SK284115B6 - Karboxamidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie - Google Patents

Karboxamidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284115B6
SK284115B6 SK439-96A SK43996A SK284115B6 SK 284115 B6 SK284115 B6 SK 284115B6 SK 43996 A SK43996 A SK 43996A SK 284115 B6 SK284115 B6 SK 284115B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
title compound
preparation
reaction
acid
Prior art date
Application number
SK439-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43996A3 (en
Inventor
Bruce A. Dressman
James E. Fritz
Marlys Hammond
William J. Hornback
Stephen W. Kaldor
Vincent J. Kalish
John E. Munroe
Siegfried Heinz Reich
John H. Tatlock
Timothy A. Shepherd
Michael J. Rodriguez
Louis N. Jungheim
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK43996A3 publication Critical patent/SK43996A3/sk
Publication of SK284115B6 publication Critical patent/SK284115B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Optical Couplings Of Light Guides (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-metyl- 3''-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc- butylkarboxamid, jeho stereoizoméry, proliečivá a farmaceuticky prijateľné soli; farmaceutický prostriedok, ktorý ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu v spojení s farmaceuticky prijateľným nosičom, a použitie zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prostriedku inhibujúceho HIV-proteázy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka karboxamidových zlúčenín, farmaceutického prostriedku ich obsahujúceho a ich použitie. Ide tu o nový rad chemických zlúčenín použiteľných ako inhibítory HlV-proteázy a ako antivírusové prostriedky.
Doterajší stav techniky
Syndróm získanej imunonedostatočnosti („acquired immune defícicncy syndróme“) (AIDS) je pomerne nedávno spoznanou chorobou alebo stavom zdravia. AIDS spôsobuje postupný rozpad imunitného systému tela a takisto progresívne narušenie centrálneho a periférneho nervového systému. Od svojho počiatočného rozpoznania na začiatku roku 1980 sa AIDS rýchlo rozšíril a teraz dosiahol epidemiologických rozmerov v pomerne ohraničenej časti populácie. Intenzívny výskum viedol k objavu zodpovedného činiteľa - ľudského T-lymfotropného retrovírusu III („human T-lymphotropic retrovirus III“) (HTLV III), teraz bežne označovaného ako virus ľudskej imunonedostatočnosti („human immunodeficiency virus“) či HIV.
HIV je členom triedy vírusov známych ako retrovírusy. Genóm retrovírusu je zložený z RNA, ktorá je prepísaná do DNA reverznou transkripciou. Táto retrovírusová DNA je potom stabilne integrovaná do bunkových chromozómov hostiteľa a s využitím replikačných pochodov hostiteľových buniek produkuje nové častice retrovírusu a infekcia pokračuje do ďalších buniek. Zdá sa, že HIV má zvláštnu afinitu k bunkám ľudských T-4 lymfocytov, ktoré majú životnú úlohu v imunitnom systéme tela. Infekcia týchto buniek bielych krviniek HIV vyčerpáva populáciu týchto bielych krviniek. Prípadne sa imunitný systém stáva neoperatívnym a neúčinným proti rôznym prípadným chorobám, akými sú okrem iných pneumocystická karinálna pneumónia, Karposiho sarkóm a karcinóm lymfatického systému.
Napriek tomu, že presný mechanizmus vzniku a pôsobenia vírusu HIV doteraz nie je známy, identifikácia vírusu viedla k určitému pokroku v kontrole choroby. Napríklad liek azidotymidin (AZT) sa ukázal byť účinným v inhibícii reverznej transkripcie retrovírusového genómu vírusu HIV, čo umožňuje kontrolu, ale v žiadnom prípade nie vyliečenie, pacientov postihnutých AIDS. Pokračuje hľadanie liekov, ktoré vyliečia alebo aspoň poskytnú zvýšený stupeň kontroly nad smrtiacim vírusom HIV.
Replikácia retrovírusu bežne obsahuje posttranslačnú premenu polypeptidov. Túto premenu zabezpečuje vírusom kódovaný enzým HlV-proteáza. Takto poskytnuté zrelé polypeptidy potom následne pôsobia pri tvorbe a činnosti infekčných vírusov. Ak je táto molekulárna premena potlačená, je normálna produkcia HIV ukončená. Inhibítory HlV-proteázy môžu teda pôsobiť ako antivírusové prostriedky proti HIV.
HlV-proteáza je jedným z produktov translácie štruktúrnych proteínov HIV génu pol. Táto retrovírusová proteáza špecificky štiepi iné štrukturálne polypeptidy na určených miestach za vzniku nových aktivovaných štrukturálnych proteínov a enzýmov, a tak vykonáva kompetitivnu replikáciu viriónu. Sama osebe inhibícia HlV-proteázy potenciálnou zlúčeninou môže predchádzať provírusovej integrácii infikovaných T-lymfocytov v priebehu skorej fázy životného cyklu HIV-1 a tiež aj inhibovať proteolytické premeny vírusu v jeho neskoršom stupni. Navyše inhibítory proteázy môžu mať výhody v ľahšej dostupnosti i dlhšej životnosti vo víruse a nižšej toxicite proti v súčasnosti do stupným liekom možné vďaka ich špecifickosti k retrovírusovej proteáze.
V súlade s týmto vynálezom sa tu poskytuje nová trieda chemických zlúčenín, ktoré môžu inhibovať a/alebo blokovať aktivitu HlV-proteázy, čo zastavuje bujnenie vírusu HIV, farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie zlúčenín ako inhibítorov HlV-proteázy.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa vzťahuje na nasledujúce zlúčeniny:
1. 2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4’-aza-5'-oxo-5'-(2-mctyl3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-t-butylkarboxamid vzorca
alebo jeho proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
2. Stereoizomér zlúčeniny podľa bodu 1 [3S-(3/?*,4o/?*, áúR*,2'.S'*,3'ó'*j]-2-[2’-hydroxy-3'-fcnyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-t-butylkarboxamid vzorca
alebo jeho proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ, pripadne jeho čistá soľ alebo čistý stereoizomér, alebo čisté proliečivo.
3. 2-[2'-Hydroxy-3l-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3 -hydroxy fenyl)pentyl] dekahydroizochinolin-3 -N-t-butylkarboxamid metansulfonát vzorca
4. Stereoizomér zlúčeniny podľa bodu 3 [3S-(3Ä*,4aÄ*, 8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-t-butylkarboxamid metansulfonát vzorca
pripadne jeho čistý stereoizomét.
Tieto zlúčeniny sú vhodné na použitie ako farmaceutický prípravok.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny.
SK 284115 Β6
Vynález sa ďalej týka použitia uvedených zlúčenín na výrobu farmaceutických prípravkov na inhibovanie HIV proteázy.
Ďalej sú uvedené zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré inhibujú proteázu zakódovanú vírusom ľudskej imunodeficity (HIV) typu I (HľV-I) alebo typu II (HIV-II). Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení infekcie HIV a liečení syndrómu získanej imunodeficity (AIDS). Zlúčeniny, ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu sa používať samotné alebo v kombinácii s inými antivírusovými prostriedkami, imunomodulátormi, antibiotikami alebo vakcínami. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, môžu sa tiež použiť ako preliečivá („prodrugs“). Uvádzajú sa spôsoby liečenia AIDS, spôsoby liečenia infekcie HIV a spôsoby inhibície HIV proteázy.
Menované zlúčeniny majú vzorec (I)
v ktorom
Q1 a Q2 sú jednotlivo vodík, C|-C8 alkyl alebo C5-CI4 aryl, ktoré sa prípadne substituujú aspoň jednou skupinou, ktorá sa vyberie zo súboru zahŕňajúceho (1) merkaptoskupinu -SH, (2) tioéterovú skupinu, ktorá sa vyberie zo súboru zahŕňajúceho (a) C5-C14 S-aryl, (b) fenyltioskupinu, (c) naftyltioskupinu, (d) C5-C14 S-heterocyklus, ktorý je aromatický alebo čiastočne, či úplne nasýtený, monocyklický alebo polycyklický a má 1 až 3 heteroatómy, ktoré sa vyberú zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, (e) C5-C7 S-cykloalkyl, ktorý je čiastočne alebo úplne nasýtený a mono- alebo polycyklický, a (f) CrC8 S-alkyl, (3) nitroskupinu -NO2, (4) aminoskupinu všeobecného vzorca -NĽL2, v ktorom Ľ a L2 sa jednotlivo vyberú zo súboru zahŕňajúceho (a) kyslík, (b) C5-C14 karbocyklus, (c) C5-C)4 heterocyklus, ktorý je aromatický alebo čiastočne či úplne nasýtený, mono- alebo polycyklický a má 1 až 3 heteroatómy, ktoré sa vyberú zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, (d) Ct-C8 alkyl, (e) sulfonyl všeobecného vzorca -SO2L3, v ktorom L3 je C5-C14 aryl, CrC8 alkyl, C5-C14 cykloalkyl, C5-C14 heterocyklus, ako sa definuje v (c), alebo aminoskupina, ako sa definuje v (4), pričom C5-C|4 aryl, C.-C3 alkyl, C5-C14 cykloalkyl a C5-C14 heterocyklus sa prípadne substituujú rovnako ako sa uvádza, (f) vodík a (g) skupinu všeobecného vzorca NC(O)L3, v ktorom L3 je C -Cs alkyl, CrC8 alkoxyl, vodík alebo definovaná skupina -NĽL2, pričom Ci-C8 alkyl a CrC8 alkoxyl sú prípadne substituované, (5) C5-C14 aryloxyl, (6) halogén, (7) hydroxyl, (8) Ci-C8 alkoxyl, (9) acyl je skupina všeobecného vzorca L6C(O)L4, v ktorom L6 je jednoduchá väzba, -O alebo -N a L4 je CrC8 alkyl, aminoskupina, C -C8 alkoxyl alebo vodík, kde alkyl a alkoxyl sa prípadne ešte substituujú rovnakými uvedenými skupinami (1) až (13), (10) C|-C8 alkyl, (11) C5-Ci4 aryl, (12) C5-C14 cykloalkyl a (13) čiastočne či úplne nasýtený C5-C]4 heterocyklus, pričom všetky skupiny (1) až (13) sa pripadne ešte substituujú rovnakými uvedenými skupinami (l) až (13) a pričom (a) C5-C14 S-aryl, (d) C5-Cl4 S-heterocyklus, (e) C5-C7 S-cykloalkyl a (f) CrC8 S-alkyl sa prípadne ešte substituujú uvedenými skupinami (1) až (13), alebo Q1 a Q2 prípadne tvoria spoločne s G cyklus,
Q3 je merkaptoskupina, CrC8 alkoxyl, C5-C)4 aryloxyl, definovaná tioéterová skupina, definovaná aminoskupina, CrC8 alkyl, C5-C14 cykloalkyl, čiastočne alebo úplne nasýtený C5-C14 definovaný heterocyklus a C5-C]4 aryl,
Q4 až Q8 znamená jednotlivo (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) definovanú merkaptoskupinu, (4) nitroskupinu, (5) halogén, (6) skupinu všeobecného vzorca -O-J, v ktorom J je (a) hydrolyzovateľná skupina, ktorá ak je nadviazaná na kyslík a tvorí ester, ktorý jc hydrolyzovateľný in vivo na hydroxyl, (7) C|-Cf alkoxyl, (8) C5-C14 aryloxyl, (8) definovaná tioéterová skupina, (9) sulfinyl všeobecného vzorca -SO-L5, v ktorom L5 je C5-C]4 aryl, Ci-C8 alkyl, C5-C14 cykloalkyl, C5-C14 heterocyklus alebo definovaná aminoskupina, pričom C5-C|4 aryl, C]-C8 alkyl, C5-C14 cykloalkyl a C5-Cl4 heterocyklus sa prípadne substituujú, (10) definovaný sulfonyl v Q1 a Q2 pod (e), (11) aminoskupina definovaná pod (4) pri Q1 a Q2, (12) CrC8 alkyl, (13) C5-C14 cykloalkyl, (14) čiastočne alebo úplne nasýtený C5C14 heterocyklus, (15) C5-Ci4 aryl alebo (16) skupinu všeobecného vzorca L°C(O)L4, v ktorom L4 je jednoduchá väzba, -O alebo -N a L4 je CrC8 alkyl, hydroxyl, Ci-C8 alkoxyl alebo vodík, pričom ktorýkoľvek zo substituentov Q4 až Q8 je prípadne členom spirocyklu a ktorákoľvek dvojica substituentov Q4 až Q8 je pripadne členom cyklu,
Y a G sú jednotlivo kyslík, skupina -NH, C|-C8 N-alkyl, síra, selén alebo dva vodíky,
D je uhlík alebo dusík, pričom D je nadviazaný jednoduchou väzbou ku každému susednému atómu cyklu,
E je uhlík alebo dusík,
Q9 je vodík, halogén, hydroxyl, merkaptoskupina, Cj-Cg alkoxyl, C5-C14 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná pri Q1 a Q2, aminoskupina definovaná pri Q1 a Q2, Cr C8 alkyl alebo C5-CI4 aryl, pričom skupiny nasledujúce za merkaptoskupinou sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými pri Q1 a Q2, alebo Q9 prípadne tvoria súčasť cyklu, a
A a B znamenajú jednotlivo C5-C]4 karbocyklus alebo C5-C14 heterocyklus, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými pri Q1 a Q*, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny podľa bodu 1, uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 znamená CrC8 alkoxyl, C5-CI4 aryloxyl, tioéterovú skupinu definovanú v bode 1, C|-C8 alkyl, C5-CI4 cykloalkyl, čiastočne alebo úplne nasýtený C5-C14 heterocyklus alebo C5-C14 aryl, pričom uvedené skupiny sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C14 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1 a Cs-Cn aryl, pričom uvedené skupiny sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) definovanými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C14 aryl alebo C5-Ci4 tioaryl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, tiofenyl, naftyl alebo tionaftyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
6. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl alebo tiofenyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je tiofenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
9. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom aspoň jeden zo substituentov Q1 a Q2 je C]-C8 alkyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q’ a Q2,
Q4 až Q8 znamená jednotlivo (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) halogén, (4) skupinu všeobecného vzorca -OJ, v ktorom J je hydrolyzovateľná skupina definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6), ktorá sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q’ a Q2, (5) CrC8 alkoxyl, (6) aminoskupinu, ktorá je ako v bode 1, (7) C|-C8 alkyl alebo (8) skupinu všeobecného vzorca L6C(O)L4, v ktorom L4 je jednoduchá väzba, -O alebo -N a L4 je výhodne C|-C8 alkyl, hydroxyl, CrC8 alkoxyl alebo vodík, alebo ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek zo substituentov Q4 až Q8 tvoria prípadne súčasť cyklu,
Y a G znamená jednotlivo kyslík,
D je dusík,
Q9 je vodík,
A je C5-C14 karbocyklus alebo C5-C14 heterocyklus, ktorý je aromatický alebo čiastočne nasýtený, 5- až 7-článkový monocyklický a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2,
B je C5-CI4 heterocyklus, ktorý je úplne alebo čiastočne nasýtený, s 8 až 12 článkovým polycyklom a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q' a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
10. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je CrC6 alkoxyl, C5-C14 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, CrC8 alkyl, C5-Cl4 cykloalkyl, úplne alebo čiastočne nasýtený C5-C14 heterocyklus alebo C5-C!4 aryl, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C]4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, alebo C5-C14 aryl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
12. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C14 aryl alebo C5-C14 tioaryl, ktorc sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
13. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 jc fenyl, tiofenyl, naftyl alebo tionaftyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
14. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, tiofenyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
15. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné sub stituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
16. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je tiofenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 9, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
17. Zlúčeniny podľa bodu 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo substituentov Q1 a Q2 je vodík a druhý je C]-C8 alkyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2,
Q4je rC8 alkyl,
Q5 je hydroxyl alebo skupina všeobecného vzorca -O-J, v ktorom J je hydrolyzovateľná skupina, CrC8 alkoxyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, alebo aminoskupina, ktorá je ako v bode 1,
E je uhlík,
A je C5-C|4 karbocyklus, ktorý je aromatický, 5- až 7-článkový monocyklický a prípadne substituovanými skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2,
B je C5-C,4 heterocyklus, ktorý je úplne alebo čiastočne nasýtený, s 8- až 10-článkovým polycyklom a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q’ a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
18. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je CrC8 alkoxyl, C5-Ci4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, CrC8 alkyl, C5-C,4 cykloalkyl, úplne alebo čiastočne nasýtený C5-C)4 heterocyklus alebo C5-C14 aryl, pričom uvedené substituenty sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q’ a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
19. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-Ci4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, alebo C5-Cl4 aryl, pričom uvedené substituenty sa pripadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
20. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C|4 aryl alebo C5-C14 tioaryl, pričom uvedené substituenty sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
21. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, tiofenyl, naftyl alebo tionaftyl, pričom uvedené substituenty sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
22. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl alebo tiofenyl, pričom uvedené substituenty sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
23. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
24. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (1), v ktorom Q3 je tiofenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
SK 284115 Β6
25. Zlúčeniny podľa bodu 17, všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo substituentov Q1 a Q2 je vodík a druhý je C4-C8 terc-alkyl,
Q4 je metyl,
Q5 je hydroxyl, aminoskupina definovaná v bode 1 alebo skupina všeobecného vzorca -OJ, v ktorom J je hydrolyzovateľná skupina definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8, ktorá sa pripadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2,
A je fenyl a
B je C5-C14 heterocyklus, ktorý je úplne alebo čiastočne nasýtený, s 9 až 10-článkovým bicyklom a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
26. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je CrC8 alkoxyl, C5-C]4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, CrC8 alkyl, C5-Ci4 cykloalkyl, úplne alebo čiastočne nasýtený C5-C14 heterocyklus alebo C5-C|4 aryl, ktoré sa pripadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
27. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-Ci4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, alebo C5-C14 aryl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
28. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je C5-C14 aryl alebo C5-C14 tioaryl, ktoré sa pripadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
29. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, tiofenyl, naftyl alebo tionaftyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatne substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
30. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl alebo tiofenyl, ktoré sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
31. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
32. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je tiofenyl, ktorý sa pripadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
33. Zlúčeniny podľa bodu 25, všeobecného vzorca (I), v ktorom B je dekahydroizochinolyl alebo oktahydrotieno[3,2-c]pyridyl a ostatné substituenty sú ako v bode 25, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
34. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo substituentov Q1 a Q2 je vodík a druhý je Cj-Cs alkyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2,
Q3 je tioéterová skupina, definovaná v bode 1, alebo C5-C14 aryl,
Q4 až Q8 znamená jednotlivo (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) halogén, (4) skupinu všeobecného vzorca -O-J, v ktorom J je hydrolyzovateľná skupina definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6), ktorá sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, (5) C,-C8 alko xyl, (6) aminoskupinu, (7) CrC8 alkyl alebo (8) skupinu všeobecného vzorca L6C(O)L4, v ktorom L6 je jednoduchá väzba, -O alebo -N a L4 je výhodne Ci-C6 alkyl, hydroxyl, CrC6 alkoxyl alebo vodík, pričom ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek zo substituentov Q4 až Q8 tvorí prípadne súčasť cyklu,
A je C5-C14 karbocyklus alebo C5-C|4 heterocyklus, ktorý je aromatický alebo čiastočne nasýtený, 5- až 7-článkový, monocyklický a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a
B je C5-C14 heterocyklus, ktorý je úplne alebo čiastočne nasýtený, s 8- až 10-článkovým polycyklom a prípadne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
35. Zlúčeniny podľa bodu 34, všeobecného vzorca (I), v ktorom
B je C5-C14 heterocyklus, ktorý je nasýtený, s 9- až 10-článkovým bicyklom a pripadne čiastočne substituovaný skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
36. Zlúčeniny podľa bodu 35, všeobecného vzorca (I), v ktorom B je skupina všeobecného vzorca
v ktorom M1 a M2 znamená jednotlivo (1) vodík, (2) merkaptoskupinu, (3) hydroxyl, (4) tioéterovú skupinu, (5) CrC8 alkyl, (6) C|-Cs alkoxyl, (7) C5-C14 aryloxyl, (8) aminoskupinu, (9) 5-článkový heterocyklus alebo karbocyklus, (10) sulfinyl, (11) sulfonyl alebo (12) acyl, kde všetky znamenajú ako v nároku 1, pričom (a) a (b) sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1, alebo M1 a M2 tvoria pripadne súčasť až 10-článkového cyklu,
Q1, Q2 a Q3 sú ako v bode 34, a ostatné substituenty vo všeobecnom vzorci (I) sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
37. Zlúčenina podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca
kde Ph je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
38. Zlúčenina podľa bodu 37 vo forme stereoizoméru vzorca
kde Ph jc fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
39. Zlúčenina podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca kde Ph je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
46. Zlúčenina podľa bodu 45 vo forme stereoizoméru vzorca kde Ph je fenyl.
40. Zlúčenina podľa bodu 39 vo forme stereoizoméru vzorca
kde Ph je fenyl.
41. Zlúčenina podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca
kde Ph je fenyl.
42. Zlúčenina podľa bodu 41 vo forme stereoizoméru vzorca
kde Ph je fenyl.
43. Zlúčenina podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca
kde Ph je fenyl.
44. Zlúčenina podľa bodu 43 vo forme stereoizoméru
kde Ph je fenyl.
45. Zlúčenina podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca
kde Ph je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
47. Zlúčeniny podľa bodu 4, všeobecného vzorca (I), v ktorom jedna zo skupín Q1 a Q2 je terc-butyl,
Q3 je tiofenyl alebo fenyl,
Q5 je hydroxyl alebo skupina všeobecného vzorca -O-J, definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6), a ostatné substituenty sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický vhodné soli.
48. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom jedna zo skupín Q1 a Q2 je terc-butyl a druhá je vodík,
Q3 je tiofenyl alebo fenyl,
Q4 je metyl,
Q5 je hydroxyl alebo skupina všeobecného vzorca -O-J, definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6),
Q6, Q7 a Q8 sú vodíky,
Y a G znamenajú kyslíky,
D je dusík,
Eje uhlík,
Q9 je vodík,
A je fenyl a
B je skupina všeobecného vzorca
v ktorom M1 a M2 znamená jednotlivo (1) vodík, (2) merkaptoskupina, (3) hydroxyl, (4) tioéterová skupina definovaná v bode 1, (5) C,-C8 alkyl, (6) Cj-C8 alkoxyl, (7) C5-C|4 aryloxyl, (8) aminoskupina definovaná v bode 1, (9) 5-článkový C5-C|4 heterocyklus alebo
C5-C|4 karbocyklus, (10) sulfinyl definovaný v bode 1,(11) sulfonyl definovaný v bode 1 alebo (12) acyl, kde všetky substituenty (4) až (12) sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, M1 a M2 tvoria prípadne súčasť 10-článkového cyklu a Q1, Q2 a Q3 sú ako v bode 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
49. Zlúčeniny podľa bodu 48, všeobecného vzorca (I), v ktorom M1 a M2 majú jednotlivo prípadne až 8 atómov iných ako je vodík.
50. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom jedna zo skupín Q1 a Q2 je terc-butyl a druhá vodík,
Q3 je merkaptoskupina, CrCg alkoxyl, C5-CI4 aryloxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1, aminoskupina definovaná v bode 1, Cj-Cs alkyl, CrC8 cykloalkyl, úplne či čiastočne nasýtený, C5-C|4 heterocyklus s 1 až 3 atómami kyslíka, dusíka alebo síry, alebo C5-C14 aryl, pričom okrem merkaptoskupiny sú prípadne všetky ostatné skupiny substituované skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q’a Q2,
Q4 je metyl,
SK 284115 Β6
Q5 je hydroxyl alebo skupina všeobecného vzorca -O-J, definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6),
Q6, Q7, Q8 a Q9 sú vodíky,
Y a G sú kyslíky,
D je dusík,
E je uhlík,
A je fenyl a
B je dekahydroizochinolyl alebo oktahydrotieno[3,2-cjpyridyl, alebo ich farmakologicky prijateľné soli.
51. Zlúčeniny podľa bodu 50, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je tioéterová skupina definovaná v bode 1 a ostatné substituenty sú ako v bode 50, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
52. Zlúčeniny podľa bodu 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom jedna zo skupín Q1 a Q2 je terc-butyl a druhá je vodík,
Q3jeC5-C14tioaryl,
Y a G sú kyslíky,
D je dusík,
E je uhlík,
Q9 je vodík,
A je C5-C14 karbocyklus alebo C5-C14 heterocyklus s 1 až 3 atómami kyslíka, dusíka alebo síry, pričom obidve uvedené skupiny sa prípadne substituujú skupinami (1) alebo (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a
B je dekahydroizochinolyl alebo oktahydrotieno[3,2-cjpyridyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
53. Zlúčeniny podľa bodu 52, všeobecného vzorca (I), v ktorom A je C5-C14 karbocyklus,
Q4 je hydroxyl, CrC8 alkoxyl, tioéterová skupina definovaná v bode 1 alebo CrC8 alkyl, pričom aspoň tri uvedené skupiny sa prípadne substituujú skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, a
Q5 je hydroxyl, skupina všeobecného vzorca -O-J, definovaná v bode 1 pri Q4 až Q8 pod (6), alebo Cj-C8 alkoxyl, ktorý sa prípadne substituuje skupinami (1) až (13) uvedenými v bode 1 pri Q1 a Q2, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
54. Zlúčeniny podľa bodu 53, všeobecného vzorca (1), v ktorom A je fenyl,
Q4jeCi-Ca alkyl,
Q5 je hydroxyl alebo skupina - OPO(OH)2 a ostatné substituenty sú ako v bode 53, a ich farmaceutický prijateľné soli.
55. Zlúčeniny podľa bodu 52, všeobecného vzorca (I), v ktorom Q3 je tiofenyl a ostatné substituenty sú ako v bode 52, a ich farmaceutický prijateľné soli.
56. Zlúčeniny podľa bodu 1, užšieho všeobecného vzorca (IA),
OK v ktorom
Zje skupina nasledujúcich všeobecných vzorcov
v ktorých aje 1 až 5, b a c sú 1 alebo 2 a d je 1 až 4, pričom
R2 je vodík, hydroxyl, merkaptoskupina, halogén, aminoskupina všeobecného vzorca -NL'L2 definovaná v bode 1, Cj-C4 alkylaminoskupina, di-(CrC4) alkylaminoskupina, nitroskupina, karboxyl, Ci-C6 alkyl, CrC6 alkoxyl, CrCg alkyltioskupina, halogén-(CrC4) alkyl, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, C|-C6 alkyItio(C|-C6) alkyl, CrC4 alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(CrC4) alkylkarbamoyl, CrC4 alkylsulfonyl, N,N-di(CrC4) alkylkarbamoyl alebo CrC4 alkylsulfonylaminoskupina,
A1 a A2 znamená jednotlivo skupinu -CH2- alebo -N(R8)-, v ktorej R8 je vodík alebo CrC4 alkyl,
A3 a A4 znamená jednotlivo skupinu -CH- alebo -N-,
A5 a A6 znamená jednotlivo skupinu -CH2 alebo -N(R9)-, v ktorej R9 je vodík, CrC4 alkyl,
A7 a A8 znamená jednotlivo skupinu -CH- alebo -N-,
R1 je C5-C!4 aryl alebo C5-C14 S-aryl a
X je skupina nasledujúcich všeobecných vzorcov:
kde
R je vodík, C]-C4 alkyl alebo -CH2-pyridyl, R3 je skupina všeobecných vzorcov
1. — C(O>-NR4R4
kde p je 4 alebo 5,
R4 je vodík, C|-C6 alkyl alebo hydroxy(CrC4) alkyl a
R5 a R6 znamená jednotlivo vodík, hydroxyl, CrC6 alkyl, Ci-C6 alkoxyl alebo hydroxy(CrC4) alkyl, s tou výhradou, že
1. jedna zo skupín A1 a A2 je - N(R8)-,
2. obidve skupiny A1 a A2 nie sú súčasne -N(R8)-,
3. obidve skupiny A3 a A4 nie sú súčasne -N-,
4. jedna zo skupín A5 a A6 je - N(R9)-,
5. obidve skupiny A5 a A6 nie sú súčasne -N(R9)- a
6. obidve skupiny A7 a A8 nie sú súčasne -N-, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
57. Zlúčeniny podľa bodu 56, všeobecného vzorca (IA), v ktorom Z je skupina nasledujúcich všeobecných vzorcov
kde
R2 je vodík, hydroxyl, C|-C4 alkyl, halogén, aminoskupina definovaná v bode 1, nitroskupina alebo trifluórmetyl, a je 1 až 3 a c je 1, a
R3 je skupina -C(O)NR4R4, v ktorej R4 je ako v bode 56, a
X a R1 sú ako v bode 56, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
58. Zlúčeniny podľa bodu 57, všeobecného vzorca (IA), v ktorom Zje skupina všeobecného vzorca
v ktorom R2 je vodík, metyl, etyl, propyl, chlór, fluór, hydroxyl alebo aminoskupina definovaná v bode 1,
X je skupina všeobecných vzorcov
kde
R je -CH2-pyridyl a
R3 je skupina -C(O)NHR4, v ktorej R4 je ako v bode 56, a
R1 je fenyl alebo S-fenyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
59. Zlúčeniny podľa bodu 58, všeobecného vzorca (IA), v ktorom Z je skupina všeobecného vzorca r”
v ktorom
R2a je metyl, etyl alebo propyl a
R2b a R2c sú jednotlivo vodík, hydroxyl alebo aminoskupina,
R3 je skupina -C(O)NH(terc-butyl), a
X a R1 sú ako v bode 58, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
60. Zlúčenina podľa bodu 59, ktorou je [3S-(3R*, 4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyI-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahyd roizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
61. Zlúčenina podľa bodu 59, ktorou je [3S-(37?*, 4a/? *)8a/?*2'5*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
62. Zlúčenina podľa bodu 58, ktorou je [2S-(2/?*, 2'S’*,3'5'*)]-l-[2,-hydroxy-3,-fenyltiometyl-4l-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxy-2-metylfenyl)pentyl]-4-pyrid-3-ylmetylpiperazín-2-N-terc-butylkarboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
63. Zlúčenina podľa bodu 57, ktorou je [3S-(3/?*, 4a/?*,8a/?*,2'S'*,3'5*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2”,3,4-tetrahydrochinol-5’'-yl)-pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
64. Zlúčenina podľa bodu 58, ktorou je [3S-(3Ä*, 4aR*,8a/?*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ,
65. Zlúčenina podľa bodu 58, ktorou je [3S-(3Ä*, 4 a/? * 8 a/? *,2’5*, 3 'R *)]-2-[2'-hydroxy-3 ’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-etyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
66. Zlúčeniny podľa bodov 1 až 65 na použitie ako farmaceutický prostriedok.
67. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje v účinnom množstve aspoň jednu karboxamidovú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 65 v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
68. Použitie karboxamidových zlúčenín podľa nárokov 1 až 65 na výrobu farmaceutického prostriedku inhibujúceho HlV-proteázy.
Druhým predmetom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok inhibujúci HľV-proteázy a s antivírusovými účinkami, ktorý ako účinnú látku obsahuje v účinnom množstve aspoň jednu karboxamidovú zlúčeninu podľa súborov 1 až 65 v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a pomocnými farmaceutickými látkami.
Posledným predmetom tohto vynálezu je použitie karboxamidových zlúčenín podľa súborov 1 až 65 na výrobu farmaceutického prostriedku inhibujúceho HlV-proteázy, ktorý má antivírusové účinky.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny zodpovedajúce uvedenému vzorcu (I), ktoré sú užitočné na liečenie infekcie HIV a/alebo AIDS.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť proliečivá. Napríklad zlúčeniny, v ktorých aspoň jedna zo skupín Q4-Q8 je -O-J, ktorá bola definovaná, môžu byť použité ako proliečivá, ktoré môžu slúžiť na zlepšenie farmaceutických vlastností zlúčenín, ako sú farmakokinetické vlastnosti, napr. zlepšená biologická dostupnosť alebo rozpustnosť. Príprava proliečiv môže byť uskutočnená reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej aspoň jedna zo skupín Q4-Q8 je -O-H, s napr. aktivovanými aminoacylovými, fosfátovými alebo hemisukcinylovými derivátmi.
Všetky teplotné údaje tu uvedené sú v stupňoch Celzia (°C). Všetky koncentračné jednotky tu použité sú jednotky hmotnostné (hmotnostný zlomok) okrem kvapalín, kde sú jednotky objemové (objemový zlomok).
Termín „alkyl“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na lineárne alebo rozvetvené uhlíkaté reťazce, výhodne tie, kto
SK 284115 Β6 ré majú 1-8, výhodnejšie 1-6, najvýhodnejšie 1-4 atómy uhlíka. Termín „CrC6 alkyl“ predstavuje lineárne alebo rozvetvené 1-6 -uhlíkaté reťazce, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl a podobne. Termín „CrC6 alkyl“ obsahuje vo svojom definičnom odbore termín „CrC4 alkyl“.
Termín „cykloalkyl“ predstavuje nasýtené alebo čiastočne nasýtené, monocyklické alebo polycyklické uhľovodíkové systémy, ktoré majú výhodne 5-14 atómov uhlíka v cykle. Napríklad termín „cykloalkyl“ predstavuje monocyklické systémy, ktoré majú 3-7, výhodnejšie 3-6 atómov uhlíka, akými sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Príkladom cykloalkylovej skupiny je C5-C7 cykloalkyl, ktorý má nasýtený uhľovodíkový cyklický skelet obsahujúci 5-7 atómov uhlíka.
Termín „alkoxyl“ predstavuje -O-alkyl. Príkladom alkoxylovej skupiny je CrC6 alkoxyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka naviazaný na atóm kyslíka. Napríklad CrC6 alkoxylovej skupiny obsahujú metoxyl, etoxyl, propoxyl, izopropoxyl, butoxyl, sek-butoxyl, terc-butoxyl, pcntoxyl, hexoxyl a podobne. CrCs alkoxyl obsahuje vo svojom definičnom odbore CrC4alkoxyl.
Termín „aryl“ ako je tu používaný sa vzťahuje na karbocyklické alebo heterocyklické aromatické, 5-14-členné monocyklické alebo polycyklické systémy. Napríklad arylové skupiny predstavujú fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, izotiazolyl, furazanyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzo[b)]tienyl, nafto[2,3-b)]tiantrenyl, izobenzofuryl, chromenyl, xantenyl, fenoxatienyl, indolizinyl, izoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolyl, chinolinyl, pteridinyl, karbazolyl, b-karbolinyl, fenantridinyl, akrydinyl, pterimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, pyridazinyl a fenoxazinyl.
Termín „aryloxyl“ predstavuje skupinu -O-aryl.
Termín „hydrolyzovateľná skupina“ je skupina, ktorá ak je naviazaná na kyslík, tvorí ester, ktorý môže byť in vivo hydrolyzovaný na hydroxylovú skupinu. Príklady hydrolyzovateľných skupín, ktoré môžu byť prípadne substituované, zastupujú acylové, sulfonátové a fosfátové funkčné skupiny. Napríklad tieto hydrolyzovateľné skupiny obsahujú blokovaný alebo neblokovaný zvyšok aminokyseliny, hemisukcinátový alebo nikotinátový zvyšok.
Termín „halogén“ predstavuje chlór, fluór, bróm alebo jód.
Termín „karbocyklus“ predstavuje aromatický, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, 5-14-členný monocyklický alebo polycyklický systém, ako je 5-7-členný monocyklický alebo 7-10-členný bicyklický systém, v ktorom všetky atómy viazané v cykle sú atómy uhlíka.
Termín „heterocyklus“ predstavuje aromatický, nasýtený alebo čiastočne nasýtený, 5-14-členný, monocyklický alebo polycyklický systém, akým je 5-7-členný monocyklický alebo 7-10-členný bicyklický systém, ktorý má 1-3-heteroatómy vybrané zo súboru: dusík, kyslík a síra, a v ktorom ktorýkoľvek heteroatóm dusíka alebo síry môže byť prípadne oxidovaný a ktorýkoľvek heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvartemizovaný. Heterocyklický systém môže byť pripojený na ktoromkoľvek vhodnom heteroatóme alebo atóme uhlíka. Príklady takých heterocyklov predstavujú dekahydroizochinolyl, oktahydrotieno[3,2-c]pyridyl, piperidyl, piperazinyl, azepinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, izobenzofuryl, furazanyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrirrudinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, tiantrenyl, triazinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolyl, chromenyl, xantenyl, izochinolyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, benzofójtienyl, nafto[2,3-ó] tienyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinylsulfoxid, tiomorfolinylsulfón, oxadiazolyl, triazolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, fenoxatienyl, indolizinyl, izoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, karbazolyl, b-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pterimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl, fenoxazinyl.
Termín „tioéter“ predstavuje S-arylové skupiny, ako je fenyltio a naňyltio, S-heterocyklus, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, S-(C5-C7) cykloalkyl a S-alkyl ako je C,-C6 alkyltioskupina. V tioéteri môže byť arylová, heterocyklická, cykloalkylová alebo alkylová skupina prípadne substituovaná. Príkladom tioéteru je „C,-C() alkyltioskupina“, ktorá predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka naviazaný na atóm síry. Príklady C|-C6 alkyltioskupín predstavujú metyltio-, etyltio- propyltio-, izopropyltio-, butyltio-, sek-butyltio-, terc-butyltio-, pentyltio-, hexyltioskupinu a podobne.
Termín „merkaptoskupina“ predstavuje -SH.
Termín aminoskupina predstavuje -NLiL2, kde Li a L2 sú výhodne nezávisle vybrané zo súboru: kyslík, karbocyklus, heterocyklus, alkyl, sulfonyl a vodík, alebo NC(O)L3, kde L3 je výhodne alkyl, alkoxyl, vodík alebo -NL|L2. Arylové, alkylové alebo alkoxylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Príkladom aminoskupiny je CrC4 alkylaminoskupina, ktorá predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami naviazanými na aminoskupinu. Napríklad Ci_C4 alkylaminoskupiny predstavujú metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino, butylamino, sek-butylaminoskupinu a pod. Iným príkladom aminoskupiny je di(CrC4) alkylaminoskupina, ktorá obsahuje dva lineárne alebo rozvetvené alkylové reťazce, z ktorých každý má 1-4 atómy uhlíka, naviazané na bežnú aminoskupinu. Napríklad di(C]-C4) alkylaminoskupiny predstavujú dimetylamino-, etylmetylamino, metylpropylamino-, etylizopropylamino- butylmetylamino-, sek-butylmetylaminoskupinu a podobne. Príkladom aminoskupiny je CrC4 alkylsulfonylaminoskupina, ktorá má lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý tvoria 1-4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený na sulfonylaminový zvyšok. Napr. C|-C4alkylsulfonylaminoskupiny predstavujú metylsulfonylamino-, etylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, izopropylsulfonylamino-, butylsulfonylamino-, sek-butylsulfonylamino a terc-butylsulfonylaminoskupinu a pod.
Termín „acyl“ predstavuje L6C(O)L4, kde L6 je jednoduchá väzba, -O alebo -N, a kde L4 je výhodne alkyl, aminoskupina, hydroxyl, alkoxyl alebo vodík. Alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Napríklad acylovou skupinou je CrC4 alkoxykarbonyl, v ktorom lineárny alebo rozvetvený alkoxylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka je pripojený na karbonylový zvyšok. Napríklad CrC4 alkoxykarbonylová skupina predstavuje metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobne. Iným príkladom acylovej skupiny je karboxyl, v ktorom L6 je jednoduchá väzba a L4 je alkoxyl, vodík alebo hydroxyl. Ďalším príkladom acylovej skupiny je N-(CrC4) alkoxykar9 bamoyl (L6 je jednoduchá väzba a L4 je aminoskupina), v ktorom je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1-4 atómami uhlíka naviazaný na dusíkový atóm karbamoylového zvyšku. Napríklad N-(CrC4) alkylkarbamoylová skupina predstavuje N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-izopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl, N-terc-butylkarbamoyl a podobne. Ešte iným príkladom acylovej skupiny je N,N-di(CrC4) alkylkarbamoyl, ktorý má dva lineárne alebo rozvetvené alkylové reťazce, z ktorých každý má 1-4 atómy uhlíka, naviazané na dusíkový atóm karbamoylového zvyšku. Napr. N,N-di(Ct-C4) alkylkarbamoylová skupina obsahuje N,N-dimetylkarbamoyl, Ν,Ν-etylmetylkarbamoyl, N,N-metylpropylkarbamoyl, Ν,Ν-etylizopropylkarbamoyl, N,N-butylmetylkarbamoyl, Ν,Ν-sek-butyletylkarbamoyl a podobne.
Termín „sulfinyl“ predstavuje -SO-L5, v ktorom L5 je výhodne alkyl, aminoskupina, aryl, cykloalkyl alebo heterocyklus. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus môžu byť prípadne substituované.
Termín „sulfonyl“ predstavuje -SO2-L5, v ktorom L5 je výhodne alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus alebo aminoskupina. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus môžu byť prípadne substituované. Príkladom sulfonylovej skupiny je CrC4 alkylsulfonyl, v ktorom je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka naviazaný na sulfonylový zvyšok. Napríklad CrC4 alkylsulfonylová skupina predstavuje metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, terc-butylsulfonyl a podobne.
Ako je naznačené, celý rad skupín môže byť prípadne substituovaných. Pre všetky vzorce tu uvedené môžu byť všetky chemické skupiny substituované alebo nesubstituované, pokiaľ väzbové pomery v týchto skupinách dovoľujú takéto substitúcie, dokonca aj keď definície chemických skupín explicitne neudávajú, že skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná. Napríklad ak je jednoducho určená ako alkylová, môže ísť o substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Príklady substituentov alkylových alebo arylových skupín predstavujú merkaptoskupina, tioéter, nitroskupina (NO2) či aminoskupina, aryloxyl, halogén, hydroxyl, alkoxyl a acyl, ako aj aryl, cykloalkyl a nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocykly. Príklady substituentov heterocyklu alebo cykloalkylu predstavujú substituenty uvedené pre alkyl alebo aryl ako aj v prípade arylu alebo alkylu.
Príklady substituovaných arylov obsahujú fenyl alebo naftyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne jedným až troma substituentmi, nezávisle vybranými zo súboru: halogén, hydroxyl, morfolinyl(Cj-C4) alkoxykarbonyl, pyridyl(C,-C4) alkoxykabonyl, halogén(C|-C4) alkyl, CrC4 alkyl, Cj-C4 alkoxyl, karboxyl, CrC4 alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C|-C4) alkylkarbamoyl, aminoskupina, (Ci-C4)alkylaminoskupina, di(CrC4) alkylaminoskupina alebo skupina so vzorcom -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyl, C]-C4 alkoxyl, karboxyl, Cr C4 alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, (Cj-C4) alkylaminoskupina alebo di(C -C4) alkylaminoskupina.
Iným substituovaným alkylom je halogén(CrC4) alkyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s naviazanými 1-3 atómami halogénu. Napríklad halogén(CrC4) alkylové skupiny predstavujú chlórmetyl, 2-brómetyl, 1-chlórizopropyi, 3-fluórpropyl, 2,3-dibrómbutyl, 3-chlórizobutyl, jód-terc-butyl, trifluórmetyl a podobne.
Iným substituovaným alkylom je hydroxy(C1-C4) alkyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s naviazanou hydroxylovou skupinou. Príkladmi hydroxy(CrC4) alkylových skupín sú hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl,
2-hydroxyizopropyl, 4-hydroxybutyl a podobne.
Ešte iným substituovaným alkylom je C]-C4 alkyltio(CrC4) alkyl, ktorý obsahuje lineárny alebo rozvetvený 1-4 uhlíkatý reťazec s naviazanou CrC4 alkyltioskupinou. Príklady CrC4 alkyltio(C!-C4) alkylových skupín predstavujú metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiopropyl, sek-butyltiometyl a podobne.
Iným príkladom substituovaného alkylu je heterocyklus(CrC4) alkyl, čo je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s naviazaným heterocyklom. Príklady heterocyklus(CrC4) alkylov predstavujú pyrolylmetyl, chinolylmetyl, 1-indolyletyl, 2-furyletyl,3-tien-2-ylpropyl, 1-imidazolylizopropyl, 4-tiazolylbutyl a pod.
Ešte iným substituovaným alkylom je aryl(C,-C4j alkyl, čo je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s naviazanou arylovou skupinou. Príklady aryl(Ci-C4) alkylových skupín predstavujú fenylmetyl, 2-fenyl-etyl, 3-naftylpropyl, 1-naftylizopropyl, 4-fenylbutyl a podobne.
Heterocyklus môže byť napríklad substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru: halogén, halogén(Ci-C4) alkyl, CrC4 alkyl, CrC4 alkoxyl, karboxyl, CrC4 alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C!-C4) alkylkarbamoyl, aminoskupina, (C[-C4) alkylaminoskupina, di(C1-C4)alkylaminoskupina alebo skupinu so štruktúrou -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyl, C|-C4 alkoxyl, karboxyl, CrC4 alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, (CrC4) alkylaminoskupina alebo di(Ci -C4) alkylaminoskupina.
Príklady substituovaných heterocyklov obsahujú 3-N-terc-butylkarboxamiddekahydroizochinolyl, 6-N-terc-butylkarboxamidoktahydrotieno[3,2-c]pyridyl, 3-metylimidazolyl, 3-metoxypyridyl, 4-chlórchinolyl, 4-aminotiazolyl, 4-hydroxyfuryl, 6-chlórchinoxalinyl, 3-etylpyridyl, 6-metoxybenzimidazolyl, 8-metylchinolyl, 4-metylizochinolyl, 6,8-dibrómchinolyl, 4,8-dimetylnafiyl, 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, N-metylchinol-2-yl, 2-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,4-izochinol-7-yl a podobne. Príklady heterocyklických systémov predstavovaných A a B obsahujú:
1. 5-členné monocyklické systémy ako tíenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, izotiazolyl, furazanyl, izoxazolyl, tiazolyl a podobne,
2. 6-členné monocyklické systémy ako pyridyl, pvrazinyl, pyrimidinyl, pyradizinyl, triazinyl a podobne,
3. heteropolycyklické systémy ako dekahydroizochinolyl, oktahydrotieno[3,2-c]pyridyl, benzo[fc]tienyl, nafto[2,3-6] tiantrenyl, izobenzofuryl, chromenyl, xantenyl a úplne alebo ich čiastočne nasýtené analógy.
Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru: halogén, halogén(CrC4) alkyl, CrC4 alkyl, CrC4 alkoxyl, karboxyl, CrC4 alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(CrC4) karbamoyl, aminoskupina, (C'-C4) alkylaminoskupina, di(C,-C4) alkylaminoskupina alebo skupina so štruktúrou -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyl, Cj-C4 alkoxyl, karboxyl, CrC4 alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, (Ci-C4) alkylaminoskupina alebo di(CrC4) alkylaminoskupina. Príklady substituovaných cykloalkylových skupín obsahujú 3-metylcyklopentyl, 4-etoxycyklohexyl, 5-karboxycykloheptyl, 6-chlórcyklohexyl a podobne.
Príklady substituovaných hydrolyzovateľných skupín predstavujú N-benzylglycyl, N-Cbz-L-valyl a N-mctylnikotinát.
SK 284115 Β6
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, majú najmenej dve asymetrické centrá, označené hviezdič-
V dôsledku prítomnosti týchto asymetrických centier zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sa môžu vyskytovať v akejkoľvek stereo i zomémej forme a môžu byť použité ako zmesi stereoizomérov, ktoré môžu byť opticky aktívne alebo racemické, alebo môžu byť použité samotné ako v podstate čisté stereoizoméry, t. j. najmenej 95 % čisté. Všetky asymetrické formy, samostatné stereoizoméry a ich kombinácie sú v rozsahu predloženého vynálezu.
Samostatné stereoizoméry môžu byť pripravené z im zodpovedajúcich prekurzorov postupmi ďalej opísanými, rozlíšením racemických zmesí alebo separáciou diastereoizomérov. Rozlíšenie môže byť uskutočnené v prítomnosti Činidiel, chromatografiou alebo opakovanou kryštalizáciou, prípadne nejakou kombináciou týchto techník ako je známe zo súčasného stavu techniky. Ďalšie podrobnosti ohľadom rozlíšenia sa nájdu v Jacques a spol.: Enantiomers, Racemates and Resolutions; John Wiley & Sons, 1981.
