BG62567B1 - Инхибитори на hiv-протеазата - Google Patents

Инхибитори на hiv-протеазата Download PDF

Info

Publication number
BG62567B1
BG62567B1 BG100455A BG10045596A BG62567B1 BG 62567 B1 BG62567 B1 BG 62567B1 BG 100455 A BG100455 A BG 100455A BG 10045596 A BG10045596 A BG 10045596A BG 62567 B1 BG62567 B1 BG 62567B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
substituted
acceptable salt
Prior art date
Application number
BG100455A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100455A (bg
Inventor
Bruce A. Dressman
James E. Fritz
Marlys Hammond
William J. Hornback
Stephen W. Kaldor
Vincent J. Kalish
John E. Munroe
Siegfried H. Reich
John H. Tatlock
Timothy A. Shepherd
Michael J. Rodriguez
Louis N. Jungheim
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals filed Critical Agouron Pharmaceuticals
Publication of BG100455A publication Critical patent/BG100455A/bg
Publication of BG62567B1 publication Critical patent/BG62567B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems

Description

Област на изобретението
Това изобретение се отнася за нови серии от химически съединения, действащи като инхибитори на HIV-протеазата, както и за използването на тези съединения като антивирусни агенти.
Синдромът на придобитата имунна недостатъчност (СПИН) е заболяване, или патологично състояние, което е сравнително от скоро познато в медицината. СПИН води до постепенно разрушаване на имунната система на организма и прогресивно увреждане на централната и периферна нервна система. За периода от неговото първоначално откриване в началото на осемдесеке години до сега, СПИН бързо се разпространи и придоби епидемичен характер сред една сравнително ограничена група от човешката популация. Проведените интензивни научни изследвания доведоха до установяването на причинителя на заболяването - човешкия Т-лимфотропен ретровирус III (HTLV-III), който повече е известен като човешки имунодефицитен вирус (human immuno-deficiency virus, или HIV).
HIV принадлежи към определена група вируси, известни като ретровируси. Геномът на ретровирусите е изграден от РНК, от която чрез обратна транскрипция се получава ДНК. Тази ретровирусна ДНК след това се интегрира стабилно в хромозомите на клетката-гостоприемник и като използва механизмите за репликация на клетката, се възпроизвежда в нови вирусни частици, които предават инфекцията на други клетки. Установено е, че HIV има подчертан афинитет към човешките лимфоцити Т-4, които са от жизнено важно значение за функционирането на имунната система. Като инфектира Т-4 лимфоцитите, HIV изтощава тази популация от бели кръвни клетки. Това прави имунната система нефункционална и неефективна срещу различни опортюнистични заболявания, като напр. пнеумонии, сарком на Капоши и рак на лимфната система.
Въпреки, че засега механизмите на образуването и функцията на HIV не са напълно изяснени, идентифицирането на вируса доведе до известен прогрес в контролирането на заболяването. Беше доказано например, че препаратът азидотимидин (AZT), действа инхибиращо на обратната транскрипция на ретровирусния геном на 5 HIV, като по този начин действа като средство за контролиране на протичането на заболяването при пациенти със СПИН, макар и да не ги лекува. Продължават изследванията за откриване на лекарства, които да лекуват заболяването, или поне да оказват ефективен контрол върху действието на смъртоносния вирус.
Репликацията на ретровирусите обикновено включва етап на пост-транслаци1с онен процесинг на полипротеините. Тази функция се осъществява от кодиран от вируса ензим - HIV-протеаза. В резултат на тази ензимна реакция се получават зрелите полипептиди, които по-нататък участват в образуването и функционирането на инфекциозния вирус. Ако се наруши този молекулен процесинг, се прекратява нормалната продукция на HIV. Следователно, инхибиторите на HIV-протеазата могат да действат 15 като анти-HIV вирусни агенти.
HIV-протеазата е един от транслационните продукти на HIV-вирусния структурен ген pol. Тази ретровирусна протеаза накъсва специфично на определени места други структурни протеини, като по този начин се получават активирани структурни протеини и ензими, които правят вирионите репликационно-компетентни. При това 20 положение, инхибирането на HIV-протеазата от активни вещества може да попречи на интегрирането на провируса в Т-лимфоцитите в ранната фаза, както и да попречи на протеолитичния процесинг на вирусните протеини в крайната фаза от жизнения цикъл на HIV-1. Освен това, инхибиторите на протеазата, могат да имат и други предимства - те могат да са известни и лесно достъпни химически вещества, могат дълго вре25 ме да са активни във вируса, да са по-малко токсични, отколкото достъпните напоследък лекарствени средства, което най-вероятно се обуславя от специфичността на тяхното действие върху ретровирусната протеаза.
С настоящото изобретение се предлагат нов клас химически съединения, които могат да инхибират и/или да блокират активността на HIV-протеазата, което да блокизо ра пролиферацията на HIV-вируса, както и фармацевтични препарати, съдържащи те зи съединения, а също и използването на съединенията като инхибитори на HIV-протеазата.
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение е свързано с химически съединения, отнасящи се към формула (1), показана по-долу, както и фармацевтично приложимите им производни, които инхибират протеазата, продуцирана от човешкия имунодефицитен вирус (HIV) тип 1 (HIV-1), или тип 2 (HIV-2). Тези съединения могат да бъдат използвани при лечението на HIV-инфекции и лечението на синдрома на придобитата имунна недостатъчност (СПИН). Химичните съединения, техните фармацевтично приложими производни, както и фармацевтичните продукти от настоящето изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно, или в комбинация с други антивирусни препарати, имуномодулатори, антибиотици, или ваксини. Продуктите от настоящото изобретение могат да се използват също и като активни съставки на други лекарствени средства. Показани са също и методи за лечение на СПИН, методи за лечение на HIV-инфекции и методи за инхибиране на HIV-протеазата.
Съединенията, включени в настоящото изобретение са от формулата (1):
където:
Q, и Q2 са независимо подбрани от водород и заместени и незаместени алкил и арил, като Q-ι и Q2 могат да образуват пръстен с G,
Qg е избран ст меркапто и заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, амино, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл, и арил,
Q^-Qg са избрани независимо от водород, хидроксил, меркапто, нитро, халоген, -О-J, при което J представлява заместена или незаместена хидролизуема група, и заместени и незаместени алкоксил, арилоксил, тиоетер, сулфинил, сулфонил, амино, алкил, циклоалкил, наситени или частично наситени хетероцикъл, арил и 5 ЦС(О)[_4, при което Ц представлява единична връзка, -0 или -N, и още, където 1_д се предпочита да бъде алкил, хидроксил, алкоксил или водород, и освен това, където всяко от Q4 - Οθ може да бъде член от спиро пръстен или от които и да се две Q4 - Qg заедно могат да бъдат членове на пръстен,
Y и G независимо един от друг са избрани измежду кислород, -NH, -N-алкил, ю сяра, селен и два водородни атома,
D представлява въглерод или азот, при което D е единично свързан към всеки от съседните атоми в пръстена,
Е е въглерод или азот,
Qg е избран от водород, халоген, хидроксил, меркапто и заместен и незаместе15 ни алкоксил, арилоксил, тиоетер, амино, алкил и арил, при което Qg може да образува част от пръстен,
А е карбоцикъл или хетероцикъл, който може да бъде по желание допълнително заместен, и
В представлява карбоцикъл или хетеро цикъл, който по желание може да бъде т допълнително заместен, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-специално^изобретението се отнася до предпочитани съединения по формула (1), където:
най-малко едно Q^ и Qg е заместен или незаместен алкил, а другото е както е определено по-горе,
Qg е избрано от тиоетер и арил,
Q^-Qg са избрани независимо едно от друго от водород, хидроксил, халоген, -0-J, където J е заместена или незаместена хидролизуема група, и заместен и незаместен алкоксил, амино, алкил и L6C(O)L4, където е единична връзка, -0 или -Ν, и още - когато Ц за предпочитане е алкил, хидроксил, алкоксил или водород и още, когато едно или повече от Од-Qg могат да образуват част от пръстен,
Y и G поотделно са кислород,
D е азот, и когато Dec единична връзка към всеки от съседните си атоми в пръстена,
Е е въглерод или азот,
Q9 е въглерод
А е карбоцикъл или хетероцикъл, който е ароматен или частично наситен 5-7 членен моно-пръстен, който по желание е допълнително заместен, и
В е хетероцикъл който е наситен или частично наситен, 8-12 членен поли-пръстен, който по желание може да бъде допълнително заместен, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-специално^изобретението се отнася до съединения с формула (1), където: един от Q. или е заместен или незаместен алкил, за предпочитане ΐ-бутил, а другият е водород,
Qg е избран от тиоарил, за предпочитане тиоФенил и фенил,
Од е алкил, за предпочитане метил,
Qg е хидроксил или -O-J, където J представлява хидролизуема група, или заместен или незаместен алкоксил или амино,
Qg-Qg независимо един от друг са избрани от водород, хидроксил, халоген, -O-J, където J е заместена или незаместена хидролизуема група, и заместен и незаместен алкоксил, амино, алкил и L6C(O)L4, където Lr е единична връзка, -0 или -N, и 0 още когато Ц е за предпочитане алкил, хидроксил, алкоксил или водород и още, когато всяко или повече от Οθ-Οθ може да образува част от пръстен, всяко едно от Y и G са кислород,
D е азот, и когато D има единична връзка с всеки от атомите от съседния пръстен,
Е е въглерод,
Qg е водород,
А е карбоцикъл, който е ароматен, 5-6-членен моноцикличен пръстен, за предпочитане фенил, който по желание може да бъде допълнително заместен, и
В е хетероцикъл, който е заместен 6-14-членен моноцикличен или полицикличен пръстен, който по желание може още да бъде заместен, за предпочитане от формулата
където Кф и М2 са избрани, независимо едно от друго, от водород, меркапто, хидроксил и заместен и незаместен тиоетер, алкил, алкоксил, арилоксил, амино, пет членен хетероцикъл и карбоцикъл, сулфинил, сулфонил и ацил и където, Μι и М2 по желание образуват пръстен с до 10 члена, и при което за предпочитане и М2, независимо един от друг, имат от нула до осем неводородни атома;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Предпочитаните съединения от формула (1) са такива, при които:
един от Q^ и Qg представлява третичен алкил, за предпочитане t-бутил, а другият е водород,
Qg е тиофенил, фенил, нафтил или тионафтил,
Q4 е метил,
Qg е хидроксил, амино, или-О-J, където J е заместена или незаместена хидролизируема група,
Qg-Qg, независимо едно от друго, са избрани от водород, хидроксил, халоген, -O-J , където J представлява заместена или незаместена хидролизуема група, и за местен или незаместен алкоксил, амино, алкил и ЦС(О)1_4 и където Ц е единична връзка, -0 или -N, и още когато L4 за предпочитане е алкил, хидроксил, алкоксил или водород и още, когато един или повече от Qg-Οθ може да образува част от пръстен,
Всеки от Y и G са кислород,
D е азот, при което D има единична връзка към всеки от атомите на съседния пръстен,
Е е въглерод,
Qg е водород,
А е фенил, който по желание може да бъде допълнително заместен, и
В представлява хетероцикъл, който е наситен, 9-10-членен двоен пръстен, за предпочитане декахидроизохинолинил или октахидротиено [3,2-с]пиридинил, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Съгласно някои изпълнения, частта от формула (1):
се определя като Z или Z1, и/или частта от формула (1):
се определя като X или X1.
Съгласно някои от тези изпълнения съединенията имат формула 1(A)
където:
Z е група със структура:
f
където:
а е 1, 2, 3, 4, или 5;
b е 1 или 2;
с е 1 или 2;
d е 1, 2, 3, или 4;
р всяко R е независимо едно от друго водород, хидрокси, тиол, хало, амино, Сг С4 алкиламино, ди(СгС4)алкиламино, нитро, карбокси, СгС6 алкил, Ci-C6 алкокси, Сг С6 алкилтио, хало(С-|-С4)алкил, хидрокси^-СДалкил, СГС4 алкоксикарбонил, карбамоил, СгС4 алкилсулфонил, М,М-ди(С1-С4)алкилкарбамоил или СгС4 алкилсулфониламино;
А1 и А2 независимо едно от друго са -СН2- или -N(R8)- ;
А3 и А4 независимо едно от друго са -СН- или -N- ;
А5 и А6 независимо едно от друго са -СН2- или -N(R9)- ;
А7 и А8 независимо едно от друго са -СН- или -N- ;
R8 е водород или С-|-С4 алкил ;
R9 е водород или СтС4 алкил ;
X е група със структурна формула:
R3 R3 където:
R е водород, СгС4 алкил, или -СН2-пиридин ;
Q
R има структурна формула:
1) -C(O)-NR4R4,
р е 4 или 5,
R4 навсякъде^където се среща, е независимо от другото водород СгС6 алкил или хидрокси (СгС4)алкил и
R5 и независимо едно от друго, са избрани от водород, хидрокси, С-|-С6 алкил, СгС6 алкокси, или хидрокси (СтС^алкил, при условие че:
j 9 я (1) едно от А и А трябва да бъде -N(R )- ;
(2) А1 и А2 не могат заедно да бъдат -N(R8)- ;
(3) А3 и А4 не могат заедно да бъдат -N- ;
ю (4) едно от А° и А6 трябва да бъде -N(R9)- ;
(5) А5 и А6 не могат заедно да бъдат -N(R9)- ;
(6) А7 и А8 не могат заедно да бъдат -N- , или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Също така, при някои от тези изпълнения, съединенията имат формула 1(B):
където:
R1 е арил, или -S-арил ;
X1 е група с формула:
ο
Τ е водород, хало или С1-С4 алкил ;
О
R e група със структурна формула
р е 4 или 5;
ю R4 на всяко срещано място е независимо водород СгСеалкил или хидрокси (СтС^алкил; и
R0 и Rd са независимо едно от друго избрани от водород, хидрокси, С-|-С6 алкил, СгС6 алкокси или хидрокси (СгСеалкил ;
z! е група със структурна формула:
R7 R7
където:
а е 1, 2, 3, 4 или 5
b е 1 или 2;
с е 1 или 2 ;
d е 1, 2, 3 или 4;
всяко R7 независимо от останалите е водород, хидрокси, тиол, хало, амино, С,С4 алкиламино, ди(СгС4)алкиламино, нитро, карбокси, СгС6 алкил, С-|-С6 алкокси, Сг 10 С6 алкилтио, хало^-С^алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, С-,-С4 алкилтио^-С^алкил, С,С4 алкоксикарбонил, карбамоил, ЩС^Ч^алкилкарбамоил, С,-С4 алкилсулфонил, М^-ди^-С^алкилкарбамоил или алкилсулфониламино;
2
А и А независимо едно от друго са -Сб^- или -N(R8)- ;
Q д
А и А независимо едно от друго са -СН- или -N-;
6
А и А независимо едно от друго са -СН2- или -N(R9)- ;
Я
А и А независимо едно от друго са -СН- или -N- ;
R8 е водород или СгС4 алкил ;
R9 е водород или CYC4 алкил ;
Т2 е водород или СЛ алкил ;
при положение, че:
я (1) едно от А и А трябва да бъде -N(R )- ;
я (2) А и А заедно не могат да бъдат -N(R )-;
Q 4 (3) А и А заедно не могат да бъдат -N -;
(4) едно от А$ и Αθ трябва да бъде -N(R9)- ;
(5) А$ и Αθ заедно не могат да бъдат -N(R9)-;
Я (6) А и А заедно не могат да бъдат -N - ;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Предпочитаните видове от формула (1) са:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3’3*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолин-З-И-Абутилкарбоксамид и техните фармацевтично приемливи соли, и по-специално соли на метан-сулфонова киселина и нейните пролекарствени аналози, където 3 хидрокси се превръща в -O-J, както бе определено по-горе, по-специално дихидроген фосфат хлоридна сол; и [6S(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3’3*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5'- (2”метил-3”-хидроксифенил)пентил] -октанхидро -тиено[3,2-с]пиридин-6-М-Абутилкарбоксамид и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално соли на метансулфонова киселина и техните пролекарствени аналози, като t” хидрокси е конвертиран до -O-J, както бе определено по-горе.
Настоящото изобретение предлага фармацевтични рецептури, които съдържат ефективно количество от съединение от формула (1) или на негови фармацевтично приемливи соли, в комбинация с фармацевтично приемлив носител като напр. разредител или инертен пълнител.
Настоящето изобретение предлага още метод за лекуването на СПИН, състоящ се в приемането от страна на гостоприемник или болен, като напр. примат, на ефективно количество от съединение, предмет на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение също така предлага метод за инхибирането на репликация на HIV състоящ се от приемане с HIV клетка, клетка податлива на инфектиране с HIV или на гостоприемник или на болен, като напр. примат, на ефективно количество от съединение от настоящето изобретение.
Подробно описание на изобретението
Настоящето изобретение осигурява нови съединения, определени с формула (1), което бе описано по-горе, които са полезни за лечението на HIV инфекции и/или на СПИН.
Съединенията от формула (1) могат да бъдат пролекарствени средства. Например могат да се използват съединения, при които най-малко едно от Q4-Q8 е -O-J, както бе определено по-горе, като пролекарствени средства, които могат да служат за подобряване на фармацевтичните свойства на съединенията, като напр. фармакокинетични свойства, например подобрена бионаличност или разтворимост. Приготвянето на пролекарствените средства може да се извършва чрез осъществяването на реакция между съединение от формула (1), при което най-малко едно от Q4-Q8 е -О-Н и, например, активиран амино ацил, фосфорил или хемисукцинилно производно.
Всички посочени в настоящето температури са дадени в градуси по Целзий (°C). Всички използвани тук мерки са в теглови единици с изключение на течностите, които са в обемни единици.
Използваният тук термин алкил означава прави или разклонени верижни групи, за предпочитане с един до осем, още по за предпочитане един до шест, и най за предпочитане от един до четири въглеродни атома. Терминът C^-Cg алкил представлява права или разклонена алкилна верига с един до шест въглеродни атома. Като примерни СтСе алкилни групи се посочват метил, етил, η-пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил, t-бутил, пентил, нео-пентил, хексил, изохексил и др.п. Терминът C^-Cg алкил включва, в своята дефиниция, и термина С^-Сд алкил.
Терминът циклоалкил представлява наситен или частично наситен моно- или поликарбоцикличен пръстен, за предпочитане с 5-14 въглеродни атома в пръстена. Примерните циклоалкили включват моноциклични пръстени с 3-5, за предпочитане 3-6 въглеродни атома, като напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и др.п. Примерен циклоалкил е Gg-Cy циклоалкил, който представлява наситен въглеводороден пръстен съдържаш от пет до седем въглеродни атома.
Терминът алкоксил представлява -0-алкил. Като пример за алкоксил е C^-Cg алкоксил, който представлява права или разклонена алкилна верига с един до шест въглеродни атома свързани с кислороден атом. Примерни C^-Cg алкоксилни групи са метоксил, етоксил, пропоксил, изопроксил, бутоксил, сек-бутоксил, t-бутоксил,. пентоксил, хексоксил и др. п. С-|-С6 алкоксил включва и СгС4 алкоксил.
Тук използваният термин арил се отнася до карбоцикличен или хетероцикличен, ароматен, 5-14-членен моноцикличен или полицикличен пръстен. Като примерни арили са включени фенил, нафтил, антрил, фенантрил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо [Ь]тианил, нафто[2,3Ь]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, квиноксиалинил, квинзолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрахидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазилинил.
Терминът арилоксил включва -О-арил.
Терминът хидролизируема група представлява група, която свързана към кислород, образува естер, който може да се хидролизира ин виво към хидроксилна група. Примерни хидролизируеми групи, които могат по желание да се заместват включват ацилна функция, сулфонатна функция и фосфатна функция. Например такива хидролизируеми групи включват блокиран или неблокиран аминокиселинен остатък, хемисукцинатен остатък и никотинатен остатък.
Терминът халоген представлява хлор, флуор, бром и йод. Терминът хало представлява хлоро, флуоро, бромо или йодо.
Терминът въглероден пръстен включва ароматен или наситен или частично наситен моноцикличен или полицикличен пръстен с 5-14 члена, като напр. 5- до 7-членен моноцикличен или 7- до 10-членен бицикличен пръстен, при който членовете на пръстена са въглеродни атоми.
Терминът хетероцикпичен се използва за ароматен или наситен или частично наситен 5-14-членен моноцикличен или полицикличен пръстен, като напр. 5- до 7-членен моноцикличен или 7- до 10-членен бицикличен пръстен с един до три хетероатома избрани от азот, кислород и сяра, при който всеки азотен или серен хетероатом може по желание да бъде окислен, и всеки азотен хетероатом може по желание да бъде образуван на кватернерна основа. Хетероцикличният пръстен може да бъде присъединен към всеки подходящ хетероатом или въглероден атом. Примери за подобни хетероцикли включват декахидроизохинолинил, октахидро-тиено[3,2-с]пиридинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил.пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил, фуразанил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, тиантренил, триазинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил.тиазолидинил, изотиазолил, квинуклидинил, изотиазолидинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тетрахидрофурил, тетрахидропиранил, тиенил, бензотирнил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсукфоксид, тиаморфолинилсулфон, оксадиазолил.триазолил, тетрахидрохинолинил, тетрахидризохинолинил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксиалинил, хинзолинил, тетрахидрохинолонил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.
