好ましくは約20℃から40℃までの温度でトリメチルシリルヨージド(TMSI)を使用して脱保護し得る。典型的な溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリル、トリクロロエタン、等が挙げられる。
【0088】
反応II.5において、上記の反応A.5で調製されたエポキシド(反応A.5のQ3はV3により置換される)を、アルコール溶媒中で約20℃から100℃までの温度で反応II.4から単離された化合物と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約80℃の温度で行われることが好ましい 反応II.5から単離された化合物を必要により脱保護して、式(3)(式中、VAは水素である)の化合物を得ることもできる。
【0089】
反応II.5に使用されるエポキシドは上記の反応スキーム(スキームAのQ3はV3により置換される)を使用して合成し得る。
反応スキームIに使用される式(IB)のカルボン酸反応体
【化67】
は、市販されていない限り、既知の操作を使用して調製し得る。更に特別には、この反応体は、市販の炭素環化合物または複素環化合物の更なる置換および/または酸化により調製し得る。例えば、式
【化68】
の炭素環化合物または複素環化合物は、当業界で知られている操作を使用して酸化し得る。詳しくは、式
【化69】
の化合物を、約0℃から200℃までの温度で、相互に不活性の溶媒、例えば水またはジフェニルエーテル中で、酸化剤、例えば二酸化セレンまたは過マンガン酸カリウムと反応させてもよい。
【0090】
式(IB)の化合物の第二の調製方法は、適当に置換されたカルボキシル化炭素環基または複素環基をカルボキシ保護基で保護し、次に当業界で知られている操作を使用して炭素環基または複素環基を更に置換することを含む。次にカルボキシ保護基を当業界で知られている操作を使用して除去し、所望の式(IB)のカルボン酸反応体を得ることができる。
【0091】
本明細書に使用される“カルボキシ保護基″という用語は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するとともに、その化合物のその他の官能基を反応させるのに普通使用されるカルボキシ基の置換基を表す。このようなカルボキシ保護基の例として、メチル、p−ニトロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’−ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’−テトラメトキシベンズヒドリル、 t−ブチル、t−アミル、トリチル、4−メトキシトリチル、 4,4’−ジメトキシ−トリチル、4,4’,4”−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロパ−2−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、b−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エン−3−イル等の部分が挙げられる。カルボキシ基の好ましい保護方法は、カルボキシ部分をアミド部分に変換し、次にアミドを逆に加水分解して所望のカルボキシ置換基を得ることを含む。これらの基の更に別の例が、E.Haslam,“有機化学における保護基″,J.G.W.McOmie編集,Plenum Press,ニューヨーク,N.Y.,1973,5章,およびT.W.Greene,“有機合成における保護基″,John Wiley and Sons,ニューヨーク,N.Y.,1981,5章に見られる。
【0092】
カルボキシ部分の好ましい保護操作は、カルボキシ部分の酸活性化、続いてアミドの生成を伴う。例えば、カルボキシ部分を、好ましくは酸脱除剤の存在下で、ハロゲン化アシル、アシル酸無水物、アシルイミダゾール等に変換して活性化カルボキシ部分を生成してもよい。市販の酸塩化物を典型的に使用して、更なる酸活性化の必要を省く。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン等中で行われる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。次に、活性化カルボキシ部分を、非プロトン性溶媒中でアミン、R11−NH2、例えば、アニリンと反応させてアミド反応体
【化70】
が提供され、これを次に既知の操作に従って更に置換し得る。
【0093】
アミド反応体
【化71】
を、基
【化72】
のオルト脱プロトン化により対応するアニオンを得、続いて種々の試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化剤、例えば、臭素との反応により更に置換し得る。アミド反応体は一般に、アミド反応体に対し2当量の強塩基、例えば、n−ブチルリチウムまたはsec−ブチルリチウムを使用して、必要により金属配位剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)の存在下で2回脱プロトン化される。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル中で約−78℃から約25℃までの温度で行われる。
【0094】
次に、得られた化合物を当業界で知られている操作を使用して加水分解して、式(IB)の所望の置換カルボン酸反応体を得てもよい。例えば、好適な加水分解は、アミド反応体を約100℃から約160℃までの温度で強い鉱酸、有機酸、または鉱酸/有機酸混合物に暴露することを必要とする。この反応に使用し得る典型的な酸として、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が挙げられる。シールされた管を、必要により反応速度を促進するのに使用してもよい。
【0095】
式(IB)の置換カルボン酸反応体を調製するための第三の方法は、アニリンのジアゾ化、続いて得られるジアゾニウム塩の急冷を含む。詳しくは、アニリン反応体のアミノ部分を亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換する。亜硝酸は亜硝酸ナトリウムを強酸、例えば、塩酸または硫酸の水溶液で処理することによりin situ生成してもよい。この反応は典型的には5℃以下で行われる。次に、ジアゾニウム塩は適当な試薬との反応により反応停止されて所望の置換芳香族系が提供される。代表的な反応停止試薬として、水、シアン化物、ハロゲン化物、硫酸水溶液、等が挙げられる。典型的には、その反応は加熱されて所望の反応を促進するであろう。 炭素環または複素環に所望の置換を生じるのに使用し得る種々の反応が当業界で知られている。例えば、種々の芳香族親電子置換反応および求核置換反応がMarch,J.,“最新有機化学″,第3編,Wiley,1985の11章および13章に概説されている。
【0096】
加えて、式(IB)の化合物は、適当に置換された炭素環化合物または複素環化合物をカルボキシル化することにより調製し得る。カルボキシル化は幾つかの異なる試薬を使用して行い得る。例えば、炭素環試薬または複素環試薬を、フリーデル−クラフツ(Friedel−Crafts)触媒の存在下でホスゲン、塩化オキサリル、尿素塩酸塩、またはN,N−ジエチルカルバモイルクロリドと反応させてもよい。この方法の変法には、炭素環試薬または複素環試薬をアルキルチオールクロロホルメート(RSCOCl)、またはカルバモイルクロリド(H2NCOCl)と反応させてそれぞれアミドおよびチオールエステルを得ることが含まれる。次にアミドおよびチオールエステルを加水分解して所望のカルボキシ基を得ることができる(March,491)。
【0097】
フリーデル−クラフツ触媒の例として、ルイス酸、例えば臭化アルミニウム(AlBr3)、塩化アルミニウム(AlCl3)、塩化第二鉄(FeCl3)、三塩化ホウ素(BCl3)、三フッ化ホウ素(BF3)、等が挙げられる。March,J.,“最新有機化学″,第3編,Wiley,1985;01ah,“フリーデル−クラフツ反応および関連反応″,In−terscience,ニューヨーク,1963−1965;および01ah,“フリーデル−クラフツ化学″,Wiley,ニューヨーク,1973も参照のこと。
【0098】
更に、キノリンカルボン酸反応体は、Bradford,L.ら,J.Chem.Soc.,1947,437頁に開示されたスクラウプ反応を使用して適当に置換されたアニリンをグリセロールと反応させることにより調製し得る。例えば、3−アミノ安息香酸を、m−ニトロベンゼンスルホン酸またはm−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムの如き酸化剤の存在下で、硫酸の60−75%の水溶液中でグリセロールと反応させて所望のカルボキシ置換キノリンが提供される。その反応は、典型的には約35℃から還流温度までの温度で1〜6時間にわたって、好ましくは約50℃から還流温度までの温度で2〜4時間にわたって行われる。
【0099】
次に、得られる反応体を当業界で知られている操作を使用して還元または水素化し得る。例えば、March,700を参照のこと。好ましい操作は、例えば、キノリンカルボン酸反応体を触媒の存在下で水素ガスと混合することによる接触水素化を含む。好ましい触媒はパラジウム/カーボンである。この反応に使用するのに適した典型的な溶媒として、あらゆる有機溶媒、例えば、酢酸エチルが挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性である限り重要ではない。その反応は、一般に約25℃から約100℃までの範囲の温度で行われる場合は、約1時間〜24時間後に実質的に完結する。
【0100】
その他の実施態様によれば、式IA(式中、Q3はR1により置換される)の化合物を下記の反応スキームBに従って調製し得る。
【化73】
【化74】
を有する基であり、
Rbはアミノ保護基であり、かつ
R1、R3、およびT2は、R4、R5、R6、およびpの定義を含み、式1(B)につき先に定義されたとおりである)
【0101】
上記の反応スキームBは連続の順序で反応1−6を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望により、当業界で知られている操作により中間体化合物を単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【0102】
反応B.1において、その反応は、典型的には適当に置換された
【化75】
を、当業界で知られている操作および条件に従って塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五臭化リンまたは五塩化リンとの反応により対応する塩化アシルまたは臭化アシルに活性化、即ち、変換することにより行われる。好適な化合物
【化76】
は市販されており、または当業界で知られている通常の操作により調製される。
【0103】
反応B.2において、反応B.1で調製された塩化アシルまたは臭化アシルを、典型的には非極性の非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、酸脱除剤の存在下または不在下で、アンモニアまたは式 H−NR4R4、
【化77】
(式中、R4、R5、R6およびpは式1(B)につき先に定義されたとおりである)
を有する一級アミンもしくは二級アミンと反応させて対応するアミドが提供される。その反応は典型的には約−20℃から約25℃までの温度で行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが挙げられる。この反応は、酸脱除剤、例えば、三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われることが好ましい。
【0104】
反応B.3において、反応B.2で調製されたアミドを可溶化剤の存在下で強塩基と反応させて対応する陰イオンが得られ、次にこれをワインレブ アミドとの反応B.4において反応させてケトンが提供される。反応B.3は、典型的には非プロトン性溶媒中で約−78℃から約0℃までの温度で行われる。反応B.3に使用される典型的な塩基として、リチウムアミド塩基およびアルキルリチウム塩基、好ましくはC1−C4アルキルリチウム塩基およびリチウムジ(C1−C4)アルキルアミド塩基が挙げられる。反応3に典型的な可溶化剤はテトラメチル(C1−C4)アルキレンジアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。反応B.4は、典型的には非プロトン性溶媒中で約−80℃から約−40℃までの温度で行われる。反応B.3およびB.4に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応B.4において、その陰イオンは、一般にワインレブアミド反応体に対し約等モルの比率から約3倍モル過剰の陰イオンの範囲の量、好ましくは約2倍モル過剰で使用される。
【0105】
反応B.5において、反応B.3で調製されたケトンを、好適な還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。その反応はプロトン性溶媒中で約−25℃から約25℃までの温度で行われる。この反応に典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。この反応に典型的なプロトン性溶媒として、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられる。
【0106】
反応B.6は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミンが提供され、これが上記の反応Iに使用される。このアミンは精製しないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい。
【0107】
反応B.4において反応体として使用されるワインレブ アミドは、典型的にはアミノ保護アミノ酸を促進剤、酸脱除剤、およびカップリング剤の存在下でN−メトキシ−N−メチル−アミンと反応させることにより調製される。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で約−25℃から25℃までの温度で行われる。この反応に好ましい促進剤はHOBT・H2Oである。好ましい酸脱除剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはN−メチル−モルホリンである。好ましいカップリング剤はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩である。この反応により得られたワインレブ アミドは、反応B.4におけるその使用の前に単離することが好ましい。
【0108】
式IA(式中、R1がQ3を置換し、R1は−S−アリールである)の化合物は、スキームBにおいて最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で、約−80℃から0℃までの温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)と反応させて対応するβ−ラクトンを生成することにより調製される。その反応は、典型的にはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で約−80℃から−50℃までの温度で行われる。次に、ラクトンを−S−アリールの構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式
【化78】
を有する化合物が提供される。チオアニオン化合物は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成させることが好ましい。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中で、約0℃から約40℃の温度で不活性雰囲気、例えば、窒素のもとに行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。次に、所望のアミド反応体は、実質的に上記されたようにして得られるカルボン酸反応体を促進剤、酸脱除剤およびカップリング剤の存在下でN−メトキシ−N−メチル−アミンと反応させることにより生成される。
【0109】
また、式(IA)(式中、R1がQ3を置換し、R1が−S−アリールである)の化合物は、Photaki,JACS,85,1123(1963)、およびSasaki,N.A.ら,Tetrahedron Letters,28,6069(1987)に詳述された操作を使用してスキームBで調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン(カルボキシ保護及びアミノ保護されたもの)を、ジメチルアミノピリジン(DMAP)および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネート化合物を生成することにより調製されてもよく、この化合物を、次に−S−アリール構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させてもよい。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成されることが好ましい。次にカルボキシ保護基を、得られる二重に保護されたアリールチオアラニンから当業界で知られている条件を使用して除去してもよい。
【0110】
或る実施態様によれば、本発明の化合物を製造するための中間体は以下のようにして調製される。中間体は式4:
【化79】
(式中、
R1はアリール、または−S−アリールであり、
R10は水素またはアミノ保護基であり、
R0はC1−C4アルキルまたは−CH2−ピリジルであり、
R3は構造式:
【化80】
を有する基であり、
pは4または5であり、
それぞれに出現するR4は独立に水素、C1−C6アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルであり、かつ
R5およびR6は独立に水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C4)アルキルから選択される)
またはその医薬上許容される塩を有する。式4を有する中間体は、典型的には
(a)式
【化81】
の化合物を還元してピペラジン化合物を得、
(b)ピペラジン化合物をアルキル化して式
【化82】
の化合物を得、次に
(c)工程(b)のピペラジン化合物をアルコール溶媒中で約20℃から100℃までの温度で式
【化83】
(式中、Rbはアミノ保護基である)
のエポキシドと反応させて式4(式中、R10はアミノ保護基である)の化合物を生成し、そして
d)必要によりアミノ保護基を除去して式4(式中、R10は水素である)の化合物を生成することを含む方法により製造される。
【0111】
下記の調製および実施例は本発明の局面を説明する。これらの実施例は説明の目的のためであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フィールド脱着質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーという用語に関する略号は、それぞれm.p.、NMR、EIMS、MS(FD)、MS(FAB)、IR、UV、分析、HPLC、およびTLCである。加えて、IRスペクトルにつきリストされた最大吸光度は重要なものであり、観察された全ての最大値ではない。
NMRスペクトルに関して、下記の略号が使用される。一重線(s)、二重線(d)、二重線の二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、多重線の二重線(dm)、ブロード一重線(br.s)、ブロード二重線(br.s)、ブロード三重線(br.t)、およびブロード多重線(br.m)。Jはカップリング定数(単位、ヘルツ(Hz))を示す。特にことわらない限り、NMRデータは主題化合物の遊離塩基に関するものである。
【0112】
NMRスペクトルはBruker Corp.270MHz装置またはGeneral Electric QE−300300MHz装置で得られた。化学シフトはδ値(テトラメチルシランから低磁場のppm)で表される。MS(FD)スペクトルはカーボン デンドライト エミッターを使用してVarian−MAT 731スペクトロメーターで測定された。EIMSスペクトルはConsolidated Electrodynamics CorporationからのCEC21−110装置で得られた。MS(FAB)スペクトルはVG ZAB−3スペクトロメーターで得られた。IRスペクトルはPerkin−Elmer 281装置で得られた。UVスペクトルはCary 118装置で得られた。TLCはE.Merck シリカゲルプレートで行われた。融点は修正されていない。
【0113】
調製1
A. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’R * )]−2− [3’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド無水エタノール中の[1’S−(1’R*,1R*)]−1−[1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(フェニル)エチル]オキシランおよび[3S−(3R*,4aR*,8aR*)]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドの溶液を80℃で一夜加熱した。その反応混合物を減圧で乾燥させて残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中10−50%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用して精製し、オフホワイトのフォーム6.47gを得た。
収率:75%
【式1】
【0114】
B. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’R * )]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水エタノール200mL中の調製1Aの副題化合物6.37g(11.91ミリモル)および10%パラジウム/カーボン1.2gの素早く攪拌した懸濁液を水素の雰囲気下に置いた。約48時間後に、その反応混合物をセライトで濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物5.09gを得た。この化合物を更に精製しないで使用した。
【式2】
調製2
A. 2R−N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−ナフト−2−イルチオプロパン酸
テトラヒドロフラン30mL中のナフタレン−2−チオール1.28g
(8.00ミリモル)の溶液に、60%の水素化ナトリウム1.77g(8.16g)を窒素雰囲気下で徐々に添加した。約15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン20mL中のN(ベンジルオキシカルボニル)セリン−β−ラクトンの溶液を徐々に添加した。その反応混合物を約1時間にわたって室温で反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、0.5Nの硫酸水素ナトリウムそして飽和食塩液で連続して洗浄した。得られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して淡黄色の固体2.08gを得た。
収率:68%
【式3】
C20H19NO4Sについての分析:
計算値: C,66.12;H,5.02;N,3.67;
実測値: C,66.22;H,5.04;N,3.86
【0115】
B. 3R−1−ジアゾ−2−オキソ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−(ナフト−2−イルチオ)ブタン
酢酸エチル230mL中の調製2Aの副題化合物15.38g(40.3ミリモル)の冷却(−30℃)溶液に、窒素雰囲気下でシリンジによりトリエチルアミン5.62mL(40.3ミリモル)を徐々に添加した。次に得られる溶液に、イソブチルクロロホルメート7.84mL(60.5ミリモル)をシリンジにより添加した。別のフラスコ中で、N(メチル)−N(ニトロ)−N(ニトロソ)−グアニジン10gをジエチルエーテル170mLおよび5Nの水酸化ナトリウム溶液170mLの2層混合物に慎重に添加し、ガスを大量に発生させた。この反応が実質的に完結した時、有機層を水層から水酸化カリウムにデカントし、乾燥させた。このジアゾメタン生成および添加を、同じ量のジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム並びにN(メチル)−N(ニトロ)−N(ニトロソ)−グアニジン30gを使用して繰り返した。次に得られたジアゾメタン反応体を先に調製した混合酸無水物溶液に添加し、その反応混合物を低温(−30℃)で約20分間反応させた。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、火仕上げしたパスツールピペットを使用して窒素をその溶液に吹き込んで過剰のジアゾメタンを除去し、次にその溶液を減圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してこの残渣を精製して黄色の油13.62gを得た。
収率:83%
1H NMR(CDCl3):δ 3.32−3.46(m,2H),4.40−4.67(m,1H),
5.00−5.09(m,2H),5.44(s,1H),5.76(d,J=7.8Hz,1H),
7.25−7.86(m,12H)
【0116】
C. 3R−1−クロロ−2−オキソ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−(ナフト−2−イルチオ)ブタン
無水塩酸(ガス)の短いバースト(約2秒)をジエチルエーテル230mL中の調製2Bの副題化合物13.62g(33.59ミリモル)の冷却(−20℃)溶液に通してガスを発生させた。過剰の塩酸を添加しないように注意してこの操作を繰り返した。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その溶液を減圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%の酢酸エチルの溶離剤)を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体12.05gを得た。
収率:87%
【式4】
C22H20NO3SClについての分析:
計算値: C,63.84;H,4.87;N,3.38;
実測値: C,64.12;H,4.95;N,3.54
【0117】
D. [3R−(3R * ,4S * )]−1−クロロ−2−ヒドロキシ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−(ナフト−2−イルチオ)ブタン
テトラヒドロフラン10mLおよび水1ml中の調製2Cの副題化合物530mg(1.28ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、ホウ水素化ナトリウム73mg(1.92ミリモル)を添加した。TLCにより示されるように反応が実質的に完結した時、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLおよび5Nの塩酸溶液500μLを使用して、その溶液をpH3に調節した。得られた溶液を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(塩化メチレンの溶離剤)を使用して、この残渣を精製して黄褐色の固体212mgを得た。
収率:40%
【式5】
C22H22NO3ClSについての分析:
計算値: C,63.53;H,5.33;N,3.37;
実測値: C,63.72;H,5.60;N,3.64
【0118】
E. [1’R−(1’R * ,1S * )]−1−[(1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(ナフト−2−イルチオ)エチル]オキシラン
エタノール1mL中の水酸化カリウム31mg(0.55ミリモル)の溶液を1:2のエタノール/酢酸エチル溶液6mL中の調製2Dの副題化合物190mg(0.46ミリモル)の溶液に添加した。反応がTLCにより示されるように実質的に完結した時、その反応混合物を水/塩化メチレン混合物に注いだ。得られた層を分離し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%の酢酸エチルの溶離剤)を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体172mgを得た。
収率:99%
【式6】
C22H21NO3Sについての分析:
計算値: C,69.63;H,5.58;N,3.69;
実測値: C,69.41;H,5.53;N,3.64
【0119】
F. [2S−(2R * ,2’R * ,3’S * )]−1−][2’−ヒドロキシ−3’−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4’−(ナフト−2−イルチオ)ブチル]ピペリジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
イソプロパノール25mL中の調製2Eの副題化合物0.51g(1.34ミリモル)および調製4Cの副題化合物0.26g(1.41ミリモル)の溶液を約48時間にわたって55℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー(4mmのプレート;塩化メチレン中10%のアセトンの溶離剤)を使用して、この物質を精製して白色のフォーム104mgを得た。
収率:14%
【式7】
【0120】
G. [2S−(2R * ,2’S * ,3’S * )]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−アミノ−4’−(ナフト−2−イルチオ)ブチル]ピペリジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
酢酸中30%の臭化水素酸10mL中調製2Fの副題化合物1.05g(0.18ミリモル)を含む溶液を約1時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を濃縮し、トルエンで3回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムをそれぞれ4.5mLを含むメタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート;1%の酢酸を含む塩化メチレン中3%のメタノールの溶離剤)を使用して、この残渣を精製して白色のフォーム64mgを得た。
収率:80%
【式8】
【0121】
調製3
A. 2S−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシレートペンタフルオロフェニルエステル
テトラヒドロフラン450mL中の2S−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸30g(0.12モル)およびペンタフルオロフェノール25.8g(0.14モル)の冷却(0℃)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)27.7g(0.14モル)を一度に添加し、続いて塩化メチレン150mLを添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約4時間にわたって反応させた。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル500mLに溶解し、水、炭酸カリウム、1Nの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて固体を得た。この固体をヘキサンに再度溶解し、炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物45.95gを得た。
収率:92%
【式9】
【0122】
B. 2S−N−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−N(t−ブチル)カルボキサミド
無水塩化メチレン100mL中の調製3Aの副題化合物45.90g(0.111ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、t−ブチルアミン100mL(0.952ミリモル)を徐々に添加した。その反応混合物を室温に温め、約1時間反応させ、次に塩化メチレン1000mLで希釈し、次に1Nの炭酸カリウム、1Nの塩酸、1Nの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にヘキサン中50%の酢酸エチルを使用してプラグ濾過して所望の化合物37.74gを得、これを更に精製しないで使用した。