Výhodné zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sú v podstate čisté, t. j. viac než 50 % čisté. Výhodnejšie sú zlúčeniny najmenej 75 % čisté. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny viac než 90 % čisté. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny najmenej 97 % čisté a najvýhodnejšie najmenej 99 % čisté.
Ako je uvedené, vynález obsahuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných vzorcom (I). Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, môžu poskytovať dostatočne kyslé, dostatočne zásadité alebo obe tieto funkčné skupiny a zodpovedajúcim spôsobom reagovať s každou z mnohých anorganických alebo organických zásad, anorganických a organických kyselín za tvorby farmaceutický prijateľných solí.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ ako je tu používaný sa vzťahuje na soli zlúčenín vyššie uvedeného vzorca, ktoré sú v podstate netoxické pre živé organizmy. Príklady farmaceutický prijateľných solí predstavujú tie soli, ktoré boli pripravené reakciou zlúčenín, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, s minerálnymi alebo organickými kyselinami alebo anorganickými zásadami. Reaktanty sú všeobecne kombinované vo vzájomných rozpúšťadlách, akými sú dietyléter alebo benzén pre adičné soli s kyselinami alebo voda či alkohol pre adičné soli so zásadami. Soli sa normálne vyzrážajú z roztoku v priebehu jednej hodiny až desiatich dni a môžu byť izolované filtráciou či iným bežným spôsobom. Tieto soli sú známe ako adičné soli kyselín alebo adičné soli zásad.
Kyseliny, ktoré môžu byť použité na tvorbu adičných solí s kyselinami, sú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina jódovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina p-brómbenzénsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne.
Príkladom farmaceutický prijateľných solí je síran, disíran, hydrogensíran, siričitan, hydrogensiričitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, butín-l,4-dioát, hexín-l,4-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybcnzoát, metoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, γ-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, metánsulfonát, propánsulfonát, naftalén-1 -sulfonát, naftalén-2-sulfonát, mandľan a podobne.
Výhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú tvorené s minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková a s organickými kyselinami ako je kyselina maleinová a kyselina metánsulfónová.
Adičné soli so zásadami obsahujú soli odvodené od anorganických i organických zásad ako sú hydroxid amónny, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobne. Zásady použiteľné na prípravu solí obsiahnutých v tomto vynáleze teda predstavujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne. Forma draselných a sodných solí je zvlášť výhodná.
Je treba poznamenať, že sprievodný ión, ktorý tvorí časť akejkoľvek soli, ktorá je predmetom tohto vynálezu, nie je kritickou vlastnosťou, pokiaľ soľ ako celok je farmaceutický prijateľná a pokiaľ sprievodný ión neprináša nežiaduce kvality soli ako celku.
Určité zlúčeniny sú také zlúčeniny uvedeného vzorca (IA), v ktorých:
Zje skupina, ktorá má štruktúru:
R2 je vodík, hydroxyl, C1-C4alkyl, halogén, aminoskupina, nitroskupina alebo trifluórmetyl, a je 1,2 alebo 3, c je 1,
R3 je -C(O)NR4R4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Z týchto zlúčenín sú výhodnejšie tie zlúčeniny, v ktorých: Zje
kde
R2 je vodík, metyl, etyl, propyl, chlór, fluór, hydroxyl alebo aminoskupina
X je
SK 284115 Β6
alebo kde:
R je -CH2-pyridyl,
R1 je fenyl alebo -S-fenyl,
R3 je -C(O)NH(R4) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodné tie zlúčeniny, v kto-
kde:
R2aje metyl, etyl alebo propyl,
R2bje vodík, hydroxyl alebo aminoskupina,
R2cje vodík, hydroxyl alebo aminoskupina, X je rb
R3 H H kde
R3 je -C(O)NH(terc-butyl) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Určité iné zlúčeniny sú tie zlúčeniny uvedeného vzorca (IB), v ktorých:
X1 je
kde
T2 j e vodík alebo metyl,
Z1 je skupina, ktorá má štruktúru:
kde:
R7 je vodík, CrC4alkyl, halogén, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyl, a je 1,2 alebo 3, cje 1 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Z týchto zlúčenín sú ešte výhodnejšie zlúčeniny, v ktorých: Z'je kde:
R7je vodík, metyl, etyl, hydroxyl, aminoskupina, chlór, R1 je -S-fenyl alebo -S-naft-2-yl,
R3 je -C(O)NR4R4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodnejšie tie zlúčeniny, v ktorých:
Z'je
kde:
R7aje vodík, metyl, etyl, chlór, bróm alebo fluór, R7bje vodík, hydroxyl, chlór alebo aminoskupina, R7cje vodík, hydroxyl alebo aminoskupina,
R3 je -C(O)NH(terc-butyl) alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné zlúčeniny sú: 2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3''-dihydrogenfosfáthydrogenchlorid
2-[2'-hydnoxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3''-hydroxyfenyl)pentyl]-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2'-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
Každý z uvedených piatich vzorcov má 5 asymetrických centier, a teda definuje zlúčeninu vybranú zo skupiny 32 samostatných stereoizomérov a ľubovoľnú zmes dvoch alebo viacerých stereoizomérov.
Výhodnými steroizomérmi týchto zlúčenín sú: [3S-(3R*,4a/?*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2'-[2-hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
[3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2'5*,3'5*)]-2[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
[3S-(3Ä*,4aÄ*,SaÄ* 2'5'*,3'S*)]2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5l-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3''-dihydrogenfosfáthydrogenchlorid
[6S-(6Ä*,3a5*,7aÄ*,2'5'*,3'5*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
[6S-(6Ä *,3aS*. 7aR *,2'S*,3'S'*)]-2-[2,-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
Iné zlúčeniny predloženého vynálezu predstavujú:
[3S-(3Ä*,4aÄ*,Sa/?*,2'S*,3’Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmety-4'-aza-5'-oxo-5'-)2-propyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
[2S-(2Ä*,2\S'*,S'.S'*)]-l-[2'-hydroxy-3'-fcnyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxy-2-metylfenyl)pentyl]-4-pyrid-3-ylmetylpiperazin-2-N-terc-butylkarboxamid
H [3S-(37?*,4n«*,8aÄ*,2'5'*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-(5-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
[3 S-(37č *,4aÄ *,W *,2'S*,37? •)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2'-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
[3S-(37?*,4aÄ*,8aÄ*,2'S*,3Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-etyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
[2'R-(2'7?*,3'S*)]-N-terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naň-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-5”-yl)pentyl]benzamid, [2'R-(2'Ä* 3'.S'*)]-N-terc-butyl-2-[2l-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]benzamid, [2'R-(2'Ä*,3'5'*)]-N-terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3,5-diaminofenyl)pentyl]benzamid, [2'R-(2'Ä*,3'S*)]-N-terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5’-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl] -1 -naftyl amid, [2'R-(2'R*,3'S'*)]-N-terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-3-aminofenyl)pentyl]-1-naftylamid alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z predchádzajúcich najvýhodnejších zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené v súlade s nasledujúcou reakciou I.
Reakcia I je štandardná spájacia reakcia bežne používaná v syntéze amidov alebo peptidov, ktorá sa uskutočňuje reakciou vhodne substituovaného amínu vzorca (IA) s reaktantom, vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou vzorca (IB), v aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti alebo neprítomnosti aktivačného činidla, výhodne v prítomnosti aktivačného činidla a v prítomnosti spájacieho („coupling“) činidla. Typické aprotické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú tetrahydrofurán a dimetylformamid alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Reakcie sa obvykle uskutočňujú pri teplote od zhruba -30 °C do asi 25 °C. Amínový reaktant sa všeobecne používa v ekvimolámom pomere vzhľadom na druhý reaktant, karboxylovú kyselinu, v prítomnosti ekvimolámeho množstva až mierneho nadbytku spájacieho činidla. Obvyklými spájacími činidlami sú karbodiimidy ako dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a Ν,Ν'-dietylkarbodiimid, imidazoly ako je karbonyldiimidazol, ale aj činidlá ako je chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfónovej („bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinic chloride“) (ΒΟΡ-CI) alebo N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín (EEDO). Výhodným spájacím činidlom pre túto reakciu je DCC. Aktivačné činidlo sa výhodne zúčastňuje na tejto reakcii; výhodným aktivačným činidlom je hydroxybenzotriazolhydrát (HOBT.H2O).
Reakcia I
kde premenné sú ako boli definované pre vzorec (1).
Sotva je reakcia ukončená, zlúčenina môže byť izolovaná, ak sa to vyžaduje, spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad zlúčenina môže byť kryštalizovaná alebo zhromaždená filtráciou, reakčné rozpúšťadlo môže byť odstránené extrakciou, odparením alebo dekantáciou. Zlúčenina môže byť ďalej čistená, ak sa to vyžaduje, bežnými technikami ako je kryštalizácia alebo chromatografia na pevných nosičoch, akými sú silikagél alebo oxid hlinitý.
Východiskové zlúčeniny vzorca (IA) môžu byť pripravené v súlade so spôsobmi uvedenými v reakčnej schéme A.
Reakčná schéma A
7. odstránenie chrániacej skupiny
kde:
VAje chrániaca skupina aminoskupiny,
B, D, G, Qb Q2, Qj a Q<; sú určené rovnakým spôsobom ako je uvedené pre vzorec (I),
ZZ je halogén
Uvedená reakčná schéma A sa ukončí vykonaním reakcií 1 -7 v danom poradí. Sotva je reakcia ukončená, medziprodukt môže byť izolovaný, ak je to žiadané, spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad zlúčenina môže byť kryštalizovaná a potom zhromaždená filtráciou alebo reakčné rozpúšťadlo môže byť odstránené extrakciou, odparením alebo dekantáciou. Medziprodukt môže byť pred uskutočnením ďalšieho stupňa reakčnej schémy ďalej čistený, ak je to žiadané, bežnými technikami ako je kryštalizácia alebo chromatografia na pevnom nosiči, akým je silikagél alebo oxid hlinitý.
Reakcia A. 1 sa uskutočňuje premenou reaktantu s karboxylovou skupinou a chránenou aminoskupinou, ktorý má štruktúru na zodpovedajúci zmiešaný anhydrid pri podmienkach známych zo stavu techniky. Napríklad reaktant s karboxylovou skupinou a chránenou aminoskupinou môže reagovať s Ci-C6 alkylchlórformiátom ako je izobutylchlórformiát, výhodne v prítomnosti akceptora kyseliny. Výhodnými ak-
ceptormi kyseliny sú trialkylamíny, výhodne trietylamín. Reakcie sa obvykle uskutočňujú v aprotickom rozpúšťadle akým je etylacetát. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné k prebiehajúcej reakcii a pokiaľ dostatočne rozpúšťa reaktanty, aby prebehla žiadaná reakcia. Vzniknutý reaktant zmiešaný anhydrid je výhodne použitý v reakcii A.2 bez ďalšej izolácie alebo čistenia.
Reakcia A.2 sa uskutoční v dvoch stupňoch. Najprv roztok hydroxidu sodného prekrytý vrstvou éterového rozpúšťadla, výhodne dietyléteru, reaguje s veľkým nadbytkom Nmetyl-N-nitro-N-nitrózoguanidínu za vzniku reaktantu diazometánu. Hydroxid sodný je výhodne použitý vo vodnom roztoku obsahujúcom 4-6 mol/1 NaOH. Len čo táto reakcia v podstate skončí, organická vrstva sa vysuší sušidlom ako je hydroxid draselný. Tento roztok potom ďalej reaguje so zmiešaným anhydridom z uvedenej reakcie A.l za vzniku zodpovedajúcej α-diazokarbonylovej zlúčeniny. Diazometán je výhodné použiť v tejto reakcii bez izolácie alebo čistenia. Obvykle sa reakcia uskutočňuje pri teplote od zhruba -50 °C do zhruba -10 °C, výhodne okolo -20 °C.
V reakcii A.3 α-diazokarbonylová zlúčenina, pripravená v reakcii A.2, reaguje s kyselinou vzorca H-ZZ, kde ZZ je halogén, obvykle v aprotickom rozpúšťadle ako je dietyléter za vzniku α-halogénkarbonylovej zlúčeniny. Výhodným kyslým činidlom je kyselina chlorovodíková, ktorá poskytuje zodpovedajúcu α-chlórkarbonylovú zlúčeninu. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od zhruba -30 °C do zhruba 0 °C. Voľba rozpúšťadla nie je kritická, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v prebiehajúcej reakcii a reaktanty sú dostatočne rozpustené na dosiahnutie žiadanej reakcie. Kyselina sa obvykle pridáva vo forme bezvodého plynu v malých prídavkoch, až sa reakcia zdá byť v podstate ukončená. Reakcia sa dá sledovať chromatografiou na tenkej vrstve.
V reakcii A.4 je karbonylový zvyšok zlúčeniny pripravenej v reakcii A.3 redukovaný pri bežných podmienkach známych zo súčasného stavu techniky na zodpovedajúcu a-chlórhydroxylovú zlúčeninu. Napríklad zlúčenina pripravená v reakcii A.3 sa zmieša s redukčným činidlom v zmesi rozpúšťadiel. Typické redukčné činidlá sú tetrahydridoboritan lítny, tetrahydridoboritan zinočnatý, diizobutylalán, bis(2-metoxyetoxy)dihydridohlinitan sodný. Výhodným redukčným činidlom je tetrahydridoboritan sodný. Obvyklá zmes rozpúšťadiel obsahuje protické a aprotické zmesi ako je tetrahydrofurán/voda. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ je použité rozpúšťadlo inertné v prebiehajúcej reakcii a dostatočne rozpúšťa reaktanty, aby reakcia úspešne prebehla. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od zhruba -10 °C do zhruba 10 °C, výhodne asi 0 °C.
V reakcii A.5 sa na α-chlórhydroxylovú zlúčeninu pripravenú v reakcii A.4 pôsobí silnou zásadou za vzniku zodpovedajúceho epoxidu za štandardných podmienok známych zo súčasného stavu techniky. Napríklad a-chlórhydroxylová zlúčenina môže reagovať so zmesou hydroxid draselný/etanol v alkoholovom rozpúšťadle ako je etanol. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od zhruba 0 °C do zhruba teploty varu rozpúšťadla. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri laboratórnej teplote.
V reakcii A.6 reaguje epoxid pripravený v reakcii A.5 s heterocyklickým reaktantom νο'ο’ obvykle v alkoholovom rozpúšťadle pri teplote obvykle siahajúcej od 20 °C do 100 °C. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v prebiehajúcej reakcii a dostatočne rozpúšťa reaktanty, aby reakcia úspešne prebehla. Typické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú alkoholy, výhodne izopropanol alebo etanol. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote zhruba 80 °C.
Reakcia A.7 je štandardná reakcia odstránenia chránenia aminoskupiny použitím postupov a metód známych zo súčasného stavu techniky, ktorá poskytuje amín zodpovedajúci amínu použitému v reakcii I. Tento amín môže byť použitý na reakciu bez čistenia, ale je výhodné vopred ho čistiť.
Zlúčeniny vzorca (IA), kde Q3 je -S-aryl, sú obvykle pripravované reakciou serínu s chránenou aminoskupinou s trifenylfosfínom a dietylazodikarboxylátom (DEAD) v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba -80 °C do 0 °C za vzniku zodpovedajúceho b-laktónu. Reakcie sa obvykle uskutočňujú v éteri ako je tetrahydrofurán pri teplote od zhruba -80 °C do -50 °C. Ďalej je b-laktónový kruh otvorený za vzniku zlúčeniny so štruktúrou z«yl /-/Y“ H o obvykle reakciou laktónu so zodpovedajúcim spôsobom substituovaným tioaniónom, ktorý obsahuje štruktúru -S-aryl. Tioanión je výhodne tvorený reakciou zodpovedajúceho tiolu so silnou zásadou ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba 0 °C do zhruba 40 °C v inertnej atmosfére, napr. dusíka. Typické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú étery, výhodne tetrahydrofurán.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (1A), v ktorých Q3 je -S-aryl, pripravené použitím postupov uvedených vo Photaki, JACS 85, 1123 (1963) a Sasaki N. A. a spol.: Tetrahedron Letters 28, 6069 (1987). Napríklad zlúčeniny môžu byť pripravené reakciou dvojnásobne chráneného serínu (chránená karboxylová skupina i aminoskupina) s toluénsulfonylchloridom v prítomnosti dimetylaminopyridínu (DMAP) a akceptora kyseliny ako je pyridín v aprotickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán za vzniku zodpovedajúceho toluénsufonátu, ktorý potom môže byť podrobený reakcii so zodpovedajúcim spôsobom substituovaným tioaniónom obsahujúcim štruktúru -S-aryl. Tioanión je výhodne tvorený reakciou zodpovedajúceho tiolu so silnou zásadou ako bolo uvedené. Chrániaca skupina karboxylovej skupiny môže byť odstránená zo vzniknutého dvojnásobne chráneného aryltioalanínu použitím podmienok známych zo súčasného stavu techniky. Heterocyklický reaktant vzorca
použitý v reakcii A.6, môže byť pripravený použitím postupov a metód známych zo súčasného stavu techniky. Napríklad heterocyklické reaktanty boli obvykle pripravené zo zodpovedajúcich aminokyselín s chránenou aminoskupinou aktiváciou karboxylovej skupiny nasledovanej reakciou s alkylamínom. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny ako je N-metylmorfolín. Odstránenie chránenia aminoskupiny použitím štandardných chemických techník odstránenia chránenia potom poskytuje žiadaný heterocyklický reaktant. Špecificky [3S-(3R*,
SK 284115 Β6
4aR*,8aR*)-dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid bol pripravený použitím 2S-l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolínkarboxylovej kyseliny nasledovným postupom:
1. chránenie aminoskupiny (terc-Boc),
2. aktivácia kyseliny/reakcia s terc-butylamínom,
3. katalytická hydrogenácia,
4. odstránenie chránenia aminoskupiny.
Piperazínové reaktanty môžu byť pripravené premenou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných pyrazínových zlúčenín na zodpovedajúce piperazínové zlúčeniny použitím postupov známych zo súčasného stavu techniky, výhodne katalytickou hydrogenáciou. Napríklad hydrogenácia môže byť uskutočnená zmiešaním pyrazínového reaktantu s katalyzátorom vo vodíkovej atmosfére v aprotickon rozpúšťadle pri teplote od zhruba 0 °C do zhruba 60 °C. Vhodné katalyzátory predstavujú paládium na uhli, kovovú platinu, oxid platiny a podobne. Výhodným katalyzátorom je oxid platiny. Typické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo zmes tetrahydrofuránu a dimetylformamidu.
Atóm dusíka vzniknutého piperazínového reaktantu môže byť alkylovaný postupmi známymi zo súčasného stavu techniky. Napríklad piperazínový reaktant môže reagovať s alky/CjC^-halogenidmi alebo halogénmetylpiperidínmi ako sú metyljodid alebo chlórmetylpyridín. Reakcia sa uskutočňuje od zhruba 0 °C do 60 °C v navzájom inertnom rozpúšťadle v prítomnosti akceptora kyseliny. Výhodným akceptorom kyseliny je uhličitan draselný. Obvyklé rozpúšťadlá obsahujú zmes protických a aprotických rozpúšťadiel, akými sú acetonitril a voda. Výber rozpúšťadiel nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v prebiehajúcej reakcii a dostatočne rozpúšťa reaktanty na úspešný priebeh žiadanej reakcie.
Alternatívne môžu byť alkylované piperazínové reaktanty pripravené redukčnou amináciou. Napríklad pripravený piperazínový reaktant môže reagovať s aldehydom (napríklad 3-pyridínkarbaldehyd, etanal, propanal) alebo ketónom v prítomnosti redukčného činidla a kyseliny. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo izopropanol. Typické redukčné činidlá sú tetrahydridoboritan sodný, kyanotrihydridoboritan lítný, kyanotrihydridoboritan sodný a podobne. Výhodným redukčným činidlom je kyanotrihydridoboritan sodný. Obvyklé kyseliny predstavujú všetky protické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová či kyselina octová. Výhodnou kyselinou je kyselina octová.
Medziprodukt -reaktant
NO'a’
a’ môže byť tiež pripravený tak, že má vzorec (II):
v ktorom:
V°a V1 sú nezávisle vodík, CrC6alkyl alebo hydroxy-(C,-C6) alkyl, g, i sú každý nezávisle 0 alebo 1; g a i sa nemôžu súčasne rovnať 0, f, h, j sú nezávisle 0,1 alebo 2; súčet f, g, h, i a j musí byť 2,3,4 alebo 5,
V5 je -CH2-, -CHV5’- alebo -CV5’V5'-; ale ak je V5-CV5'V5’-, potom V6 musí byť -CH2- alebo -CHV6'- a V7 musí byť -CH2- alebo -CHV7'-,
V6 je -CH2- -CHV6'- alebo -CV6,V6'-; ale ak je V6 -CV6'V6’-, potom V5 je -CH2-alebo -CHV5'- a V7 musí byť -CH2-alebo -CHV7’-,
V7 je -CHr, -CHV7' -alebo -CV7'V7'-; ale ak je V7 -CV7'V7'-, potom V5 je -CH2- alebo -CHV5'- a V6 musí byť -CH2- alebo -CHV6’-, každý z V5’, V6', V7' je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxyl, CrC6 alkyl, halogén(Cr -C6)-alkyl, hydroxy(CrC6) alkyl, C[-C6 alkoxyl, CrC6 alkyltioskupinu, aminoskupinu alebo nitrilovú skupinu,
Ta W sú nezávisle -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -0-, -NH- alebo -(V9)-,
V9 je C|-C6 alkyl, aryl(CrC6) alkyl, aryl alebo acyl,
V2 je vodík, chrániaca skupina aminoskupiny alebo skupina vzorca:
kde
V3je-(CH2)tV3', t je 0,1,2, 3 alebo 4,
V3'je aryl, -O-aryl alebo -S-aryl,
V4je vodík alebo chrániaca skupina aminoskupiny alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny vzorca (III) môžu byť pripravené v súlade s nasledujúcou reakčnou schémou II:
Reakčná schéma
1. tvorba amidu
2. cyklizácia
3. redukcia
4. odstránenie chrániacej skupiny (prípadne)
SK 284115 Β6
v ktorej:
V4, V3, V°, V1, V5, T, V6, V, V7, f, g, h, i, j sú definované ako pre vzorec (II), vrátane ich definícií V3', t, V3', V6’, V7’ a V9',
VAje chrániaca skupina aminoskupiny,
U predstavuje v uvedených reakciách 1-3 prítomnosť dvojitej väzby medzi V5 a V6, V5 a V5 alebo V7 a V6 a podobne, kde g je 0, h je 0 a f je 2 alebo i je 0.
Uvedená reakčná schéma II sa ukončí postupným vykonaním reakcií 1-3 (prípadne 1-5). Sotva je reakcia ukončená, môže byť izolovaný medziprodukt, ak je to žiadané, postupmi známymi v súčasnom stave techniky, napr. zlúčenina môže byť kryštalizovaná a potom zhromaždená filtráciou alebo reakčné rozpúšťadlo môže byť odstránené extrakciou, odparením alebo dekantáciou. Zlúčenina získaná ako medziprodukt môže byť ďalej čistená, ak je to žiadané, bežnými technikami ako je kryštalizácia alebo chromatografia na pevnom nosiči ako je silikagél alebo oxid hlinitý pred uskutočnením ďalšieho kroku reakčnej schémy.
Reakcia II. 1 je obvykle uskutočnená aktiváciou karboxylového zvyšku použitím napr. DCC alebo zmiešaného anhydridu ako je izobutyl nasledovnou reakciou s primárnym alebo sekundárnym amínom, ktorý má vzorec NV°V’, kde V° a V1 sú definované pre vzorec (II). Reakcia sa obvykle uskutočňuje v nepolámom aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel v prítomnosti alebo neprítomnosti akceptora kyseliny pri teplote od zhruba -20 °C do zhruba 25 °C a poskytuje zodpovedajúci amid. Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu sú étery a chlórované uhľovodíky, výhodne dietyléter, chloroform alebo dichlórmetán. Výhodne je táto reakcia uskutočnená v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je primárny amín, výhodne trietylamín. Amid poskytnutý touto reakciou môže byť izolovaný alebo použitý na ďalšiu reakciu v reakcii II.2.
Reakcia II.2 sa obvykle uskutočňuje reakciou zlúčenín získaných v reakcii II. 1 postupom opísaným v Comprehensive Organic Synthesis, „Heteroaton Manipula-ion“; Barry M. Trost ed., volume 6, str.736 746 (1991). Všeobecne vhodne substituovaný monocyklus reaguje s aldehydom ako je formaldehyd alebo trichlóracetaldehyd v prítomnosti kyseliny. Kyselina môže byť použitá ako rozpúšťadlo. Obvyklé kyseliny predstavujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu brómovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú a pod. Prípadne môže byť do reakčnej zmesi pridaný kosolvent. Voľba kosolvcntu nie jc kritická, pokiaľ kosolvent je inertný v prebiehajúcej reakcii a reaktanty sú dostatočne rozpustené tak, aby žiadaná reakcia prebehla. Obvyklé rozpúšťadlá pre túto reakciu sú halogenované rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, trichlóretán, tetrachlórmetán a pod. Alternatívne môže byť aldehyd produkovaný in situ použitím napr. diazometánu a vhodnej kyseliny.
V reakcii II.3 je zlúčenina izolovaná z reakcie II.2 redukovaná na heterocyklickú nasýtenú zlúčeninu ako je opísané. Výhodnou metódou redukcie je katalytická hydrogenácia. Typické katalyzátory predstavujú paládiové katalyzátory, rádiové katalyzátory (napr. ródium na oxide hlinitom) a réniové katalyzátory. Výhodným katalyzátorom je paládium na uhlí. Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu predstavujú C|-C4 alkoholy, tetrahydrofurán, kyselina octová v alkohole, etylacetát a pod. Výhodným rozpúšťadlom je etanol. Reakcie sa obvykle uskutočňujú pod tlakom vodíka od zhruba 6,9 MPa do zhruba 27,5 MPa pri teplote od zhruba 25 °C do zhruba 150 °C. Výhodné je uskutočnenie reakcie pri tlaku vodíka od zhruba 13,8 MPa do asi 20,7 MPa pri teplote od zhruba 50 °C do zhruba 100 °C. Katalyzátor sa všeobecne používa v množstve od zhruba ekvimolámeho pomeru do zhruba 20-násobného prebytku (hmotnostné) reaktantu, výhodne v 6-10-násobnom nadbytku (hmotnostné) katalyzátora v pomere k substrátu.
Reakcie 11.4 a II.5 môžu byť použité na prípravu zlúčenín vzorca (III), ktorý zodpovedá zlúčeninám vzorca (II), kde: V2 je
V3 a V4 sú definované pre vzorec (II), vrátane definícií V3' a t.
Reakcia II.4 je štandardná reakcia odstránenia chrániacej skupiny aminoskupiny použitím postupov a metód známych v súčasnom stave techniky a poskytuje zodpovedajúci amín, ktorý je potom použitý v reakcii 11,5. Výhodné sú chemické postupy odstránenia chránenia. Napríklad zlúčenina izolovaná z II.3 môže byť zbavená chránenia použitím trimetylsilyljodidu (TMSI) v aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel pri teplote od zhruba 10 °C do 60 °C, výhodne pri teplote od zhruba 20 °C do 40 °C. Typické rozpúšťadlá sú dichlórmetán, acetonitril, trichlóretán a pod.
V reakcii II.5 epoxid pripravený v reakcii A.5 uvedenej skôr, v ktorom Q3 z reakcie II.4 je nahradený V3, reaguje so zlúčeninou izolovanou z reakcie A.5 v alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od zhruba 20 °C do 100 °C. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v danej reakcii a je zaistená dostatočná rozpustnosť reaktantov na priebeh požadovanej reakcie. Typické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú alkoholy, výhodne izopropanol alebo etanol. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote zhruba 80 °C.
Zlúčenina izolovaná z reakcie II.5 môže byť prípadne zbavená chránenia a poskytne zlúčeninu vzorca (III), v ktorom VAje vodík.
Epoxid použitý v reakcii II.5 môže byť pripravený použitím uvedenej reakčnej schémy A, v ktorej Q3 z reakčnej schémy A je nahradený V3.
Reaktant -karboxylová kyselina -vzorca (IB)
použitý v reakčnej schéme I, v meradle obchodne neprístupnom môže byť pripravený známymi postupmi. Najmä tento reaktant môže byť pripravený ďalšou substitúciou a/alebo oxidáciou komerčne dostupnej karbocyklickej alebo heterocyklickej zlúčeniny. Napr. karbocyklická alebo heterocyklická zlúčenina vzorca
môže byť oxidovaná postupom známym v súčasnom stave techniky. Špecificky zlúčenina vzorca
môže reagovať s oxidačným činidlom ako je oxid seleničitý alebo manganistan draselný pri teplotách od zhruba 0 °C do 200 °C vo vzájomne inertnom činidle ako je voda alebo difenyléter.
Druhá metóda prípravy zlúčenín vzorca (IB) obsahuje chránenie vhodne substituovaných karboxylovaných karbocyklických alebo heterocyklických skupín skupinou, ktorá chráni karboxylovú skupinu a potom substitúciu karbocyklických alebo hctcrocyklických skupín postupmi známymi zo súčasného stavu techniky. Chrániaca skupina karboxylovej skupiny potom môže byť odstránená postupmi známymi zo súčasného stavu techniky. Tým poskytne žiadaný reaktant -karboxylovú kyselinu vzorca (IB). Termín „skupina chrániaca karboxyl“ ako je používaný v špecifikácii sa vzťahuje na substituenty karboxylovej skupiny bežne používané na blokovanie alebo chránenie karboxylovej skupiny v priebehu reakcií iných funkčných skupín zlúčeniny. Príklady skupín chrániacich karboxyl predstavujú metyl, p-nitrobenzyl, p-metylbenzyl, p-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl, 2,4-dimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 3,4-metyléndioxybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimetoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetrametoxybenzhydryl, terc-butyl, terc-amyl, trityl, 4-metoxytrityl, 4,4'-dimetoxytntyl, 4,4',4-trimetoxytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimetylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, fenacyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-(di(n)-butyl)metylsilyí)etyl, p-toluénsulfonyletyl, 4-nitrobenzylsulfonyletyl, allyl, cinnamyl, 1-(trimetylsilylmetyl)-prop-l-én-3-yl a podobné zvyšky. Výhodný spôsob ochrany karboxylovej skupiny predstavuje premena karboxylového zvyšku na amidický zvyšok a potom hydrolýza amidu spätne poskytne žiadaný karboxylový substituent. Ďalšie príklady týchto skupín sa nájdu v
E. Haslam: „Protective Groups in Organic Chemistry“, editor J. G. W. McOmie, Plénum Press, New York, N. Y., 1973, kapitola 5 a v T. W. Greeme: „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wilcy & Sons, New York, N. Y., 1981, kapitola 5.
Výhodný postup chránenia karboxylovej skupiny predstavuje aktivácia karboxylovej skupiny nasledovaná tvorbou amidu. Napr. karboxylová skupina môže byť premenená na acylhalogenid, acylanhydrid, acylimidazol a pod., výhodne v prítomnosti akceptora kyseliny za tvorby aktivovanej karboxylovej skupiny. Obvykle sa používajú komerčne dostupné chloridy kyselín, čím sa vyhne potrebe ďalšej aktivácie kyseliny. Výhodnými akceptormi sú trialkylamíny, výhodne trietylamín. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako je dietyléter, dichlórmetán a pod. Výhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v priebehu reakcie a reaktanty sú dostatočne rozpustené na dosiahnutie žiadanej reakcie. Aktivovaná karboxylová skupina potom môže reagovať s amínom R1'-NH2, napr. anilínom v aprotickom rozpúšťadle a poskytne amidický reaktant a‘
q’ ktorý môže byť ďalej substituovaný podľa známych postupov.
Amidický reaktant
môže byť ďalej substituovaný deprotonizáciou orto-sku-
piny O*
QSX
( - A J
o’
za poskytnutia zodpovedajúceho aniónu nasledovanou reakciou s mnohými činidlami ako sú alkylhalogenidy alebo halogenačné činidlá ako je bróm. Amidický reaktant je všeobecne deprotonizovaný dvakrát s použitím dvoch ekvivalentov silnej zásady ako je n-terc-butyllítium alebo sek-butyllitium vzhľadom na amidický reaktant, prípadne v prítomnosti činidla koordinujúceho kov, ako je tetrametyletyléndiamín (TMEDA). Reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom prostredí, výhodne v éteri ako je dietyléter, tetrahydrofurán a pod., pri teplote zhruba od -78 °C do 25 °C.
Vzniknutá zlúčenina potom môže byť hydrolyzovaná postupmi známymi zo súčasného stavu techniky, aby poskytla žiadaný reaktant substituovanú karboxylovú kyselinu vzorca (IB). Napr. vhodná hydrolýza obsahuje vystavenie amidického reaktantu silnej minerálnej kyseline, organickej kyseline alebo zmesi minerálnej a organickej kyseliny pri teplote od zhruba 100 °C do zhruba 160 °C. Obvyklé kyseliny, ktoré môžu byť použité na túto reakciu, sú kyselina brómovodíková, kyselina octová, kyselina chlorovodíková a pod. Prípadne môže byť použitá zatavená trubica na zvýšenie rýchlosti reakcie.
Tretia metóda prípravy reaktantov substituovaných karboxylových kyselín vzorca (IB) obsahuje diazotáciu anilinu nasledovanú premenou vzniknutej diazóniovej soli. Špecificky je aminoskupina anilínu premenená na diazóniovú soľ reakciou s kyselinou dusitou. Kyselina dusitá môže byť produkovaná in situ reakciou dusitanu sodného s vodným roztokom silnej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri 5 °C alebo nižšej teplote. Diazóniová soľ je potom premenená reakciou s vhodným činidlom za poskytnutia žiadaného substituovaného aromatického systému. Zvole18 nými výmennými činidlami jc voda, kyanid, halogenid, vodná kyselina sírová a pod. Obvykle sa žiadaná reakcia uľahčuje zahrievaním.
Zo súčasného stavu techniky je známych mnoho reakcií, ktoré môžu byť použité na vykonanie žiadaných substitúcií na karbocyklických alebo heterocyklických systémoch. Napr. mnoho aromatických elektrofilných a nukleofilných reakcií je naznačených v kapitolách 11 a 13 v March J.: „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydanie, Wiley, 1985.
Navyše zlúčeniny vzorca (IB) môžu byť pripravené karboxyláciou vhodne substituovanej karbocyklickej alebo heterocyklickej zlúčeniny. Karboxylácia môže byť uskutočnená rozličnými činidlami. Napr. karbocyklické alebo hetrocyklické reaktanty môžu reagovať s fosgénom, oxalylchloridom, hydrogenchloridom močoviny alebo N,N-dietylkarbamoylchloridom v prítomnosti Friedelových-Craftsových katalyzátorov. Úprava tejto metódy predstavuje reakciu karbocyklického alebo heterocyklického reaktantu s alkyltiochlórformiátom (RSCOCI) alebo karbamoylchloridom (H2NCOC1), ktorá poskytuje amid, príp. tioester. Amid alebo tioester potom môže byť hydrolyzovaný a poskytnúť žiadanú karboxylovú skupinu -March na str. 491.
Príklady Friedelových-Craflsových katalyzátorov predstavujú Lewisove kyseliny ako je bromid hlinitý (AIBr3), chlorid hlinitý (AIC13), chlorid železitý (FeCl3), chlorid boritý (BC13), fluorid boritý (BF3) a iné. Pozri aj March J.: „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydanie, Wiley, 1985 a tiež Olah. „Friedel-Crafts and Related Reactions“, Interscience, New York, 1963 - 1965 a Olah: „Friedel-Crafts Chemistry“, Wiley, New York, 1973.
Navyše reaktanty -chinolínkarboxylové kyseliny -môžu byť pripravené reakciou vhodne substituovaného anilínu s glycerolom použitím Skraupovej reakcie opísanej v Bradford L. a spol.: J. Chem. Soc, 1947, str. 437. Napr. 3-aminobenzoová kyselina môže reagovať s glycerolom v prítomnosti oxidačného činidla ako je m-nitrobenzénsulfónová kyselina alebo m-nitrobenzénsulfónan sodný v 60 - 75 % vodnom roztoku kyseliny sírovej a poskytnúť žiadaný karboxylom substituovaný chinolín. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od asi 35 °C do teploty refluxu 1-6 hodín, výhodne pri 50 °C až teplote refluxu 2 - 4 hodiny.
Výsledné reaktanty môžu byť redukované alebo hydrogenované použitím postupov známych zo súčasného stavu techniky. Pozri napr. March, str. 700. Výhodný postup predstavuje katalytická hydrogenácia, napr. zmiešaním reaktantu - chinolínkarboxylovej kyseliny - s vodíkom v prítomnosti katalyzátora. Výhodným katalyzátorom je paládium na uhlí. Obvyklé rozpúšťadlá vhodné na použitie v tejto reakcii sú všetky organické rozpúšťadlá ako je etylacetát. Výber rozpúšťadla nie je kritický, pokiaľ použité rozpúšťadlo je inertné v priebehu reakcie. Reakcia je všeobecne v podstate ukončená po približne 1 - 24 hodinách, ak prebieha pri teplote v rozmedzí od zhruba 25 °C do zhruba 100 °C.
V súlade s istými označeniami zlúčeniny vzorca (IA), v ktorých Q3 je nahradené R1 môžu byť pripravené podľa nasledovnej reakčnej schémy B:
Reakčná schéma B
1. aktiváda kyseliny
2. tvorba amidu
3. silná zásada, katalyzátor
(Weinrebov amid)
5. redukcia
6. odstránenie chránenia
K1
je skupina, ktorá má vzorec
ΌΟ
Rbje chrániaca skupina aminoskupiny,
R1, R3 a T2sú definované pre vzorec (IB) vrátane definícií R4, R5, R6 a p.
Uvedená reakčná schéma B je ukončená vykonaním reakcií 1-6 v uvedenom poradí. Sotva je reakcia ukončená, intermediáma zlúčenina môže byť izolovaná, ak je to žiadané, postupmi známymi zo súčasného stavu techniky, napr. zlúčenina môže byť kryštalizovaná a potom zhromaždená filtráciou alebo reakčné rozpúšťadlo môže byť odstránené extrakciou, odparením alebo dekantáciou. Intermediáma zlúčenina môže byť ďalej čistená, ak je to žiadané, bežnými technikami ako jc kryštalizácia alebo chromatografia na pevnom nosiči ako je silikagél alebo oxid hlinitý pred uskutočnením ďalšieho kroku v reakčnej schéme.
V reakcii B.l je reakcia obvykle uskutočnená aktiváciou, ktorá je konverziou vhodne substituovanej zlúčeniny
OH
na zodpovedajúci acylchlorid alebo acylbromid reakciou s tionylchloridom, tionylbromidom, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, bromidom fosforečným alebo chloridom fosforečným podľa postupu a pri podmienkach známych zo súčasného stavu techniky.
Vhodné zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo pripravené štandardnými postupmi známymi zo súčasného stavu techniky.
V reakcii B.2 acylchlorid alebo acylbromid pripravený v reakcii B.l obvykle reaguje s amoniakom alebo primárnym či sekundárnym amínom, ktorý má vzorec:
1. H-NR4R4
2,
3.
kde
R4, R5, R6 a p sú ako boli definované pre vzorec (IB), v nepolámom aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel v prítomnosti či neprítomnosti akceptora kyseliny a poskytujú zodpovedajúci amid. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od zhruba -20 °C do zhruba 25 °C. Typické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú étery a chlórované uhľovodíky, výhodne dietyléter, chloroform alebo dichlórmetán. Výhodne je táto reakcia uskutočnená v prítomnosti akceptora kyseliny ako je terciámy amín, výhodne trietylamín.
V reakcii B.3 amid pripravený v reakcii B.2 so silnou zásadou v prítomnosti solubilizačného činidla a poskytuje zodpovedajúci anión, ktorý potom reaguje v reakcii B.4 s Weinrebovým amidom a poskytuje ketón. Reakcia B.3 sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba -78 °C do zhruba 0 °C. Obvyklé zásady používané v reakcii B.3 sú litiumamidové bázy a alkyllítne bázy, výhodne C.-C4 alkyllítne bázy a lítne di(C|-C4) alkylamidové bázy. Obvyklými solubilizačnými činidlami pre reakciu B.3 sú tetra-metyl(CrC4) alkyléndiamíny, výhodne tetrametyletyléndiamin. Reakcia B.4 sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba -80 °C do asi -40 °C. Obvyklé rozpúšťadlá pre reakcie B.3 a B.4 sú étery, výhodne tetrahydrofúrán. V reakcii B.4 je anión všeobecne používaný v množstve zhruba ekvimolámom až do zhruba trojnásobného nadbytku (moláme), výhodne v asi dvojmolámom nadbytku aniónu vzhľadom na reaktant - Weinrebov amid.
V reakcii B.5 je ketón pripravený v reakcii B.4 redukovaný vhodným redukčným činidlom na zodpovedajúci alkohol. Reakcia sa uskutočňuje v protickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba -25 °C do zhruba 25 °C. Typické redukčné činidlá pre túto reakciu sú tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan lítny, diizobutylalán a bis(2-metoxyetoxyjdihydridohlinitan sodný. Výhodným redukčným činidlom je tetrahydridoboritan sodný. Obvyklé protické rozpúšťadlá pre túto reakciu sú alkoholy, výhodne etanol.
Reakcia B.6 je štandardná reakcia odstránenia chránenia aminoskupiny použitím postupov a metód známych zo súčasného stavu techniky a poskytuje amín, ktorý sa používa v uvedenej reakcii 1. Tento amín môže byť použitý na reakciu bez čistenia, aleje výhodné ho vopred čistiť.
Weinrebov amid použitý ako reaktant v reakcii B.4 je obvykle pripravovaný reakciou aminokyseliny s chránenou aminoskupinou s N-metoxy-N-metylammom v prítomnosti aktivačného činidla, akceptora kyseliny a kondenzačného činidla. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel pri teplote od zhruba -25 °C do 25 °C. Výhodným aktivačným činidlom pre túto reakciu je HOBT.H2O. Výhodnými akceptormi kyseliny sú terciáme amíny, výhodne trietylamín alebo N-metylmorfolin. Výhodným kondenzačným činidlom je l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydrogénchlorid. Weinrebov a mid poskytnutý touto reakciou je výhodne izolovaný pred jeho použitím v reakcii B.4.
Zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 nahradzuje Q3 a kde R1 je -S-aryl, sú pripravované v reakčnej schéme B najprv reakciou serínu s chránenou aminoskupinou s trifenylfosfínom a dietylazodikarboxylátom (DEAD) v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba -80 °C do zhruba 0 °C za tvorby b-laktónu. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v éteri, ako je tetrahydrofúrán pri teplote od -80 °C do -50 °C. Ďalej je laktónový kruh otváraný reakciou laktónu s patrične substituovaným tioaniónom obsahujúcim štruktúru -S-aryl a poskytuje zlúčeninu, ktorá má štruktúru
R1
Tioanión je výhodne tvorený reakciou zodpovedajúceho tiolu so silnou zásadou ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od zhruba 0 °C do zhruba 40 °C v inertnej atmosfére akou je dusík. Obvyklými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú étery, výhodne tetrahydrofurán. Žiadaný amidický reaktant vzniká reakciou pripraveného reaktantu karboxylovej kyseliny s N-metoxy-N-metylamínom v prítomnosti aktivačného činidla, akceptora kyseliny a kondenzačného činidla ako bolo v podstate opísané.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (IA), kde R1 nahradzuje Q3 a kde R1 jc -S-aryl, pripravené v reakčnej schéme B použitím postupu uvedeného vo: Photaki, JACS 85, 1123 (1963) a Sasaki N. A. a spol.: Tetrahedron Letters 28, 6069 (1987). Napr. zlúčeniny môžu byť pripravené reakciou dvojnásobne chráneného serínu (chránená karboxylová skupina i aminoskupina) s toluénsulfonylchloridom v prítomnosti dimetylaminopyridínu (DMAP) a akceptora kyseliny ako je pyridín v aprotickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán za vzniku zodpovedajúcej toluénsulfónovej zlúčeniny, ktorá potom môže reagovať s patrične substituovaným tioaniónom, ktorý obsahuje štruktúru -S-aryl. Tioanión je výhodne tvorený reakciou zodpovedajúceho tiolu so silnou zásadou ako bolo uvedené. Chránenie karboxylovej skupiny môže byť potom odstránené zo vzniknuvšieho dvojnásobne chráneného aryltioalanínu za podmienok známych zo súčasného stavu techniky.
Podľa určitých označení sa medziprodukt na prípravu zlúčenín, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, pripraví nasledovne. Medziprodukt má vzorec (IV)
R1
v ktorom:
R1 je aryl alebo -S-aryl,
R10 je vodík alebo chrániaca skupina aminoskupiny, R° je CrC4alkyl alebo -CH2-pyridyl, R3 je skupina, ktorá má štruktúru:
1, -C(O)-NR1R4
SK 284115 Β6
P je 4 alebo 5,
R4 je v každom výskyte nezávisle vodík, CrC6alkyl alebo hydroxy(CrC4) alkyl,
R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý obsahuje: vodík, hydroxyl, CrC6 alkyl, CrC6alkoxyl alebo hydroxy(CrC6) alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Medziprodukt vzorca (IV) je obvykle pripravený spôsobom obsahujúcim:
a) redukciu zlúčeniny vzorca
R3
poskytujúcu piperazínovú zlúčeninu,
b) alkyláciu piperazínovej zlúčeniny poskytujúcu zlúčeninu vzorca
c) reakciu piperazínovej zlúčeniny z kroku b) s epoxidom vzorca
R1
H kde Rb je chrániaca skupina aminoskupiny, v alkoholovom roztoku pri teplote od zhruba 20 °C do 100 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R10 je chrániaca skupina aminoskupiny,
d) prípadne odstránenie chránenia aminoskupiny za vzniku zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom Rloje vodík.
Nasledujúce „prípravy“ a „príklady“ ilustrujú aspekty tohto vynálezu. Tieto príklady sú len na ilustráciu a nie sú určené na vymedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Skratky pre termíny teplota topenia („melting-point), spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie („nuclear magnetic resonance spectra“), hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazom elektrónov („eleetron impact mass spectra“), hmotnostné spektrá s ionizáciou desorpciou poľom („field desorption mass spectra“), hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazom rýchlych atómov („fest atóm bombardment mass spectra“), infračervené spektrá („infŕared spectra“), ultrafialové spektrá („ultraviolet spectra“), elementárne analýzy, vysokoúčinná kvapalinová chromatografia („high performance liquid chromatography“), a chromatografia na tenkej vrstve („thin layer chromatography“) sú v danom poradí t. t., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analýza, HPLC a TLC. Navyše absorpčné maximá pre IR spektrá sú vybrané, nie sú uvedené všetky pozorované maximá.
V spojení so spektrami NMR sú používané nasledovné skratky: singlet (s), dublet (d), dublet dubletov (dd), triplet (t), kvartet (q), multiplet (m), dublet multipletov (dm), široký singlet (br. s), široký dublet (br. d), široký triplet (br. t) a široký multiplet (br. m). J udáva interakčné konštanty v
Hertzoch (Hz). Pokiaľ nie je uvedené inak, údaje NMR sa vzťahujú na voľnú bázu skúmanej zlúčeniny.
Spektrá NMR boli získané na prístroji Bruker Corp. 270 MHz alebo na Generál Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené v δ-hodnotách (posun ppm k nižším hodnotám poľa vzhľadom na signál tetrametylsilánu). MS(FD) boli namerané na spektrometri Varian MAT 731 s emitormi na báze uhlíkatých dendritov. Spektrá EIMS boli získané na prístroji CEC 21-110 výrobcu Consolidated Electrodynamics Corporation. Spektrá MS(FAB) boli získané na spektrometri VG ZAB-3. Spektrá IR boli namerané na prístroji Perkin-Elmer 281. Spektrá UV boli merané na prístroji Čary 118. TLC prebiehali na silikagélových doskách firmy Merck. Teploty topenia nie sú korigované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
A. [3S-(3Ä*,AaR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-(N-Benzyloxykarbonylamino)-4'-fenyl-2'-hydroxy-butyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Roztok [l'S-( 1 'R*,ÍR*)]-1 -[ 1 '-(N-benzyloxykarbonylamino)-2'-fenyletyl]oxiránu a [3S-(3R*,4aR*,8aÄ*)]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu v absolútnom etanole bol zahrievaný na 80 °C cez noc. Reakčná zmes po odparení dosucha pri zníženom tlaku poskytla zvyšok. Tento zvyšok bol čistený rýchlou („flash“) chromatografiou (gradientová elúcia 10-50 % etylacetátom v dichlórmetáne), ktorá poskytla 6,47 g belavej peny.