Терминът тиоетер включва S-арил, като напр. фенилтио и нафтилтио; S - хетероцикъл, при който хетероцикълът е наситен или частично наситен; S-(C5-C7)циклоалкил и S-алкил като C^-Cg алкилтио. При тиоетера -арилът, -хетероцикълът,
-циклоалкилът и -алкилът могат по желание да бъдат заместени. Пример за тиоетер е „С^Се алкилтио11 който представлява права или разклонена алкидна верига с един до десет въглеродни атома присъединени към серен атом. Примерни C^Cg алкилтио групи включват метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, sec-бутилтио, tбутилтио, пентилтио, хексилтио и др.п.
Терминът меркапто представлява -SH.
Терминът амино представлява -Νφί2, където L1 и 1_2 се предпочита да бъдат избрани независимо едно от друго от кислород, карбоцилъл, хетероцикъл, алкил, сулфонил, водород или NC(O)L3, където L3 се предпочита да бъде алкил, алкоксил, водород или -Νφί2. Арилната, алкидната и апкокси групите могат по желание да бъдат заместени. Пример за амино представлява Сд-Сд алкиламино, което представлява права или разклонена алкидна верига с един до четири въглеродни атома, прикачени към амино група. Примерни С^-Сд алкиламино групи включват метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, бугиламино, sec-бутиламино и др. п. Друг пример на амино е ди(С1-С4)алкиламино, което представлява две прави или разклонени алкидни вериги, всяка притежаваща от един до четири въглеродни атома прикачени към обща амино група. Примерните ди(СгС4)алкиламино групи включват диметиламино, етилметиламино, метилпропиламино, етилизопропиламино, бутилметиламино, sec-бутилетиламино и др.п. Пример за амино е СгС4 алкилсулфониламино, което притежава права или разклонена алкидна верига с един до четири въглеродни атома прикачени към половин сулфониламино. Примери за С^-Сд алкилсулфониламино групи включват метилсулфониламино, етилсулфониламино, пропилсулфониламино, изопропилсулфониламино, бутилсулфониламино, sec-бутилсулфониламино, ΐ-бутилсулфониламино и др. п.
Терминът „ацил представлява ЦС(О)Ц, където Ц представлява единична връзка, -0 или -Ν, и още L4 се предпочита да бъде алкил, амино, хидроксил, алкоксил или водород. Алкидната и алкоксилната групи могат да бъдат заместени по желание. Като пример на ацил можем да приемем С-рСд алкоксикарбонил, който представлява права или разклонена верига с един до четири въглеродни атома присъединени към неопределено малко количество карбонил. Примери за С^-С4 алкоксикарбонилни групи са метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и др. п. Друг примерен ацил е карбокси, при който Ц представлява единична връзка, а 1_4 е алкоксил, водород или хидроксил. Друг пример за ацил е 5 ЩСгСДалкилкарбамоил (Ц е единична връзка, а Де амино), който представлява права или разклонена алкилна верига с един до четири въглеродни атома прикачени към азотен атом или към неопределено малко количество от карбамоил. Примерите ЩС^-С^алкилкарбамоилни групи включват N-метилкарбамоил, N-етилкарбамоил, Nпропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и N-t-бутилкарбамоил 1 и др. п. Друг един пример на ацил е П.П-дгНС^СДщгкилкарбамоил, който има две прави или разклонени алкилни вериги, всяка от тях с един до четири въглеродни атома прикачени към азотния атом на едно неопределено малко количество от карбамоил. Като пример за ЧМ-ди^-СДалкилкарбамоилни гоупи могат да бъдат посочени Ν,Νдиметилкарбамоил, Ν,Ν-етилметилкарбамоил, Ν,Ν-метилпропилкарбамоил, Ν,Ν-етил15 изопропилкарбамоил, Ν,Ν-бутилметилкарбамоил, N.N-sec-бутилетилкарбамоил и др.п.
Терминът сулфинил представлява -SO-L5, където 1_5 се предпочита да бъде алкил, арил, циклоалкил или хетероцикъл. Всички те - алкилът, арилът, циклоалкилът или хетероцикълът могат по желание да бъдат заместени.
Терминът сулфонил представлява -SO-L5, където 1_5 се предпочита да бъде ал20 кил, арил, циклоалкил, хетероцикъл или амино. Всички те - алкил, арил, циклоалкил и хетероцикъл могат по желание да бъдат заместени. Пример за сулфонил е С1-С4 алкилсулфонил, който представлява права или разклонена алкилна верига с един до четири въглеродни атома прикачени към неопределено малко количество сулфонил. Като пример за С^-С^ алкилсулфонилни групи може да бъдат включени 25 метилсулфонил, етилсулфонил, пропилсулфонил, изопропилсулфонил, бутилсулфонил sec-бутилсулфонил, t-бутилсулфонил и др. п.
Както бе посочено по-горе, част от групите могат да бъдат замествани по желание. За всички дадени в настоящето формули всички химически групи могат да бъдат заместени или незаместени стига валенциите на всяка отделна група да позволя ват такива замествания, дори и в дефиниъи^ге на химическите групи да не се посочва изрично, че групите са заместени или са незаместени. Например, ако дадена група е просто дефинирана като алкил, тя може да представлява заместен или незаместен алкил. Примери на заместители на алкила и аоила включват меркапто, тиоетер, нитро (N02), амино, арилоксил, халоген, хидрокси.’. алкоксил и ацил, както и арил, циклоалкил и наситени и частично наситени хетерсдикли. Примери за заместители на хетероцикъла и на циклоалкила включват избссе-ите по-горе за алкила и арила, както и арил и алкил.
Като примери за заместени арили се _осочва фенилов или нафтилов пръстен, заместен с един или повече заместители, за “оедпочитане с един до три заместителя, избрани независимо един от друг от хало, хидрокси. морфолино(С,-С4)алкокси карбонил, пиридил(С,-С4)алкоксикарбони’. хало(С1-С4)алкил, С,-С4 алкил, С,-С4 алкокси, карбокси, С,-С4 алкоксикарбсг./л. карбамоил, П-(С,-С4)алкилкарбамоил, амино, С,-С4 алкиламино, ди-(СгС4)а11кила?лно или група от формула -(CH^a-R7, където а е 1, 2, 3 или 4; a R^ представлява хидрокси, 0,-04 алкокси , карбокси, С,С4 алкоксикарбонил, амино, карбамоил, C--Z· алкиламино или ди(С,-С4)алкиламино.
Друг заместен алкил е хало(С,-С4)ал-','л, който представлява права или разклонена алкилна верига с един до четири въглеродни атома с 1 - 3 халогенни атома, прикачени към нея. Като примерни хало(С,-ОДалкилни групи са включени хлорометил, 2бромоетил, 1-хлороизопропил, 2,3-дибсс‘избутил, 3-хлороизобутил, йодо-Е-бутил, трифлуорометил и др.п.
Друг заместен алкил е хидрокси С--С., който представлява права или разклонена алкилна верига с един до четиси въглеродни атома с прикачена към нея хидрокси група. Като пример за хидсзкси(С,-С4)алкилни групи се включват хидрометил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксигсопил, 2-хидроксиизопропил, 4-хидроксибутил и др. п.
Един друг заместен алкил е 0,-С. =лкилтио(С,-С4)алкил, който представлява права или разклонена С^-Сд алкилна група с една С,-С4 алкилтио група, прикачена към нея. Примери за С^-Сд алкилтио^-С^алкилни групи включват метилтиометил, етилтиометил, пропилтиопропил, sec- бутилтиометил и др. п.
Следващ пример за заместен алкил е хетероцикъл(С^С^алкил, който представлява права или разклонена алкидна верига с един до четири въглеродни атома с 5 прикачен към нея хетероцикъл. Примери за хетероцикъл (СгС4)алкил са пиролилметил, хинолинилметил, 1-индолилетил, 2-фурилетил, З-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил,4-тиазолилбутил и др. п.
Друг един заместен алкил е арил(СгС4)алкил, който представлява права или разклонена алкидна верига с един до четири въглеродни атома с прикачена към нея г арилна група. Примерите за арил(СгС4)алкилни групи са фенилметил, 2-фенилетил, 3нафтил-пропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и др. п.
Например хетероцикълът може да бъде заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани по отделно от хало(С^СДалкил, СгС4 алкил, СгС4 алкокси, карбокси, СтС4 алкоксикарбонил, карбамоил N-( СгС4)ал кил карбамоил, амино, СгС4 алкиламино, 15 ди^-С^алкиламино или от група със структура -(СН2)а-Я7, където а е 1,2,3 или 4, a R7 ехидрокси, СГС4 алкокси, карбокси, СГС4 алкоксикарбонил, амино, карбамоил, СГС4 алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино.
Примерите за заместени хетероцикли включват З-И-Нбутил карбоксамид октахидротиено[3,2-с]пиридинил, З-метилимидазолилЗ-метоксипиридил, 4-хлорохинсли20 нил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорохиноксалинил, З-етилпиридия, 6метоксибензимидазолил, ^-хидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибрсмохинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, N-метил-хинолин-7-ил и др. п.
Примери за хетероциклични системи на пръстени, представени с А и В вклю25 чват (1) 5-членни моноциклични пръстенни групи, като тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изстиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и др. п., (2) 6членни моноциклични групи, като пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и др. под. и (3) полициклични хетероциклични пръстенни групи, като напр. декахидроизохинолинил, октахидро-тиено[3,2-с]пиридинил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил и напълно или частично наситени техни аналози.
Един циклоалкил може по желание да бъде заместен с 1, 2 или 3 заместителя избрани независимо един от друг от хало, хало(СгС4)алкил, СгС4 алкил, (φ-04 алкокси, карбокси, СГС4 алкоксикарбонил, карбамоил, ЩС^-С^алкилкарбамоил, амино, СтС4 алкиламино, ди(СгС4)алкиламино или от група със структура - (СН2)аR7, където а е 1, 2, 3 или 4, a R7 е хидрокси, СтС4 алкокси, карбокси, СгС4 алкоксикарбонил, амино, карбамоил, СгС4 алкиламино, или ди(С1-С4)алкиламино. Примерите за заместени циклоалкилни групи включват 3-метилциклопентил, 4етоксициклохексил, 5-карбоксицикло-хептил, 6-хлороциклохексил и др. п.
Примери за заместени хидролизируеми групи включват N-бензил-глицил, NCbz-L-валил и N-метил никотинат.
Съединенията предмет на настоящето изобретение имат най-малко два асиметрични центъра, обозначени със звездичка във формула (1), по-долу:
В резултат на тези асиметрични центрове, съединенията от настоящето изобретение могат да се срещат при всякакви възможни стереоизомерични форми и могат да се използват в смеси със стереоизомери които могат да бъдат оптически активни или рацемични, или могат да се използват сами, като в основни линии чисти стереоизомери, напр. с най-малко 95% чистота. Всички асиметрични форми, отделни стереоизомери и техни комбинации са включени в обсега на настоящето изобретение.
Отделните стереоизомери могат да се изготвят от съответните им предшественици съгласно описаните по-горе процедури, като се разтварят техните рацемични смеси, или чрез сепариране на диастереомерите. Разтварянето може да се извършва в присъствието на разтварящ реагент, чрез хроматография или чрез повторяема кристализация, или с комбинация от методи, известни в областта на науката. Допълнителни подробности относно разтварянето може да бъдат намерени в Jasques et al.,
Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Jahn Wiley & Sons 1981.
Предпочита се съединенията от настоящето изобретение да бъдат до значителна степен чисти, т.е. с над 50% чистота. Предпочита се още съединенията да имат чистота над 75%. И още по за предпочитане е съединенията да имат чистота над 90%. Още по за предпочитане е съединенията да имат най-малко 95% чистота, още повече най-малко 97%, и най за предпочитане е да имат чистота над 99%.
Както бе казано по-горе, изобретението включва фармацевтично приемливите соли на определените с формула (1) съединения. Съединение съгласно настоящето изобретение може да притежава достатъчно кисели, достатъчно основни или и двете функционални групи, и съответно да влизат в реакция с неопределен брой от неорганични или органични основи, и неорганични и органични киселини, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
Терминът фармацевтично приемлива сол, използван тук, означава соли на съединения от горната формула, които са до голяма степен нетоксични за живите организми. като пример за фармацевтично приемливи соли се включват онези соли, изготвени чрез реакция между съединенията от настоящето изобретение и минерална или органична киселина или неорганична основа. Реагентите обикновено се свързват с взаимен разтворител като напр. диетилетер или бензен за соли с прибавяне на киселина, или вода или алкохоли за соли с прибавяне на киселина, или вода или алкохоли за соли с прибавяне на основи. Солите обикновено се утаяват от разтвора за от около един час до около десет дни и могат да бъдат изолирани чрез филтрация или чрез други подходящи методи. Такива соли са известни като соли с прибавяне на киселина или на основа.
Киселини, които могат да се използват за образуването на соли с прибавяне на киселини са неорганични киселини, като напр. солна киселина, бромна киселина, йодна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и др. п., а органичните киселини са такива като р-толуенсулфонова, метансулфонова киселина, оксалова киселина, р-бромфенилсулфонова киселина, карбонсза киселина, суксинова киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, оцетна киселина и др. п.
Примери за фармацевтично приемливи соли са сулфати, пиросулфати, бисулфати, сулфити, бисулфити, фосфати, монсхидрогенфосфати, дихидрогенфосфати, метафосфати, пирофосфати, хлориди, брсмиди, йодиди, ацетати, пропионати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, изобу_ирати, капроати, хептаноати, пропиолати, оксалати, малонати, суксинати, субера~л, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-диоати, хексин-1,6-диоати, бензоати, хлорсбензоати, метилбензоати, фталати, сулфонати, ксиленсулфонати, фенилаце-ати, сенилпропионати, фенилбутирати, цитрати, лактати, g-хидроксибутирати, гликсллати, -артрати, метан-сулфонати, пропансулфонати, нафтален-1-сулфонати, нафтаген-2-сулфонати, манделати и др. п.
Предпочитаните фармацевтично приемливи сели с прибавяне на киселини са тези, образувани с минерални киселини като солна киселина и бромоводородна киселина, и тези, образувани с органични кисели-,·, катс напр. малеинова киселина и метансулфонова киселина.
Соли с прибавяне на основи включва- толуче-ите от неорганични и органични основи, като напр. амониеви или алкални или алкалоземни метални хидроокиси, карбонати, бикарбонати и др. п. Подобни сс-ови, 'едни за получаването на соли съгласно настоящето изобретение по този на-ин включват натриев хидроксид, калиев хидроксид, амониев хидроксид, калиев каобона-, калциев хидроксид, калциев карбонат и др. п. Особено се предпочитат калиевите и натриеви на соли.
Трябва да се има пред вид, че конкретните оотивоположно натоварени йони, образуващи част от някоя сол от настоящето изобретение не са от критично естество, стига солта като цяло да е фармакологично -оиемлива и стига противоположно натоварения йон да не придава нежелани качества на солта като цяло.
Някои от съединенията са онези съединени? от формула 1(A) по-горе, при които:
Z е група притежаваща структура:
р
R е водород, хидрокси, СгС4 алкил, хало, амино, нитро или трифлуорометил;
а е 1,2 или 3 с е 1 и
R3 е -C(O)NR4R4 или тяхна фармацевтично приемлива сол.
От тези съединения за предпочитане са съединенията, при които:
Ze
р
R е водород, метил, етил, пропил, хлоро, флуоро, хидрокси или амино;
Хе
R3
R е -СН2-пиридил,
R1 е фенил или -S-фенил и
R3 е -C(O)NH(R4) или тяхна фармацевтично приемлива сол.
От тези съединения особено се предпочитат такива, при които:
Z е
R2a е метил, етил или пропил,
R2b е водород, хидрокси или амино,
R2c е водород, хидрокси или амино,
R3 е -C(0)NH(t-6yw) или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Някои други съединения са съединения по формула 1(B), , където: X1 е
р
Т е водород или метил,
Z** е група със структура
R7 е водород, СгС4 алкил, хало, нитро, амино, хидрокси, а е 1, 2 или 3 с е 1 или тяхна фармацевтично приемлива сол.
От тези съединения за предпочитане са онези съединения, при които: Z1 е
R7 е водород, метил, етил, ходрокси, амино, хлоро;
io R e -S-фенил или -в-нафт-2-ил; и
R3 е -C(O)NR4R4 или тяхна фармацевтично приемлива сол.
От тези съединения особено за предпочитане са съединенията, при които Z1 е
Rza е водород, метил, етил, хлоро, бромо или флуоро;
R7b е водород, ходрокси, хлоро или амино;
R7c е водород, хидрокси или амино;
R3 е -C(O)NH(t-6ymn) или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Предпочитаните съединения са:
2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксс-5’-(2”-метил-3”-хидрофенил) пентил] декахидроизохинолин-З-М-Пбутилкарсоксамид:
2-[2'-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксс-5'-(2”-метил-3”-хидрофенил) ю пентил] декахидроизохинолин-3-1\М-бутилкаобоксам/дова сол на метан-сулфоновата киселина:
2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’-(2-метил-3-хидрофенил) пентил] декахидроизохинолин-3-М4-бутилкасбоксамид-3-дихидроген фосфатна сол на солната киселина;
О
2-[2,-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5'-(2”-метил-3- хидрофенил)пентил]-октахидро-тиено[3,2-с]пиридин-6-М-Нбутилкарбоксамид:
2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’-(2-метил-3”- хидрофенил)пентил]-октахидро-тиено[3,2-с]пиридин-6-Н-{-бутилкарбоксамидова сол на метансулфонова киселина
ОН
ю Всяка от горните пет формули имат по пет асиметрични центрове, като по този начин се определя съединение избрано от група от 32 отделни стереоизомери и всяка смес от два или повече стереоизомери.
Предпочитаните стереоизомери от тези съединения са:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'3*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’-(215 метил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-М-Нбутилкарбоксамид:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'3*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксо-5'-(2метил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-МЧ-бутилкарбоксамидова сол на метансулфонова киселина:
• CH3SO3H [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'3*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2'' метил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-М4-бутилкарбоксамид- 3”дихидроген фосфат хидрохлоридна сол:
[6S-(6R*, 3aST 7aR*, 2'S*, 3'3*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’ аза-5'-оксо-5'-(2” метил-3-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-1\1-1:бутилкарбоксамид:
и [6S-(6R*, 3aST 7aR*, 2'S*, 3’в*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’ аза-5'-оксо-5’-(2”метил-3-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-о]пиридин-6-ЬМ5 бугилкарбоксамидова сол на метансулфонова киселина:
Други съединения според настоящето изобре’ение включват:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'Р*)]-2-[2'-хидрокси-8'-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2”пропил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-М-Ьбутилкарбоксамид;
[2S-(2R*, 2'S*, 3’S*)]-1 -[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5'-оксо-5’-(3”-хидрокси2”-метилфенил)пентил]-4-пирид-3”-илметил пиперазин-2-Ш-бутилкарбоксамид:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'8*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5’- (1,
2”, 3, 4- тетрахидрсхинолин-5-ил)пентил]декахидроизохинолин-3-КМбутилкарбоксамид;
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3^*)]-2-Г2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5'-оксо-5’-(2метил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-1\1-1-бутилкарбоксамид;
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3’Р*)]-2-[2'-хидоокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2етил-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-КИ-бугилкарбоксамид;
[2’R-(2’R*, 3'8*)]-М-Нбутил-2-[2'-хидрскси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(1 ”, 2”, 3”, 4” - тетрахидрохинолин-5”-ил)пентил]бензамид;
[2’R-(2’RT 3'S*)pN-t-бyτил-2-[2’-xидpcκcи-3'-нaφτ-2-илτиoмeτил-4'-aзa-5’-oκco-5,(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]бензамид;
[2’R-(2'R*, 3’3*)]-Н4-бутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5,-оксо-5’(2”-метил-3”, 5- диаминофенил)пентил]бензамид;
[2’R-(2'R*, ЗС*)]-М-Рбутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5’-оксо-5'(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-1-нафтиламид; и [2’R-(2’R*, 3'3*)]-М-Нбутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(2-хлоро-3-аминофенил)пентил]-1-нафтиламид;
или фармацевтично приемливите соли на което и да е от предходните найпредпочитани съединения.
Съединенията по формула 1 могат да се получат съгласно следната реакция I:
v Реакция I
I a + I b
формула (1) където променливите са съгласно определенията при формула 1 по-горе.
Реакция I представлява стандартна свързваща реакция, която се използва обикновено при синтеза на амини или пептиди, извършвана чрез реакция между съответно заместен амин от формула IA и съответно заместен реактив на карбоксилната киселина от формула IB, в апротонен разтворител или смес от разтворители. Характерно е реакцията да се извършва в присъствие или отсъствие на промотор и в присъствието на свързващ реагент. Характерни апротонни разтворители за тази реакция са тетрахидрофуран и диметилформамид, или смес ст такива разтворители. Обикновено реакцията се извършва при температура от около -30 °C до около 25 °C. Аминовият реагент обикновено се използва в еквимоларни съотношения по отношение на регента от карбоксилна киселина, в присъствието на еквимоларно количество до слабо превишаващо количество на свързващия реаген-. Типичните свързващи реагенти включват карбодиимиди като дициклохексилкарбодиимид (DCC) и N, N'диетилкарбодиимид; имидазоли като карбонилдиимидазол; както и реактиви като бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорен хлорид (BOP-CI). DCC представлява предпочитан свързващ реагент за тази реакция. Предпочита се да се включи промотор в реакцията; предпочитан промотор се хидроксибензотриазолен хидрат (НОВТ. Н^О).