【式10】
【0123】
C. 2S−ピロリジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
調製3Bの副題化合物(2.71g、8.9ミリモル)を、エタノール200mL中の10%のパラジウム/カーボン500mgおよび水素ガス(1気圧)を使用して、調製1Bに実質的に詳述されたようにして脱保護した。
収量:1.53g(100%)
【式11】
【124】
D. [2S−(2R * ,2’S * ,3’R * )]−1−[3’−N(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニルブチル]ピロリジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
メタノール10mL中に調製3Cの副題化合物122mg(0.72ミリモル)および[1S−(1R*,1’R*)]−1−[(1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−フェニル)エチル]オキシラン200mg(0.68ミリモル)を含む溶液を一夜攪拌した。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮した。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中2−4%のメタノールの勾配溶離剤)を使用して精製し、透明な無定形の固体232.2mgを得た。
収率:55%
【式12】
【0125】
E. [2S−(2R * ,2’S * ,3’R * )]−1−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニルブチル]ピロリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
調製3Dの副題化合物(222mg、0.47ミリモル)を、エタノール15mL中で10%のパラジウム/カーボン67mgおよび水素ガス(1気圧)を使用して、調製1Bに実質的に詳述されたようにして脱保護した。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー(0.75%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10%のイソプロパノールの溶離剤)を使用して精製し、オフホワイトの固体80mgを得た。
収率:51%
[α]D−55.26°(c=0.23、MeOH)
1H NMR(CDCl3):δ 0.80−3.70(m,25H),6.90−7.40(m,6H)
【式13】
【0126】
調製4
A. 2S−N−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸
水15ml中の炭酸ナトリウム1.64gの溶液をジオキサン50mL中の2S−ピペリジンカルボン酸2.0g(15.5モル)の冷却(0℃)溶液に添加した。約10分後に、ジ−t−ブチルジカーボネート3.7g(17.0モル)をその混合物に添加した。得られた反応混合物を約6時間反応させ、最初の容積の1/4に濃縮し、次に1Mの硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを使用してpH2まで酸性にした。得られた層を分離し、有機層を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて白色の結晶性固体2.67gを得た。
収率:75%
【式14】
MS(FD):m/e229(M+,100)
C27H37N3O4についての分析:
計算値: C,57.63;H,8.35;N,6.11;
実測値: C,57.90;H,8.35;N,6.19
【0127】
B. 2S−N−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボキシレート、ペンタフルオロフェニルエステル
テトラヒドロフラン50mL中の調製4Aの副題化合物2.53g(11.03モル)およびペンタフルオロ安息香酸2.34g(12.7モル)の冷却(0℃)溶液に、EDC2.42g(12.7モル)を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約2時間反応させた。次にその混合物を減圧で濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレンに再度溶解し、炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて透明な油3.85gを得、これは放置すると固化した。
収率:88%
1H NMR(CDCl3):δ 1.20−1.90(m,15H),2.30−2.40(m,1H),2.90−3.15(m,1H),3.90−4.15(m,1H),5.05−5.35(m,1H)
【0128】
C. 2S−N−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
塩化メチレン200mL中の調製4Bの副題化合物3.8g(9.6ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、t−ブチルアミン2.53mL(24.0ミリモル)を徐々に添加した。その反応混合物を約4時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再度溶解し、次に1Mの炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10−20%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用して精製し、白色の固体2.52gを得た。
収率:92%
【式15】
C15H28N2O3についての分析:
計算値: C,63.35;H,9.92;N,9.85;
実測値: C,63.10;H,9.66;N,9.92
【0129】
D. 2S−ピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
塩化メチレン25mL中の調製4Cの副題化合物1.0g(3.5モル)およびトリフルオロ酢酸3.5mLを含む溶液を約2時間にわたって室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮し、トルエンで1回共沸させた。次に得られた反応混合物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの間で分配した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて副題化合物641mgを得た。収率:99%
【式16】
【0130】
E. [2S−(2R * ,2’S * ,3’R * )]−N−[3’−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
イソプロパノール10mL中に調製4Dの副題化合物195mg(1.06ミリモル)および[1S−(1R*,1’R*)]−1−[(1’−N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−フェニル)エチル]オキシラン300mg(1.01ミリモル)を含む溶液を約48時間にわたって55℃で攪拌した。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中1−5%のイソプロパノールの勾配溶離剤)を使用して所望の化合物を精製した。
収量:395mg(81%)
【式17】
【0131】
F. [2S−(2R * ,2’S * .3’R * )]−N−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
調製4Eの副題化合物(371mg、0.77ミリモル)を、エタノール20mL中で10%のパラジウム/カーボン110mgおよび水素ガスを使用して、調製1Bに実質的に詳述されたようにして脱保護し、白色のフォーム260mgを得た。
収率:97%
【式18】
【0132】
調製5
A. ピラジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
テトラヒドロフラン600mLおよびジメチルホルムアミド100mL中のピラジン−2−カルボン酸50g(0.403モル)のスラリーに、カルボニルジイミダゾール65.9g(0.407モル)を添加した。ガス発生が停止するまで、得られた反応混合物を50℃で反応させた。反応混合物が冷却した後、t−ブチルアミン73.5g(1.00モル)を徐々に添加した。その反応混合物を約30分間反応させ、減圧で濃縮し、塩化メチレン500mLに再度溶解し、次に水、塩酸(pH2)、飽和重炭酸ナトリウム、水、1Mの水酸化カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体68.5gを得た。
収率:95%
1H NMR(CDCl3):δ 1.51(s,9H),7.73(br.s,1H),8.49(m,1H),8.72(m,1H),9.38(s,1H)
【0133】
B. (+/−)−ピペラジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
エタノール186mL中の調製5Aの副題化合物68.5g(0.382モル)、酸化白金70g(0.308モル)の混合物を水素雰囲気(60psi)下で40℃で一夜加熱した。得られた粗物質を濾過し、濾液を濃縮して白色の固体65gを得た。
収率:95%
MS(FD):m/e185(M+,100)
【0134】
C. (+/−)−4−(ピリド−3’−イルメチル)ピペラジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
水とアセトニトリルの1:1混合物160mL中の調製5Bの副題化合物5.0g(0.027モル)の溶液に、炭酸カリウム18.65g(0.135モル)を添加した。得られた混合物を3−クロロメチルピリジン塩酸塩4.43g(0.027モル)の添加中に激しく攪拌し、次に一夜反応させた。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、クロロホルム中20%のイソプロパノールの溶液中でスラリーにし、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中5%のメタノールの溶離剤)を使用して精製し、透明な黄色の油1.34gを得た。
収率:18%
【式19】
【0135】
D. [2S−(2R * ,2’S * ,3’R * )]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4’−フェニルブチル]−4−(ピリド−3″−イルメチル)ピペラジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
イソプロパノール12mL中の[1S−(1R*,1’R*)]−1−[(1’−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−フェニル)エチル]オキシラン0.377g(1.27ミリモル)および調製5Cの副題化合物0.350g(1.27ミリモル)を含む溶液を45℃で約48時間反応させた。その反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー(6mmのプレート;塩化メチレン中5−10%のイソプロパノールの溶離剤)を使用してこの物質を精製して120mgの異性体Aおよび68mgの異性体Bを得た。
収率:全体で26%
異性体A:
【式20】
【0136】
E. [2S−(2R * ,2’S * ,3’R * )]−1[2’−ヒドロキシ−3’−アミノ−4’−フェニル]ブチル−4−(ピリド−3″−イルメチル)ピペラジン−2−N−(t−ブチル)カルボキサミド
調製5Dの副題化合物(異性体A)0.062g(0.11ミリモル)を含む溶液を、酢酸中30%の臭化水素酸の溶液1.5mL中で約90分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、トルエンで3回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムのそれぞれ1mLを含むメタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート;1%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中15−25%のメタノールの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、白色の固体13mgを得た。
収率:28%
【式21】
【0137】
調製6
A. [2S−(2R * ,2’S * ,3’S * )]−1−「3’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニルチオブチル]−4−[ピリド−3″−イルメチル]ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド[異性体B]
イソプロパノール15mL中の[1S−(1R*,1’S*)]−1−[(1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(フェニルチオ)エチル]オキシラン596mg(1.81ミリモル)および調製5Cの副題化合物500mg(1.81ミリモル)の溶液を43℃で約48時間加熱した。TLC(1%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10%のイソプロパノール;異性体AのRf=0.7:異性体BのRf=0.6)を使用して反応を監視した。反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(6mmのプレート;1%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中5−15%のイソプロパノールの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、淡黄褐色のフォームとして異性体A200mg、及びオフホワイトのフォーム(異性体B)119mgを得た。
異性体A:
収率:18%
【式22】
C33H43N5O4Sについての分析:
計算値: C,65.42;H,7.15;N,11.56;
実測値: C,65.38;H,7.27;N,11.36
異性体B:
収率:11%
【式23】
C33H44N5O4SについてのHR MS(FAB):
計算値: 606.3114
実測値: 606.3141
【0138】
B. [2S−(2R * ,2’S * ,3’S * )]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−アミノ−4’−フェニルチオブチル]−4−[ピリド−3″−イルメチル]ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
酢酸中30%の臭化水素酸5mL中の調製6Aからの異性体B110mg(0.18ミリモル)の溶液を室温で約1時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水酸化アンモニウム4mLに再度溶解した。得られた溶液をクロロホルム中イソプロパノールの10%の溶液10mLずつで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート;1%の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10−30%のメタノールの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、淡黄色のフォーム65mgを得た。
収率:72%
【式24】
【0139】
調製7
A. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’S * )]−2−[3’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−(ナフト−2−イルチオ)]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−(t−ブチル)カルボキサミド
エタノール5mL中に調製2Eの副題中間体165mg(0.40ミリモル)および3−(1−N(t−ブチル)アミノ−1−オキソメチル)オクタヒドロー(2H)−イソキノリン94mg(0.43ミリモル)を含む溶液を調製した。得られた反応混合物を80℃で約19時間反応させた。次にその溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、オフホワイトのフォーム103mgを得た。
収率:42%
【式25】
C35H47N3O4Sについての分析
計算値:C,69.98;H,7.67;N,6.80;
実測値:C,69.86;H,7.78;N,6.58
【0140】
B. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’S * )]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−(ナフト−2−イルチオ)]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−(t−ブチル)カルボキサミド
酢酸中に調製7Aの副題中間体50mg(0.081ミリモル)および38%の臭化水素酸水溶液1mLを含む溶液を調製した。得られた反応混合物を室温で約1時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエンでスラリーにし、次に減圧で濃縮して所望の副題中間体61mgを得た。この化合物を精製しないで粗物質として実施例9で使用した。
【式26】
【0141】
調製8
A. 2R−2−N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニルチオプロパン酸
実質的に操作2Aに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン450mL中でチオフェノール13.1mL(127ミリモル)、60%の水素化ナトリウム溶液4.6g(117ミリモル)およびL−N(ベンジルオキシカルボニル)−セリンβ−ラクトン25.6g(116ミリモル)を使用して、所望の副題中間体を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(4:1の塩化メチレン/酢酸エチル混合物中、0−2%の酢酸の勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、白色の固体27.9gを得た。
収率:72%
【式27】
C17H17NO4Sについての分析
計算値:C,61.61;H,5.17;N,4.23;
実測値:C,61.69;H,5.22;N,4.47
【0142】
B. 3S−1−ジアゾ−2−オキソ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニルチオブタン
実質的に操作2Bに詳述した操作に従って、調製8Aの副題化合物12.1g(37ミリモル)、トリエチルアミン5.09mL(37ミリモル)、イソブチルクロロホルメート7.13mL(55ミリモル)、ジアゾメタン溶液146ミリモルを使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。そのジアゾメタン溶液を、調製2Bに記載されたようにしてジエチルエーテル100mL、5Nの水酸化ナトリウム溶液150mLおよびN(メチル)−N(ニトロ)−N(ニトロソ)−グアニジン21g(146ミリモル)を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中0−5%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、黄色の油を得た。
収率:73%
【式28】
【0143】
C. 3R−1−クロロ−2−オキソ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニルチオブタン
実質的に操作2Cに詳述した操作に従って、ジエチルエーテル400mL中で調製8Bの副題化合物22.3g(63ミリモル)および少量の塩酸(ガス)を使用して所望の副題化合物を調製して白色の固体21gを得た。この固体を更に精製しないで使用した。
【式29】
C18H18NO3SClについての分析
計算値:C,59.42;H,4.99;N,3.85;
実測値:C,59.57;H,5.09;N,4.13
【0144】
D. [2S−(2R * ,3S * )]−1−クロロ−2−ヒドロキシ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニルチオブタン
実質的に操作2Dに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン300mL中で調製8Cの副題化合物21g(58ミリモル)、およびホウ水素化ナトリウム2.4g(63ミリモル)を使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中0−2%のメタノールの勾配溶離剤)、続いてフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0−2%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、次に−78℃で塩化メチレンで再結晶して副題化合物8.3gを得た。
収率:39%
【式30】
C18H20NO3SC1についての分析
計算値:C,59.09;H,5.51;N,3.83;
実測値:C,59.03;H,5.50;N,3.96
【0145】
E. [1’R−(1’R * ,1S * )]−1−[(1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−フェニルチオ)エチルオキシラン
実質的に操作2Eに詳述した操作に従って、エタノール400mL中で調製8Dの副題化合物8.3g(23ミリモル)、水酸化カリウム1.4g(25ミリモル)を使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中0−2%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製して白色の固体6.4gを得た。
収率:85%
【式31】
C32H45N3O4Sについての分析
計算値:C,65.63;H,5.81;N,4.25;
実測値:C,65.48;H,5.82;N,4.29
【0146】
F. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’S * )]−2−[3’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−(フェニル)チオ]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
実質的に操作2Fに詳述した操作に従って、エタノール300mL中で調製8Eの副題化合物6.3g(19ミリモル)、[3S−(3R*,4aR*,8aR*)]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド5g(21ミリモル)を使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中0−20%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、白色の固体4.3gを得た。
収率:40%
【式32】
C32H45N3O4Sについての分析
計算値:C,67.69;H,7.99;N,7.40;
実測値:C,67.64;H,8.20;N,7.45
【0147】
G. [3S−(3R * ,4aR * ,8aR * ,2’S * ,3’S * )]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−(フェニル)チオ]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
粗物質をメタノール30mLに溶解した以外は、実質的に操作2Gに詳述した操作に従って、酢酸溶液中で調製8Fの副題化合物1g(1.8ミリモル)および30%の臭化水素酸40mLを使用して所望の副題化合物を調製した。得られた溶液に、ジエチルアミン2mLおよび濃水酸化アンモニウム2mLを添加し、次にその混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水および酢酸エチルに再度溶解した。得られた層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー((クロロホルム1000mL当たり水酸化アンモニウム3滴を含む)クロロホルム中0−10%のメタノールの勾配溶離剤)を使用してこの残渣を精製し、白色のフォーム0.54gを得た。収率:71%、分離
【式33】
【0148】
調製9
A. 3−メトキシ−N−フェニルベンズアミド
トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL(147ミリモル)の溶液を、塩化メチレン中3−メトキシベンゾイルクロリド25.1g(147ミリモル)を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、次に1Nの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体31.6gを得た。
収率:95%
【0149】
B. 3−メトキシ−2−メチル−N−フェニルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン70mL中の調製9Aの副題化合物4.54g(20ミリモル)およびTMEDA5.11g(44ミリモル)の冷却(−70℃)溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.56Mの溶液26.9mLを添加した。得られた反応混合物を−15℃に温め、約45分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にスラリーを−70℃に再度冷却し、ヨウ化メチル2.89g(20ミリモル)を添加し、白色沈殿を生成させた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム液、水、飽和重炭酸ナトリウム液及び食塩液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを2:1の酢酸エチル/ヘキサン溶液で再結晶により精製して針状体4.00gを得た。
収率:99%
【式34】
C15H15NO2についての分析
計算値:C,74.67;H,6.27;N,5.80;
実測値:C,74.65;H,6.29;N,5.82
【0150】
C. 3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
酢酸中の調製9Bの副題化合物1.21g(5.00ミリモル)、5Nの塩酸35mLおよび臭化水素酸の30%溶液20mLの混合物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水で1回洗浄し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11の塩基性にした。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンから2回濃縮した後、白色の固体750mgを得た。
収率:98%
【式35】
C8H8O3についての分析
計算値:C,63.15;H,5.30;
実測値:C,63.18;H,5.21
【0151】
また、温度を7℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム22.6g(0.33モル)を水400mL中の3−アミノ−2−メチル安息香酸45g(0.30モル)および濃硫酸106g(58mL;1.08モル)の冷却(−10℃)溶液に少しずつ添加することにより所望の副題化合物を調製した。得られた反応混合物を−10℃で約30分間攪拌し、水1.2L中の濃硫酸240mLの溶液に注ぎ、次に80℃に徐々に加熱した(かなりのガス発生が40−60℃の温度で起こる)。ガス発生が停止した時、その反応混合物を室温に冷却し、副題化合物を酢酸エチル(600mL)で5回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液500mLと合わせた。得られた層を分離し、水層を濃塩酸でpH2に酸性にした。次いで標題化合物を、酢酸エチル(500mL)を使用して抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。この物質を、酢酸エチル/クロロホルム混合物による2回の再結晶を使用して精製し、淡オレンジ色の粉末23.2gを得た。
収率:52%
【0152】
調製10
A. 2−エチル−3−メトキシ−N−フェニルベンズアミド
実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン50mL中で1.56Mのn−ブチルリチウム13.5mL(21ミリモル)、調製9Aの副題化合物2.27g(10.0ミリモル)、TMEDA2.56g(22.0ミリモル)およびヨウ化エチル1.56g(10.0ミリモル)を使用して副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル/ヘキサンの3:1溶液による再結晶により精製し、針状体1.57gを得た。収率:62%
【式36】
C16H17NO2についての分析
計算値:C,75.27;H,6.71;N,5.49;
実測値:C,75.39;H,6.72;N,5.43
【0153】
B. 2−エチル−3−ヒドロキシ安息香酸
調製10Aの副題化合物180mg(0.71ミリモル)、5Nの塩酸3mLおよび臭化水素酸/酢酸の30%溶液3mLを含む溶液を、シールした管中で155℃で20時間加熱した。冷却後、その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。得られた層を分離し、有機層を水で1回抽出し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11まで塩基性にした。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して淡赤色の固体103mgを得た。
収率:88%
1H NMR(アセトン−d6):δ1.16(t,J=7.4Hz,3H),2.98(q,J=7.4Hz,2H),7.00−7.15(m,2H),
7.32−7.36(m,1H),8.48(br.s,1H)
MS(FD):m/e166(M+,100)
【0154】
調製11
A. 2−フルオロ−3−メトキシ−N−フェニルベンズアミド
実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン5mL中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド3.15gの溶液を、無水テトラヒドロフラン50mL中の1.56Mのn−ブチルリチウム13.5mL(21ミリモル)、調製9Aの副題化合物2.27g(10.0ミリモル)およびTMEDA2.56g(22.0ミリモル)を含む溶液に添加することにより、所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル/ヘキサンの2:1溶液で2回再結晶し、次にラジアルクロマトグラフィー(6mm、塩化メチレン中0.5%の酢酸エチル)を使用して更に精製し、オフホワイトの固体540mgを得た。
収率:22%
1H NMR(CDCl3):δ 3.94(s,3H),7.05−7.80(m,8H),8.35−8.50(m,1H)
MS(FD):m/e245(M+,100)
【0155】
B. 2−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸
実質的に調製9Cに詳述された操作に従って、酢酸中の調製11Aの副題化合物255mg(1.02ミリモル)、5Nの塩酸3mLおよび臭化水素酸の30%溶液5mLの溶液を使用して副題化合物を調製し、白色の固体134mgを得た。
収率:86%
1H NMR(アセトン−d6):δ7.05−7.50(m,5H)
MS(FD):m/e156(M+,100)
【0156】
調製12
A. 4−N−(フェニル)カルバモイルピリジン