Výťažok: 75 %.
'H NMR (CDClj): δ 1,29 (s, 9H); 1,25 - 2,05 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, 2H); 2,55 - 2,70 (m, 11 H); 2,85 - 3,10 (m, 3H);
3.24 (br. s, IH); 3,82 (br. s, IH); 3,98 (br. s, IH); 4,99 (br. s, 2H); 5,16 - 5,18 (m, IH); 5,80 (br. s, IH); 7,05 - 7,38 (m, 10H);
IR (CHClj): 3600 - 3100 (br.); 3031; 2929; 1714; 1673; 1512; 1455; 1368; 1232; 1199; 1047 cm·'
MS (FD): m/e 536 (M+)
B. [3S-(3R*4oR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(3'-Amino-4'-fenyl-2'-hydroxybutyl)dekahydroizochinolín-3-N-terc-butyl-karboxamid
Rýchlo miešaná suspenzia 6,37 g (11,91 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy IA a 1,2 g 10 % paládia na uhlí v 200 ml absolútneho etanolu bola umiestnená do vodíkovej atmosféry. Po zhruba 48 hodinách bola reakčná zmes filtrovaná na relite a odparením dosucha za zníženého tlaku poskytla 5,09 g zlúčeniny uvedenej v titulku. Táto zlúčenina bola použitá bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (CDClj): δ 1,33 (s,9H); 1,40 - 1,95 (m, 10H);
2.25 - 2,48 (m, 2H); 2,59 - 2,75 (m, 3H); 2,80 - 3,40 (m, 7H); 3,75 - 3,90 (m, IH); 6,19 (br. s, IH); 7,18 - 7,35 (m, 5H);
IR (CHClj): 3600 - 3100 (br.); 2929 ; 2865; 1671; 1515; 1455; 1367; 1245; 1047 cm1 MS (FD): m/e 402 (M+, 100)
Príprava 2
A. 2R-N-(Benzyloxykarbonyl)amino-3-naft-2-yltiopropánová kyselina
K roztoku 1,28 g (8,00 mmol) 2-tionaftolu v 30 ml tetrahydrofuránu bolo postupne pod dusíkom pridané 1,77 g (8,16 g) 60 % hydridu sodného. Po zhruba 15 minútach miešania bol postupne pridaný roztok N-benzyloxykarbonylserín-b-laktónu v 20 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes bola ponechaná stáť pri laboratórnej teplote asi jednu hodi21 nu a potom bol odparením pri zníženom tlaku získaný zvyšok. Tento zvyšok bol rozpustený etylacetáte a premytý najprv 0,5 mol/1 roztokom hydrogensiričitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola sušená síranom sodným, filtrovaná a koncentrovaná pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku. Tento zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou a poskytol 2,08 g bledožltej pevnej látky. Výťažok: 68 % ’H NMR (CDClj): δ 3,42 - 3,61 (br. m, 2H); 5,53 - 5,76 (br. s, IH); 4,85 - 5,08 (br. m, 2H); 5,54 - 5,76 (br. s, IH); 7,06 -7,97 (m, 12H) [a]D-55,72°(c l,0;MetOH)
IR (KBr): 3348; 3048; 1746; 1715; 1674; 1560; 1550; 1269; 1200; 1060 cnť1
MS (FD): m/e 381 (M+), 381 (100) Analýza pre C20H19NO4S vypočítané: C 66,12; H 5,02; N 3,67 nájdené; C 66,22; H 5,04; N 3,86
B. 3R-l -Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-(naft-2-yltio)bután
Ku chladnému (-30 °C) roztoku 15,38 g (40,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2A v 230 ml etylacetátu bolo postupne injekčnou striekačkou pridané 5,62 ml (40,3 mmol) trietylamínu. K vzniknutému roztoku bolo potom injekčnou striekačkou pridaných 7,84 (60,5 mmol) izopropylchlórformiátu. V ďalšej banke sme opatrne pridali 10 g N-metyl-N-nitro-N-nitrózoguanidínu k dvojvrstvovej zmesi 170 ml dietyléteru a 170 ml 5 mol/1 hydroxidu sodného, čo viedlo k silnému vývinu plynu. Keď bola táto reakcia v podstate úplná, bola organická vrstva dekantovaná od vodnej vrstvy na hydroxid sodný a sušená. Táto príprava diazometánu a pridanie bolo opakované s identickými množstvami dietyléteru a hydroxidu sodného a 30 g N-metyl-N-nitro-N-nitrózoguanidínu. Vzniknutý diazometánový reaktant bol potom pridaný k pripravenému zmiešanému anhydridu a zmes reagovala zhruba 20 minút za chladu (-30 °C). Keď reakcia v podstate skončila, čo bolo dokázané TLC, bola reakčná zmes prebublávaná dusíkom zavádzaným vyžíhanou Pasteurovou pipetou na odstránenie nadbytku diazometánu a potom bol roztok koncentrovaný pri zníženom tlaku na zvyšok. Tento zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 10 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bolo získaných 13,62 g žltého oleja.
Výťažok: 83 % ’H NMR (CDClj): δ 3,32 - 3,46 (m, 2H); 4,40 - 4,67 (m, IH); 5,00 - 5,09 (m, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,76 (d J = 7,8 Hz, IH); 7,25 -7,86 (m, 12H)
C. 3R-1 -Chlór-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-(naft-2-yltio)bután
Krátky pulz (zhruba 2 sekundy) bezvodého plynného chlorovodíka bol zavedený do chladného (-20 °C) roztoku 13,62 g (33,59 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2B v 230 ml dietyléteru, čo viedlo k vývinu plynu. Tento postup bol opatrne opakovaný tak, aby nebol pridaný nadbytok chlorovodíka. Keď bola reakcia v podstate ukončená, ako bolo indikované TLC, bol roztok koncentrovaný pri zníženom tlaku na zvyšok. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 10 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bolo získaných 12,05 g bledohnedastej látky.
Výťažok: 87 % ‘H NMR (CDC13): δ 3,41 (dd, J = 12,6 Hz, IH); 3,53 (dd J = 12,6 Hz, IH); 4,18 (AB q, J = 41,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H); 4,77 (dd, J = 9,3 Hz, IH); 5,04 (AB q, J = 12 Hz, J =
10,4 Hz, 2H); 5,59 (d, J = 7 Hz, IH); 7,24 - 7,85 (m, 12H) [a]D-80,00°(c 1,0; MetOH)
IR (CHCI,): 3426; 3031; 3012; 1717; 1502; 1340; 1230;
1228; 1045 cm'1
MS (FD): m/e 413 (M+), 413 (100)
Analýza pre C22H20NO3SCI:
vypočítané: C 63,84; H 4,87; N 3,38 namerané: C 64,12; H 4,95; N 3,54
D. [3R-(3Ä*,45*)]-l-Chlór-2-hydroxy-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-(naft-2-yltio)bután
K chladnému (0 °C) roztoku 530 mg (1,28 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2C v 10 ml tetrahydrofuránu 1 ml vody bolo pridaných 73 mg (1,92 mmol) tetrahydridoboritanu sodného. Keď bola reakcia v podstate ukončená, čo bolo zistené TLC, bolo pH roztoku upravené na pH = 3. 10 ml vodného nasýteného roztoku chloridu amónneho a 500 μΐ 5 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknuvší roztok bol dvakrát extrahovaný dichlórmetánom a spojené organické vrstvy boli premyté vodou, vysušené síranom sodným, filtrované a koncentrované pri zníženom tlaku na odparok. Odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (eluent dichlórmetán) a bolo získaných 212 mg hnedastej pevnej látky.
Výťažok: 40 % ’H NMR (CDClj): δ 3,40 (s, 2H); 3,61 - 3,71 (m, 2H); 3,97 až 3,99 (m, 2H); 4,99 (s, 2H); 5,16 (br. s, IH); 7,21 - 7,83 (komplex, 12H)
MS (FD): m/e 415 (M+), 415 (100) [ct]D-47,67° (c 0,86; MetOH)
IR(CHC13): 3630; 3412; 3011; 1720; 1502; 1236; 1044 cm’1 Analýza pre C22H22NO3CIS:
vypočítané: C 63,53; H 5,33; N 3,37 namerané: C 63,72; H 5,60; N 3,64
E. [l'R-(l'Ä* lS*)]-l-[l'-N-(Benzyloxykarbonyl)amino-2'-(naft-2-yltio)etyl]oxirán
Roztok 31 mg (0,55 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml etanolu bol pridaný k roztoku 190 mg (0,46 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2D v 6 ml roztoku etanol/etylacetát (1 : 2). Keď bola reakcia podľa TLC v podstate ukončená, bola reakčná zmes vliata do zmesi dichlórmetánu s vodou. Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá vodou, vysušená síranom sodným a koncentrovaná pri zníženom tlaku na odparok. Odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (eluent 10 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bolo získaných 172 mg bledohnedastej pevnej látky. Výťažok: 99 % ’H NMR (CDClj): δ 2,76 (br. s, 2H); 3,01 (br. s. IH); 3,31 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,77 (br. s, IH); 5,05 (s, 2H); 5,22 (d, J = = 6 Hz, IH); 7,25 - 7,85 (komplex, 12H) [a]D-125,42° (C 0,59; MetOH)
MS (FD): m/e 379 (M+), 379 (100)
IR (CHClj): 3640, 3022, 2976,1720,1502,1235,1045 cm·' Analýza pre C22H21NO3S vypočítané: C 69,63; H 5,58; N 3,69 namerané: C 69,41; H 5,53; N 3,64
F. [2S-(2J?*,2'Ä*,3'5*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxykarbonyl)amino-4'-(naft-2-yltio)butyl]piperidín-2-N-(terc-butyl)karboxamid
Roztok 0,51 g (1,34 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2E a 0,26 g (1,41 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4C v 25 mi izopropanolu bol zahrievaný na 55 °C asi 48 hodín. Vzniknutá reakčná zmes bola ochladená a potom odparená pri zníženom tlaku na surový produkt. Tento produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (4 mm doska, eluent 10 % acetónu v dichlórmetáne) a bolo získaných 104 mg bielej peny.
Výťažok: 14 % ’H NMR (CDClj): δ 1,29 (s, 2H); 1,44 - 1,82 (m, 6H); 2,19 (m, IH); 2,40 (m, IH); 2,68 (m, 2H); 3,09 (m, IH); 3,46 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,73 (d, IH); 6,01 (br. s, IH); 7,23 - 7,34 (m, 5H); 7,45 (m, 3H); 7,72 - 7,83 (m, 4H)
MS(FD): m/e 563 (ΜζΙΟΟ)
G. [2S-(2Ä*,2'S*,3'S*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-(naft-2-yltio)butyl]piperidín-2-N-(terc-butyl)karboxamid
Roztok 1,05 g (0,18 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 2F v 10 ml 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej reagoval zhruba 1 hodinu. Vzniknutá reakčná zmes bola odparená, trikrát azeotropicky odparená s toluénom, rozpustená v metanole obsahujúcom po 4,5 ml dietylaminu a hydroxidu amónneho a potom odparená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 3 % metanol v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % kyseliny octovej) a bolo získaných 64 mg bielej peny.
Výťažok: 80 %
Ή NMR (CDClj): δ 1,29 (s, 9H); 1,52 - 1,73 (m, 6H); 1,84 (m, IH); 2,31 - 2,43 (m, 2H); 2,75 - 3,04 (m, 5H); 3,17 (m, IH); 3,41 (m, IH); 3,71 (m, IH); 6,22 (br. s, IH); 7,47 (m, 3H); 7,37 - 7,82 (m, 4H)
MS(FD): m/e 430 (M+, 100)
Príprava 3
A. Pentafluórfenylester kyseliny 2S-N-(benzyloxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej
K chladnému (0 °C) roztoku 30 g (0,12 mol) kyseliny 2S-N-(benzyloxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej a 25,8 g (0,14 mol) pentafluórfenolu v 450 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 27,7 g (0,14 mol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (EDC) v jednej dávke nasledovaných 150 ml dichlórmetánu. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a ponechaná reagovať asi 4 hodiny. Sotva bola podľa TLC reakcia v podstate ukončená, bola reakčná zmes zahustená pri zníženom tlaku na odparok, ktorý bol rozpustený v 500 ml etylacetátu a premytý postupne vodou, uhličitanom draselným, 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušený síranom sodným, sfiltrovaný a odparením dosucha pri zníženom tlaku bolo získaných 45,95 g žiadanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 92 %
Ή NMR (CDClj): δ 1,95 - 2,15 (m, 2H); 2,20 - 2,35 (m, IH); 2,35 - 2,50 (m, IH); 3,50 - 3,75 (m, 2H); 4,65 - 4,75 (m, IH) 5,02 - 5,30 (m, 2H): 7,20 - 7,45 (m, 5H)
B. 2S-N-(Benzyloxykarbonyl)pyrolidín-2-N-(terc-butyl)-karboxamid
K chladnému (0 °C) roztoku 45,90 g (0,111 mol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 3A v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sme postupne pridali 100 ml (0,952 mmol) terc-butylamínu. Reakčná zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a ponechaná reagovať zhruba 1 hodinu. Potom bola zriedená 1000 ml dichlórmetánu a piemytá postupne 2 mol/l uhličitanom draselným, 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou, 2 mol/l uhličitanom draselným a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a filtrovaná cez chumáč vaty použitím 50 % etylacetátu v hexáne. Bolo získaných 37,74 g žiadanej zlúčeniny, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (CDClj): δ 0,95 - 1,50 (m, 9H); 1,70 - 2,40 (m, 4H); 2,30 - 3,60 (m, 2H); 4,10 - 4,30 (m, IH); 4,95 - 5,35 (m, 2H); 5,65 (br. s, 0,5H); 6,55 (br. s, IH); 7,20 - 7,50 (m, 5,5H)
C. 2S-Pyrolidin-2-N-(terc-butyl)karboxamid
2,71 g (8,9 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 3 B bolo zbavenej chránenia v podstate postupom uvedeným v príprave 1B použitím 500 mg paládia na uhlí a vodíka (101 kPa) v 200 ml etanolu.
Výťažok: 1,53 g (100 %) 'H NMR (CDClj): δ 1,35 (s, 9H); 1,60 - 1,75 (m, 2H); 1,76 až 1,90 (m, IH); 2,00 - 2,15 (m, IH); 2,58 (br. s,lH); 2,80 až 3,05 (m, 2H); 3,55 - 3,65 (m, IH) 7,45 (br. s, IH)
D. [2S-(2/?*,2'/>* ,3’Ä*)]-l-[3'-N-(Benzyloxykarbonyl)amino-4'-fenyl-2'-hydroxybutyl]-pyrolidm-2-N-(terc-butyl)-karboxamid
Roztok obsahujúci 122 mg (0,72 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 3C a 200 mg (0,68 mmol) [1S-(1R *, 1 'R *)]-!-[ 1 '-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyletyljoxiránu v 10 ml metanolu bol miešaný cez noc. Sotva bola podľa TLC reakcia v podstate ukončená, bola Teakčná zmes zahustená pri zníženom tlaku. Žiadaná zlúčenina bola čistená kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia 2 až 4 % metanolu v dichlórmetáne) a bolo získaných 232,2 mg čírej amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 55 % [a]D-56,97° (c = 0,27; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,33 (s, 9H); 1,55 - 1,95 (m, 4H); 2,05 až 2,25 (m, IH); 2,40 - 2,55 (m, IH); 2,65 - 2,75 (m,2H); 2,80 - 3,00 (m, 3H); 3,15 - 3,30 (m, IH); 3,65 - 3,75 (m,lH); 3,85 - 3,95 (m, IH); 4,86 (br. d, J = 1,1 Hz, IH); 5,03 (s, 2H); 6,95 (m, IH); 7,15 - 7,40 (m, 10H) IR (CHClj): 3700 - 3100 (br); 3434; 3031; 2976; 1720; 1664; 1604; 1512; 1455; 1394; 1367; 1343; 1233; 1156; 1107; 1063; 1028; 911 cm'1
MS (FD): m/e 468 (M, 100)
E. [2S-(2Ä *,2'5*,37? *)]-1 -(3'-Amino-4’-fenyl-2'-hydroxybutyl)-pyrolidín-2-N-terc-butylkarboxamid
222 mg (0,47 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 3D bolo zbavenej chránenia v podstate postupom uvedeným v príprave 1B použitím 67 mg 10 % paládia na uhlí a vodíka (101 kPa) v 15 ml etanolu. Žiadaná zlúčenina bola čistená kolónovou chromatografiou (eluent 10 % izopropanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 0,75 % hydroxidu amónneho) a bolo získaných 80 mg bielistej pevnej látky. Výťažok: 51 % [ol]d-55,26°(c = 0,23; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 0,80 - 3,70 (m, 25H); 6,90 - 7,40 (m, 6H) IR (CHClj): 3692; 3600 - 3100 (br); 2975; 1657; 1603; 1522; 1497; 1479; 1455; 1393; 1366; 1232; 1198; 1137; 1049; 882 cm’1
MS (FD): m/e 334 (M+, 100)
Príprava 4
A. Kyselina 2S-N-(terc-butoxykarbonyl)-piperidín-2-karboxylová
Roztok 1,64 g uhličitanu sodného v 15 ml vody bol pridaný do chladného (0 °C) roztoku 2,0 g (15,5 mol) kyseliny 2S-piperidínkarboxylovej v 50 ml dioxánu. Po zhruba 10 minútach bolo k zmesi pridaných 3,7 g (17,0 mol) diterc-butylkarbonátu. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 6 hodín a potom bola zahustená na štvrtinu pôvodného objemu a okyslená na pH = 2 1 mol/l hydrogensíranom sodným. Po pridaní etylacetátu boli vzniknuté vrstvy oddelené.
SK 284115 Β6
Organická vrstva bola premytá nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Bolo získaných 2,67 g bielej kryštalickej látky.
Výťažok: 75 % [a]D-55,26° (c = 0,23; MetOH) 'H NMR (CDCIj): δ 1,20 - 1,80 (m, 15H); 2,15 - 2,30 (m, IH); 2,85 - 3,10 (m, IH); 3,90 - 4,10 (m, 2H); 4,70 - 5,00 (m, IH)
IR (CHCI,): 3700 - 1800 (br); 3025; 3018; 3011; 2980; 2947; 2865; 1716; 1685; 1449; 1394; 1368; 1280; 1252; 1162; 1147; 1129 cm’1
MS (FD): m/e 229 (M+, 100) Analýza pre: C27H37N3O4 vypočítané: C 57,63; H 8,35; N 6,11 namerané: C 57,90; H 8,35; N 6,19
B. Pentafluórfenylester kyseliny 2S-N-(terc-butoxykarbonyl)-piperidin-2-karboxylovej
K chladnému (0 °C) roztoku 2,53 g (11,03 mol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4A a 2,34 g (12,7 mol) pentafluórfenolu v 50 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 2,42 g (12,7 mol) EDC. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a ponechaná reagovať zhruba 2 hodiny. Zmes bola potom zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol rozpustený v dichlórmetáne a premytý postupne uhličitanom draselným a roztokom chloridu sodného, vysušený síranom sodným, filmovaný a potom odparený dosucha pri zníženom tlaku. Bolo získaných 3,85 g číreho oleja, ktorý státím stuhol.
Výťažok: 88 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,20 - 1,90 (m, 15H); 2,30 - 2,40 (m, IH); 2,90 - 3,15 (m, IH); 3,90 - 4,15 (m, IH); 5,05 - 5,35 (m, 1 H)
C. 2S-N-(terc-Butoxykarbonyl)-piperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
K chladnému (0 °C) roztoku 3,8 g (9,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4B v 200 ml dichlórmetánu bolo pomaly pridaných 2,53 ml (24,0 mmol) terc-butylamínu. Reakčná zmes potom reagovala zhruba 4 hodiny a potom bola zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol rozpustený v dichlórmetáne a premytý postupne 1 mol/1 uhličitanom draselným a roztokom chloridu sodného, sfilmovaný a prečistený kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia 10 - 20 % etylacetátu v hexáne). Bolo získaných 2,52 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 92 % [a]D-41,47° (c = 0,506; MetOH) ‘H NMR (CDCIj): δ 1,10 - 1,70 (m, 15H); 2,20 - 2,35 (m, 1 H); 2,65 -2,82 (m, 1 H); 3,90 - 4,10(m, 1 H);4,62(br. s, 1 H) IR (CHCI3): 3600 - 3300 (br); 2978; 2945; 2869; 1677; 1512; 1455; 1413; 1144; 1127; 1078; 1042; 868 cm'1 MS (FD): m/e 284 (M+, 100)
Analýza pre: C15H28N20j vypočítané: C 63,35; H 9,92; N 9,85 namerané: C 63,10; H 9,66; N 9,92
D. 2S-Piperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
Roztok obsahujúci 1,0 g (3,5 mol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4C a 3,5 ml kyseliny trifluóroctovej v 25 ml dichlórmetánu bol miešaný pri laboratórnej teplote zhruba 2 hodiny. Vzniknutá reakčná zmes bola roztrepaná medzi dichlórmetán a hydrogenuhličitan sodný. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola vysušená síranom sodným, filtrovaná a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Bolo získaných 641 mg titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 99 % [a]D-22,45° (c = 0,95; MetOH) 'H NMR (CDCIj): δ 1,20 - 1,50 (m, 12H); 1,51 - 1,62 (m, IH); 1,64 (s, IH); 1,75 - 1,88 (m, IH); 1,90 - 2,00 (m, IH); 2,60 - 2,72 (m, IH); 2,98 - 3,10 (m, 2H); 6,63 (br. s, IH) IR (CHClj): 3363; 3002 ; 2969; 2940; 2860; 1738; 1660; 1522; 1480; 1455; 1398; 1367; 1324; 1295; 1230; 1129;1I1O; 852 crn1
MS(FD): m/e 184(M+, 100)
E. [2S-(2R*,2'S*/3'R*)]-N-[3’-(N-Benzyloxykarbonyl)amino-4'-fenyl-2'-hydroxy]butylpiperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
Roztok obsahujúci 195 mg (1,06 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4D a 0,3 g (1,01 mmol) [1S-(1Ä *, l'Ä *)]-!-[ I '-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyletyljoxiránu v 10 ml izopropanolu bol miešaný pri 55 °C zhruba 48 hodín. Keď bola reakcia podľa TLC v podstate ukončená, bola reakčná zmes pri zníženom tlaku zahustená. Žiadaná zlúčenina bola čistená kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia 1 - 5 % izopropanolu v dichlórmetáne). Výťažok: 395 mg (81 %) [a]D-55,64° (c = 0,22; MetOH)
Ή NMR (CDCIj): δ 1,32 (s, 9H); 1,45 - 1,90 (m, 6H); 2,25 až 2,50 (m, 2H); 2,70 - 3,20 (m, 5H); 3,30 - 3,48 (m,lH); 3,75 - 405 (m, 2H); 4,95 - 5,10 (m, 3H); 6,15 (br. s, IH); 7,18-7,40 (m, 10H)
IR (CHClj): 3700 - 3100 (br); 3623; 3021; 2976; 1668; 1603; 1511; 1456; 1313; 1047; 878 cm’1
MS(FD): m/e 482(M+, 100)
F. [2S-(2Ä *,2'.S’*,3'R *)]-N-(3’-Amino-4'-fenyl-2'-hydroxy)butylpiperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
371 mg (0,77 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 4E bolo zbavenej chránenia v podstate postupom uvedeným v psríprave IB použitím 110 mg 10 % paládia na uhlí a vodíka v 20 ml etanolu. Bolo získaných 260 mg bielej peny.
Výťažok: 97 % [a]D -64,92° (c = 0,39; MetOH)
Ή NMR (CDCI3): δ 1,35 (s, 9H); 1,45 - 1,90 (m, 6H); 2,25 až 2,35 (m, IH); 2,50 - 2,90 (m, 5H); 3,00 - 3,48 (m,3H); 3,85 -3,98 (m, IH); 6,29 (s, IH); 7,15 - 7,38 (m,5H) ÍR (CHClj): 3693; 3650 - 3100 (br); 2943; 2862; 1671; 1603; 1517; 1497; 1455; 1394; 1367; 1233; 1185; 1049; 887 cm'1
MS(FD): m/e348(M+, 100)
Príprava 5
A. Pyrazín-2-N-(terc-butyl)karboxamid
K suspenzii 50 g (403 mmol) kyseliny pyrazín-2-karboxylovej v 600 ml tetrahydrofuránu a 100 ml dimetylformamidu bolo pridaných 65,9 g (0,407 mol) karbonyldiimidazolu. Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná na 50 °C až do ukončenia vývinu plynu. Po ochladení reakčnej zmesi bolo postupne pridaných 73,5 g (1,00 mol) terc-butylamínu. Reakčná zmes reagovala zhruba 30 minút. Potom bola zahustená pri zníženom tlaku, rozpustená v 500 ml dichlórmetánu a postupne premytá vodou, kyselinou chlorovodíkovou (pH = 2), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 1 mol/1 hydroxidom draselným a roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a odparením poskytla 68,5 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 95 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,51 (s, 9H); 7,73 (br. s, IH); 8,49 (m,lH); 8,72 (m, IH); 9,38 (m, IH)
B. (+/-)-Piperazín-2-N-(terc-butyl)karboxamid
Zmes 68,5 g (0,382 mol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 5 A a 70 g (0,308 mol) oxidu platiny v 186 ml etanolu bola cez noc zahrievaná na 40 °C vo vodíkovej atmosfére (414 kPa). Reakčná zmes bola sfiltrovaná a filtrát zahustením poskytol 65 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 95 %
MS(FD): m/el85(M+, 100)
C. (+/-)-4-(Pyrid-3'-ylmetyl)piperazín-2-N-(terc-butyl)-karboxamid
K roztoku 5,0 g (0,027 mol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 5B v 160 ml zmesi vody s acetonitrilom (1 : 1) bolo pridaných 18,65 g (0,135 mol) uhličitanu draselného. K vzniknuvšej zmesi bolo za intenzívneho miešania pridaných 4,43 g (0,027 mol) 3-chlórmetylpyridínhydrogenchloridu a ponechané reagovať cez noc. Reakčná zmes bola odparená pri zníženom tlaku a zvyšok bol premiešaný s roztokom 20 % izopropanolu v chloroforme a premytý postupne vodou a roztokom chloridu sodného, vysušený síranom sodným, filtrovaný a odparený. Odparok bol prečistený rýchlou chromatografiou (eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho) a bolo získaných 1,34 g číreho žltého oleja.
Výťažok: 18 % 'H NMR (CDClj): δ 1,10 (s, 9H); 1,89 - 2,01 (m, 2H); 2,35 (m, IH); 2,57 - 2,74 (m, 4H); 3,09 (m, IH); 3,27(s, 2H); 6,71 (br. s, IH); 7,03 (m, IH); 7,44 (m,lH); 8,26 (m, 2H) IR (KBr): 3691; 3611; 3366; 2974; 1666; 1602; 1521; 1479; 1456; 1427; 1393; 1366; 1324; 1139; 1047; 839 cm’1 MS (FD): m/e 276 (M+, 100)
D. [2S-(2Ä*,2'S*3'R*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxykarbonyl)amino-4'-fenylbutyl]-4-(pyrid-3-ylmetyl)piperazín-2-N-(terc-butyl)karboxamid
Roztok obsahujúci 0,377 g (1,27 mmol) [1 S-( 1Λ*,1'Ä*)]-l-[(ľ-N-benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyletyl]oxiránu a 350 mg (1,27 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 5 C v 12 ml izopropanolu reagoval pri 45 °C zhruba 48 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a potom odparená pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (6 mm doska, gradient eluentu 5 až 10 % izopropanolu v chlórmetáne), ktorou sa získalo 120 mg izoméru A a 68 mg izoméru B.
Výťažok: 26 % celkom
Izomér A 'H NMR (CDClj): δ 1,33 (s, 9H); 2,26 - 2,89 (m, 13H); 3,29 (m, IH); 3,45 (s, 2H); 3,79 - 3,95 (m, 3H); 4,73(br. s, IH); 4,97 (br. s, 2H); 5,20 (m, IH); 7,14 - 7,29 (m, 6H); 7,57 (m, 1 H); 7,82 (br. s, 1 H);8,53 (m, 2H)
IR (KBr): 3692; 3434; 2970; 2829; 1714; 1661; 1604; 1579; 1512; 1455; 1427, 1393; 1365; 1231; 1149; 1029; 909 cm’1
MS (FD): m/e 573 (M+, 100)
E. [2S-(2R*,2'5* 3'Ä*)]-l-(2'-Hydroxy-3'-amino-4'-fenyl-butyl-4-(pyrid-3-ylmetyl)piperazín-2-N-(terc-butyl)-karboxamid
Roztok obsahujúci 0,062 g (0,11 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 5D (izomér A) bol miešaný zhruba 90 minút v 1,5 ml roztoku 30 % brómovodíka v kyseline octovej. Vzniknutá zmes bola zahustená, trikrát azeotropne odparená s toluénom, rozpustená v metanole obsahujúcom po 1 ml dietylamínu a hydroxidu amónneho a potom skoncentrovaná pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gra dient eluentu 15-25 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho), ktorá poskytla 13 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 28 % ‘H NMR (CDClj): δ 1,33 (s, 9H); 2,36 - 3,21 (m, 15H); 3,47 (d, 2H); 3,75 (m, IH); 7,19 - 7,30 (m, 6H); 7,57(m, 2H); 8,52 (m, 2H)
MS (FD): m/e 440 (Μζ 100)
Príprava 6
A. [2S-(2/?*, 2'.S'*,3'.S'*)]-l-[3'-N-(Bcnzyloxykarbonyl)amino-4'-fenyltio-2'-hydroxybutyl]-4-(pyrid-3-ylmetyl)piperaζίη-2-N-terc-butylkarboxamid (izomér B)
Roztok 596 mg (1,81 mmol) [1S-(1R*,1'5*)]-1-[1’-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyltioetyl]oxiránu a 500 mg (1,81 mmol zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 5C v 15 ml izopropanolu bol zahrievaný na 43 °C zhruba 48 hodín. Reakcia bola sledovaná TLC (10 % izopropanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho; izomér A: Rf= 0,7, izomér B: Rf = 0,6). Keď reakcia v podstate skončila, bola reakčná zmes zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (6 mm doska, gradient eluentu 5 -15 % izopropanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho) a bol získaných 200 mg izoméru A ako hnedastá pena a 119 mg bielistej peny (izomér B).
Izomér A:
Výťažok: 18 % ’H NMR (CDClj): δ 1,31 (s, 9H); 2,25 - 2,62 (m, 7H); 2,78 až 2,95 (m, 2H); 2,98 - 3,08 (m, IH); 3,10 - 3,25 (m,2H); 3,40 - 3,55 (m, IH); 3,90 - 4,00 (m, IH); 5,05 (s,lH); 7,01 (br. s, 1 H); 7,10 - 7,40 (m, 11 H); 7,62 (d, J = 7,8 Hz, IH); 8,49 (s, 2H)
MS(FD): m/e 606(M+, 100) Analýza pre: C3JH4JN5O4S vypočítané: C 65,42; H 7,15; N 11,56 namerané: C 65,38; H 7,27; N 11,36
Izomér B:
Výťažok: 11 % ’H NMR (CDClj): δ 1,33 (s, 9H); 2,25 - 2,85 (m, 8H); 3,20 až 3,32 (m, 3H); 3,47 (s, 2H); 3,78 - 3,95 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,30 - 5,38 (m, IH); 7,10 - 7,42 (m,12H); 7,55 - 7,85 (m, 2H); 8,50 - 8,60 (m, 2H)
MS (FD): m/e 606 (M), 497 (100)
HR MS (FAB) pre C33H44N5O4S:
vypočítané: 606,3114 namerané: 606,3141
B. [2S-(2R*,2'S*,3'5*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-fenylizobutyl)-4-(pyrid-3’'-ylmetyl)piperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
Roztok 110 mg (0,18 mmol) izoméru B z prípravy 6 A v 5 ml 30 % brómovodíka v kyseline octovej bol miešaný pri laboratórnej teplote zhruba 1 hodinu. Reakčná zmes bola odparená pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v 4 ml hydroxidu amónneho. Vzniknutý roztok bol štyrikrát extrahovaný 10 ml dávkami 10 % roztoku izopropanolu v chloroforme. Spojené organické vrstvy boli sušené síranom sodným, filtrované a odparené pri zníženom tlaku. Vzniknutý odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 10-30 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho) a bolo získaných 65 mg bledožltej peny.
Výťažok: 72 %
SK 284115 Β6 'H NMR (CDClj): δ 1,25 (s, 9H); 2,25 - 2,78 (m, 7H); 3,00 až 3,32 (m, 4H); 3,47 (s, 2H); 3,60 - 3,75 (m, IH); 4,18 až 4,35 (m, IH); 6,90 - 7,65 (m, 9H); 8,40 - 8,60 (m, 21H) MS (FD): m/e 473 (M+, 100)
Príprava 7
A. [3S-(3Ä*4aR*,8aÄ*,2'S*3'S'*)]-2-[3,-N-(Benzyloxykarbonyl)amino-2'-hydroxy-4'-(naft-2-yltio)]butyldekahydroizochinolín-3-N-(terc-butyl)karboxamid
Bol pripravený roztok obsahujúci 165 mg (0,40 mmol) uvedeného titulného medziproduktu prípravy 2E a 94 mg (0,43 mmol) 3-[l-N-(terc-butyl)amino-l-oxometyl]oktahydro-(2H)-izochinolínu v 5 ml etanolu. Táto reakčná zmes reagovala pri 80 °C asi 19 hodín. Potom bol roztok ochladený na laboratórnu teplotu a zahustený pri zníženom tlaku. Odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (eluent 10 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bolo získaných 103 mg bielistej peny.
Výťažok: 42 % [a]D -92,45° (c 1,06; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,10 - 1,73 (m, 20H); 2,13-2,31 (m, 2H); 2,44 - 2,53 (m, IH); 2,56 - 2,68 (m, IH); 2,86 - 2,97 (m, IH); 3,52 (br. s, 2H); 4,02 (br. s, 2H); 4,98 (s, 2H); 5,65 (s, IH); 5,94 (s, IH); 7,25 - 7,83 (komplex, 13H) IR (CHClj): 3429; 3010; 2929; 1713; 1670; 1514; 1455; 1047 cm-1
MS (FD): m/e 629 (M+), 138 (100)
Analýza pre Cj5H47NjO4S:
vypočítané: C 69,98; H 7,67; N 6,80 namerané: C 69,86; H 7,78; N 6,58
B. [3 S-(3R *,4aR *, 8aR*,2’S*,3' S *)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-(naft-2-yltio)]butyldekahydroizochinolín-3-N-(terc-butyl)karboxamid
Bol pripravený roztok obsahujúci 50 mg (0,081 mmol) uvedeného medziproduktu prípravy 7A a 1 ml roztoku 38 % vodnej kyseliny brómovodíkovej v kyseline octovej. Vzniknuvšia reakčná zmes stála pri laboratórnej teplote zhruba 1 hodinu a potom bola zahustená pri zníženom tlaku. Odparok bol suspendovaný v toluéne a odparený pri zníženom tlaku. Bolo získaných 61 mg požadovaného medziproduktu s uvedeným názvom. Táto zlúčenina bola použitá v surovom stave bez čistenia v príklade 9.
'H NMR (CDClj): δ 1,14 (s, IH); 1,17 - 2,07 (komplex, 15H); 2,66 - 2,87 (m, 2H); 3,21 - 3,25 (m, 2H); 3,75 (d, J = = 12Hz, IH); 3,85 (d, J = 6 Hz, IH); 4,36 - 4,47 (m, 1H);6,73 (s, IH); 7,39 - 7,90 (komplex, 7H) MS (FD): m/e 483 (M+), 483 (100)
Príprava 8
A. Kyselina 2R-2-N-(benzyloxykarbonyl)amino-3-fenyltiopropánová
Požadovaný titulný medziprodukt bol pripravený v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 2A použitím 13,1 ml (127 mmol) tiofenolu, 4,6 g (117 mmol) 60 % roztoku hydridu sodného a 25,6 g (116 mmol) L-N-(benzyloxykarbonyl)-serín-b-laktónu v 450 ml tetrahydrofuránu. Získaný odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradientová elúcia 0 - 2 % kyseliny octovej v zmesi dichlórmetán/etylacetát (4 : 1)) a bolo získaných 27,9 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 72 % ’H NMR (CDClj): δ 7,55 - 7,18 (m, 10H); 5,55 (d, J = 7 Hz, IH); 5,08 (s, 2H); 4,73 - 4,60 (m, 1 H); 3,55 - 3,30 (m, 2H); IR(KBr): 3304; 3035; 1687; 1532; 736 cm'1 MS (FD): m/e 332; 288; 271; 181 Analýza pre C17H17NO4S vypočítané: C 61,61; H 5,17; N 4,23 namerané: C 61,69; H 5,22; N 4,47
B. 3S-l-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyIoxykarbonyI)amíno-4-fenyltiobután
Žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom uvedeným v príprave 2B použitím 12,1 g (37 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8A, 5,09 ml (37 mmol) trietylamínu, 7,13 ml (55 mmol) izobutyl-chlórformiátu, 146 mmol diazometánu v roztoku. Roztok diazometánu bol pripravený použitím 100 ml dietyléteru, 150 ml 5 mol/1 roztoku hydroxidu sodného a 21 g (146 mmol) N-metyl-N-nitro-N-nitrózoguanidínu ako jc uvedené v príprave 2B. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient elúcie 0 - 5 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bol získaný žltý olej.
Výťažok: 73 % 'H NMR (CDClj): δ 7,50 - 7,19 (m, 10H); 5,62 (d, J = 7 Hz, IH); 5,47 (br. s, IH); 5,11 (s, 2H); 4,50 - 4,32 (m, IH); 3,33 (d, J = 6 Hz, IH)
IR (KBr): 3012; 2115; 1720; 1501; 1367; 1228 cm'1 MS (FD): m/e 356; 328; 242
C. 3R-l-Chlór-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyl-tiobután
Požadovaná uvedená zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom uvedeným v príprave 2C použitím 22,3 g (63 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8B a malého množstva chlorovodíka (plynného) v 400 ml dietyléteru, čo poskytlo 21 g bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (CDClj): δ 7,50 - 7,15 (m, 10H); 5,56 (dd, J = = 26,7 Hz, IH); 5,11 (s, 2H); 4,78 - 4,67 (m, IH); 4,20 (d, J = 15,9 Hz, IH); 3,48 - 3,23 (m, 2H)
IR (KBr): 3349; 1732; 1684; 1515; 1266 cm’1
MS (FD): m/e 363 (M+) Analýza pre C18H18NO3SC1 vypočítané: C 59,42; H 4,99; N 3,85 namerané: C 59,57; H 5,09; N 4,13
D. [2S-(2ä* *,3S*)]-1 -Chlór-2-hydroxy-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyltiobután
Požadovaná uvedená zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 2D použitím 21 g (58 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8C a
2,4 g (63 mmol) tetrahydridoborítanu sodného v 300 ml tetrahydrofuránu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 0 - 2 % metanolu v dichlórmetáne) nasledovanou rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 0 - 2 % etylacetátu v chloroforme) a potom rekryštalizovaný z dichlórmetánu pri -78 °C. Bolo získaných 8,3 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 39 % ’H NMR (CDClj): δ 7,47 - 7,19 (m, 10H); 5,22 - 5,03 (m, IH); 5,09 (s, 2H); 4,01 - 3,89 (m, 2H); 3,75 - 3,58 (m, 2H); 3,32 (d, J = 4 Hz, 2H)
IR (KBr): 3321; 2951; 1688; 1542; 1246; 738 cm’1 MS(FD): m/e 366 (M+); 119
Analýza pre C18H20NOjSC1 vypočítané: C 59,09; H 5,51; N 3,83 namerané: C 59,03; H 5,50; N 3,96
E. [1 'R-( 1 '2? *, 1 S*)]-1 -[ l '-N-Benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyltiojetyloxirán
Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 2E použitím 8,3 g (23 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8D,
1.4 g (25 mmol) hydroxidu draselného v 400 ml etanolu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 0 - 2 % etylacetátu v dichlórmetáne). Bolo získaných
6.4 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 85 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,45 - 7,15 (m, 10H); 5,12 (s, IH); 5,08 (s, 2H); 3,77 - 3,62 (m, IH); 3,21 (d, J = 6Hz, 2H); 2,99 (m, IH); 2,77 (m, 2H)
IR (KBr): 3303; 3067; 1694; 1538; 1257; 741 cm'1 MS (FD): m/e 329
Analýza pre C32H45N3O4S vypočítané: C 65,63; H 5,81; N 4,25 namerané: C 65,48; H 5,82; N 4,29
F. [3S-(3Ä*,4aÄ *,8aÄ*,2'S* 3'S*)]-2-[3’-N-(Benzyloxykarbonyl]amino-4’-fenyltio-2’-hydroxy]butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 2F použitím 6,3 g (19 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8E, 5 g (21 mmol) [3S-(3ff*,4aÄ*,8a7?*,)]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu v 300 ml etanolu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 0-20 % etylacetátu v dichlórmetáne). Bolo získaných 4,3 g bielej pevnej látky. Výťažok: 40 % 'H NMR (CDC13): δ 7,41 - 7,11 (m, 10H); 5,90 (d, J = 5 Hz, 1 H);5,64 (s, 1 H); 5,05 (d, J = 4 Hz, 2H); 4,08 - 3,90 (m,2H); 3,40 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,05 (s, IH); 2,95 - 2,85(m, IH); 2,65 - 2,45 (m, 2H); 2,28 - 2,15 (m, 2H); 2,05 - 1,88 (m, 2H); 1,78 - 1,10 (m, 7H); 1,29 (s, 9H) IR (KBr): 3330; 2925; 2862; 1706; 1661; 1520; 1454; 1246; 738; 694 cm'1 MS (FD): m/e 568 (M*); 467 Analýza pre C32H45N3O4S vypočítané: C 67,69; H 7,99; N 7,40 namerané: C 67,64; H 8,20; N 7,45
G. [3 S-(3Ä *,4aÄ *,8a/? *,2^,3^*)]-2-(3'-Amino-4'-fenyltio-2l-hydroxy)butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s prípravou 2G použitím 1 g (1,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 8F a 40 ml 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej okrem toho, že surový materiál bol rozpustený v 30 ml metanolu. K vzniknutému roztoku boli pridané 2 ml dietylamínu a 2 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho a potom bola zmes zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Odparok bol rozpustený vo vode a etylacetáte. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá postupne vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, sfiltrovaná a potom odparená dosucha pri zníženom tlaku. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradientový eluent 0 - 10 % metanolu v chloroforme obsahujúcom 3 kvapky hydroxidu amónneho na 1000 ml chloroformu). Bolo získaných 0,54 g bielej peny. Výťažok: 71 % oddelene 'H NMR (CDC13): δ 7,41 -7,16 (m, 5H); 6,07 (s, IH); 3,78 až 3,70 (m, IH); 3,45 - 3,38 (m, IH); 3,03 - 2,84 (m,3H); 2,38 - 2,20 (m, 3H); 2,00 - 1,05 (m, 12H); l,33(s, 9H) IR (KBr): 2924; 2865; 1660; 1517; 1454; 1439; 737; 691 crrT1 MS (FD): m/e 434 (M*); 293
Príprava 9
A. 3-Metoxy-N-fenylbenzamid
Roztok 13,4 ml (147 mmol) anilínu v 30,7 ml trietylamínu bol postupne pridaný do roztoku obsahujúceho 25,1 g (147 mmol) 3-metoxybenzoylchloridu v dichlórmetáne.
Reakčná zmes reagovala zhruba 30 minút a potom bola zriedená 1 mol/1 roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne vodou, 1 mol/1 hydroxidom sodným a potom roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, sfiltrovaná a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Bolo získaných 31,6 g bielistej pevnej látky.
Výťažok: 95 %
B. 3-Metoxy-2-metyl-N-fenylbenzamid
K chladnému (-70 °C) roztoku 4,54 g (20 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 9A a 5,11 g (44 mmol) TMEDA v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu bolo pridaných 26,9 ml 1,56 mol/1 roztoku «-butyllítia v hexáne. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na -15 °C a miešaná zhruba 45 minút za vzniku žltej suspenzie. Suspenzia bola ochladená na -70 °C a bolo k nej pridaných 2,89 g (20 mmol) metyljodidu, pričom vznikla biela zrazenina. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote, zmiešaná s nasýteným roztokom chloridu amónneho a zriedená dietyléterom. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická fáza bola postupne premytá nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organické extrakty potom boli vysušené síranom sodným, odparené a získaná biela pevná látka bola rekryštalizovaná z roztoku etylacetát/hexán (2 : 1), čím sa získalo 4,00 g ihlíc. Výťažok: 99 % ‘H NMR (CDClj): δ 2,36 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, IH); 6,90 - 7,70 (m, 8H) IR (CHClj): 3424; 3013; 2963; 2943; 2840; 1678; 1597; 1585; 1519; 1463; 1438; 1383; 1321; 1264; 1240; 1178; 1083; 1069 cm’1
MS (FD): m/e 241 (M+, 100) Analýza pre c15h15no2 vypočítané: C 74,67; H 6,27; N 5,80 namerané: C 74,65; H 6,29; N 5,82
C. Kyselina 3-hydroxy-2-metylbenzoová
Zmes 1,21 g (5,00 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve prípravy 9B, 35 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej bolo refluxovaných 24 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená 100 ml etylacetátu a 100 ml vody, Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola raz premytá vodou a potom jej pH bolo upravené na pH = 11 0,5 mol/1 hydroxidom sodným. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola okyslená na pH = 1 5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Žiadaná zlúčenina potom bola extrahovaná z tejto vodnej vrstvy etylacetátom. Etylacetátové extrakty boli premyté roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, sfiltrované a zahustené na odparok, ktorý po dvoch koncentrovaniach z hexánu poskytol 750 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 98 % 'H NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8,03 Hz, IH); 7,02 (t, J = 7,69 Hz, IH); 7,15 (d, J = 7,37 Hz, IH);
9,55 (br. s, IH)
IR (CHClj): 3600 - 2100 (br.); 3602; 2983; 1696; 1588; 1462; 1406; 1338; 1279; 1174; 1154; 1075; 1038; 920; 892; 854; 816 cm'1
MS(FD): m/el52(M+, 100) Analýza pre C8H8O3 vypočítané: C 63,15; H 5,30 namerané: C 63,18; H 5,21
Alternatívne môže byť žiadaná titulná zlúčenina pripravená pridaním 22,6 g (0,33 mol) dusitanu sodného v malých dávkach k chladnému (-10 °C) roztoku 45 g (0,30 mol) kyseli
SK 284115 Β6 ny 3-amino-2-metylbenzoovej a 106 g (58 ml; 1,08 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej v 400 ml vody, pričom sa teplota udržuje pod 7 °C. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná zhruba 30 minút pri -10 °C, vliata do roztoku 240 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 1,2 1 vody a potom postupne zahriata na 80 °C (medzi 40 - 60 °C dochádza k silnému vývinu plynu). Po ukončení vývinu plynu bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu a titulná zlúčenina bola päťkrát extrahovaná etylacetátom (600 ml). Spojené organické fázy boli zmiešané s 500 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola okyslená na pH = 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Titulná zlúčenina potom bola extrahovaná etylacetátom (500 ml) a spojené organické fázy boli premyté roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, filtrované a zahustené pri zníženom tlaku na surový produkt. Tento produkt bol prečistený dvoma kryštalizáciami zo zmesi etylacetát/chloroform a bolo získaných 23,2 g bledooranžového práškovitého produktu.