След завършването на реакцията съединението може по желание да се изолира по известни в науката процедури; напр. съединението може да се подложи на кристализация и след това да се събере чрез фил~оиране, или пък разтворителят от реакцията може да се отстрани чрез екстракция, изваряване или декантиране. Съединението може по желание да бъде допълнително пречистено с обикновени методи, като напр. кристализация или хроматография върху твърд носител като напр. силика гел или двуалуминиев триокис.
Изходните съединения от формула IA могат да се получат съгласно процедурите, посочени в реакционна схема А.
Peaкционна схема A
1. Активиране на киселината
2. Образуване на алфа-диазо карбонил,
3. Н - ZZ
4. Редукция
5. Силна основа
7. Депротекция
където д
V е аминозащитна група;
В, D, G, Qp Q2> Qg и Qg се определят такива, каквито са дадени по-горе за формула (1) и
ZZ е хало.
Схемата А на реакцията е направена като са извършени реакции 1-7 в последователен ред. Щом завърши дадена реакция, може по желание да се изолира междинното съединение посредством известни в науката процедури, например съединението може да бъде кристализирано и след това събрано чрез филтрация,или разтворителят на реакцията може да се отстрани чрез екстракция, изпаряване или декантиране. Междинното съединение може да се допречисти по желание посредством обикновените методи, като напр. кристализация или хроматография върху твърди носители, напр. силикагел или двуалуминиев триокис, преди да се премине към следващата стъпка от диаграмата на реакцията.
Реакция А.1 се провежда като се превърне амино-защитен реактив от карбонова киселина със структура:
в съответния смесен анхидрид по известните в практиката начини. Например аминозащитеният реактив от карбонова киселина може да влезе в реакция с Ο^-ϋθ алкилхлороформат като напр. изобутилхлороформат в присъствието на киселинен акцептор. Предпочитаните киселинни акцептори са триалкиламини, за предпочитане три етиламин. Типично реакцията се извършва в апротонен разтвор, като напр. етилов ацетат. Изборът на разтворител не е критичен, да толкова до колкото използваният разтворител е инертен към развиващата се реакция, а реагентите са достатъчно разтворени за да се получи желаната реакция. Предпочита се полученият смесен анхидриден реагент да се използва при реакция А..2 без допълнителна изолация или пречистване.
Реакция А.2 се извършва на две стъпки. При първата, разтвор от натриев хидроксид, покрит с пласт от етерен разтворител, за предпочитане диетилов етер, влиза в реакция с голям излишък от М-метил-И-нитро-М-нитрозогванидин за образуването на диазометанов реактив. Предпочита се натриевият хидроксид да се използва като воден разтвор с около четири до шест мол/литра натриев хидроксид. След като тази реакция завърши до значителна степен, изсушава се органичния слой върху сушилен агент като натриев хидроксид. След това този разтвор влиза в реакция със смесения анхидрид от реакция А.1, по-горе, за да се образува съответното алфа-диазо карбонилово съединение. Предпочита се реактивът диазометан да се използва при тази реакция без изолиране или онечистване. Типично реакцията се извършва при температура от около -50 °C до около -10 °C, за предпочитане при около -20 °C.
При реакция А.З, полученото алфа-диазо карбонилово съединение в реакция
А.2 влиза в реакция с киселина от формула H-ZZ, където ZZ е хало, типичен апротонен разтворител като диетилетер за образуването на алфа-хало карбонилово съединение. Предпочитан киселинен реагент е солната киселина, която осигурява съответното алфа-хлорокарбонилово съединение. Типично реакцията се провежда при температура от около -30 °C до около 0 °C. Изборът на разтворител не е критичен, стига използваният разтворител да е инертен към извършващата се реакция и реагентите да са достатъчно разтворени за да се получи желаната реакция. Обикновено киселинният реагент се прибавя във формата на безводен газ в малки нараствания, когато реакцията видимо до голяма степен вече е завършила. Реакцията може да се контролира посредством тънкослойна хроматография.
При реакция А.4 малката карбонилова част от полученото съединение в реакция А.З се редуцира посредством познати за науката начини за получаването на съ ответното алфа-хлоро хидроксилно съединение. Например, полученото съединение в реакция А.З се свързва с редуцираш, реактив в една смес от разтворители. Типичните редуциращи реактиви включват натриев борохидрид, литиев борохидрид, цинков борохидрид, диисобутилалуминиев борохидрид и натриев бис(2-метокси-етокси) алуминиев хидрид. Предпочитан редукционен агент представлява натриевият борохидрид. Типични разтворителни смеси включват протонна и непротонна смес като тетрахидрофуран/вода. Изборът на разтвора не е критичен стига използваният разтвор да бъде инертен спрямо провеждащите се оеакция, и реагентите да са достатъчно разтворени за да се получи желаната реакция. Обикновено реакцията се провежда при температура от около -10 °C, за предпочитане от около 0 °C.
При реакция А.5, полученото алфа-хлсро хидрокси съединение при реакцията
А.4 се третира със силна основа за да се образува съответния епоксид при стандартни условия, известни в техниката. Например, алфа-хлоро хидрокси съединението може да влезе в реакция със смес от калиев хидроксид/етанол в алкохолен разтворител като напр. етанол. Обикновено реакцията се извършва при температура от около 0 °C до около температурата на обратния хладник на разтвора. Предпочита се реакцията да се извършва при стайна температура.
При реакция А.6 полученият в реакция А.5 епоксид влиза в реакция с хетероцикличен реагент:
обикновено в алкохолен разтворител при температура, която обикновено се намира в границите между около 20 °C до 100 °C. Изборът на разтворителя не е критичен, стига използваният разтворител да бъде инертен по отношение на извършващата се ре акция, а реагентите да бъдат достатъчно разтворени, за да се получи желаната реакция. Типични разтворители за тази реакция са алкохолите, за предпочитане изопропанол или етанол. Предпочита се реакцията да се извършва при температура от около SO °C.
Реакция А.7 представлява стандартна реакция за премахване аминовата защита с помощта на известни процедури в областта на техниката, за да се получи съответния амин, използван в реакция I по-горе. Този амин може да влезе в реакция без пречистване, но се предпочита предварително да бъде пречистен.
Съединенията от формула IA, където Q е -S-арил обикновено се получават като най-напред амино-защитеният серин влезе в реакция с трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат (DEAD) в апротонен разтворител при температура от около -80 °C до 0 °C за образуването на съответния бета-лактон. Обикновено реакцията се извършва в етер, като напр. тетрахидрофуран при температура от около -80 °C до -50 °C. След това лактоновият пръстен се отваря, за да се осигури съединение със следната структура:
чрез характерната реакция между лактона и съответно заместен тиоанион със структура, -S-арил. Предпочита се тиоанионовото съединение да се образува при реакцията между съответния тиол със силна основа като напр. натриев хидрид или калиев хидрид. Тази реакция обикновено се извършва в апротонен разтворител при температура от около 0 °C до около 40 °C и при инертна атмосфера, като напр. азот. Типични разтворители за тази реакция включват етери, за предпочитане тетрахидрофуран.
Q
Алтернативно, съединенията по формула IA, където Q е -S-арил, могат да се получат с помощта на процедурите описани по-подробно в Photaki. JACS, 85, 1123 (1963) и Sasaki. N. A, et al. Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1989). Например}съединенията могат да се получават чрез влизане в реакция между двойно защитен серин (карбокси-защитен и амино-защитен) и толуенсулфонилов хлорид в присъствието на диметиламинопиридин (DMAP) и киселинен акцептор като пиридин в апротонов разтворител като метилен хлорид за образуването на съответния толуенсулфонат, който след това може да влезе в реакция с подходящо заместен тиоанион със структура -S-арил. Предпочита се тиоанионовото съединение да се образува чрез реакция между съответния тиол и силна основа, което бе описано по-горе. Карбокси-защищаващата група може да се отстрани от получения двойно защитен арилтиоаланин посредством известни в науката методи.
Хетероцикличните реагенти от формула
използвани в реакция А.6 могат да се получат с помощта на известни процедури и методи. Например, типично се получават хетероциклични реагенти от съответно аминозащитените амино киселини чрез киселинна активация, последвана от третиране с алкиламин. Тази реакция обикновено се извършва в присъствието на киселинен акцептор като N-метилморфолин. Отстраняването на амино-защитената група с помощта на стандартни химически методи за премахване на защитата тогава може да осигури желаните хетероциклични реагенти. И по-специално, [3S-(3ff*, 4aR*, 8aR*)\ декахидроизохинолин-3-1У-Нбугилкарбоксамид се получава с използване на 2S-1,2, 3, 4,-тетрахидро-З-изохинолинкарбоксилна киселина посредством следната процедура: 1/ амино-защита (АВос);
2/ киселинна активация/реакция с ббутиламин;
3/ каталитично хидриране;
4/ премахване на аминовата защита.
Пиперазиновите реагенти могат да се получат чрез превръщането на подходящо заместено пиразиново съединение със съответното пиперазиново съединение с помощта на известни процедури, като се предпочита каталитичната хидрация. Например хидрирането може да се извърши като се събере пиразиновия реагент с катализатор във водородна атмосфера в апротонен разтворител при температура от около 0 °C до около 60 °C. Подходящи катализатори включват паладий върху въглерод, металическа платина, платинов оксид и др.п. Платиновият оксид е предпочитан катализатор. Типични разтворители за тази реакция включват тетрахидрофуран, диметилформамид или смес оттетрахидрофуран и диметилформамид.
Азотният атом върху получения пиперазинов реагент може да се алкализира с помощта на известни процедури. Например, пиперазиновият реагент може да влезе в реакция с хало^-С^алкил или с халометилпиридин, като напр. метилов йодид или хлорметилпиридин. Предпочитаните хало заместители включват хлоро, бромо и йодо. Реакцията се извършва при температури от около 0 °C до 60 °C при взаимен инертен разтворител и в присъствието на киселинен акцептор. Предпочитан акцептор на киселина е калиевия карбонат. Типични разтворители включват смес от протонни или апротонни разтворители като напр. ацетонитрил и вода. Изборът на разтворител не е критичен, стига използваният разтворител да е инертен спрямо протичащата реакция и реагентите да бъдат достатъчно разтворени, за да предизвикат желаната реакция.
Алтернативно алкилираният пиперазинов реагент може да се получи с помощта на редуктивна аминация. Например, полученият по-горе пипарезинов реагент, може да влезе в реакция с алдехид (например, 3-пиридин карбоксилен алдехид, етанал, пропанал), или с кетон в присъствието на редуктор и киселина. Обикновено реакцията се провежда в алкохолен разтворител като метанол, етанол или изопропанол. Ти пичните редуктори включват натриев борхидрид, литиев цианоборхидрид, натриев цианоборхидрид и др. п. Предпочитан редуктор е натриевия цианоборхидрид. Типичните киселини включват всяка протонова киселина като напр. солна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина или оцетна киселина. Оцетната киселина е пред5 почитана киселина.
който също така може да се получи, има фсомула 2:
където:
V0 и V1 са независимо едно от друго C-j-Cg алкил, или хидрокси (C-j-Cg)алкил;
о
V е водород, амино-зашитна група, или група от формула:
V3 e -(CH2)t-V3' t е 0,1, 2, 3 или 4,
V3 е арил, -0-арил или -S-арил;
V4 е водород или амино-защитна група; f, h и j, всяко поотделно, е 0, 1 или 2; g и i всяко поотделно са 0 или 1;
V6 е -сн2- , -CHV5'- , или -CV~V- ;
V6 е -СН2-, -CHV6', -ονθ’ν6’-
V7 е -сн2-, -CHV7' , или -CVV- ;
всяко от V5', V6’ и V7’ са независимо едно от друго избрани от хало
хидрокси, Ст-Се алкил, хало(С-|-С6)алкил, хидрокси(СгС6)алкил, СгС6 алкокси, Cf-Сб алкилтио, амино или циано ;
Т и W са независимо едно от друго -S-, -S(O)-, -S(O)2, -Ο-, -ΝΗ- или -(V9)V9 еСгС6алкил, арил(СгС6)алкил, арил или ацил, при условие, че g и i не могат и двете да бъдат 0;
сборът на f, g, h, I, j трябва да бъде 2, 3, 4 или ако V5 трябва да бъде ако V6 трябва да бъде ако V7 трябва да бъде или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Съединенията от формула 3 могат да се получават съгласно следната реакци е -CV5V5- , тогава -СН2- или -CHV7;
е -CV6 V6 - , тогава -СН2- или -CHV7;
е -CW- , тогав; -СН2- или -CHV6;
5;
V6
V5
V5 трябва да бъде трябва да бъде
-СН2-СН2-СН2или или или
CHV5'- ;
V7
V7
V7 онна схема II:
Реакционна схема...11
I Образуване на амид II 11
2. Циклиране
---
.: Редукция
-
Депротекция
----------------------------м*— (no желание)
Формула 3.
където V4, V3, V°, V1, V5, Т, V6, W, V7, f, g, ф I, j се определят така, както са определени по-горе при формула 2, включително / техните определения за V3 , t, V5 , V6 , ю V7’, и V9' , д
V е амино-защищаваща група; и
U в реакция 1-3 по-горе представлява наличие на двойни връзки между, например, V3 и V6, V3 и V5, или V7 и V6 и др. п., където съответно g е 0, h е 0 и f е 2, или I е 0.
Реакционната схема II по-горе се извършва като се проведат реакции 1-3 (или
1-5) в последователен ред. След като завърши дадена реакция междинният продукт може при необходимост да се изолира, съгласно известни в науката процедури, напр. съединението може да се изкристализира, след което се събере чрез филтрация, или пък реактивният разтворител може да се отстрани чрез екстракция, изпаряване или декантиране. Междинното съединение може ~о желание да бъде пречистено допълнително като се използват обикновени методи като напр. кристализация или хроматография върху твърди носители от рода на сиглкагел или алуминиев оксид преди да се премине към следващата стъпка от диаграма~а за реакцията.
Обикновено,реакция 11.1 се извършва като се активизира част от карбоксилна киселина, например DCC или смесен анхидрид, като изобутил, последвано от реакция с първичен или вторичен амин с ©ормула ΝνΜ, където νθ и \? са според определението за формула (2). Обикновено^реакцията се извършва в неполярен апротонен разтворител или смес от разтворители в присъствие или отсъствие на киселинен акцептор при температура в границите от оксло -20 °C до около 25 °С^за да се осигури съответния амид. Подходящи разтворители за тази реакция включват етери или хлорирани въглеводороди, за предпочитане диет/лов етер, хлороформ или метиленов хлорид. Предпочита се тази реакция да се извъсшва в присъствието на киселинен акцептор, като напр. третичен амин, за предпочи_ане триетиламин. Полученият по тази реакция амид може да се изолира или да се гсдпожи допълнително на реакцията, посочена в реакция II..2.
Обикновено^реакция II.2 се извършва като се подлага на реакция полученото съединение от реакция 11.1 и се използват процедурите, подробно описани в Comprehensive Organic Synthesis. „Hetercatom Manipulation, Barry M. Trost, ed,. volume 6, page 736-746, (1991). Общо взета подходящо заместен моноцикличен пръстен се подлага на реакция с алдехид, като -апр. формалдехид или трихлороацеталдехид, в присъствието на киселина. Киселината може да се използва като разтворител. Характерните за това киселини включват солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, трифлуосоцетна киселина и др.п. Може да се прибави и съвместен разтворител^по желаниеусьм реактивната смес. Изборът на съвместния разтворител не е критичен, стига използваният съвместен разтворител да бъде инертен спрямо извършващата се реакция и реагентите да бъдат достатъчно добре разтворени, за да се получи желаната реакция. Типични разтворители за тази реакция включват хапогенирани разтворители от рода на метиленов хлорид, трихлороетан, въглероден тетрахлорид и др. п. Алтернативно, алдехидът може да се получи на място като се използва, например, диметоксиметан и подходяща киселина.
При реакция 11.3 се редуцира изолираното съединение от реакция 11.2, за да се получи наситено хетероциклично съединение, както бе описано по-горе. Каталитичното хидриране е предпочитан метод за редукция. Типичните катализатори включват паладиеви катализатори, родиеви катализатори (напр. родий върху алуминий) и рениеви катализатори. Предпочитаните катализатори включват паладий върху въглерод. Подходящи разтворители за тази реакция включват С^-Сд алкохоли, тетрахидрофуран, оцетна киселина в алкохол, етил ацетат и др.п. Етанолът е предпочитан разтворител. Обикновено реакцията се провежда във водородна атмосфера при налягане от около 7 до около 2,8 МПа при температура от около 25 °C до около 150 °C. Предпочита се реакцията да се извършва във водородна атмосфера при налягане от около 14 до около 21 МПа при температура от около 50 °C до 100 °C. Обикновено катализаторът се използва в количество от около еквимоларни проценти до около дванадесетократно превишаване (по тегло) на реагента, за предпочитане с около шест- до десетократно превишаване (теглово) на катализатора спрямо субстрата.
Реакции II.4 и II.5 могат да се използват за получаването на съединения от формула (3), които отговарят на съединения от формула (2), където:
V2 е
и V4 са определени по-горе за формула (2), включително и дефинициите на V3’ и на t.
Реакция 11.4 представлява стандартна реакция за премахване на амино защитата с помощта на известни в науката процедури и методи, за да може да се получи съответния амин, който след това се използва при реакция 11.5. Предпочитат се химически процедури за премахването на защитата. Например, на изолираното съединение от 11.3 може да се премахне защитата с помощта на триметилсилилйодит (TMSI) в апротонен разтворител или смес от разтворители при температура от около 10 °C до 60 °C, за предпочитане при температура от около 20 °C до 40 °C. Типичните разтворители включват метилен хлорид, ацетонитрил трихлороетан, и др.п.
При реакция II.5 получения при реакция А.5 по-горе епоксид, при която Q3 на реакция А.5 се замества от V3, влиза в реакция с изолираното съединение от реакция
II.4 в алкохолен разтворител при температура от около 20 °C до 100 °C. Изборът на разтворителя не е критичен, стига използваният разтворител да бъде инертен спрямо провеждащата се реакция, и реагентите да бъдат достатъчно добре разтворени, за да се получи желаната реакция. Типични разтворители за тази реакция включват алкохоли, за предпочитане изопропанол или етанол. Предпочита се реакцията да се извършва при температура от около 80 °C.
На изолираното съединение от реакция II.5 може, по желание, да се премахне д защитата, за да се получи съединение от формула (3), където V е водород.
Използваният в реакция II.5 епоксид може да се синтезира с помощта на реакционната схема А, по-горе, където Qg от схема А се замества
Реагентът карбонова киселина от формула (IB) използван в реакционна схема I, до вид какъвто не може да се намери на пазара, може да бъде получен като се използват известни процедури. И по-специално този реагент може да се получи чрез последващо заместване и/или окисляването на намиращото се на пазара индустриално карбоциклично или хетероциклично съединение. Например, карбоциклични или хетероциклични съединения от формула:
могат да бъдат окислявани посредством известни методи в науката и техниката. И поспециално, съединението от формула
може да влезе в реакция с окисляващ реактив като напр. селенов диоксид или калиев перманганат при температури от около 0 °C до 200 °C при взаимно инертен разтворител, като вода или дифенилетер.
Втори метод за получаването на съединения от формула (IB) включва защитата на съответно заместена карбоксилирана карбоцикпична или хетероциклична група чрез карбокси-защищаваща група, и след това допълнително да се замести карбоцикличната или хетероцикличната група с помощта на известни процедури. Карбокси-защитната група след това може да се отстрани с помощта на известни процедури , за да се осигури желаният реагент - карбонова киселина от формула (IB).
Терминът карбокси-защитна група“, използван в изложението означава обикновено използваните заместители на карбокси групата за блокиране или за защита на карбокси функционалността, като същевременно влизат в реакция с други функционални групи от съединението. Примери за такива карбокси-защитни групи включват метил, р-нитробензил, р-метилбензил, р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил,
3,4-метилендиоксибензил, бензхидрил,, 4,4'-диметоксибензхидрил, 2,2',4,4'тетраметоксибензхидрил, t-бутил, t-амил, ~оитил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4’,4”-триметокситритил, 2-еенилпроп-2-ил, триметилсилил, tбутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлороетил, д-(ди(/7-бутил)метилсилил)етил, ртолуенсулфонилетилетил, 4-нитросензилсулфонилетил, арил, цинамил, 1(триметилсилилметил)прогМ-ен-З-ил и подобни малки неопределени части. Предпочитан метод за защита на карбокси групата включва превръщането на малка част от карбокси в малка част амид и след това обратно хидриране на амида, за да се получи желания карбокси заместител. Други примеси за тези групи могат да се намерят в Е. Haslam, „Protective Groups in Organic Chemistry“, J. G. W. McOmie. Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, и T. W. Greene. „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, N.v, 1981, Chapter 5.
Предпочитана процедура за защищаване на малката карбокси част включва активиране на киселината в малката карбокси част последвано от образуването на амин. Например малката карбокси ^аст може да бъде превърната в ацил халид, ацил анхидрид, ацил имидазол и др. п., за предпочитане в присъствието на киселинен акцептор, за да се образува малка активирана карбокси част. Обикновено се използва намиращ се на пазара индустриален кисел хлорид, като по този начин се избягва необходимостта от допълнителна кисела активация. Предпочитаните киселинни акцептори са триалкиламини, за предпочитане триетиламин. Обикновено реакцията се провежда в апротонов разтворител като напр. диетилетер, метилен хлорид и др.п. Метилен хлоридът е предпочитан разтворител. Изборът на разтворител не е критичен, стига използваният разтворител да е инертен спрямо провеждащата се реакция и реагентите да бъдат достатъчно разтворени, за да се получи желаната реакция. След това активираната малка карбокси част се подава за реакция с амин, R^-NHg, например анилин, в апротонен разтворител, за да се получи амидов реагент
който след това може да бъде допълнително заместен съгласно добре известни процедури.