トリエチルアミン104.5mL(750ミリモル)中のアニリン22.8mL(250ミリモル)の溶液を、クロロホルム500mL中の4−クロロホルミルピリジニウム塩酸塩44.5g(250ミリモル)の溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し、次に2時間還流させた。冷却後、その反応混合物を水600mLで希釈し、これが沈殿の生成を生じた。イソプロパノール200mLをその混合物に添加した後、得られた層を分離し、有機層を0.1Nの水酸化ナトリウム、水、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で70℃で濃縮して褐色の色合いを有する白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル200mLで洗浄して所望の副題化合物38.9gを得た。
収率:78%
【0157】
B. 4−N−(フェニル)カルバモイルピリジンN−オキサイド
氷酢酸60mL中の調製12Aの副題化合物19.8g(100ミリモル)の加熱(85−90℃)溶液に、ブラストシールドの背後で過酸化水素51mLを徐々に添加した。得られた反応混合物を約4時間にわたって90℃で反応させ、室温に冷却し、イソプロパノールとクロロホルムとの混合物約60mL中で希釈し、次にpH12まで塩基性にした。得られた層を分離し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン250mLですり砕き、乾燥させてオフホワイトの固体15.95gを得た。
収率:75%
【0158】
C. 2−クロロ−4−N−(フェニル)カルバモイルピリジン
オキシ塩化リン27mL(289ミリモル)中の五塩化リン20.2g
(97.0ミリモル)の溶液に、調製12Bの副題化合物14.4g(67.2ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を130℃に徐々に加熱し、約40分間反応させた。その反応混合物を室温に冷却し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水80mLに再度溶解し、次に炭酸カリウム水溶液80mLで希釈して黄色の沈殿の生成を生じた。沈殿を濾過により単離し、熱エタノール250mLに溶解し、次に熱時濾過して暗黄色の溶液を得た。この溶液を減圧で約160mLに濃縮し、次に水約50−60mLの添加前に再度熱時濾過した。得られた溶液を冷却し、所望の化合物を再結晶により単離して淡黄色および白色の針状体8.0gを得た。
収率:51%
【0159】
D. 2−メトキシ−4−N−(フェニル)カルバモイルピリジン
メタノール30mL中の調製12Cの副題化合物4.09g(18.0ミリモル)のスラリーに、ナトリウムメトキシド2.92g(42.0ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を約18時間にわたって還流させ、冷却し、減圧で濃縮して固体を得た。この固体を水洗し、冷却ベンゼンですり砕いて固体1.8gを得た。この固体の分析は、その反応が完結していないことを示し、そこで追加のナトリウムメトキシド10.01g(144ミリモル)をメタノール中の固体に添加した。得られた反応混合物をメタノール中で15時間還流させ、同様に処理して固体300mgを得た。カラムクロマトグラフィー(2mmのプレート;ヘキサン中40%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してこの固体を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の化合物140mgを得た。
収率:3%
【0160】
E. 2−メトキシ−3−メチル−4−N−(フェニル)カルバモイルピリジン実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン2mL中で調製12Dの副題化合物260mg(1.17ミリモル)、TMEDA404mL(2.68ミリモル)、n−ブチルリチウム1.78mL(2.68ミリモル)、およびヨウ化メチル329mL(5.61ミリモル)を使用して副題化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート;ヘキサン中40%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してその粗物質を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の副題化合物140mgを得た。
【0161】
F. 3−メチル−2−ピリドン−4−カルボン酸
5Nの塩酸(水溶液)4mL中の調製12Eの副題化合物150mg
(0.598ミリモル)のスラリーを約5時間にわたって還流させた。冷却後、その反応混合物を減圧で濃縮して黄色の油を得た。この油を水15mLに溶解し、水酸化カリウムを使用して得られた溶液をpH8に調節し、次にトルエン10mLで希釈した。得られた層を分離し、5Nの塩酸溶液を使用して水層をpH3.5まで酸性にし、次に減圧で濃縮して黄色の固体を得た。この固体を熱エタノール2mL中でスラリーにし、綿栓で濾過した。次に濾液を減圧で乾燥させて固体130mgを得た。この固体を酢酸エチル中10%の熱酢酸5mLで洗浄して固体17mgを得、次にこれをエタノール中で結晶化させて所望の副題化合物6.8mgを得た。
収率:6%
【0162】
調製13
2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ安息香酸
塩素ガス(20g;282ミリモル)を窒素雰囲気下でメタノール 100mL中の3−ヒドロキシ安息香酸20g(145ミリモル)の冷却(−70℃)溶液に徐々に吹き込んで約−5℃まで温度を高めた。その反応混合物を再度冷却し、約30分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除いた。次に反応混合物を室温まで温め、水100mLで希釈した。所望の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水90mLによる再結晶、続いてアセトン10mLを含むベンゼン250mLによる再結晶により精製して所望の標題化合物4.8gを得た。
収率:16%
【0163】
調製14
2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸
温度を−60℃以下に保ちながら、塩素ガス(10.3g;147ミリモル)を、窒素雰囲気下でメタノール100mL中の3−ヒドロキシ安息香酸20g(145ミリモル)の冷却溶液に徐々に吹き込んだ。約30分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除き、その反応混合物を室温まで温め、水100mLで希釈した。所望の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水50mLによる再結晶、続いてアセトン10mLを含むベンゼン130mLによる再結晶により精製して所望の標題化合物を得た。
【0164】
調製15
A. 2−メチル−3−メトキシ安息香酸メチルエステル
アセトン8mL中の調製9Cの副題化合物306mg(2.00ミリモル)、ヨウ化メチル1.06mL(20.0ミリモル)および炭酸カリウム1.38g(10.0ミリモル)のスラリーを約3時間還流させた。反応が完結していなかったので、追加のヨウ化メチル2mL(37.7ミリモル)、炭酸カリウム2g(14.5ミリモル)およびアセトン10mLをその反応混合物に添加した。その混合物を約16時間還流させた後、その混合物を濾過した。次に濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、次に減圧で乾燥させて物質188mgを得、これは88%の所望の生成物であった。
【0165】
B. 2−メチル−3−メトキシ安息香酸
水1mL中の水酸化リチウム116mg(4.86ミリモル)の溶液をテトラヒドロフラン3mL中の調製15Aの副題化合物175mg(0.97ミリモル)の溶液に添加した。得られた反応混合物を素早く攪拌した。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をヘキサン10mL、水25mLおよび1Nの水酸化ナトリウム3mLで再度溶解した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルで希釈し、次に1Mの塩酸を使用してpH1まで酸性にした。得られた層を分離し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物73mgを得た。
【0166】
調製16
A. 2−ブチル−3−メトキシ−N−フェニルベンズアミド
実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン30mL中でヘキサン中の1.51Mのn−ブチルリチウム11.95mL(18.04ミリモル)、調製9Aの副題化合物1.95g(8.95ミリモル)、TMEDA2.19g(18.89ミリモル)およびヨウ化ブチル1.60g(9.45ミリモル)を使用して所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を、ラジアルクロマトグラフィー(4mmのプレート;ヘキサン中15%の酢酸エチルの溶離剤)を使用して精製して透明な無色の油83mgを得た。収率:3.5%
【式37】
【0167】
B. 2−ブチル−3−ヒドロキシ安息香酸
実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩酸2mL中の調製16Aの副題化合物80mg(0.28ミリモル)、および酢酸中の30%の臭化水素酸2mLを使用して所望の副題化合物を調製して粗物質44mgを得、これを更に精製しないで使用した。
収率:60%(1H NMRによる)
【式38】
【0168】
調製17
A. 3−メトキシ−2−プロピル−N−フェニルベンズアミド
実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン30mL中で調製9Aの副題化合物2.5g(11.0ミリモル)、TMEDA2.81g(24.2ミリモル)、n−ブチルリチウム15.23mL(23.13ミリモル)および臭化アリル1.33g(11.0ミリモル)を使用して所望の副題化合物を調製し、粗物質2.5gを得た。この物質を10%のパラジウム/カーボン0.5gの存在下で無水エタノール30mLに溶解し、得られた混合物を水素雰囲気下で約12時間反応させた。次にその混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧で濃縮してオレンジ色の油を得た。ラジアルクロマトグラフィー(6mmのプレート;ヘキサン中10%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してこの油を精製し、白色のフォーム438mgを得た。
収率:15%
【式39】
【0169】
B. 3−ヒドロキシ−2−プロピル安息香酸
実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩酸7mL中の調製17Aの副題化合物438mg(1.62ミリモル)、および酢酸中の30%の臭化水素酸7mLを使用して所望の副題化合物を調製し、黄褐色の固体を得た。この固体を熱トルエンによる再結晶により精製して黄褐色の固体84mgを得た。収率:29%
【式40】
【0170】
調製18
A. 2−イソプロピル−3−メトキシベンゾニトリル
ジエチルエーテル75mL中のマグネシウム2.76g(0.115モル)の混合物に、ヨウ化イソプロピル24.31g(0.143モル)を徐々に添加した。マグネシウムの全部を消費するまで、得られた反応混合物を反応させた。次に、ジエチルエーテル75mL中の2,3−ジメトキシベンゾニトリル15.0g(0.92モル)の溶液を90分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に4時間還流させた。次に得られた反応混合物を0℃に冷却し、上層を飽和塩化アンモニウムおよび氷にデカントした。得られた層を分離し、有機層を希水酸化ナトリウム溶液、水、及び希塩酸溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油を得た。この油を減圧で蒸留(5インチのビグレックス(vigreux)カラム;0.2mmHg)してオレンジ色の油6.25gを得た。
収率:39%
【式41】
【0171】
B. 3−ヒドロキシ−2−イソプロピル安息香酸
実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩酸2mL中の調製18Aの副題化合物330mg(1.88ミリモル)および酢酸中の30%の臭化水素酸を使用して所望の副題化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート;1%の酢酸を含む塩化メチレン中3%のメタノールの溶離剤)を使用して粗生成物を精製し、バラ色に着色した固体125mgを得た。
収率:37%
【式42】
C10H12O3についての分析
計算値:C,66.65;H,6.71;
実測値:C,66.53;H,6.84
【0172】
調製19
3−メチルイソニコチン酸
ジフェニルエーテル100mL中の3,4−ルチジン10.7g(0.1モル)の加熱(155℃)溶液に、二酸化セレン18g(0.16モル)を少しずつ添加した。約20分後に、その反応を185℃に加熱し、約30分間反応させた。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、次にクロロホルム抽出液を減圧で濃縮して淡褐色の固体6.0gを得た。
収率:44%
【式43】
【0173】
調製20
5−キノリンカルボン酸
m−アミノ安息香酸15g(0.1モル)、m−ニトロベンゼンスルホネート27g(0.13モル)およびグリセロール25g(0.4モル)を含む溶液に、70%の硫酸125gを添加した。得られた反応混合物を約2.5時間還流させ、水125mLで希釈し、水酸化アンモニウムを使用してpH9まで塩基性にし、木炭5gとともに一夜攪拌し、次に濾過した。次に濾液を木炭5gとともに沸騰させ、濾過し、次に50℃に冷却し、氷酢酸(15mL)でpH5まで酸性にし、濾過して褐色の固体を得た。この固体を、酢酸10mLを含む水300mL中で沸騰させ、熱時濾過して粗物質を得た。沸騰している酢酸による再結晶を使用してこの物質を精製し、淡褐色の固体6.1gを得た。
収率:32%
【式44】
【0174】
調製21
1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボン酸
エタノール100mL中に調製20の標題化合物1.03g(5.95ミリモル)、ギ酸アンモニウム1.87g(29.77ミリモル)を含む溶液を10分間にわたって窒素で取り除いた。この溶液に、パラジウムブラック0.5gを添加し、得られた反応混合物を65℃に加熱した。約3時間後に、反応混合物を濾過した。得られた濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水(pH4)とクロロホルム中10%のイソプロパノールとの溶液の間で分配した。得られた層を分離し、有機層を水(pH=4)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート;1%の酢酸を含む塩化メチレン中5−10%のメタノールの勾配溶離剤)を使用してこの物質を精製し、黄褐色の固体87mgを得た。
収率:8%
【式45】
C10H11NO2についての分析:
計算値:C,67.78;H,6.26;N,7.90;
実測値:C,67.96;H,6.10;N,7.88
【0175】
調製22
A. 3−アミノ−2−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール400mL中の3−アミノ−2−メチル安息香酸10g(66.2ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物20gの溶液を一夜還流させ、次に酢酸エチルと1Mの炭酸カリウムとの混合物で希釈した。得られた層を冷却し、次に分離した。次に有機層を1Mの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油9.23gを得た。収率:85%
【式46】
【0176】
B. 3−N−(メチルスルホニル)アミノ−2−メチル安息香酸メチルエステル
無水塩化メチレン50mL中の調製22Aの副題化合物1.07g(6.48ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、無水メチルスルホン酸1.18g(6.80ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に塩化メチレン100mLで希釈し、重炭酸ナトリウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンに再度溶解し、次に再度濃縮して残渣を得た。次にこの残渣をヘキサン中で3回すり砕き、次に減圧で乾燥させてピンク色の固体1.46gを得た。次にこの固体を、30%のヘキサン/50%の酢酸エチル/20%のメタノール混合物20mLを使用して再結晶した。収率:57%
【式47】
C10H13NO4Sについての分析:
計算値:C,49.37;H,5.39;N,5.76;
実測値:C,49.15;H,5.54;N,5.80
【0177】
C. 3−N−(メチルスルホニル)アミノ−2−メチル安息香酸
実質的に調製15Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン20mLおよび水8mL中で調製22Bの副題化合物400mg(1.64ミリモル)、および水酸化リチウム118mg(4.93ミリモル)を使用して、所望の副題化合物を調製して白色の固体206mgを得た。
収率:55%
【式48】
【0178】
調製23
A. 3−メトキシ−N−フェニルベンズアミド
トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL(147ミリモル)の溶液を、塩化メチレン中に3−メトキシベンゾイルクロリド25.1g(147ミリモル)を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、次に1Nの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体31.6gを得た。
収率:95%
【0179】
B. 3−メトキシ−2−メチル−N−フェニルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン70mL中の調製23Aの副題化合物4.54g(20ミリモル)およびTMEDA5.11g(44ミリモル)の冷却(−70℃)溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.56Mの溶液26.9mLを添加した。得られた反応混合物を−15℃に温め、約45分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にスラリーを−70℃まで再度冷却し、ヨウ化メチル2.89g(20ミリモル)を添加し、白色の沈殿の生成を生じた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを2:1の酢酸エチル/ヘキサン溶液による再結晶により精製して針状体4.00gを得た。
収率:99%
【式49】
C15H15NO2についての分析:
計算値:C,74.67;H,6.27;N,5.80;
実測値:C,74.65;H,6.29;N,5.82
【0180】
C. 2−メチル−3−ヒドロキシ安息香酸
調製23Bの副題化合物1.21g(5.00ミリモル)、5Nの塩酸35mLおよび酢酸中の臭化水素酸の30%溶液20mLの混合物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を1回水洗し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11まで塩基性にした。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンで2回濃縮した後、白色の固体750mgを得た。
収率:98%
【式50】
C8H8O3についての分析:
計算値:C,63.15;H,5.30
実測値:C,63.18;H,5.21
【0181】
2−メチル−3−ヒドロキシ安息香酸の別の調製
濃硫酸0.65mLを含む水5mL中の2−メチル−3−アミノ安息香酸0.54g(3.3ミリモル)の冷却(0℃)懸濁液に、固体の亜硝酸ナトリウム0.25g(3.6ミリモル)を添加した。約15分後に、その反応混合物を濃硫酸4mLを含む温水20mLに注いだ。得られた反応混合物を90℃まで徐々に加熱し、ガス発生を生じた。ガス発生が停止した後、その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、0.5Nの塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をシリカゲルによる迅速な濾過(塩化メチレン中5%のメタノールの溶離剤)により精製して白色の固体(m.p.137− 138℃)350mgを得た。
収率:69%
1H NMR(CDCl3):δ8.18(br.s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.13(t,J=7.9Hz,1H),
6.93(d,J=7.9Hz,1H),2.46(s,3H)
C8H8O3についての分析:
計算値:C,63.15;H,5.29
実測値:C,63.32;H,5.36
【0182】
調製24
A. N−(t−ブチル)−2−メチルベンズアミド
塩化メチレン1200mL中のo−トルオイルクロリド139.2g(0.9モル)の冷却(0℃)溶液に、25℃で、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン180.0g(1.8モル)を徐々に添加し、続いて塩化メチレン200mL中にt−ブチルアミン73.14g(1.0モル)を含む溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温に温め、2.5時間反応させた。次に反応混合物を水1800mLで希釈した。得られた有機層および水層を分離し、有機層を2Nの水酸化ナトリウム、1.0Nの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて所望の副題化合物167.6gをオフホワイトの固体(mp77−78℃)として得た。
収率:97%
【式51】
C12H17NOについての分析:
計算値:C,75.35;H,8.76;N,7.32;
実測値:C,75.10;H,9.11;N,7.20
【0183】
B. S−N−t−ブチル−2−(3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−オキソ−4−フェニルブチル)ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン200mL中の調製24Aの副題化合物7.0g(36.5ミリモル)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)12.1mL(80.3ミリモル)をシリンジにより添加した。得られた溶液を−78℃に冷却し、次にsec−ブチルリチウム55.9mLをシリンジにより添加し、その間、反応の温度を−60℃以下に保った。次に得られた反応溶液を−78℃で約1時間攪拌し、その後、無水テトラヒドロフラン50mL中のS−N−メトキシ−N−メチル−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニルプロパンアミド5.00g(14.6ミリモル)を含む溶液をカニューレにより添加し、その間、反応温度を−65℃以下に保った。得られた反応混合物を−20℃に温め、飽和塩化アンモニウム20mLを使用して反応停止し、次にジエチルエーテル200mLで希釈した。有機層および水層を分離し、有機層を水、0.2Nの硫酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中25%の酢酸エチルの溶離剤)を使用してこの油を精製し、無色のフォーム6.08gを得た。
収率:88%
【式52】
C29H32N2O4についての分析:
計算値:C,73.70;H,6.82;N,5.93;
実測値:C,73.41;H,6.98;N,5.83
【0184】
C. [2R−(2R * ,3S * )]−N−t−ブチル−2−(3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)ベンズアミド
無水エタノール200mL中の調製24Bの副題化合物6.96g(14.7ミリモル)の溶液に、窒素雰囲気下で、ホウ水素化ナトリウム2.78g(73.5ミリモル)を添加した。薄層クロマトグラフィー(TLC)により示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、飽和塩化アンモニウムの滴下添加により反応停止した。次に有機層および水層を分離し、有機層を1Nの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油6.4gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中2−10%の塩化メチレンの勾配溶離剤)を使用してこの油を精製し、副題化合物5.12gを得た。
収率:74%
【式53】
C29H34N2O4についての分析:
計算値:C,73.39;H,7.22;N,5.99;
実測値:C,73.12;H,7.48;N,5.62
【0185】
D. [2R−(2R * ,3S * )]−N−t−ブチル−2−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)ベンズアミド
無水エタノール150mL中に調製24Cの副題化合物41.0g(120ミリモル)および10%のパラジウム/カーボン500mgを含む懸濁液を調製した。この懸濁液をパール(Parr)シェーカー装置中で60psiの水素のもとに振とうした。次に10%のパラジウム/カーボン触媒を濾過により除去した。得られた濾液を減圧で乾燥させて淡黄色のフォーム31.1gを得た。この化合物を更に精製しないで使用した。収率:96%
【式54】
【0186】
調製25
A. 2R−2−N(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ナフト−2−イルチオプロパン酸
室温の無水テトラヒドロフラン40mL中の2−ナフタレンチオール2.14g(13.4ミリモル)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム0.54g(13.5ミリモル)の懸濁液を添加した。約15分後に、テトラヒドロフラン30mL中のS−N(t−ブトキシカルボニル)−セリン−b−ラクトン2.5g(13.4ミリモル)の溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を約1時間反応させ、次に減圧で濃縮してゴム状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中1%のメタノールの溶離剤)を使用してこの固体を精製して白色の固体4.35gを得た。
収率:94%
1H NMR(CDCl3):δ10.25(s,1H),7.89(s,1H),7.78(m,3H),7.46(m,3H),5.39(d,1H)
4.61(m,1H),3.49(m,2H),1.37(s,9H)
【0187】
B. 2R−N(メトキシ)−N(メチル)[2−N(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ナフト−2−イルチオ]プロパンアミド
塩化メチレン100mL中に調製25Aの副題中間体4.3g(12.4ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.58g(16.15ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O)2.18g(16.15ミリモル)、トリエチルアミン2.24mL(16.15ミリモル)およびN−メチルモルホリン2.73mL(24.86ミリモル)を含む冷却(0℃)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)2.62g(13.67ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。その反応混合物をヘキサン100mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mL及び食塩水200mLで連続して洗浄した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して透明な黄色の油を得た。
【式55】
【0188】
C. 3R−N(t−ブチル)−2−[2’−オキソ−3’−N(t−ブトキシカルボニル)アミノ−4’−ナフト−2−イルチオ]ブチルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン100mL中に調製24Aの副題化合物8.60g(45ミリモル)、およびTMEDA14.2mL(95ミリモル)を含む冷却(−78℃)溶液に、不活性雰囲気下で、ヘキサン中のsec−ブチルリチウムの0.85M溶液111mL(95ミリモル)をシリンジにより徐々に添加した。反応容器の内部温度をsec−ブチルリチウムの添加中に監視して、温度が−57℃を越えないことを確実にした。得られた反応混合物を−78℃で約1時間反応させた後、テトラヒドロフラン80mL中の調製2Bの副題中間体7.90g(20ミリモル)の溶液を滴下して添加した。添加が完結した後、その反応を−20℃に温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止した。次に得られた混合物をジエチルエーテル600mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%の酢酸エチルの勾配溶離剤)を使用してこの油を精製し、所望の副題中間体8.5gを得た。
収率:(82%)
【式56】
【0189】
D. [(2R−(2R * ,3R * )]−N(t−ブチル)−2−(2’−ヒドロキシ−3’−N(t−ブトキシカルボニル)アミノ−4’−ナフト−2−イルチオ]ブチルベンズアミド
無水エタノール150mL中の調製25Cの副題中間体3.49g(6.7ミリモル)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.51g(13ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。次に反応を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、塩化メチレン550mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を1Nの塩酸、2Nの水酸化ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して無色のフォームを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中10−25%のヘキサンの勾配溶離剤)を使用してこのフォームを精製し、所望の副題中間体2.78gを得た。
収率:78%
【式57】
C30H38N2O4Sについての分析:
計算値:C,68.94;H,7.33;N,5.36;
実測値:C,68.65;H,7.34;N,5.15
【0190】
E. [2R−(2R * ,3R * )]−N(t−ブチル)−2−[2’−ヒドロキシ−3’−アミノ−4’−ナフト−2−イルチオ]ブチルベンズアミド
塩化メチレン100mL中の調製25Dの副題中間体2.89g(5.53ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸18mLを添加した。得られた反応混合物を約1時間反応させた。次にその反応混合物を減圧で濃縮してフォームを得た。このフォームをトルエン中でスラリーにし、次に減圧で濃縮してフォームを得、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%のメタノールの溶離剤)を使用してこれを精製し、白色のフォーム1.71gを得た。
収率:74%
【式58】
【0191】
調製26
A.N−t−ブチル−2−メチル−1−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製24Aに記載の方法により製造した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル混合物から再結晶により精製し、無色針状晶20.99gを得た(融点124−126℃)。
収率:68%
【式59】
C16H19NOとしたときの元素分析:
計算値:C,79.63;H,7.94;N,5.80;
実測値:C,79.90;H,8.11;N,5.76.