Výťažok: 52 %
Príprava 10
A. 2-Etyl-3 -metoxy-N-fenylbcnzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9B použitím 13,5 ml (21 mmol)
1,56 mol/1 n-butyllítia, 2,27 g (10,0 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9A, 2,56 g (22,0 mmol) TMEDA a 1,56 g (10,0 mmol) etyljodidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý surový materiál bol čistený rekryštalizáciou z roztoku etylacetát/hexán (3 : 1) a bolo získaných 1,57 g ihlíc
Výťažok: 62 % 'H NMR (CDClj): δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,81 (q, J = = 7,4 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 6,96 (d, J = 852 Hz, 4H); 7,05 (d, J = 7,6 Hz, IH); 7,10 - 7,45 (m, 4H); 7,50 (s, IH); 7,62 (d, J = 7,95 Hz, IH)
MS(FD): m/e 255 (M+, 100)
Analýza pre C|6H17NO2 vypočítané: C 75,27; H 6,71; N 5,49 namerané: C 75,39; H 6,72; N 5,43
B. Kyselina 2-etyl-3-hydroxybenzoová
Roztok obsahujúci 180 mg (0,71 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 10A, 3 ml kyseliny chlorovodíkovej a 3 ml 30 % roztoku brómovodika v kyseline octovej bol zahrievaný 20 hodín v zatavenej trubici na 155 °C. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a vodou. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza raz extrahovaná vodou a potom bolo pH upravené na pH = 11 0,5 mol/1 hydroxidom sodným. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná vrstva okyslená na pH=l 5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Žiadaná zlúčenina potom bola extrahovaná z tejto vodnej vrstvy etylacetátom. Etylacetátové extrakty boli premyté roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným a zahustené na 103 mg bledočervenej pevnej látky. Výťažok: 88 % 'H NMR (acetón-d6): δ 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,98 (q, J = = 7,4 Hz, 2H); 7,00 - 7,15 (m, 2H); 7,32 - 7,36 (m, IH); 8,48 (br. s, IH)
MS (FD): m/e 166 (M+, 100)
Príprava 11
A. 2-Fluór-3 -metoxy-N-fenylbenzamid
Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9B pridaním roztoku 3,15 g (10,0 mmol) N-fluórbenzénsulfónimidu v 5 ml tetrahydrofuránu k roztoku obsahujúcom 13,5 ml (21,0 mmol) 1,56 mol/1 n-butyllítia , 2,27 g (10,0 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9A a 2,56 g (22,0 mmol) TMEDA v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý surový materiál bol dvakrát rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/hexán a ďalej čistený radiálnou chromatografíou (6 mm doska, 0,5 % etylacetátu v dichlórmetáne) a bolo získaných 540 mg bielistej pevnej látky.
Výťažok: 22 % 'H NMR (CDC13): δ 3,94 (s, 3H); 7,05 - 7,80 (m, 8H); 8,35 až 8,50 (m, IH);
MS(FD): m/e245(M+, 100)
B. Kyselina 2-fluór-3-hydroxybenzoová
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9C použitím roztoku 255 mg (1,02 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 11 A, 3 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 5 ml 30 % roztoku brómovodika v kyseline octovej a bol získaných 134 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 86 % 'H NMR (acetón-d6): δ 7,05 - 7,50 (m, 5H) MS(FD): m/e 156(M+,100)
Príprava 12
A. 4-N-(Fenyl)karbamoylpyridín
Roztok 22,8 ml (250 mmol) anilínu v 104,5 ml (750 mmol) trietylamínu bol postupne pridaný k roztoku 44,5 g (250 mmol) 4-chlórformylpyridíniumhydrogenchloridu v 500 ml chloroformu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom 2 hodiny refluxovaná. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená 600 ml vody, čo viedlo k tvorbe zrazeniny. Po pridaní 200 ml izopropanolu k zmesi boli oddelené vzniknuté vrstvy, organická vrstva bola premytá postupne 0,1 mol/1 hydroxidom sodným, vodou, roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a potom zahustená pri zníženom tlaku pri 70 °C na bielu pevnú látku s bronzovým nádychom. Táto pevná látka bola premytá 200 ml etylacetátu a bolo získaných 38,9 g žiadanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 78 %
B. 4-N-(Fenyl)karbamoylpyridín-N-oxid
K horúcemu (85 - 90 °C) roztoku 19,8 g (100 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12A v 60 ml ľadovej kyseliny octovej bolo postupne pridaných 51 ml peroxidu vodíka za ochranným štítom. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 4 hodiny pri 90 °C, potom bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená zhruba 60 ml zmesi izopropanol/chloroform a potom bolo pH upravené na pH = 12. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a spojené organické extrakty boli sušené síranom sodným, filtrované, a zahustené pri zníženom tlaku za vzniku bledožltej pevnej látky. Tento produkt bol rozotrený v 250 ml dichlórmetánu a odparený dosucha. Získalo sa 15,95 g bielistej pevnej látky. Výťažok: 75 %
C. 2-Chlór-4-N-(fenyl)karbamoylpyridín
K roztoku 20,2 g (97,0 mmol) chloridu fosforečného v 27 ml (289 mmol) chlorid-oxidu fosforečného bolo pridaných 14,4 g (67,2 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12B. Vzniknutá reakčná zmes bola postupne zahriata na 130 °C a ponechaná reagovať zhruba 40 minút. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a odparená pri zníženom tlaku na odparok. Odparok bol rozpustený v 80 ml vody a potom zriedený 80 ml vodného roztoku uhličitanu draselného za vzniku žltej zrazeniny. Zrazenina bola izolovaná filtráciou, rozpustená v 250 ml horúceho etanolu, za horúca sfiltrovaná za vzniku tmavožltého roztoku. Tento roztok bol zahustený pri zníženom tlaku na objem zhruba 160 ml a filtrovaný za horúca pred pridaním zhruba 50 - 60 ml vody. Vzniknutý roztok bol ochladený a žiadaná zlúčenina bola izolovaná rekryštalizáciou. Získaných bolo 8,0 g bledožltých a bielych ihlíc.
Výťažok: 51 %
D. 2-Metoxy-4-N-(fenyl)karbamoylpyridin
K suspenzii 4,09 g (18,0 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12C v 30 ml metanolu bolo pridaných 2,92 g (42,0 mmol) metanolátu sodného. Vzniknutá reakčná zmes bola refluxovaná zhruba 18 hodín, ochladená a zahustená pri zníženom tlaku na pevný odparok. Tento odparok bol premytý vodou a rozotrený v chladnom benzéne, čím sa získalo 1,8 g pevnej látky. Analýza tejto pevnej látky ukázala, že reakcia nie je úplná, a preto bolo k tejto látke v metanole pridaných dodatočných 10,01 g (144 mmol) metanolátu sodného. Vzniknutá reakčná zmes bola refluxovaná v metanole 15 hodín a spracovaná identicky. Bolo získaných 300 mg pevnej látky. Táto pevná látka bola čistená kolónovou chromatografiou (2 mm doska, eluent 40 % etylacetátu v hexáne) nasledovanou rekryštalizáciou z horúceho hexánu. Bolo získaných 140 mg žiadanej látky. Výťažok: 3 %
E. 2-Mctoxy-3-mctyl-4-N-(fcnyl)karbamoylpyridin
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9B použitím roztoku 260 mg (1,17 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12D, 404 ml (2,68 mmol) TMEDA, 1,78 ml (2,68 mmol) n-terc-butyllítia, 329 ml (5,61 mmol) metyljodidu v 2 ml tetrahydrofuránu. Surový materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, eluent 40 % etylacetátu v hexáne) nasledovanou rekryštalizáciou z horúceho hexánu. Získalo sa 140 mg žiadanej titulnej zlúčeniny.
F. Kyselina 3-metyl-2-pyridón-4-karboxylová
Suspenzia 150 mg (0,598 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12E v 4 ml vodnej kyseliny chlorovodíkovej bola refluxovaná zhruba 5 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes zahustená pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej bol rozpustený v 15 ml vody a pH vzniknutého roztoku bolo upravené na pH = 8 hydroxidom draselným a potom bol roztok zriedený 10 ml toluénu. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, vodná vrstva bola okyslená na pH = 3,5 5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a odparením pri zníženom tlaku poskytla žltú pevnú látku. Táto pevná látka bola «suspendovaná v 2 ml horúceho etanolu a filtrovaná cez chumáč vaty. Filtrát bol odparený dosucha pri zníženom tlaku. Získalo sa 130 mg pevnej látky. Táto pevná látka bola premytá 5 ml horúceho 10 % roztoku kyseliny octovej v etylacetáte. Získaných 17 mg pevnej látky bolo kryštalizovaných z etanolu a získalo sa 6,8 mg žiadanej titulnej zlúčeniny. Výťažok: 6 %
Príprava 13 Kyselina 2,6-dichlór-3-hydroxybenzoová g (282 mmol) plynného chlóru bolo postupne zavádzaného do chladného (-70 °C) roztoku 20 g (145 mmol) kyseliny 3-hydroxybenzoovej v 100 ml metanolu pod dusíkom, čo viedlo k zvýšeniu teploty na zhruba -5 °C. Reakčná zmes bola znovu ochladená a po zhruba 30 minútach bol plynný chlór vyfúkaný dusíkom. Reakčná zmes bola potom zahriata na laboratórnu teplotu a zriedená 100 ml vody. Žiadaná titulná zlúčenina bola izolovaná rekryštalizáciou, ktorá poskytla bielu pevnú látku. Táto pevná látka bola rekryštalizáciou z 250 ml benzénu obsahujúceho 10 ml acetónu. Bolo získaných 4,8 g žiadanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 16 %
Príprava 14
Kyselina 2-chlór-3-hydroxybenzoová
10,3 g (147 mmol) plynného chlóru bolo postupne zavádzaného do chladného roztoku 20 g (145 mmol) 3-hydroxybenzoovej kyseliny pod dusíkom pri udržiavaní teploty pod -60 °C. Po zhruba 30 minútach bol plynný chlór vyfúkaný dusíkom a reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a potom zriedená 100 ml vody. Žiadaná titulná zlúčenina bola izolovaná rekryštalizáciou ako biela pevná látka. Táto pevná látka bola čistená «kryštalizáciou z 50 ml vody nasledovanou kryštalizáciou zo 130 ml benzénu obsahujúceho 10 ml acetónu, čo poskytlo žiadanú titulnú zlúčeninu.
Príprava 15
A. Metylester kyseliny 2-metyl-3-metoxybenzoovej
Suspenzia 306 mg (2,00 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 1,06 ml (20,0 mmol) metyljodidu a 1,38 g (10,0 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml acetónu bola refluxovaná zhruba 3 hodiny. Pretože reakcia nebola ukončená, bolo k reakčnej zmesi pridaných navyše 2 ml (37,7 mmol) metyljodidu, 2 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného a 10 ml acetónu. Reakčná zmes bola refluxovaná zhruba 16 hodín a potom sfiltrovaná. Filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol rozpustený v etylacetáte, premytý vodou a odparený dosucha. Bolo získaných 188 mg produktu, čo bolo zhruba 88 % žiadaného produktu.
B. Kyselina 2-metyl-3-metoxybenzoová
Roztok 116 mg (4,86 mmol) hydroxidu lítneho v 1 ml vody bol pridaný k roztoku 175 mg (0,97 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 15A v 3 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne miešaná. Sotva bola reakcia podľa TLC v podstate skončená, bola reakčná zmes zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol rozpustený v 10 ml hexánu, 25 ml vody a 3 ml 1 mol/1 hydroxidu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, vodná vrstva bola zriedená etylacetátom a potom okyslená na pH = 1 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, etylacetátová vrstva bola premytá roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Získalo sa 73 mg žiadanej titulnej zlúčeniny.
Príprava 16
A. 2-Butyl-3-metoxy-N-fenylbenzamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9B použitím
11.95 ml (18,04 mmol) 1,51 mol/1 n-butyllítia v hexáne,
1.95 g (8,95 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9A, 2,19 g (18,89 mmol) TMEDA a 1,60 g (9,45 mmol) butyljodidu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (4 mm doska, eluent 15 % etylacetátu v hexáne). Bolo získaných 83 mg číreho bezfarebného oleja. Výťažok: 3,5 % *H NMR (CDClj): δ 0,89 (t, J = 7,27 Hz, 3H); 1,36 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 6,92 (d, J = = 7,98 Hz, IH); 7,00 (d, J = 7,36 Hz, 1 H); 7,11 - 7,22 (m, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,59 (m, 2H)
IR (CHClj): 3691; 3619; 3424; 3024; 3010; 2963; 2874; 1679; 1602; 1580; 1517; 1459; 1437; 1315; 1265; 1177; 1055; 877 cm’1
SK 284115 Β6
MS(FD): m/e283(M+, 100)
B. Kyselina 2-butyl-3-hydroxybenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 10B použitím 80 mg (0,28 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 16A v 2 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml 30 % brómovodíka v kyseline octovej. Bolo získaných 44 mg surového produktu, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 60 % (z 'H NMR)
Ή NMR (CDClj): δ 0,96 (t, J = 8,09 Hz, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 6,99 (d, J = 8,03 Hz, IH); 7,15 (t, J = 7,77 Hz, IH); 7,59 (d, J = 6,85 Hz, IH)
Príprava 17
A. 3-Metoxy-2-propyl-N-fenylbenzamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 9B použitím 2,5 g (11,0 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9A, 2,81 g (24,2 mmol) TMEDA, 15,23 ml (23,13 mmol) n-butyllítia a 1,33 g (11,0 mmol) allylbromidu v 30 ml tetrahydrofuránu, čo poskytlo 2,5 g surového produktu. Tento produkt bol rozpustený v 30 ml bezvodého etanolu v prítomnosti 0,5 g 10 % paládia na uhlí a vzniknutá zmes reagovala zhruba 12 hodín vo vodíkovej atmosfére. Zmes bola potom filtrovaná na celíte, filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku na oranžový olej. Tento olej bol čistený radiálnou chromatografiou (6 mm doska, eluent 10 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 438 mg bielej peny.
Výťažok: 15 % ‘H NMR (CDClj): δ 0,94 (t, J = 7,35 Hz, 3H); 1,62 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 6,92 (d, J = 8,06 Hz, IH); 7,00 (d, J = 7,39 Hz, IH); 7,16 (m, 2H); 7,34 (t, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,69 (br. s, IH)
B. Kyselina 3-hydroxy-2-propylbenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 10B použitím 438 mg (1,62 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 17A v 7 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 7 ml 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej. Bola získaná hnedastá pevná látka. Táto látka bola čistená rekryštalizáciou z horúceho toluénu. Bolo získaných 84 mg hnedastej pevnej látky.
Výťažok: 29 % 'H NMR (CDClj): δ 1,01 (t, J = 7,33 Hz, 3H); 1,63 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 6,98 (d, J = 7,97 Hz, IH); 7,14 (t, J = = 7,86 Hz, IH); 7,57 (d, J = 7,28 Hz, IH)
IR (KBr): 3383; 3047; 2962; 2872; 2641; 1698; 1458; 1412; 1341; 1296; 1278; 1223; 1174; 1086; 926; 815; 752 cm'1 MS(FD): m/el 80(M+, 100)
Príprava 18
A. 2-Izopropyl-3-metoxybenzonitril
K zmesí 2,76 g (0,115 mol) horčíka v 75 ml dietyléteru bolo postupne pridaných 24,31 g (0,143 mol) izopropyljodidu. Vzniknutá reakčná zmes reagovala až do rozpustenia všetkého horčíka. Potom bol počas 90 minút pridaný roztok 15,0 g (0,92 mol) 2,3-dimetoxybenzonitrilu v 75 ml dietyléteru. Vzniknutá reakčná zmes reagovala cez noc pri laboratórnej teplote a potom bola refluxovaná 4 hodiny. Vzniknutá reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a horná vrstva bola dekantovaná do nasýteného roztoku chloridu amónneho a ľadu. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola postupne premytá zriedeným roztokom hydroxidu sodného, zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysušená síranom sodným, filtrovaná a potom zahustená na oranžový olej. Tento olej bol destilovaný pri zníženom tlaku (12,7 cm Vigreuxova kolóna, 26,7 Pa) a bolo získaných 6,25 g oranžového oleja.
Výťažok: 39 % ‘H NMR (CDClj): δ 1,37 (d, J = 6,47 Hz, 6H); 3,55 (m, IH); 3,83 (s, 3H); 7,04 (d, J = 7,79Hz, lH);7,18(m, 2H) IR (CHClj): 3690; 3617; 3019; 2968; 2939; 2841; 2228; 1577; 1470; 1457; 1440; 1387; 1363; 1265; 1100; 1070; 1045; 878 cm'1
MS(FD): m/e 175(M+, 100)
B. Kyselina 3-hydroxy-2-izopropylbenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 10B použitím 330 mg (1,88 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 18A v 2 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % kyseliny octovej). Bolo získaných 125 mg ružovo sfarbenej pevnej látky. Výťažok: 37 % 'H NMR (CDClj): δ 1,40 (d, J = 6,92 Hz, 6H); 3,62 (m, IH), 6,83 (d, J = 7,86 Hz, III); 7,06 (t, J = 7,89 Hz, IH); 7,24 (d, J = 7t55 Hz, IH)
IR (CHClj): 3599; 3025; 2965; 2876; 1695; 1603; 1584; 1466; 1454; 1404; 1360; 1275; 1234; 1166; 1148; 1086; 1057; 926 cm’1
MS(FD): m/e 180(M+,100) Analýza pre C^H^Oj vypočítané: C 66,65; H 6,71 namerané: C 66,53; H 6,84
Príprava 19
Kyselina 3-metylizonikotínová
K horúcemu (135 °C) roztoku 10,7 g (0,1 mol) 3,4-lutidínu v 100 ml difenyléteru bolo po dávkach pridaných 18 g (0,16 mol) oxidu seleničitého. Po zhruba 20 minútach bola reakčná zmes zahriata na 185 “C a ponechaná reagovať 30 minút. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená vodou a filtrovaná. Filtrát bol extrahovaný chloroformom a chloroformové extrakty boli zahustené pri zníženom tlaku na 6,0 g bledohnedej pevnej látky.
Výťažok: 44 % *H NMR (CDClj): δ 2,43 (s, 3H); 7,61 (d, J = 4,98 Hz, IH); 8,49 (d, J = 4,99 Hz, IH); 8,53 (s, IH) 13C NMR (CDClj): δ 17,91; 123,21; 132,81; 138,15; 148,12; 152,71; 167,89 ppm IR (KBr): 3425; 2418; 1724; 1606; 1445; 1387; 1303; 1278; 1235; 1100; 1072; 850 cm’1 MS(FD): m/e 138(M+, 100)
Príprava 20
Kyselina 5-chinolínkarboxylová
K roztoku obsahujúcemu 15 g (0,1 mol) kyseliny m-aminobenzoovej, 27 g (0,13 mol) w-nitrobenzénsulfónanu a 25 g (0,4 mol) glycerolu bolo pridaných 125 g 70 % kyseliny sírovej. Vzniknutá reakčná zmes bola refluxovaná zhruba 2,5-hodiny a zriedená 125 ml vody. Po upravení pH na pH = 9 hydroxidom amónnym bola miešaná cez noc s 5 g aktívneho uhlia a filtrovaná. Filtrát bol povarený s 5 g aktívneho uhlia, ochladený na 50 °C, okyslený na pH = 5 ľadovou kyselinou octovou (15 ml), filtrovaný a poskytol hnedú pevnú látku. Táto látka bola povarená v 300 ml vody obsahujúcej 10 ml kyseliny octovej, za horúca sfiltrovaná a poskytla surový produkt. Tento produkt bol čistený rekryštalizáciou z vriacej kyseliny octovej. Získalo sa 6,1 g bledohnedej pevnej látky.
Výťažok: 32 %
SK 284115 Β6 'H NMR (CDClj): δ 7,62 (m, IH); 7,81 (t, J = 7,82 Hz, IH); 8,20 (m, 2H); 8,93 (d, J = 3,79 Hz, IH); 9,24 (d, J = = 8,58 Hz, IH)
IR (KBr): 2772; 2431; 1906; 1708; 1610; 1589; 1507; 1363; 1323; 1269; 1235; 1211; 1141; 1076; 1034; 999; 866; 807 cm-1
MS(FD): mle 173(M+, 100)
Príprava 21
Kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-5-chinolínkarboxylová
Roztok obsahujúci 1,03 g (5,95 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 20, 1,87 g (29,77 mmol) mravčanu amónneho v 100 ml metanolu bol prebublávaný 10 minút dusíkom. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,5 g paládiovej černe a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri 65 °C. Po zhruba 3 hodinách bola reakčná zmes sfiltrovaná, a filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol roztrepaný medzi vodu (pH=4) a roztok 10 % izopropanolu v chloroforme. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá vodou (pH = 4), vysušená síranom sodným a zahustená na surový produkt. Tento produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 5 - 10 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1 % kyseliny octovej). Získalo sa 87 mg hnedastej pevnej látky.
Výťažok: 8 % ‘H NMR (CDClj): δ 1,04 (m, 2H); 2,16 (t, 2H); 2,40 (m, 2H); 5,81 (d, J = 8,05 Hz, IH); 6,09 (t, J = 7,78 Hz, IH); 6,23 (d, J = 7,96 Hz, IH)
IR (KBr): 3296; 2965; 2929; 1691; 1597; 1474; 1461; 1443; 1350; 1305; 1279; 1236; 1184; 1159; 1106; 1073; 1022; 827 cm’1
MS(FD): m/e 177(M+, 100)
Analýza pre C^HhNOj vypočítané: C 67,78; H 6,26; N 7,90 namerané: C 67,96; H 6,10; N 7,88
Príprava 22
A. Metylester kyseliny 3-amino-2-metylbenzoovej
Roztok 10 g (66,2 mmol) kyseliny 3-amino-2-metylbenzoovej a 20 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 400 ml metanolu bol refluxovaný cez noc a potom zriedený zmesou etylacetátu s 1 mol/1 uhličitanom draselným. Vzniknuté vrstvy boli ochladené a potom oddelené. Organická vrstva bola potom premytá postupne 1 mol/1 uhličitanom draselným a roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a zahustená na 9,23 g oranžového oleja.
Výťažok: 85 %
Ή NMR (CDClj): δ 2,34 (s, 3H); 3,73 (br. s, 2H); 3,88 (s, 3H); 6,81 (d, J = 7,96 Hz, IH); 7,05 (t, J = 7,78 Hz, IH); 7,19-7,30 (m, IH)
IR (CHClj): 3406; 3027; 3012; 2978; 2935; 1718; 1621; 1467; 1435; 1315; 1301; 1196; 1159; 1108; 1066; 1045; 810 cm'1
MS(FD): m/e 165(M+,100)
B. Metylester kyseliny 3-N-(metylsulfonyl)amino-2-metylbenzoovej
Do chladného (0 °C) roztoku 1,07 g (6,48 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 22A v 50 ml bezvodého dichlórmetánu bolo pridaných 1,18 g (6,80 mmol) anhydridu kyseliny metánsulfónovej. Vzniknutá reakčná zmes reagovala cez noc pri laboratórnej teplote a potom bola zriedená 100 ml dichlórmetánu, dvakrát premytá roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná, zahustená, rozpustená v hexáne a opäť zahustená na odparok.
Tento odparok bol trikrát rozotrený v hexáne a potom odparený dosucha pri zníženom tlaku. Získalo sa 1,46 g ružovej pevnej látky, ktorá bola rekryštalizovaná zo zmesi hexán/etylacetát/metanol (3:5: 2).
Výťažok: 57 % ’H NMR (DMSO-d6): δ 2,25 - 2,45 (m, 4,5H); 2,97 (s, 1,5H); 3,80 (s, 3H); 7,23 - 7,63 (m, 3H); 9,24 (s, 1 H) ÍR (KBr): 3900 - 2400 (br.); 3298; 1713; 1466; 1320; 1290; 1265; 1248; 1210; 1183; 1156; 1047; 971; 964; 752; 563; 519 cm ’
MS(FD): m/e 243(M+, 100) Analýza pre c10h13no4s vypočítané: C 49,37; H 5,39; N 5,76 namerané: C 49,45; H 5,54; N 5,80
C. Kyselina 3-N-(metylsulfonyl)amino-2-metylbenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 15B použitím 400 mg (1,64 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 22B a 118 mg (4,93 mmol) hydroxidu lítneho v 20 ml tetrahydrofuránu a 8 ml vody. Bolo získaných 206 mg bielej pevnej látky. Výťažok: 55 % ’H NMR (DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 7,26 (t, J = 7,87 Hz, IH); 7,43 (d, J = 7,79 Hz, IH); 7,60 (d, J = = 7,17 Hz, IH)
IR (KBr): 3800 - 2200 (br); 3252; 1685; 1404; 1334; 1309; 1277; 1149; 982; 965; 914; 780; 748; 632; 518; 498 cm'1 MS (FD): m/e 243 (M+, 100)
Príprava 23
A. 3-Metoxy-N-fenylbenzamid
Roztok 13,4 ml (147 mmol) anilínu v 30,7 ml trietylamínu bol postupne pridaný do roztoku obsahujúceho 25,1 g (147 mmol) 3-metoxybenzoylchloridu v dichlórmetáne. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 30 minút a potom bola zriedená 1 mol/1 hydrogenuhličitanom sodným. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne vodou, 1 mol/1 hydroxidom sodným, roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Bolo získaných 31,6 g bielistej pevnej látky.
Výťažok: 95 %
B. 3-Metoxy-2-metyl-N-fenylbenzamid
Do chladného (-70 °C) roztoku 4,54 g (20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 23A a 5,11 g (44 mmol) TMEDA v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu bolo pridaných 26,9 ml
1,56 mol/1 roztoku n-butyllítia v hexáne. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na -15 °C a miešaná zhruba 45 minút za vzniku žltej zrazeniny. Suspenzia potom bola znovu ochladená na -70 °C a bolo pridaných 2,89 g (20 mmol) metyljodidu za vzniku bielej zrazeniny. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho a dietyléter. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická fáza bola premytá postupne nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Potom boli organické extrakty vysušené síranom sodným a odparené na bielu pevnú látku, ktorá bola čistená kryštalizáciou z roztoku etylacetát/hexán (2 : : 1). Bolo získaných 4,00 g ihlíc.
Výťažok: 99 % ’H NMR (CDClj): δ 2,36 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 1 H); 6,90-7,70 (m, 8H) IR (CHCI,): 3424; 3013; 2963; 2943; 2840; 1678; 1597; 1585; 1519; 1463; 1438; 1383; 1321; 1264; 1240; 1178; 1083; 1069 cm’
MS (FD): m/e 241 (M+, 100)
SK 284115 Β6
Analýza pre C15H15NO2 vypočítané: C 74,67; H 6,27; N 5,80 namerané: C 74,65; H 6,29; N 5,82
C. Kyselina 2-metyl-3-hydroxybenzoová
Zmes 1,21 g (5,00 mmol) zlúčeniny prípravy 23B, 35 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml 30 % roztoku brómovodíka v kyseline octovej bola refluxovaná 24 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes zriedená 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva premytá raz vodou a potom bolo jej pH upravené na pH = 11 0,5 mol/1 hydroxidom sodným. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola opäť okyslená na pH = 1 5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Žiadaná zlúčenina potom bola extrahovaná z tejto vodnej vrstvy etylacetátom. Etylacetátové extrakty potom boli premyté roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, filtrované a odparené pri zníženom tlaku na odparok, ktorý po dvoch odpareniach z hexánu poskytol 750 mg pevnej látky.
Výťažok: 98 % 'H NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8,03 Hz, IH); 7,02 (t, J = 7,69 Hz, IH); 7,15 (d, J = 7,37 Hz, IH); 9,55 (br. s, IH)
IR (CHCI,): 3600 - 2100 (br); 3602; 2983; 1696; 1588; 1462; 1406; 1338; 1279; 1174; 1154; 1075; 1038; 920; 892; 854; 816 cm'1
MS(FD): m/e 152(Ml, 100)
Analýza pre C8H8O3 vypočítané: C 63,15; H 5,30 namerané: C 63,18; H 5,21
Alternatívna príprava kyseliny 2-metyl-3-hydroxybenzoovej
K chladnej (0 °C) suspenzii 0,54 g (3,3 mmol) kyseliny 2-metyl-3-aminobenzoovej v 5 ml vody obsahujúcej 0,65 ml koncentrovanej kyseliny sírovej bolo pridaných 0,25 g (3,6 mmol) pevného dusitanu sodného. Po zhruba 15 minútach bola reakčná zmes vliata do 20 ml teplej vody obsahujúcej 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutá reakčná zmes bola postupne zahrievaná na 90 °C, čo viedlo k vývinu plynu. Sotva vývin plynu ustal, bol roztok ochladený na laboratórnu teplotu a bol extrahovaný etylacetátom. Organické vrstvy boli spojené, premyté 0,5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, vysušené a zahustené pri zníženom tlaku. Surový produkt bol čistený rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne), čo poskytlo 350 mg bielej pevnej látky (t. 1.137-138 °C). Výťažok: 69 % 'H NMR (CDClj): δ 8,18 (br. s, IH); 7,42 (d, J = 7,7 Hz, IH); 7,13 (t, J = 7,9 Hz, IH); 6,93 (d, J = 7,9 Hz, IH); 2,46 (s, 3H)
Analýza pre C8H8O3 vypočítané: C 63,15; H 5,29 namerané: C 63,32; H 5,36
Príprava 24
A. N-(Terc-butyl)-2-metylbenzamid
K chladnému (0 °C) roztoku 139,2 g (0,9 mol) o-toluoylchloridu v 1200 ml dichlórmetánu pri 25 °C pod dusíkom bolo postupne pridaných 180,0 g (1,8 mol) trietylamínu nasledovaného prikvapkávaním roztoku 73,14 g (1,0 mol) terc.butylamínu v 200 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a reagovala 2,5-hodiny. Reakčná zmes bola potom zriedená 1800 ml vody. Vzniknutá organická a vodná vrstva boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne 2 mol/1 hydroxidom sodným, 1 moi/I kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a nato odparená dosucha pri zníženom tlaku na 167,6 g žiadanej titulnej zlúčeniny ako bielistej pevnej látky (t. t. 77 až - 78 °C). Výťažok: 97 % ‘H NMR (CDC13): δ 1,41 (s, 9H); 2,41 (s, 3H); 5,54 (br. s, IH); 7,13 - 7,30 (m, 4H) IR (CHC13): 3430; 3011; 2971; 2932; 1661; 1510; 1484; 1452; 1393; 1366; 1304; 1216; 876 cm'1
MS (FD): m/e 191 (M*); 191 (100) Analýza pre C12H17NO vypočítané: C 75,35; H 8,76; N 7,32 namerané: C 75,10; H 9,11; N 7,20
B. S-N-Terc-butyl-2-[3-(N-benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyl-2-oxobutyl]benzamid
K roztoku 7,0 g (36,5 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24A v 200 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 12,1 ml (80,3 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu (TMEDA) injekčnou striekačkou. Vzniknutý roztok bol ochladený na -78 °C a potom bolo k nemu prikvapkaných 55,9 ml sek-butyllítia injekčnou striekačkou, pričom bola reakčná teplota udržiavaná pod -60 °C. Vzniknutý reakčný roztok bol miešaný ďalej 1 hodinu pri -78 °C pred pridaním roztoku obsahujúceho 5,00 g (14,6 mmol) S-N-metoxy-N-metyl-2-(N-benzyloxykarbonyl)amino-3-fenylpropánamidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ktorý bol potom pridaný kanylou pri reakčnej teplote udržiavanej pod -65 °C. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na -20 °C a po pridaní 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho bola potom zriedená 200 ml dietyléteru. Organická a vodná vrstva boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne vodou, 0,2 mol/1 hydrogensíranom sodným, roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a potom odparená dosucha pri zníženom tlaku na bezfarebný olej. Tento olej bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 25 % etylacetátu v dichlórmetáne). Získalo sa 6,08 g bezfarebnej peny.
Výťažok: 88 % [a]D-289,26° (c 0,12, MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,38 (s, 9H); 2,90 (dd, J = 15,6 Hz, IH); 3,24 (dd, J = 15,6 Hz, IH); 3,89 (d, J = 18 Hz, IH); 4,16 (d, J = 18 Hz, IH); 4,72 (dd, J = 15,6 Hz, IH); 5,00 až 5,09 (m, 2H); 5,56 (d, J = 6 Hz, IH); 5,93 (br. s, IH); 7,03 až 7,40 (m, 14H)
IR (CHClj): 3431; 3027; 3012; 2973; 1713; 1658; 1511; 1454; 1383; 1366;1307;1231;1046 cnť1
MS (FD): m/e 472 (M+); 218 (100) Analýza pre C29Hj2N2O4 vypočítané: C 73,70; H 6,82; N 5,93 namerané: C 73,41; H 6,98; N 5,83
C. [2R-(2R*,3S*)]-N-Terc-butyl-2-[3-(N-benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyl-2-hydroxybutyl]benzamid
K roztoku 6,96 g (14,7 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24B v 200 ml bezvodého etanolu bolo pod dusíkom pridaných 2,78 g (73,5 mmol) tetrahydridoboritanu sodného. Keď bola reakcia v podstate skončená, ako bolo zistené chromatografíou na tenkej vrstve (TLC), bola reakčná zmes zriedená 200 ml etylacetátu a reakcia ukončená prikvapkávaním 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická a vodná vrstva boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a potom odparená dosucha pri zníženom tlaku, čo poskytlo 6,4 g bezfarebného oleja. Tento olej bol čistený rýchlou chromatografiou ( gradient eluentu 2 - 10 % dichlórmetánu v etylacetáte). Bolo získaných 5,12 g titulnej zlúčeniny. Výťažok: 74 % [a]D+10,38°(c 0,10, MetOH) ‘H NMR (CDClj): δ 1,40 (s, 9H); 2,79 (dd, J = 12,3 Hz, IH); 2,90 - 2,98 (m, 2H); 3,04 (dd, J = 12,3 Hz, IH); 3,70 až 3,81 (m, IH); 3,97 (m IH); 4,96 - 5,08 (m, 2H); 5,10 (d, J = 9 Hz, IH); 5,88 (d, J = 6 Hz, 1 H); 5,93 (s, 1 H); 7,13 až 7,42 (m, 14H)
IR (CHClj): 3431; 3028; 3012; 2971; 1773; 1643; 1515; 1454; 1367; 1229; 1028; cm'1
MS (FD): m/e 475 (M*); 475 (100)
Analýza pre C29H34N2O4 vypočítané: C 73,39; H 7,22; N 5,99 namerané: C 73,12; H 7,48; N 5,62
D. [2R-(2Ä*,3S*)]-N-Terc-butyl-2-(3-amino-4-fenyl-2-hydroxybutyl)bcnzamid
Bola pripravená suspenzia obsahujúca 41,0 g (120 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24C a 500 mg 10 % paládia na uhlí v 150 ml bezvodého etanolu. Táto suspenzia bola trepaná pod tlakom vodíka 414 kPa v Pátrovej trepačke. Katalyzátor 10 % paládia na uhlí bol potom odstránený filtráciou. Vzniknutý filtrát bol odparený dosucha pri zníženom tlaku, čo poskytlo 31,1 g bledožltej peny. Táto zlúčenina bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 96 % [a]D+34,68°(c 1,0, MetOH) ’H NMR (CDClj): δ 1,46 (s, 9H); 2,71 (dd, J = 13,7; 9,5 Hz, IH); 2,84 (dd, J = 13,3; 2,51 Hz, IH); 2,95 - 3,06 (m, 2H); 3,23 - 3,29 (m, IH); 3,84 - 3,90 (m, IH); 6,23 (s, IH); 7,19-7,37 (m, 12H)
IR (CHClj): 3440; 3382; 3007; 2970; 2934; 1643; 1516; 1454; 1367; 1213 cm'1
MS (FD): m/e 341 (M+); 341 (100)
Príprava 25
A. Kyselina 2R-2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-naft-2-yltiopropánová
K roztoku 2,14 g (13,4 mmol) 2-tionaftolu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu bola pri laboratórnej teplote pridaná suspenzia 0,54 g (13,5 mmol) hydridu sodného v minerálnom oleji. Po zhruba 15 minútach bol prikvapkávaný roztok 2,5 g (13,4 mmol) S-N-(terc-butoxykarbonyl)serín-b-laktónu v 30 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 1 hodinu a potom bola odparená pri zníženom tlaku na gumovitý odparok. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 1 % metanolu v etylacetáte). Získalo sa 4,35 g bielej pevnej látky.
Výťažok: 94 % 'H NMR (CDClj): δ 10,25 (s, IH); 7,89 (s, IH); 7,78 (m, 3H); 7,46 (m, 3H); 5,39 (d, IH); 4,61 (m, IH); 3,49 (m, 2H); 1,37 (s, 9H)
B. 2R-N-Metoxy-N-metyl-2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-naft-2-yltiopropánamid
K chladnému (0 °C) roztoku obsahujúcemu 4,3 g (12,4 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25A, 1,58 g (16,15 mmol) N,O-dimetylhydroxylamínhydrogenchloridu, 2,18 g (16,15 mmol) 1-hydroxybenztriazolhydrátu (HOBT.HjO), 2,24 ml (16,15 mmol) trietylamínu a 2,73 ml (24,86 mmol) N-metylmorfolínu v 100 ml dichlórmetánu bolo pridaných 2,62 g (13,67 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrogenchloridu (EDC). Vzniknutá reakčná zmes reagovala pri laboratórnej teplote cez noc.
Reakčná zmes bola zriedená 100 ml hexánu, premytá postupne 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml roztoku chloridu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola sušená síranom sodným, filtrovaná a odparená pri zníženom tlaku na číry žltý olej.
‘H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,80 (m 3H); 7,49 (m 3H); 5,41 (d, IH); 4,92 (d, IH); 4,92 (m, IH); 3,59 (s, 3H); 3,18 - 3,46 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 1,42 (s, 9H) MS (FD): m/e 391 (M*); 390 (100)
C. 3R-N-(Terc-butyl)-2-[2'-oxo-3'-N-(terc-butoxykarbonyl)-amino-4'-naft-2-yltio]butylbenzamid
K chladnému (-78 °C) roztoku obsahujúcemu 8,60 g (45 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24A a 14,2 ml (95 mmol) TMEDA v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu v inertnej atmosfére bolo postupne pridaných 111 ml (95 mmol) 0,85 mol/1 roztoku sek-butyllítia v hexáne injekčnou striekačkou. Teplota vnútri reakčnej nádoby bola sledovaná počas pridávania sek-butyllítia, aby sa zistilo, že neprekročí -57 °C. Reakčná zmes ďalej reagovala zhruba 1 hodinu pri -78 °C a potom bol prikvapkaný roztok 7,910 g (20 mmol) titulného medziproduktu prípravy 2B v 80 ml tetrahydrofuránu. Keď pridávanie skončilo, bola reakčná zmes zahriata na -20 °C a potom bola reakcia ukončená prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vzniknutá zmes potom bola zriedená 600 ml dietyléteru. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne 1 hydrogensíranu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a odparená pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 10-50 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 8,5 g žiadaného titulného medziproduktu.
Výťažok: (82 %) 'H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,79 (t, 3H); 7,48 (m, 3H); 7,40 (d, IH); 7,29 (m, 2H); 7,05 (d, IH); 5,94 (br. s, IH); 5,65 (m, IH); 4,65 (d, IH); 4,24 (d, J = 17 Hz, IH); 3,86 (d, J = 17 Hz, IH); 3,66 (m, IH); 3,40 (m, IH); 1,42 (s, 9H); 1,39 (s, 8H)
MS (FD): m/e 521 (M+); 521 (100)
D. [2R-(2Ä *,3R *)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-4'-naft-2-yltio]butylbenzamid
K roztoku 3,49 g (6,7 mmol) titulného produktu prípravy 25C v 150 ml bezvodého etanolu bolo pridaných 0,51 g (13 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes reagovala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes potom bola ochladená na 0 °C a reakcia bola ukončená nasýteným roztokom chloridu amónneho a zriedením 550 ml dichlórmetánu. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá postupne 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, 2 mol/1 hydroxidom sodným, roztokom chloridu sodného, sušená síranom sodným, filtrovaná a potom odparená pri zníženom tlaku na bezfarebnú penu. Táto pena bola čistená rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 10 - 25 % hexánu v etylacetáte). Získalo sa 2,78 g žiadaného titulného produktu.
Výťažok: 78 % 'H NMR (CDClj): δ 7,84 (s, IH); 7,73 (m, 3H); 7,41 (m, 3H); 7,29 (t, 2H); 7,16 (t, 2H); 6,53 (s, IH); 5,32 (d, IH); 3,86 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 1,40 (s, 9H) MS (FD): m/e 523 (M+); 522 (100)
Analýza pre C3oH38N204S vypočítané: C 68,94; H 7,33; N 5,36 namerané: C 68,65; H 7,34; N 5,15
E. [2R-(2J?*,3R*)]-N-(Terc-butyl)-2-(2'-hydroxy-3'-amino-4'-naft-2-yltio)butylbenzamid
SK 284115 Β6
K chladnému (O °C) roztoku 2,89 g (5,53 mmol) titulného produktu prípravy 25 D v 100 ml dichlórmetánu bolo pridaných 18 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 1 hodinu. Potom bola reakčná zmes odparená pri zníženom tlaku na penu. Táto pena bola resuspendovaná v toluéne a odparená pri zníženom tlaku, čo poskytlo penu, ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou (eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 1,71 g bielej peny.
Výťažok: 74 %
Ή NMR (CDClj): δ 7,75 - 7,85 (m, 4H); 7,24 - 7,51 (m, 7H); 6,06 (s, IH); 3,75 (m, IH); 3,61 (m, IH); 3,07 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 1,47 (s, 9H) MS (FD): m/e 423 (M4); 422 (100)
Príprava 26
A. N-Terc-butyl-2-metyl-1 -naftylamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 24A. Surový produkt bol čistený rekryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát a bolo získaných 20,99 g bezfarebných ihlíc (t. 1.124-126 °C). Výťažok: 68 % ’H NMR (CDClj): δ 1,54 (s, 9H); 2,50 (s, 3H); 5,50 - 5,65 (br. s, IH); 7,23 - 7,54 (m, 3H); 7,74 (d, J = 10 Hz, IH); 7,78 (d, J = 10 Hz, IH); 7,87 (d, J = 10 Hz, IH) IR (CHClj): 3424; 3010; 2969; 1660; 1512; 1503; 1454; 1366; 1291; 1263; 1221 cm·' MS (FD): m/e 241 (M*); 241 (100)
Analýza pre C|6H19NO vypočítané: C 79,63; H 7,94; N 5,80 namerané: C 79,90; H 8,11; N 5,76
B. S-N-Terc-butyl-2-[3-(N-benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyl-2-oxobutyl] -1 -naftylamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 24A. Získaný odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 10-30 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 7,43 g bezfarebnej peny. Výťažok: 86 % [a]D-6,86° (c 0,10, MetOH) ’H NMR (CDClj): δ 1,45 (s, 9H); 3,03 (dd, J = 15,8 Hz, IH); 3,18 (dd, J = 15,5 Hz, IH); 3,91 (d, J = 16 Hz, IH); 4,04 (d, J = 16 Hz, 1 H); 4,70 - 4,80 (m, 1 H); 4,94 - 5,06 (m, 2H); 5,41 (d, J = 8 Hz, IH); 6,12 - 6,20 (br. s, IH); 7,10 až 7,38 (m, 11 H); 7,42 - 7,58 (m, 2H); 7,76 - 7,85 (m, 2H); 7,93 (s, J = 9Hz, IH)
IR (CHClj). 3420; 3029; 3012; 2970; 1713; 1658; 1505; 1455; 1367; 1232; 1045 cm’1
MS (FD): m/e 522 (M*); 522 (100)
Analýza pre Cj3H34N2O4 vypočítané: C 75,84; H 6,56; N 5,36 namerané: C 75,56; H 6,74; N 5,17
C. [2R-(2Ä*,3S*)]-N-Terc-butyl-2-[3-(N-benzyloxykarbonyl)amino-3-fenylmetyl-2-hydroxypropyl]-1 -naftylamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 24C. Výsledný produkt bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 2 -10 % etylacetátu v dichlórmetáne). Získalo sa 5,50 g bezfarebnej peny.
Výťažok: 74 % [a]D+ll,85°(c 0,20, MetOH) ’H NMR (CDClj): δ 1,54 (s, 9H); 2,85 - 3,15 (m, 4H); 3,85 až 3,95 (m, IH); 4,00 - 4,13 (m, 2H); 4,90 - 5,04 (m, 3H); 5,85 - 5,95 (m, IH); 7,05 - 7,60 (m, 15H); 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H)
IR (CHClj): 3420; 3012; 2970; 1713; 1643; 1515; 1454;
1367; 1219; 1209; 1028 cnť'
MS (FD): m/e 524 (M+); 524 (100)
Analýza pre Cj3H36CN2O4 vypočítané: C 75,55; H 6,92; N 5,14 namerané: C 75,41; H 7,16; N 5,14
D. [2R-(2R *,3.S'*)]-N-Terc-butyl-2-[3-amino-2-hydroxypropyl]-l-naftylamid
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 24D. Surový filtrát bol zahustený a získalo sa 1,30 g bezfarebnej peny, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 92 %
Príprava 27
A. 2-Jód-4-hydroxymetyltoluén
K roztoku 5,0 g (19,1 mmol) kyseliny 2-jód-3-metylbenzoovej v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu bolo postupne pridaných 22 ml 1 mol/1 roztoku boránu v tetrahydrofuráne. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 90 minút a potom bola reakcia ukončená etanolom, čo viedlo k vývinu plynného vodíka. Zmes bola zriedená etylacetátom. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola postupne premytá hydrogenuhličitanom sodným, roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a kryštalizáciou zo zmesi hexán/ etylacetát sa získalo 120 mg žiadanej titulnej zlúčeniny.
B. Kyselina 2-metyl-5-hydroxymetylbenzoová
Zmes 142 mg (5,92 mmol) hydroxidu lítneho a 249 mg (1,48 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 27A v zmesi tetrahydrofurán/voda (2:1) reagovala zhruba 24 hodín. Keď bola reakcia ukončená, ako bolo zistené TLC, reakčná zmes bola zahustená pri zníženom tlaku a okyslená prídavkom i mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Zmes bola zriedená etylacetátom a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, filtrovaná a odparením pri zníženom tlaku sa získalo 70 mg žiadaného titulného produktu.
Príprava 28
Kyselina 2-metyl-3-metylaminobenzoová
K roztoku 500 mg (2,5 mmol) metylesteru kyseliny 2-metyl-3-aminobenzoovej v 5 ml dimetylformamidu bolo pridaných 387 mg (2,7 mmol) metyljodidu a 700 mg (5,4 mmol) diizopropyletylamínu. Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná na 70 °C zhruba 2 hodiny a potom vliata do 10 ml 1 mol/1 hydroxidu sodného. Po 16 hodinách bola zmes okyslená na pH = 6 prídavkom 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Žiadaná titulná zlúčenina bola extrahovaná do etylacetátu, vysušená a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Získalo sa 343 mg bielej pevnej látky (t. 1.165 - 167 °C). Výťažok: 84 % ’H NMR (CDClj): δ 12,52 (br. s, IH); 7,30 (d, J = 7,8 Hz, IH); 7,25 (t, J = 7,9 Hz, IH); 6,93 (d, J = 7,8 Hz, IH); 2,92 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).
Analýza pre C9HhNO2 vypočítané: C 65,44; H 6,71; N 8,48 namerané: C 65,62; H 6,84; N 8,26
Príprava 29
A. Kyselina 2-metyl-5-aminobenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená redukciou kyseliny 2-metyl-5-nitrobenzoovej zmesou cínu a kyseliny chlorovodíkovej (t. t. 142 - 144 °C).
Výťažok: 75 %
SK 284115 Β6 'H NMR (DMSO-d6): δ 12,67 (br. s, IH); 7,23 (s, IH); 7,04 (d, J = 8,2 Hz, IH); 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 3,25 (s, 2H); 2,40 (s, 3H)
Analýza pre C8H9NO2 vypočítané: C 63,57; H 6,00; N 9,27 namerané: C 63,81; H 6,24; N 9,06
B. Kyselina 2-metyl-5-hydroxybenzoová
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v alternatívnej príprave 23 C použitím titulnej zlúčeniny prípravy 29A.