Амидовият реагент
% може да бъде допълнително заместен с орто депротонация на групата
за да се получи съответния анион, последван от реакция с най-различни реактиви като напр. алкилни халиди, или халогениращи реагенти, като напр. бром. Амидовият реагент обикновено бива депротониран на два пъти с помощта на равностойна силна основа като напр. л-бутил литий или sec-бутил литий по отношение на амидовия реагент, по желание при наличието на металокоординиращ агент, като напр. тетраметилетилендиамин (TMEDA). Обикновено реакцията се извършва в апротонен разтворител, за предпочитане етер като диетилетер, тетрахидрофуран и др. п. при температура от около -78 °C до около 25 °C.
Полученото съединение след това може да бъде хидрирано с помощта на известни в науката процедури, за да се получи желания заместен реактив - карбонова киселина от формула (IB). Например подходяща хидролиза имаме, когато амидовият реагент се подложи на силна минерална киселина, органична киселина или на минерална киселина/органична смес при температура от около 100 °C до около 160 °C. Типични киселини, които могат да бъдат използвани при тази реакция включват бромоводородна киселина, оцетна киселина, солна киселина и др. п. По желание може да се използва херметично затворен съд, за да се ускори процеса на реакцията.
Трети метод за получаването на заместената карбонова киселина - реагент от формула /1В/ включва диазотирането на анилин, следвано от гасене на получената сол на диазосъединението. И по-специално, аминовата част на анилиновия реагент се превръща в сол на диазосъединението при влизане в реакция с азотиста киселина. Азотистата киселина може да се получи на място чрез третиране на натриев нитрит с воден разтвор на силна киселина като напр. солна киселина или сярна киселина. Обикновено тази реакция се извършва при или под 5 °C. Солта на диазосъединението след това се гаси чрез реакция с подходящ реагент, за да се получи желаната заместена ароматна система. Представителните реагенти за гасене включват вода, цианид, халид, водна сярна киселина, и др. п. Обикновено се загрява, за да се улесни желаната реакция.
Съществуват голям брой известни в науката реакции, които могат да бъдат използвани за получаването на желаните замествания в карбоцикличния или в хетероцикличните пръстени. Например, съществуват голям брой от ароматни електрофилни и нуклеофилни реакции за заместване, които са описани в глави 11 и 13 на March. J.. „Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, Wiley, 1985
В допълнение, съединенията от формула (IB) могат да се получават чрез карбоксилиране на съответно заместено карбоциклично или хетероциклично съединение. Карбоксилирането може да се извърши с помощта на известен брой различни реагенти. Например карбоцикличният или хетероцикличният реагент може да влезе в реакция с фосген, оксалил хлорид, карбамидов хидрохлорид или N, N-диетилкарбамоил хлорид при наличието на катализатори на Friedel-Crafts. Вариант на този метод включва реакция между карбоцикличен или хетероцикличен реагент и алкил трихлороформат (RSCOCI) или карбамоил хлорид (H2NCOCI) за получаването съответно на амид и на тиолов естер. След това амидът и тиоловият естер могат да бъдат хидрирани, за да се получи желаната карбокси група. March, at 491.
Примери за катализаторите на Friedel-Crafts включват киселините по Lewis, като напр. алуминиев бромид (AIBr3), алуминиев хлорид (AICI3), железен (III) хлорид (FeCI3), боров трихлорид (ВС13), боров трифлуорид (BF3) и др. п. Вж. също March, J. „Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, Wiley, 1985; Olah. „Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience, New York, 1963-1965 ; Olah. „Friedel-Crafts Chemistry, Wiley, New York, 1973.
В допълнение, реагентите на хинолиновата карбонова киселина могат да се получават чрез реакция между съответно заместен анилин и глицерол с помощта на реакцията на Skraup, описана в Bradford. L. et al., Cham. Soc., 1947, p. 437. Например
3-аминобензоена киселина може да влезе в реакция с глицерол при наличието на окислител като m-нитробензенова сулфонова киселина или натриев m-нитро бензенов булфонат в 65-75 % воден разтвор на сярна киселина, за да се получи желания карбокси-заместен хинолин. Обикновено реакцията се провежда при температура от около 35 °C до температурата на обратен хладник в продължение на един до шест часа, за предпочитане от около 50 °C до температурата на обратен хладник в продължение на два до четири часа.
Получените реагенти след това могат да бъдат редуцирани или хидрирани с помощта на известни в науката и техниката процедури. Вж. напр. March, at 700. Предпочитана процедура включва каталитично хидриране, например чрез свързване на реагента хинолинова карбонова киселина с газообразен водород при наличието на катализатор. Предпочитан катализатор е паладий върху въглерод. Типични разтворители, подходящи за употреба при тази реакция включват всякакви органични разтворители като напр. етил ацетат. Изборът на разтворител не е критичен, стига използваният разтворител да бъде инертен по отношение на протичащата реакция. Обикновено реакцията е завършена до голяма степен след около 1 до 24 часа, когато се провежда при температура в границите между около 25 °C до около 100 °C.
Съгласно други приложения, съединенията от формула IA, където Q3 е заместен с R1, могат да се получават съгласно следващата реакционна схема В.
РΟа.кциQtiH.il СхвмЗ.. В
1. Активиране на киселината
2. Образуване на амид
R3
3. Силна основа / катализатор
(амид по Vveoeb)
5. Редукция
6. Депротекция
където:
е група, имаща формула:
Т или където:
R*° е амино-защищаваща група; а
2
R , R и Т са както са определени по-горе за Формула 1 (В), включително и деА С финициите на R , R , R° и р.
Схемата В на реакцията по-горе, протича чрез провеждането на реакции 1-6 в последователен ред. Щом дадена реакция завърши, междинното съединение може да се изолира по желание посредством познати процедури, например съединението може да се кристализира и след това да се събере чрез филтрация, или разтворителят на реакцията може да се отстрани чрез екстракция, изпаряване или декантиране. Междинното съединение може допълнително да се пречисти, ако се желае, посредством общите методи, като напр. кристализация или хрсматография върху твърд носител като силика гел или алуминоксид, преди да се извърши следващата стъпка от реакцията.
Реакция В.1 обикновено протича чрез активация, или с други думи чрез конвертиране на подходящо заместен:
в съответния ецилов хлорид или в ацилов брсмид чрез реакция с тионилов хлорид, тионилов бромид, фосфорен трихлорид, фосфорен трибромид, фосфорен пентабромид или фосфорен пентахлорид, съгласно възприетите в техниката процедури и условия. Подходящи съединения:
са намиращите се на пазара индустриални или приготвяни по стандартни методи известни съединения.
В реакция В.2 полученият при реакция В.1 ацилов хлорид или ацилов бромид обикновено влиза в реакция с амоняк или с пъовичен или вторичен амин с формула H-NR4R4,
където R4, r5, R® и р са такива, каквито са дефинирани по-горе при формула 1 (В) в неполярен, апротонен разтворител или смес от разтворители при наличност или отсъствие на киселинен акцептор за образуването на съответния амид. Реакцията обикновено се провежда при температура от около -20 °C до около 25 °C. Типични разтворители за тази реакция включват етери и хлсоинирани въглеводороди, за предпочитане диетилетер, хлороформ или метален хлорид. Предпочита се тази реакция да се извършва при наличието на киселинен акцептор като напр. третичен амин, за предпочитане триетиламин.
При реакция В.З полученият при реакция В.2 амид влиза в реакция със силна основа при наличието на разтворител, за да се получи съответния анион, който след това се подлага на реакция в реакция В.4 с амид на Weinreb, за да се получи кетон. Обикновено реакция В.З се извършва в апротонен разтворител при температура от около -78 °C до около 0 °C. Типични основи използвани в реакция В.З включват ос нови на литиев амин и основи на алкил литий, за предпочитане С^-С4 алкил литиеви основи и литий ди(С^-Сд) алкиламидни основи. Типични агенти за разтворимост за реакция 3 са тетраметил(С^-С4)алкилендиамините, за предпочитане тетраметилетилендиамин. Реакция В.4 обикновено се извършва в апротонен разтворител при температура от около -80 °C до около -40 °C. Типични разтворители за реакции В.З и 3.4 включват етери, за предпочитане тетрахидрофуран. При реакция В.4 обикновено анионът се използва в количество граничещо между еквимоларно до около три пъти моларното количество на аниона, за предпочитане от около двойно моларно количество на аниона в сравнение с реагента от амид на Weinreb.
При реакция В.5, полученият кетон в реакция В.З се редуцира до съответния алкохол с помощта на подходящ редуктор. Реакцията се извършва в протонов разтвор при температура от около -25 °C до около 25°С. Типични редуктори за тази реакция включват натриев борохидрид, литиев борохидрид, диизобутилалуминиев хидрид и натриев бис (2-метоксиетокси)алуминиев хидрид. Предпочитан редуктор е натриевият борхидрид. Типични протонни разтворители за тази реакция включват алкохол, за предпочитане етанол.
Реакция В.6 представлява стандартна реакция за премахване на защитава с помощта на добре известни методи, за да се получи съответния амин, който се използва в реакция I по-горе. Този амин може да се подложи на реакция без пречистване, но се предпочита той първо да бъде пречистен.
Използваният амид на Weinreb като реагент при реакция В.4 обикновено се получава при реакция между аминозащитена аминокиселина и N-метокси-М-метил-амин при наличието на промотор, киселинен акцептор и свързващ реактив. Обикновено реакцията се извършва в апротонен разтворител или смес от разтворители при температура от около -25 °C до 25 °C. Предпочитан промотор за тази реакция е НОВТ. Н2О. Предпочитани киселинни акцептори са третичните алкиламини, за предпочитане триетиламин или N-метил-морфолин. Предпочитан свързващ реагент е етил диметилавинопропилкарбодиимид хидрохлорид. Предпочита се аминът на Weinreb, получен ст тази реакция да бъде изолиран преди да се използва в реакция В.4.
Съединенията от формула IA, където R1 замества Q3 и където R1e -S-арил, се получават по схема В, като най-напред аминозащитеният серин влиза в реакция с трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат (DEAD) в подходящ разтворител при температура от около -80 °C до 0 °C, за да се образува съответния бета-лактон. Обикновено реакцията протича в етер, като напр. тетрахидрофуран, при температура от около -80 °C до 50 °C. След това се отваря лактоновият пръстен, за да се получи съединение със структура:
ОН о
като лактонът влиза в реакция със съответно заместен тиоанион със структура -Sарил. Предпочита се тисанионовото съединение да се образува от реакцията между съответния тиол и силна основа като напр. натриев хидрид или калиев хидрид. Тази реакция обикновено се провежда в апротонен разтворител при температура от около 0 °C до около 40 °C в инертна атмосфера, като напр. азот. Типичните разтворители а тази реакция включват етери, за предпочитане тетрахидрофуран. Желаният амиден реактив след това се получава чрез реакция между получения реактив от карбонова киселина и N-метокси-М-метил-амин при наличието на промотор, на киселинен акцептор и на свързващ реагент, в основни линии така, както бе описано по-горе.
Алтернативно, съединенията от формула (IA), където R1 замества Q3 и където R1 е -S-арил, могат да се получат по схема В с помощта на процедурите, описани в Photaki. JACS, 85, 1123 (1963), и в Sasaki. N. A. et al., Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987). Например, съединенията могат да се получат като се получи реакция между двойно защитения серин (карбокси-защитен и амино-защитен) и толуенсулфонилов хлорид при наличието на диметиламинопиридин (DMAP) и киселинен акцептор от рода на пиридина в апротонен разтвор като метилен хлорид, за да се образува съответното толуенсулфонатно съединение, което след това може да влезе в реакция със съответно заместен тиоанион със структура -S-арил. Предпочита се тиоанионното съ единение да се образува чрез влизането в реакция на съответния тиол със силна основа, както бе описано по-горе. Карбокси-защитената група след това може да се отстрани от получения двойно защитен арилтиоаланин посредством известни в тази област методи.
Съгласно някои изпълнения, междинното съединение за получаването на съединения за настоящето изобретение се получава както следва. Междинното съединение има формула 4:
където:
R1 е арил или -S-арил,
R10 е водород или амино-защитна група
R0 е С-|-С4 алкил или -СН2-пиридин
R е група със структура:
1) -C(O)-Nr4R\
2) —с
Р
р е 4 или 5;
R4 винаги представлява отделно водород, С1-06алкил или хидрокси (СгС4)алкил и
С £ и R и R се избират, независимо едно от друо, от водород, хидрокси, С-|-Сеалкил, С-г С6алкокси, или хидрокси(С^-С^алкил, или тяхна фармацевтично приемлива сол. Междинното съединение с формула 4 обикновено се образува съгласно процеса, вклюи-ащ:
(а) редуциране на съединение с формула
за да се получи пиперазиново съединение;
(Ь) алкилиране на пиперазиновото съеди-ение, за да се получи съединение с формула и след това (с) влизане в реакция на пиперазинсвсж съединение от стъпка (Ь) с епоксид с формула където R13 представлява аминозащищаваща 'оупа;
в алкохолен разтворител при температура от около 20 °C до 100 °C за образуване на съединение от формула 4, където R10 представлява аминозащитна група; и (d) отстраняване по желание на амино-защитната група, за да се образува съединение от формула 4, където R10 е водород.
Следните препарати и примери илюстрират аспектите на изобретението. Те служат само за илюстративни цели и не ограничават обхвата на изобретението.
Използваните съкращения за термините точка на топене, ядрен магнитен резонансен спектър, електронен импактен масов спектър, полеви десофбционен масов спектър, масов спектър за бързо бомбардиране, инфрачервен спектър, ултравиолетов спектър, елементарен анализ, течна хроматография с висока точност и тънкослойна хроматография са, съответно: m. р., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analysis, HPLC, и TLC. При това, изброените максимуми на абсорбция за IR спектър са само такива представляващи интерес, а не всички наблюдавани максимуми.
Във връзка с NMR спектри са използвани следните съкращения: сингле~ (s), дублет (d), двоен дублет (dd), триплет (t), квартет (q), мултиплет (т), двоен мултиплет (dm), броад синглет (br.s), броадтпиплет (br.t) и броад мултиплет (br.m). J означава константата на свързване в херца (Hz). Ако не е специално отбелязано, данните за NMR се отнасят до свободната база на даденото съединение.
NMR спектрите са получени на уред Bruker Corp. 270 MHz или на уред General Electric QE-300, с 300 MHz. Химическите замествания са изразени в делта стойности (ppm надолу от тетраметилсилан). MS(FD) спектрите са получени на спектрометър Varian-MAT с помощта на въглеродни дендритни емитери. Спектрите EIMS са получени на инструмент СЕС 21-110 на Consolidated Electrodynamic Corporation. Спектоите MS(FAB) са получени на спектрометър VG ZAB-3. IR - спектрите са получени на инструмент Perkin-Elmer 281. UV спектрите са получени на инструмент Cary 118. TLC е извършена на плаки от силика гел на Е. Merck. Точките на топене не са коригирани.
Препарат 1
A. [3S-(3R*, 4aR*: 8aR*-2'S*, 3'А*)]-2-[3'-П-(бензилоксикарбонил)амино-2'хидрокси-4’фенил]бутил декахидроизохинолин-З-М-Абутилкарбоксамид.
Разтвор на [VS-(1R*, 7Я*)]-1-[Г-Н-(бензилоксикарбонил) амино-2'-(фенил) етил]оксиран и [3S-(3R*, 4aR*, 5а/?*)]-декахидроизоквинолин-3-М-Абутилкарбоксамид в абсолютен алкохол беше загряван при 80 °C за една нощ. След това реакционната смес беше изсушена при понижено налягане до образуването на сух остатък. Този остатък беше пречистен чрез флаш-хроматография (с елюиращ разтвор- 10-50% градиент от етил ацетат в метален хлорид), като бяха получени 6.47 g от препарата във вид на бяла пяна.
Добив: 75%
Ή NMR (CDC1J : δ 1.29(s, 9Н),1.25-2.05 (ш, 2Н) ,2.2 0-2.35(m, 2Н),
2.55-2.70 (m, 11Н), 2.85-3.10 (m, 3H, 3.24 (br.s, 1H),
3.82 (br.s, 1H) , 3.98 (br.s, 1H) , 4.99 (br.s, 2H) ,
5.16-5.18 (m, 1H) , 5.80 (br.s, 1H) , 7.05-7.38 (m, 10H) .
IR (CHC1J: 3600-3100 (br.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512,
1455, 1368, 1232, 1199, 1047 cur1.
MS (FD) : m/e 536 (M*) .
B. [3S-(3R*, 4aR*, 2'3*,3'Н*))-2-[3’-аминс-2'-хидрокси-4'фенил]бутил декахидроизохинолин-З-И-Абутилкарбоксамид
При непрестанно интензивно разбъркване, суспензията от 6.37д от препарат 1А и 1,2д 10% паладий върху въглерод в 200 ml_ абсолютен алкохол беше поставена под водородна атмосфера. След около 48 часа, реакционната смес беше филтрирана през филтър от целит и изсушена при понижено налягане до получаване на 5.09 g от описаното в 1-В. Това съединение беше използвано без допълнително пречистване. 1Ή NMR (CDC1.) : δ 1.33 (s, 9Н) , 1.40-1.95 (m, 10Н) ,
2.25-2.48 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, ЗН), 2.80-3.40 (m, 7H),
3.75-3.90 (m, 1H) , 6.19 (br.s, 1H) , 7.18-7.35 (m, 5H) .
IR (CHC1J: 3600-3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455,
1367, 1245, 1047 cm-1.
MS(FD): m/e 402 (M+, 100).
Препарат 2.
A. 2R-N (бензилоксикарбонил) амино-З-нафт-2-илтио пропанова киселина
Към разтвор от 1.28 g (8.00 mmol) нафтален-2-тиол в 30 ml_ тетрахидрофуран бяха прибавени постепенно 1.77 g (8.16 g) 60% натриев хидрид, под атмосфера от азот. След 15 мин. бъркане, беше прибавен разтвор от N(бензилоксикарбонил) серинβ-лактон в 20 ml_ тетрахидрофуран. Реакционната смес беше оставена на стайна температура за протичане на реакцията (около 1 час) и след това концентрирана при понижено налягане до образуване на остатък. Този остатък беше разтворен в етилацетат и промит последователно с 0.5 N натриев бисулфат и с наситен солев разтвор. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и концентрирана под понижено налягане до получаване на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хроматография до получаване на 2.08 g бледо жълт твърд препарат.
Добив: 68% 1 Н NMR (CDC1J : δ 3.42-3.61 (br.m, 2Н) , 5.53-5.76 (br.s, 1Н) ,
4.85-5.08 (br.m, 2H),5.54-5.76 (br.s, 1H) ,
7.06-7.97 (m, 12H).
[a] -55.72* (c 1.0, MeoH).
D
IR (CHC13): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269,
1200, 1060 cm1.
MS (FD) : m/e 381 Ш , 381 (100).
Анализ за C20H.gNO4S :
Пресметнато: C, 66.12; H, 5.02; N, 3.67;
Получено: C, 66.22; H, 5.04; N, 3.86.
B. 3R-1 -диазо-2-оксо-3-П-(бензилоксикарбонил) амино-4-(нафт-2-илтио) бутан
Към студен (-30 °C), разтвор от 15.38 g (40.3 mmol) от съединението от 2-А в 230 mL етил ацетат, постепенно бяха прибавени със спринцовка 5.62 mL (40.3 mmol) триетиламин под атмосфера от азот. Към получения разтвор след това бяха прибавени, също със спринцовка, 7.84 mL (60.5 mmol) изобутилхлороформат. В отделна колба, към двуфазова смес от 170 mL 5N натриева основа бяха внимателно прибавени 10 g Ν(μθтил)-М(нитрозо)-гуанидин, което беше съпроводено с отделянето на голямо количество газ. След завършване на реакцията органичната фаза беше отдекантирана от водната фаза върху калиева основа и изсушена. Горната реакция беше повторена с използване на равни количества диетилов етер и натриева основа и 30 g И(метил)М(нитро)-М(нитрозо)-гуанидин. Полученият при реакцията диазометан беше прибавен към смесения дехидриран разтвор, получен пои първата реакция и реакционната смес беше оставена за около 20 минути на -30 °C за протичане на реакцията. След завършване на реакцията, което беше установено с тънкослойна хроматография (7ТС), разтворът беше продухан с азот, като се използваше пастьорка, за да се отдели излишния диазометан и след това разтворът беше концентриран при понижено налягане до образуването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хроматография (с елюиращ разтвор от 10% етил ацетат в метилен хлорид) и бяха получени 13.62 g жълта масловидна течност.
Добив: 83%
Ή NMR (CDC1J: δ- 3.32-3.46 (m, 2Hi , 4.40-4.67 (m, 1Н) ,
5.00-5.09 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.76(d, J=7.8 Hz, 1H) ,
7.25-7.86 (m, 12H).