【0192】
B.S−N−t−ブチル−2−(3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニル−2−オキシブチル)−1−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製24Aに記載の方法により製造した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−30%酢酸エチルの勾配溶出)により精製し、無色泡状物質7.43gを得た。
収率:86%
【式60】
C33H34N2O4としたときの元素分析:
計算値:C,75.84;H,6.56;N,5.36;
実測値:C,75.56;H,6.74;N,5.17.
【0193】
C. [2R−(2R * ,3S * )]−N−t−ブチル−2−(3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニルメチル−2−ヒドロキシプロピル)−1−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製24Cに記載の方法により製造した。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2−10%酢酸エチルの勾配溶出)により精製し、無色泡状物質5.50gを得た。
収率:74%
【式61】
C33H36N2O4としたときの元素分析:
計算値:C,75.55;H,6.92;N,5.34;
実測値:C,75.41;H,7.16;N,5.14.
【0194】
D. [2R−(2R * ,3S * )]−N−t−ブチル−2−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−1−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製24Dに記載の方法により製造した。粗製濾液を濃縮して無色泡状物質1.30gを得、これをさらに精製することなく使用した。
収率:92%
【0195】
調製27
A.2−ヨード−4−ヒドロキシメチルトルエン
無水テトラヒドロフラン50mL中の2−ヨード−3−メチル安息香酸5.0g(19.1mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中の1Mボラン溶液22mLをゆっくり添加した。得られる反応混合物を約90分間反応させ、次いでエタノールで急冷して水素ガスを発生させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。得られる層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してヘキサン/酢酸エチル混合物から再結晶して所望の副題化合物120mgを得た。
【0196】
B.2−メチル−5−ヒドロキシメチル安息香酸
テトラヒドロフラン/水の3:1混合物中で、水酸化リチウム142mg(5.92mmol)と調製27Aの副題化合物249mg(1.48mmol)の混合物を約24時間反応させた。TLCで示される反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、1N塩酸を添加して酸性化した。混合物を酸性エチルで希釈し、得られる層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥することにより所望の副題化合物70mgを得た。
【0197】
調製28
2−メチル−3−メチルアミノ安息香酸
ジメチルホルムアミド5mL中に2−メチル−3−アミノ安息香酸メチルエステル500mg(2.5mmol)を含む溶液に、ヨウ化メチル387mg(2.7mmol)とジイソプロピルエチルアミン700mg(5.4mmol)を添加した。得られる反応混合物を70℃で約2時間加熱し、次いで1N水酸化カリウム10mL中に注いだ。約16時間後に、2N塩酸を添加することにより混合物をpH6に酸性化した。所望の副題化合物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、減圧下に乾燥して白色固体343mgを得た(融点165−167℃)。
収率:84%
【式62】
C9H11NO2としたときの元素分析:
計算値:C,65.44;H,6.71;N,8.48;
実測値:C,65.62;H,6.84;N,8.26.
【0198】
調製29
A.2−メチル−5−アミノ安息香酸
錫/塩酸混合物を用いて2−メチル−5−ニトロ安息香酸を還元して所望の標題化合物を製造した(融点142−144℃)。
収率:75%
【式63】
C8H9NO2としたときの元素分析:
計算値:C,63.57;H,6.00;N,9.27;
実測値:C,63.81;H,6.24;N,9.06.
【0199】
B.2−メチル−5−ヒドロキシ安息香酸
調製29Aの副題化合物を用いて、実質的に代替調製23Cに記載の方法によって所望の副題化合物を製造した。
収率:65%(融点136−139℃)
【式64】
C8H8O3としたときの元素分析:
計算値:C,63.15;H,5.29;
実測値:C,63.27;H,5.22.
【0200】
調製30
A.5−シアノイソキノリン
1.5N塩酸288mL中の5−アミノイソキノリン10.0g(61.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、水中の5.2M亜硝酸ナトリウム15mLを添加した。約5分後に、ヨウ化物とデンプン紙試験を用いて試験反応溶液が陰性になるまで炭酸水素ナトリウムの冷却飽和溶液を添加した。得られる溶液をトルエン300mLおよび、シアン化ナトリウム8.4g(177mmol)とシアン化銅7.6g(85mmol)とを含む水溶液150mLを含む冷却(0〜5℃)二相混合物中に注いだ。得られる反応混合物を室温まで暖め、約1時間反応させ、次いで酢酸エチルと水との混合物で希釈した。得られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固体5.9gを得た。
収率:56%
【式65】
【0201】
B.5−カルボキシイソキノリン
濃塩酸55mL中に調製30Aの副題化合物6.5g(42mmol)を含む溶液を封入管中、155℃で5.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、乾燥して固体を得た。この固体を水300mLに再溶解し、得られる溶液を希水酸化アンモニウム溶液でpH6に調整すると、褐色固体沈殿が得られた。この固体を濾過で単離し、ベンゼンと共沸し、次いで減圧下、130℃で約3時間乾燥して、黒褐色微粉末晶5.7gを得た(融点270−272℃)
収率:78%
【式66】
【0202】
C.5−カルボキシイソキノリンペンタフルオロフェニルエステル
酢酸エチル60mL中に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)1.53g(7.39mmol)を含む冷却(0℃)溶液に、酢酸エチル30mL中の調製30Bの副題化合物1.28g(7.39mmol)、およびペンタフルオロフェノール4.08g(22.17mmol)を添加した。得られる反応混合物を0℃で約6時間反応させ、セライトで濾過した。得られる濾液を1N水酸化ナトリウム、水、およびブラインで順次洗浄し、減圧下で濃縮することによって白色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン中33%酢酸エチルで溶出)で精製して所望の副題化合物1.80gを得た(融点142−144℃)。
収率:72%
【式67】
C16H6NO2F5・0.3CH2Cl2としたときの元素分析:
計算値:C,57.30;H,2.17;N,4.03;
実測値:C,57.40;H,2.10;N,4.33.
【0203】
調製31
5−カルボキシキノリンペンタフルオロフェニルエステル
酢酸エチル25mL中の5−カルボキシキノリン0.236g(1.36mmol)、ペンタフルオロフェノール0.746g(4.05mmol)およびDCC0.571g(2.76mmol)を用いて、反応混合物を48時間反応させる以外は実質的に調製30Cに記載の方法により所望の副題化合物を製造した。得られる粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体0.40gを得た。
収率:87%
【式68】
【0204】
調製32
1H−インドリン−4−カルボン酸
酢酸5mL中にインドール−4−カルボン酸100mg(0.62mmol)を含む冷却(10℃)溶液に、固体シアノボロヒドリドナトリウム390mg(6.2mmol)を添加した。得られる混合物を室温で約16時間反応させ、次いで水で希釈した。この溶液から塩化メチレンを用いて所望の化合物を抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ;塩化メチレン中1%メタノールで溶出)で精製して標題化合物12mgを得た(融点97−98℃)。
収率:12%
【式69】
C9H9NO2としたときの元素分析:
計算値:C,66.25;H,5.56;N,8.58
実測値:C,66.36;H,5.82;N,8.42.
【0205】
調製33
A.2,3−ジメトキシ−6−クロロトルエン
酢酸25mL中に1−メチル−2,3−ジメトキシベンゼン25g(0.16mmol)を含む混合物に、1−クロロメチルメチルエーテル26.4g(0.33mmol)をゆっくり添加した。得られる反応混合物を30℃で一晩反応させ、次いで冷水で希釈し、沈殿を生成させた。この沈殿を熱ヘキサンから再結晶して精製し、減圧下で乾燥して白色固体20.3gを得た(融点69−70℃)。
収率:62%
【式70】
C10H13O2Clとしたときの元素分析:
計算値:C,59.93;H,6.54;
実測値:C,59.87;H,6.43.
【0206】
B.2−メチル−3,4−ジメトキシ安息香酸
水150mL中に調製33Aの副題化合物3.0g(15mmol)を含む混合物に、固体過マンガン酸カリウム3.2g(20mmol)と炭酸ナトリウム3.0g(36mmol)を添加した。得られる反応混合物を80℃に加熱し、約24時間反応させた。冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られる層を分離し、水層を2N塩酸で酸性化して沈殿を生成させた。この沈殿を濾過によって単離し、冷ヘキサンで洗浄して白色固体1.7gを得た(融点179−180℃)。
収率:58%
【式71】
C10H12O4としたときの元素分析:
計算値:C,61.28;H,6.17;
実測値:C,61.36;H,6.24.
【0207】
C.2−メチル−3,4−ジヒドロキシ安息香酸
塩化メチレン5mL中に調製33Bの副題化合物250mL(1.3mmol)を含む冷却(0℃)混合物に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の6.4mmol/1.0m溶液6.4mLを添加した。得られる反応混合物を約90分間反応させ、2N塩酸25mLで希釈した。所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって褐色固体197mgを得た(融点200−201℃)。
収率:92%
【式72】
C8H8O4としたときの元素分析:
計算値:C,57.14;H,4.80;
実測値:C,57.34;H,4.76.
【0208】
実施例1
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−フルオロ−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中に調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、調製11Bの化合物31mg(0.20mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O)を含む冷却(−10℃)溶液に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)41mg(0.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で36時間撹拌し、減圧濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物79mgを得た。
収率:73%
【式73】
HR MS(FAB):C31H43N3O4Fとしたときのm/e
計算値:540.3238;
実測値:540.3228.
【0209】
実施例2
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−ピリド−3”−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、2−クロロニコチン酸31mg(0.20mmol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の0−5%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物58mgを得た。
収率:54%
【式74】
C30H41N4O3Clとしたときの元素分析
計算値:C,66.59;H,7.64;N,10.35;Cl 6.55;実測値:C,66.60;H,7.58;N,10.17;Cl 6.84.
【0210】
実施例3
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−エチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、調製10Bの副題化合物35mg(0.21mmol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3−5%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物71mgを得た。
収率:65%
【式75】
HR MS(FAB):C33H48N3O4としたときのm/e
計算値:550.3645;
実測値:550.3664.
【0211】
実施例4
[2S−(2R*,2’S*,3’R*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ピロリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド無水テトラヒドロフラン2mL中の調製3Eの副題化合物55mg(0.16mmol)、調製9Bの副題化合物25mg(0.16mmol)、DCC33mg(0.16mmol)およびHOBT−H2O22mg(0.16mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の4−8%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体52mgを得た。
収率:69%
【式76】
C27H37N3O4としたときの元素分析
計算値:C,69.35;H,7.98;N,8.99;
実測値:C,69.54;H,8.10;N,9.19.
【0212】
実施例5
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(ピリド−3”−イル−N−オキシジル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、ニコチン酸N−オキシド28mg(0.20mmol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の5−10%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物81mgを得た。
収率:76%
【式77】
【0213】
実施例6
[2S−(2R*,2’S*,3’R*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド無水テトラヒドロフラン5mL中の調製4Fの副題化合物100mg(0.29mmol)、調製9Bの副題化合物44mg(0.29mmol)、DCC59mg(0.29mmol)およびHOBT・H2O39mg(0.29mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の1.5−7%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物57mgを得た。
収率:41%
【式78】
C28H39N3O4としたときの元素分析
計算値:C,69.83;H,8.16;N,8.72;
実測値:C,69.84;H,8.46;N,8.50.
【0214】
実施例7
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−フルオロフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、3−フルオロ−2−メチル安息香酸31mg(0.20mmol)、DCC41mg(0.20mmo1)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の1.5−3%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物40mgを得た。
収率:37%
【式79】
HR MS(FAB):C32H45N3O3Fとしたときのm/e
計算値:538.3445;
実測値:538.3469.
【0215】
実施例8
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−3”,5”−ジヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物100mg(0.25mmol)、2−クロロ−3,5−ジヒドロキシ安息香酸47mg(0.25mmol)、DCC51mg(0.25mmol)およびHOBT・H2O34mg(0.25mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2−10%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体47mgを得た。
収率:33%
【式80】
C31H42N3O5Clとしたときの元素分析
計算値:C,65.08;H,7.40;N,7.34;
実測値:C,65.30;H,7.35;N,7.43.
【0216】
実施例9
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”,5”−ジアミノフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mLおよびジメチルホルムアミド0.5mL中の調製1Bの副題化合物100mg(0.25mmol)、3,5−ジアミノ−2−メチル安息香酸41mg(0.25mmol)、DCC51mg(0.25mmol)およびHOBT・H2O34mg(0.25mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の1−10%メタノールで勾配溶出)で精製して明橙色泡状物30mgを得た。
収率:22%
【式81】
HR MS(FAB):C32H48N5O3としたときのm/e
計算値:550.3757;
実測値:550.3762.
【0217】
実施例10
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”,5”−ジニトロフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物100mg(0.25mmol)、3,5−ジニトロ−2−メチル安息香酸56mg(0.25mmol)、DCC51mg(0.25mmol)およびHOBT−H2O34mg(0.25mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の0−3%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物61mgを得た。
収率:41%
【式82】
HR MS(FAB):C32H44N5O7としたときのm/e
計算値:610.3241;
実測値:610.3240.
【0218】
実施例11
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン4mL中の調製1Bの副題化合物116mg(0.29mmol)、調製14の標題化合物50mg(0.29mmol)、DCC60mg(0.29mmol)およびHOBT・H2O39mg(0.29mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2.5−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体83mgを得た。
収率:51%
【式83】
C31H42N3O4Clとしたときの元素分析
計算値:C,66.95;H,7.61;N,7.56;
実測値:C,66.76;H,7.72;N,7.69.
【0219】
実施例12
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン6mLおよび無水ジメチルホルムアミド0.2mL中の調製1Bの副題化合物261mg(0.65mmo1)、調製9Bの副題化合物100mg(0.65mmol)、DCC134mg(0.65mmol)およびHOBT−H2O88mg(0.65mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の1−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体304mgを得た。
収率:87%
【式84】
HR MS(FAB):C32H46N3O4としたときのm/e
計算値:536.3488;
実測値:536.3488.
【0220】
実施例13
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−メトキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、調製15Bの副題化合物33mg(0.20mmol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2.5%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物93mgを得た。
収率:84%
【式85】
C33H47N3O4としたときの元素分析
計算値:C,72.10;H,8.62;N,7.64;
実測値:C,71.84;H,8.49;N,7.67.
【0221】
実施例14
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”,3”−ジクロロフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、2,3−ジクロロ安息香酸38mg(0.20mmol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2.5−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物95mgを得た。
収率:84%
【式86】
【0222】
実施例15
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物80mg(0.20mmol)、2−トリフルオロメチル安息香酸38mg(0.20mol)、DCC41mg(0.20mmol)およびHOBT・H2O27mg(0.20mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2.5−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物72mgを得た。収率:63%
【式87】
C32H42N3O3F3としたときの元素分析
計算値:C,67.00;H,7.38;N,7.32;
実測値:C,67.11;H,7.09;N,7.10.