Výťažok: 65 % (t. t. 136 - 139 °C) ‘H NMR (DMSO): δ 12,77 (br. s, IH); 9,46 (br. s, IH); 7,26 (s, IH); 7,12 (d, J = 8,3 Hz, IH); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH); 2,41 (s, 3H) Analýza pre C8HSO3 vypočítané: C63,15; H 5,29 namerané: C 63,27; H 5,22
Príprava 30
A. 5-Kyanoizochinolín
K chladnému (0 °C) roztoku 10,0 g (61,4 mmol) 5-aminoizochinolínu v 288 ml 1,5 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej bolo pridaných 15 ml 5,2 mol/1 dusitanu sodného vo vode. Zhruba po 5 minútach bol pridaný chladný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného k reakčnej zmesi, až reakčný roztok poskytol negatívny výsledok na test jódškrobovým papierikom. Vzniknutý roztok bol vliaty do chladnej (0 - 5 °C) dvojfázovej zmesi obsahujúcej 300 ml toluénu a 150 ml vodného roztoku obsahujúceho 8,4 g (177 mmol) kyanidu sodného a 7,6 g (85 mmol) kyanidu med’ného. Vzniknutá reakčná zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu, ponechaná reagovať zhruba 1 hodinu a potom zriedená zmesou etylacetátu a vody. Vzniknuté vrstvy boli oddelené, organická fáza bola vysušená síranom sodným a odparená dosucha pri zníženom tlaku. Získalo sa 5,9 g žltej pevnej látky.
Výťažok: 56 % ’H NMR (CDClj): δ 9,38 (s, IH); 8,76 (d, J = 5,89 Hz, IH), 8,25 (d, J = 8,29 Hz, IH); 8,13 (d, J = 8,30 Hz, IH); 8,03 (d, J = 8,59 Hz, IH); 7,71 (t, J = 7,78 Hz, IH)
IR (KBr): 3433; 3090; 3026; 2924; 2226; 1618 1574; 1495; 1433; 1373; 1277; 1225; 1034; 829; 766; 714 cm'
B. 5-Karboxyizochinolín
Roztok 6,5 g (42 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 30A v 55 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bol zahrievaný na 155 °C v zatavenej trubici 5,5-hodiny. Potom bol ochladený na laboratórnu teplotu a ďalej odparený dosucha na pevnú látku. Táto látka bola rozpustená v 300 ml vody a pH vzniknutého roztoku bolo upravené na pH=6 zriedeným roztokom hydroxidu amónneho, čo viedlo k vyzrážaniu hnedej pevnej látky, ktorá bola izolovaná filtráciou, ďalej vysušená azeotropicky s benzénom a potom vysušená pri 130 °C pri zníženom tlaku počas zhruba 3 hodin. Získalo sa 5,7 g jemného tmavočervenohnedého prášku (t. t. 270 - 272 °C).
Výťažok: 78 %
Ή NMR (DMSO): δ 13,4 (br. s, IH); 8,69 (d, J = 6,00 Hz, IH); 8,58 (d, J = 4,6 Hz, IH); 8,40 (d, J = 7,37 Hz, IH); 8,36 (d, J = 8,12 Hz, IH); 7,74 (t, J = 7,76 Hz, IH).
IR (KBr): 3460; 3014; 2930; 2851; 2777; 2405; 1912; 1711; 1622; 1574; 1493; 1427; 1375; 1264; 1211; 1152; 1044 cm'1
C. Pentafluórfenylester 5-karboxyizochinolínu
K chladnému (0 °C) roztoku 1,53 g (7,39 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v 60 ml etylacetátu bolo pridaných 1,28 g (7,39 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 30B a 4,08 g (22,17 mmol) pentafluórfenolu v 30 ml etylacetátu. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 6 hodín pri 0 °C a potom bola sfiltrovaná cez celit. Vzniknutý filtrát bol premytý postupne 1 mol/1 hydroxidom sodným, vodou, roztokom chloridu sodného a potom odparený pri zníženom tlaku na bielu pevnú látku. Táto látka bola čistená kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent 33 % etylacetátu v hexáne). Bolo získaných 1,80 g žiadanej titulnej zlúčeniny (t. t. 142 -144 °C).
Výťažok: 72 % 'H NMR (CDClj): δ 9,38 (s, IH); 8,74 (m, 3H); 8,34 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,78 (t, J = 7,7 Hz, IH); IR (KBr): 3422; 3021; 2089; 1752; 1622; 1522; 1215; 758; cm'1 Analýza pre C16H6NO2F5.0,3 CH2C12 vypočítané: C 57,30; H 2,17; N 4,03 namerane: C 57,40; H 2,10; N 4,33
Príprava 31 Pentafluórfenylester5-karboxychinolínu
Žiadaná titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príprave 30C použitím 0,236 g (1,36 mmol) 5-karboxychinolínu, 0,746 g (4,05 mmol) pentafluórfenolu a 0,571 g (2,76 mmol) DCC v 25 ml etylacetátu okrem toho, že reakčná zmes reagovala 48 hodin. Vzniknutý surový produkt bol čistený kolónovou chromatografiou a bolo získaných 0,40 g bielej pevnej látky. Výťažok: 87 % 'H NMR (CDClj): δ 9,33 (d, J = 8,54 Hz, IH); 9,03 (dd, J = 4,16, 1,28 Hz, IH); 8,63 (d, J = 7,25 Hz, IH); 8,63 (d, J = 7,25 Hz, IH); 4,50 - 4,32 (m, IH); 8,47 (d, J = 8,53 Hz, IH); 7,87 (t, J = 7,96 Hz, IH); 7,61 (dd, J = 8,76, 4,18 Hz, IH)
IR (KBr): 3472; 2667; 2461; 1749; 1520; 1319; 1259; 1182; 1145; 1105; 1005; 947; 812 cm’1
Príprava 32
Kyselina 1 H-indolín-4-karboxylová
K chladnému (10 °C) roztoku obsahujúceho 100 mg (0,62 mmol) indol-4-karboxylovej kyseliny v 5 ml kyseliny octovej sme pridali 390 mg (6,2 mmol) pevného trihydridokyanoboritanu sodného. Vzniknutá zmes reagovala pri laboratórnej teplote zhruba 16 hodín a potom bola zriedená vodou. Žiadaná zlúčenina bola extrahovaná z tohto roztoku dichlórmetánom a organické extrakty boli potom sušené síranom sodným a filtrované. Surový produkt bol čistený kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 12 mg titulnej zlúčeniny (t. t. 97 - 98 °C) Výťažok: 12% 'H NMR (CDClj): δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, IH; 7,34 (t, J = 8,6 Hz, IH); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, IH); 3,59 (m, 4H). analýza pre C9H9NO2 vypočítané: C 66,25; H 5,56; N 8,56 namerané: C 66,36; H 5,82; N 8,42
Príprava 33
A. 2,3-Dimetoxy-6-chIórtoluén
K zmesi 25 g (0,16 mmol) 2,3-dimetoxytoluénu v 25 ml kyseliny octovej bolo postupne pridaných 26,4 g (0,33 mmol) 1-chlórmetylmetyléteru. Vzniknutá reakčná zmes reagovala cez noc pri 30 °C a potom bola zriedená chladnou vodou, čo viedlo k tvorbe zrazeniny. Táto zrazenina bola čistená rekryštalizáciou z horúceho hexánu a potom odparená dosucha. Získalo sa 20,3 g bielej pevnej látky (t. t. 69 - 70 °C). Výťažok: 62 % 'H NMR (CDClj): δ 1,01 (d, J = 6,1 Hz, IH); 6,75 (d, 4,62 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,37 (s, 3H).
Analýza pre CioH|j02Cl vypočítané: C 59,93; H 6,54 namerané: C 59,87; H 6,43
B. Kyselina 2-.metyl-3,4-dimetoxybenzoová
K zmesi 3,0 g (15 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 33A v 150 ml vody bolo pridaných 3,2 g (20 mmol) pevného manganistanu draselného a 3,0 g (36 mmol) uhličitanu sodného. Vzniknutá reakčná zmes bola potom zahrievaná na 80 °C a reagovala zhruba 24 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes filtrovaná a zriedená etylacetátom. Vzniknuté vrstvy boli potom oddelené, vodná vrstva bola okyslená 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, čo viedlo k tvorbe zrazeniny. Táto zrazenina bola izolovaná filtráciou a premytá chladným hexánom. Získalo sa 1,7 g bielej pevnej látky (t. t. 179-180 °C).
Výťažok: 58 % 'H NMR (DMSO-de): δ 12,49 (br. s, IH); 7,71 (br. s, IH);
6,99 (br. s, IH); 3,89 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 2,45 (s, 3H). Analýza pre C10H12O4 vypočítané: C 61,28; H 6,17 namerané: C 61,36; H 6,24
C. Kyselina 2-metyl-3,4-dihydroxybenzoová
K chladnej (0 °C) zmesi 250 ml (1,3 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 33B v 5 ml dichlórmetánu bolo pridaných 6,4 ml z 6,4 mmol/1 roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 90 minút a potom bola zriedená 25 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Žiadaná zlúčenina bola extrahovaná etylacetátom a organické extrakty sušené síranom sodným, filtrované a odparením poskytli 197 mg červenohnedej pevnej látky (t. t. 200-201 °C).
Výťažok: 92 %
Ή NMR (DMSO): δ 12,14 (br. s, IH); 9,96 (br. s, IH);
8.34 (br. s, IH); 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,67 (d, J = 6,7 Hz, 1 H); 2,37 (s, 3H).
Analýza pre C8H8O4 vypočítané: C 57,14; H 4,80 namerané: C 57,34; H 4,76
Príklad 1 [3 S-(3Ä *,4aR *,8aR*,2'S*,yR *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-fluór-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
K chladnému (-10 °C) roztoku obsahujúcemu 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 31 mg (0,20 mmol) Prípravy 11B a 27 mg (0,20 mmol) 1-hydroxy-benztriazolhydrátu (HOBT.H2O) v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu bolo pridaných 41 mg (0,20 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakčná zmes bola miešaná 36 hodín pri laboratórnej teplote a potom zahustená pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v etylacetáte, filtrovaný na celíte, premytý postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušený síranom sodným, filtrovaný a zahustený. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 2 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 79 mg bielej peny.
Výťažok: 73 % [a]D -90,80° (c = 0,333; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,24 (s, 9H); 1,16 - 2,05 (m, 14H);
2,20 - 2,40 (m, 2H); 2,55 - 2,70 (m, 2H); 2,90 - 3,04 (m, 2H); 4,03 (br. s, IH); 4,51 (br. s, IH); 6,01 (s, IH); 6,90 až
7.35 (m, 9H) IR (CHClj): 3580; 3550 - 3100 (br.); 2929;
1662; 1596; 1521; 1472; 1455; 1394; 1368; 1293; 1157; 1047; 879; 839 cm 1
MS(FD): m/e 540 (M+,100)
HR MS (FAB) m/e pre C31H4:,N3O4F vypočítané: 540,3238 namerané: 540,3228
Príklad 2 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2'5*,3'Ä*)]-2-[2'-Hydroxy-3,-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5,-(2-chlórpyrid-3-yI)pcntyI]dekahydroizochinolm-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 31 mg (0,20 mmol) kyseliny 2-chlómikotínovej, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 0 - 5 % metanolu v dichlórmetáne).
Získalo sa 58 mg bielistej peny.
Výťažok: 54 % [ot]D -70,64° (c = 0,224; MetOH) ‘H NMR (CDClj): δ 1,16 (s, 9H); 1,17 - 2,10 (m, 12H); 2,25 - 2,37 (m, 2H); 2,52 - 2,70 (m, 2H); 2,97 - 3,06 (m, 2H); 3,44 - 3,53 (m, 2H); 4,05 (br. s, IH); 4,60 - 70 (m, IH); 5,64 (s, IH); 7,18 - 7,38 (m, 7H); 7,60 - 7,63 (m, IH); 8,38 - 8,40 (m, IH)
IR (CHClj): 3618; 3428; 3650 - 3100 (br); 2929; 1667; 1583; 1515; 1455; 1401; 1368; 1247; 1071; 1046; 877; cm’1 MS (FD): m/e 541 (M+); 440 (100)
Analýza pre C30H41N4OjC1 vypočítané: C 66,59; H 7,64; N 10,35; Cl 6,55 namerané: C 66,60; H 7,58; N 10,17; Cl 6,84
Príklad 3 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ* 2'5'*,3,Ä*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-etyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 35 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 10B, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 3 - 5 % metanolu v dichlórmetáne).
Získalo sa 71 mg bielistej peny.
Výťažok: 65 % [a]D-76,29° (c = 0,291; MetOH) ’H NMR (CDClj): δ 1,03 (t, J = 7,42 Hz, 3H); 1,21 (s, 9H); 1,22-2,10 (m, 11 H); 2,24 - 2,35 (m, 2H); 2,44 - 2,70 (m, 4H); 2,96 - 3,05 (m, 2H); 3,26 - 3,40 (m, IH); 3,96 - 4,23 (m, 2H); 4,53 (br. s, IH); 5,80 (s, IH); 6,30 - 6,56 (m, 3H); 6,77 (d, J = 7,77 Hz, IH); 6,88 (t, J = 7,75 Hz, IH); 7,19 - 7,39 (m, 5H)
IR (CHClj): 3700 - 3100 (br.); 3429; 3327; 3011; 2971; 2930; 2867; 1662; 1604; 1585; 1514; 1455; 1455; 1394; 1368; 1278; 1155; 1087; 1046; 910 cm’1
MS(FD): m/e 55O(M+,1OO)
HR MS (FAB) m/e pre C33NH48N3O4 vypočítané: 550,3645 namerané: 550,3664
Príklad 4 [2S-(2R*,2'S*,3'R *)]-l-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]pyrolidín-2-N-terc-butylkarboxamid
SK 284115 Β6
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 55 mg (0,16 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 3E, 25 mg (0,16 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9B, 33 mg (0,16 mmol) DCC a 22 mg (0,16 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 4 - 8 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 52 mg bielej pevnej látky. Výťažok: 69 % [a]D-72,15°(c = 0,211; MetOH)
Ή NMR (CD3OD): δ 1,33 (s, 9H); 1,70 - 1,90 (m, 4H); 2,06 - 2,20 (m, IH); 2,45 - 3,30 (m, 8H); 3,60 - 3,70 (m, IH); 4,25 - 4,38 (m, IH); 6,48 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,74 (d, J = 7,7 Hz, IH); 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,15 - 7,32 (m, 5H) IR (CHClj): 3600 - 2700 (br); 3450; 3255; 2968; 2928; 1653; 1632; 1588; 1513; 1454; 1364; 1291; 1233; 1064; 884; 836 cm’1
MS (FD): m/e 468 (M+, 100)
Analýza pre vypočítané: C 69,35; H 7,98; N 8,99 namerané: C 69,54; H 8,10; N 9,19
Príklad 5 [3S-(3Ä*,4aR*,8aÄ*,2'5*,3'Ä*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(pyrid-3-yl-N-oxidyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1 B, 28 mg (0,20 mmol) N-oxidu kyseliny nikotínovej, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 5 -10 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 81 mg bielej peny. Výťažok: 76 % [a]D-104,39°(c = 0,213; MetOH) ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,19 (s, 9H); 1,19-2,10 (m, 14H); 2,50 - 2,60 (m, IH); 2,65 - 2,79 (m, IH); 2,95 - 3,10 (m, 2H); 3,83 (br. s, IH); 4,22 - 4,32 (m, IH); 4,87 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,06 - 7,11 (m, 1 H); 7,17 - 7,22 (m, 2H); 7,36 až 7,44 (m, 3H); 7,57 (d, J = 8,0 Hz, IH); 8,26 (d, J = 6,4 Hz, IH); 8,44 - 8,48 (m, 2H)
IR (CHCI,): 3600 - 3100 (br.); 3428; 2930; 2864; 1669; 1603; 1515; 1479; 1455; 1432; 1394; 1368; 1300; 1279; 1245; 1135; 1083; 1046; 1017 cm’1 MS (FD): m/e 522 (M+, 100)
Príklad 6 [2S-(2Ä*,2'S*,3'Ä*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5l-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]piperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 100 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 4F, 44 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9B, 59 mg (0,29 mmol) DCC a 39 mg (0,29 mmol) HOBT.H2O v 5 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu
1,5-7 % metanolu v dichlórmetáne).
Získalo sa 57 mg bielistej peny. Výťažok: 41 % [a]D -58,90° (c=0,l 63; MetOH) ’H NMR (CD3OD): δ 1,29 (s, 9H); 1,50 - 2,20 (m, 10H); 2,60 - 2,75 (m, 4H); 3,10 - 3,35 (m, 4H); 3,85 - 4,02 (m, 2H); 4,10 - 4,35 (m, 2H); 4,85 (s, IH); 6,55 (d, J = 7,29 Hz, IH); 6,75 (d, J = 7,83 Hz, IH); 6,90 - 6,96 (m, 1 H); 7,15 až
7,35 (m, 5 H)
IR (CDC1,): 3601; 3600 - 3100 (br.); 3428; 3340; 3008;
2941; 2861; 1661; 1601; 1587; 1514; 1455; 1394; 1367;
1284; 1156; 1086; 1047; 832 cm'1
MS (FD): m/e 482 (M+, 100)
Analýza pre C2gH3gN3O4 vypočítané: C 69,83; H 8,16; N 8,72 namerané: C 69,84; H 8,46; N 8,50
Príklad 7 [3S-(3R *,4aR *,8aR *,2'S*, 3’R *)] -2-[2'-Hydroxy-3’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-fluórfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1 B, 31 mg (0,20 mmol) kyseliny 3-fluór-2-metylbenzoovej, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,2 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 1,5-3 % metanolu v dichlórmetáne).
Získalo sa 40 mg bielej peny.
Výťažok: 37 % [<x]D -80,10° (c = 0,132; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,13 (s, 9H); 1,13 - 2,10 (m, 16H);
2,20 - 2,35 (m, 2H); 2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,95 - 3,05 (m, 2H); 3,53 - 3,58 (m, IH); 3,98 (s, IH); 4,03 - 4,10 (m, IH); 5,68 (s, IH); 6,83 - 7,07 (m, 3H); 7,10 - 7,40 (m, 5H) IR (CHCI,): 3650 - 3150 (br ); 3429; 3030; 3008; 2930; 2863; 1672; 1608; 1514; 1455; 1394; 1368; 1277; 1046; 910; 830 cm'1
MS (FD): m/e 538 (M+, 100) HR MS (FAB) m/e pre C32H45N3O,F vypočítané: 538,3445 namerané: 538,3469
Príklad 8 [3S-(3R *,4aR *XaR *,2'S*,3'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5l-(2-chlór-3,5-dihydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 100 mg (0,25 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 47 mg (0,25 mmol) kyseliny 2-chlór-3,5-dihydroxybenzoovej, 51 mg (0,25 mmol) DCC a 34 mg (0,25 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 2 - 10 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 47 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 33 % [a]D-53,79° (c = 0,097; MetOH) 'H NMR (CDC13): δ 0,50 - 3,10 (m, 32H); 3,70 - 4,60 (m, 2H); 6,00 - 7,50 (m, 8H)
IR (CHC13): 3700 - 3100 (br); 2930; 2865; 1658; 1604; 1521; 1455; 1368; 1246; 1156; 1047; 1014; 856 cnť1 MS (FD): m/e 572(M+,100)
Analýza pre C3iH42N3O5Cl vypočítané: C 65,08; H 7,40; N 7,34 namerané: C 65,30; H 7,35; N 7,43
Príklad 9 [3S-(3Ä *, 4aR *, ZaR *,2'S*, 3 'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3,5-diaminofenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 100 mg (0,25 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 41 mg (0,25 mmol) kyseliny
3,5-diamino-2-metylbenzoovej, 51 mg (0,25 mmol) DCC a
SK 284115 Β6 mg (0,25 mmol) HOBT.HjO v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 0,5 ml dimetylformamidu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 1 - 10 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 30 mg bledooranžovej peny. Výťažok: 22 % [ot]D -89,29° (c = 0,137; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,21 (s, 9H); 1,30 - 2,02 (m, 16H); 2,19 - 2,35 (m, 2H); 2,48 - 2,70 (m, 2H); 2,90 - 3,07 (m, 2H); 3,10 - 3,23 (m, IH); 3,50 (br. s, 4H); 3,94 (br. s, IH);
4,40 (m, IH); 5,70 (s, IH); 5,89 - 5,95 (m, 2H); 6,30 (d, 1 = = 8,4 Hz, IH); 7,15-7,33 (m, 5H)
IR (CHClj): 3600 - 3100 (br); 3029; 3005; 2980; 2865; 1664; 1621; 1513; 1455; 1392; 1367; 1276; 1244; 1171; 1047; 841 cm'1
MS (FD): m/e 550 (M+, 100) HR MS (FAB) m/e pre C32H48N5O3 vypočítané: 550,3757 namerané: 550,3762
Príklad 10 [3 S-(3R *,4aR *,SaR *,2'S*,VR *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3',5'-dinitrofenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 100 mg (0,25 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 56 mg (0,25 mmol) kyseliny
3,5-dinitro-2-metylbenzoovej, 51 mg (0,25 mmol) DCC a 34 mg (0,25 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 0 - 3 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 61 mg bielistej peny·
Výťažok: 41 % [a]D-105,96°(c = 0,302; MetOH) ‘H NMR (CDClj): δ 1,02 (s, 9H); 1,02 - 2,60 (m, 20H);
2,90 - 3,06 (m, 2H); 3,21 (br. s, IH); 3,60 - 3,75 (m, IH); 4,05 - 4,20 (m, IH); 4,65 - 4,80 (m, IH); 5,74 (s, IH); 7,20 až 7,50 (m, 5H); 8,00 - 8,20 (m, 2H); 8,56 (s, IH)
IR (CHClj): 3621; 3500 - 3100 (br); 3428; 3024; 2977; 2931; 1665; 1615; 1539; 1455; 1347; 1278; 1245; 1047; 878 cm'1
MS(FD): m/e 610 (M+, 100) HR MS (FAB) m/e pre C32H44N5O7 vypočítané: 610,3241 namerané: 610,33240
Príklad 11 [3S-(3R*,4a/?*, 8aj?*,2'5’*,3'Ä*)]-2-[2'-Hydroxy-3,-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolin-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 116 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 50 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 14, 60 mg (0,29 mmol) DCC a 39 mg (0,29 mmol) HOBT.H2O v 4 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 2,5 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 83 mg bielej pevnej látky. Výťažok: 51 % [a]D-74,29°(c = 0,140; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,19 (s, 9H); 1,19 - 2,80 (m, 16H);
2,90 - 3,15 (m, 2H); 3,35 (br. s, IH); 4,06 (br. s, IH); 4,56 (br. s, IH); 5,85 (br. s, IH); 6,60 - 6,70 (m, IH); 6,90 - 7,35 (m, 8H)
IR (CHClj): 3621; 3600 - 3100 (br.); 3429; 2977; 2929; 1671; 1584; 1515; 1445; 1394; 1368; 1292; 1182; 1046; 878; 823 cm'1
MS (FD): m/e 556 (M+, 100)
Analýza pre C3iH42N3O4Cl vypočítané: C 66,95; H 7,61; N 7,56 namerané: C 66,76; H 7,72; N 7,69
Príklad 12 [3 S-(3Ä *,4aÄ *,8aR *,2’S*,3R *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 261 mg (0,65 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 100 mg (0,65 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9B, 134 mg (0,65 mmol) DCC a 88 mg (0,65 mmol) HOBT.H2O v 6 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 0,2 ml bezvodého dimetylformamidu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 1 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 304 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 87 % [a]D-75,00° (c = 0,200; MetOH) ‘H NMR (CDC13): δ 1,18 (s, 9H); 1.19 - 2,05 (m, 18H);
2,20 - 2,35 (m, 2H); 2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,90 - 3,05 (m, 2H); 3,22 - 3,35 (m, IH), 3,96 - 4,05 (m, IH); 4,45- 4,55 (m, IH); 5,77 (s, IH); 6,53 (d, J = 7,4 Hz, 2H); 6,75 (d, J = = 7,8 Hz, IH); 6,85 - 6,90 (m, IH); 7,15 - 7,35 (m, 6H)
IR (CHClj): 3606; 3600 - 3100 (br.); 3429; 3011; 2929; 2865; 1663; 1604; 1587; 1514; 1455; 1367; 1277; 1200; 1156; 1046; 910 cm1
MS(FD): m/e 537(M+,100)
HR MS (FAB) m/e pre C32H46N3O4 vypočítané: 536, 3488 namerané: 536, 3488
Príklad 13 [3S-(3/?*,4aR*,8aÄ*,2'S*,37?*)]-2-[2'-Hydroxy-3’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-metoxyfenyl)pcntyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1 B, 33 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 15B, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, eluent 2,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 93 mg bielej peny.
Výťažok: 84 % [a]D -74,29° (c 0,140, MetOH) ‘H NMR (CDClj): δ 1,17 (s, 9H); 1,19 - 2,05 (m, 12H); 2,05 (s, 3H); 2,25 - 3,38 (m, 2H); 2,50 - 2,75 (m, 2H); 2,95 až 3,10 (m, IH); 3,35 - 3,50 (m, IH); 3,79 (s, 3H); 3,98 až
4,15 (m, 2H); 4,59 - 4,65 (m,lH); 5,72 (s, IH); 6,47 (br. d, J = 8,21 Hz, IH); 6,63 (d, J = 7,7 Hz, IH); 6,82 (d, J = 8,12 Hz, IH); 7,08 (t, J = 7,0 Hz, IH); 7,15 - 7,45 (m, 5H). Analýza pre C33H47N3O4 vypočítané: C 72,10; H 8,62; N 7,64 namerané: C 71,84; H 8,49; N 7,67
Príklad 14 [3 S-(3 R *,4aR *, 8aR *,2'S*,3'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2,3-dichlórfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 38 mg (0,20 mmol) kyseliny 2,3-dichlórbenzoovej, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou
SK 284115 Β6 (2 mm doska, gradient eluentu 2,5 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 95 mg bielej peny.
Výťažok: 84 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,16 (s, 9H); 1,17 - 2,05 (m, 12H);
2,20 - 2,38 (m, 2H); 2,50 - 2,75 (m, 2H); 2,95 - 3,10 (m, 2H); 3,40 - 3,55 (m, IH); 3,69 (s, IH); 4,00 - 4,10 (m, IH); 4,58 - 4,72 (m, IH); 5,77 (s, IH); 6,98 - 7,47 (m, 9H) MS (FD): m/e 574 (M*); 473 (100)
Príklad 15 [3S-(3/?*,4aÄ*,8rzÄ*,2'5*,3'Ä*)]-2-[2’-Hydroxy-3,-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-trifluórmetylfenyl)pentyl]dekahydro-izochinolm-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 80 mg (0,20 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 38 mg (0,20 mmol) kyseliny 2-trifluórmetylbenzoovej, 41 mg (0,20 mmol) DCC a 27 mg (0,2 mmol) ΗΟΒΤ.Η,Ο v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 2,5 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 72 mg bielej peny. Výťažok: 63 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,10 (s, 9H); 1,16 - 2,05 (m, 14H);
2,15 - 2,35 (m, 2H); 2,45 - 2,70 (m, 2H); 2,92 - 3,05 (m, 2H); 3,38 - 3,55 (m, IH); 3,70 (br. s, IH); 3,98 - 4,10 (m, IH); 4,58 - 4,70 (m, IH); 5,90 (s, IH); 7,00 - 7,65 (m, 10H) MS (FD): m/e 573 (M+, 100) Analýza pre C32H42NjOjFj vypočítané: C 67,00; H 7,38; N 7,32 namerané: C 67,11; H 7,09; N 7,10
Príklad 16 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8uR*,2lS*,3'fi*)]-2-[2,-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5l-(2-oxo-3-metyl-pyrid-4-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 14,7 mg (0,037 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 5,6 mg (0,037 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 12F, 7,6 mg (0,037 mmol) DCC a 4,9 mg (0,037 mmol) HOBT.H2O v 1,3 ml bezvodého dimetylformamidu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 10 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 6,5 mg bielej pevnej látky. Výťažok: 34 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,00 - 3,40 (m, 32H); 4,00 - 4,70 (m, 3H); 5,91 - 6,10 (m, IH); 6,90 - 7,40 (m, 8H) MS (FD): m/e 537 (M+, 100)
Príklad 17 [3S-(3R *,4αΛ*,8αΛ ♦,2'S'*,3'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2,6-dichlór-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 48 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 25 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 13, 2,5 mg (0,12 mmol) DCC a 16 mg (0,12 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 2 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 14 mg žiadanej titulnej zlúčeniny 'H NMR (CDCIj): δ 0,9 - 2,15 (m, 23H); 2,22 - 2,85 (m, 4H); 2,95 - 3,10 (m, 2H); 3,30 - 3,58 (m, IH); 3,98 - 4,12 (m, IH); 4,56 - 4,75 (m, IH); 5,60 - 5,82 (m, IH); 6,60 až 6,79 (m, IH); 6,90 - 7,40 (m, 6H)
IR (CHClj): 3010; 2937; 1644; 1606; 1605; 1497; 1474; 1454; 1433; 1417; 1341; 1313; 1274; 1252; 1161; 1093; 1074; 1027; 991 cm’1
MS (FD): m/e 590 (M+, 100)
Príklad 18 [3 S-(3R*,4oR *, 8aÄ *,2'5*,3 'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3 ’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-aminofenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 100 mg (0,25 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy IB, 38 mg (0,12 mmol) kyseliny 3amino-2-metylbenzoovej, 52 mg (0,25 mmol) DCC a 34 mg (0,25 mmol) HOBT.H2O v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu okrem toho, že reakcia sa uskutočnila v prítomnosti 76 mg (0,75 mmol) trietylamínu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu
2.5 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 78 mg bielistej peny.
Výťažok: 58 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,19 (s, 9H); 1,20 - 2,08 (m, 15H);
2,20 - 2,35 (m, 2H); 2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,92 - 3,05 (m, 2H); 3,28 - 3,38 (m, IH); 3,61 (br. s, IH); 3,93- 4,20 (m, 2H); 4,45 - 4,58 (m, IH); 5,80 (s, IH); 6,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 6,63 (d, J = 7,9 Hz, IH); 6,90 (t, J = 7,7 Hz, IH); 7,17 až 7,36 (m, 6H) MS (FD): m/e 535 (M+, 100)
Príklad 19 [2S-(2R*,2'5*,3'5*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxy-2-metylfenyl)pentyl]-4-pyrid-3-ylmetylpiperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 50 mg (0,11 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 6B, 16 mg (0,11 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 22 mg (0,11 mmol) DCC a 14 mg (0,11 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 5 - 10 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 35 mg bielistej peny. Výťažok: 55 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,29 (s, 9H); 2,18 (s, 3H); 2,23 - 2,33 (m, IH); 2,45 - 2,85 (m, 7H); 3,20 - 3,35 (m, 3H); 3,45 (s, IH); 4,00 - 4,10 (m, IH); 4,25 - 4,35 (m, IH); 5,00 - 5,40 (br. s, IH); 6,61 (d, J = 7,6 Hz, IH); 6,76 - 6,80 (m, 2H);
6,92 (t, J = 7,7 Hz, IH); 7,12 - 7,43 (m, 7H); 7,57 - 7,62 (m, IH); 7,78 (br. s, IH); 8,48 - 8,58 (m,2H) MS (FD): m/e 606 (M+, 100)
Príklad 20 [3S-(3R *AaR *,8aR *^'S*,VR *)]-2-[2'-Hydroxy-3,-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-izopropyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 55 mg (0,137 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1 B, 24,7 mg (0,137 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 18B, 28,25 mg (0,137 mmol) DCC a
18.5 mg (0,137 mmol) HOBT.H2O v 8 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 46 mg bielistej peny.
Výťažok: 60 % [a]D-84,61 °(c=2,60; MetOH) 'H NMR (CDCIj): δ 1,19 (d, J = 3,7 Hz, 3H); 1,21 (d, J = = 3,75 Hz. 3H); 1,23 (s, 9H); 1,27 - 1,51 (m, 7H); 1,61 až 2,00 (m, 6H); 2,26 - 2,35 (m, 2H); 2,56 - 2,65 (m, 2H); 2,91 až 3,03 (m, 3H); 3,19 - 3,27 (m, IH); 3,96 (m, IH); 4,51 (m, IH); 5,82 (br. s, IH); 5,93 (br. s, IH); 6,23 (d, J = 8,53 Hz, IH); 6,46 (d, J = 7,15 Hz, IH); 6,66 (d, J = 7,17 Hz, 1 H); 6,86 (t, J = 7,74 Hz, 1 H); 7,21 -7,31 (m, 5H)
SK 284115 Β6
IR (CDClj): 3427; 3322; 3028; 3008; 2930; 2868, 1660; 1603; 1582; 1513; 1455; 1393; 1366; 1306; 1278; 1245; 1088; 1059 cm'1
MS (FD): m/e 564 (M+, 100)
Analýza pre C34H49N3O4 vypočítané: C 72,43; H 8,76; N 7,45 namerané: C 72,13; H 8,85; N 7,30
Príklad 21 [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'5’*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5’-(2”-butyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 91 mg (0,227 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 44 mg (0,227 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 16B, 46,7 mg (0,227 mmol) DCC a 30,6 mg (0,227 mmol) HOBT.H2O v 10 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 4 - 7 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 72 mg bielistej peny. Výťažok: 55 % [a]D-77,36° (c = 0,36; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,20 (s, 9H); 1,29 - 2,00 (m, 18H); 2,27 (m, 2H); 2,48 - 2,69 (m, 4H);
2,99 (m, 2H); 3,29 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,49 (m, IH); 5,85 (s, IH); 6,45 (m, 2H); 6,75 (d, J = 7,19 Hz, IH); 6,86 (t, J = 7,67 Hz, IH); 7,21 - 7,31 (m, 5H).
IR (KBr): 3303 (br.); 3087; 3029; 2927; 2862; 1647; 1583; 1520; 1455; 1366; 1281; 1209; 1108; 735; 698 cm'' MS(FD): m/e 578(M+,100)
HR MS (FAB) m/e pre C35H51N3O4 vypočítané: 578,3958 namerané: 578,3962
Príklad 22 [3S-(3Ä*,4nÄ*,8aA*,2'S*,3'Ä*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4’-aza-5'-oxo-5'-(2-propyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 67 mg (0,167 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1B, 30 mg (0,167 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 17B, 34 mg (0,167 mmol) DCC a 23 mg (0,167 mmol) HOBT.H2O v 4 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 75 mg bielistej peny.
Výťažok: 80 % [a]D -43,75° (c = 0,160; MetOH) ‘H NMR (CDClj): δ 0,87 (t, 3H); 1,18 (s, 9H); 1,21 - 2,04 (m, 15H); 2,24 - 2,33 (m, 2H); 2,49 - 2,58 (m, 3H); 2,66 (m, IH); 2,98 (m, 2H); 3,37 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,52 (m, IH); 5,07 (m, IH); 5,70 (s, IH); 6,43 (d, J = 8,32 Hz, IH); 6,56 (d, J = 7,32 Hz, IH); 6,76 (d, J = 7,12 Hz, IH); 6,95 (t, J = 7,78 Hz, IH); 7,20 - 7,33 (m, 5H).
IR (KBr): 3287 (br.); 3086; 2932; 2868; 1681; 1558; 1456; 1368; 1334; 1291; 1261; 1218; 1169; 1101; 1042; 776; 734; 552 cm'1
MS (FD): m/e 564 (M+, 100)
HR MS (FAB) m/e pre C34H5oNj04 vypočítané: 564,3801 namerané: 564,3789
Príklad 23 [3S-(3/?*,4aÄ* 8aA*,2'S*,3'S'*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 70 mg (0,16 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 24,6 mg (0,16 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 33 mg (0,16 mmol) DCC a 22 mg (0,167 mmol) HOBT.H2O v 4 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 54 mg bielistej peny.
Výťažok: 60 % [a]D -119,23° (c = 0,26; MetOH) ’H NMR (CDClj): δ 1,09 (s, 9H); 1,12 - 1,79 (m, 12H);
1,93 - 2,02 (m, 2H); 2,17 - 2,30 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,43 až 2,61 (m, 2H); 2,91 (m, IH); 3,42 (m, IH); 3,78 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,47 (m, IH); 5,37 (m, IH); 5,51 (br. s, IH); 6,84 (m, IH); 7,06 (m, 2H); 7,17 - 7,32 (m, 4H); 7,45 (m, 2H) IR (KBr): 3297; 2925; 2862; 1627; 1586; 1530; 1482; 1466; 1439; 1366; 1287; 1221; 1156; 1119; 1026; 801; 735; 689 cm-1
MS (FD): m/e 568 (M+, 100)
HR MS (FAB) m/e pre C32H46N3O4S vypočítané: 568,3209 namerané: 568,3182
Príklad 24 [3S-(37?*,4aÄ*,8aff*,2'S*,3'S'*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-(naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dckahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 70 mg (0,145 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 7B, 22 mg (0,145 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 29 mg (0,145 mmol) DCC a 19 mg (0,145 mmol) HOBT.H2O v 4 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (gradient eluentu 5 - 15 % acetónu v dichlórmetáne). Bolo získaných 65 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 73 % [a]D -112,00° (c = 0,25; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,10 (s, 9H); 1,15 - 1,80 (m, 12H);
1,93 - 2,06 (m, IH); 2,17 - 2,28 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,42 až 2,61 (m, 2H); 2,94 (d, IH); 3,51 (m, IH); 3,83 - 3,92 (m, IH); 4,10 (m, IH); 5,36 (br. s, IH); 5,53 (br. s, IH); 6,79 (m, IH); 6,93 (m, 2H); 7,21 (d, J = 8,83 Hz, IH); 7,40 až 7,53 (m, 3H); 7,73 (m, 3H); 7,90 (s, IH)
IR(KBr): 3427; 3311 (br.); 2929; 2864; 1703; 1661; 1587; 1514; 1456; 1393; 1366; 1276; 1200; 1177; 1146; 1119; 1070; 1042 cm'1
MS(FD): m/e 618(M+, 100)
Analýza pre C34H49NjO4S vypočítané: C 69,98; H 7,67; N 6,80 namerané: C 69,92; H 7,72; N 6,75
Príklad 25 [2S-(2R*,2'5*,3'S*)]-l-[2l-Hydroxy-3'-(naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]piperidín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 28 mg (0,065 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 2G, 10 mg (0,065 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 13,5 mg (0,065 mmol) DCC a 9 mg (0,065 mmol) HOBT.H2O v 2 ml tetrahydrofuránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 23 mg bielej peny.
Výťažok: 63 % [<x]D -233,33° (c = 0,09; MetOH) 'H NMR (CDClj): δ 1,17 (s, 9H); 1,26 (m, IH) 1,56- 1,73 (m, 6H); 2,19 - 2,23 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,42 (m, IH);
2,62 - 2,73 (m, 2H); 3,11 - 3,19 (m, 1H); 3,50 - 3,72 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 6,77 - 6,87 (m, 3H); 7,00 (d, J = 8,65 Hz, 1H); 7,43 - 7,51 (m, 3H); 7,72-7,80 (m, 3H); 7,88 (s, 1H)
IR (KBr): 3329; 2934; 2857; 1646; 1586; 1522; 1457; 1364; 1284; 1223; 1133; 1072; 944;
835; 811; 744; 474 cm’1
MS (FD): m/e 564 (M+, 100)
HR MS (FAB) m/e pre C32H42N3O4S vypočítané: 564,2896 namerané: 564,2916
Príklad 26 [2S-(2Ä* 2'S'*,3'Ä*)]-l-[2'-Hydroxy-3l-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]-4-(pyrid-3-ylmetyl)piperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 65 mg (0,148 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 5E, 22,5 mg (0,148 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 9C, 30,5 mg (0,148 mmol) DCC a 20 mg (0,148 mmol) HOBT.H2O v 5 ml tetrahydrofúránu. Výsledný surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 64 mg bielej peny.
Výťažok: 75 % 'H NMR (CDCIj): δ 1,33 (s, 9H); 1,86 (s, 3H) 2,30 (m, 1H); 2,49 - 2,98 (m, 11 H); 3,33 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 6,29 (d, J = 9,16 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 7,23 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,79 Hz, 1H); 6,83 (t, J = = 7,84 Hz, 1H); 7,17 - 7,31 (m, 7H); 7,60 (m, 1H); 7,95 (br. s, 1H); 8,50 - 8,55 (m, 2H) MS (FD): m/e 574 (M+, 100) HR MS (FAB) m/e pre Cjj^NjC^ vypočítané: 574,3393 namerané: 574,3373
Príklad 27 [3 S-(3Ä *AaR *,8aR *,2'5'*,3 'R *)]-2-[2’-Hydroxy-3’-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-etyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmonomesylát
K chladnému (0 °C) roztoku 35,1 mg (0,064 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 3 v 2 μΐ bezvodého dichlórmetánu bolo prikvapkaných 134 ml (0,067 mmol) 0,5 mol/1 roztoku kyseliny metánsulfónovej v dichlómetáne. Vzniknutá zmes bola odparená dosucha pri zníženom tlaku (26,6 - 13,3 kPa). Získalo sa 38 mg surového produktu vo forme bledožltej peny.
Výťažok: 90 % ’H NMR (CD3OD): δ 0,91 (t, J = 7,39 Hz, 3H); 1,29 (s, 9H); 1,30 - 3,20 (m, 21 H); 4,00 - 4,40 (m, 2H); 6,47 (d, J = = 7,30 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 6,91 (t, J = 7,78 Hz, 1 H); 7,15-7,32 (m, 5H)
Príklad 28 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8«7?*,2'>S'*,37?*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmonomesylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 27 použitím 125 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 13 v 5 ml bezvodého dichlórmetánu a 240 μΐ (0,24 mmol) 1 mol/1 roztoku kyseliny metánsulfónovej v dichlórmetáne. Bolo získaných 136 mg surového produktu vo forme bielistej peny.
Výťažok: 95 % ’H NMR (CD3OD): δ 1,12 (s, 9H); 1,10 - 2,20 (m, 16H); 2,60 - 2,75 (m, 4H); 3,10 - 3,50 (m, 6H); 3,60 - 3,70 (m,
1H); 3,90 - 4,30 (m, 3H); 6,53 (d, J = 7,35 Hz, 1H); 6,55 (t, J = 7,87 Hz, 1H); 6,89 (t, J = 7,82 Hz, 1H)
Príklad 29 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8a/?*,2'5*,3'S'*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metylfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 15 mg (0,034 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 4,7 mg (0,034 mmol) kyseliny 0toluovej, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC a 4,7 mg (0,034 mmol) HBOT.HjO v 2,5 ml tetrahydrofúránu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 10 % acetónu v dichlórmetáne). Bolo získaných 16 mg bielej peny.
Výťažok: 84 % [a]D-80,00°(c = 0,15) ’H NMR (CDCIj): δ 1,04 (m, 9H); 1,08 - 1,80 (m, 11 H);
1,93 (m, 3H); 2,22 (m, 4H); 2,44 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,45 (br. s, 1H); 7,12 - 7,32 (m, 7H); 7,45 (m,2H); 7,51 (d, J = 7,51 Hz, 1H)
IR (KBr): 3327; 2928; 2852; 1627; 1574; 1535; 1481; 1364; 1311; 1275; 1225; 1088; 737 cm·'
HR MS (FAB) m/e pre C32H46N3O3S vypočítané: 552,3260 namerané: 552,3272
Príklad 30 [3S-(3P*,4a/?*,8aÄ*.2'5'*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fcnyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5’-(3'-metylpyrid-4-yl)pentyl)dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 15 mg (0,034 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 6,69 mg (0,048 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 19, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC a 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT.H2O v 1,5 ml tetrahydrofuránu a 1 ml dimetylformamidu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 3 až 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 10 mg bielej peny.
Výťažok: 52 % [a]D-95,65°(c = 0,115) ’H NMR (CDCIj): δ 1,09 (s, 9H); 1,20 - 1,77 (m, 12H);
1,99 (m, 1H); 2,17 (m, 2H); 2,44 (m, 5H); 2,92 (m, 1H);
3,41 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,39 (s, 1H); 7,20 - 7,46 (m, 6H); 7,75 (d, J = 8,94 Hz, 1H); 8,46 (m, 2H)
ÍR (KBr): 3307; 2925; 2860; 1653; 1542; 1481; 1439; 1391; 1365; 1281; 1224; 1058;
1041; 738; 691; 669 cm’1
HR MS (FAB) m/e pre C3IH45N4O3S vypočítané: 553,3212 namerané: 553,3222
Príklad 31 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2'S*,3'5*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-'4-aza-5'-oxo-5'-(chinol-5-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 15 mg (0,034 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 6,0 mg (0,034 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 20, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC a 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT.H2O v 2 ml tetrahydrofúránu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 3 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 15 mg bielej peny.
Výťažok: 74 % [a]D-99,50° (c = 0,201) 'H NMR (CDClj): δ 0,74 (s, 9H); 1,15 - 1,79 (m, 12H); 1,97 (m, IH); 2,17 (m, 2H); 2,36 (m, IH); 2,54 (m, IH);
2,90 (m, IH); 3,45 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,16 (m, IH); 4,62 (s, IH); 5,29 (s, IH); 7,18 - 7,32 (m, 31 H); 7,40 - 7,50 (m, 3H); 7,70 (m, IH); 7,89 (m, 2H); 8,17 (m, IH); 8,91 (m, 2H)
IR (KBr): 3299; 2923; 2862; 1644; 1546; 1481; 1439; 1390; 1327; 1279; 1222; 1207; 1037; 810; 735; 689 cm’1 HR MS (FAB) m/e pre CjÄsNAS vypočítané: 589,3212 namerané: 589,3237
Príklad 32 [3 S-(3Ä *,4aR *,8aR *,2' S* ,3 '5 *)]-2-[2’-Hydroxy-3 ’-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-( 1 ,2,3,4-tetrahydrochinol-5-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 18 mg (0,04 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 7,38 mg (0,04 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 21, 8,56 mg (0,04 mmol) DCC a 5,61 mg (0,04 mmol) HOBT.H2O v 2 ml tetrahydrofuránu. Výsledný produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 3 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 12 mg bielej peny.
Výťažok: 50 % [a]D-98,59° (c = 0,142) 'H NMR (CDClj): δ 1,13 (s, 9H); 1,14 - 2,04 (m, 15H); 2,19 (m, 2H); 2,45 (m, IH); 2,57 (m, IH); 2,75 (m, IH);
2,90 - 3,09 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,75 (m, IH); 4,01 - 4,14 (m, 2H); 4,42 (m, IH); 5,56 (s, IH); 6,49 (d, J = 7,96 Hz, IH); 6,80 (d, J = 7,40 Hz, IH); 6,93 (t, J = = 7,72 Hz, IH); 7,08 (d, J = 8,39 Hz, IH); 7,18 (m, IH); 7,27 (m, 2H); 7,42 (d, 2H)
IR (KBr): 3327; 2928; 2852; 1629; 1590; 1519; 1481; 1449; 1364; 1310; 1275; 1229; 1087; 738; 690 cní1 HR MS (FAB) m/e pre C34H49N4O3S vypočítané: 593,3525 namerané: 593,3552
Príklad 33 [2S-(2Ä*,2'5'*,3'5*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-5-yl)pentyl]-4-(pyrid-3'-ylmetyl)piperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
K chladnému (-10 °C) roztoku obsahujúcemu 45 mg (0,10 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 6B, 18 mg (0,10 mmol) kyseliny l,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-karboxylovej, 30 mg (0,30 mmol) trietylamínu a 14 mg (0,10 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu bolo pridaných 22 mg (0,11 mmol) DCC. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná zhruba 24 hodín pri laboratórnej teplote a potom zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol rozpustený v etylacetáte a sfiltrovaný na celíte. Filtrát bol potom postupne extrahovaný nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), roztokom chloridu sodného, sušený síranom sodným, filtrovaný a odparený pri zníženom tlaku. Surový materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 2,5 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 33 mg bielistej peny. Výťažok: 62 %
Ή NMR (CDClj): δ 1,29 (s, 9H); 1,79 - 1,97 (m, 2H); 2,26 až 3,00 (m, IH); 3,20 - 3,50 (m, 9H); 3,95 - 4,05 (m, IH);
4,23 - 4,35 (m, IH); 6,43 - 6,62 (m, 2H); 6,89 (t, J = 7,8 Hz, IH); 7,12 - 7,35 (m, 6H); 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,57 až 7,70 (m, 2H); 8,50 - 8,58 (m, 2H) MS (FD): m/e 631 (M+, 100)
Príklad 34 [2S-(27J ♦.Ž'S’^'S*)]-1 -[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinol-5-yl)pentyl]-4-(pyrid-3'-yl-metyl)piperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola izolovaná z príkladu 33.