C. ЗИ-1-Хлоро-2-оксо-3-М-(бензилсксикарбонил) амино-4-(нафт-2-илтио)бутан
През студен (-20 °C) разтвор от 13.62 g (33.59 mmol) от съединението описано в 2-В в 230 mL диетилов етер беше пропуснат за кратко време (около 2 секунди) солна киселина (във вид на пари), което беше съпроводено с отделяне на газ. Тази процедура беше повторена, като се внимаваше да не се прибави солна киселина в излишък. След приключване на реакцията, определено с 7LC, разтворът беше концентриран при понижено налягане до образуването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хроматография (с елюиращ разтвор от 10% етил ацетат в метилен хлорид) и бяха получени 12.05 g светъл червено-кафяв сух остатък.
Добив: 87%
Ή NMR (CDC1J: δ 3.41(dd, J=12,6 Hz, 1H) ,
3.53(dd, J=12,6 Hz, 1H),4.18(AB g,J=41.9 Hz,J=15.9 Hz, 2H), 4.77(dd, J=9, 3 Hz, 1H),5.O4(3B q, J=12 Hz, J=10.4 Hz, 2H) ,
5.59 (d, J=7 Hz, 1H), 7.24-7.85 (m, 12H).
[a]D -80.00' (c 1.0, MeOH).
IR (CHC1J: 3426, 3031, 3012,1717,1502,1340,1230, 1228,1045 cm’'-. MS(FD): m/e 413 (M+), 413 (100).
Анализ за CO2H2rNO3SCl :
Пресметнато: C, 63.84; H, 4.87; N, 3.38;
Получено: C, 64.12; H, 4.95; N, 3.54
D. [(ЗИ-(ЗЯ*,48*)]-1-Хлоро-2-хидрокси-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4(нафт-2-илтио) бутан
Към студен (0 °C), разтвор от 530 mg (1.28 mmol) от посоченото в 2-С съединение в 10 mL тетрахидрофуран и 1 mL вода, бяха прибавени 73 mg (1.92 mmol) натриев борохидрид. След протичане на реакцията (определено с 7LC), разтворът беше доведен до pH 3 с 10 mL наситен воден разтвор на амониев хлорид и 500 ul 5N солна киселина. Полученият разтвор беше екстрахиран двукратно с метилен хлорид и обединените органични фази бяха промити с вода, изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и след това концентрирани при понижено налягане до получаване на остатък. Полученият остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (с елюент метилен хлорид) и беше получен 212 mg жълто-кафяв сух остатък.
Добив: 40%
Ή NMR (CDC1J: δ 3.40(s, 2Η) , 3.61-3.71(m,2Н) ,3.97-3.99 (m, 2Η),
4.99 (s, 2H), 5.16 (be.s, 1Η), 7.21-7.83 (complex, 12H). MS(FD): m/e 415 (M+), 415 (100).
[a]D -47.67' (c 0.86, MeOH) .
IR (СНС1Д: 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm;. Анализ за C H..NO.CIS :
2z zz J
Пресметнато: C, 63.53; H, 5.33; N, 3.37;
Получено: C, 63.72; H, 5.60; N3.64.
Е. [1 ’ R-(1 'R*,1 S*)]-1 -[(I ’^-(бензилоксикарбонил)амино-2’-(нафт-2-илтио) етил] оксиран
Разтвор от 31 mg (0.55 mmol) калиева основа в 1 mL етанол беше добавен към разтвор от 190 mg (0.46 mmol) от описаното в 2-D съединение, разтворено в 6 mL 1:2 етанол/етил ацетат. След приключване на реакцията, определено с 71_С, реакционната смес беше добавена към смес от вода и метилен хлорид. Получените фази бяха разделени и органичната фаза промита с вода, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и след това концентрирана при понижено налягане до получаване на остатък. Полученият остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (с елюиращ разтвор 10% етил ацетат в метилен хлорид) и беше получен 172 mg светло- жълто-кафяв сух остатък.
Добив: 99%
Ή NMR (CDC1J: 5 2.76 (br.s, 2Н) 3.01 (br.s, 1Н) ,
3.31 (d, J=5 Hz, 2Н), 3.77 (br.s, 1Н) , 5.05 (s, 2H) ,
5.22 (d, J=6 Hz, 1H), 7.25-7.85 (complex, 12H).
[a]D -125.42’ (c 0.59, MeOH).
MS(FD): m/e 379 (M+), 379 (100).
IR (CHC1J: 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm’1
Анализ за C.,H7.NO.S :
Пресметнато: С, 69.63; н, 5.58; N, 3.69;
Получено: С, 69.41; н, 5.53; N, 3.64.
F. [23-(2Р*,2'Н*,3'8*)]-1-[2’-Хидрокси-3'-(П-бензилоксикапбонил)аминс-4’(нафт-2-илтио)бутил] пиперидин-2- М-(Рбутил)карбоксамид
Разтвор от 0.51 g (1.34 mmol) от съединението от 2-Е и 0.26 g (1.41 mmol) от съединението от 4С в 25 mL изопропанол беше загряван до 55 °C за около 48 часа. Получената реакционна смес беше охладена и след това концентрирана при понижено налягане до получаване на непречистен материал. Този материал беше след това пречистен чрез радиална хроматография (4 mm плака; елюиращ разтвор - 10% ацетон в метилен хлорид), до получаване на 104 mg бяла пяна.
Добив: 14%
NMR (CDC1J : δ 1 .29 (s , 9Н), 1. .44-1. 82 (т, 6Н), 2. 19 (т, 1Н) ,
2.40 (ш, 1Н) , 2.68 (ш, 2Н), 3.09 (т, 1Н), 3.46 (т, 2Н)
4.00 (ш, 2Н) , 5.01 (s, 2Н), 5.73 (d, 1Н), 6.01 (Ьг S , 1Н) ,
7.23-7.34 (ш, 5Н) , 7.45 (т, ЗН) , 7.72-7.83 (т, 4Н)
MS (FD) : m/e 563 (M+, 100 ) .
G. [23-(2Н*,2’3*,3'3*)]-1-Хидрокси-3'-аминс-4’-(нафт-2-илтио)бутил] пиперидин-2-П-(Ебутил)карбоксамид
1.05 g (0.18 mmol) от съединението, показано в 2-F бяха разтворени в 10 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина и беше изчакано около 1 час за протичане на реакцията. Получената реакционна смес беше концентрирана, подложена трикратно на азеотропия с толуол, разтворена наново в метанол, съдържащ по 4.5 mL диетиламин и амониева основа и след това концентрирана при понижено налягане. Полученият остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (1 mm плака, елюиращ разтвор 3% метанол в метален хлорид, съдържащ 1% оцетна киселина) и бяха получени 64 mg бяла пяна.
Добив: 80%.
’Ή NMR (CDC1J: δ 1.29 (s, 9Н) , 1.52-1.73 (m, 6Н) , 1.84 (m, 1Н) ,
2.31-2.43 (m, 2Н) , 2.31-2.43 (т, 2Н), 2 = 75-3.04 (т, 5Н),
3.17 (т, 1Н), 3.41 (т, 1Н) , 3.71 (т, 1Н), 6.22 (br.s, 1Н) ,
7.47 (т, ЗН), 7.73-7.82 (т, 4Н).
MS(FD): т/е 430 (М+, 100).
Препарат 3
А. 23-М-(бензилоксикарбонил)-2-пиролидинкарбоксилат пентафлуорофенилов естер
Към студен (0 °C) разтвор от 30 g (0.12 mol) от 23-И(бензилоксикарбонил)-2-пиролидинкарбоксилова киселина и 25.8 g (0.14 mol) пентафлуорофенол в 450 mL тетрахидрофуран, бяха прибавени на една порция 27.7 g (0.14 mol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (EDC) и след това 150 mL метален хлорид. Получената реакционна смес беше затоплена до стайна температура и оставена около 4 часа за про тичане на реакцията. След завършване на реакцията, определено с Л_С, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане. Полученият концентриран остатък беше разтворен в 500 mL етил ацетат и промит последователно с вода, калиев карбонат, 1N солна киселина и солев разтвор, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и след това изсушен при понижено налягане до получаване на твърд остатък. Този остатък беше разтворен в хексан и промит с калиев карбонат, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и изсушен при понижено налягане до получаване на 45.95 g от желаното съединение (3-А).
Добив: 92%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.95-2.15 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 1H) ,
2.35-2.50 (m, 1H) , 3.50-3.75 (m, 2E), 7.20-7.45 (m, 5H) .
B. 23-М-(бензилоксикарбонил)пиролидин-2-МД-бутил)карбоксамид
Към студен разтвор (0 °C) от 45.90 g (0.111 mmol) от показаното в 3-А съединение в 100 mL безводен метилен хлорид, бяха бавно прибавени 100 mL (0.952 mmol) tбутиламин. Реакционната смес беше затоплена до стайна температура и оставена около 1 час за протичане на реакцията. След това сместа беше разредена с 1000 mL метилен хлорид и промита последователно с 1N калиев карбонат, 1N солна киселина, 1N калиев карбонат и солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат и филтрирана с добавяне на 50% разтвор на етил ацетат в хексан, при което бяха получени 37.74 g от желаното съединение (З-В), което беше използвано без допълнително пречистване.
Ή NMR (CDC1J: δ 0.95-1.50 (m, 9Η) , 1.70-2.40 (m, 4Н) ,
3.30-3.60 (m, 2Н) , 4.10-4.30 (m, 1Н), 4.95-5.35 (m, 2H) ,
5.65 (br.s, 0.5H), 6.55 (br.s, 1H) , 7.20-7.50 (m, 5.5H).
C. 23-пиролидин-2-М-(Рбугил)карбоксамид
Полученото по-горе (З-В) съединение (2.71 g, 8.9 mmol) беше депротектирано, както е описано подробно при получаването на съединение 1-В, като се използваха 500 mg 10% паладий-върху-въглерод и водород-газ (1 атмосфера) в 200 mL етанол.
Добив: 1.53 g (100%)
Ή NMR (CDC13): δ 1.35 (s, 9H) , 1.60-1.75 (m, 2H) ,
1.76-1.90 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.58 (br.s, 1H) ,
2.80-3.05 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H) , 7.45 (br.s, 1H).
D. [23-(2П*,2'3*,3'В*)]-1-[3'-М(бензилоксикарбонил)-амино-2'-хидрокси-4'фенилбутил]пиролидин-2-М-(Ебутил)карбоксамид
Разтвор, съдържащ 122 mg (0.72 mmol) от съединението, получено при 3-С и 200 mg (0.68 mmol) от [13-(1В*,1'Н*)]-1-[(1’-М-(бензилоксикарбонил)амино-2'-фенил)етил]оксиран в 10 mL метанол, беше непрекъснато разбъркван в продължение на една нощ. След приключване на реакцията, определено с Л_С, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане. Полученото съединение беше пречистено чрез колонна хроматография (градиентно елюиране с 2-4% метанол в метилен хлорид) и бяха получени 232.2 mg прозрачна аморфна твърда маса.
Добив: 55%.
[a]D -56.97' (с=0.27, МеОН).
Ή NMR (CDC13) : δ 1.33(s,9Н), 1.55-1.95(m, 4Н) , 2.05-2.25(m, 1Н),
2.40-2.55 (m, 1H),2.65-2.75 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H),
3.15- 3.30 (m, 1H) , 3.65-3.75 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) ,
4.86 (br.d, J=l.l Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.95 (m, 1H),
7.15- 7.40 (m, 1OH).
IR (CHC1J: 3700-3100 (br.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 ciri1.
MS(FD): m/e 468 (M+, 100)
E. [23-(2А*,2'3*,3’Я*)]-1-[3'-Амино-2’-хидрокси-4’-фенилбутил] пиролидин-2-
N-t-бутилкарбоксамид
Съединението, описано в 3-D (222 mg, 0.47 mmol) беше депротектирано както е описано подробно при получаването на съединение 1-В, като бяха използвани 67 mg от 10% паладий-върху-въглерод и водород газ (1 атмосфера) в 15 mL етанол. Полученото съединение беше пречистено чрез колонна хроматография ( с елюиращ разтвор 10% изопропанол в метален хлорид, съдържащ 0.75% амониева основа). Бяха получени 80 mg от желаното съединение във вид на твърдо бяло вещество.
Добив: 51%.
[a]D -55.26’ (с=0.23, МеОН).
гН NMR (CDC1J: δ 0.80-3.37 (m, 25Н) , 6.90-7.40 (m, 6Н) .
IR (СНС13) : 3692q 3600-3200 (br.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497,
1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049, 882 cm'1. MS(FD): т/е 334 (M+, 100).
Препарат 4
А. 2в-М-(ЕБутоксикарбонил) пиперидин-2-карбонова киселина
Разтвор от 1.64 g натриев карбонат в 15 mL вода беше прибавен към студен (0 °C) разтвор от 2 g (15.5 mol) 2в-пиперидинкарбонова киселина в 50 mL диоксан. След около 5 минути към горната смес бяха прибавени 3.7 g (17.0 mol) ди-Абутилдикарбонат. Получената реакционна смес след шест часа, необходими за протичане на реакцията, беше концентрисана до 1/4 от първоначалния си обем и след това подкиселена до pH 2 с 1М натриев хидроген сулфат и етил ацетат. Поллучените фази бяха разделени и органичните фази бяха промити с наситен солев разтвор, изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и изсушени с понижено налягане до получаването на 2.67 g бяло кристално вещество.
Добив: 75%.
[αζ -55.26’ (с=0.23, МеОН).
Ή NMR (CDC1J: δ 1.20-1.80 (τη, 15Н) , 2.15-2.30 (m, 1Η) ,
2.85-3.10 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.70-5.00 (m, 1H).
IR (CHC13): 3700-1800 (br.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865,
1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 ciro.
MS(FD): m/e 229 (M+, 100).
Анализ за С,Н, NO
37 3 4
Пресметнато: С, 57.63, Н, 8.35; N, 6.11;
Получено: С, 57.90; Н, 8.35; N, 6.19
B. 23-П-(?-бугоксикарбонил) пиперидин-2-карбоксилат, пентафлуооофенилестер
Към студен (0 °C) разтвор от 2.53 g (11.03 moi) от съединението, описано в 4-А и 2.34 g (12.7 mol) пентафлуоробензоена киселина в 50 mL тетрахидрофуран бяха добавени 2.42 g (12.7 mol) EDC. Получената реакционна смес беше затоплена до стайна температура и оставена за около два часа за протичане на реакцията. Сместа след това беше концентрирана при понижено налягане до образуване на твърдо вещество. Така полученият препарат беше разтворен в метален хлорид и промит последователно с калиев карбонат и солев разтвор, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и изсушен при понижено налягане до получаването на 3.85 g прозрачно маслообразно вещество, което се втвърдяваше при престой.
Добив: 88%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.20-1.90 (m, 15Н) , 2.30-2.40 (m, 1H) ,
2.90-3.15 (m, 1H) , 3.90-4.15 (m, 1H), 5.05-5.35 (m, 1H) .
C. 2S-N-(f-6yTOKCHKap6oHHT) пиперидин-2-М-Абутилкарбоксамид
Към студен (0 °C) разтвор от 3.8 g (9.6 mmol) от съединението, описано в 4-В в 200 mL метален хлорид, бяха бавно прибавени 2.53 mL (24.0 mmol) Абутиламин. Реакцията беше оставена да протече за около 4 часа и получената смес беше концентрирана при понижено налягане. Полученият концентриран остатък беше разтворен отново в метален хлорид и след това промит последователно с 1М калиев карбонат и солев разтвор, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и след това пречистен чрез хроматография на колона (градиентно елюиране с 10-20% етил ацетат в хексан), в резултат на което бяха получени 2.52 g твърдо бяло вещество.
Добив: 92%.
[CC]D -41.47' (с=0.506, МеОН) .
Ή NMR (CDC1J : δ 1.10-1.70 (m, 15H), 2.20-2.35 (m, 1H) ,
2.65-2.82 (m, 1H) , 3.90-4.10 (m, 1H) , 4.62 (br.s, 1H) .
IR (CHC1.): 3600-3300 (br.), 2978, 2954, 2869, 1677, 1512, 1455,
1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cm-1.
MS(FD): m/e 284 (M+, 100).
Анализ за С,Н,Д0, :
Пресметнато: С, 63.35; Н, 9.92; N, 9.85;
Получено: С, 63.10; Н, 9.66, N, 9.92.
D. 2в-пиперидин -2-М-Г-бутилкарбоксамид
Разтвор, съдържащ 1.0 g (3.5 mol) от съединението, получено в 4С и 3.5 mL трифлуорооцетна киселина в 25 mL метилен хлорид беше разбърквано на стайна температура в продължение на около два часа. След това реакционната смес беше концентрирана и подложена еднократно на азеотропия с толуол. Получената реакционна смес беше фракционирана в метилен хлорид и натриев бикарбонат. Образувалите се фази бяха разделени и органичната фаза беше изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и изсушена до сухо при понижено налягане докато се получиха 641 mg от посоченото по-горе съединение.
Добив: 99%.
[a]D -22.45' (с=0.95, МеОН).
'Ή NMR (CDC1J : δ 1.20-1.50 (m, 12Н) , 1.51-1.62 (m, 1Н) ,
1.64 (s, 1Н) , 1.75-1.88 (m, 1Н), 1.90-2.00 (m, 1Н) ,
2.60-2.72 (т, 1Н) , 2 = 98-3.10 (т, 2Н), 6.63 (br.s, 1Н) .
IR (CHC1J: 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522,
1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230, 1129, 1110,
852 cm-1
MS(FD): m/e 184 (М+, 100).
E. [23-(2А*,2’3*,3'П*)]-1М-[3'-(П-бензилоксикарбонил)амино-2'-хидрокси-4'фенил] бутил пиперидин-2-М-ббутилкаобоксамид
Разтвор, съдържащ 195 mg (1.06 mmol) от съединението, описано в 4D и 300 mg (1.01 mmol) от [13-1В*,1'В*)]-1-[1’-М(бензилоксикарбонил)амино-2,-фенил)етил]оксиран в 10 mL изопропанол беше загряван на 55°С за около 48 часа при непрекъснато разбъркване. След завършване на реакцията, определено с 7LC, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане. Полученото съединение (4-Е) беше пречистено чрез хроматография на колона (градиентно елюиране с 1-5% изопропанол в метилен хлорид).
Добив: 395 mg (81%).
[a]D -55.64' (с=0.22, МеОН).
гН NMR (CDC1J: 51.32(s,9H), 1.45-1.90 (m, 6Н) , 2.25-2.50(m, 2Н) ,
2.70-3.20 (ш, 5Н) , 3.30-3.40 (m, 1Н), 3.75-4.05 (т, 2Н),
4.95-5.10 (т, ЗН), 6.15 (br.s, 1Н), 7.18-7.40 (т, 10Н).
IR (CHC1J: 3700-3100 (Ъг.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 ст-1.
MS(FD) : т/е 482 (М+, 100) .
F. [28-(2В*,2'8*,3’Я*)]-М-[3’-Амино-2’-хидрокси-4’-фенил]бутил пиперидин-
2-ЬН-бутилкарбоксамид
Полученото съединение 4-Е (371 mg, 0.77 mmol), беше депротектирано, по начина, описан при препарат 1-В, като се използваха 110 mg от 10% паладий върху въглерод и водород газ в 20 mL етанол и бяха получени 260 mg бяла пяна.
Добив: 97%.
[a]D -64.92' (с=0.39, МеОН).
гН NMR (CDC1J: 8 1.35(s,9H), 1.45-1.90 (m, 6Н) , 2.25-2.35(m, 1Н) ,
2.50-2.90 (ш, 5Н), 3.00-3.40 (т, ЗН), 3.85-3.98 (т, 1Н),
6.29 (s, 1Н), 7.15-7.38 (т, 5Н).
IR (CHC1J: 3693, 3650-3100 (Ьг.), 2934, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 ст-1.
MS(FD): т/е 348 (М\ 100).
Препарат 5
A. Пиразин-2-1\1-(Абутил)карбоксамид
Към суспензия от 50 g (0.403 mol) пиразин-2-карбонова киселина в 600 mL тетрахидрофуран и 100 mL диметилформамид, бяха прибавени 65.9g (0.407 mol) карбонилдиимидазол. Получената еакционна смес беше оставена на 50 °C докато престане отделянето на газ. След охлаждане на реакционната смес, към нея бяха прибавени бавно 73.5 g (1.00 mol) Абутиламин. След около 30 минути, реакционната смес беше концентрирана с понижено налягане, разтворена наново в 500 mL метилен хлорид и след това промита последователно с вода, солна киселина (pH 2), наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, 1М калиева основа и солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат и концентрирана до получаването на 68.5 g твърд бял препарат. Добив: 95%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.51 (s, 9Н) , 7.73 (br.s, 1Н) , 8.49 (m, 1H) ,
8.72 (m, 1H), 9.38 (s, 1H).
B. (+/-)-пиперазин-2-Ь1-(4бутил)карбоксамид
Смес от 68.5 g (0.382 mol) от съединението, получено в 5-А и 70 g (0.308 mol) платинов окис в 186 mL етанол беше загрявана на 40 °Сза една нощ под атмосфера от водород (0,42 mPa). Полученият суров материал беше филтриран и филтратът беше концентриран до получаване на 65 g твърдо бяло вещество.
Добив: 95%.
MS(FD): ш/е 185 (М+, 100).