【0223】
実施例16
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−オキソ−3”−メチル−ピリド−4”−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド1.3mL中の調製1Bの副題化合物14.7mg(0.037mmol)、調製12Fの副題化合物5.6mg(0.037mmol)、DCC7.6mg(0.037mmol)およびHOBT・H2O4.9mg(0.037mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の10%メタノールで溶出)で精製して白色固体6.5mgを得た。
収率:34%
【式88】
【0224】
実施例17
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”,6”−ジクロロ−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物48mg(0.12mmol)、調製13の副題化合物25mg(0.12mmol)、DCC2.5mg(0.12mmol)およびHOBT・H2O16mg(0.12mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2−5%メタノールで勾配溶出)で精製して所望の標題化合物14mgを得た。
【式89】
【0225】
実施例18
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−アミノフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物100mg(0.25mmol)、3−アミノ−2−メチル安息香酸38mg(0.25mmol)、HOBT・H2O34mg(0.25mmol)およびDCC52mg(0.25mmol)を用いて、反応をトリエチルアミン76mg(0.75mmol)の存在下に行う以外は、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2−5%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物78mgを得た。
収率:58%
【式90】
【0226】
実施例19
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−ヒドロキシ−2”−メチルフェニル)ペンチル]−4−ピリド−3”−イルメチルピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製6Bの副題化合物50mg(0.11mmol)、調製9Cの副題化合物16mg(0.11mmol)、HOBT・H2O14mg(0.11mmol)およびDCC22mg(0.11mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の5−10%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物35mgを得た。
収率:55%
【式91】
【0227】
実施例20
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−イソプロピル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン8mL中の調製1Bの副題化合物55mg(0.137mmol)、調製18Bの副題化合物24.7mg(0.137mmol)、DCC28.25mg(0.137mmol)およびHOBT・H2O18.5mg(0.137mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物46mgを得た。
収率:60%
【式92】
C34H49N3O4としたときの元素分析
計算値:C,72.43;H,8.76;N,7.45;
実測値:C,72.13;H,8.85;N,7.30.
【0228】
実施例21
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−ブチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン10mL中の調製1Bの副題化合物91mg(0.227mmol)、調製16Bの副題化合物44mg(0.227mmol)、DCC46.7mg(0.227mmol)およびHOBT・H2O30.6mg(0.227mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の4−7%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物72mgを得た。
収率:55%
【式93】
HR MS(FAB):C35H51N3O4としたときのm/e
計算値:578.3958;
実測値:578.3962.
【0229】
実施例22
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−プロピル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン4mL中の調製1Bの副題化合物67mg(0.167mmol)、調製17Bの副題化合物30mg(0.167mmol)、DCC34mg(0.167mmol)およびHOBT・H2O23mg(0.167mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物75mgを得た。
収率:80%
【式94】
HR MS(FAB):C34H50N3O4としたときのm/e
計算値:564.3801;
実測値:564.3789.
【0230】
実施例23
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン4mL中の調製8Gの副題化合物70mg(0.16mmol)、調製9Cの副題化合物24.6mg(0.16mmol)、DCC33mg(0.16mmol)およびHOBT・H2O22mg(0.16mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物54mgを得た。
収率:60%
【式95】
C32H46N3O4SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:568.3209;
実測値:568.3182.
【0231】
実施例24
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−(ナフト−2−イルチオメチル)−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン4mL中の調製7Bの副題化合物70mg(0.145mmol)、調製9Cの副題化合物22mg(0.145mmol)、DCC29mg(0.145mmol)およびHOBT・H2O19mg(0.145mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(塩化メチレン中の5−15%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体65mgを得た。
収率:73%
【式96】
C34H49N3O4としたときの元素分析
計算値:C,69.98;H,7.67;N,6.80;
実測値:C,69.92;H,7.72;N,6.75.
【0232】
実施例25
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−(ナフト−2−イルチオメチル)−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ピペリジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン2mL中の調製2Gの副題化合物28mg(0.065mmol)、調製9Cの副題化合物10mg(0.065mmol)、DCC13.5mg(0.065mmol)およびHOBT・H2O9mg(0.065mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物23mgを得た。
収率:63%
【式97】
C32H42N3O4SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:564.2896;
実測値:564.2916.
【0233】
実施例26
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−4−(ピリド−3″’−イルメチル)ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン5mL中の調製5Eの副題化合物65mg(0.148mmol)、調製9Cの副題化合物22.5mg(0.148mmol)、DCC30.5mg(0.148mmol)およびHOBT・H2O20mg(0.148mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3%メタノールで溶出)で精製して白色泡状物64mgを得た。収率:75%
【式98】
HR MS(FAB):C33H44N5O4としたときのm/e
計算値:574.3393;
実測値:574.3373.
【0234】
実施例27
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−エチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩
無水塩化メチレン2μL中に実施例3の標題化合物35.1mg(0.064mmol)を含む冷却(0℃)溶液に、塩化メチレン中の0.5Mメタンスルホン酸溶液134mL(0.067mmol)を滴下した。得られる反応物を減圧下(0.2−0.1Torr)で乾燥して明黄色泡状物38mg(粗)を得た。収率:90%
【式99】
【0235】
実施例28
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩
無水塩化メチレン5mL中の実施例13の標題化合物125mg(0.23mmol)、および塩化メチレン中の1.0Mメタンスルホン酸溶液240μL(0.24mmol)を用いて、実質的に実施例27に記載の方法により標題化合物を製造して、オフホワイト泡状物136mg(粗)を得た。
収率:95%
【式100】
【0236】
実施例29
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−フェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン2.5mL中の調製8Gの副題化合物15mg(0.034mmol)、o−トルイル酸4.7mg(0.034mmol)、DCC7.13mg(0.034mmol)およびHOBT・H2O4.7mg(0.034mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の10%アセトンで溶出)で精製して白色泡状物16mgを得た。
収率:84%
【式101】
C32H46N3O3SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:552.3260;
実測値:552.3272.
【0237】
実施例30
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[3”−メチル−ピリド−4”−イル)]ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン1.5mLおよびジメチルホルムアミド1mL中の調製8Gの副題化合物15mg(0.034mmol)、調製19の標題化合物6.69mg(0.048mmol)、DCC7.13mg(0.034mmol)およびHOBT・H2O4.7mg(0.034mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物10mgを得た。
収率:52%
【式102】
C31H45N4O3SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:553.3212;
実測値:553.3222.
【0238】
実施例31
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(キノリン−5”−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン2mL中の調製8Gの副題化合物15mg(0.034mmol)、調製20の標題化合物6.0mg(0.034mmol)、DCC7.13mg(0.034mmol)およびHOBT・H2O4.7mg(0.034mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物15mgを得た。
収率:74%
【式103】
C34H45N4O3SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:589.3212;
実測値:589.3237.
【0239】
実施例32
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロキノリン−5”−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン2mL中の調製8Gの副題化合物18mg(0.04mmol)、調製21の標題化合物7.38mg(0.04mmol)、DCC8.56mg(0.04mmol)およびHOBT・H2O5.61mg(0.04mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物12mgを得た。
収率:50%
【式104】
C34H49N4O3SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:593.3525;
実測値:593.3552.
【0240】
実施例33
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロキノリン−5”−イル)ペンチル]−4−(ピリド−3″’−イルメチル)ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中に調製6Bの副題化合物45mg(0.10mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−カルボン酸18mg(0.10mmol)、トリエチルアミン30mg(0.30mmol)、およびHOBT・H2O14mg(0.10mmol)を含む冷却(−10℃)溶液に、DCC22mg(0.11mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で約24時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム(2回)、ブラインで順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮した。粗精製物をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2.5−5%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト泡状物33mgを得た。
収率:62%
【式105】
【0241】
実施例34
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(キノリン−5”−イル)ペンチル]−4−(ピリド−3″’−イルメチル)ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
標題化合物を実施例33から単離してオフホワイト泡状物13mgを得た。
【式106】
【0242】
実施例35
[2S−(2R*,2’S*,3’S*)]−1−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[3”−メチル−ピリド−4”−イル)ペンチル]−4−(ピリド−3″’−イルメチル)ピペラジン−2−N−t−ブチルカルボキサミド
トリエチルアミン62mLを含むテトラヒドロフラン中の調製19の標題化合物20.3mg(0.148mmol)、調製19の副題化合物70.0mg(0.148mmol)、DCC31mg(0.148mmol)およびHOBT・H2O20mg(0.148mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の2.5−15%メタノールで勾配溶出)で精製して白色泡状物48mgを得た。
収率:55%
【式107】
【0243】
実施例36
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[2”−メチル−3”−N−(メチルスルホニル)アミノフェニル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物70mg(0.17mmol)、調製22の標題化合物40mg(0.17mmol)、DCC35mg(0.17mmol)およびHOBT・H2O23mg(0.17mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中の1−5%メタノールで勾配溶出)で精製してオフホワイト固体72mgを得た。
収率:69%
【式108】
【0244】
実施例37
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロキノリン−5”−イル)ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物18.5mg(0.046mmol)、調製20の標題化合物8.14mg(0.046mmol)、DCC9.48mg(0.046mmol)およびHOBT・H2O6.21mg(0.046mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の2−5%メタノールで勾配溶出)で精製して泡状物11mgを得た。
収率:43%
【式109】
【0245】
実施例38
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[6”−メチル−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロキノリン−5”−イル)]ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドテトラヒドロフラン2mLおよびジメチルホルムアミド1mL中の調製8Gの副題化合物15mg(0.035mmol)、6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−キノリンカルボン酸6.5mg(0.035mmol)、DCC7.15mg(0.035mmol)およびHOBT・H2O4.7mg(0.035mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中の3−5%メタノールで勾配溶出)で精製して白色固体12.5mgを得た。
収率:60%
C35H47N4O3SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:603.3369;
実測値:603.3384.
【0246】
実施例39
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[2”,6”−ジメチル−3”−ヒドロキシフェニル]ペンチル]デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン3mL中の調製8Gの副題化合物20mg(0.046mmol、2,6−ジメチル−3−ヒドロキシ安息香酸11.53mg(0.0694mmol)、DCC9.54mg(0.046mmol)およびHOBT・H2O6.25mg(0.046mmol)を用いて、実質的に実施例1に記載の方法により標題化合物を製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmプレート;塩化メチレン中4%メタノールで溶出)で精製して白色固体14mgを得た。
収率:52%
C33H48N3O4SとしたときのHR MS(FAB):
計算値:582.3375;
実測値:582.3373.
【0247】
実施例40
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン4mL中の調製24Dの副題化合物100mg(0.29mmol)、調製23Cの副題化合物44mg(0.29mmol)、DCC60mg(0.29mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O)39mg(0.29mmol)を用いて、実質的に実施例40に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中2−5%メタノールで勾配溶出)で精製し、白色粉状物58mgを得た。
収率:42%
【式110】
HR MS(FAB):C29H35N2O4としたときのm/e:
計算値:475.2597;
実測値:475.2610.
【0248】
実施例41
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−5”−ヒドロキシメチルフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド0.2mLを含むテトラヒドロフラン2mL中の調製24Dの副題化合物95mg(0.28mmol)、調製27Bの副題化合物65mg(0.28mmol)、DCC58mg(0.28mmol)およびHOBT・H2O38mg(0.28mmol)を用いて、実質的に実施例40に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;塩化メチレン中4%メタノールで溶出)で精製し、所望の表題化合物64.6mgを得た。
収率:47%
【式111】
C30H36N2O4としたときの元素分析:
計算値:C,73.74;H,7.43;N,5.52;
実測値:C,74.00;H,7.49;N,5.68.
【0249】
実施例42
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中に調製25Eの副題化合物50mg(0.12mmol)を含む冷却(0℃)溶液に、2−メチル−3−アミノ安息香酸22mg(0.14mmol)、HOBT16mg(0.12mmol)、EDC22mg(0.12mmol)およびトリエチルアミン0.081mL(0.58mmol)を加えた。得られる反応混合物を0℃で約1時間、次いで室温で16時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られる層を分離し、有機層を乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中3%メタノールで溶出)で精製し、白色固体52mgを得た(融点105−106℃)。
収率:80%
【式112】
C33H37N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56;
実測値:C,71.54;H,6.83;N,7.32.
【0250】
実施例43
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−N(メチル)アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製28の表題化合物42mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶出)で精製して白色固体102mgを得た(融点111−113℃)。
収率:76%
【式113】
C34H39N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.67;H,6.89;N,7.37;
実測値:C,71.92;H,6.74;N,7.42.
【0251】
実施例44
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−3”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、2−クロロ−3−アミノ安息香酸48mg(0.28mmol)、HOBT32mg(.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶出)で精製して白色固体97mgを得た(融点107−108℃)。
収率:72%
【式114】
C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,66.71;H,5.95;N,7.29;
実測値:C,66.85;H,6.06;N,7.42.
【0252】
実施例45
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−ブロモ−3”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、2−ブロモ−3−アミノ安息香酸61mg(0.28mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の2%メタノールで溶出)で精製して白色固体102mgを得た(融点110−112℃)。
収率:71%
【式115】
C32H34BrN3O3Sしたときの元素分析:
計算値:C,61.93;H,5.52;N,6.77;
実測値:C,61.82;H,5.83;N,6.63.
【0253】
実施例46
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物75mg(0.18mmol)、調製23Cの副題化合物32mg(0.21mmol)、HOBT24mg(0.18mmol)、EDC34mg(0.18mmol)およびトリエチルアミン0.12mL(0.88mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の1%メタノールで溶出)で精製して白色固体52mgを得た(融点119−120℃)。
収率:53%
【式116】
C33H36N2O4Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.19;H,6.52;N,5.03;
実測値:C,70.95;H,6.59;N,4.87.
【0254】
実施例47
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製29の表題化合物44mg(0.28mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶出)で精製して白色固体101mgを得た(融点106−107℃)。
収率:79%
【式117】
C33H37N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56;
実測値:C,71.64;H,6.93;N,7.45.
【0255】
実施例48
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−1−ナフチルアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製26Dの副題化合物100mg(0.21mmol)、調製23Cの副題化合物35mg(0.23mmol)、HOBT29mg(0.21mmol)、EDC40mg(0.21mmol)およびトリエチルアミン0.15mL(1.10mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1.5%メタノールで溶出)で精製して白色固体106mgを得た(融点115−117℃)。
収率:82%
【式118】
C37H38N2O4Sとしたときの元素分析:
計算値:C,73.24;H,6.31;N,4.62;
実測値:C,73.46;H,6.70;N,4.35.
【0256】
実施例49
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−3”−アミノフェニル)ペンチル]−1−ナフチルアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製26Dの副題化合物100mg(0.21mmol)、2−クロロ−3−アミノ安息香酸39mg(0.23mmol)、HOBT29mg(0.21mmol)、EDC40mg(0.21mmol)およびトリエチルアミン0.15mL(1.10mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1.5%メタノールで溶出)で精製して白色固体97mgを得た(融点110−112℃)。
収率:74%
【式119】
C36H36ClN3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,69.05;H,5.79;N,6.71;
実測値:C,69.21;H,5.85;N,6.54.
【0257】
実施例50
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、3−アミノ安息香酸38mg(0.28mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の2%メタノールで溶出)で精製して白色固体90mgを得た(融点101−102℃)。
収率:72%
【式120】
C32H35N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,70.95; H,6.51; N,7.76;
実測値:C,71.21; H,6.72; N,7.72.
【0258】
実施例51
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物50mg(0.12mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸20mg(0.14mmol)、HOBT16mg(0.12mmol)、EDC22mg(0.12mmol)およびトリエチルアミン0.081mL(0.58mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)で精製して白色固体36mgを得た(融点125−128℃)。
収率:57%
【式121】
C32H34N2O4SとしたときのHR MS:
計算値:m/e 675.1294;
実測値:m/e 675.1311.
【0259】
実施例52
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチルフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物50mg(0.12mmol)、2−メチル安息香酸19mg(0.14mmol)、HOBT16mg(0.12mmol)、EDC22mg(0.12mmol)およびトリエチルアミン0.081mL(0.58mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)で精製して白色固体33mgを得た(融点85−87℃)。
収率:52%
【式122】
C33H36N2O3SとしたときのHR MS:
計算値:m/e 673.1501;
実測値:m/e 673.1504.
【0260】
実施例53
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”,5”−ジアミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物50mg(0.12mmol)、2−メチル−3,5−ジアミノ安息香酸23mg(0.14mmol)、HOBT16mg(0.12mmol)、EDC22mg(0.12mmol)およびトリエチルアミン0.081mL(0.58mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%メタノールで溶出)で精製してオフホワイト粉状物28mgを得た(融点125−128℃)。
収率:42%
【式123】
C33H38N4O3SとしたときのHR MS:
計算値:m/e 703.1719;
実測値:m/e 703.1733.
【0261】
実施例54
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”,2”−ジクロロフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物75mg(0.18mmol)、2,3−ジクロロ安息香酸40mg(0.21mmol)、HOBT24mg(0.18mmol)、EDC34mg(0.18mmol)およびトリエチルアミン0.12mL(0.88mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25−50%酢酸エチルで勾配溶出)で精製して白色固体75mgを得た(融点116−119℃)。
収率:74%
【式124】
C32H32Cl2N2O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,64.53; H,5.42; N,4.70;
実測値:C,64.54; H,5.50; N,4.73.
【0262】
実施例55
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−5”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物75mg(0.18mmol)、調製29の表題化合物36mg(0.21mmol)、HOBT24mg(0.18mmol)、EDC34mg(0.18mmol)およびトリエチルアミン0.12mL(0.88mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)で精製して白色固体90mgを得た(融点109−110℃)。
収率:90%
【式125】
C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,66.71; H,5.95; N,7.29;
実測値:C,66.94; H,6.34; N,6.92.
【0263】
実施例56
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−クロロ−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物75mg(0.18mmol)、調製14の表題化合物36mg(0.21mmol)、HOBT24mg(0.18mmol)、EDC34mg(0.18mmol)およびトリエチルアミン0.12mL(0.88mmol)を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25−50%酢酸エチルで勾配溶出)で精製して白色固体71mgを得た(融点104−105℃)。
収率:71%
【式126】
C32H33ClN2O4Sとしたときの元素分析:
計算値:C,66.59; H,5.76; N,4.85;
実測値:C,66.64; H,5.90; N,4.93.
【0264】
実施例57
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(イソキノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
テトラヒドロフラン15mL中に調製25Eの副題化合物0.40g(0.95mmol)およびN−メチルモルホリン134μL(1.22mmol)を含む溶液に、調製30Cの副題化合物0.45g(1.33mmol)を加えた。得られた反応混合物を約8時間反応させ、酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;塩化メチレン中4%メタノールで溶出)で精製して白色固体0.53gを得た(融点109−112℃)。
収率:97%
【式127】
C35H36N3O3SとしたときのHR MS(MH+):
計算値: 578.2477;
実測値: 578.2468.
C35H35N3O3S−0.17CH2Cl2としたときの元素分析:
計算値:C,71.33;H,6.02;N,7.10;S,5.41;
実測値:C,71.35;H,6.00;N,7.09;S,5.44.
【0265】
実施例58
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロイソキノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
酢酸6mL中に実施例57の表題化合物0.15g(0.26mmol)を含む溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム0.08g(1.27mmol)を加えた。得られた反応混合物を約1時間反応させ、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてクエンチした。その後所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、減圧下に濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;塩化メチレン中4%メタノールで溶出)で精製して白色アモルファス状固体0.10gを得た(融点197−199℃)。
収率:66%
【式128】
C35H40N3O3SとしたときのHR MS:
計算値: 582.2790;
実測値: 582.2792.
C35H35N3O3S−0.17CH2Cl2としたときの元素分析:
計算値:C,70.85;H,6.65;N,7.05;S,5.38;
実測値:C,70.85;H,6.74;N,7.16;S,5.42.
【0266】
実施例59
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−[2−N(メチル)−1”,2”,3”,4”−テトラヒドロイソキノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
テトラヒドロフラン3mL中に実施例57の表題化合物0.11g(0.19mmol)を含む熱(60℃)溶液に、炭酸水素ナトリウム53mg(1.40mmol)およびギ酸75μLを加えた。約1時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応混合物をクエンチした。所望の化合物をその後酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;塩化メチレン中5%メタノールで溶出)で精製して白色アモルファス状固体0.05gを得た(融点110−113℃)。
収率:44%
【式129】
C36H42N3O3SとしたときのHR MS(MH+):
計算値: 596.2947;
実測値: 596.2939.
C36H41N3O3S−0.32CH2Cl2としたときの元素分析:
計算値:C,70.02;H,6.74;N,6.75;S,5.15;
実測値:C,70.03;H,6.74;N,6.81;S,5.24.