Výťažok: 13 mg bielistej peny ‘H NMR (CDClj): δ 1,18 (s, 9H); 2,27 - 2,90 (m, 9H); 3,17 až 3,60 (m, 5H); 4,07 - 4,19 (m, IH); 4,40 - 4,55 (m, IH); 4,75 - 4,95 (m, IH); 6,90 - 7,68 (m, IH); 8,16 (d, J = 8,1 Hz, IH); 8,48 - 8,60 (m, 2H); 8,80 (d, J = 8,4 Hz, IH) 8,89 až 8,97 (m, IH)
MS (FD): m/e 527 (M+, 100)
Príklad 35 [2S-(2Ä*,2l.5'*,3'S*)]-l-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5l-(3-metylpyrid-4-yl)-pentyl]-4-(pyrid-3'-ylmetyl)-piperazín-2-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 20,3 mg (0,148 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 19, 70 mg (0,148 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 19, 31 mg (0,148 mmol) DCC a 20 mg (0,148 mmol) HOBT.H2O v tetrahydrofuráne obsahujúcom 62 ml trietylamínu. Vzniknutý produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 2,5 až 15 % metanolu v dichlómnetáne). Bolo získaných 48 mg bielej peny.
Výťažok: 55 % 'H NMR (CDClj): δ 1,23 (s, 9H); 2,30 - 2,90 (m, 12H);
3,16 - 6,50 (m, 5H); 4,02 - 4,10 (m, IH); 4,30 - 4,42 (m, IH); 4,85 (br. s, IH); 6,90 - 7,60 (m, 10H); 8,38 - 8,57 (m, 3H) MS (FAB): m/e 591,4 (M+, 100)
Príklad 36 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2’S*,3'S’*)]-2-[2’-Hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-N-(metylsulfonyl)-aminofenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 70 mg (0,17 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 1 B, 40 mg (0,17 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 22C, 35 mg (0,17 mmol) DCC a 23 mg (0,17 mmol) HOBT.H20 v 2 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 1 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 72 mg bielistej pevnej látky.
Výťažok: 69 % ‘H NMR (CDClj): δ 1,14 (s, 9H); 1,19 - 2,68 (m, 19H);
2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,92 - 3,06 (m, 4H); 3,43 - 3,55 (m, IH); 4,01 -4,10 (m, IH); 4,58 -4,70 (m, IH); 5,66 (s, IH); 6,37 (br. s, IH); 6,82 - 6,93 (m, 2H); 7,10 - 7,39 (m, 6H); 7,48 (d, J = 8,16 Hz, IH)
IR (KBr): 3691; 3600 - 3300 (br); 2929; 2866; 1672; 1603; 1513; 1455; 1399; 1368; 1327; 1277; 1154; 1047; 972; 909; 877 cm’1
MS (FD) m/e (M+,100)
Príklad 37 [3S-(3R*,4aR*,8aR*2'S'*,3'S’*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-5-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v píldade 1 použitím 18,5 mg (0,046 mmol) titulnej zlúčeniny pípravy IB, 8,14 mg (0,046 mmol) titulnej zlúčeniny pípravy 20, 9,48 mg (0,046 mmol) DCC a
6,21 mg (0,046 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetra
SK 284115 Β6 hydrofuránu. Vzniknutý materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 2 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 11 mg peny. Výťažok: 43 % ‘H NMR (CDClj): δ 1,20 (s, 9H); 1,25 - 2,02 (m, 15H); 2,28 (m, 2H); 2,46 - 2,70 (m, 4H); 2,99 (m, 2H); 3,21 (m, IH); 3,35 (m, IH); 3,98 (m, IH); 4,49 (m, IH); 5,75 (br. s, IH); 6,38 (m, 3H); 6,83 (t, IH); 7,21 - 7,33 (m, 5H)
Príklad 38 [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2'5*,3'5*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-(5'(6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinol-5-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 15 mg (0,035 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 6,5 mg (0,035 mmol) kyseliny 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-chinolínkarboxylovej, 7,15 mg (0,035 mmol) DCC a 4,7 mg (0,035 mmol) HOBT.H2O v ml tetrahydrofuránu a 1 ml dimetylformamidu. Vzniknutý materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 3 - 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 12,5 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 60 %
HR MS (FAB) m/e pre C36H47N40jS vypočítané: 603,3369 namerané: 603,3386
Príklad 39 [3S-(3Ä*,4<jÄ*,8aÄ*,2'5*,3'5*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2,6-dimetyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 1 použitím 20 mg (0,046 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 8G, 11,53 mg (0,0694 mmol) kyseliny 2,6-dimetyl-3-hydroxybenzoovej, 9,54 mg (0,046 mmol) DCC a 6,25 mg (0,046 mmol) HOBT.H2O v ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý materiál bol čistený radiálnou chromatografiou (1 mm doska, eluent 4 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 14 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 52 %
HR MS (FAB) m/e pre Cj3H4SN3O.S vypočítané: 582,3375 namerané: 582,3373
Príklad 40
2'R-(27?*,3'5*)]-N-terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5,-oxo-5’-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl] benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 40 použitím 100 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24D, 44 mg (0,29 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 23C, 60 mg (0,29 mmol) DCC a 39 mg (0,29 mmol) HOBT.H2O v 4 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 2 - 5 % metanolu v dichlórmetáne).
Bolo získaných 58 mg bieleho prášku.
Výťažok: 42 % [a]D2,34°(c = 3,4; MetOH) ‘H NMR (CDjOD): δ 1,47 (s, 9H); 1,88 (s, 3H); 2,70 - 2,80 (m, IH); 2,95 - 3,10 (m, 3H); 3,25 - 3,40 (m, IH); 3,85 až 3,95 (m, IH); 4,354,45 (m, IH); 4,84 (s, IH); 6,55 - 6,58 (m, IH); 6,74 (d, J = 8,0 Hz, IH); 6,94 (t, J = 7,8 Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 11 H)
IR (CHClj): 3580; 3550 - 3100 (br.); 2929; 2865; 1662; 1596; 1521; 1472; 1455; 1394; 1368; 1293; 1157; 1047; 879; 839 cm’1
MS(FD): m/e 475(M+,100) HR MS (FAB) m/e pre C2jH>5N2O4 vypočítané: 475,2597 namerané: 475,2610
Príklad 41 [2'R-(2'Ä*,3'5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5,-oxo-5'-(2-metyl-5-hydroxymetylfenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 40 použitím 95 mg (0,28 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 24D, 65 mg (0,28 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 27B, 58 mg (0,28 mmol) DCC a 38 mg (0,28 mmol) HOBT.H2O v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu obsahujúceho 0,2 ml dimetylformamidu. Surový produkt bol čistený radiálnou chromatografiou (2 mm doska, eluent 4 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 64,6 mg žiadanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 47 % [a]D-0,003° (c = 1,02; MetOH)
Ή NMR (CDClj): δ 1,44 (s, 9H); 1,98 (s, 3H); 2,70 - 2,85 (m, IH); 3,00 - 3,12 (m, 2H); 3,25 - 3,35 (m, IH); 3,85 až 3,97 (m, IH); 4,00 - 4,10 (m, 2H); 4,35 - 4,46 (m, IH); 4,50 (s, 2H); 6,98 - 7,43 (m, 11 H); 8,06 - 8,18 (m, IH) MS(FD): m/e (M++1,490) Analýza pre C30H3(jN2O4 vypočítané: C 73,74; H 7,43; N 5,52 namerané: C 74,00; H 7,49; N 5,68
Príklad 42 [2'R-(27? *, 3 'S1*)] -N-T erc-butyl- [2'-hydroxy-3 '-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-aminofenyl)pentyl]benzamid
K chladnému (0 °C) roztoku 50 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2,0 ml dimetylformamidu bolo pridaných 22 mg (0,14 mmol) kyseliny 2-metyl-3-aminobenzoovej, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC a 0,081 ml (0,58 mmol) trietylamínu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C zhruba 1 hodinu a potom 16 hodín pri laboratórnej teplote. Do reakčnej zmesi bola potom pridaná voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola sušená, filtrovaná a zahustená pri zníženom tlaku na surový odparok. Tento odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 52 mg bielej pevnej látky (t. t. 105 až 106 °C).
Výťažok: 80 % ’H NMR (CDC13): δ 7,89 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,40 (m, 7H); 6,86 (t, J = 9,0 Hz, IH); 6,12 (s, IH); 5,93 (s, IH);
4,51 (m, IH); 4,02 (m, IH); 3,68 (br. s, 2H); 3,51 (m, 3H); 3,12 (s, 2H); 3,04 (dd, J = 13,4, 10,1 Hz, IH); 2,92 (dd, J = = 13,4, 3,3 Hz, IH); 2,23 (s, 3H); 1,50(s,9H)
IR(KBr): 3304; 3068; 1633; 1516; 1321; 1221; 1076; 746 cm-'
Analýza pre CjjH37N3O3S vypočítané: C 71,32; H 6,71; N 7,56 namerané: C 71,54; H 6,83; N 7,32
Príklad 43 [2'R-(2'Ä*,3'5'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-N-(metyl)aminofenyl)pentyl]benzamid
SK 284115 Β6
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 42 mg (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 28, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Surový produkt bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 102 mg bielej pevnej látky (t. t. 111-113 °C).
Výťažok: 76 % 'H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,75 (m, 2H); 7,52 - 7,21 (m, 9H); 7,00 (t, J = 7,9 Hz, IH); 6,62 (t, J = 7,4 Hz, IH);
6,41 (d, J = 9,1 Hz, IH); 6,09 (d, J = 5,8 Hz, IH); 5,91 (s, IH); 4,48 (m, IH); 4,01 (m, IH); 3,69 (s, IH); 3,50 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 1,45(3, 9H) Analýza pre Ο34Η39Ν3Ο38 vypočítané: C 71,67; H 6,89; N 7,37 namerané: C 71,92; H 6,74; N 7,42
Príklad 44 [27?-(27?*,37>*)]-N-Terc-butyl-2-[2l-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4’-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-3-aminofenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 48 mg (0,28 mmol) kyseliny 2-chlór-3-aminobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 97 mg bielej pevnej látky (t. t. 107 až 108 °C).
Výťažok: 72 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,78 (m, 2H); 7,61 - 7,23 (m, 9H); 6,95 (t, J = 7,8 Hz, IH); 6,78 (m, IH); 6,52 (d, J = = 7,9 Hz, IH); 6,05 (d, J = 6,0 Hz, IH); 5,92 (s, IH); 4,51 (m, IH); 4,21 (s, 2H); 4,16 (m, IH); 3,51 (m, 2H); 3,01 (m, 3H); 1,49 (s, 9H)
Analýza pre CjjHjjhEOjSCl vypočítané: C 66,71; H 5,95; N 7,29 namerané: C 66,85; H 6,06; N 7,42
Príklad 45 [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-bróm-3-aminofenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 61 mg (0,28 mmol) kyseliny 2-bróm-3-aminobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 102 mg bielej pevnej látky (t. t. 110-112 °C).
Výťažok: 71 % 'H NMR (CDClj): δ 7,88 (s, IH); 7,78 (m, 2H); 7,60 - 7,25 (m, 9H); 6,95 (t, J = 7,8 Hz, IH); 6,78 (m, IH); 6,52 (d, J = = 7,9 Hz, IH); 6,10 (d, J = 6,1 Hz, IH); 4,52 (m, IH); 4,21 (s, 2H); 4,15 (m, IH); 3,50 (m, 2H); 3,00 (m, 3H); 1,49 (s, 9H)
Analýza pre C32H34N3O3SBr vypočítané: C 61,93; H 5,52; N 6,77 namerané: C 61,82; H 5,83; N 6,63
Príklad 46 [2'R-(2'R* 3'5'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 75 mg (0,18 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 32 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 23C, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC a 0,12 ml (0,88 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 52 mg bielej pevnej látky (t. t. 119 až 120 °C).
Výťažok: 53 % ’H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,76 (m, 3H); 7,48 (m, 6H); 6,79 (m, 4H); 6,52 (d, J = 9,2 Hz, IH); 6,23 (s, IH); 5,92 (s, IH); 4,50 (s, IH); 4,02 (m, IH); 3,49 (m, 3H); 3,03 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, IH); 2,97 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, IH); 2,25 (s, 3H); 1,49 (s, 9H) IR (KBr): 3297; 1636; 1518; 1284; 1221; 1073; 746 cm'1
Analýza pre C33H36N2O4S vypočítané: C 71,19; H 6,52; N 5,03 namerané: C 70,95; H 6,59; N 4,87
Príklad 47 [2'R-(27?*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-5-aminofenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 44 mg (0,28 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 29, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 101 mg bielej pevnej látky (t. t. 106- 107 °C).
Výťažok: 79 % 'H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,76 (m, 3H); 7,40 - 7,25 (m, 7H); 6,85 (t, J = 9,0 Hz, IH); 6,62 (d, J = 7,7 Hz, IH);
6,43 (d, J = 9,0 Hz, IH); 6,08 (d, J = 5,8 Hz, IH); 5,89 (s, IH); 4,51 (m, IH); 4,02 (m, IH); 3,70 (br. s, 2H); 3,50 (m, 3H); 3,04 (dd, J = 13,3, 10,1 Hz, IH); 2,92 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, IH); 2,21 (s, 3H); 1,50 (s, 9H)
Analýza pre C33H37N3O3S vypočítané: C 71,32; H 6,71; N 7,56 namerané: C 71,64; H 6,93; N 7,45
Príklad 48 [2'R-(27?*, 3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5’-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentylj-1 -naftylamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 26D v 2 ml dimetylformamidu, 35 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 23C, 29 mg (0,21 mmol) HOBT, 40 mg (0,21 mmol) EDC a 0,15 ml (1,10 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 106 mg bielej pevnej látky (t. t. 115 až 117 °C).
Výťažok: 82 % 'H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,76 (m, 2H); 7,53 - 7,24 (m, 11 H); 6,85 (t, J = 7,6 Hz, IH); 6,73 (m, 2H); 6,63 (d, J = 5,7 Hz, IH); 6,51 (d, J = 9,2 Hz, IH); 6,10 (s, IH); 5,90 (s, IH); 4,50 (m, IH); 4,09 (m, IH); 3,48 (m, 2H); 3,10 (dd,
J = 12,9, 9,7 Hz, IH); 2,88 (dd, J = 12,9, 3,2 Hz, 1 H); 2,13 (s, 3H); 1,46 (s, 9H)
Analýza pre Cj7H38N2O4S vypočítané: C 73,24; H 6,31; N 4,62 namerané: C 73,46; H 6,70; N 4,35
Príklad 49 [2'R-(2'Ä*,3'5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-3-aminofenyl)pentyl]-l-naftylamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 26D v 2 ml dimetylformamidu, 39 mg (0,23 mmol) kyseliny 2-chlór-3-aminobenzoovej, 29 mg (0,21 mmol) HOBT, 40 mg (0,21 mmol) EDC a 0,15 ml (1,10 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 1,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 97 mg bielej pevnej látky (t. 1.110 až 112 °C).
Výťažok: 74 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,81 (m, 4H); 7,75 - 7,21 (m, 9H); 6,95 (t, J = 7,8 Hz, IH); 6,75 (m, IH); 6,51 (d, J = = 8,2 Hz, IH); 6,12 (d, J = 5,9 Hz, IH); 5,95 (s, IH); 4,50 (m, IH); 4,21 (s, 2H); 4,15 (m, IH); 3,51 (m, 2H); 3,00 (m, 3H); 1,49 (s, 9H)
Analýza pre C36H3(jN3O3SCl vypočítané: C 69,05; H 5,79; N 6,71 namerané: C 69,21; H 5,85; N 6,54
Príklad 50 [2'R-(2'Ä*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4’-aza-5'-oxo-5'-(3''-amiofenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 38 mg (0,28 mmol) kyseliny 3-aminobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 90 mg bielej pevnej látky (t. t. 101 až 102 °C).
Výťažok: 72 % 'H NMR (CDClj): δ 7,87 (s, IH); 7,78 (m, 2H); 7,61 - 7,22 (m, 10H); 6,96 (t, J = 7,7 Hz, IH); 6,76 (m, IH); 6,52 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,04 (d, J = 6,1 Hz, IH); 5,91 (s, IH); 4,50 (m, IH); 4,20 (s, 2H); 4,15 (m, IH); 3,50 (m, 2H); 3,01 (m, 3H); 1,49 (s, 9H)
Analýza pre CjjHj-NjOjS vypočítané: C 70,95; H 6,51; N 7,76 namerané: C 71,21; H 6,72; N 7,72
Príklad 51 [2,R-(2'Ä*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2,-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxyfenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 50 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 20 mg (0,14 mmol) kyseliny 3-hydroxybenzoovej, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC a 0,081 ml (0,58 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 50 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 36 mg bielej pevnej látky (t. 1.125 - 128 °C). Výťažok: 57 % 'H NMR (CDClj): δ 7,87 (s, IH); 7,73 (m, 3H); 7,50 - 7,20 (m, 7H); 7,15 - 6,95 (m, 4H); 6,80 (m, IH); 6,50 (s, IH); 6,30 (m, IH); 5,95 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,10 (m, 2H);
3,45 (m, 2H); 3,03 (dd, J = 13,4,10,5 Hz, IH); 2,90 (dd, J = = 13,4, 3,5 Hz, IH); 1,46 (s, 9H) HR MS (FAB) m/e pre C32H34N2O4S vypočítané: 675,1294 namerané: 675,1311
Príklad 52 [2'R-(2'Ä*,3S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5,-(2-metylfenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 50 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 19 mg (0,14 mmol) kyseliny 2-metylbenzoovej, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC a 0,081 ml (0,58 mmol) trietylamínu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 40 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 33 mg bielej pevnej látky (t. t. 85 - 87 °C). Výťažok: 52 %
Ή NMR (CDClj): δ 7,89 (d, J = 1,0 Hz, IH); 7,76 (m, 3H); 7,52-7,15 (m, 11 H); 7,02 (t, J = 7,4 Hz, IH); 6,48 (d, J = = 9,0 Hz, IH); 6,08 (d, J = 6,1 Hz, IH); 5,89 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,02 (m, IH); 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,00 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, IH); 2,92 (dd, J = 13,4, 3,6 Hz, IH); 2,46 (s, 3H); 1,45 (s, 9H)
HR MS (FAB) m/e pre C33H36N2O3S vypočítané: 673,1501 namerané: 673,1504
Príklad 53 [2'R-(2'Ä*,3'S’*)]-N-Terc-butyl-2-[2l-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4’-aza-5'-oxo-5’-(2-metyl-3,5-diaminofenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 50 mg (0,12 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2 ml dimetylformamidu, 23 mg (0,14 mmol) kyseliny 2-metyl-3,5-diaminobenzoovej, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC a 0,081 ml (0,58 mmol) trietylamínu. Surový olejovitý odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 28 mg temer bieleho prášku (t. t. 125 - 128 °C).
Výťažok: 42 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,90 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,70 (m, 3H); 7,53 - 7,20 (m, 10H); 6,35 (d, J = 9,3 Hz, IH); 6,15 (br. m, IH); 6,01 (d, J = 2,1 Hz, IH); 5,92 (s, IH); 5,83 (d, J = 2,1 Hz, IH); 4,50 (m, IH); 3,96 (m, IH); 3,50 (m, 4H); 3,03 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, IH); 2,91 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, IH); 2,10 (s, 3H); 1,47 (s, 9H)
HR MS (FAB) m/e pre Cj3H38N4O3S vypočítané: 703,1719 namerané: 703,1733
Príklad 54 [2'R-(2'ft*,3\S’*)j-N-Terc-butyl-2-[2’-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2,3-dichlórfenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 75 mg (0,18 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 1 ml dimetylformamidu, 40 mg (0,21 mmol) kyseliny 2,3-dichlórbenzoovej, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC a 0,12 ml (0,88 mmol) trietylamínu. Surový olejovitý odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 25 - 50 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 75 mg bielej pevnej látky (t. t. 116- 119 °C).
Výťažok: 74 %
SK 284115 Β6 'H NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,75 (m, 3 H); 7,52 - 7,20 (m, 9H); 7,13 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, IH); 7,00 (t, J = 7,8 Hz, IH); 6,64 (d, J = 9,9 Hz, IH); 5,88 (br. s, IH); 4,52 (m, IH); 4,03 (m, IH); 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,00 (m, 2H);
1,44 (s, 9H)
Analýza pre Cj2H32N20jSC12 vypočítané: C 64,53; H 5,42; N 4,70 namerané: C 64,54; H 5,50; N 4,73
Príklad 55 [2'R-(2'R*,3'S’*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yItiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-5-aminofenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 75 mg (0,18 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 1 ml dimetylformamidu, 36 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 29, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC a 0,12 ml (0,88 mmol) trietylamínu. Surový olejovitý odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 50 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 90 mg bielej pevnej látky (t. t. 109 až 110 °C).
Výťažok: 90 % 'H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,52 - 7,21 (m, 10H); 7,04 (d, J = 8,3 Hz, IH); 6,73 (m, IH); 6,55 (m, 2H); 5,92 (br. s, IH); 4,50 (m, IH); 3,99 (m, 2H); 3,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 3,02 (m, 2H); 1,45 (s, 9H) Analýza pre Cj2Hj4NjOjSC1 vypočítané: C 66,71; H 5,95; N 7,29 namerané: C 66,94; H 6,34; N 6,92
Príklad 56 [2'R-(2'Ä*,3'5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-chlór-3-hydroxyfenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 42 použitím 75 mg (0,18 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 1 ml dimetylformamidu, 36 mg (0,21 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 14, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC a 0,12 ml (0,88 mmol) trietylaminu. Surový olejovitý odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 25 - 50 % etylacetátu v hexáne). Získalo sa 71 mg bielej pevnej látky (t. t. 104- 105 °C).
Výťažok: 71 %
Ή NMR (CDClj): δ 7,90 (d, J = 1,0 Hz, IH); 7,70 (m, 3H);
7,52 - 7,19 (m, 8H); 7,00 (m, 2H); 6,87 (m, IH); 6,64 (d, J = 9,1 Hz, IH); 5,89 (s, IH); 4,52 (s, IH); 4,04 (m, IH);
3,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 3,05 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 2H);
2,94 (dd, J = 13,4,3,6 Hz, IH); 1,45 (s, 9H) Analýza pre CjjHhNjO^SCI vypočítané: C 66,59; H 5,76; N 4,85 namerané: C 66,64; H 5,90; N 4,93
Príklad 57 [2'R-(2'R* 3'ó*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(izochinol-5-yl)pentyl]benzamid
K roztoku 0,40 g (0,95 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E a 134 pl (1,22 mmol) N-metylmorfolínu v 15 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 0,45 g (1,33 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 30C. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 8 hodín a potom bola zriedená etylacetátom. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola postupne premytá vodou a roztokom chloridu sodného a zahustená na surový produkt. Surový produkt bol čistený rýchlou chromatografiou (silikagél, 4 % metanolu v dich lórmetáne). Bolo získaných 0,53 g bielej pevnej látky (t. t. 109 ažll2°C).
Výťažok: 97 % ‘H NMR (CDClj): δ 9,19 (s, IH); 8,50 (d, J = 4,6 Hz, IH);
8,23 (d, J = 5,9 Hz, IH); 7,92 (m, 2H); 7,76 (m, 3H); 7,56 (m, 3H); 7,43 (m, 3H); 7,32 (m, 2H); 7,24 (m, IH); 6,88 (d, J = 9,0 Hz, IH); 6,05 (br. s, IH); 5,93 (s, IH); 4,64 (m, IH); 4,12 (m, IH); 3,51 (d, J = 6,3 Hz, 2H);3,01 (m, 2H); 1,40 (s, 9H)
IR(film): 3428; 3019; 2978; 1647; 1514; 1215; 750 cm'1 HR MS pre CjjHjsNjOjSíMH^) vypočítané: 578,2477 namerané: 578,2468
Analýza pre C35H35N3O3S.0,17 CH2C12 vypočítané: C 71,33; H 6,02; N 7,10; S 5,41 namerané: C 71,35; H 6,00; N 7,09; S 5,44
Príklad 58 [2'R-)27?*,3'.S’*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5 '-oxo-5'-(1 ,2,3 ,4-tetrahydroizochinol-5 -yl)pentyl]benzamid
K roztoku 0,15 g (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 57 v 6 ml kyseliny octovej bolo pridaných 0,08 g (1,27 mmol) trihydridokyanoboritanu sodného. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 3 hodiny a potom bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Žiadaná zlúčenina potom bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli premyté postupne vodou, roztokom chloridu sodného a zahustené pri zníženom tlaku na penu. Táto pena bola čistená rýchlou chromatografiou (silikagél, eluent 4 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 0,10 g bielej amorfnej látky (t. t.. 197 - 199 °C). Výťažok: 66 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,85 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,50 - 7,20 (m, 7H); 7,06 (m, IH); 6,95 (m, 2H); 6,59 (d, J = 9,1 Hz, IH); 6,02 (s, IH); 4,48 (br. s, IH); 4,00 (br. s, IH); 3,98 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,01 (s, IH); 2,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 2,89 (m, 3H); 1,44 (s, 9H); OH nepozorovaný IR(film): 3418; 3281; 3019; 1632; 1516; 1215; 756 cm·1 HRMS pre CjÄqNjOjS vypočítané: 582,2790 namerané: 582,2792
Analýza pre CjjHjjNjOjS.O,!? CH2C12 vypočítané: C 70,85; H 6,65; N 7,05; S 5,38 namerané: C 70,85; H 6,74; N 7,16; S 5,42
Príklad 59 [2'R-(2'Ä *,3 S *)] -N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3 -naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-N-(metyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-5-yl)pentyl]benzamid
K horúcemu (60 °C) roztoku 0,11 g (0,19 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 57 v 3 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 53 mg (1,40 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a 75 μΐ kyseliny mravčej. Po zhruba 1 hodine bola reakcia zastavená pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Žiadaná zlúčenina potom bola extrahovaná etylacetátom a organické extrakty boli postupne premyté vodou a roztokom chloridu sodného a potom zahustené na penu. Táto pena bola čistená rýchlou chromatografiou (silikagél, eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 0,05 g bielej amorfnej pevnej látky (t. t. 110 -113 °C). Výťažok: 44 % 'H NMR (CDClj): δ 7,86 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,50 - 7,20 (m, 7H); 7,00 (m, 3H); 6,46 (d, J = 9,0 Hz, IH); 6,13 (d, J = = 5,0 Hz, IH); 5,96 (s, IH); 4,45 (m, IH); 3,97 (m, IH); 3,54 (s, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,20 - 2,90 (m, 4H); 2,60 (t, J = = 5,9 Hz, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,44 (s, 9H)
IR (film): 3432; 3019; 2976; 1645; 1516; 1215; 756 cm’1
SK 284115 Β6
HR MS pre C3t)H41NjOjS (MH+) vypočítané: 596,2947 namerané: 596,2939 Analýza pre C36H41N3O3S.0,32 CH2C12 vypočítané: C 70,02; H 6,74; N 6,75; S 5,15 namerané: C 70,03; H 6,74; N 6,81; S 5,24
Príklad 60 [2'R-(2'/?*,3'5'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(l,2,3’l,4-tetrahydroizochinol-5-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 58.
'H NMR (CDClj): δ 7,42 (m, 10H); 7,00 (m, 3H); 6,28 (d, J = 9,4 Hz, IH); 5,95 (s, IH); 4,60 (m, 1 H); 3,95 (br. s, 3H); 3,20 - 2,80 (m, 7H); 2,62 (m, 1 H); 1,47 (s, 9H) Analýza pre C31H37NjO3.MetOH vypočítané: C 72,29; H 7,77; N 7,90 namerané: C 72,61; H 7,58; N 7,61
Príklad 61 [2'R-(2'Ä*,35'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(naft-1 -yl)pentyl]benzamid
K chladnému (0 °C) roztoku 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E v 2,0 ml dimetylformamidu bolo pridaných 45 mg (0,26 mmol) kyseliny 1-naftoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu. Vzniknutá reakčná zmes reagovala zhruba 1 hodinu pri 0 °C, 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom bola zriedená 10 ml etylacetátu. Vzniknutá zmes bola premytá vodou, sušená síranom sodným, filtrovaná a potom zahustená pri zníženom tlaku na odparok. Tento odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 5 % metanolu v dichlórmetáne). Bolo získaných 82 mg bielej pevnej látky (t. t. 92 - 95 °C).
Výťažok: 63 % 'H NMR (CDClj): δ 8,35 (br. s, IH); 7,95 - 7,68 (m, 73H); 7,62 - 7,30 (m, 10H); 6,71 (d, J = 8,9 Hz, IH); 6,10 (d, J = = 6,2 Hz, IH); 5,89 (s, IH); 4,61 (m, IH); 4,26 (m, IH);
3,51 (m, J = 8,9 Hz, 21 H); 3,0 (m, 2H); 1,51 (s, 9H) Analýza pre Cj6Hj6N20jS vypočítané: C 74,97; H 6,29; N 4,86 namerané: C 75,13; H 6,45; N 4,49
Príklad 62 [2'R-(27? *,3’S*)J -N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3 ’-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(indol-4-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 42 mg (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 32, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 43 mg bielej pevnej látky (t. 1.109 -110 °C). Výťažok: 35 % 'H NMR (CDClj): δ 8,45 (br. s, IH); 7,90 (s, IH); 7,76 (m, 3H); 7,57 - 7,23 (m, 10H); 7,19 - 6,98 (m, 3H); 6,24 (d, J = = 6,2 Hz, IH); 5,97 (s, IH); 4,63 (m, IH); 4,13 (m, IH);
3,51 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 1,49 (s, 9H)
Analýza pre C34H3t)NjOjS vypočítané: C 72,18; H 6,24; N 7,43 namerané: C 72,31; H 6,37; N 7,22
Príklad 63 [2'R-(2’Ä*,3l5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3,-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinol-5-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 57 použitím 60 mg (0,15 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 42 μΐ (0,38 mmol) N-metylmorfolínu a 74 mg (0,38 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 31 v 2 ml tetrahydrofuránu. Získalo sa 45 mg bielej pevnej látky.
Výťažok: 54 %
Ή NMR (CDClj): δ 8,85 (m, IH); 8,75 (m, IH); 8,75 (d, J = 8,21 Hz, IH); 8,07 (m, 2H); 7,95 (s, IH); 7,76 (m, 3H); 7,64 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,38 (m, 3H); 7,25 (m, IH); 4,88 (s, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,05 (m, IH); 3,69 (dd, J = 14,0, 2,9 Hz, IH); 3,23 (m, IH); 3,05 (m, 2H); 1,32 (s, 9H)
IR (KBr): 3485; 3429; 3279; 3061; 2964; 1638; 1543; 1454; 1364; 1319; 1219; 1072; 806; 746 cm’1
HR MS pre C.jHjsNjOjS (MH4) vypočítané: 578,2477 namerané: 578,2491
Analýza pre CjSHj5N3O3S.0,6 H2O vypočítané: C 71,42; H 6,20; N 7,14; S 5,45 namerané: C 71,44; H 6,16; N 7,19; S 5,41
Príklad 64 [2'R-(2'Ä*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5’-(l,2,3,4-tetrahydrochinol-5-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 58 použitím 23 mg (0,36 mmol) trihydridokyanoboritanu sodného, 41 mg (0,07 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 63 a 2 ml kyseliny octovej. Získalo sa 24 mg bielej amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 60 % 'H NMR (CDClj): δ 7,88 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,42 (m, 6H); 6,79 (t, J = 7,73 Hz, IH); 6,54 (d, J = 7,28 Hz, IH);
6.44 (d, J = 8,15 Hz, 2H); 6,10 (br. s, IH); 5,91 (br. s, IH);
4.45 (m, IH); 4,05 (m, IH); 3,48 (m, 2H); 3,24 (t, J = 5,50 Hz, 2H); 2,89 (m, 4H); 1,85 (m, 2H);l,46(s,9H)
ÍR (KBr): 3450; 2972; 1638; 1618; 1591; 1512; 1454; 1309; 1119; 1134; 1086; 814; 698; 621 cm1
HR MS pre C35H40N3O3S (MH*) vypočítané: 582,2790 namerané: 582,2792
Príklad 65 [2'R-(2'Ä*,3'5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3l-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[indolin-4-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 42 mg (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 32, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 1,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 12 mg bielej pevnej látky (t. t. 83 - 84 °C). Výťažok: 9 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,99 (s, IH); 7,76 (m, 3H); 7,69 - 7,23 (m, 10H); 7,10 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,60 (d, J = 8,9 Hz, IH); 5,99 (d, J = 6,2 Hz, IH); 5,89 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,11 (m, IH); 3,44 (m, 6H); 3,01 (m, 2H); 1,49 (s, 9H) Analýza pre C34Hj7N30jS vypočítané: C 71,92; H 6,57; N 7,40 namerané: C 72,21; H 6,72; N 7,26
Príklad 66 [2'R-(2'Ä*,3'S'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinol-4-yl)-pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 45 mg (0,26 mmol) kyseliny chinolín-4-karboxylovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylaminu v 2 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 42 mg bielej pevnej látky (t. t. 89 až 92 °C).
Výťažok: 32 % 'H NMR (CDClj): δ 8,59 (s, IH); 8,33 (d, J = 7,9 Hz, IH); 8,09 (d, J = 8,4 Hz, IH); 7,93 (s, IH); 7,80 - 7,71 (m, 4H); 7,69 - 7,25 (m, 8H); 7,15 (s, IH); 6,88 (d, J = 8,4 Hz, IH); 5,799 (s, IH); 5,85 (s, IH); 4,63 (m, IH); 4,21 (m, IH);
3,51 (d, j = 6,2 Hz, 2H); 3,02 (m, 2H); 1,3 9(s,9H) Analýza pre C35H35N3O3S vypočítané: C 72,76; H 6,11; N 7,27 namerané: C 72,91; H 6,33; N 7,36
Príklad 67 [2'R-(2'Ä*,3'5*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2’’-metyl-3-nitrofenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 47 mg (0,26 mmol) kyseliny 2-metyl-3-nitrobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2,0 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne).
Získalo sa 100 mg bielej pevnej látky (t. t. 80 - 81 °C). Výťažok: 74 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,75 (m, 3H); 7,65 - 7,25 (m, 2H); 7,10 (d, J = 7,9 Hz, IH); 6,63 (d, J = 8,9 Hz, IH); 5,97 (d, J = 6,0 Hz, IH); 5,87 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,11 (m, IH); 3,44 (m, J = 6,3 Hz, 2H); 3,03 (dd, J = 13,3, 10,2 Hz, IH); 2,28 (dd, J = 13,5 Hz, lH);2,53(s,3H);l,47(s,9H) Analýza pre C33H35N3O5S vypočítané: C 67,67; H 6,02; N 7,17 namerané: C 67,83; H 5,93; N 7,05
Príklad 68 [2'R-(2'7í*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-nitro-6-metylfenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 47 mg (0,26 mmol) kyseliny 2-metyl-5-nitrobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2,0 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 102 mg bielej pevnej látky (t. t. 85 - 88 °C). Výťažok: 75 %
Ή NMR (CDClj): δ 8,17 (s, IH); 8,07 (d, J = 8,4 Hz, IH); 7,78 (m, 2H); 7,59 - 7,22 (m, 10H); 6,71 (d, J = 8,9 Hz, IH); 6,03 (d, J = 6,1 Hz, IH); 5,90 (s, IH); 4,52 (m, IH); 4,13 (m, IH); 3,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,03 (dd, J = 13,3, 9,61 Hz, IH); 2,90 (dd, J = 13,3, 3,72 Hz, 1 H); 2,55 (s, 3H);l,43(s, 9H)
Analýza pre C33H35N3O5S vypočítané: C 67,67; H 6,02; N 7,17 namerané: C 67,92; H 6,22; N 7,02
Príklad 69 [2'R-(27?*,3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5-(l-N-(metyl)indol-4-yl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 46 mg (0,26 mmol) kyseliny l-N-metylindol-4-karboxylovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 1 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 42 mg bielej pevnej látky (t. t. 86 - 89 °C).
Výťažok: 31 % 'H NMR (CDClj): δ 7,88 (s, IH); 7,79 - 7,65 (m, 3H); 7,53 až 6,95 (m, 13H); 6,22 (d, J = 6,3 Hz, IH); 5,99 (s, IH); 4,67 (m, IH); 4,13 (m, IH); 3,75 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,03 (m, 2H);l,49(s,9H)
Analýza pre C35H35N3O3S vypočítané: C 72,51; H 6,43; N 7,25 namerané: C 72,83; H 6,51; N 7,15
Príklad 70 [2'R-(27f*,3'S'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3,4-dihydroxyfenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25 E , 44 mg (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 33C, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2,0 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 76 mg bielej pevnej látky (t. t. 121 až 123 °C).
Výťažok: 58 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,89 (s, IH); 7,75 (m, 2H); 7,55 - 7,22 (m, 10H); 6,85 (t, J = 7,9 Hz, IH); 6,72 (m, 2H); 6,61 (d, J = 5,7 Hz, IH); 6,50 (d, J = 9,4 Hz, IH); 6,13 (s, IH); 5,92 (s, IH); 4,51 (m, IH); 4,09 (m, IH); 3,51 (m, 2H); 3,12 (dd, J= 13,1, 10Hz, IH); 2,87 (dd, J = 13,1,3,1 Hz, 1 H); 2,13 (s, 3H); 1,46 (s, 9H)
Analýza pre C3jH36N2O5S vypočítané: C 69,21; H 6,34; N 4,89 namerané: C 69,43; H 6,72; N 4,72
Príklad 71 [2'R-(27?*3'S*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxyfenyl)pentyl]benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 45 mg (0,26 mmol) kyseliny 2-chlór-4-aminobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2,0 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografíou (eluent 2 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 92 mg bielej pevnej látky (t. t. 102 až 104 °C).
Výťažok: 69 % 'H NMR (CDClj): δ 7,88 (s, IH); 7,77 (m, 2H); 7,61 - 7,23 (m, 9H); 6,95 (t, J = 7,70 Hz, IH); 6,75 (m, IH); 6,51 (d, J = 7,8Hz, IH); 6,06 (d, J = 6,l Hz, lH);5,90(s, 1H);4,51 (m, IH); 4,20 (s, 2H); 4,12 (m, IH); 3,50 (m, 2H); 3,01 (m, 3H); 1,48 (s, 9H)
SK 284115 Β6
Analýza pre C32H34NjO3SC1 vypočítané: C 66,71; H 5,95; N 7,29 namerané: C 66,92; H 5,97; N 7,16
Príklad 72 [2'R-(2'Ä*,3'5'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-5-hydroxyfenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 47 mg (0,26 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 29B, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 40 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2,0 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 86 mg bielej pevnej látky (t. t. 104 až 106°C).
Výťažok: 67 % ’H NMR (CDClj): δ 7,85 (s, IH); 7,72 (m, IH); 7,60 - 7,22 (m, 9H); 6,92 (t, J = 7,50 Hz, IH); 6,72 (m, IH); 6,50 (d, J = 7,6 Hz, IH); 5,96 (s, IH); 5,90 (s, IH); 4,50 (m, IH); 4,02 (m, IH); 3,51 (m, 2H); 3,01 (m, 3H); 2,36 (s, 3H);
1,45 (s, 9H)
Analýza pre CjjH37N30jS vypočítané: C 71,32; H 6,71; N 7,56 namerané: C 71,56; H 6,76; N 7,52
Príklad 73 [2'R-(2'Ä*,3'5'*)]-N-Terc-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naft-2-yltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-hydroxy-4-aminofenyl)pentyljbenzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená v podstate v súlade s postupom opísaným v príklade 61 použitím 100 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 25E , 40 mg (0,26 mmol) kyseliny 3-hydroxy-4-aminobenzoovej, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC a 0,16 ml (1,20 mmol) trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu. Surový odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (eluent 3 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 43 mg bielej pevnej látky (t. t. 119-122 °C).
Výťažok: 34 % ‘H NMR (CDClj): δ 7,91 (s, IH); 7,75 (m, 2H); 7,60 - 7,20 (m, 10H); 6,96 (t, J = 7,9 Hz, IH); 6,75 (m, IH); 6,55 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,10 (s, IH); 5,95 (s, IH); 4,51 (m, IH);
4,23 (s, 2H); 4,12 (m, IH); 3,52 (m, 2H); 3,00 (m, 3H); 1,48 (s, 9H)
Analýza pre C32Hj5N3O4S vypočítané: C 68,92; H 6,33; N 7,53 namerané: C 69,12; H 6,57; N 7,32
Reakčná schéma III uvádza štruktúry zlúčenín uvedených v príkladoch 74A až 74L.
Reakčná schéma III
nasledujúca strana
SK 284115 Β6
Príklad 74
A. N-(Benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)-D,L-alanín
Do 500 ml banky boli umiestnené 3,0 g 3-(2-tienyl)-D,L-alanínu (opticky aktívny materiál v L-forme dodáva Aldrich alebo Sigma a dajú sa použiť na získanie opticky aktívneho produktu) v 75 ml vody a 60 ml dioxánu. Po pridaní 5,6 g K2CO3 a 2,85 ml benzylesteru kyseliny chlórmravčej bola zmes intenzívne miešaná 1 hodinu. TLC (EtOAG/AcOH/CH3CN/H2O v pomere 21 : 7 : 7 : 9) dokázala neprítomnosť počiatočného materiálu. Bol pozorovaný produkt s vyšším Rf. Dioxán bol odparený a vodná vrstva bola premytá Et2O (75 ml). Vodná vrstva bola zmiešaná s CH2C12 (150 ml) a okyslená 5 mol/1 HC1 na pH = 2,0. Žiadaný N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)-D,L-alanín bol extrahovaný CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, vysušená Na2SO4, filtrovaná a odparená. Bolo získaných 5,05 g žiadaného N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)-D,L-alanínu. Výťažok: 98 % ’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,37 (m, 5H); 7,18 (d, J = 4 Hz, IH); 6,95 (m, IH); 6,83 (m, IH); 5,35 (d, J = 8 Hz, IH); 5,15 (s, 2H); 4,70 (m, IH); 3,40 (m, 2H)
B. N-(Benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)-L-alanínterc-butylamid
Do 500 ml banky bolo umiestnených 8,06 g titulnej zlúčeniny príkladu 74A - N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)L-alanínu - v 130 ml THF. Roztok bol ochladený na 0 °C. Dve minúty po pridaní N-metylmorfolínu (4,23 ml) bol pridaný izobutylester kyseliny chlórmravčej (4,04 ml). Zmes bola miešaná 15-20 minút a bolo pridaných 3,74 ml terc-butylamínu. Kúpeľ bol odstránený a zmes bola miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes bola zahustená na rotačnej odparke a zvyšok rozpustený v etylacetáte. Roztok odparku bol premytý postupne H2O, HC1 a nasýteným roztokom NaHCOj. Organická fáza bola oddelená, vysušená Na2SO4 a odparená na olejovitý zvyšok. Olejovitý zvyšok bol rozpustený v 100 ml horúceho hexánu a státím v chladničke cez noc bola získaná pevná látka. Hexán bol dekantovaný a po vysušení sa získalo 9,25 g N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-tienyl)-L-alanínterc-butylamidu.
Výťažok: 97 % 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,37 (s, 5H); 7,20 (d, J = 4 Hz, IH); 6,95 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, IH); 6,87 (d, J = 4 Hz, IH); 5,52 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,27 (m, IH); 3,27 (m, 2H); 1,23 (s, 9H)
C. N-Terc-butyl-5-benzyloxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín-6S-N-terc-butylkarboxamid
Do 50 ml banky bolo umiestnených 500 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74B - N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-ticnyl)-L-alanín-terc-butylamidu - v 12 ml 1,1,2-trichlóretánu. Boli pridané 2 ml TFA a potom 2 ml dimetoxyetánu. Zmes bola refluxovaná a každých 5 minút bola sledovaná TLC. Po 15 minútach TLC dokázala, že počiatočný materiál zreagoval. Sotva vznikol žiadaný produkt, bolo zahrievanie ukončené a reakčná zmes vliata do 30 ml vody obsahujúcej 3,5 g K2CO3 a 40 ml CH2C12. Zmes bola prenesená do deliaceho lievika, organická vrstva bola oddelená, sušená Na2SO4, filtrovaná a odparená na olejovitý odparok. Produkt bol čistený rýchlou chromatografiou na 25 g (SiO2) s 3 % EtOAc/CH2CI2. Získalo sa 357 mg N-terc-butyI-5-benzyloxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín-6S-N-terc-butylkarboxamidu. Čas 15 minút od začiatku refluxu do ukončenia zahrievania a okamžité spracovanie sú veľmi dôležité z hľadiska zabránenia vedľajším reakciám.
Výťažok: 69 % 'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 7,35 (s, 7H); 6,83 (m, IH); 5,15 (m, 2H); 4,98 (m, IH); 4,35 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 1,10 (s, 9H)
MS(FD): m/e 372(M+)
D. [6S-(6Ä*,3aS*,7aÄ*)]-N-(Benzyloxykarbonyl)-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do vysokotlakovej hydrogenačnej nádoby bola umiestnená titulná zlúčenina príkladu 74C - N-terc-butyl-5-benzyloxykarbonyl-4,5,6,7-tctrahydrotieno[3,2-c]pyridin-6S-N-terc-butylkarboxamidu - (10,5 g) a 105 g 5 % Pd na uhli v 1100 ml THF a 525 ml EtOH. Zmes bola umiestnená pod vodíkom (20,7 MPa) pri 80 °C na 24 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a premytá 20 % MetOH/CHCl3. Organické extrakty boli spojené a odparené na olejovitý surový produkt, ktorý bol rozpustený v CH2C12 a čistený rýchlou chramatografiou na 250 g SiO2 eluentom 2 % MetOH/CH2Cl2. Žiadaný cis-izomér (hlavný) bol znečistený malým množstvom minoritného izoméru. Táto zmes bola rekryštalizovaná rozpustením v 1,5 ml MetOH, pridaním 20 ml Et20,120 ml hexánu a zmes bola cez noc umiestnená v chladničke. Filtráciou získané kryštály boli premyté chladným hexánom a vysušené pri zníženom tlaku. Získalo sa 2,54 g cis izoméru [6S-(6Ä*,3aS*,7aR *)]-N-(benzyloxykarbonyl)-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butyl-karboxamídu.
Výťažok: 24 % ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,37 (s, 5H); 6,00 (br. s, IH); 5,50 (br. s, IH); 5,18 (br. s, 2H); 4,22 (m, 2H); 3,40 (m, IH); 2,87 (m, 3H); 2,48 (m, IH); 2,15 (m, 2H); 1,70 (m, IH); 1,15 (br. s, 9H)
MS(FD): m/e 377(M++1)
E. [6S-(6Ä*,3aS’*,7aÄ*)]-Oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 100 ml banky bolo umiestnených 2,41 g titulnej zlúčeniny príkladu 74D- [6S-(6Ä*,3aS*,7a7?*)]-N-(benzyloxykarbonyl)oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu - v 12 ml CH3CN/CH2C12 (1 : 1). Bola pridaná prvá dávka trimetylsilyljodidu (TMSI) (1,9 ml) a zmes bola miešaná 10 minút. Potom bola pridaná druhá dávka TMSI (0,94 ml) a zmes bola miešaná 10 minút. Po pridaní tretej dávky TMSI (0,48 ml) bola zmes miešaná 30 minút. Podľa TLC (5 % EtOAc/CH2Cl2) bol počiatočný materiál spotrebovaný. Reakčná zmes bola zriedená 30 ml Et2O, 40 ml H;O a 6 ml 1 mol/1 HC1. Éterická vrstva bola oddelená a premytá 15 ml 0,1 mol/1 HC1. Spojené éterické vrstvy boli uchované a vodné vrstvy boli spojené. Prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 bolo pH vodnej vrstvy upravené na pH = 8. Vodná vrstva bola dvakrát extrahovaná 200 ml CH2C12, organické vrstvy boli spojené a sušené Na2SO4. Roztok bol sfiltrovaný a odparený. Bolo získaných 1,3 g žiadaného [6S-(6Ä*,3ú’5'*,7a/?*)]-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu.