C. (+/-)-4-(пирид-3'-илметил)пиперазин-2-М-(/-бутил)карбоксамид
Към разтвор от 5.0 g (0.027 mol) от съединение 5В в 160 mL 1:1 смес от вода и ацетонитрил, бяха прибавени 18.65 g (0.135 mol) калиев карбонат. Получената смес беше интензивно разбърквана по време на прибавянето на 4.43 g (0.027 mol) 3-хлорометилпиридин хидрохлорид и след това оставена за една нощ за протичане на реакцията. Получената реакционна смес беше концентрирана при понижено налягане, суспендирана в разтвор от 20% изопропанол в хлороформ и промита последователно с вода и солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и концентрирана до получаване на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хроматография (с елюиращ разтвор 5% метанол в метилен хлорид, съдържащ 1% амониева основа) до получаване на 1.34 g прозрачна жълта маслена течност.
Добив: 18%.
гН NMR (CDC1J : δ 1.10 (s, 9Н) , 1.89-2.01 (m, 2Н) , 2.35 (m, 1Н) ,
2.57-2.74 (m, 4H) , 3.09(m, 1H) , 3.27(s, 2H) , 6.71(br.s, 1H) , 7.03 (m, 1H), 7.44 (m, 1H) 8.26 (m, 2H).
IR (CHC1J: 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479,
1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 cm-1.
MS(FD) : m/e 276 (M+, 100 ) .
D. [28-(2г*,2’8*,3'Р*)]-1-[2'-хидрокси-3,-(П-бензилоксикарбонил)амино4’-фенилбутил]-4-(пирид-3-илметил) пиперазин-2-М(Абутил)карбоксамид
Разтвор, съдържащ 0.377 g (1.27 mmol) [1S-(1 R*,1'R*)]-1-[(1’-N-Бензилоксикарбонил)амино-2'-фенил)]оксиран и 0.350 g (1.27 mmol) от съединението 5-C в 12 mL изопропанол беше оставен за около 48 часа на 45°С за протичане на реакцията. След това реакционната смес беше охладена и концентрирана при понижено налягане до получаване на суров материал. Този материал беше пречистен чрез радиална хроматография (6 mm плака; градиентно елюиране с 5-10% разтвор на изопропанол в метилен хлорид), при което бяха получени 120 mg от изомер А и 68 mg от изомер В. Добив: 26 % общо.
Изомер А:
ТН NMR (CDC1J: δ 1.33 (s, 9Н) , 2.26-2.89 (m, 13Н) , 3.29 (ш, 1Н) ,
3.45 (s, 2H) , 3.79-3 = 95 (m, 3H), 4.73 (br.s, 1H) ,
4.97 (br.s, 2H), 5.20 (m, 1H) , 7.14-7.29 (m, 6H)
7.57 (m, 1H), 7.82 (br.s, 1H) , 8.53 (m, 2H).
IR (CHC1J: 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579,
1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029, 909 cm1. MS(FD): m/e 573 (M+, 100).
E. [28-(2П*,2'8*,3’В*)]-1-[2’-хидрокси-3'-амино-4’-фенил]бутил-4-(пирид-3”- илметил) пиперазин-2-И-(Ебутил)карбоксамид
Разтвор, съдържащ 0.062 g (0.11 mmol) от съединението 5-D (изомер А) в 1.5 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина, беше разбъркван около 90 минути. Получената смес беше концентрирана, трикратно азеотропирана с толуол, разтворена наново в метанол, съдържащ по 1 mL диетиламин и амониева основа и след това концентрирана при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез радиална хроматография(2 mm плака, градиентно елюиране с 15-25% разтвор на метанол в метилен хлорид, съдържащ 1% амониева основа). В резултат бяха получени 13 mg бяло сухо вещество.
Добив: 28%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.33 (s, 9Н), 2.36-3.21 (m, 15Н), 3.47 (d, 2H),
3.75 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 6H) 7.57 (m, 2H), 8.52 (m, 2H). MS(FD): m/e 440 (M+, 100).
Препарат 6
А. [28-(2Р*,2'8*,3’3*)]-1-[3'-П-(бензилоксикарбонил)амино-2’-хидрокси-4’фенилтиобутил]-4-[пирид-3”-илметил]пиперазин-2-М-/-бутилкарбоксамид [изомер В]
Разтвор, съдържащ 596 mg (1.81 mmol) от [1 S-(1 R*,1 ’S*)]-1-[1 ’-М-(бензилоксикарбонил)амино-2'-(фенилтио) етил]оксиран и 500 mg (1.81 mmol) от съединение 5-С в 15 mL изопропанол беше загряван на 43°С за около 48 часа. Протичането на реакцията беше наблюдавано чрез TLC (10% изопропанол в метилен хлорид, съдържащ 1% амониева основа; Изомер A: Rf=0.7; Изомер В: Д^=0.6). След завършване на реакцията, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (6 mm плака, градиентно елюиране с 5-15% разтвор на изопропанол в метилен хлорид, съдържащ 1% амониева основа). В резултат бяха получени 200 mg от изомер А във вид на светло червено-кафява? пяна и 119 mg бяло пенесто вещество (изомер В).
Изомер А:
Добив: 18%.
Ή NMR (CDC1J : δ 1.31(s,9H), 2.25- 2.62(m, 7H) , 2.78-2.95 (m, 2H) ,
2.98-3.08 (m, 1H), 3.10 -3.25 (m, 2H) , 3 . 40-3.55 (m, 2H) i
3.72-3.85 (m, 1H), 3.90 -4.00 (m, 1H), 5. 05 (s, 2H),
7.01 (br. s,lH), 7.10-7. 40 (m, 11H), 7.62 (d, J=7.8 Hz , 1H) ,
8.49 (s, 2H) .
MS(FD): m/e 6 06 (M+, 100) .
Пресметнато: C, 65.42; H, 7.15; N, 11.56;
Получено : C, 65.38; H, 7.27; N, 11.36.
Ή NMR (CDC1J : δ 1.33 (s,9H) , 2.25 -2.85(m,8H) , 3.20-3.32 (m, 3H) ,
3.47 (s, 2H), 3.78-3.95 (m, 2H), 5.06 (s, 2H),
5.30-5,38 (m, 1H), 7.10-7.42 (m, 12H), 7.55-7.85 (m, 2H) ,
8.50-8.60 (m, 2H).
MS(FD): m/e 606 (M) , 497 (100).
В. [28-(2В*,2’5*,3'В*)]-1-[2’-хидрокси-3'-амино-4’-фенилтиобутил]-4[пирид-3-илметил]пиперазин-2-М-Тбутилкарбоксамид
Разтвор от 110 mg (0.18 mmol) изомер В от 6-А, в 5 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина беше разбъркван при стайна температура около 1 час. Реакционната смес беше след това концентрирана при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше разтворен наново в 4 mL амониева основа. Полученият разтвор беше екстрахиран 4 пъти с по 10 mL 10% разтвор на изопропанол в хлороформ. Обединените органични фази бяха изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и концентрирани при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (2 mm плака, градиентно елюиране с 10-30% разтвор на метанол в метилен хлорид, съдържащ 1% амониева основа). В резултат бяха получени 65 mg светло-жълта пяна.
Добив: 72%
Ή NMR (CDC1J: δ 1.25 (s, 9Н), 2.25-2.78 (m, 7Н),
3.00-3.32 (ш, 4Н), 3.47 (s, 2Н), 3.60-3.75 (m, 1Н) ,
4.18-4.35 (m, 1H) , 6,90-7.65 (m, 9H), 8.40-8.60 (m, 2H). MS(FD): m/e (M+, 100).
Препарат 7
А. [38-(ЗВ*,4аР*,8аР*,2’8*,3’8*)]-2-[3’-М-(бензилкарбонил)амино-2'хидрокси-4'-(нафт-2-илтио)]бугил декахидроизохинолин-З-ЩРбутил карбоксамид
Беше приготвен разтвор, съдържащ 165 mg (0.40 mmol) от описания в 2-Е междинен продукт и 94 mg (0.43 mmol) от 3-(1-П(Рбутил)амино-1-оксометил)октахидро(2Н)-изохинолин в 5 mL етанол. Реакцията беше извършена за около 19 часа на 80 °C. След това разтворът беше охладен до стайна температура и концентриран при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше пречистен чрез радиална хроматография (елюент -10% етил ацетат в метилен хлорид), като се получиха 103 mg бяло пенесто вещество.
Добив: 42%
Ή NMR (CDC1J: δ 1.10-1.73 (m, 20Н) , 2.13-2.31 (m, 2Н) ,
2.44-2.53 (m, 1Н) , 2.56-2.68 (m, 1H) , 2.86-2.97 (m, 1H) , 3.52(br.s, 2H) , 4.02(br.s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 5.65 (s, 1H) ,
5.94 (s, 1H), 7.25-7.83 (complex, 13H).
MS(FD): m/e 629 (M‘) , 138 (100).
[a] -92.45’ (m 1.06, MeOH).
D
IR (СНС13): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 сш-1
Анализ за CLHNOS : 35 47 3 4
Пресметнато: С, 69.98; Н, 7.67; N, 6.80;
Получено: С, 69.86; Н, 7.78; N, 6.58.
B. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2,S*l3'S*)]-2-[3’-aMHHO-2'-xnflpoKCH-4'(нафт-2-илтио)бутил декахидооизохинолин-3-М-(/-бутил)каобоксамид
Беше приготвен разтвор от 50 mg (0.081 mmol) от получения в 7-А междинен продукт и 1 mL от 38% воден разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина. Реакционната смес беше оставена на стайна температура около 1 час за протичане на реакцията и след това беше концентрирана при понижено налягане до получава нето на остатък. Този остатък беше суспендиран в толуол и след това концентриран при понижено налягане до получаването на с1 mg от желания междинен продукт 7-В. Този продукт беше използван в суров вид без пречистване в Пример 9.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.14 (s, 1Η) , 1.17-2.07 (complex, 15H) ,
2.66-2.87(m, 2H) , 3.21-3.25 (m, 2Η) , 3.75 (d, J=12 Hz, 1H) ,
3.85 (d, J=6 Hz, 1H) , 4.36-4.47 (m, 1H) , 6/73 (s, 1H) , 7.39-7.90 (complex, 7H).
483 (M+) , 483 (100) .
Препарат 8
A. 2В-2-1М(бензилоксикарбонил)ам/чо-3-фенилтио пропанова киселина
Посоченият по-горе междинен продук- беше получен по процедурата, описана подробно в получаване на препарат 2-А, ка~о бяха използвани 13.1 mL (127 mmol) тиофенол, 4.6 g (117 mmol) 60% натриев хидрид и 25.6 g (116 mmol) Е-М(бензилоксикарбонил)-серин ?-лактон в 450mL тетрахидрофуран до получаване на утайка. Тази утайка беше пречистена чрез flash-хроматограф/я (елюиране с 0-2% градиентен разтвор на оцетна киселина в 4:1 смес от метилен хлсоид/етил ацетат, като бяха получени 27.9 g бяло сухо вещество.
Добив: 72% гН NMR (CDC1J: δ 7.55-7.18 (m, 101-1) , 5.55 (d, J=7 Hz, 1H) ,
5.08 (s, 2H), 4.73-4.60 (m, 1H) , 3.55-3.30 (m, 2H) .
IR (CHC1J: 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm-1.
MS(FD): m/e 332, 288, 271, 181
Анализ за C17H17NO.S :
Пресметнато: C, 61.61; H, 5.17; N, 4.23;
Получено: C, 61.69; H, 5.22; N, 4.47.
B. 35-1-диазо-2-оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтио бутан
Горното съединение беше получено по процедурата, описана в 2В, като бяха използвани 12.1 g (37 mmol) от съединение 8-А, 5.09 mL (37 mmol) триетиламин, 7.13 mL (55 mmol) изобутилхлороформат и 146 mmol разтвор на диазометан, при което беше получена утайка. Разтворът от диазометан беше приготвен от 100 mL диетилетер, 150 mL 5N натриева основа и 21 g (146 mmol) от съединението М(метил)-М(нитро)Е1(нитрозо)-гуанидин, както беше описано при получаване на препарат 2-В. Утайката беше пречистена чрез flash-хроматография (градиентно елюиране с 0-5% етил ацетат в метилен хлорид), като беше получена жълта маслена течност.
Добив 73%
Ή NMR (CDC13): δ 7.50-7.19 (m, 10Η), 5.62 (d, J=7 Hz, 1H),
5.47 (br.s, 1H) , 5.11 (s, 2H), 4.50-4.32 (m, 1H) ,
3.33 (d, J=6 Hz, 1H).
IR (CHC13): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm-1.
MS(FD): m/e 356, 328, 242.
C. ЗН-1-хлоро-2-оксо-3-ЕНбензилоксикарбонил)амино-4-фенилтио бутан
Съединението беше получено по процедурата, описана при получаването на препарат 2С, като бяха използвани 22.3 g (63 mmol) от съединението, получено в 8В и малко количество солна киселина (газ) в 400 mL диетилетер, в резултат на което бяха получени 21 g плътно бяло вещество. Това вещество беше използвано без допълнително пречистване.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.50-7.15 (m, 10Η) , 5.56 (dd, J=2,6.7 Hz, 1H) ,
5.11 (s, 2H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.20 (d, J=15.9 Hz, 1H),
4.12 (d, J.15.9 Hz, 1H), 3.48-3.23 (m, 2H) .
IR (CHC1J: 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm-1.
MS (FD) : m/e 363 (M+) .
Анализ за C H NO SC1 :
18 3
Пресметнато: C, 59.42; H, 4.99; N, 3.85;
Получено: C, 59.57; H, 5.09; N, 4.13.
D. [23-(2/:?*,25*7]-1-Хлоро-2-хидрокси-3-М-(бензилоксикарбонил) амино-4-фенилтио бутан
Съединението беше получено по процедурата, описана в 2D, като бяха използвани 21 g (58 mmol) от съединението, получено в 8-С и 2.4 g (63 mmol) натриев боро хидрид в 300 mL тетрахидрофуран, в резултат на което беше получена утайка. Тази утайка беше пречистена чрез flash-хроматография (елюиране с 0-2% градиентен разтвор на метанол в метилен хлорид), повторна flash-хроматография с елюент 0-2% градиентен разтвор на етил ацетат в хлороформ и след това прекристализирана от метилен хлорида при -78 °C до получаването на 8.3 g от желаното съединение.
Добив: 39%
Ή NMR (CDC1J: 57.47-7.19 (m,10H), 5.22-5.03 (m, 1H),
5.09 (s, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H) , 3,75-3.58 (m, 2H),
3.32 (d, J=4 Hz, 2H) .
IR (СНС1Д : 3321, 2951, 1688, 1542, 1246. 738 cm-1.
MS(FD) : m/e 366 (M+) , 119.
Анализ за C:eH;cNO,SCl :
Пресметнато: C, 59.09;H, 5.51; N, 3.83]
Получено: C, 59.03; H, 5.50; N, 3.96.
E. [1 ’R-(7 '/?*, 1S*)]-1 -((1 ’-Щбензилоксикарбонил) амино-2’-фенилтио)етил оксиран
Желаното съединение (8-Е) беше приготвено по процедурата, описана при получаване на съединение 2-Е, като бяха използвани 8.3 g (23 mmol) от съединение 8-D,
1.4 g (25 mmol) калиев хлорид в 400 mL етанол, в резултат на което беше получена утайка. Тази утайка беше пречистена чрез flash-хроматография с елюент 0-2% градиентен разтвор на етил ацетат в метилен хлорид, при което бяха получени 6.4 g бяло твърдо вещество.
Добив: 85%
Ή NMR (CDC13): δ 7.45-7.15 (m, 10Η), 5.12 (s, 1H), 5.08 (s, 2H),
3.77-3.62 (m, 1H), 3.21 (d, J=6 Hz, 2H) , 2.99 (m, 1H),
2.77 (m, 2H).
IR (CHC1J : 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm'1
MS 1 |FD): m/e 329.
Анализ за C„HN.OS : 32 45 3 4
Пресметнато: C, 65.63; H, 5.81; N, 4.25;
Получено : C, 65.48; H, 5.82; N, 4.29.
F. [38-(3/?*,4а/?*,5аЯ'*,2'8*,3’8*)]-2-[3,-М-(бензилоксикарбонил)амино-2'хидрокси-4’-(фенил)тио]бутил декахидроизохинолин-
3-N-A6ymn карбоксамид
Желаното съединение беше приготвено по процедурата, описана при получаване на съединение 2F, като бяха използвани 6.3 g (19 mmol) от съединение 8-Е, 5 g (21 mol) разтвор на [33-бЗЯ^4аЯД5а/?*)]-декахидроизохинолин-3-М-Рбутилкарбоксамид в 300 mL етанол, в резултат на което беше получена утайка. Тази утайка беше пречистена чрез flash-хроматография с елюент 0-20% градиентен разтвор на етил ацетат в метилен хлорид, при което бяха получени 4.3 g бяло твърдо вещество.
Добив: 40%
Ή NMR (CDC1J : δ 7.41-7.11 (m, 10Н), 5.90 (d, J=5 Hz, 1H) ,
5.64 (s, 1H), 5.05 (d, J=4 Hz, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H),
3.40 (d, J=6, 2Н), 3.05 (s, 1Н), 2.95-2.85 (m, 1Н), 2.62-2.45 (m, 2Н), 2.28-2.15 (т, 2Н), 2.05-1.88 (m, 2Н),
1.78-1.10 (т, 7Н), 1.29 (s, 9Н).
IR (CHC1J : 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738,
6 94СПГ1.
MS 1 IFD): т/е 568 (М+), 467 .·
Анализ за C32H45N3O4S :
Пресметнато: С, 67.69; Н, 7.9-9; N, 7.40;
Получено: с, 67.64; н, 8.20; N, 7.45
G. [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'8*,3'8*)]-2-[3'-амино-2’-хидрокси-4'-(фенил)тио] бутил декахидроизохинолин-З-И-Рбутил карбоксамид
Желаното съединение беше приготвено по процедурата, описана при получаване на съединение 2G, като бяха използвани 1 g (1.8 mmol) от съединение 8F и 40 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина, като за разлика от горната процедура, тук полученият междинен продукт беше разтворен в 30 mL метанол. Към получения разтвор бяха добавени 2 mL диетиламин и 2 mL концентрирана амониева основа и след това сместа беше концентрирана при понижено налягане до получаване на остатък. Този остатък беше разтворен наново във вода и етил ацетат. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с воден разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и след това изсушена при понижено налягане до образуване на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хрома-ография (елюиране с 0-10% градиентен разтвор на метанол в хлороформ (съдържаш 3 капки амониева основа на 1000 mL хлороформ), в резултат на което бяха получен,· 0.54 g бяло пенесто вещество.
Добив: 71%
Ή NMR (CDC1J: δ.41-7.16(m, 5Η) , 6.37(s. 1Н) , 3.78-3.70 (m, 1H) ,
3.45-3.38 (m, 1H) , 3.03-2.84 .m, 3H) , 2.38-2.20 (m, 3H) , 2.00-1.05 (m, 12H), 1.33 (s, 9H).
IR (CHC1J: 2924, 2862, 1660, 151, 1454, 1439, 737, 691 cm'1. MS(FD): m/e 434 (M+), 293.
Препарат 9
A. З-метокси-И-фенилбензамид
Разтвор, съдържащ 13.4 mL (147 mmc ) анилин в 30.7 mL триетиламин, беше бавно прибавен към разтвор от 25.1 g (147 mmol) 3-метоксибензоил хлорид в метилен хлорид. Реакцията беше оставена да протеже за около 30 минути и след това реакционната смес беше разредена с 1N натриев бикарбонат. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с вода, 1М натриева основа и солев разтвор, изсушена върху натриев с-.лфат, филтрирана и след това изсушена при понижено налягане до получаването на 3' .6 g бяло твърдо вещество.
Добив: 95%
B. 3-метокси-2-метил-П-фенилбензамид
Към студен (-70 °C) разтвор от 4.54 g (20 mmol) от съединението 9-А и 5.11 g (44 mmol) 7MEDA в70 mL безводен тетрахидрсоуран, бяха прибавени 26.9 mL от 1.56М разтвор на п-бутил литий в хексан. Реакцис-ната смес беше загрята до -15 °C и разбърквана около 45 минути до образуване -с жълта суспензия. След това получената суспензия беше изстудена до -70 °C и бяха -сибавени 2.89 g (20 mmol) метил йодид, в резултат на което се образува бял преципи~=т. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура една нощ, бързо изстудена с наситен разтвор на амониев хлорид и разредена с диетилетер. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с наситен разтвор на амониев хлорид, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солеви разтвори. Органичните екстракти след това бяха изсушени върху натриев сулфат и концентрирани до образуването на бяло твърдо вещество, което беше пречистено чрез прекристализация с 2:1 разтвор на етил ацетат/хексан, в резултат на което бяха получени 4 g иглести кристали.
Добив; 99%.
Ή NMR (CDC1J: δ 2.36 (s, ЗН) , 3.8S (s, ЗН) , 3.89 (s, 1H) ,
6.90-7.70 (m, 8H).
IR (CHC1J: 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585,
1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083,
1069 cm-1.
MS(FD): m/e 241 (M\ 100).
Анализ за C15H15NO2 :
Пресметнато: C, 74.67; H, c.27; N, 5.80;
Получено: C, 74.65; H, 6.29; N, 5.82.