【0267】
実施例60
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロイソキノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
実質的に実施例58に記載の方法により標題化合物を製造した。
【式130】
C31H37N3O3・MeOHとしたときの元素分析:
計算値:C,72.29;H,7.77;N,7.90;
実測値:C,72.61;H,7.58;N,7.61.
【0268】
実施例61
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(ナフト−1”−イル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中に調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)を含む冷却(0℃)溶液に、ナフタレン−1−カルボン酸45mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で約1時間、次いで室温で16時間反応させ、酢酸エチル10mLで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1%メタノールで溶出)で精製して白色固体82mgを得た(融点92−95℃)。
収率:63%
【式131】
C36H36N2O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,74.97;H,6.29;N,4.86;
実測値:C,75.13;H,6.45;N,4.49.
【0269】
実施例62
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(インドール−4”−イル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製32の表題化合物42mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1%メタノールで溶出)で精製して白色固体43mgを得た(融点109−110℃)。
収率:35%
【式132】
C34H36N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,72.18;H,6.24;N,7.43;
実測値:C,72.31;H,6.37;N,7.22.
【0270】
実施例63
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(キノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
テトラヒドロフラン2mL中の調製25Eの副題化合物0.060g(0.15mmol)、N−メチルモルホリン42μL(0.38mmol)および調製31の表題化合物0.074g(0.38mmol)を用いて、実質的に実施例57に記載の方法により表題化合物を製造して、白色固体0.045gを得た。
収率:54%
【式133】
C35H36N3O3SとしたときのHR MS(MH+):
計算値: 578.2477;
実測値: 578.2491.
C35H35N3O3S−0.6H2Oとしたときの元素分析:
計算値:C,71.42;H,6.20;N,7.14;S,5.45;
実測値:C,71.44;H,6.16;N,7.19;S,5.41.
【0271】
実施例64
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1”,2”,3”,4”−テトラヒドロキノリン−5”−イル)ペンチル]ベンズアミド
シアノボロヒドリドナトリウム0.023g(0.36mmol)、実施例63の表題化合物0.041g(0.07mmol)および酢酸2mLを用いて、実質的に実施例58に記載の方法により表題化合物を製造して、白色アモルファス状固体0.024gを得た。
収率:60%
【式134】
C35H40N3O3SとしたときのHR MS(MH+):
計算値: 582.2790;
実測値: 582.2792.
【0272】
実施例65
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(インドリン−4”−イル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製32の標題化合物42mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1.5%メタノールで溶出)で精製して白色固体12mgを得た(融点83−84℃)。
収率:9%
【式135】
C34H37N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.92;H,6.57;N,7.40;
実測値:C,72.21;H,6.72;N,7.26.
【0273】
実施例66
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(キノリン−4”−イル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、キノリン−4−カルボン酸45mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1.5%メタノールで溶出)で精製して白色固体42mgを得た(融点89−92℃)。
収率:32%
【式136】
C35H35N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,72.76;H,6.11;N,7.27;
実測値:C,72.91;H,6.33;N,7.36.
【0274】
実施例67
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ニトロフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、2−メチル−3−ニトロ安息香酸47mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の1%メタノールで溶出)で精製して白色固体100mgを得た(融点80−81℃)。
収率:74%
【式137】
C33H35N3O5Sとしたときの元素分析:
計算値:C,67.67;H,6.02;N,7.17;
実測値:C,67.83;H,5.93;N,7.05.
【0275】
実施例68
[2’R−(2’R*,3’S*)]N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−ニトロ−6”−メチルフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルオールムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、2−メチル−5−ニトロ安息香酸47mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1%メタノールで溶出)で精製して白色固体102mgを得た(融点85−88℃)。
収率:75%
【式138】
C33H35N3O5Sとしたときの元素分析:
計算値:C,67.67;H,6.02;N,7.17;
実測値:C,67.92;H,6.22;N,7.02.
【0276】
実施例69
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(1”−N(メチル)インドール−4”−イル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、1−N−メチル−4−カルボン酸インドリン46mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中1%メタノールで溶出)で精製して白色固体42mgを得た(融点86−89℃)。
収率:31%
【式139】
C35H35N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,72.51;H,6.43;N,7.25;
実測値:C,72.83;H,6.51;N,7.15.
【0277】
実施例70
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”,4”−ジヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製33Cの副題化合物44mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2.5%メタノールで溶出)で精製して白色固体76mgを得た(融点121−123℃)。
収率:58%
【式140】
C33H36N2O5Sとしたときの元素分析:
計算値:C,69.21;H,6.34;N,4.89;
実測値:C,69.43;H,6.72;N,4.72.
【0278】
実施例71
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、2−クロロ−4−アミノ安息香酸45mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶出)で精製して白色固体92mgを得た(融点102−104℃)。
収率:69%
【式141】
C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,66.71;H,5.95;N,7.29;
実測値:C,66.92;H,5.97;N,7.16.
【0279】
実施例72
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−5”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、調製29Bの副題化合物47mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC40mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中3%メタノールで溶出)で精製して白色固体86mgを得た(融点104−106℃)。
収率:67%
【式142】
C33H37N3O3Sとしたときの元素分析:
計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56;
実測値:C,71.56;H,6.76;N,7.52.
【0280】
実施例73
[2’R−(2’R*,3’S*)]−N−t−ブチル−2−[2’−ヒドロキシ−3’−ナフト−2−イルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3”−ヒドロキシ−4”−アミノフェニル)ペンチル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物100mg(0.23mmol)、3−ヒドロキシ−4−アミノ安息香酸40mg(0.26mmol)、HOBT32mg(0.23mmol)、EDC45mg(0.23mmol)およびトリエチルアミン0.16mL(1.20mmol)を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中3%メタノールで溶出)で精製して白色固体43mgを得た(融点119−122℃)。
収率:34%
【式143】
C32H35N3O4Sとしたときの元素分析:
計算値:C,68.92;H,6.33;N,7.53;
実測値:C,69.12;H,6.57;N,7.32.
反応式IIIは以下に記載する実施例74A−Lの化合物の構造を示す。
【化84】
【化85】
【0281】
実施例74
例A
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−D,L−アラニン500mLフラスコに、H2O75mL/ジオキサン60mL中の3−(2−チエニル)−D,L−アラニン(L型の光学活性体がAldrichまたはSIGMAから入手可能であり、光学活性生成物を得るために使用できる)3.0g、およびK2CO35.6gを入れ、次いでカルボベンジルオキシクロリド2.85mLを加えた。混合物を1時間激しく撹拌した。TLC(21/7/7/9、EtOAc/AcOH/CH3CN/H2O)は出発物質が消失したことを示した。新たに高いRf値の生成物が観察された。ジオキサンを濃縮除去し、水層をEt2O(75mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(150mL)と混合し、5N HClでpH=2.0に酸性化した。所望のN−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−D,L−アラニンをCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して所望のN−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−D,L−アラニン5.05gを得た(収率:98%)。
【式144】
【0282】
例B
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−L−アラニンt−ブチルアミド
500mLフラスコに、THF130mL中の例Aの副題化合物、N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−L−アラニン8.06gを入れた。化合物を0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(4.23mL)を加え、次いでイソブチルクロロホルメート(4.04mL)を2分かけて加えた。混合物を15〜20分間撹拌し、t−ブチルアミン3.74mLを加えた。浴から出し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし込んだ。残渣をH2O、HClおよび飽和NaHCO3溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。オイルを熱ヘキサン100mLに溶解し、冷蔵庫中で一晩冷却して固体を得た。ヘキサンをデカントし、乾燥してN−(カルボベンジルオキシ)−3−(2−チエニル)−L−アラニン−t−ブチルアミド9.25gの固体を得た(収率:97%)。
【式145】
【0283】
例C
N−t−ブチル−5−ベンジルオキシカルボニル−(4,5,6,7)−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6S−N−t−ブチルカルボキサミド50mLフラスコに、1,1,2−トリクロロエタン12mL中の例Bの副題化合物、N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−L−アラニン−t−ブチルアミド500mgを入れた。TFA2mLを加え、次いでジメトキシメタン2mLを加えた。混合物を加熱還流し、5分毎にTLCを行った。15分後に、TLCが出発物質の消失を示した。ほぼ所望の生成物を得て、加熱を止め、K2CO33.5gを含むH2O30mLとCH2Cl240mL中に注いだ。所望の生成物を分液ロートに移し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。この生成物を3%EtOAc/CH2Cl2で(SiO2)25gを通してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。N−t−ブチル−5−ベンジルオキシカルボニル−(4,5,6,7)−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6S−N−t−ブチルカルボキサミド357mgを得た(収率:69%)。
副反応を避けるためには、還流から15分後に熱源を除去して直ちに作業することが極めて重要である。
【式146】
【0284】
例D
[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−N−(ベンジルオキシカルボニル)−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
高圧水素化容器中に、例Cの副題化合物、N−t−ブチル−5−ベンジルオキシカルボニル−(4,5,6,7)−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6S−N−t−ブチルカルボキサミド(10.5g)、およびTHF1100mLとEtOH525mL中の5%パラジウム−炭105gを入れた。混合物を80℃で24時間H2(3000psi)下に置いた。反応混合物を冷却し、触媒を濾別し、20%MeOH/CHCl3で洗浄した。有機性濾液を集めて濃縮して粗オイルを得た。オイルをCH2Cl2中に溶解し、2%MeOH/CH2Cl2で溶出する(SiO2)250gのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。所望のシス異性体(主生成物)が少量の別の異性体が混入した状態で溶出した。この混合物をMeOH1.5mLに溶解し、Et2O20mLを加え、次いでヘキサン120mLを加えて再結晶させ、この混合物を冷蔵庫で一晩静置した。得られた結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥することによりシス異性体[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−N−(ベンジルオキシカルボニル)−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド2.54gを得た(収率:24%)。
【式147】
【0285】
例E
[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
100mLフラスコ中に、1:1CH3CN/CH2Cl212ml中の例Dの副題化合物[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−N−(ベンジルオキシカルボニル)−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド2.41gを入れた。ヨウ化トリメチルシリル(TMSI)の第1部(1.9mL)を加えて10分撹拌した。TMSIの第2部(0.94mL)を加えて10分撹拌した。TMSIの第3部(0.48mL)を加えて30分撹拌した。TLC(5%EtOAc/CH2Cl2)は出発物質の消失を示した。反応混合物をジエチルエーテル30mL、H2O40mLおよび1N HC16mLで希釈した。エーテル層を分離し0.1N HCl 15mLで洗浄した。集めたエーテル層を捨てて、水層を回収した。飽和NaHCO3を加えて水層のpHを8に調整した。水層をCH2Cl2200mLで2回抽出し、有機層を集めてNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して所望の[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド1.3gを得た(収率:84%)。
【式148】
【0286】
例F
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
100mLフラスコ中に、EtOH30mL中の[1’R−(1’R*,1 S*)]−1−[1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(フェニルチオ)エチル]オキシラン(製造例8Eにより得られ、[1’R−(1’R*,1 S*)]−1−[1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(フェニルチオ)エチル]オキシランは以下の例Mの方法によっても得られる)1.45gおよび実施例75の副題化合物[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド1.07gを入れ、混合物を65℃で60時間加熱した。反応混合物を泡状物に濃縮し、クロマトトロン(4,000ミクロンプレート)上で1%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製した。所望の画分を濃縮して所望の[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド1.8gを得た。初めの混合画分を集めて混合物326mgを得て、これを2000ミクロンプレート上で同じ条件のクロマトグラフィーを行った。さらに228mgの所望の[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドが得られた。[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドの全収率は80.5%であった。
【式149】
【0287】
例G
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
100mLフラスコ中に、CH2Cl2およびCH3CN各10mL中の例Fの副題化合物[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド1.8gを入れた。TMSIの第1部(1.14mL)を加えて10分撹拌した。TMSIの第2部(0.72mL)を加えて10分撹拌した。TMSIの第3部(0.24mL)を加えて15分撹拌した。反応混合物をEt2O40mLで希釈し、0.1N HCl30mLおよびEt2O60mL中に注いだ。Et2O層を分離し、有機層を捨てた。水層を飽和NaHCO3溶液によって塩基性にし、CH2Cl2で抽出した(2x100mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド1.18gを白色固体として得た(収率:86%)。
【式150】
【0288】
例H
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
25mLフラスコ中に、THF2mL中の例Gの副題化合物[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド40mg、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸14mgおよびHOBT12.6mgを入れ、反応混合物を−10℃に冷却した。DCC(18.7mg)を加え、混合物を室温まで暖め、85時間撹拌した。反応混合物をEt2O2mLで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を3%MeOH/CHCl3を用いるクロマトトロン(2,000ミクロンプレート)上で溶出した。所望の画分を濃縮して[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド44mgを得た(収率:85%)。
【0289】
例I
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
50mLフラスコ中に、CH2Cl2/CH3CN(4mL/2mL)中の例Hの化合物、[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド330mgを入れ、MeSO3H37.5mLをミクロリッターシリンジで加えた。混合物は濁った。反応混合物をCH2Cl21mLで希釈し、Et2Oとヘキサンを加えて濃縮した。残渣をヘキサンで超音波処理し、2回濃縮して所望の[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩385mgを得た(収率:100%)。
【0290】
例J
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
50mLフラスコ中に、[1’S−(1’R*,1R*)]−1−[(1’−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2’−(フェニル)エチル]オキシラン(以下に記載の反応式A(工程1〜5)により得られる)145mg、および例Eの副題化合物、[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド118mgをEtOH中3mLの鏡像体混合物として入れた。混合物を65℃に加熱し、この温度で20時間保持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を2000ミクロンプレート上でクロマトトロンにより1%MeOH/CHCl3で溶出して精製し、[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド98mgを得(収率:37%)、また[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドのジアステレオマー109mgを得た。
実質的に鏡像体的に純粋な[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドを鏡像体混合物としての[6S−(6R*,3aS*,7aR*)]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドに代えて使用すると、より高い収率で[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドが得られるはずである(例えば、上述の例F参照)。
【0291】
例K
[S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
25mLフラスコ中に、CH3CN/CH2Cl2中の例Jの副題化合物、[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(ベンゾキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド85mgを入れた。TMSIをそれぞれ56μL、34μLおよび11μLずつ10分毎に加え、1.5時間撹拌した。混合物をEt2O(5mL)で希釈し、1N HCl15mLとEt2O(20mL)中に注いだ。有機層を分離して捨てた。水層を飽和NaHCO330mL溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した(2x50mL)。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮して結晶化し、[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド64mgを得た(収率:100%)。
【式151】
【0292】
例L
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド
25mLフラスコ中に、THF2mL中の例Kの副題化合物[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド64mg、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(製造例23Cの方法により得られる)24mgおよびHOBT・H2O22mgを入れ、混合物を−10℃に冷却した。DCC(32mg)を加え、混合物を室温まで暖め、60時間撹拌した。反応混合物をEt2O2mLで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を1.5%MeOH/CHCl3〜4%MeOH/CHCl3の勾配を用いるクロマトトロン(2,000ミクロンプレート)上で溶出した。所望の画分を濃縮して[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド72mgを得た(収率:85%)。
【0293】
実施例75
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
製造工程8A〜8Dを以下の工程(1)に変更し、以下の塩形成工程(2)を加える以外は、実施例23に記載の方法でこの化合物を製造した。
(1)
2Lフラスコ中に、CH2Cl2500mL中のPh3P(109.6g)を加え、混合物を−70℃に冷却した。この混合物にTHF60mL中のジエチルアジドジカルボキシレート(66mL)溶液を25分かけて滴下した。25分後に、THF400mL中のN−カルボベンジルオキシ−L−セリン(100g)を45分かけて滴下し、水浴中、室温で2時間放置した。混合物にTHF150mLを加えた。別のフラスコで、THF1L中のチオフェノール(46g)溶液を氷浴中、0℃に冷却し、NaH(10g)を少量ずつ分散させて濃い溶液を得た。1時間後に、粗ラクトン溶液を滴下ロートからチオレート溶液中に30分かけて加えた。12時間後に、白色沈殿を濾別し、濾取ケークをTHFで洗浄した。固体を0.4N NaHSO4およびEtOAc中に溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、留去することにより2R−2−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニルチオプロピオン酸を粘性オイルとして得た。
元の固体は所望の生成物のナトリウム塩であると考えられる。こうして、ナトリウム塩を直接単離することにより収率と単離の容易さは改良される。
粗クロロケトン3R−1−クロロ−2−オキソ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニルチオブタン(16.87g,46.4mmol)を無水EtOH1LとTHF200mL中に加え、この溶液をCO2−アセトン浴(−78゜Tint)中で冷却し、無水EtOH200mL中のNaBH4(2.63g,69.5mmol)を1時間かけて滴下して加えた(Tint<−75℃)。添加後のTLC分析では反応が完了したことが示された。反応物をエーテル300mLで希釈し、撹拌しながら0.4N NaHSO3をゆっくり加えることによりクエンチし、これによって気体が発生した。この混合物を減圧下で濃縮して大部分のEtOHを除去し、水をさらに加えた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を集めて飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮してオフホワイト固体15.7gを得た。この物質を沸騰ヘキサン(300mL)で粉砕し、熱いうちにヘキサンを注意深くデカントした。この操作を10回(各300mL)繰り返してオフホワイト固体(TLCでは単一の純粋な異性体)10.35gを得た。ヘキサン濾液を濃縮して白色固体6gを得て、これを取っておいた。粉砕した固体をCH2Cl250mLおよびヘキサン約6mLとともに熱して、熱いうちに濾過した。透明溶液を25℃に冷却した後冷蔵庫中に置いた。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体7.157gを得た。濾液を、先に得られたヘキサン濾液ならびに2回の小規模の実験(出発物質としてのケトン各500mg)から得た粗反応生成物と一緒にし、集めた物質をSiO2上でクロマトグラフ(2:1ヘキサン−エーテル→1:1ヘキサン−エーテル;CH2Cl2で充填)にかけて、生成物をさらに2.62g得た。合計10.31gの[2S−(2R*,3S*)]−1−クロロ−2−ヒドロキシ−3−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−フェニルチオブタンの純粋な異性体を得た(酸からの収率:50%)。
αD=−63.6゜(c=1,MeOH)
【0294】
(2)
塩形成
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド(3.34g)をMeOH30mLおよびCH2Cl230mL中に溶解し、CH2Cl210mL中のメタンスルホン酸(596mg)溶液を滴下して加えた。10分後に反応混合物を濃縮して泡状物を得た。粗塩をTHF5mL中に溶解し、エチルエーテル175mLとヘキサン25mLの混液中に撹拌しながら細かい懸濁液が得られるまでゆっくりと加えた。これを冷蔵庫で冷却し、冷たいまま濾過し、エチルエーテルで数回洗浄した後、真空で乾燥して[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩3.75g(96%)を白色粉末として得た。
【0295】
実施例76
3−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシ−2−メチル安息香酸
【化86】
ピリジン30mL中に3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸706mg(4.67mmol)を含む冷却(0℃)撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0M溶液10.3mL(10.21mmol)を5分かけて滴下した。5分撹拌した後、テトラベンジルピロホスフェート3.0g(5.57mmol)を一度に加えて、反応混合物を室温まで30分かけて暖めた。反応混合物を濃縮し、残渣を2.5N HCl(200mL)と酢酸エチル/ヘキサンの50/50混合物(200mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル/ヘキサンの50/50溶液で2回抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50−70%の酢酸エチル/ヘキサン/2%酢酸の勾配溶出)で精製することにより、明黄色オイル910mgを得た。この物質は3−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシ−2−メチル安息香酸である。
収率:47%
【式152】
【0296】
実施例77
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
【化87】
無水THF5mL中に実施例76の副題化合物、3−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシ−2−メチル安息香酸95mg(0.23mmol)、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド(例えば製造例1Bを参照)92mg(0.23mmol)およびHOBT31mg(0.23mmol)を含む冷却(−10℃)溶液に、DCC48mg(0.23mmol)を一度に加えた。3日間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し綿栓で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(2mmプレート;2.5−5%メタノール/塩化メチレンの勾配溶出)で精製して白色泡状物、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド100mgを得た。
収率:52%
【式153】
C46H58N3O7P1としたときの元素分析
計算値:C,69.41;H,7.34;N,5.28;
実測値:C,69.57;H,7.33;N,5.20.