Výťažok: 84 % ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,43 (s, IH); 3,22 (m, 2H);
2,95 (m, 4H); 2,17 (m, 3H); 2,00 (m, IH); 1,55 (m, 2H); 1,32 (s, 9 H) [a]D(EtOH)-179,l° (25 °C)
F. [6S-(6Ä*,3úS*,7a7?*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-fenyltio-3-(benzyloxykarbonyl)-aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 100 ml banky bolo umiestnených 1,45 g [l'R-(l'Ä*, lS*)]-l-[ľ-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyltioetyl]oxiránu (získaného podľa prípravy 8E) ([UR-1'Λ*, 1<S*)]-1-[ľ-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyltioetyl]oxirán sa
SK 284115 Β6 dá tiež získať ako je ďalej uvedené v príklade M) a 1,07 g titulnej zlúčeniny príkladu 75 - [6S-(6R*,3aS*,7cÄ*)]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu v 30 ml EtOH a zmes bola zahrievaná 60 hodín na 65 °C. Reakčná zmes bola odparená na penu a čistená na chromatotróne (doska 4000 pm), eluovaná 1 % MetOH/CH2Cl2. Žiadaná frakcia bola odparená a získalo sa 1,8 g žiadaného [6S-(6Ä*,3a5*,7a7?*,2'5*,3,S*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyltio-3benzyloxykarbonyl)ammobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu. Niektoré frakcie zmesi boli spočiatku spojené a poskytli 356 mg zmesi, ktorá bola delená pri rovnakých chromatografických podmienkach na 2000 nm doske. Dodatočných bolo 228 mg žiadaného [6S-(6Ä*,3aS'*,7aÄ*,2'S'*,3'5'*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyltio-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu. Celkový výťažok [6S-(6Ä*,3a5*,7aÄ*,2'5'*,3'5'*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-tio-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]-oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu bol teda 80,5 %.
‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,30 (m, 10H); 5,80 (m, 2H); 5,08 (AB, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,17 (m, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,67 (m, IH); 2,58 (m,lH); 2,48 (m, IH); 2,35 (m, 2H); 1,98 (m, 4H); 1,30 (s, 9H)
G. [6S-(6R*,3aS*,7aÄ*,2'S*,3'S*)]-5-(2-Hydroxy-4-fenyltio-3-aminobutyl)oktahydrotieno-[3,2-c]pyridin-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 100 ml banky bolo umiestnených 1,8 g titulnej zlúčeniny príkladu 74F - [6S-(6Ä*,3aS*,7aÄ*,2'S*,3'S*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyltio-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu - v 10 ml CH2C12 a 10 ml CHjCN. Bola pridaná prvá dávka TMSI (1,14 ml) a zmes bola miešaná 10 minút. Bola pridaná druhá dávka TMSI (0,72 ml) a zmes bola miešaná 10 minút. Bola pridaná tretia dávka TMSI (0,24 ml) a zmes bola miešaná 15 minút. Reakčná zmes bola zriedená 40 ml Et2O a vliata do 30 ml 0,1 mol/1 HCI a 60 ml Et2O. Dietyléterová vrstva bola oddelená a uchovaná. Vodná vrstva bola zalkalizovaná nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovaná CH2C12 (dvakrát po 100 ml). Organická fáza bola oddelená, sušená Na2SO4, filtrovaná a zahustená. Získalo sa 1,18 g [6S-(6/?*3eS'*7aÄ*2'S*,3,5*)]-5-(2-hydroxy-4-fenyltio-3-aminobutyl)oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu ako bielej pevnej látky.
Výťažok: 86 % 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,38 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,20 (m, IH); 6,23 (s, 2H); 3,65 (s, IH); 3,28 (m, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, IH); 2,43 (m, IH); 2,34 (m, IH); 2,05 (m, 4H); 1,80 (m, 3H); 1,32 (s, 9H)
IR (CHCI,): 3430; 3005; 2973; 1670; 1514; 1456; 1366; 1090 cm'1
MS (FD): m/e 437 (M4)
H. [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'ó'*,3'S'*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 25 ml banky bolo umiestnených 40 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74G - [65-(6Λ*,3α5·*,7αΛ*,2'5*,3’5*)]-5-(2-hydroxy-4-fenyltio-3-aminobutyl)oktahydrotieno[3,2-c]-pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu, 14 mg kyseliny 3-hydroxy-2-metylbenzoovej a 12,6 mg HOBT v 2 ml THF a reakčná zmes bola ochladená na -10 °C. Bol pridaný DCC (18,7 mg) a zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a miešaná 85 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 2 ml Et2O a filtrovaná na bavlnenom chumáči, filtrát bol koncentrovaný a zvyšok eluovaný na chromatotróne (doska 2000 pm) 3 % MetOH/CHCl3. Žiadané frakcie boli odparené a získalo sa 44 mg [6S-(6R*,3aS*,7aÄ*,2’5*,3’5'*)]-2-[2'-hydroxy-3,-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl] oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu. Výťažok: 85 %
I. [6S-(6Ä *,3aS*,7aR *,2'S*,3'5'*)]-2-[2’-Hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5 '-oxo-5 '-(2-metyl-3 -hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
Do 50 ml banky bolo umiestnených 330 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74H- [6S-(6R*,3<zó,*,7aR*,2'S*,3’S'*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5l-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu - v CH2C12/CH3CN (4 ml/2 ml) a mikrolitrovou injekčnou striekačkou bolo pridaných 37,5 ml MetSO3H. Zmes sa zakalila. Reakčná zmes bola zriedená 1 ml CH2C12, bol pridaný hexán a Et2O a zmes bola zahustená. Zvyšok bol sonifikovaný s hexánom a odparený, opäť sonifikovaný s hexánom a odparený. Získalo sa 385 mg žiadaného [6S-(6R*,3a5*,7aÄ*,2W*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4,-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl] oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonátu.
Výťažok: 100 %
J. [6S-(6R*,3aS*,7aR *,2'S*,3'Ä*)]-5-[2-Hydroxy-4-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridin-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 50 ml banky bolo vložených 145 mg [l'S-(l'R*, lR*)]-l-[ľ-N-(benzyloxykarbonyl)amino-2'-fenyletyl]oxiránu (získaného podľa uvedenej reakčnej schémy A (stupne 1 - 5) a 118 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74E - [6S-Í6R *,3aS*,laR *)]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu - ako zmesi enantiomérov v 3 ml EtOH. Zmes bola zahrievaná na 65 °C a pri tejto teplote bola udržiavaná 20 hodín. Reakčná zmes bola odparená a surový odparok bol čistený chromatotrónom na 2000 pm doske. Elúciou 1 % MetOH/CHCl3 bolo získaných 98 mg [6S-(67?*,3a5*,7<2Ä*,2'LS'*,3'/?*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu (výťažok 37 %) a 109 mg diastereoizoméru [6S-(6Ä*,3a5*,7aÄ*,2'5'*,3'Ä*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu. Ak sa použije enantiomericky čistý [6S-(6R*,3a5*,7ofi*)]oktahydrotieno[3,2-c]pyridin-6-N-terc-butyl-karboxamid namiesto [6S-(6Ä *,3aS*,7aR *)]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu ako zmesi enantiomérov, dosiahne sa vyšší výťažok [6S-(6R*,3a.S*,7a/?*,2'S*,3'R*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu. (Pozri napr. uvedený príklad 74F.)
K. [6S-(6R *,3aS*.laR*/2'S*,3R*)]-5-[2-Hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl)oktahydrotieno-[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 25 ml banky bolo umiestnených 85 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74J - [6S-(6Ä*,3aS*,7aÄ*,2'5*,3’Ä*)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu - v zmesi CHjCN a CH2C12. TMSI bol pridaný v dávkach 56 pl, 34 pl a 11 pl po 10 minútach a zmes bola miešaná 1,5-hodiny. Zmes bola zriedená Et2O (5 ml) a vliata do 15 ml 1 mol/1 HCI a Et2O (20 ml). Organická fáza bola oddelená a uchovaná. Vodná vrstva bola zmiešaná s 15 ml nasýteného roztoku NaHCOj a extrahovaná CH2C12 (dvakrát 50 ml). Organická fáza bola sušená Na2SO4, filtrovaná a odparená na olej, ktorý vykryštalizoval. Získalo sa 64 mg
SK 284115 Β6 [6S-[6R*,3a5*,7aR*,2’5*,3'Ä‘)]-5-[2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl)oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu.
Výťažok: 100% 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,28 (m, 5H); 6,38 (s, IH); 3,75 (m, IH); 3,32 (m, 2H); 3,12 (m, IH); 2,93 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 2,38 (m, IH); 2,12 (m, 5H); 1,83 (m,2H);l,35 (s,9H)
L. [6S-(6R *,3aS*,7aR *^S*,yR *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3''-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-<?]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid
Do 25 ml banky bolo umiestnených 64 mg titulnej zlúčeniny príkladu 74K - [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,yR*)]-5-(2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl)oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu, 24 mg kyseliny 3-hydroxy-2-metylbenzoovej (získanej metódou opísanou v príprave 23C) a 22 mg HOBT.H2O v ml THF a zmes bola ochladená na -10 °C. Pridaný bol DCC (32 mg), zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu a miešaná 60 hodín. Reakčná zmes bola zriedená 2 ml Et2O, filtrovaná cez chumáč vaty, filtrát odparený a odparok bol eluovaný na chromatotróne (2000 pm doska) s gradientom 1,5-4 % MetOH/CHClj. Žiadané frakcie boli odparené a bolo získaných 72 mg [6S-(67?*,3aS*,7aÄ*,2'S*,3'Ä*)]-2-[2’-hydroxy-3'-fenyl-metyl-4,-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3”-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu.
Výťažok: 85 %
Príklad 75 [3 S-(3Ä *,4aR *fiaR *,2'5*,3’S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5’-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát
Táto zlúčenina bola pripravená ako v príklade 23 okrem toho, že stupne príprav 8A a 8D boli zmenené ako je uvedené ďalej v stupni (1) a bol pridaný uvedený stupeň tvorby soli (2).
(1)
Do 2 ml banky bol umiestnený Ph3P (109,6 g) v 500 ml CH2C12 a zmes bola ochladneá na -70 °C. K zmesi bol príkvapkaný roztok dietylazidodikarboxylátu (66 ml) v 60 ml THF počas 25 minút. Po 25 minútach bol počas 45 minút prikvapkávaný roztok N-benzyloxykarbonyl-L-serínu (100 g) v 400 ml THF a reakčná zmes bola ponechaná, aby dosiahla laboratórnu teplotu vo vodnom kúpeli počas 2 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridaných 150 ml THF. V inej banke bol roztok tiofenolu (46 g) v 11 THF ochladený v kúpeli s ľadom na 0 °C a po časticach bola pridávaná disperzia NaH (10 g) za vzniku hustého roztoku. Po 1 hodine bol roztok surového laktónu pridaný k roztoku tiolátu z oddeľovacieho lievika počas 30 minút. Po 12 hodinách bola odfiltrovaná biela zrezenina a filtračný koláč bol premytý THF. Pevná látka bola zmiešaná s 0,4 mol/1 NaHSO4 a EtOAc, organická vrstva oddelená, premytá roztokom NaCl, sušená a odparením sa získalo 85 g kyseliny 2R-2-N-(benzyloxykarbonyl)amino-3-fenyltiopropánovej vo forme viskózneho oleja.
Pôvodne vzniknuvšia pevná látka je zrejme sodná soľ žiadaného produktu. Výťažok a spôsob izolácie teda môžu byť zlepšené priamou izoláciou sodnej soli.
Surový chlórketón -3R-l-chlór-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyltiobután - (16,87 g, t. j. 46,4 mmol) bol pridaný k 1 1 absolútneho EtOH a 200 ml THF. Roztok bol ochladneý v kúpeli CO2-acetón na -78 °C a bol pri kvapkaný roztok NaBH4 (2,63 g, t. j. 69,5 mmol) v 200 ml absolútneho EtOH počas 1 hodiny tak, aby teplota nepresiahla -75 °C. Analýza TLC dokázala ukončenie reakcie. Reakčná zmes bola zriedená 300 ml éteru a reakcia ukončená pridaním 0,4 mol/1 NaHSOj za stáleho miešania, čo viedlo k vývinu plynu. Reakčná zmes bola koncentrovaná pri zníženom tlaku na odstránenie väčšiny EtOH a bola pridaná ďalšia voda. Zmes bola extrahovaná éterom, spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaHCOj a roztokom NaCl a sušené Na2SO4. Odparením sa získalo 15,7 g bielistej pevnej látky. Tento materiál bol rozotretý v horúcom hexáne (300 ml) (triturovaný) a hexán bol opatrne za horúca dekantovaný. To sa opakovalo 10-krát (vždy 300 ml), čo poskytlo 10,35 g bielistej pevnej látky (jeden čistý izomér podľa TLC). Hexánové filtráty boli odparené a získalo sa 6 g bielej pevnej látky, ktorá bola uchovaná. Triturovaná pevná látka bola zahriata s 50 ml CH2C12 a zhruba 6 ml hexánu a za horúca sfiltrovaná. Číry roztok sa nechal vychladnúť na 25 °C a potom bol vložený do chladničky. Vzniknuvšia pevná látka bola filtrovaná a premytá hexánom. Získalo sa 7,157 g bielej pevnej látky. Filtráty boli spojené s predchádzajúcimi hexánovými filtrátmi a surovým reakčným produktom z dvoch pokusov vykonaných v malom meradle (v každom z 500 mg počiatočného materiálu). Spojený materiál bol chromatograficky čistený na SiO2 (zmes hexánu s éterom od 2 : 1 do 1 : 1, umiestnenie v CH2C12), čo dodatočne poskytlo 2,62 g produktu. Celkovo sa získalo 10,31 g čistého izoméru [2S-(2A*,35*)]-3-(l-chlór-2-hydroxy-3-N-(benzyloxykarbonyl)amino-4-fenyltiobutánu. Výťažok: 50 % (vzhľadom na kyselinu).
[a]D-63,60°(c = 0; MetOH) (2) Príprava soli [3S-(3Ä*,4aR*,8flÄ*,2'S'*,3'S*)]-2-[2,-Hydroxy-3'-fenyl-tiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3''-hydroxyfenyl)pentyljdekahydroizochinolin-3-N-terc-butylkarboxamid (3,34 g) bol rozpustený v 30 ml MetOH a 30 ml CH2C12 a bol k nemu prikvapkaný roztok kyseliny metánsulfónovej (596 mg) v 10 ml CH2C12. Po 10 minútach bola reakčná zmes odparená na penu. Surová soľ bola rozpustená v 5 ml THF a postupne pridaná k zmesi 175 ml Et2O a 25 ml hexánu za miešania, pričom vznikala jemná suspenzia. Ochladením v mrazničke, filtráciou za studená, niekoľkonásobným premytím Et2O a sušením pri zníženom tlaku sa získalo 3,75 g [3S-(3A*,4aÄ*,8aÄ*,2’S*,3,S'*)]-2-[2,-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butyl-karboxamidmetánsulfonátu ako bieleho prášku.
Výťažok: 96 %
Príklad 76
Kyselina 3-(bisbenzyloxyfosfinyl)oxy-2-metylbenzoová
ΟΡΟ(ΟΒη)ϊ o
K chladnému (0 °C) miešanému roztoku 706 mg (4,67 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-metylbenzoovej v 30 ml pyridínu bolo prikvapkaných počas 5 minút 10,3 ml (10,21 mmol) 1 mol/1 roztoku lítiumhexametyldisilylazidu. Po päťhodinovom miešaní boli v jednej dávke pridané 3,0 g (5,57 mmol) tetrabenzyldifosfátu a reakčná zmes bola počas 30 minút zahriata na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola odpare
SK 284115 Β6 tyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3-dihydrogenfosfát ná a odparok roztrepaný medzi 2,5 mol/1 HC1 (200 ml) a zmes etylacetát/hexán (1:1) (200 ml). Vrstvy boli oddelené, vodná vrstva dvakrát extrahovaná roztokom EtOAc/hexán (1 : 1). Organické vrstvy boli spojené, premyté roztokom NaCl a sušené Na2SO4. Čistenie surového produktu rýchlou chromatografiou (gradient eluentu 50 - 70 % EtoAc/hexán/2 % HAc) poskytlo 910 mg bledožltého oleja, ktorým je kyselina 3-(bisbenzyloxyfosfmyl)oxy-2-metylbenzoová.
Výťažok: 47 % ‘H NMR (CDClj): δ 2,49 (s, 3H); 5,14 (d, J = 8,60 Hz, 4H); 7,10 - 7,40 (m, 11 H); 7,48 (d, J = 8,09 Hz, IH); 7,81 (d, J = 7,80 Hz, IH);
IR (CHClj): 3700 - 2350 (br); 1700; 1457; 1382; 1273; 1240; 1179; 1082; 1034; 1023; 1001; 966; 681; 851 cm'1 MS(FD): m/e413(M+, 100)
Príklad 77 [3S-(3Ä*,4aÄ* 8aÄ*,2'5'*,37?*)]-2-[2’-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5'-oxa-5 '-(2-metyl-3 -(bisbenzyloxyfosfinyl)oxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
K chladnému (-10 °C) roztoku 95 mg (0,23 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 76 -kyseliny 3-(bisbenzyloxyfosfinyl)oxy-2-metylbenzoovej, 92 mg (0,23 mmol) [3S-(3Ä*, 4aR*,8aR* 2S*,3'R*)]-2-(3'-amino-2'-hydroxy-4'-fenylbutyl)dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu (pozri napr. prípravu 1 B) a 31 mg (0,23 mmol) HOBT v 5 ml bezvodého THF bolo pridaných 48 mg (0,23 mmol) DCC v jednej dávke. Po trojdňovom miešaní pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes zriedená EtOAc a filtrovaná cez chumáč vaty. Vzniknutý filtrát bol dvakrát extrahovaný nasýteným roztokom Na2CO3, premytý roztokom NaCl a sušený Na2SO4. Čistenie surového produktu radiálnou chromatografiou (2 mm doska, gradient eluentu 2,5 - 5 % MetOH v CH2C12) poskytlo 100 mg bielej peny, ktorou je [3S-(3Λ *,AaR *,8aR *,2'S*,3’Ä *)]-2[2'-hydroxy-3’-fenyl-mctyl-4'-aza-5'-oxo-5’-(2-metyl-3-(bisbenzyloxyfosfinyl)oxyfenyl)-pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid.
Výťažok: 52 % 'H NMR (CDClj): δ 1,13 (s, 9H); 1,14 - 2,10 (m, 15H);
2,23 - 2,36 (m, 2H); 2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,92 - 3,05 (m, 2H); 3,39 - 3,50 (m, IH); 3,80 - 4,10 (m, 2H); 4,52 - 4,62 (m, IH); 5,03 - 5,13 (m, 4H); 5,65 (m, IH); 6,62 (d, J = = 8,51 Hz, IH); 6,83 (d, J = 7,60 Hz, IH); 7,02 (t, J = = 8,10Hz,lH)
IR (CHClj): 3690; 3600 - 3100 (br); 3009; 2929; 2866; 1672; 1603; 1513; 1456; 1368; 1277; 1239; 1182; 1037; 1023; 1001; 967; 880 cm'1 MS(FD): m/e 796(M+, 100) Analýza pre C46H58N3O7P vypočítané: C 69,41; H 7,34; N 5,28 namerané: C 69,57; H 7,33; N 5,20
Príklad 78 [3 S-(3Ä *,4aR *,8aR *,2'5*, 3'R *)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pen-
Zmes 86 mg (0,108 mmol) titulnej zlúčeniny prípravy 77 - [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2,S*,3’Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5,-oxo-5'-(2”-metyl-3-(bisbenzyloxyfosfínyl)oxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu - a 23 mg 10 % paládia na uhli v 16 ml MetOH bola miešaná vo vodíkovej atmosfére 1 hodinu. Reakčná zmes bola filtrovaná na celíte a odparená. Získalo sa 61 mg bielej pevnej látky, ktorou je [3S-(37?*,4aÄ*, 8aÄ*,2'5*,3'Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5,-oxo-5'-(2''-metyl-3”-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3-dihydrogenfosfát.
Výťažok: 96 % 'H NMR (MetOH-d4): δ 1,32 (s, 9H); 1,33 - 2,21 (m, 4H); 2,60 - 2,75 (m, IH); 3,18 - 3,49 (m, 5H); 3,56 - 3,70 (m, IH); 3,95 - 4,35 (m, 3H); 5,47 (s, IH); 6,71 (d, J = 7,26 Hz, IH); 7,02 (t, J = 8,24 Hz, IH); 7,15 - 7,35 (m, 5H); 7,40 (d, J =8,18 Hz, IH)
IR (KBr): 3800 - 2400 (br); 1673; 1545; 1456; 1395; 1368; 1222; 1185; 1077; 942; 857; 792 cín 1
MS (FAB): m/e 616,3 (M+, 100)
Príklad 79 [3S-(3/?*,4aÄ*,8a/?*,2'5*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2-metyl-3-(bis-benzyloxyfosfmyl)oxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
K chladnému (0 °C) roztoku 478 mg (1,16 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 76 -kyseliny 3-(bisbenzyloxyfosfinyl)oxy-2-metylbenzoovej, 500 mg (1,16 mmol) [3S-{3R*AaR *,8aR *,2'S*,3'S'*)]-2-(3'-amino-2'-hydroxy-4,-fenyltio)butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu (pozri napr. prípravu 8G alebo prípravu 8G s modifikáciami príprav 8A a 8D ako je v príklade 75), 352 mg (3,48 mmol) trietylamínu a 166 mg (1,23 mmol HOBT v 8 ml bezvodého THF bolo pridaných 254 mg (1,23 mmol) DCC v jednej dávke. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes odparená, zvyšok rozpustený v EtOAc a filtrovaný cez chumáč vaty. Vzniknutý filtrát bol dvakrát extrahovaný nasýteným roztokom Na2CO3, premytý roztokom NaCl a sušený Na2SO4. Čistením surového produktu radiálnou chromatografiou (6 mm doska, eluent 30 % EtOAc v hexáne) sa získalo 644 mg bielej peny, ktorou je [3S-(3Ä*,4aÄ*,8aÄ*,2'S’*,3'5'*)]-2-[2,-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-(bisbenzyloxyfosfínyl)oxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid.
Výťažok: 67 %
Ή NMR (CDClj): δ 1,04 (s, 9H); 1,15 - 2,61 (m, 19H); 2,89 - 3,00 (m, IH); 3,39 - 3,50 (m, IH); 3,67 (s, IH); 3,75
SK 284115 Β6 až 3,85 (m, IH); 4,03 - 4,15 (m, IH); 4,43 - 4,58 (m, IH); 5,00 - 5,20 (m, 4H); 5,47 (s, 1 H); 7,10 - 7,55 (m, 19H)
IR (CHClj): 3600 - 3100 (br); 3010; 2975; 2929; 2867; 1670; 1517; 1457; 1440; 1368; 1277; 1239; 1082; 1035; 1025; 1001; 968; 879 cm'1
MS (FAB): m/e 828,4 (M+, 100)
Analýza pre C46H5gN3O7SP vypočítané: C 66,73; H 7,06; N 5,07; S 3,87 namerané: C 66,56; H 7,29; N 4,82; S 3,62
Príklad 80 [3S-(3R*4aR*,8a7?*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3-dihydrogenfosfáthydrogenchlorid
Zmes 505 mg (0,61 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 79 - [3S-(3Ä*,4aÄ*,8íiÄ*,2'5*,3'>S'*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltio-metyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-(bisbenzyloxyfosfinyl)oxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu - a 500 mg 10 % paládia na uhlí v 20 ml MetOH bola miešaná vo vodíkovej atmosfére 24 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná na celíte a odparená. Získalo sa 380 mg surového produktu, ktorý bol čistený HPLC (Waters Nová Pack C18 RCM kolóna (40 cm x 10 cm), prietok 40 ml/min., eluent voda [1 % HCI] /CHjCN/MetOH (45 : 15 : 40)). Získalo sa 230 mg bielej peny, ktorou je [3S-(3Ä*,4«Ä*,8aÄ*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid-3-dihydrogenfosfát.
Výťažok: 58 % 'H NMR (MetOH-d4): δ 1,10 - 2,30 (m, 23H); 2,39 (s, 3H);
2,95 - 3,65 (m, 4H); 3,90 - 4,25 (m, 3H); 7,15 - 7,50 (m, 8H); 7,99 (s, IH)
IR (KBr): 3700 - 2100 (br.); 1674; 1547; 1440; 1395; 1368; 1241; 1182; 1074; 1025; 966; 867 cm’1 MS (FAB): m/e 648,3 (M++l,100) Analýza pre C33I l4|N3O9SPCI vypočítané: C 53,37; H 7,14; N 5,83 namerané: C 53,44; H 6,76; N 5,84
Príklad 81
Kyselina 3 -(acetyl)hydroxy-2-metylbenzoová
OAC
K heterogénnemu roztoku 3,06 g (30 mmol) acetanhydridu a 1,53 g (10 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-metylbenzoovej bola pridaná jedna kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes bola zahrievaná pištoľou na horúci vzduch 2 minúty a potom vliata do 14 ml chladnej vody. Vzniknutá zrazenina bola odsatá, premytá dvakrát vodou a sušená cez noc vo vákuovej sušiarni. Rekryštalizáciou z 20 % etylacetátu v hexáne (7 ml) sa získalo 595 mg bielej pevnej látky, ktorou je kyselina 3-(acetyl)hydroxy-2-metylbenzoová.
Výťažok: 31 %
IR (CHClj): 3700 - 2300 (br.); 1765; 1698; 1460; 1404; 1372; 1299; 1273; 1172; 1081; 1041; 1012; 933; 913; 865; 823 cm’1.
MS(FD): m/e 194(M+,100)
Príklad 82 [3S-(3Ä*4aÄ*,8a7?*2'S*3,R*)]-2-[2,-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5l-oxa-5'-(2-metyl-3-(acetyl)hydroxyfenyl)pentyl]dckahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid
K chladenému (-10 °C) miešanému roztoku 34 mg (0,174 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 81 - kyseliny 3-(acetyl)-hydroxy-2-metylbenzoovej, 70 mg (0,174 mmol) [3 S-(3Ä *,4aR *,8aR *,2' S*,.3’ R *)]-2-(3 '-amino-2'-hydroxy-4'-fenyl)butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu a 24 mg (0,174 mmol) HOBT v 3 ml bezvodého THF bolo v jednej dávke pridaných 36 mg (0,174 mmol) DCC. Po dvojdennom miešaní pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a filtrovaná cez chumáč vaty. Vzniknutý filtrát bol raz extrahovaný nasýteným roztokom uhličitanu sodného, raz roztokom chloridu sodného a sušený síranom sodným. Čistením surového produktu radiálnou chromatografiou (1 mm doska, gradient eluentu 0 - 5 % metanolu v dichlórmetáne) bolo získaných 65 mg bielej peny, ktorou jc [3S-[3Ä*4aÄ*,8aR*,2'S*, 3'7?*)]-2-[2’-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-(acetyl)hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolin-3-N-terc-butylkarboxamid.
Výťažok: 65 % ’H NMR (CDClj): δ 1,15 (s, 9H); 1,16 - 2,37 (m, 21 H); 2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,93 - 3,05 (m, 2H); 3,39 - 3,50 (m, IH); 3,99-4,10 (m, IH); 4,53 - 4,64 (m, IH); 5,69 (s, IH); 6,64 (d; J = 8,45 Hz, IH); 6,91 (d, J = 7,47 Hz, IH); 7,00 (d, J = 7,57 Hz, IH); 7,11 (t, J = 7,75 Hz, IH); 7,19 - 7,40 (m, 5H)
IR (CHClj): 3700 - 3100 (br.); 3008; 2929; 2865; 1762; 1671; 1604; 1514; 1455; 1394; 1368; 1303; 1277; 1175; 1121; 1082; 1047; 910 cm’1 MS (FD): m/e 578 (M+, 100)
Príklad 83
K chladenému (0 °C) roztoku 35 mg (0,061 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 82-[3S-(3R*,4aÄ* 8aR*,2'5*, 3 'R *)] -2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5 '-oxo-5 '-(2-metyl-3-(acetyl)hydroxyfenyl)pcntyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu - v 2 ml bezvodého dichlórmetánu bolo prikvapkaných 128 μΐ (0,064 mmol) 0,5 mol/1 roztoku kyseliny metánsulfónovej v dichlórmetáne. Vzniknutá reakčná zmes bola odparená dosucha pri zníženom tlaku (27-13 Pa) a získalo sa 40,5 mg (surového) produktu vo forme bledožltej peny, ktorou je [3S-(3Ä*,4uÄ* 8aR*,
SK 284115 Β6
2'S*,3'R*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fcnylmetyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-(acetyl)hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát. Výťažok: 98 %
Príklad 84 ζ-~Ν-ε“ o
N-Boc-4-tio-L-prolín (dodáva Sigma) (1,5 g) bol rozpustený v 3 ml metanolu a ochladený na 0 °C v ľadovom kúpeli. V inej banke bolo 5,8 g „OXONE“ rozpusteného v 5 ml vody prikvapkaného do reakčnej zmesi. Po 30 minútach bola reakčná zmes ponechaná, aby dosiahla laboratórnu teplotu a miešaná cez noc. Potom bola zriedená CHC13/H2O, separovaná a extrahovaná CHC13 (trikrát po 100 ml). Organické vrstvy boli spojené, sušené Na2SO3 a odparené pri zníženom tlaku. Získala sa zlúčenina zodpovedajúca uvedenému vzorcu (700 mg) ako biela pevná látka.
Výťažok: 41 %
Príklad 85
Zlúčenina vzorca uvedeného v príklade 84 a [3S-(3Ä*, 4aA*,8aÄ*,2'S*,3'5'*)]-2-(3'-amino-2'-hydroxy-4'-fenyltio)butyldekahydroizochinolin-3-N-terc-butylkarboxamid boli zlúčené postupom podobným tomu, ktorý bol uvedený v príklade 79. Surový materiál bol čistený rýchlou chromatografiou (3 % MetOH/CH2Cl2) a získalo sa 40 mg zlúčeniny, vzorec ktorej je uvedený.
Výťažok: 51 %
Príklad 86
Kyselina 3-tiofénkarboxylová (dodáva Aldrich) a [3S-(3R *,4aR *,8aR*,2'S*,3’R *)]-2-(3'-amino-2'-hydroxy-4'-fenyl)butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid boli spojené postupom podobným postupu v príklade 77. Surový materiál bol čistený rýchlou chromatografiou (2 % MetOH/CH2Cl2) a získalo sa 70 mg zlúčeniny uvedeného vzorca, ktorou je [3S-(3Ä*, 4flÄ*,8aÄ*,2'S*,3'Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl-4'-aza-5,-oxo-5'-(tien-3-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid.
Výťažok: 63 %
Pandex IC5o = 25 % pri 1 000 ng/ml
Kyselina tetrahydrotiofén-l,l-dioxid-3-karboxylová a [3 S-(3A * AaR *,8aR *,2'S*,3 'R *)]-2-(3’-amino-2’-hydroxy-4'-fenyl)butyldekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid boli spojené postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v uvedenom príklade 77. Surový materiál bol čistený rýchlou chromatografiou (3 % MetOH/CH2Cl2) a získalo sa 50 mg zlúčeniny uvedeného vzorca - [3S-(3Ä*, 4aR*,8aÄ*,2'S*,37?*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenylmetyl]-4'-aza-5’-oxo-5'-(tetrahydrotien-3 -yl-1”, 1 -dioxid)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidu - ako zmesi diastereoizomérov.
Výťažok: 42 %
Pandex IC50 = 28 % pri 20 ng/ml
Príklad 89
Zlúčenina vzorca uvedeného v príklade 85 (20 mg) bola rozpustená v 1 ml CH2C12 a k zmesi bol pridaný 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach inkubácie pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes odparená pri zníženom tlaku a získala sa zlúčenina uvedeného vzorca, ktorou je [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*, 3'S*,4S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltio-metyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(tiazolin-4-yl-l, 1 -dioxid)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid. Pandex 1C5O = 244 ng/ml
Kyselina tetrahydrotiofén-l,l-dioxid-3-karboxylová a [6S-(6Ä*,3aS*,7aÄ*,2'S*3’5)]-5-[2-hydroxy-4-fenyltio-3-(benzyloxykarbonyl)aminobutyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid boli spojené postupom podobným tomu, ktorý bol uvedený v uvedených príkladoch 74G a 74H. Surový materiál bol čistený rýchlou chromatografiou (3 - 4 % MetOH/CH2Cl2). Získalo sa 30 mg [6S-(6R*,3«S*,7aÄ*,2'S*,3'5'*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5’-oxo-5'-(tetrahydrotien-3-yl-1, 1 -dioxidjpentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamidu ako zmesi diastereoizomérov.
Výťažok: 57 % CEM IC95 = 98 nmol/1 Pandex IC50= 0,5 ng/ml (0,9)
SK 284115 Β6
Kyselina 3-metyltiofén-2-karboxylová a [3S-(3/?*, 4a7?*,8a7?*,2'S'*,3'S'*)]-2-(3'-amino-2'-hydroxy-4'-fenyltio)butyldekahydroizochinolm-3-N-terc-butylkarboxamid boli spojené postupom podobným tomu, ktorý bol uvedený v príklade 79. Získalo sa 39 mg zlúčeniny uvedeného vzorca, ktorou je [3S-(37?*,4a7?*, 8a7?*2'5'*,3'5’*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3-metyltien-2-yl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid. Výťažok: 76 %
Príklad 91
[6S-(6/?*,3a.S'*,7a/?*,2'.S*,3’7?*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-fenyl-metyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-6-N-terc-butylkarboxamid (pozri napr. príklad 74L) (30,5 mg) bol rozpustený v 2 ml MetOH. V inej banke bol rozpustený „OXONE“ (51 mg) v 1 ml vody a pridaný do prvej banky. Po 6 hodinách miešania bola pridaná ďalšia dávka „OXONE“ (17 mg) a reakčná zmes bola miešaná 42 hodín. Reakčná zmes bola zriedená CH2C12 a premytá vodou. Organická vrstva bola sušená Na2SO4,filtrovaná a odparená. Surový odparok bol čistený radiálnou chromatografiou (1000 pm doska, 3 - 9 % MetOH/CH2Cl2). Získalo sa 5 mg [6S-(6Ä*,3aS*,7a7?*, 2'5'*3'Ä*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4,-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]oktahydrotieno[3,2-c]pyridín-1,1 -dioxid-6-N-terc-butylkarboxamidu.
Príklad 92
Uvedená zlúčenina - [3S-(37?*,4a7?*,8a7?*,2’5'*, 3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-)4'-fluór)fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid - bol pripravený analogickým postupom aký je už uvedený v príklade 23 okrem toho, že tiofenol bol nahradený 4-fluórtiofenolom v príprave 8A. Vzniknutý produkt je použitý rovnakým spôsobom ako produkt prípravy 8 A v následnom protokole príkladu 23.
Uvedená zlúčenina - [3S-(3Ä*,4(7^,8(^,25^ 3'7?*)]2-[2'-hydroxy-3'-(4'-fluór)fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidmetánsulfonát - bol pripravený postupom analogickým s uvedeným postupom v príklade 75 (stupeň 2).
Ako bolo uvedené, zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sú použiteľné na inhibíciu HlVproteázy, ktorá je enzýmom spojeným s produkciou a usporiadaním zložiek vírusu. Predložený vynález obsahuje spôsob liečenia infekcie HIV obsahujúci podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli hostiteľovi alebo pacientovi, akým je primát. Predložený vynález ďalej obsahuje spôsob liečenia AIDS obsahujúci podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli hostiteľovi alebo pacientovi. Ďalej predložený vynález obsahuje spôsob inhibície HlV-proteázy predstavujúci podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bunke infikovanej HIV alebo hostiteľovi, alebo pacientovi, akým je primát.
Termín „účinné množstvo“ znamená množstvo látky vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorc je účinné na inhibíciu HlV-proteázou sprostredkovanou produkcie alebo usporiadania zložiek vírusu. Špecifická dávka zlúčeniny podávanej podľa tohto vynálezu na dosiahnutie terapeutických alebo inhibičných účinkov bude ale určovaná zvláštnymi okolnosťami vzťahujúcimi sa na prípad vrátane napr. podávanej zlúčeniny, spôsobu podávania, stavu liečby a liečeného hostiteľa alebo pacienta. Príkladné denné dávky (podávané ako jedna alebo rozdelené dávky) dosahujú úrovne dávkovania od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 50 mg/kg zlúčeniny tohto vynálezu na telesnú váhu. Výhodné denné dávky sú všeobecne od zhruba 0,05 mg/kg do zhruba 20 mg/kg a výhodnejšie od zhruba 0,1 mg/kg do zhruba 10 mg/kg.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, môžu byť podávané mnohými spôsobmi vrátane orálnych, rektálnych, transdermálnych, subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych a intranazálnych. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sú výhodne pripravené pred podávaním. Preto ďalej predložený vynález obsahuje farmaceutické kompozície alebo prípravky obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič, akým je riedidlo alebo vehikulum.
Aktívne prísady výhodne predstavujú od 0,1 - 99,9 % hmotnosti prípravku. „Farmaceutický prijateľným“ sa rozumie nosič, akým je riedidlo alebo vehikulum, kompatibilný s inými zložkami a nie je škodlivý pre hostiteľa alebo pacienta.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené zo zlúčenín tohto vynálezu známymi spôsobmi používajúcimi známe a ľahko dostupné prísady. Pri príprave kompozícií, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, je aktívna zložka obvykle zmiešaná s nosičom, zriedená nosičom alebo uzavretá do nosiča, ktorý môže byť vo forme kapsuly, taštičky,
SK 284115 Β6 papiera alebo iného vhodného obalu. Pokiaľ nosič slúži ako riedidlo, môže ním byť pevný, polopevný alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako vehikulum, masťový základ alebo prostredie pre aktívnu prísadu. Kompozícia môže byť teda vo forme tabliet, piluliek, prášku, pastiliek, taštičiek, elixíru, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (ako pevné alebo kvapalné prostriedky), masti (obsahujúcej napr. do 10 % (hmotnostných) aktívnej zlúčeniny), mäkkých alebo pevných želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injekčných roztokov, sterilné balených práškov a pod.
Nasledujúce príklady prípravkov sú len ilustratívne a nie sú zamerané na obmedzovanie rozsahu vynálezu. Termín „aktívna zložka“ predstavuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Prípravok 1
Pevné želatínové kapsuly sa pripravia použitím nasledujúcich prísad:
zložka množstvo (mg/kapsula)
aktívna zložka 250
škrob sušený 200
stearan horečnatý 10
celkom 460 mg
Prípravok 2
Na prípravu tabliet sa použijú uvedené zložky:
zložka množstvo (mg/kapsula)
aktívna zložka 250
celulóza mikrokryštalická 400
oxid kremičitý, aerogél 10
kyselina stearová 5
celkom 665 mg
Zložky sú zmiešané a lisované do tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 665 mg.
Prípravok 3
Na prípravu aerosólového roztoku obsahujúceho nasledovné zložky:
____________zložka_____________hmotnosť (g) aktívna zložka0,25 etanol25,75 propelant 22 (chlórdifluórmetán)74,00 celkom 100,00
Aktívna zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti propelantu 22 ochladenej na -30 °C a prevedie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa prevedie do nádoby z nehrdzavejúcej ocele a zriedi sa zvyškom propelantu. Nádoba sa potom obstará ventilovou jednotkou.
Prípravok 4
Tablety, z ktorých každá obsahuje 60 mg aktívnej zložky, sa pripravia takto:
zložka množstvo(mg/tableta)
aktívna zložka 60
škrob 45
celulóza mikrokryštalická 35
polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok 4
vo vode)
karboxymetylovaný škrob, sodná soľ 4,5
stearan horečnatý 0,5
talk 1
celkom 150
práškom sa zmieša vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón a zmes sa preoseje na site s okami 1,41 mm. Vzniknuté granuly sa sušia pri 50 °C a preosejú sa na site s okami 1,00 mm. Sodná soľ karboxymetylovaného škrobu, stearan horečnatý a talk, vopred preosiate na site s okami 0,250 mm, sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa lisujú na tabletovacom stroji na tablety, z ktorých každá má hmotnosť 150 mg.
Prípravok 5
Kapsuly, z ktorých každá obsahuje 80 mg aktívnej zložky, sa pripravujú takto:
zložka množstvo (mg/kapsula)
aktívna zložka 80
škrob 59
celulóza mikrokryštalická 59
stearan horečnatý 2
celkom 200
Aktívna zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, preosejú na site s okami 0,354 mm a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 200 mg.
hmotnosť (mg)
225
Prípravok 6
Čapíky, z ktorých každý obsahuje 225 mg aktívnej zložky, sa pripravia takto:
________zložka______ aktívna zložka glyceridy nasýtených mastných kyselín celkom
2000
2225
Aktívna zložka sa preoseje na site s okami 0,250 mm a resuspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín vopred roztavených použitím minimálneho potrebného tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa vychladnúť.
Prípravok 7
Suspenzia obsahujúca 50 mg aktívnej zložky v 5 ml dávky sa pripraví takto:
zložka množstvo
aktívna zložka 50 mg
karboxymetylcelulóza, sodná soľ 50 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoovej 0,10ml
vonné látky q. v.
farbivá q. v.
čistá voda do celkového objemu 5,00 ml
Aktívna zložka sa preoseje na site s okami 0,354 mm a premieša sa so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom na jemnú pastu. Roztok kyseliny benzoovej, vonné látky a farbivá sa zriedia časťou vody a pridajú sa za miešania. Potom sa pridá potrebné množstvo vody do požadovaného objemu.
Prípravok 8
Intravenózny prípravok sa pripraví takto: ___________zložka____________množstvo aktívna zložka 100 mg izotonický fyziologický roztok 1000 ml
Roztok uvedených zložiek je všeobecne podávaný intravenózne rýchlosťou 1 ml/min.
Aktívna zložka, škrob a celulóza sa preosejú na site s okami 0,354 mm a dôkladne sa premiešajú. So vzniknutým
SK 284115 Β6
Vyšetrenie aktivity
Na testovanie biologickej aktivity zlúčenín inhibujúcich HlV-proteázu boli použité mnohé testy. Napríklad testy boli použité na analýzu proteolytických inhibičných rýchlostí a antivírusových účinkov bunkových línií infikovaných HIV. Postupy týchto pokusov sú opísané. Výsledky týchto skúšok sú zhrnuté v tabuľke 1 alebo sú zhrnuté v uvedených príkladoch.
I. Primáme liekové vyšetrenie anti-HIV zlúčenín v “Southem Research Inštitúte (SRI) (Výsledky zaznamenané v tabuľke 1 sú označené „SRI CEM (ng/ml)“ alebo „SRI MT2 (ng/ml)“)
A. Princíp stanovenia MTT
SRI vyvinul program na primárnu antivírusovú analýzu zlúčenín v mikrotitračnom stanovení, ktoré meria schopnosť vybranej zlúčeniny inhibovať ničenie buniek indukované HIV. Táto skúška predstavuje premenu tetrazóliového farbiva MTT na farebný formazánový produkt mitochondriálnymi enzýmami metabolický aktívnych buniek. Tento systém stanovenia je používaný v SRI na vyšetrenie viac ako 30 000 zlúčenín za rok. Stanovenie obsahuje infekciu buniek CEM alebo MT2 na doskách s 96 jamkami s guľatým dnom. Testovaná zlúčenina sa pridá tesne pred infekciou. Po 6 hodinách inkubácie sú dosky ofarbené MTT. Výsledky stanovenia sú kvantifikované spektrofotometricky na čítačke dosiek „Molecular Devices VmM“. Údaje sú analyzované lineárnou regresiou použitím vlastného softvérového programu na výpočet antivírusovej aktivity (IC25, IC50, IC95), toxicity (TC25, TCS(), TC95) a tiež iných hodnôt.
Primáme antivírusové skúšky sú rutinne uskutočňované na bunkách CEM alebo NT2. SRI zistil, že všetky aktívne zlúčeniny boli identifikované bunkami CEM, zatiaľ čo pokusy uskutočnené s líniou buniek MT2 pozabudli na malý podiel aktívnych zlúčenín.
B. Štandardné vyšetrovacie stanovenie na bunkách CEM a MT2
1. Riedenie zlúčenín a nanášanie na dosky.
Lieky sú rozpustené v zodpovedajúcom vehikule, akým je destilovaná voda alebo DMSO, ak je to nevyhnutné. Latexové rukavice, laboratórne plášte a masky sú používané vo všetkých fázach pracovného postupu, aby sa zabránilo expozícii potenciálne škodlivými činidlami. Liek je pripravený v zodpovedajúcej koncentrácii a je skladovaný pri -20 °C, dokedy sa nepoužije v skúšobnom laboratóriu. Prvé zriedenie každej zlúčeniny sa vykoná médiom v zrieďovacej skúmavke a dosiahne sa dvojnásobná koncentrácia vzhľadom na najvyššiu testovanú koncentráciu. Potom sa použijú sterilné titračné skúmavky na prípravu sériových polovičných („one half log“) zriedení každej zlúčeniny. Podľa zriedenia lieku je zriedená zlúčenina pridaná do zodpovedajúcej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej dosky. Až 12 zriedení môže byť stanovených triplicitne na jednej doske so všetkými príslušnými kontrolami vrátane kontroly buniek, kontroly vírusu, kontroly toxicity, kontroly farby lieku, kontroly média a kontroly plastu (pozadia). Pokiaľ testy obsahujú iba šesť zriedení, môžu byť testované dva lieky na jednej mikrotitračnej doske. Lieky sa pridávajú na dosku v konečnom objeme 100 μί.
2. Bunky a vírus
Počas riedenia liekov sú premývané a počítané bunky.
Životaschopnosť sa monitoruje vylúčením farbiva trypanovej modrej a stanovenia sa neuskutočňujú, ak životaschopnosť klesne pod 90 %. Bunky sú udržiavané v exponenciálnej rastovej fáze a sú rozdelené na polovice jeden deň pred skúškou, aby sa zistila exponenciálna rastová rýchlosť.
Na primáme vyšetrenie sú používané línie buniek CEM a MT2. Pokiaľ nie je inak uvedené, použitým médiom je RPMI 1640 s 10 % tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra (FBS), glutamínu a antibiotík.
Bunky sú propagované pri 37 °C v atmosfére 5 % CO2 vo vzduchu. V tejto práci je používaný vírus HIV-1, ízoláty IIIB a/alebo RF, ktoré boli pripravené akútnym infekčným procesom.
Vírusom infikované bunky sú peletované na dennej báze počínajúc tri dni po infekcii, dokiaľ vírus nezničí všetky bunky v kultúre. Na identifikáciu súborov s najväčším množstvom vírusu sa používa aktivita reverznej transkriptázy a p24 ELISA.
Tieto 24-hodinové zbery sú zhromažďované, filtrované a mrazené pri -90 °C. Pred použitím v skúškach je infekčný súbor vírusu titrovaný na všetkých dostupných líniách buniek, aby sa stanovilo množstvo vírusu potrebné na antivírusové skúšky.
Všeobecne súbory produkované metódou akútnej infekcie vyžadujú pridanie 1 μί infekčného vírusu do jamky, čo vedie pri vyšetrení liekov k multiplicite infekcie 0,01. Týmto spôsobom sa pripraví dostatok vírusu a zamrazí, čo vystačí na viac ako 100 mikrotitračných dosiek a umožní testovať až 200 zlúčenín z jednej dávky infekčného vírusu. Použitie jednej dávky vírusu v priebehu dlhého obdobia má priaznivý účinok na opakovateľnosť skúškových stanovení.
Vírusová infekcia buniek CEM a MT2 pre antivírusové stanovenia sa vykonáva hromadným infekčným procesom. Zodpovedajúci počet buniek požadovaný na uskutočnenie stanovenia je zmiešaný' s aktívnym vírusom v kónickej centrifugačnej skúmavke v malom celkovom objeme 1 - 2 μί.