C. З-хидрокси-2-метилбензоена киселина
Смес от 1.21 g (5.00 mmol) от съединението 9B, 35 mL 5N солна киселина и 20 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина беше загрявана в обратен хладник 24 часа. След изстудяване, реакционната смес беше разредена със 100 mL етил ацетат и 100 mL вода. Получените оази бяха разделени и органичната фаза беше еднократно промита с вода и след това алкализирана с 0.5N натриева основа до pH 11. Получените фази бяха разделени и водната фаза беше подкиселена до pH 1 с 5N солна киселина. След това желаното съединение беше екстрахирано от тази водна фаза с етил ацетат. Получените екстракти бяха промити със солев разтвор, изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и след това концентрирани до получаването на утайка, от която след още две коцентрации с хексан бяха получени 750 mg твърдо бяло вещество.
Добив: 98%.
Ή NMR (CDC13): δ 2.26 (s, 3H) , 6.98 (d, J=8.03 Hz, 1H) ,
7.02 (t, J=7.69 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=7.37 Hz, 1H) ,
9.55 (br.s, 1H).
IR (СНС1Д: 3600-2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174m 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 cm'1.
MS(FD) : m/e 152 (M+, 100) .
Анализ за C8HaO3 :
Пресметнато: С, 63.15; Н, 5.30;
Получено: С, 63.18; Н, 5.21.
За получаване на съединението 9-С беше използвана и алтернативна процедура, при която 22.6 g (0.33 mol) натриев нитрит бяха прибавени на малки порции към изстуден (-10 °C) разтвор от 45 g (0.30 mol) З-амино-2-метилбензоена киселина и 106 g (58 mL; 1.08 mol) концентрирана сярна киселина в 400 mL вода, като по време на смесването температурата се поддържаше под 7 °C. Получената реакционна смес беше разбърквана около 30 минути при -10 °C, след това прибавена към разтвор от 240 mL концентрирана солна киселина в 1.2 L вода и бавно загрята до 80 °C (при загряването между 40 и 60 °C се отделя тежък газ). След като престана отделянето на газ, реакционната смес беше охладена до стайна температура и желаното съединение беше получено чрез екстракция пет пъти с етил ацетат (600 mL). Към обединените органични фази бяха прибавени 500 mL наситен воден разтвор на натриев карбонат. Получените фази бяха разделени и водната фаза беше доведена до pH 2 с концентрирана солна киселина. След това съединението беше екстрахирано с етил ацетат (500 mL) и обединените органични фази бяха промити със солев разтвор, изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и след това концентрирани при понижено налягане до получаването на суров материал. Този материал беше пречистен чрез двукратна прекристапизация в смес от етил ацетат и хлороформ до получаването на 23.2 g светлооранжево прахообразно вещество.
Добив: 52%.
Препарат 10
А. 2-етил-3-метокси-1\1-фенилбензамид
Съединението беше получено по процедурата, описана при получаването на 9В, като бяха използвани 13.5 mL (21 mmol) от 1.56М n-бутил литий, 2.27 g (10.0 mmol) от съединението 9-А, 2.56 g (22.0 mmol) TMEDA и 1.56 g (10.0 mmol) разтвор на етил йодид в 50 mL безводен тетрахидрофуран. Полученият междинен продукт беше пречистен чрез прекристализация с 3:1 разтвор от етил ацетат/хексан, като бяха получени 1.57 g иглести кристали.
Добив: 62%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.22 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.81(q, J=7.4 Hz, 2H),
3.88(s, 3H),6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.10-7.45 (ш, 4Н) , 7.50 (s, 1Н ) , 7.62 (d, J=7.95 Hz, 1Н).
MS(FD) : ш/е 255 (М+, 100) .
Анализ за C.6H17NO :
Пресметнато: С, 75.27; Н, 6 . 71; N, 5.49;
Получено: С, 75.39; Н, 6 . 72; N, 5.43.
В. 2-етил-З-хидроксибензоена киселина
Разтвор, съдържащ 180 mg (0.78 mmol) от съединение 10-А, 3 mL 5N солна киселина и 3 mL 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина беше загряван 20 часа в плътно затворена епруветка при температура 155 °C. След охлаждане реакционната смес беше разредена с етил ацетат и вода. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше екстрахирана еднократно с вода и след това алкализирана до pH 11 с 0.5N натриева основа. Получените фази бяха разделени и водната фаза беше доведена до pH 1 с 5N солна киселина. След това желаното съединение беше екстрахирано от водната фаза, като за целта беше използван етил ацетат. Екстрактите бяха промити със солев разтвор, изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и концентрирани до образуването на 103 mg бледочервено твърдо вещество. Добив: 88%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 2.98 (q, J=7.4 Hz, 2H) ,
7.00-7.15 (m, 2H) , 7.32-7.36 ;m, 1H), 8.48 (br.s, 1H) . MS(FD): m/e 166 (M+, 100).
Препарат 11
A. 2-флуоро-3-метокси-П-фенилбек;амид
Желаното съединение беше получено ~с процедурата, описана при получаване на 9-В, като разтвор от 3.15 g (10 mmol) на N-олуоробензенсулфонимид в 5 mL тетрахидрофуран беше прибавен към разтвор, съдъожащ 13.5 mL (21.0 mmol) от 1.56М л-бутил литий, 2.27 mg (10.0 mmol) от съединение 9-А и 2.56 g (22.0 mmol) 7MEDA в 50 mL безводен тетрахидрофуран. Полученият междинен продукт беше прекристализиран два пъти със смес от етил ацетат и хексан и след това допълнително пречистен чрез радиална хроматография (6 mm, 0.5%етил ацетат в метилен хлорид) до получаването на 540 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 22%.
гН NMR (CDC1J : δ 3.94(s,3H), 7.C5-.80(m, 8Н) , 8.35-8.50 (m, 1Н) MS(FD): m/e 245 (M+, 100).
B. 2-флуоро-З-хидроксибензоена киселина
Посоченото съединение беше полу-е-с по процедурата, описана при получаването на 9-С, като беше използван разтвоо :т 225 mg (1.02 mmol) на съединение 11А, 3 mL 5N солна киселина и 5 mL 30% разтвоо на хидробромна киселина в оцетна киселина и бяха получени 134 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 86%.
;Н NMR (CDC1J: δ 7.05-7.50 (m, 5Ε) .
MS(FD): m/e 156 (M\ 100).
Препарат 12
А. 4-1\1-(фенил)карбамоил пиридин
Разтвор от 22.8 mL (250 mmol) анили- з 104.5 mL (750 mmol) триетиламин беше бавно прибавен към разтвор от 44.5 g (250 mmol) 4-хлороформил пиридин хидрохло рид в 500 mL хлороформ. Получената реакционна смес беше разбърквана една нощ и загрявана в обратен хладник за 2 часа. След охлаждане, реакционната смес беше разредена с 600 mL вода, в резултат на което се образува преципитат. Получените след прибавянето на 200 mL изопропанол фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с 0.1 N натриева основа, вода и след това със солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и концентрирана при понижено налягане и температура 70 °C, докато беше получено бяло твърдо вещество с кафяв отенък. Това вещество беше промито с 200 mL етил ацетат и бяха получени 38.9 g от желаното съединение.
Добив; 78%.
B. 4-М-(фенил)карбамоил пиридин М-оксид
Към горещ (85-90 °C) разтвор от 19.8 с (100 mmol) от съединението 12-А в 60 mL ледена оцетна киселина, бяха бавно прибавени 51 mL водороден прекис зад екран?. След протичане на реакцията за около 4 часа на 90 °C, реакционната смес беше охладена до стайна температура, разредена в около 60 mL смес от изопропанол и хлороформ и алкализирана до pH 12. Получените фази бяха разделени и обединените органични екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и концентрирани при понижено налягане до образуването на бледожълто твърдо вещество. Това вещество беше стрито в 250 mL метилен хлорид и изсушено до получаването на 15.95 g бяло твърдо вещество.
Добив: 75%.
C. 2-Хлоро-4-1М-(фенил)карбамоил пиридин
Към разтвор от 20.2 g (97.0 mmol) фсофорен пентахлорид в 27 mL (289 mmol) фосфорен оксихлорид бяха прибавени 14.4 g (67.2 mmol) от съединение 12В. Получената реакционна смес беше бавно загрята до 130 °C, като реакцията протече за около 40 минути. След това реакционната смес беше охладена до стайна температура и концентрирана при понижено налягане до получаване на остатък. Този остатък беше разтворен наново в 80 mL вода и след това оазреден с 80 mL воден разтвор на калиев карбонат, в резултат на което беше получен жълт преципитат. Преципитатът беше събран чрез филтриране, разтворен в 250 mL горещ етанол и филтриран горещ, в ре зултат на което беше получена тъмножълта течност. Тази течност беше концентрирана при понижено налягане до обем около 160 mL, отново филтрирана гореща и след това към нея бяха прибавени 50-60 mL вода. Полученият разтвор беше изстуден и желаното съединение беше изолирано от него чрез прекристапизация, при което се получиха 8 g бледожълти и бели иглести кристали.
Добив: 51%.
D. 2-метокси-4-М-(фенил)карбамоил пиридин
Към суспензия от 4.09 д (18.0 mmol) от съединение 12-С в 30 mL метанол, бяха прибавени 2.92 g (42.0 mmol) натриев метилат. Получената реакционна смес беше загрявана около 18 часа през обратен хладник, изстудена и концентрирана при понижено налягане до образуването на твърдо вещество. Това вещество беше промито с вода и стрито със студен бензол до получаването на 1.8 g твърдо вещество. Анализите на това вещество показаха, че реакцията не е била завършена и за това към него (в метанол) допълнително бяха прибавени 10.01 g (144 mmol) натриев метилат. Получената реакционна смес беше загрявана с метанол през обратен хладник 15 часа и след това, след преминаване през вече описаните обработки, бяха получени 300 mg твърдо вещество. Това вещество беше пречистено чрез хроматография на колона (2 mm плака, елюент - 40% етил ацетат в хексан) и след това прекристализирано в горещ хексан, в резултат на което бяха получени 140 mg от желаното съединение. Добив: 3%.
E. 2-метокси-3-метил-4-М-(фенил)карбамоил пиридин
Горното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на съединение 9В, като бяха използвани 260 mg (1.17 mmol) от съединението описано в 12-D, 404 mL (2.68 mmol) 7MEDA, 1.78 mL (2.68 mmol) n-бутил литий и 329 mL (5.61 mmol) метил йодид в 2 mL тетрахидрофуран. Полученият междинен продукт беше пречистен чрез радиална хроматография (2 mm плака, елюент 40% етил ацетат в хексан) и след това прекристализиран в горещ хексан, в резултат на което бяха получени 140 mg от желаното съединение.
F. 3-метил-2-пиридон-4-карбонова киселина
Суспензия от 150 mg (0.598 mmol) от съединението, получено в етап 12Е в 4 mL 5N солна киселина (воден разтвор) беше загрявана през обратен хладник за около 5 часа. След охлаждането й, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане до получаване на жълта маслена течност. Маслената течност беше ратворена в 15 mL вода, полученият разтвор беше доведен до pH 8 с калиева основа и след това разредена с 10 mL толуол. Получените фази бяха разделени и водната фаза беше доведена до pH 3.5 с 5N солна киселина и сед това концентрирана при понижено налягане до получаването на жълто твърдо вещество. Полученото вещество беше ресуспендирано в горещ етанол и филтрирано през плътен памучен филтър, филтратът беше изсушен при понижено налягане до образуването на 130 mg твърдо вещество. Това вещество беше промито с 5 mL горещ 10% разтвор на оцетна киселина в етил ацетат и бяха получени 17 mg твърдо вещество, което след това беше кристализирано в етанол и бяха получени 6.8 mg от желаното съединение.
Добив: 6%.
Препарат 13
2,6-дихлоро-З-хидрокси бензоена киселина
Хлор (газ) (20 д; 282 mmol) беше пропуснат бавно през студен (-70 °C) разтвор от 20 g (145 mmol) на 3-хидрокси бензоена киселина в 100 mL метанол, под азот, при което температурата на реакцията се понижи до -5 °C. След около 30 минути, при непрекъснато охлаждане на реакционната смес, хлорният газ беше изгонен с азот. След това реакционната смес беше затоплена до стайна температура и разредена със 100 mL вода. Желаното съединение беше изолирано чрез кристализация в вид на твърдо бяло вещество. Това вещество беше пречистено чрез рекристализация в 90 mL вода и повторна кристализация в 250 mL бензол, съдържащ 10 mL ацетон и бяха получени 4.8 g от желаното съединение.
Добив: 16%.
Препарат 14
2-хлоро-З-хидрокси бензоена киселина
Хлор (газ) (10.3 g; 147 mmol) беше пропуснат бавно през студен разтвор от 20 g (145 mmol) на 3-хидрокси бензоена киселина в 100 mL метанол, под азот, при което температурата на реакцията беше поддържана под -60 °C. След около 30 минути, хлорният газ беше изгонен с азот и реакционната смес беше затоплена до стайна температура и разредена със 100 mL вода. Желаното съединение беше изолирано чрез кристализация във вид на твърдо бяло вещество. Това вещество беше пречистено чрез рекристализация в 50 mL вода и повторна кристализация в 130 mL бензол, до получаване на желаното съединение.
Препарат 15
A. 2-метил-З-метокси бензоат метилов естер
Суспензия от 306 mg (2.00 mmol) от съединението 9С, 1.06 mL (20.0 mmol) метил йодид и 1.38 g (10.0 mmol) калиев карбонат в 8 mL ацетон беше загрявана през обратен хладник около 3 часа. Тъй като реакцията не беше завършила, към реакционната смес бяха добавени още 2 mL (37.7 mmol) метил йодид и 2 g (14.5 mmol) калиев карбонат и 10 mL ацетон. След загряване в образен хладник за около 16 часа, реакционната смес беше филтрирана, филтратът след _ова беше концентриран при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше разтворен в етил ацетат, промит с вода и изсушен при понижено налягане до получаването на 188 mg от вещество, което съдържаше 88% от желания прсдукт.
B. 2-метил-З-метокси бензоена киселина
Разтвор на 116 mg (4.86 mmol) литиева основа в 1 mL вода беше прибавен към разтвор на 175 mg (0.97 mmol) от съединение ' 5 А в 3mL тетрахидрофуран. Получената реакционна смес беше разбърквана интензивно. След пълното завършване на реакцията, установено с 7LC, реакционната смес беше концентрирана при понижено налягане до получаване на остатък. Този остатък беше разтворен в 10 mL хексан, 25 mL вода и 3 mL 1N натриева основа. Получените фази бяха разделени и водната фаза беше разредена с етил ацетат, доведена до pH 1 с 1М солна киселина. Получените фази бяха разделени и етилацетатната фаза беше промита със солев разтвор, изсу шена върху натриев сулфат, филтрирана и изсушена при понижено налягане до получаването на 73 mg от желаното съединение.
Препарат 16
A. 2-бутил-З-метокси-М-фенилбензамид
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 9В, като бяха използвани 11.95 mL от 1.51М разтвор на n-бутил литий в хексан(18.4 mmol), 1.95 g (8.95 mmol) от съединението, получено при 9-А, 2.19 g (18.89 mmol) 7TV1EDA и 1.60 g (9.45 mmol) бутилов йодид в 30 mL безводен тетрахидрофуран. Полученият междинен продукт беше пречистен чрез радиална хроматография (4 mm плака, елюент -15% етил ацетат в хексан) и бяха получени 83 mg прозрачна безцветна маслена течност.
Добив: 3.5%.
Ή NMR (CDC13): δ 0.89(t, J=7.27 Hz, 3H) , 1.36(m,2H), 1.56(m,2H),
2.78 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.92 (d, J=7.98 Hz, 1H) ,
7.00 (d, J=7.36 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.35 (t, 2H),
7.59 (m, 2H).
IR (СНС1Д : 3691, 3619, 3424, 3024, 3010, 2963, 2874, 1679,
1602, 1580, 1517, 1459, 1437, 1315, 1265, 1177, 1055,
877 cm’1.
MS(FD): m/e 283 (M+, 100).
B. 2-бутил-З-хидроксибензоена киселина
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 10-В, като бяха използвани 80 mg (0.28 mmol) от съединението 16-А в 2 mL 5N солна киселина и 2 mL от 30% разтвор на хидробромна киселина в оцетна киселина, като бяха получени 44 mg суров продукт, който беше използван без допълнително пречистване.
Добив: 60% (определен чрез 1NMR).
Ή NMR (CDC13): δ 0.96 (t, J=8.09 Hz, 3H) , 1.44 (m, 2H) ,
1.59 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.03 Hz, 1H),
7.15 (t, J=7.77 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.85 Hz, 1H).
Препарат 17
A. З-метокси-2-пропил-М-фенилбензамид
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 9В, като бяха използвани 2.5 g (11.0 mmol) от съединението 9А, 2.81 g (24.2 mmol) 7MEDA, 15.23 mL (23.13 mmol) n-бутил литий и 1.33 g (11.0 mmol) алилбромид в 30 mL тетрахидрофуран, при което бяха получени 2.5 g междинен продукт. Този материал беше разтворен в 30 mL абсолютен етанол в присъствието на 0.5 g 10% паладийвърху-въглерод и получената реакционна смес беше оставена около 12 часа под водород за протичане на реакцията. След това сместа беше филтрирана през целит и филтратът беше концентриран при понижено налягане до получаване на оранжева маслена течност. Тази течност беше пречистена чрез радиална хроматография (6 mm плака, елюент -10% етилацетат в хексан) и бяха получени 438 mg бяла пяна. Добив: 15%.
гН NMR (CDC1J: δ 0.94 (t, J=7.35 Hz, ЗН) , 1.62 (m, 2H) ,
2.75 (m, 2H), 3.84 (s, ЗН) , 6.92 (d, J=8.06 Hz, 1H) ,
7.00 (t, 2H), &.59 (d, 2H), 7.69 (br.s, 1H).
B. З-хидрокси-2-пропилбензоена киселина
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 10 В, като бяха използвани 438 mg (1.62 mmol) от съединението 17 А в 7 mL 5N солна киселина и 7 mL 30% хидробромна киселина в оцетна киселина, при което беше получено червено-кафяво твърдо вещество. Полученото вещество беше пречистено чрез прекристализация в горещ толуол, като бяха получени 84 mg червено-кафява твърдо вещество.
Добив: 29%.
1-Н NMR (CDC1J: δ 1.01 (tm J=7.33 Hz, ЗН) , 1.63 (m, 2H) ,
2.98(m, 2H), 6.98(d, J=7.97 Hz, 1H), 7.14(t, J=7.86 Ηζ,ΙΗ),
7.57 (d, J=7.28 Hz, 1H).
IR (CHC1J: 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 1458, 1412,
1341, 1296, 1278, 1223, 1174, 1086, 929, 815, 752 cm“1. MS(FD): m/e 180 (M+, 100).
Препарат 18
A. 2-изопропил-З-метоксибензонитрил
Към смес от 2.76 g (0.115 mol) магнезийй в 75 mL диетилетер бяха бавно прибавени 24.31 g (0.143 mol) изопропил йодид. Реакцията беше оставена да протече до пълното изчерпване на магнезия. След това за 19 минути беше прибавен разтвор от 15 g (0.92 mol) 2,3-диметокси бензонитрил в 75 mL диетилетер. Получената реакционна смес беше оставена една нощ при стайна температура и след това загрявана 4 часа в обратен хладник. Реакционната смес след това беше охладена до 0 °C и горната фаза беше отдекантирана в наситен разтвор на амониев хлорид и лед?. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с разреден разтвор на натриева основа, вода и разредена солна киселина, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и след това концентрирана до получаване на оранжева маслена течност. Тази течност беше дестилирана при понижено налягане (5-инчова колона на Вигро; 0.2 mm Hg) и бяха получени 6.25 g оранжева маслена течност.
Добив: 39%.
Ή NMR (CDC1J : δ 1.37 (d, 7=6.47 Hz, 6H) , 3.55 (m, 1H) ,
3.83 (s, 3H), 7.04 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H) .
IR (CHC1J: 3690, 3617, 3019, 2968, 2939, 2841, 2228, 1577,
1470, 1457, 1440, 1387, 1363, 1265, 1100, 1070, 1045,
878 cm'1.
MS(FD): m/e 175 (M+, 100).
B. З-хидрокси-2-изопропил бензоена киселина
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 10-В, като бяха използвани 330 mg (1.88 mmol) от съединението 18 А в 2 mL 5N солна киселина и 30% хидробромна киселина в оцетна киселина. Полученият продукт беше пречистен чрез радиална хроматография (2 mm плака, елюиращ разтвор
3% метанол в метилен хлорид, съдържащ 1% счетна киселина) и бяха получени 125 mg розово-оцветено твърдо вещество.
Добив: 37%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.40 (d, J=6.92 Hz, 6H) , 3.62 (m, 1H) ,
6.83 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.89 Hz, 1H) ,
7.24 (d, J=7.55 Hz, 1H).
IR (CHC1J: 3599, 3025, 2965, 287c, 1695, 1603, 1584, 1466,
1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1166, 1148, 1086, 1057,
926 cm'1.
MS(FD) : m/e 180 (M+, 100 ) .
Анализ за CiaH12O3 :
Пресметнато: C, 66.65; H, 6.71;
Получено: C, 66.53; H, 6.84
Препарат 19
3-метилизоникотинова киселина
Към горещ (155 °C) разтвор от 10.7 с (0.1 mol) 3,4-лутидин в 100 mL дифенилетер, бяха добавени на порции 18 g (0.16 me ) селенов диоксид. След около 20 минути, реакцията беше загрята до 185 °C и оставе-а да протече за около 30 минути. След охлаждане, реакционната смес беше разредена с вода и филтрирана, филтратът беше екстрахиран с хлороформ и екстрактът беше концентриран при понижено налягане до получаването на 6.0 g светлокафяво твърдо вещество.