【0297】
実施例78
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3”−リン酸二水素塩
【化88】
メタノール16mL中の実施例77の副題化合物、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−(ビスベンゾキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド86mg(0.108mmol)および10%パラジウム−炭23mgの混合物を1気圧の水素下に1時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して白色固体、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2”−メチル−3”−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3”−リン酸二水素塩61mgを得た。
収率:96%
【式154】
【0298】
実施例79
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキサ−5’−(2″−メチル−3″−ビスベンズオキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
【化89】
478mg(1.16mmol)の実施例76のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち3−(ビスベンズオキシホスフィニル)オキシ−2−メチル安息香酸、500mg(1.16mmol)の(3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−(フェニル)チオ]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド(例えば、調製8G、または調製8Gに実施例75に記載の調製8Aおよび8Dの変法を加えたものを参照)、352mg(3.48mmol)のトリエチルアミン、および8mlの無水THFに溶解した166mg(1.23mmol)のHOBtからなる冷却し(0℃)、攪拌した溶液に、254mg(1.23mmol)のDCCを一度に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。放射状クロマトグラフィー(6mmプレート;30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶出液)による粗生成物の精製は、644mgの白色の発泡体を生じた。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ビスベンズオキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
収率:67%
【式155】
C46H58N3O7S1P1の分析:
計算値: C,66.73;H,7.06;N,5.07;S,3.87
実測値: C,66.56;H,7.29;N,4.82;S,3.62
【0299】
実施例80
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキサ−5’−2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3″−ジヒドロゲンホスフェートヒドロクロリド
【化90】
実施例79のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ビスベンズオキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド505mg(0.61mmol)、および20mlのメタノールに溶解した10%のパラジウム−炭500mgからなる混合物を水素雰囲気下で24時間攪拌した。反応混合物をシーライトで濾過し、濃縮して380mgの粗生成物を得た。これをHPLC(Waters Nova Pack C18 RCMカラム(40x10cm);流速40ml/min;溶出液45%(1%HCl)水、15%アセトニトリル、40%メタノール)で精製し、230mgの白色の発泡体を得た。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド3″−ジヒドロゲンホスフェートである。
収率:58%
【式156】
C32H41N3O9S1Cl1P1の分析:
計算値: C,53.37;H,7.14;N,5.83.
実測値: C,53.44;H,6.76;N,5.84.
【0300】
実施例81
3−(アセチル)ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
【化91】
3.06g(30mmol)の無水酢酸および1.53g(10mmol)の3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸からなる不均一な溶液に、濃硫酸を1滴加えた。混合物をヒートガン(heat gun)で2分間加熱し、14mlの冷水中に注いだ。生じた沈殿を吸引濾過によって回収し、水で2回洗浄し、真空オーブンに入れて一晩乾燥させた。20%酢酸エチル/ヘキサン(7ml)からの再結晶化は595mgの白色固体を生じた。これは3−(アセチル)ヒドロキシ−2−メチル安息香酸である。
収率:31%
【式157】
【0301】
実施例82
[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキサ−5’−(2″−メチル−3″−(アセチル)ヒドロキシフェニル)ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド
【化92】
34mg(0.174mmol)の実施例81のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち3−(アセチル)ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、70mg(0.174mmol)の[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドおよび3mlの無水THFに溶解した24mg(0.174mmol)のHOBtからなる冷却し、(−10℃)、攪拌した溶液に、36mg(0.174mmol)のDCCを一度に加えた。室温で2日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて1回、ブラインを用いて1回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。放射状クロマトグラフィー(1mmプレート;0%−5%メタノール/塩化メチレンの勾配溶出液)による粗生成物の精製は、65mgの白色の発泡体を生じた。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−(アセチル)ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
収率:65%
【式158】
【0302】
実施例83
【化93】
2mlの無水塩化メチレンに溶解した実施例82のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−(アセチル)ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミド35mg(0.061mmol)の冷たい(0℃)の溶液に、塩化メチレンに溶解した0.5Mのメタンスルホン酸溶液128μl(0.064mmol)を一滴づつ加えた。得られた反応混合物を減圧(0.2−0.1Torr)下で乾燥状態まで減少させ、40.5mg(粗)の淡黄色の発泡体を得た。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−(アセチル)ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩である。
収率:98%
【0303】
実施例84
【化94】
N−Boc−4−チオ−L−プロリン(Sigmaより入手可能)(1.5g)を3mlのメタノールに溶解し、氷浴中で0℃に冷やした。別のフラスコで、5.8gの「OXONE」を5mlの水に溶解し、反応混合物に1滴ずつ加えた。30分後、反応混合物が室温まで温まるままにしておき、一晩攪拌し、次にCHCl3/H2Oで希釈し、分離し、CHCl3(3x100ml)で抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、そしてvacuo中で濃縮し、上記の式の化合物(700mg、収率41%)を白色固体として得た。
【0304】
実施例85
【化95】
実施例84に示す式の化合物および(3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル)チオ]ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを、前記の実施例79に記載の手順と同様の手順により結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3% MeOH/CH2CL2)により精製して、上記の式の化合物40mg(収率51%)を得た。
【0305】
実施例86
【化96】
実施例85に示す式の化合物(20mg)を1mlのCH2CL2に溶解し、1mlのトリフルオロ酢酸で処理した。室温で30分放置した後、反応生成物をvacuoで濃縮し、上記の式の化合物を得た。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*,4″S)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(チアゾリノ−4″−イル−1″,1″−ジオキシド)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
Pandex IC50=244ng/ml
【0306】
実施例87
【化97】
3−カルボン酸チオフェン(Aldrichより入手可能)と[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2CL2)により精製して、上記の式の化合物70mg(収率63%)を得た。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(チエノ−3″−イル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
Pandex IC50=1,000ng/mlで25%
【0307】
実施例88
【化98】
3−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシドと[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2CL2)により精製して、上記の式の化合物50mg(収率42%)を得た。これは、ジアステレオ異性体混合物としての、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(テトラヒドロチエノ−3″−イル−1″,1″−ジオキシド)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
Pandex IC50=20ng/mlで28%
【0308】
実施例89
【化99】
3−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシドと[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−5−[2−ヒドロキシ−4−フェニルチオ−3−(ベンズオキシカルボニル)−アミノブチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドを前記の実施例74GおよびHに記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3−4%MeOH/CH2CL2)により精製して、ジアステレオ異性体混合物として30mg(収率57%)の[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(テトラヒドロチエノ−3″−イル−1″,1″−ジオキシド)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミドを得た。
CEM IC95=98 nM
Pandex IC50=0.5ng/ml(0.9)
【0309】
実施例90
【化100】
3−メチル−2−カルボン酸チオフェンと(3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[3’−アミノ−2’−ヒドロキシ−4’(フェニル)チオ〕ブチルデカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを前記の実施例79に記載の手順と同様の手順で結合させた。そして、上記の式の化合物39mg(収率76%)を得た。これは、[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’S*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(3″−メチル−チエノ−2″−イル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドである。
【0310】
実施例91
【化101】
[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−6−N−t−ブチルカルボキサミド(例えば、実施例74L参照)(30.5mg)を2mlのMeOHに溶解した。別のフラスコで、「OXONE」(51mg)を1mlの水に溶解し、第1のフラスコに加えた。6時間攪拌した後、「OXONE」(17mg)をさらに加え、反応混合物を42時間攪拌した。反応混合物をCH2CL2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物を放射状クロマトグラフィー(1000ミクロンのプレート;3−9% MeOH/CH2CL2)で精製し、5mgの[6S−(6R*,3aS*,7aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−オクタヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−1,1−ジオキシド−6−N−t−ブチルカルボキサミドを得た。
【0311】
実施例92
【化102】
上記の化合物、すなわち[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−(4’’’−フルオロ)フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドを、実施例23に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。だだし、調製8Aにおいて、チオフェノールを4−フルオロチオフェノールに換えた。
得られた化合物を、調製8Aの生成物と類似の様式で、実施例23の次の調製プロトコールに使用した。
【0312】
実施例93
【化103】
上記の化合物、すなわち[3S−(3R*,4aR*,8aR*,2’S*,3’R*)]−2−[2’−ヒドロキシ−3’−(4’’’−フルオロ)フェニルチオメチル−4’−アザ−5’−オキソ−5’−(2″−メチル−3″−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−デカヒドロイソキノリン−3−N−t−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩を、前記実施例75(工程2)に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【0313】
先に記述したように、本発明の化合物は、ウイルス成分の産生と組み立てに関連する酵素であるHIVプロテアーゼを抑制するのに有用である。本発明の態様の1つは、霊長類等の宿主または患者に有効量の式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるHIV感染の治療法である。本発明の別な態様は、宿主または患者に有効量の式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるAIDSの治療法である。本発明のさらに別な態様は、HIVに感染した細胞、または霊長類等の宿主または患者に、有効量の式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるHIVプロテアーゼの抑制法である。
【0314】
「有効量」という用語は、HIVプロテアーゼによって媒介されるウイルス成分の産生および組み立てを抑制するのに有効な、式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩の量を意味する。治療的または抑制的効果を得るために本発明にしたがって投与される化合物の具体的な投与量は、もちろん症例を取りまく特定の状況(例えば、投与される化合物、投与経路、治療される病状、および治療を受ける各宿主または患者を含む)によって決定される。模範的な日用量(単一投与または分割投与される)は、体重1kgにつき本発明の化合物を約0.01mgから約50mgの用量レベルで含有する。好ましい日用量は一般に約0.05mg/kgから約20mg/kg、好ましくは約0.1mg/kgから約10mg/kgである。
【0315】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内経路を含む種々の経路で投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは投与に先立って製剤される。したがって、本発明のもう1つの態様は、有効量の式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩、および製薬上許容されるキャリアー(例えば、希釈剤または賦形剤)を包含する医薬組成物または医薬製剤である。
【0316】
有効成分は、好ましくは、重量で上記医薬製剤の0.1%から99.9%をしめる。「製薬上許容される」とは、希釈剤または賦形剤等のキャリアーが上記製剤の他の成分と適合し、そして宿主または患者に有害でないことを意味する。
【0317】
医薬製剤は、公知の容易に入手できる成分を用いて、公知の手順によって、本発明の化合物から調製することができる。本発明の組成物を調製するときは、有効成分は通常キャリアーと混合するか、またはキャリアーで希釈するか、またはカプセル、包み(sachet)、紙、または他の適切な容器の形をしたキャリアー内に封入する。キャリアーが希釈剤の役目を果たす場合、キャリアーは有効成分のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、反固体または液体物質でありうる。したがって、上記医薬組成物は錠剤、ピル、粉剤、トローチ、包み、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル(固体として、または液体媒体に溶かして)、軟膏(例えば、有効成分を10重量%まで含有する)、軟らかいおよび硬いゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液、無菌充填粉剤、等の形をとりうる。
【0318】
以下の製剤の例は、説明のためにのみ提供されるもので、本発明の範囲を制限するものではない。「有効成分」という用語は、式(1)の化合物または製薬上許容されるその塩を表す。
【0319】
製剤1
下記の成分を用いて硬いゼラチンカプセルを調製する。
【0320】
製剤2
下記の成分を用いて錠剤を調製する。
上記成分を混合し、圧縮して1個の重量が665mgの錠剤を形成する。
【0321】
製剤3
下記の成分を含有するエーロゾルを調製する。
有効成分をエタノールと混合し、混合物をpropellant 22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス製容器に入れ、残りのpropellantで希釈する。つぎに、容器にバルブ部分を取り付ける。
【0322】
製剤4
各々60mgの有効成分を含有する錠剤を以下のように調製する。
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次に、その混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして生成した粒子を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次に、あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを粒子に加え、混合後、打錠機で圧縮し、各々の重量が150mgの錠剤を作成する。
【0323】
製剤5
各々80mgの有効成分を含有するカプセルを以下のように調製する。
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、そして200mgずつ硬いゼラチンカプセルに詰める。
【0324】
製剤6
各々225mgの有効成分を含有する座剤を以下のように調製する。
有効成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg
合計 2,225mg
有効成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、前もって必要最小限の熱を用いて溶解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。次に、この混合物を公称2gの容積を有する座剤型に流し込み、そのまま冷却させる。
【0325】
製剤7
5ml用量あたり50mgの有効成分を含有する懸濁液を以下のように調製する。
有効成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25mg
安息香酸溶液 0.10ml
香料 適量
着色料 適量
合計を5mlとする精製水
有効成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を攪拌しながら精製水の一部で希釈する。次に、必要な容量を与えるのに十分な精製水を加える。
【0326】
製剤8
静脈内投与用製剤を以下のとおり調製する。
有効成分 100mg
等張生理食塩水 1,000ml
上記の成分を有する溶液は、一般に被験者の静脈内に1分間1mlの速度で投与される。
【0327】
活性スクリーニング
HIVプロテアーゼ抑制化合物の生物活性を試験するため、多数の試験が使用された。例えば、タンパク質分解抑制速度およびHIV感染細胞系に対する抗ウイルス性効果を分析する試験が用いられた。これらの実験手順を以下に記述する。これらのアッセイの結果は下記の表1に要約されているか、または上記の実施例1に要約されている。
【0328】
I.Southern Research Institute(SRI)における抗HIV化合物の一次薬物スクリーニング(表1に記録した結果は、「SRI CEM(ng/ml)」または「SRIMT2(ng/ml)」と表示してある。)
A.MTTアッセイの原理
SRIは、選択された化合物のHIV誘導細胞死滅抑制能を測定するマイクロタイターアッセイによって、化合物の一次抗ウイルス性分析を行なう確立されたプログラムを有する。このアッセイは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によるテトラゾリウム色素MTTの着色ホルマザン産物への変換を含む。このアッセイ系はSRIで1年につき30,000個以上の化合物をスクリーニングするのに用いられている。簡単に述べると、このアッセイは丸底の96−ウエルプレート中でCEMまたはMT2細胞を感染させることを含む。興味のある化合物を感染の直前に添加する。6日間37℃でインキュベートした後、プレートをMTTで染色する。アッセイの結果は、Molecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いて、分光測光的に定量化される。データは、研究所内ソフトウエアープログラムを利用して直線回帰(linear regression)によって分析し、抗ウイルス活性(IC25,IC50,IC95)、毒性(TC25,TC50,TC95)およびその他の値を計算する。
一次抗ウイルス性アッセイはCEMまたはMT−2細胞を用いて常習的に行なわれている。SRIは、MT−2細胞系を用いて行なった実験は活性化合物の小部分を見落とすが、CEM細胞においては全ての活性化合物が同定されることを見いだした。
【0329】
B.CEMおよびMT−2細胞を用いた標準スクリーニングアッセイ
1.化合物の希釈およびプレートへのデリバリー
薬剤は、必要であれば、蒸留水またはDMSO等の適切なビヒクルに溶解する。取り扱い工程のすべての段階において、有害な可能性のある作用物質に暴露されるのを防ぐため、ラテックス製手袋、実験衣およびマスクを着用する。薬剤は適切な濃度に調製し、スクリーニングラボによって使用されるまで−20℃で保存する。各化合物の最初の希釈物は、最高試験濃度の2倍の濃度をもたらす媒体を含有する希釈試験管で調製する。次に、無菌のタイター試験管を使用して、各化合物の連続的な二分の一対数希釈物を作成する。薬剤の希釈後、希釈化合物を96−ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添加する。細胞対照、ウイルス対照、毒性対照、薬剤色対照、媒体対照およびプラスチック(バックグラウンド)対照を含む全ての適切な対照を用いて、1個のプレートで、3組のサンプルを使用して、12個の希釈物まで都合良くアッセイを実施できる。試験が6個の希釈物のみを対象とする場合は、2つの薬剤を1つのマイクロタイタープレートで試験することができる。薬剤は最終容量が100μlとなるようにプレートに添加する。
【0330】
2.細胞およびウイルス
薬剤希釈物を調製しているあいだ、細胞を洗浄し、数を数える。トリパンブルー色素排除試験により生存能力を監視し、そして生存能力が90%未満の場合はアッセイを実施しない。細胞は指数的成長期にあるように維持され、指数成長速度を確実にするためにアッセイの前日に1:2に分割される。
一次スクリーニングについては、使用する細胞系はCEMおよびMT−2である。別途記載しないかぎり、使用する媒体は熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)10%、グルタミンおよび抗生物質を含むRPMI 1640である。
細胞を37℃で、5%CO2雰囲気下で、空気中で増殖させる。この作業に使用するウイルスは、急性感染法によって調製されるHIV−1分離株のIIIBおよび/またはRFである。
簡単に述べると、ウイルスに感染した細胞を、感染後3日目からウイルスが培養物中の全ての細胞を死滅させるまで、1日1回ペレットにする。最大量のウイルスを含有するプールを同定するため、逆転写酵素活性およびp24 ELISAを使用した。