Po 4-hodinovej inkubácii sú infikované bunky použité na upravenie konečnej koncentrácie buniek 5 x 102 * 4 na ml čerstvým médiom pre tkanivové kultúry a 100 μί sa pridá do zodpovedajúcich jamiek pre pokus a kontrolu vírusu. Neinfikované bunky rovnakej koncentrácie sú nanesené na kontrolu toxicity a kontrolu buniek. Stanovenia môžu byť tiež uskutočnené metódou infekcie v jamke. V tomto prípade sú liek, bunky a vírus pridané do jamky individuálne. V každom prípade sa MOI nastavuje tak, aby poskytlo úplné zničenie buniek v kontrolných jamkách vírusu po 6 dňoch.
3. Vyhodnotenie inhibície CPE
Po pridaní buniek a liekov na mikrotitračnú dosku je doska inkubovaná 6 dní pri 37 °C. Skúsenosť určila, že dlhšia inkubácia (7-8 dní) alebo použitie väčšieho počiatočného počtu buniek (1 x 104) vedie k významnému poklesu životaschopnosti kontrolných buniek a k zmenšeniu rozdielu optickej hustoty medzi kontrolami buniek a vírusu po vyfarbení MTT.
Metóda vyhodnotenia antivírusovej skúšky predstavuje pridanie 20 ml tetrazóliovej soli MTT v koncentrácii 5 mg/ml do každej jamky dosky na 4 - 8 hodín. Po tomto inkubačnom čase sú bunky otvorené prídavkom 50 μί 20 % SDS v 0,01 mol/1 HC1.
Metabolická aktivita životaschopných buniek v kultivácii vedie k farebnému reakčnému produktu, ktorý sa stanovuje spektrofotometricky na čítačke dosiek Molecular Device V^ pri 570 nm. Optická hustota („optical density“) (OD) je funkciou množstva formazánového produktu, ktoré je úmerné počtu životaschopných buniek.
Čítačka dosiek je „on-line“ zapojená na vyhodnocovací laboratórny mikropočítač, ktorý’ vyhodnocuje údaje z dosiek a počíta údaje pre dosky. Správa o doske poskytuje
SK 284115 Β6 prehľad všetkých súvisiacich informácií obsahujúcich hrubé hodnoty OD, vypočítané priemerné hodnoty OD a percentuálne zníženie vo vírusových CPE, ako aj výpočty obsahujúce TC50, IC5o a antivírusové a špecifické indexy. Napokon je vo výsledkoch uvedený graf, ktorý vizuálne zobrazuje účinok zlúčeniny na neinfikované bunky (toxicita) a ochranný účinok, resp. neúčinnosť zlúčeniny na infikované bunky.
II. Vyšetrenie anti-HIV zlúčeniny na celých bunkách v Eli Lilly (výsledky označené v tabuľke 1 sú označené „Celé bunky IC50 nmol/1“ alebo „Celé bunky IC90 nmol/l“)
A. Účel a materiál
Účel: stanoviť IC50 a CG50 pre zlúčeniny
Činidlá a materiál:
médium A médium A s 1 % DMSO (0,1 ml DMSO a 9,9 ml média A) SN 123 použitá na infekciu buniek (15 ml na 6 dosiek, 10 ml na 4 dosky) bunky CEM, 1 x 104 buniek/ml (40 ml na 4 dosky, 60 ml na 6 dosiek)
DMSO (spotreba 5 ml)
35B pri 10 mmol/1 (spotreba 70 ml vždy)
A až D pri 10 mmol/1 v 100 % DMSO alebo 6 96-jamkových dosiek s dnom v tvare U
96-jamkové dosky s plochým dnom na riedenie
8-10 škatúľ sterilných špičiek „Costar“ zhruba 10 podnosov na činidlá pipeta „Costar 12-pette“
Dôležité údaje:
1000 buniek/jamka znamená 1 x 104 buniek/ml, a teda 1000 buniek/(100 μ1>
200 μΐ = celkový objem jamky konečná koncentrácia DMSO = 0,25 % konečné zriedenie SN 123 = 1 : 64 sériovo riedené zlúčeniny 35B, A až D = 1 : 3
B. Postup
1. Príprava buniek a nanášanie buniek, príprava média A a média A s 1 % DMSO
a) očíslovanie 96-jamkových dosiek na kultiváciu tkanív pre každú testovanú zlúčeninu, jednej pre kontrolnú dosku, jednej pre kontrolnú zlúčeninu doska číslo______________opis_____________ negatívna a pozitívna kontrola
235B
3A
4B
5C
6D
b) spočítanie buniek na hemacytometri a ich resuspendovanie v 40 alebo 80 ml média A pri koncentrácii 1 x 104 buniek/ml
Spočítanie buniek na hemacytometri:
označenie dvoch 1,8 ml skúmaviek 1 a 2 („nunc tubes“) pridanie 0,5 ml dobre premiešaných buniek CEM (vo fáze rastu) do skúmavky 1 pridanie 50 μΐ PBS a 40 μΐ trypanovej modrej do skúmavky 2 premiešanie buniek v skúmavke 1, odohranie 10 μΐ buniek a prenesenie do skúmavky 2 dobré premiešanie skúmavky 2, odohranie 10 μΐ vyfarbených buniek a prenesenie na hemacytometer spočítanie počtu buniek v centrálnom štvorci hemacytometra mikroskopom so zväčšením lOx výpočet koncentrácie zásobných buniek CEM podľa vzťahu spočítané bunky x 1 x 105- koncentrácia buniek CEM v bunkách/ml
c) pridanie 200 μΐ média A do jamiek:
Al dosiek 2 - 6 (toto sú slepé pokusy)
A4 až H4 dosky 1 (toto sú slepé pokusy)
d) pridanie 5 μΐ média A do všetkých jamiek radov A až D dosiek 2-6 (horná polovica každej dosky)
e) pridanie 50 μΐ média A do jamiek Al až D3 dosky 1 (horná polovica dosky)
f) pridanie 50 μΐ média A s 50 % DMSO do všetkých jamiek stĺpcov 1 - 3 dosky 1
g) pridanie 100 μΐ buniek s koncentráciou 104 buniek/ml do všetkých jamiek stĺpcov 1 - 3 dosky 1 a do všetkých jamiek (okrem Al, ktorá je slepým pokusom) ostatných dosiek (na jamku pripadá 1000 buniek)
h) vloženie dosiek do inkubátora a pripravovanie riedenia liekov
2. Kontrola prípravy a testovanie liekov
a) príprava 35B a A-D sériových zriedení 1 : 3 na doske so 100 % DMSO (1) pridanie 60 μΐ DMSO do všetkých jamiek stĺpcov
2-12 radov A až E (2) pridanie 70 μΐ 35B (10 mmol/1) v 100 % DMSO do jamky Al (3) pridanie 70 μΐ A (10 mmol/1) v 100 % DMSO do jamky Bl (4) pridanie 70 μΐ B (10 mmol/1) v 100 % DMSO do jamky Cl (5) pridanie 70 μΐ C (10 mmol/1) v 100 % DMSO do jamky Dl (6) pridanie 70 μΐ D (10 mmol/1) v 100 % DMSO do jamky E1 (7) sériové zriedenie 35B a A až D v pomere 1 : 3 smerom nadol až do stĺpca 12 prenesením 30 μΐ zo stĺpca 1 do stĺpca 2, potom zo stĺpca 2 do stĺpca 3 atď., až do stĺpca 12 (meniť špičky pred každým riedením)
b) príprava zrieďovacich dosiek 1 : 10 v médiu A:
(1) v radoch A až E inej dosky vytvoriť rad pre prvé zriedenie 1 : 10 zodpovedajúce radu 100 % DMSO pre každú zlúčeninu
35B do radu A pre prvé riedenie 1:10
A do radu B pre prvé riedenie 1:10
B do radu C pre prvé riedenie 1:10
C do radu D pre prvé riedenie 1:10
D do radu E pre prvé riedenie 1:10 (2) pridanie 180 μΐ média A do všetkých jamiek radov A až E zodpovedajúcich radom 100 % DMSO (na jeden rad je potrebných 2,5 ml)
SK 284115 Β6 (3) odohranie 20 μί zo všetkých jamiek každého radu 100 % DMSO a preniesť do zodpovedajúceho radu 1:10
c) príprava 1 : 100 zrieďovacích dosiek v médiu A:
(1) príprava dosky pre každú trojicu zlúčenín, ktoré majú byť testované (2) pridanie 225 μί média A do všetkých jamiek radov A, B, D, E, G a H, rady C a F ponechať prázdne (na jednu dosku použiť 20 média A) (3) prenesenie 25 μί každej zlúčeniny z radu so zriedením 1 : 10 do zodpovedajúcich dvoch radov na zried’ovacej doske 1 : 100 (meniť špičku pred každým prenosom)
rad číslo koncentrácia lieku (nmol/1) množstvo lieku (μί)
1 25 000 25,00000
2 8 333 8,33333
3 2 778 2,77778
4 926 0,92593
5 309 0,30864
6 103 0,10288
7 34 0,03429
8 11 0,01143
9 3,81 0,00381
10 1,27 0,00127
11 0,42 0,00042
12 0,14 0,00014
3. Pridanie vírusovej SN 123 na dosky:
a) rozohriatie SN 123 vo vodnom kúpeli teplom 37 °C asi 10 minút
b) zriedenie SN 123 pridaním 1 ml SN 123 do 15 ml média A
c) pridanie 50 μί SN 123 (zriedenej 16-krát) do jamiek El až H12 dosiek 2 - 6 a do jamiek El až H3 dosky 1
4. Pridanie lieku na dosky
a) pridanie 50 μί kontrolného a testovaného lieku z radov na zrieďovacích doskách 1 : 100 do zodpovedajúcich radov konečných dosiek (meniť špičku pred každým prenosom), jeden rad na doskách 1 : 100 poskytne 4 rady na konečnej doske (jamku Al ponechať ako slepý pokus)
b) inkubácia všetkých dosiek 7 dní pri 37 °C a 5 % CO2
c) tvorba protokolu „XTT“ na siedmy deň takto:
d) príprava roztoku XTT/PMS (20 ml na 4 dosky. 30 ml na 6 dosiek):
(1) návod pre 2 mmol/1 PMS
i. 15,3 mg PMS + 0,5 ml PBS = 100 mmol/1 PMS ii. 100 μί 100 mmol/1 PMS + 4,9 ml PBS = 2 mmol/1 PMS (2) zahrievanie 500 ml H2O mikrovlnami 5 minút pri vysokej intenzite (3) pridanie 20, resp. 30 ml fenolovej červene RPMI do 50 ml centrifugačnej skúmavky (4) vloženie RPMI do kadičky s horúcou vodou (5) pridanie 20, resp. 30 mg XTT k zahriatemu RPMI (konečná koncentrácia XTT 1 mg/ml) (6) po rozpustení XTT pridať 200 μί 2 mmol/1 PMS na 10 ml roztoku XTT
e) pridanie XTT/PMS na dosku (1) pridanie 50 μί roztoku XTT/PMS do všetkých jamiek všetkých dosiek (2) prikrytie dosky a 4-hodinová inkubácia pri 37 °C v 5 % CO2 (3) vybranie dosiek z inkubátora a náhrada viečok plastikovými plničmi dosiek (4) premiešanie obsahu dosiek (5) premeranie dosiek pri testovacej vlnovej dĺžke 450 nm a referenčnej vlnovej dĺžke 650 nm
III. Fluorescenčné stanovenie inhibítora HIV-1-proteázy na vyšetrenie inhibície HlV-proteázy (výsledky uvedené v tabuľke 1 sú označené „Pandex (ng/ml))
Tu požívané skratky sú definované nasledovne: BSA hovädzí sérový albumín BOC terc-butyloxykarbonyl BrZ 2-brómbenzyloxykarbonyl 2-C1Z 2-chlórbenzyloxykarbonyl DCC dicyklohexylkarbodiimid DIEA diizopropyletylamín
DTT ditiotreitol
EDTA kyselina etyléndiamíntetraoctová FITC izotiokarbamoylfluorescein
HEPES kyselina 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónová
MES kyselina 4-morfolínetánsulfónová PAM fenylacetimidometyl
TAPS kyselina 3-[tris(hydroxymetyl)metyl]amino-l-sulfónová
Tris tris(hydroxymetyl)aminometán TOS p-toluénsulfonyl (tosyl)
A. Príprava proteázy a frakcie Gag
1. Kultivácia e. coli K12 L507/pHP10D
Lyofilizát E. coli K12 L507/pHP10D bol získaný z Northem Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604 pod prírastkovým číslom NRRL B-18560 (založené 14. novembra 1989). Lyofilizáty boli dekantované do skúmaviek obsahujúcich 10 ml média LB (10 g „Bactotryptone“, 5 g „bacto-yeast extract“ a 10 g vodného chloridu sodného na liter, pH bolo upravené na pH = 7,5 a inkubované pri 32 °C cez noc).
Malá časť kultúry kultivovanej cez noc bola umiestnená na LB-agarové dosky (médium LB s 15 g/1 „Bato-agar“) dosky obsahujúce 12,5 pg/ml tetracyklínu takým spôsobom, aby sa získali jednotlivé izoláty kolónií E. coli K12 L507/pHP10D. Jednotlivé získané kolónie boli inokulované v 10 ml média LB obsahujúceho 12,5 pg/ml tetracyklínu a inkubované cez noc pri 32 °C za intenzívneho trepania. 10 ml kultúry inkubovanej cez noc bolo inokulovaných do média LB obsahujúceho 12,5 pg/ml tetracyklínu a inkubovaných pri 32 °C za intenzívneho trepania, až kultúra dosiahla stred logaritmickej fázy.
SK 284115 Β6
2. Kultivácia E. coli KÍ 2 L507/pHGAG
Lyofilizát E. coli KÍ2 L507/pHGAG bol získaný z NRLL pod prírastkovým číslom NRRL B-18561 (založené 14. novembra 1989). Boli izolované čistené kolónie E. coli K12 L507/pHGAG a použité ako inokulum pre kultiváciu, ktorá rástla do stredu logaritmickej fázy v podstate v súlade s opisom stupňa 1 uvedeným pre E. coli KÍ 2 L507/pHP10D.
3. Príprava proteázovej frakcie
Kultúra Á. coli K12 L507(pHP10D bola kultivovaná do stredu logaritmickej fázy pri 32 °C v médiu LB obsahujúcom 12,5 pg/ml tetracyklínu. Kultivačná teplota bola rýchlo zvýšená na 40 °C na indukovanie génovej expresie a bunky rástli 2,5 hodiny pri tejto teplote a potom bola kultúra rýchlo ochladená na ľade. Bunky boli centrifugované a bunkový granulát bol resuspendovaný v 20 ml 50 mmol/1 tlmivého roztoku MES (pH = 6,0) obsahujúcom 1 mmol/1 EDTA, 1 mmol/1 DTT, 10 mmol/IPMSF a 10 % glycerolu (roztok A). Bunky boli lyzované sonifikáciou, na ktorú bol použitý „Fischer Model 300 Dismembrator“ a sonda s mikrošpičkou. Po centrifugácii pri 27 000 x g bol supematant zriedený na celkový objem 60 ml roztokom A a nanesený na 2,0 cm x 19 cm kolónu s QAE-Sepharosou (1 ml/min., 4 °C), ktorá bola ekvilibrovaná roztokom A. Kolóna bola 180 minút premývaná izokraticky a potom eluovaná s gradientom eluentu 0-1,0 mol/1 vodného chloridu sodného v roztoku A počas 120 minút. Enzýmová aktivita bola sledovaná HPLC s použitím syntetického peptidu Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val, ako opísali Margolin a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 167, 554 - 560 (1960), a merala sa produkcia peptidu pl (Ser-Gln-Asn-Tyr).
Aktívne frakcie boli spojené, pH upravené na pH 1,2 mol/1 síranom amónnym a frakcie boli nanesené na kolónu 2,0 x x 18 cm s hexylagarózou, ktorá bola ekvilibrovaná roztokom A obsahujúcom 1,2 mol/1 síran amónny. Vzorka bola nanesená pri prietoku 1 ml/min. pri 4 °C, premývaná ekvilibračným roztokom 240 minút (1 ml/min.) a potom eluovaná reverzným lineárnym gradientom 1,2-0 mol/1 síranu amónneho v roztoku A počas 2 hodín pri rovnakom prietoku. Kolóna bola potom 2 hodiny premývaná izokraticky roztokom A.
Aktívne frakcie boli spojené, koncentrované na 10 ml v miešanej cele „Amicon“ s membránou YM-10 a potom nanesené na katexovú kolónu „MonoS“ (1,0 cm x 10 cm), ktorá bola ekvilibrovaná roztokom A. Vzorka bola nanesená pri prietoku 1 ml/min. pri 25 °C. Po izokratickom premývaní bola po 30 minútach proteáza eluovaná lineárnym gradientom 0 - 0,45 mol/1 vodného chloridu sodného v roztoku A počas 40 minút. Kolóna bola premývaná izokraticky roztokom A obsahujúcim 0,45 mol/1 vodný chlorid sodný 30 minút.
Aktívne frakcie boli spojené a koncentrované na 200 μΐ v miešanej cele „Amicon“ s membránou YM-10 a potom bola proteáza nanesená na molekulové sito („size exclusion“) „Superose 6“, ktoré bolo ekvilibrovaná roztokom A obsahujúcim 0,1 mol/1 vodný chlorid sodný. Kolóna bola premývaná izokraticky týmto roztokom pri prietoku 0,5 ml/min., čo viedlo k elúcii HlV-proteázy ako jednotnej frakcie („single peak“).
QAE-Sepharose a hexylagaróza boli zakúpené v Sigma Chemical Company. Superose 6 a MonoS boli zakúpené vo firme Pharmacia. Roztoky a činidlá boli získané od Sigmy.
4. Príprava frakcie Gag
Analogickým spôsobom bola vypestovaná kultúra E. coli K12 L507/pHGAG do stredu logaritmickej fázy pri 32 °C, potom bola teplota zvýšená na 4 - 5 hodín na 40 °C.
Kultúra bola ochladená na ľade a centrigovaná. Granulát bol resuspendovaný v 8 ml roztoku pre lýzu, ktorý obsahoval 5 mg/ml lyzozýmu, 50 mmol/1 Tris/HCl (pH = 7,8), 5 mmol/1 EDTA, 1 mmol/1 DTT, 100 mmol/1 NaCl, 1 pg/ml E64 a 2 pg/ml aprotinínu. Kultúra bola inkubovaná 30 - 60 minút pri 4 °C, krátko sonifíkovaná v „BransonR Celí Disrupter“ pri 60 % výkone troma 20-sekundovými expozíciami s chladením medzi expozíciami. Kultúra bola potom centrifugovaná pri 15 000 x g. Supematant, ktorý obsahuje nespracovaný gagproteín, bol čiastočne čistený chromatografiou na molekulovom site (kolóna Sephadex G-50) a skladovaný pri -20 °C v 50 % glycerole a roztoku pre lýzu.
B. Príprava substrátu: Na-biotinyl-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-Gly-Lys(Ne-FITC)-OH (a = a, c = epsilon)
1. Príprava peptidu biotinylovaného na N-konci
Chránená peptidová živica Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2-PAM-živica bola syntetizovaná na Advanced Chemtech Model 200 syntetizátore peptidov v 1,5 mmol meradle použitím štandardného protokolu dvojitého spojenia. Aminokoncová skupina BOC bola odstránená 50 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne a vzniknutá živica bola neutralizovaná 5 % diizopropyletylaminu v dichlórmetáne. Potom bolo k peptidovej živici pridaných 1,1 g (4,5 mmol) biotínu v 20 ml dimetylsulfoxidu a potom 4,5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v 9 ml dichlórmetánu. Vzniknutá reakčná zmes bola zriedená na celkový objem 40 ml 11 ml dichlórmetánu a potom reagovala zhruba 5 hodin. Reakčná zmes bola koncentrovaná, živica premytá postupne dimetylsulfoxidom, dimetylformamidom, dichlórmetánom a potom neutralizovaná 5 % DIEA v dichlórmetáne. Táto reakcia sa opakovala dvakrát s tým, že reakčný čas bol predĺžený na 12 hodín pre každú reakciu. Ninhydrínová analýza živice ukázala úplnosť reakcie biotinu s aminoskupinou glycínu. Finálna peptidová živica bola premytá postupne dimetylformamidom, dichlórmetánom a sušená. Získal sa výťažok 4,3 g (98 %).
2. Odstránenie chránenia
Peptid bol zbavený chránenia a uvoľnený od živice 50 ml roztoku fluorovodík/w-krezol (0 °C, 1 hodina). Po odstránení fluorovodíka destiláciou pri zníženom tlaku bol w-krezol extrahovaný z reakčnej zmesi 100 ml dietyléteru. Peptid bol potom solubilizovaný v 50 % vodnej kyseliny octovej, zmrazený a lyofílizovaný. Získalo sa 2,14 g.
3. Čistenie
Surový peptid, biotinylovaný na koncovej aminoskupine, bol rozpustený v 200 ml 5 % acetonitrilu vo vodnom roztoku obsahujúcom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej a potom filtrovaný na 0,22 pm filtri. Vzniknutý roztok bol nanesený na 2,2 cm x 25 cm kolónu s obrátenou fázou oktadecylsilikagélu (Vydac C-l8), ktorá bola ekvilibrovaná rovnakým roztokom. Peptid bol eluovaný 855 minút trvajúcim lineárnym gradientom 7,5 - 25 % acetonitrilu pri prietoku 2 ml/min. a frakcie odoberané. Tieto frakcie boli analyzované analytickou HPLC uskutočnenou na 4,6 mm x x 250 mm kolóne Vydac C-18 za podobných podmienok roztoku. Frakcie obsahujúce žiadaný materiál boli spojené, zmrazené a lyofilizované. Získal sa výťažok 1,206 g (62 %).
Aminokyselinová analýza izolovaného biotinylovaného peptidu poskytla nasledujúce pomery, ktoré súhlasia s teoretickými: Asn 1,1; Ser 0,96; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val
SK 284115 Β6
0,80; íle 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1. Hmotnostná spektrometria s ionizáciou nárazom rýchlych atómov poskytla molekulový ión m/e 1288 v súlade s teóriou.
4. Značenie
Čistený biotinylovaný peptid bol potom označený fluorescenčnou značkou na C-konci na použitie v stanovení Pandex. Najprv bol biotinylovaný peptid (1,206 g, 0,936 mmol) rozpustený v 100 ml 0,1 mol/1 boritanu sodného (pH = 9,5). Potom bol k reakčnej zmesi pridaný roztok 3 g (7,7 mmol) fluoresceínizotiokyanátu v 15 ml dimetylsulfoxidu v 10 rovnako veľkých dávkach počas 2 hodín. Vzniknutá zmes reagovala 1 hodinu (po poslednom pridaní) a pH roztoku bolo potom upravené na pH = 3 5 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, čo viedlo k vzniku zrazeniny, ktorá bola odstránená centrifugáciou.
pH roztoku peptidu bolo upravené na pH = 7,8 5 mol/1 hydroxidom sodným a potom bol roztok zriedený na 200 ml prídavkom 0,1 mol/1 octanu amónneho (pH = 7,5). Vzniknutý roztok bol potom filtrovaný na 0,22 pm filtri a nanesený na 2,2 cm x 25 cm kolónu Vydac C-l8, ktorá bola ekvilibrovaná 5 % acetonitrilu v 0,1 mol/1 octane amónnom (pH = 7,5). Peptid bol eluovaný z kolóny 855minútovým lineárnym gradíentom 5 - 25 % acetonitrilu pri prietoku 2 ml/min. za odoberania frakcií. Na analýzu frakcii bola použitá analytická HPLC. Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, zmrazené a lyofilizované. Získalo sa 190,2 mg (12 %).
Aminokyselinová analýza čisteného peptidu poskytla nasledujúce údaje v súlade s teoretickými: Asn 1,1; Ser 1,0; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; íle 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,0. Hmotnostná spektrometria s ionizáciou nárazom rýchlych atómov poskytla molekulový ión m/e 1678 v súlade s teóriou.
5. Fluorescenčné stanovenie inhibítora HIV-1,proteázy
Na fluorescenčné stanovenie inhibítora HIV-1-proteázy sú použité nasledovné roztoky: roztok MES-ALB roztok TBSA roztok avidínom zmáčaných „guľôčok“
0,05 mol/1 MES (pH = 5,5)
0,02 mol/1 NaCl
0,002 mol/1 EDTA
0,001 mol/1 DTT
1,00 mg/ml BSA
0,02 mol/1 Tris
0,15 mol/1 NaCl
1,00 mg/ml BSA
0,1 % roztok „Fluoricon“ častíc na avidínové stanovenie (avidín naviazaný na pevné polystyrénové guľôčky s priemerom
0,6 - 0,8 pm v roztoku TBSA) roztok enzýmu 27 IU/ml čistenej HIV-1-proteázy v roztoku MES-ALB (1
IU je množstvo enzýmu potrebného na hydrolýzu 1 mirkomolu substrátu za minútu pri 37 °C)
Do každej jamky s guľatým dnom na doske s 96 jamkami sa pridá 20 pl roztoku enzýmu a potom 10 pl zlúčeniny, ktorá má byť testovaná, v 20 % vodnom dimetylsulfoxide. Čistená HIV-1- proteáza bola získaná, ako je uvedené. Vzniknutý roztok je inkubovaný 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom je do každej jamky pridaných 20 pl roztoku obsahujúceho pripravený substrát v roztoku MES-ALB (1,5 pl/ml). Roztok sa potom inkubuje 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom je obsah každej jamky zriedený 150 pl roztoku MES-ALB.
Do každej jamky s guľatým dnom na ďalšej doske s 96 jamkami pre Pandex sa pridá 25 pl roztoku avidínom zmáčaných „guľôčok“. Potom sa do každej jamky pridá 25 pl pripravených zriedených inkubovaných roztokov. Roztoky sú dôkladne premiešané a dosky sú vložené do zariadenia PandexR, premyté, evakuované a premerané. Detekcia vzoriek sa uskutočnila excitáciou pri 485 nm a záznamom vznikajúcej epifluorescencie pri 535 nm.
Výsledky IC5() získané fluorescenčným stanovením pre zlúčeniny, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sú uvedené v tabuľkách 1,2 a 3. Všetky hodnoty boli normalizované na pozitívnu kontrolu, ktorou je [1 S-(1R*,47? *, 5S'*)]-N-[l-(2-amino-2-oxoetyl)-2-oxo-3-aza-4-fenylmetyl-5-hydroxy-6-(2-(l-terc-butylamino-l-oxometyl)fenyl)hexyl]-2-chinolínkarboxamid.
Údaje o aktivitách pre príklady zlúčenín obsiahnutých v predloženom vynáleze sú poskytnuté v tabuľkách 1, 2 a 3 a v predchádzajúcich príkladoch. Výsledky v zátvorkách sú pre príklad 1 zverejnenej európskej patentovej prihlášky 0 526 009 A1-35B z rovnakého stanovenia.
Tabuľka 1 (Výsledky v zátvorkách sú pre príklad 1 zverejnenej Európskej patentovej prihlášky 0 526 009 A1-35B v rovnakom stanovení)
Príklad Celé bunky IC50 Celé bunky IC90 SRI CEM SRI MT2 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
12 15(69) 16,5 24,3 9,4“ 11,4”
28 *35,7* (41,17) *91,8* (76,45)
3 96,1 (70,0) 286,3(2373) 15,2 21,3 11,6d
22 399,9(74,8) 798(257,8) 136 53 70=
21 414,28(41,17) 886,16 (76,45) 443 427 7,9=
20 186,11 (43,96) 671,15 (92,17) 153 144 85'
37 33*
a35B 3,1 ng/ml b35B 2,7 ng/ml = 35B9,6 ng/ml d35B 0,48 ng/ml e35B 0,7 ng/ml f35B 1,3 ng/ml 835B 1,2 ng/ml ** testované ako mesylát
Príklad Celé bunky ic50 Celé bunky IC90 ŠRI CEM SRI MT2 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
25 211 169 2,Ôb 14,3d
26 56 (70) 165,7(2373) 49,7 49,0 2,0=
b 35B 0,63 ng/ml d35B 9,3 ng/ml e 35B 0,65 ng/ml
Príklad Celé bunky IC5o Celé bunky IC90 SRI CEM SRI MT2 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
12 15(69) 16,5 24,3 2,8SU,4b
23 2,39 (9,93) 19,0 (53,5) 8,62 6,27 02=0,16“
92 24 2,01 57,02 <0,16'
25(19) 67(74,8) 41,4 46,4 2,8=840//2011
b 35B 2,7 ng/ml = 35B 9,3 ng/ml d35BO,63 ng/ml c 35B 0,48 ng/ml f35B 1,24 ng/ml
Príklad Celé bunky ic50 Celé bunky IC90 SRI CEM SRI MT2 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
29 1587,6 4455,7 2,0“
23 2,39 (9,93) 19,0(53,5) 8,62 6,27 0,2b 0,16d
31 430,05 884,09 3,5=
32 539,47 2307,2 1,5=
38 35=
SK 284115 Β6
39 8'
90 27g
30 366,63 735,75 5,13
a35B 1,2 ng/mlb35B 2,7 ng/ml c 35B 2,9 ng/ml d35B 0,63 ng/ml e35B 2,3 ng/ml f35B 1,5 ng/ml 8 35B 1,24 ng/ml
Príklad Celé bunky' CEM IC9o Celé bunky1 CEM IC5o SRI CEM IC50 SRI MT2 IC50 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
12 47,77 (??) 91,80* (76,45) 73,15 (78,01) 15(69) 35,71* (41,17) 22,28 (31,33) 16,5 11,8 24,3 10,0 9,4 11,4b
3 286,3 (165,7) 96,1 (70) 15,2 11,3 21,3 21,5 11,6d
11 114(9) 420 338 649 387 13,7”
Príkla d Celé bunky1 CEM IC9o Celé bunky1 CEM IC50 SRI CEM IC50 SRI MT2 ic50 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
80 27,94 8,99 0,3 % pri 20k 4'
78 66,48 (73,81) 8,64(19,96) 2040 34,1 45,8 1640 80,0 80,0 1993e
2 1380 1580 1580 1630 520d
“35B 3,1 ng/ml b35B 2,7 ng/ml c 35B 0,38 ng/ml d 35B 0,48 ng/ml e 35B 1,5 ng/ml f35B 1,5 ng/ml 835B 1,2 ng/ml h 35B 0,65 ng/ml ' výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením k 35B 1,4 ng/ml 1 35B 2,1 ng/ml * testované ako mesylát a35B 3,1 ng/ml d35B 0,48 ng/ml g35B 1,2 ng/ml 1 výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením k35B 1,4 ng/ml ‘35B 2,1 ng/ml * testované ako mcsylát b35B 2,7 ng/ml c 35B 1,5 ng/ml h35B 0,65 ng/ml
Príklad Celé bunky1 CEM IC90 Celé bunky1 CEM ic50 SRI CEM IC50 SRI MT2 ic50 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
1 1000 1380 1310 1500 462“
18 738,75 (70,67) 256 231 254 232 9,6C
7 323 (19) 617 1330 2330 970 18,5° 221d
14 2550 1240 1610 1290 48,7d
Príklad Celé bunky1 CEM IC90 Celé bunky1 CEM IC50 SRI CEM IC50 SRI MT2 IC50 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
19 16,10 (52,77) 41,96 (101,17) 0,42*
33 39,54 (22,02) 200,15 (80,07) 2b
34 149,05 (22,80) 564,04 (80,07) 5,4b
35 501 156 519 368 73c
a35B 3,1 ng/ml b35B2,7 ng/ml c 35B 0,38 ng/ml d 35B 0,48 ng/ml e 35B 1,5 ng/ml f35B 1,5 ng/ml 8 35B 1,2 ng/ml h 35B 0,65 ng/ml 1 výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením k 35B 1,4 ng/ml 1 35B 2,1 ng/ml * testované ako mesylát
Príklad Celé bunky1 CEM IC9o Celé bunky1 CEM ic50 SRI CEM IC50 SRI MT2 IC5O Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
5 4970 4430 7800 5030 1000c
17 2900 2500 8990 5390 346b
9 52,7a
8 5,80a
’35B 2,7 ng/ml
35B 0,48 ng/ml e35B 1,5 ng/ml 1135B 0,65 ng/ml a35B 1,5 ng/ml b35B 1,2 ng/ml c 35B 2,3 ng/ml d35B 1,9 ng/ml e výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením testované ako mesylát
Tabuľka 2
Príklad 741
IC50 = 0,3 nmol/1 (Pandex)
IC50 = 4,06 nmol/1 (celé bunky)
IC90 = 9,74 nmol/1 (celé bunky)
Príklad 75
ICjo - 14,5 nmol/1 (celé bunky)
IC90 = 56,1 nmol/1 (celé bunky)
Tabuľka 3 Inhibíčná aktivita - fluorescenčné stanovenie IC50 a35B 3,1 ng/ml d 835B 1,2 ng/ml 1 výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením k 35B 1,4 ng/ml 1 35B 2,1 ng/ml * testované ako mesylát
Príklad Celé bunky1 CEM IC9o Celé bunky1 CEM IC50 SRI CEM ic50 SRI MT2 IC50 Pandex
(nmol/1) (nmol/1) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
16 125c
15 1430 1590 1680 1470 181d
36 2430 1730 1870 2,300 93e
82 158f
a35B 3,1 ng/ml b35B 2,7 ng/ml c 35B 0,38 ng/ml d 35B 0,48 ng/ml e35B 1,5 ng/ml f35B 1,5 ng/ml 8 35B 1,2 ng/ml h 35B 0,65 ng/ml 1 výsledky v zátvorkách sú pre 35B rovnakým stanovením k35B 1,4 ng/ml 1 35B 2,1 ng/ml * testované ako mesylát
Príklad IC5o(úg/ml
kontrola 1,0
1 962
2 1083
3 24,2
4 1425*
5 2631
6 513*
7 255*
8 16,4
9 17
10 n. t.
11 5,1
12 8,3*
13 346
14 101
15 377
16 329
17 269*
18 67,2*
19 0,32
20 6,5
21 9,4
22 0,73
23 0,25
24 5,8
Tabuľka 4
25 3,2
26 3,1
27 n. t.
28 n. t.
29 1,7
30 4,2
31 1,2
32 0,52
33 1,7
34 4,5
35 31,7
36 62
37 27,5
38 15,2
39 5,3
40 0,010
41 0,006
43 0,106
44 0,540
45 0,07
46 0,133
47 0,063
48 0,091
49 0,177
50 0,086
51 0,12
52 0,50
53 0,281
54 0,055
55 0,077
56 0,112
57 0,094
58 0,8
59 0,18
60 0,350
61 0,4
62 1,6
63 0,198
64 0,250
65 0,113
66 0,39
67 0,274
68 0,54310
69 30
70 IC35 (15)** 0,105
71 0,18
72 0,53
73 1,94
n. t. netestované * vypočítaný priemer ** koncentrácia inhibítora neprevýšila 15 pg/ml
Príklady štruktúr zlúčenín obsiahnutých v predloženom vynáleze ukazuje tabuľka 4.
SK 284115 Β6
ca
H
+ ΌΟ
SK 284115 Β6

Claims (11)

1. 2-[2'-Hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5,-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyI)-pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid vzorca jeho proliečivo a farmaceutický prijateľná soľ.
2. Stereoizomér zlúčeniny podľa nároku 1, ktorým je [3S-(3Ä*,4a7?*,8aÄ*,2'S'*,3'5'*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid vzorca jeho proliečivo a farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 2 vo forme soli s minimálne 95 %-nou čistotou.
4. Zlúčenina podľa nároku 2 vo forme stereoizoméru s minimálne 95 %-nou čistotou.
5. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny podľa nároku 1, ktorou je 2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamid metánsulfonát vzorca
SK 284115 Β6
6. Stereoizomér zlúčeniny podľa nároku 5, ktorým je [3S-(3Ä*,4a/?*,8a/?*, 2'S'*,3'S'*)]-2-[2l-hydroxy-3’-fenyltiometyl-4'-aza-5 '-oxo-5 '-(2-metyl-3-hydroxyfenyl)pentyl] dekahydroizochinolin-3-N-terc-butylkarboxamid metánsulfonát vzorca
CH3SO3H
7. Zlúčenina podľa nároku 6 vo forme stereoizoméru s minimálne 95 % -nou čistotou.
8. Proliečivo zlúčeniny podľa nároku 2 .
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8.
10. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8 na použitie ako liečivá.
11. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 8 na výrobu farmaceutického prípravku na inhibovanie HIV proteázy.
SK439-96A 1993-10-07 1994-10-07 Karboxamidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie SK284115B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13354393A 1993-10-07 1993-10-07
US13369693A 1993-10-07 1993-10-07
US08/190,764 US5484926A (en) 1993-10-07 1994-02-02 HIV protease inhibitors
PCT/US1994/011307 WO1995009843A1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43996A3 SK43996A3 (en) 1997-01-08
SK284115B6 true SK284115B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=27384442

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK493-2002A SK284116B6 (sk) 1993-10-07 1994-10-07 Karboxamidové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
SK439-96A SK284115B6 (sk) 1993-10-07 1994-10-07 Karboxamidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK493-2002A SK284116B6 (sk) 1993-10-07 1994-10-07 Karboxamidové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (14) US5484926A (sk)
EP (3) EP0722439B1 (sk)
JP (2) JP2951724B2 (sk)
KR (1) KR100190517B1 (sk)
CN (2) CN1046269C (sk)
AP (1) AP600A (sk)
AT (3) ATE222240T1 (sk)
AU (1) AU694746B2 (sk)
BG (1) BG62567B1 (sk)
BR (1) BR9407782A (sk)
CA (2) CA2173328C (sk)
CZ (1) CZ290417B6 (sk)
DE (3) DE69434214T2 (sk)
DK (2) DK0889036T3 (sk)
EE (1) EE05399B1 (sk)
ES (3) ES2181725T3 (sk)
FI (1) FI114794B (sk)
GE (2) GEP20002209B (sk)
HK (3) HK1013650A1 (sk)
HU (2) HU226814B1 (sk)
MD (1) MD1507G2 (sk)
MY (1) MY138860A (sk)
NO (1) NO307050B1 (sk)
NZ (2) NZ329626A (sk)
OA (1) OA10718A (sk)
PL (1) PL185647B1 (sk)
PT (2) PT889036E (sk)
RO (1) RO119363B1 (sk)
RU (1) RU2139280C1 (sk)
SI (2) SI0722439T1 (sk)
SK (2) SK284116B6 (sk)
TJ (1) TJ339B (sk)
TW (1) TW432049B (sk)
UA (1) UA56984C2 (sk)
UY (1) UY23840A1 (sk)
WO (1) WO1995009843A1 (sk)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
EP0656887B1 (en) 1992-08-25 1998-10-28 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
HUT74685A (en) * 1994-02-02 1997-01-28 Lilly Co Eli Hiv protease inhibitors and intermediates piperidine derivatives condensed with heterocycles as intermediates for hiv protease inhibitors
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
DE69637770D1 (de) * 1995-09-26 2009-01-15 Agouron Pharma Verfahren zur herstellung von amidderivaten und ihren zwischenverbindungen
AU717637B2 (en) 1995-09-26 2000-03-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Production of amide derivatives and intermediates therefor
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US6500069B1 (en) * 1996-06-05 2002-12-31 Kabushiki Kaisha Sega Enterprises Image processor, image processing method, game machine and recording medium
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) * 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
HRP980112A2 (en) * 1997-03-13 1998-12-31 Agouron Pharma Hiv protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6130348A (en) 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
JP3467043B2 (ja) * 1997-04-10 2003-11-17 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法
US6123694A (en) * 1997-05-09 2000-09-26 Paragon Trade Brands Disposable absorbent article with unitary leg gathers
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
IN188157B (sk) 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
WO1999054297A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires
NZ508855A (en) 1998-06-19 2003-10-31 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of HIV aspartyl protease
WO2000002862A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6107511A (en) * 1998-07-29 2000-08-22 Kaneka Corporation Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
BR0009200A (pt) 1999-03-22 2001-12-26 Immugen Pharmaceuticals Inc Compostos e composições para o tratamento dedoenças associada com disfunção imune
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU6109500A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2003514910A (ja) 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
DE60038899D1 (de) 2000-01-19 2008-06-26 Abbott Lab Hiv-proteasehemmern
JP2003528071A (ja) 2000-03-23 2003-09-24 エラン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アルツハイマー病治療用組成物および方法
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2001082919A2 (en) 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
JP2004502665A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療する化合物
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
EP1430436A2 (en) * 2000-10-19 2004-06-23 Target Discovery, Inc. Methods for determining protein and peptide terminal sequences
WO2002064553A1 (fr) * 2001-02-14 2002-08-22 Kureha Chemical Industry Company, Limited Procede de preparation de derives d'alcools halogenes
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030068655A1 (en) * 2001-09-12 2003-04-10 Protiveris, Inc. Microcantilever apparatus and methods for detection of enzymes
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030232101A1 (en) * 2002-03-18 2003-12-18 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
EP1371626A3 (de) * 2002-06-13 2004-07-21 Bayer Chemicals AG Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-methylbenzoesäuren
DE10226219A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-2-methylbenzoesäuren
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
DE50302717D1 (de) 2002-08-21 2006-05-11 Lanxess Deutschland Gmbh Chirale Diphosphorverbindungen und deren Übergangsmetallkomplexe
PL377712A1 (pl) 2003-02-13 2006-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych
SG145573A1 (en) * 2003-05-08 2008-09-29 Pfizer Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same
WO2005004868A1 (ja) * 2003-07-15 2005-01-20 Arigen, Inc. 抗コロナウイルス剤
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
DE602005027466D1 (de) 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
DK1814858T3 (en) * 2004-08-23 2015-05-26 Mylan Lab Ltd NOVEL crystalline forms of nelfinavir mesylate
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US8076514B2 (en) 2005-07-20 2011-12-13 Eli Lilly And Company Phenyl compounds and their use in the treatment of Type II diabetes
US7820721B2 (en) 2006-01-25 2010-10-26 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7915429B2 (en) 2006-01-25 2011-03-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
NZ570334A (en) 2006-02-02 2011-07-29 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP4831410B2 (ja) * 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤
JP4788958B2 (ja) * 2006-02-28 2011-10-05 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用
US8779144B2 (en) * 2006-03-16 2014-07-15 Evotec (Us) Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008041087A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of amorphous nelfinavir mesylate
CN102816111B (zh) 2007-03-12 2014-08-06 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
CA2691736A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and lopinavir for the treatment of a viral infection in a human
CN101686972B (zh) * 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
WO2009036341A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to hiv protease inhibition
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
NZ587433A (en) 2008-03-13 2012-12-21 Wellstat Therapeutics Corp Compounds and method for reducing uric acid
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
US8624023B2 (en) * 2008-12-11 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates
NZ593649A (en) * 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PT2376088T (pt) * 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
BRPI0923815A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-14 Pharmasset Inc Síntese de nucleosídeos de purina
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
ES2764999T3 (es) * 2009-12-10 2020-06-05 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
DK2552930T3 (en) 2010-03-31 2015-12-07 Gilead Pharmasset Llc Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN- 1- (2 H) -yl) - 4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
AR092489A1 (es) 2012-09-11 2015-04-22 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de proteasa del vih
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
EP3082822B1 (en) 2013-12-19 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3083609B1 (en) 2013-12-19 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US10539397B2 (en) 2017-04-12 2020-01-21 Wilcox Industries Corp. Modular underwater torpedo system
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448392A1 (fr) * 1979-02-12 1980-09-05 Vilbiss Toussaint De Dispositif automatique pour la projection de produits de revetement
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
CA2060844A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-09 Yabe Yuichiro Beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5220796A (en) 1991-07-15 1993-06-22 The Boc Group, Inc. Adsorption condensation solvent recovery system
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) * 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0656887B1 (en) * 1992-08-25 1998-10-28 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UA56984C2 (uk) 2003-06-16
EE05399B1 (et) 2011-04-15
CN1131942A (zh) 1996-09-25
FI114794B (fi) 2004-12-31
EP1340744A2 (en) 2003-09-03
CA2173328A1 (en) 1995-04-13
US6525215B2 (en) 2003-02-25
SI0889036T1 (en) 2005-04-30
US5852043A (en) 1998-12-22
GEP20084497B (en) 2008-09-25
SK43996A3 (en) 1997-01-08
JPH11310573A (ja) 1999-11-09
US6162812A (en) 2000-12-19
CA2268709A1 (en) 1995-04-13
ATE222240T1 (de) 2002-08-15
US5827859A (en) 1998-10-27
FI961449A0 (fi) 1996-03-29
US5834467A (en) 1998-11-10
DE69431193T2 (de) 2002-12-12
US5827858A (en) 1998-10-27
AU694746B2 (en) 1998-07-30
DE69434977T2 (de) 2008-03-13
SI0722439T1 (en) 2002-10-31
CN1262272A (zh) 2000-08-09
PL313871A1 (en) 1996-07-22
HK1056172A1 (en) 2004-02-06
TW432049B (en) 2001-05-01
HU227885B1 (en) 2012-05-29
ATE362918T1 (de) 2007-06-15
MD1507G2 (ro) 2001-04-30
BG62567B1 (bg) 2000-02-29
HUT75652A (en) 1997-05-28
CN1046269C (zh) 1999-11-10
DK0889036T3 (da) 2005-02-28
GEP20002209B (en) 2000-08-25
OA10718A (en) 2001-11-02
SK284116B6 (sk) 2004-09-08
HU226814B1 (en) 2009-11-30
ES2287387T3 (es) 2007-12-16
US6271235B1 (en) 2001-08-07
FI961449A (fi) 1996-05-29
AP9600844A0 (en) 1996-07-31
US5859002A (en) 1999-01-12
MD1507F2 (en) 2000-07-31
HK1013650A1 (en) 1999-09-03
DK0722439T3 (da) 2002-12-16
JPH09501443A (ja) 1997-02-10
KR100190517B1 (en) 1999-06-01
ES2236849T3 (es) 2005-07-16
EP0722439A1 (en) 1996-07-24
RU2139280C1 (ru) 1999-10-10
BR9407782A (pt) 1997-03-18
US5827891A (en) 1998-10-27
DE69434214T2 (de) 2005-06-02
WO1995009843A1 (en) 1995-04-13
NO307050B1 (no) 2000-01-31
EP0722439B1 (en) 2002-08-14
US6693199B2 (en) 2004-02-17
US5952343A (en) 1999-09-14
TJ339B (en) 2002-07-01
JP3703647B2 (ja) 2005-10-05
EE9600091A (et) 1996-12-16
PT722439E (pt) 2002-12-31
EP1340744B1 (en) 2007-05-23
HU9600908D0 (en) 1996-05-28
US20030216569A1 (en) 2003-11-20
DE69434977D1 (de) 2007-07-05
NO961382D0 (no) 1996-04-03
UY23840A1 (es) 1994-10-21
HU0900219D0 (en) 2009-06-29
PT889036E (pt) 2005-05-31
EP1340744A3 (en) 2003-12-03
NZ329626A (en) 1999-08-30
US20020077338A1 (en) 2002-06-20
US5824688A (en) 1998-10-20
MY138860A (en) 2009-08-28
BG100455A (en) 1997-09-30
CA2268709C (en) 2008-03-25
JP2951724B2 (ja) 1999-09-20
NZ275633A (en) 1998-03-25
US5484926A (en) 1996-01-16
AP600A (en) 1997-07-23
CZ100496A3 (en) 1996-09-11
RO119363B1 (ro) 2004-08-30
HK1014950A1 (en) 1999-10-08
NO961382L (no) 1996-04-09
CZ290417B6 (cs) 2002-07-17
US5837710A (en) 1998-11-17
DE69434214D1 (de) 2005-02-03
EP0889036A1 (en) 1999-01-07
ATE286025T1 (de) 2005-01-15
EP0889036B1 (en) 2004-12-29
DE69431193D1 (en) 2002-09-19
AU7967494A (en) 1995-05-01
PL185647B1 (pl) 2003-06-30
CA2173328C (en) 1999-08-31
CN1195737C (zh) 2005-04-06
ES2181725T3 (es) 2003-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284115B6 (sk) Karboxamidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5461154A (en) Intermediate and process for making
JPH06234716A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5846993A (en) HIV protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20141007