【0331】
これらの24時間収穫物をプールし、濾過し、−90℃で凍結した。アッセイに使用する前に、抗ウイルスアッセイに必要なウイルス量を決定するため、ウイルスの感染性プールを入手可能な全ての細胞系に対して力価測定した。
一般に、急性感染法によって作成したプールは、1ウエルあたり1μlの感染性ウイルスの添加を必要とし、0.01の感染多重度で薬剤のスクリーニングをもたらす。この方法で、1,000個以上のマイクロタイタープレートの試験を完了させるのに十分なウイルスが調製され、凍結される。これは、感染性ウイルスの単一ストックから、2,000個までの化合物の試験を可能にする。長期間の試験にわたるウイルスの単一ストックの使用は、アッセイ系の反復可能性について非常に有利な効果を有する。
抗ウイルスアッセイのためのCEMおよびMT−2細胞のウイルス感染は、バルク感染法によって実施される。アッセイを完了させるのに必要な適当数の細胞を、全容量が1〜2mlの小さい円錐型遠心管内で感染性ウイルスと混合する。4時間のインキュベーション後、新鮮な組織培養培地を用いて感染細胞を適切な最終濃度である5x104個/mlに調整し、そして100μlを適切な実験およびウイルス対照ウエルに添加する。同一濃度の非感染細胞を、毒性対照および細胞対照としてプレートに塗布する。アッセイは、ウエル内感染法を用いても実施することができる。この場合、薬剤、細胞、およびウイルスを別々にウエルに加える。どの場合においも、ウイルス対照ウエルで6日目までに完全な細胞死滅をもたらすようにMOIを調整する。
【0332】
3.CPE−抑制の評価
マイクロタイタープレートへの細胞および薬剤の添加後、プレートを6日間37℃でインキュベートする。これ以上長期間(7〜8日間)のインキュベーション、またはこれ以上多数(1x104個)の細胞を入れると、細胞対照の生存性に有意な減少をもたらし、またMTTで染色した後の細胞およびウイルス対照間の光学密度の差が狭まること、が経験から確認された。
抗ウイルスアッセイの評価法は、プレートの各ウエルに濃度5mg/mlのテトラゾリウム塩MTTを20μl、4〜8時間添加することを含む。このインキュベーション期間の後、0.01N HClに溶解した20%SDSを50μl添加することにより、細胞を破壊する。
培養物中の生存可能細胞の代謝活性は、着色された反応生成物をもたらし、これをMolecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いて、570nmで分光測光的に測定する。光学濃度(O.D.)値は、生存可能細胞の数に比例するホルマザン産物量の関数である。
プレートリーダーは、プレートデータを評価し、計算するスクリーニングラボのマイクロコンピューターとオンラインで繋がっている。プレートレポートは、生のO.D.値、計算された平均O.D.値、およびウイルスCPEにおける減少パーセントならびにTC50、IC50および抗ウイルスおよび特異性指数を含む計算を包含する、全ての関連情報の項目別分析を提供する。最後に、この結果は化合物の非感染細胞に対する影響(毒性)および化合物の感染細胞に対する保護的または非保護的効果を視覚的に描いた図を含む。
【0333】
II.Eli Lillyにおける抗HIV化合物の全細胞スクリーニング(表1に記録された結果は「全細胞IC50nM」または「全細胞IC90nM」と表示される)
A.目的および材料
目的:化合物のIC50およびCC50を決定する。
試薬および材料
媒体A
媒体A[1% DMSO](100μl DMSO+9.9ml媒体A)
細胞を感染させるのに使用されるSN 123(6プレートに対し15ml)(4プレートに対し10ml)
CEM細胞@[1x104]細胞/ml(4プレート=40ml)(6プレート=60ml)DSMO (5ml必要)
濃度10mMの35B(各70μl必要)
100% DMSOに溶解した濃度10mMのA−D
4〜6個のU底96−ウエルプレート
4個の希釈物用平底96−ウエルプレート
8〜10箱の無菌コースター(costar)チップ
約10個の試薬トレー
コースター12−ペット(pette)
【0334】
関連情報:
1000細胞/ウエル=1x104細胞/ml=1000細胞/100μl
200μl=1ウエルの全容量
DMSOの最終濃度=0.25%
Sn123の最終希釈率=1:64
連続希釈された化合物35B、A−D、1:3
【0335】
B.手順
1.細胞調製および細胞、媒体A、および媒体A(1% DMSO)のプレーティング
a.各試験化合物に使用する96−ウエル組織培養プレートに番号を付ける。1個は対照プレートとし、またもう1個は対照化合物用とする。
プレート番号 説明
1 陰性および陽性対照
2 35B
3 A
4 B
5 C
6 D
b.血球計を用いて細胞数を数え、40mlまたは80mlの媒体Aに濃度[1x104]細胞/mlで再懸濁する。
【0336】
血球計による細胞計測:
2本のNunc 1.8ml試験管に1および2というラベルをつける。
試験管1に0.5mlの良く混合したCEM細胞(発育相にある)を入れる。
試験管2に50μlのPBSおよび40μlのトリパンブルーを入れる。
試験管1内の細胞を混合し、次に10μlの細胞を取り出して試験管2に入れる。
試験管2の中で良く混合し、次に10μlの染色された細胞を取り出して、血球計にかける。
顕微鏡設定をx10にして、血球計の中央四角の中にある細胞数を数える。
1mlあたりの細胞内におけるストックCEMの濃度は以下の通りである:
計算された細胞数 x1x105=[細胞/ml]におけるCEMの濃度
c.200μlの媒体Aを以下に加える:
プレート2〜6のA1。これらは、ブランクである。
プレート1のA4〜H4。これらは、ブランクである。
d.5μlの媒体Aを、A1を除くプレート2〜6の横列A〜Dのすべてのウエルに加える(各プレートの上半分)。
e.50μlの媒体Aをプレート1のウエルA1〜D3に加える(プレートの上半分)。
f.50μlの媒体A[1% DMSO]をプレート1の縦列1〜3の全てのウエルに加える。
g.100μlの[1x104]細胞/mlをプレート1の縦列1〜3の全てのウエル、および他のプレートの全てのウエル(ただし、ブランクであるA1を除く)に加える。これは、1ウエルあたり1000個の細胞を入れることになる。
h.薬剤の希釈を行なう一方で、プレートをインキュベーターに入れる。
【0337】
2.対照および試験薬剤の調製
(a)100% DMSOを用いた(35B、A〜Dの)1:3連続希釈物のプレート内調製
(1)60μlのDMSOを縦列2〜12、横列A〜Eの全てのウエルに加える。
(2)100% DMSOに溶解した70μlの35B[10mM]をウエルA1に加える。
(3)100% DMSOに溶解した70μlのA[10mM]をウエルB1に加える。
(4)100% DMSOに溶解した70〜μlのB[10mM]をウエルC1に加える。
(5)100% DMSOに溶解した70μlのC[10mM]をウエルD1に加える。
(6)100% DMSOに溶解した70μlのD[10mM]をウエルE1に加える。
(7)縦列1から30μlを縦列2に移し、次に縦列2から縦列3に移し、...このようにして縦列12まで移すことによって、連続的に(35B,A〜Dを)1:3に希釈する。各希釈の前にチップを取り替える。
【0338】
(b)媒体Aを用いた1:10希釈プレートの調製:
(1)別のプレートの横列A〜Eに、各化合物の100% DMSOの横列と対応する、第1の1:10希釈物の横列を作る。
35Bを横列Aに加え、第1の1:10希釈物とする。
Aを横列Bに加え、第1の1:10希釈物とする。
Bを横列Cに加え、第1の1:10希釈物とする。
Cを横列Dに加え、第1の1:10希釈物とする。
Dを横列Eに加え、第1の1:10希釈物とする。
(2)180μlの媒体Aを、100% DMSOの横列に対応する横列A〜Eのすべてのウエルに加える。1列あたり2.5mlを要する。
(3)100% DMSOの横列の各列の全てのウエルから20μlを取り出し、対応する1:10希釈の横列に移す。
c.媒体Aを用いた1:100希釈プレートの調製:
(1)試験すべき3個の化合物ごとに1個のプレートを作る。
(2)225μlの媒体Aを横列A、B、D、E、GおよびHのすべてのウエルに加え、横列CおよびFは空のままにしておく。1プレートあたり20μlの媒体Aを使用する。
(3)各化合物の25μlを1:10希釈の横列から1:100希釈プレート上の対応する2つの横列へ移す。各移送の前にチップを取り換える。
【0339】
【0340】
3.プレートへのウイルスSN123の添加
a.Sn123を37℃の水浴中で約10分間融解する。
b.1mlのSn123を15mlの媒体Aに加えて、Sn123を1:16に希釈する。
c.50μlのSn123[1:16]をプレート2〜6のウエルE1〜H12およびプレート1のウエルE1〜H3に加える。
【0341】
4.プレートへの薬剤の添加
a.1:100希釈プレートの横列の対照および試験薬物の50μlを、最終プレートの適切な横列に加える。(各移送の前にチップを取り換える。)1:100希釈プレートの1横列は、最終プレートの4横列を処理する。A1はブランクにしておく。
b.全てのプレートを37℃で7日間5%CO2のもとでインキュベートする。c.7日目にXttプロトコールを以下のように実施する:
d.Xtt/PMS溶液の調製:(4プレート=20ml)
(6プレート=30ml)
(1)2mMPMSの処方:
15.3mgPMS+0.5ml PBS=[100mM]の PMS100μl[100mM]PMS+4.9mlPBS=[2mM]のPMS
(2)500mlのH2Oを電子レンジを強にして5分間加熱する。
(3)50mlの遠心菅に20または30mlのフェノールレッドRPMIを入れる。
(4)上記RPMIを湯を入れたビーカーに入れる。
(5)温めたRPMIに20または30mgのXTTを加える。
XTTの最終濃度=[1mg/ml]
(6)XTTが溶けるのを待ち、次にXTT溶液10mlあたり200μlの[2mM]PMSを加える。
e.Xtt/PMSのプレートへの添加:
(1)50μlのXTT/PMS溶液を全プレートの全ウエルに加える。
(2)プレートにカバーをかけ、4時間37℃で5%CO2のもとでインキュベートする。
(3)インキュベーターからプレートを出し、カバーをプラスチックのプレートシーラー(sealer)に換える。
(4)プレートの内容物を混合する。
(5)試験波長450nmおよび参照波長650nmでプレートを読む。
【0342】
III.HIVプロテアーゼの抑制をスクリーニングするための蛍光HIV−1プロテアーゼ阻害剤アッセイ(表1に記録した結果は「Pandex(ng/ml)」と表示される)
【0343】
ここに用いる略語は、以下のように定義される。
BSA−ウシ血清アルブミン
BOC−t−ブトキシカルボニル
BrZ−ブロモベンジルオキシカルボニル
2−ClZ−2−クロロベンジルオキシカルボニル
DCC−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA−ジイソプロピルエチルアミン
DTT−ジチオトレイトール
EDTA−エチレンジアミン四酢酸
FITC−フルオレセインイソチオカルバミル
HEPES−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸MES−4−モルホリンエタンスルホン酸
PAM−フェニルアセチミドメチル
TAPS−3−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕アミノ−1−スルホン酸TRIS−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TOS−p−トルエンスルホニル(トシル)
【0344】
A.プロテアーゼおよびGag画分の調製
1.大腸菌K12 L507/pHP10Dの培養
大腸菌K12 L507/pHP10Dの凍結乾燥物は、Northern Regional Research Labor atory,Peoria,Illinois 61604より受託番号NRRL B−18560(1989年11月14日寄託)のもとで得た。凍結乾燥物を、10mlのLB培地(1リットルあたりバクト−トリプトン10g、バクト−イースト抽出物5gおよび水性塩化ナトリウム10g;pHを7.5に調整し、32℃で一晩インキュベートした)を含有する試験管に移した。
一晩培養物の小部分を、大腸菌K12 L507/pHP10Dの単一コロニー分離株が得られるように、12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有するLB−寒天(15g/LのBacto−寒天を加えたLB培地)プレート上に置いた。得られた単一コロニーを、12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有する10mlのLB培地に接種し、活発に振とうしながら32℃で一晩インキュベートした。この10mlの一晩培養物を12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有するLB培地に接種し、活発に振とうしながら培養物が中間対数期に達するまで32℃でインキュベートした。
【0345】
2.大腸菌K12 L507/pHGAGの培養
大腸菌K12 L507/pHGAGの凍結乾燥物は、NRRLより受託番号NRRL B−18561(1989年11月14日寄託)のもとで得た。大腸菌 K12 L507/pHGAGの精製コロニーを単離し、これを培養物の接種材料として用いて、上記工程Aにおいて大腸菌K12 L507/pHP10Dについて教示したのと実質的に同じ方法で培養物を中間対数期まで増殖させた。
【0346】
3.プロテアーゼ画分の調製
大腸菌K12 L507/pHP10Dを12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有するLB培地で32℃で中間対数期まで増殖させた。培養温度を急速に40℃まで上げて遺伝子発現を誘導し、そして氷上で急速に冷却する前に細胞をこの温度で2.5時間増殖させた。細胞を遠心にかけ、細胞ペレットを1mmol EDTA,1mmol DTT,1mmol PMSFおよび10%グリセリンを含有する20mlの50mmol MES緩衝液(pH6.0)(緩衝液A)に再懸濁した。Fischer Model 300 Dismembratorおよびマイクロチッププローブを用いて超音波処理により細胞を溶解した。27,000xgで遠心した後、上清を全容量が60mlになるように緩衝液Aを用いて希釈し、前もって緩衝液Aで平衡化しておいた2.0x19cm QAE−Sepharoseカラムに適用した(1ml/min,4℃)。カラムを無勾配的に180分間洗浄し、次に、緩衝液A中の0−1.0M水性塩化ナトリウムの勾配溶出液を用いて120分にわたって溶出した。合成ペプチドSer−Gln−Asn−Tyr−Pro−Ile−Valを用いて、Margolinら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,167,554−560(1990)の記述に従ってHPLCで酵素活性を測定した。plペプチド(Ser−Gln−Asn−Tyr)の産生を測定した。
活性画分を混合し、硫酸アンモニウムを用いてpH1.2Mに調整し、1.2M硫酸アンモニウムを含有する緩衝液Aで前もって平衡化しておいた2.0x18cmのヘキシルアガロースカラムに適用した。サンプルを流速1ml/minで、4℃で負荷し、平衡化緩衝液で240分洗浄し(1ml/min)、次に緩衝液A中の1.2〜0M硫酸アンモニウムの逆直線勾配を用いて120分にわたって同一の流速で溶出した。次に、緩衝液Aを用いてカラムを無勾配的に120分間洗浄した。
【0347】
活性画分を混合し、Amicon攪拌セル(stirred cell)およびYM−10膜を用いて10mlに濃縮し、次に緩衝液Aで前もって平衡化しておいたMonoS陽イオン交換カラム(1.0x10cm)に適用した。サンプルを流速1ml/minで、25℃で負荷した。カラムを無勾配的に30分間洗浄した後、緩衝液A中の0〜0.45M水性塩化ナトリウムの直線勾配を用いて40分にわたってプロテアーゼを溶出した。0.45M水性塩化ナトリウムを含有する緩衝液Aを用いて、カラムを無勾配的に30分間洗浄した。
活性画分を混合し、Amicon攪拌セルおよびYM−10膜を用いて200μlに濃縮し、次にプロテアーゼを0.1M水性塩化ナトリウム含有緩衝液Aで平衡化したSuperose6サイズ排除カラムに適用した。この緩衝液を用いて流速0.5ml/minでカラムを無勾配的に洗浄し、その後HIVプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
QAE−SepharoseおよびヘキシルアガロースはSigma Chemical社より購入した。Superose 6およびMonoSはPharmaciaより購入した。緩衝液および試薬はSigmaより入手した。
【0348】
4.Gag画分の調製
類似の方法で、大腸菌K12 507/pHGAGの培養物を32℃で中間対数期まで増殖させ、次に約4〜5時間40℃に変更した。培養物を氷上で冷却し、遠心にかけ、次にペレットを5mg/mlのリゾチームを含有する8mlの溶解緩衝液に再懸濁した。溶解緩衝液は、50mM Tris−HCl(pH7.8)、5mM EDTA、1mMDTT、100mM NaCl、1μg/mlE64および2μg/mlアプロチニンよりなっていた。培養物を約30〜60分間4℃でインキュベートし、次にBransonTM細胞破壊機を用いて60%の力で、20秒の破壊を3回、各破壊の間に冷却をはさんで実施して、簡単に超音波処理した。次に培養物を15,000xgで遠心した。プロセッシングされていないgagタンパク質を含む上清を、Sephadex G−50カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって部分的に精製し、50%のグリセリンと溶解緩衝液の中に−20℃で保存した。
【0349】
B.基質の調製:Na−ビオチン−Gly−Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro−Ile−Val−Gly−Lys(Ne−FITC)−OH
(a=アルファ、e=イプシロン)
1.アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製
保護されたペプチド−樹脂、すなわちNa−Boc−Gly−Ser−Gln−Asn−Tyr(BrZ)−Pro−Ile−Val−Gly−Lys(2−CIZ)−OCH2−PAM−樹脂を、Advanced Chemtech Model 200 ペプチド合成機を用いて、1.5mmolの規模で、標準的二重カップリングプロトコールを使用して合成した。アミノ末端のt−Boc基を塩化メチレンに溶解した50%トリフルオロ酢酸を用いて除去し、得られた樹脂を塩化メチレンに溶解した5%ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて中和した。次に、20mlのジメチルスルホキシドに溶解した1.1g(4.5mmol)のビオチンをペプチド樹脂に添加し、ついで9mlの塩化メチレンに溶解した4.5mmolのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を加えた。得られた反応混合物を11 mlの塩化メチレンを用いて希釈して全容量を40mlとし、次に約5時間反応させた。反応溶液を濃縮し、樹脂をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及び塩化メチレンで順次洗浄し、次に塩化メチレンに溶解した5% DIEAを用いて中和した。この反応を2回繰り返し、反応時間を1回の反応につき12時間まで延ばした。樹脂のニンヒドリン分析は、ビオチンとグリシンアミン基との完全な反応を示した。最終的ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンを用いて十分に洗浄し、乾燥して4.3g(収率98%)を得た。
【0350】
2.脱保護
50mlのフッ化水素酸/m−クレゾール溶液を0℃で1時間用いて、ペプチドを脱保護し、樹脂から開裂した。減圧蒸留によりフッ化水素酸を除去した後、100mlのジエチルエーテルを用いて反応混合物からm−クレゾールを抽出した。次に、ペプチドを50%酢酸水溶液に溶解し、冷凍し、凍結乾燥して2.14gを得た。
【0351】
3.精製
アミノ末端がビオチニル化された粗製ペプチドを、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する5%アセトニトリル水溶液200mlに溶解し、次に0.22ミクロンのフィルターで濾過した。得られた溶液をオクタデシル−シリカを充填した2.2x25cmの逆相カラム(Vydac C−18)に適用した。このカラムは同一の緩衝液で前もって平衡化しておいた。7.5〜25%アセトニトリルの855微小直線勾配を用いて、2ml/minの速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。これらの画分を、4.6x250mm Vydac C−18カラムを用いて類似の緩衝液条件を採用して実施した分析HPLCによって分析した。所望の物質を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥させて1.206g(収率62%)を得た。
単離したビオチニル化ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の比を示した:Asn1.1;Ser0.96;Gln1.1;Pro1.1;Gly2.1;Val 0.80;Ile0.78;Tyr1.1;Lys1.1。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する1288の分子イオン質量ピークを示した。
【0352】
4.標識
次に、Pandexアッセイに使用するため、精製ビオチニル化ペプチドのC末端を蛍光マーカーで標識した。まずビオチニル化ペプチド(1.206g,0.936mmol)を100mlの0.1Mホウ酸ナトリウム(pH9.5)に溶解した。次に、15mlのジメチルスルホキシドに溶解した3g(7.7mmol)のフルオレセインイソチオシアネートの溶液を10等分して、2時間かけて反応混合物に添加した。得られた混合物を最終添加後1時間反応させた。5N塩酸を用いて溶液をpH3に調整し、沈殿の形成をもたらした。この沈殿を遠心で除去した。
次に5N水酸化ナトリウムを用いてペプチド溶液をpH7.8に調整し、0.1M酢酸アンモニウム(pH7.5)を添加して200mlに希釈した。得られた溶液を0.22ミクロンのフィルターで濾過し、前もって0.1M酢酸アンモニウム(pH7.5)に溶解した5%アセトニトリルを用いて平衡化しておいた2.2x25cmのVydac C−18カラムに負荷した。5〜25%アセトニトリルの855微小直線勾配を用いて、2ml/minの速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。分析HPLCを用いて画分を分析した。次に、所望の生成物を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥して190.2mg(12%)を得た。
精製ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の値を示した:Asn1.1;Ser 1.0;Gln1.1;Pro1.1;Gly2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する1678の分子イオン質量ピークを示した。
【0353】
5.蛍光HIV−1プロテアーゼ阻害剤アッセイ
アビジン被覆ビーズ溶液:Fluoricon アビジンアッセイ粒子の0.1%溶液(固体ポリスチレンビーズに結合したアビジン、直径0.6〜0.8ミクロン、TBSA緩衝液に溶解している)
酵素溶液: MES−ALB緩衝液に溶解した27 IU/mlの精製 HIV−1プロテアーゼ(1 IUは、37℃で1分間に1マイクロモルの基質を加水分解するのに要する酵素の量に等しい。)
【0354】
丸底96−ウエルプレートの各ウエルに、20μlの酵素溶液を加え、次に20%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した10μlの評価すべき化合物を加える。精製HIV−1プロテアーゼは上記のように得た。得られた溶液を1時間室温でインキュベートし、次にMES−ALB緩衝液に溶解した先に調製した基質を含む溶液20μl(1.5μl/ml)を各ウエルに加える。次に溶液を16時間室温でインキュベートし、各ウエルを15μlのMES−ALB緩衝液で希釈する。
第2の丸底96−ウエルPandexプレートの各ウエルに、25μlのアビジン被覆ビーズ溶液を加える。次に、各ウエルに先に調製した希釈インキュベーション溶液25μlを加える。溶液を良く混合し、プレートをPandexTM機にかけ、洗浄し、プレートの内容物を除いて読む。サンプル検出は、485nmで励起し、535nmにおける生じた外蛍光(epifluorescence)を読むことにより実施する。
【0355】
本発明の化合物に関する蛍光アッセイにおいて得られたIC50の結果を、下記の表1、2および3に示す。全ての数値は、陽性対照である[IS−(1R*,4R*,5S*)]−N−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3−アザ−4−フェニルメチル−5−ヒドロキシ−6−(2−(1−t−ブチルアミノ−1−オキソメチル)フェニル)ヘキシル)−2−キノリニルカルボキサミドに対して標準化した。
本発明に包含される典型的化合物の活性データを下記の表1、2および3、ならびに上記の実施例に示す。カッコ内の結果は、公開されたヨーロッパ特許出願第0 526 009 A1号の実施例1、すなわち同一アッセイの35Bに関するものである。
【0356】
【表1】
【0357】
【表2】
実施例74 I
IC50= 0.3 nM (Pandex)
IC50= 4.06 nM (全細胞)
IC90= 9.74 nM (全細胞)
実施例75
IC 50 = 14.5 nM (全細胞)
IC 90 = 56.1 nM (全細胞)
【0358】
【表3】
【0359】
本発明に包含される化合物の典型的な構造を以下の表4に示す。
【表4】
Claims (11)
- 脱保護化合物と式(3)の化合物を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で反応させる請求項4記載の方法。
- 反応で生成した式(4)の化合物を精製する工程をさらに含む請求項4記載の方法。
- 反応で生成した式(4)の化合物をラジアルクロマトグラフィーによって精製することをさらに含む請求項6記載の方法。
- 式(3)の化合物と式(6)の化合物を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で反応させる請求項8記載の方法。
- 反応で生成した式(4)の化合物を精製する工程をさらに含む請求項8記載の方法。
- 反応で生成した式(4)の化合物をラジアルクロマトグラフィーによって精製することをさらに含む請求項10記載の方法。
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