Добив: 44%.
Ή NMR (CDC1-): δ 2.43 (s, ЗН) , 7.61 (d, J=4.98 Hz, 1H) ,
8.49 (d, J=4.99 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
13C NMR (CDC13): δ 17.91, 123.21, 132.81, 138.15, 148.12, 152.71,
167.89 ppm.
IR (CHC13): 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1387, 1303, 1278,
1235, 1100, 1072, 850 cm'1.
MS(FD): m/e 138 (M+, 100).
Препарат 20
5-хинолинкарбоксилна киселина
Към разтвор, съдържащ 15 g (0.1 mol) m-аминобензена киселина, 27 g (0.13 mol) m-нитробензен сулфонат и 25 g (0.4 mol) глицерол, бяха добавени 125 g 70% сярна киселина. Получената реакционна смес беше загрявана в обратен хладник за около 2.5 часа, разредена със 125 mL вода, доведена до pH 9 с амониева основа, разбърквана за една нощ с 5 g активен въглен и след това филтрирана, филтратът беше загрят до кипене с 5 g активен въглен, филтриран и след това изстуден до 50 °C, доведен до pH 5 с ледена оцетна киселина (15 mL) и филтриран отново , като беше получено каояво твърдо вещество. Това вещество беше загрято до кипене в 300 mL вода, съдържаща 10 mL оцетна киселина и филтрирано горещо, при което беше получен суров продукт. Този продукт беше пречистен чрез прекристапизация във вряща оцетна киселина и бяха получени 6.1 g бледокафяво твърдо вещество.
Добив: 32%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.62(m, 1Н) , 7.81(t, J=7.82Hz, lH),8.20(m, 2H) ,
8.93 (d, J=3.79 Hz, 1H) , 9.24 (d, J=8.58 Hz, 1H).
IR (CHC13): 2772, 2431, 1906, 1708, 1610, 1589, 1507, 1363,
1323, 1269, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034, 999, 866,807 cirr1. MS(FD) : m/e 173 (M\ 100) .
Препарат 21
1,2.3.4-тетрахидро-5-хинолинкарбонова киселина
Разтвор, съдържащ 1.03 g (5.95 mmol) от съединение 20, 1.87 g (29.77 mmol) амониев формат в 100 mL етанол беше продухан с азот 10 минути. Към този разтвор бяха добавени 0.5 g пападиево черно и получената реакционна смес беше загоята до 65 °C. След около 3 часа реакционната смес беше филтрирана, полученият филтрат беше концентриран при понижено налягане до получаването на остатък. Този остатък беше фракциониран във вода (pH 4) и разтвор от 10% изопропанол в хлорофоом. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита с вода (рН=4), изсу шена върху натриев сулфат, филтрирана и концентрирана до получаването на суров продукт. Този материал беше пречистен чрез радиална хроматография (2 mm плака; градиентно елюиране с 5-10% разтвор на метанол в метилен хлорид, съдържащ 1% оцетна киселина) при което бяха получени 87 mg червено-кафяво твърдо вещество. Добив: 8%.
Ή NMR (CDC13): δ 1.04 (m, 2Η) , 2.16 (t, 2H) , 2=40 (m, 2H) ,
5.81 (d, J=8.05 Hz, 1H), 6.09 (t, J=7.78 Hz, 1H),
6.23 (d, K=7.96 Hz, 1H).
IR (CHC13) : 3296, 2965, 2929, 1691, 1597, 1474, 1461, 1443,
1350, 1305, 1279, 1236, 1184, 1159, 1106, 1073, 1022,
827 cm-1.
MS(FD): m/e 177 (M+, 100).
Анализ за C, H NO, :
Пресметнато: C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90;
Получено: C, 67.96; H, 6.10; H, 7.88.
Препарат 22
A. З-амино-2-метил бензоат метилов естер
Разтвор от 10 g (66.2 mmol) З-амино-2-метил бензоена киселина и 20 g р-толуенсулфонова киселина (монохидрат) в 400 ml метанол беше загряван в обратен хладник една нощ и след това разреден със смес от етил ацетат и 1М калиев карбонат. Разтворът беше изстуден и получените фази разделени. Органичната фаза беше промита последователно с 1М калиев карбонат и солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и концентрирана до получаването на 9.23 g оранжева маслена течност.
Добив: 85%.
Ή NMR (CDC13): δ 2.34 (s, ЗН) , 3.73 (br.s, 2H) , 3.88 (s, ЗН) ,
6.81 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.05 (t, J=778 Hz, 1H),
7.19-7.30 (m, 1H).
IR (CHCIJ: 3406, 3027, 3012, 2978, 2953, 1718, 1621, 1467,
1435, 1315, 1301, 1265, 1196, 1159, 1108, 1066, 1045,
810 cm'1.
MS(FD): m/e 165 (M\ 100).
B. 3-М-(метилсулфонил)амино-2-метил бензоат метилов естер
Към студен (0 °C) разтвор от 1.07 g (6.48 mmol) от съединението 22А в 50 mL безводен метилен хлорид, бяха прибавени 1.18 g (6.80 mmol) анхидирид на метилсулфоновата киселина. Получената реакционна смес беше оставена за една нощ на стайна температура и след това разредена със 100 mL метилен хлорид, промита двукратно с разтвор на натриев бикарбонат, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана, концентрирана, разтворена в хексан и след това концентрирана отново до получаването на остатък. Този остатък беше трикратно разпрашаван в хексан и след това изсушен при понижено налягане до получаването на 1.46 g розово твърдо вещество. Полученото вещество беше прекристализирано, като бяха използвани 20 mL смес от 30% хексан/20% метанол.
Добив: 57%.
Ή NMR (DMSO-d): δ 2.25-2.45 (m, 4.5Η), 2.97 (s, 1.5H),
3.80 (s, ЗН), 7.23-7.63 (m, ЗН), 9.24 (s, 1H).
IR (KBr): 3900-2400 (br.), 3298q 1713, 1466, 1320, 1290, 1265, 1248, 1210, 1183, 1156, 1047, 971, 964, 752, 563, 519 cnr1. MS(FD) : m/e 243 (M+, 100) .
Анализ за C, HNOS :
Пресметнато: C, 49.37; H, 5.39; N, 5.76;
Получено: C, 49.15; H, 5.54; N, 5.80.
C. 3-М-(метилсулфонил)амино-2-метил бензоена киселина
Желаното съединение беше получено по процедурата, описана при получаването на 15 В, като бяха използвани 400 mg (1.64 mmol) от съединението 22 В и 118 mg (4.93 mmol) литиева основа в 20 тбтетрахидрофуран и 8 mL вода, при което бяха получени 206 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 55%.
Ή NMR (DMSO-d ) : 82.43(s,3H), 2.97|s,3H), 7.26(t,J=7.87Hz , 1H) ,
7.43 (d, J=7.79 Hz, 1H) , 7.60 ;d, J=7.17 Hz, 1H) .
IR (KBr): 3800-2200 (br.), 3252, 1685, 1404, 1334, 1309, 1309, 1277, 1149, 982, 965, 914, 781, 763, 748, 632, 518, 498 сит1.
MS(FD): m/e 243 (M\ 100).
Препарат 23
A. 3-метокси-1\1-фенилбензамид
Разтвор на 13,4 mL (147 mmol) анилин в 30,7 mL триетиленамин бавно се прибавя към разтвор, съдържащ 25,1 g (147 mmc) 3-метоксибензол хлорид в метиленхлорид. Получената реакционна смес взаимодейства в продължение на около тридесет минути и след това се разрежда с 1N натриев бикарбонат. Получените слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с вода, 1М натриева основа, солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изсушава окончателно при понижено налягане, за да се получи 31,6 g почти бяло твърдо вещество.
Добив: 95 %
B. 3-метокси-2-метил-М-фенилбензамид
Към охладен (-70 °C) разтвор на 4,54 g (20 mmoi) от съединението в подзаглавието на Препарат 23А и 5,11 g (44 mmol) D/EZA в 70 mL безводен тетрахидрофуран се прибавят 26,9 mL 1,56М разтвор на литиев г-бутил в хексан. Получената реакционна смес се загрява до -15 °C и се разбърква в продължение на около 45 минути, като се получава жълта суспензия. След това суспе-зията отново се охлажда до -70 °C и се прибавя 2,89 g (20 mmol) метилйодид, коетс довежда до образуването на бяла утайка. Реакционната смес се разбърква една нош ~ои стайна температура, изгасява се с наситен разтвор на амониев хлорид и се разсежда с диетилов етер. Получените слоеве се сепарират и органичната фаза се промива последователно с наситен амониев хлорид, вода, наситени разтвори на натриев бикарбонат и солна луга. След това органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат и се концентрират, за да се полу чи бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез рекристализация от разтвор на етилацетат и хексан в съотношение 2:1, като се получават 4,00 g иглици.
Добив: 99 %
Ή NMR (CDC1J: δ 2.36 (s, 3Η) , 3.88 (s, 3H) , 3.88 (s, 3Η),
3.89 (s, 1H), 6.90-7.70 (m, 8H) .
IR (CHC13): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585,
1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 cirr.
MS(FD) : m/e 241 (M*, 100) .
Анализ за C15H15NO, :
Пресметнато: C, 74.67; H, 6.27; N, 5.80;
Получено: C, 74.65; H, 6.29; N, 5.82.
C. 2-Метил-З-хидроксибензоена киселина
Смес от 1,21 g (5,00 mmol) от сединението в подзаглавието на Приготовление 23В, 35 mL 5N солна киселина и 20 mL 30 % разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се загряват в топлообменник в продължение на 24 часа.След охлаждане реакционната смес се разрежда със 100 mL етилацетат и 100 mL вода. Получените слоеве се сепарират, органичният слой се промива веднъж с вода и след това се довежда до pH 11, като се използва 5N натриева основа. Получените слоеве се сепарират и водният слой наново се подкислява до pH 1 със солна киселина. Тогава желаното съединение се екстрахира от този воден слой, като се използва етилацетат. След това етилацетатните екстракти се промиват със солна луга, зсушават се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират до получаване на остатък, от който след две концентрации от хексан се получава добив 750 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 98 % ХН NMR (DMSO-d6): δ 2.26 (s, ЗН), 6.98 (d, J=8.03 Hz, 1H),
7.02, (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.37 Hz, 1H),
9.55 (br.s, 1H).
IR (CHC13): 3600-2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406,
1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854,
816 cm-1.
100
816 cm-1.
MS(FD): m/e 152 (M+, 100).
Анализ за CH 0, :
Пресметнато: C, 63.15; H, 5.30;
Получено: C, 63.18; H, 5.21.
Алтернативен препарат на 2-метил-З-хидроксибензоена киселина
Към охладена (0 °C) суспензия от 0,54 g (3,3 mmol) 2-метил-З-аминобензоена киселина в 5 mL вода, съдържаща 0,65 mL концентрирана сярна киселина, се прибавя 0,25 g (3,6 mmol) твърд натриев нитрит. След около 15 минути реакционната смес се излива в 20 mL топла вода, съдържаща 4 mL концентрирана сярна киселина. Получената реакционна смес се нагрява бавно до 90 °C, което довежда до отделяне на газ. След като отделянето на газ приключи, разтворът се охлажда до стайна температура и се екстрахира с етилацетат.Органичните слоеве се смесват, промиват се с 0.5N солна киселина, изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Суровият остатък се пречиства чрез бързо филтриране през силикагел (елюент 5 % метилов алкохол в метиленхлорид), като се получава 350 g бяло твърдо вещество (точка на топене 137- 138 °C).
Добив: 69 %
Ή NMR (CDC13): δ 8.18 (br.s, 1Η), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H),
7.13 (t, K=7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H),
2.46 (s, 3H).
Анализ за СДО, :
Пресметнато: С, 63.15; Η, 5.29;
Получено: С, 63.32; Η, 5.36
Препарат 24
А. ЩАбутил)-2-метилбензамид
Към охладен (0 °C) разтвор на 139,2 g (0,9 mol) о-толуол-хлорид в 1200 mL метиленхлорид при 25 °C под азот бавно се прибавя 180,0 g (1,8 mol) триетиламин, след което на два пъти се прибавя на капки разтвор, съдържащ 73,14 g (1,0 mol) ί-бутила
101 мин в 200 mL метиленхлорид. Получената реакционна смес се загрява до стайна температура и се оставя да взаимодейства в продължение на 2,5 часа. След това реакционната смес се разрежда с 1800 mL вода. Получените органичен и воден слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с 2N натриева основа,1 ,0N солна киселина и солна луга, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изсушава напълно при понижено налягане, като се получава 167,6 g от желаното в подзаглавието съединение във вид на почти бяло твърдо вещество (точка на топене 77- 78 °C).
Добив: 97 %
Ή NMR (CDC1J : δ 1.41 ( s, 9H), 2.41 (s, 3H :) , 5.54 (br.s, 1H) ,
7.13-7.30 (m, 4Η).
IR (СНС1Д: 3430, 3011 , 2971, 2932, 16 61, 1510, 1484, 1452,
1393, 1366, 1304, 1216, 876 cm’1.
MS (FD) : m/e 191 (MO , 191 (100).
Анализ за C,.H17NO :
Пресметнато: C, 75.35; H, 8.76; N, 7.32;
Получено : C, 75.10; H, 9.11; N, 7.20 .
В. 5^-Абутил-2-(3-(М-бензилооксикарбонил)амино-2-оксо-4фенилбутил)бензамид
Към разтвор от 7,0 g (36,5 mmol) от съединението 24А в 200 mL безводен тетрахидрофуран се прибавя с пипета 12,1 mL (80,3 mmol) Ν, Ν, Ν’, Ν’ - тетраметилендиамин (7MEDA). Полученият разтвор се охлажда до -78 °C и след това на капки с пипета се прибавя 55,9 mL литиев sec-бутил, като температурата на реакцията се поддържа под -60 °C. Полученият реакционен разтвор се оставя да се разбърква в продължение на около 1 час при -78 °C, след което посредством канюла се прибавя разтвор, съдържащ 5,00 g (14,6 mmol) в-М-метокси-П-метил-2-^-бензилоксикарбонил)амино-3фенилпропанамид в 50 mL безводен тетрахидрофуран, като температурата на реакцията се поддържо под -65 °C .След това резултантната реакционна смес се загрява до -20 °C, изгасява се с 20 mL наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с 200 mL диетилетер. Органичният и водният слоеве се сепарират, органичният слой се
102 промива последователно с вода, 0,2N натриев хидро ген сулфат и солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изсушава напълно при понижено налягане, за да се получи безцветно масло. Това масло се пречиства чрез течна хроматография (елюент25 % етилацетат в метиленхлорид), като се получава 6,08 g безцветна пяна. Добив: 88 % [a]D -289.26° (М 0.12, МеОН).
4Н NMR (CDC13): δ 1.38 (s, 9Н), 2.99 (dd, J=15; б Hz, 1Н),
3.24 (dd, J=15; 6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=18 Hz, 1H) ,
4.16 (d, J=18 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.00-5.09 (m, 2H), 5.56 (d, J=6 Hz, 1H), 5.93 (br.s, 1H), 7.03-7.40 (m, 14H).
IR (CHC13): 3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454,
1383, 1366, 1307, 1231, 1046 cm-1.
MS(FD): m/e 472 (M+), 218 (100).
Анализ за C, H NO, :
Пресметнато: C, 73.70] H, 6.82;N, 5.93;
Получено: C, 73.41; H, 6.98; N, 5.83.
C. [2R-(2R* 35*)]-1М-г-бугил-2-(3-(М-бензилоксикарбонил)амино-2-хидрокси-
4-фенилбутил)бензамид
Към разтвор на 6,96 g (14,7 mmol) ст съединението 24В в 200 mL чист етилов алкохол, под азот се прибавя 2,78 g (73,5 mmol) натриев борохидрид. Когато реакцията по същество е приключила, което се установява чрез тънкослойна хроматография (TCL), реакционната смес се разрежда с 200 mL етилацетат и се изгасява чрез прибавяне капка по капка на 20 mL наситен разтвор на амониев хлорид. След това органичният и водният слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с 1N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изсушава напълно при понижено налягане, като се получава 6,4 g безцветно масло. Това масло се пречиства чрез течна хроматография (изменение на елюента 2 -10 % метиленхлорид в етилацетат), като се получава 5,12 g от съединението.
103
Добив: 74 % [a]D +10.38° (С 0.10, MeOH).
hi NMR (CDC13): δ 1.40 (s, 9H), 2.79 (dd, J=12; 3 Hz, 1H),
2.90-2.98(m,2H), 3.04(44, J=12, 3Hz, 1H), 3.70-3.81(m, 1H),
3.97 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 2H), 5.10 (d, J=9 Hz, 1H),
5.88 (d, J=6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.13-7.42 (Ш, 14H).
IR (CHC1J: 3431, 3028, 3012, 2971, 1773, 1643, 1515, 1454, 1367, 1229, 1028 cm-1.
MS(FD): rn/e 475 (M+), 475 (100).
Анализ за C29H34N,O4 :
Пресметнато: C, 73.39; H, 7.22; N, 5.99;
Получено: C, 73.12; H, 7.48; N, 5.62.
D. [2R-(2R* 35*1]-1\1-Тбугил-2-(3-амино-2-хидрокси-4-фенилбутил)бензамид
Приготвя се суспензия, която съдържа 41,0 g (120 mmol) от съединението 24С и 500 mg 10 % паладиев въглен в 150 mL чист етилов алкохол. Тази суспензия се разбива под 0,42 mPa водород в шейкър на Parr След това катализаторът, 10 %-ен паладиев въглен, се отстранява чрез филтриране. Полученият филтрат се изсушава напълно при понижено налягане, като се получава 31,1 g светло-жълта пяна. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Добив: 96% [а] +34.68' (с 1.0, МеОН).
D
Ή NMR (CDC13): δ 1.46 (s, 9Η) , 2.71 (dd, J=13.7; 9.5 Hz, 1H) ,
2.84 (dd, J=13.3; 2,51 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 2H) ,
2.23-3.29 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 6.23 (s, 1H),
7.19-7.37 (m, 12H).
IR (CHC13): 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454,
1367, 1213 απ’1.
MS(FD): m/e 341 (MJ, 341 (100).
104
Препарат 25
A. 2П-2-М(Рбутоксикарбонил)амино-3-нафт-2-илтио пропанова киселина
Към разтвор на 2,14 g (13,4 mmol) нафталентиол в 40 mL безводен тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя суспензия от 0,54 g (13,5 mmol ) натриев хидрид в минерално масло. След около 15 минути се прибавя на капки разтвор на 2,5 g (13,4 mmol) в-М(Абутоксикарбонил)-серин-Ь-лактон в 30 тбтетрахидрофуран. Получената реакционна смес се оставя да взаимодейства около един час и след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи смолисто твърдо вещество. Това вещество се пречиства чрез течна хроматография (елюент 1 % метилов алкохол в етилацетат), като се получава 4,35 g бяло твърдо вещество.
Добив: 94 %
Ή NMR (CDC13): δ 10.25 (s, 1Η) , 7.89 (s, 1H) , 7.78 (m, 3H) ,
7.46 (m, 3H), 5.39 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H),
1.37 (s, 9H).
B. 2Н-ГМ(метокси)-1\1(метил)[2-1\1((-бутоксикарбонил)амино-3-нафт-2илтио]пропанамид
Към охладен (0 °C) разтвор, съдържащ 4,3 g (12,4 mmol) от междинното съединение 25А, 1,58 g (16,15 mmol) Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид, 2,18 g (16,15 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ.Н2О), 2,24 mL (16,15 mmol) триетиленамин и 2,73 mL (24,86 mmol) N-метилморфолин в 100 mL метиленхлорид, се прибавя
2,62 g (13,67 mmol) 1-(3-диметил-аминопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Получената реакционна смес се оставя да взаимодейства една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда със 100 mLxeKcaH, промива се последователно с 200 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат и 200 mL солна луга. Получените слоеве се сепарират и органичният слой се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи прозрачно жълто масло.
Ή NMR (CDC13): δ 7.90 (s, 1Η) , 7.80 (m, 3J) , ΊΛ9 (m, 3H) ,
5.41 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.59 (s, 3H) ,
3.18-3.46 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
105
MS(FD): m/e 391 (M+), 390 (100).
C. ЗР-М(Ебутил)-2-[2'-оксо-3'-М(Ебутоксикарбонил)амино-4'-нафт-2илтио]бутил бензамид
Към охладен (-78 °С)разтвор, съдържащ 8,60 g (45 mmol) от съединението 24А и
14,2 mL (95 mmol) TMEDA в 100 mL безводен тетрахидрофуран в инертна атмосфера бавно се прибавя с пипета 111 mL (95 mmol) 0.85М разтвор на литиев sec-бутил в хексан. През време на прибавянето на литиевия sec-бутил температурата вътре в реакционния съд се контролира да не превишава -57 °C. След като реакционната смес се остави да взаимодейства около един час при -78 °C, на капки се прибавя разтвор на
7,90 g (20 mmol) от съединението 2Е> в 80 mL тетрахидрофуран. Когато прибавянето приключи, реакционната смес се загрява до -20 °C и тогава се изгасява чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид. След това получената смес се разрежда с 600 mL диетилетер. Получените слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с 1М разтвор на натриев дисулфат и разтвор на солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и след това се концентрира припонижено налягане, като се получава жълто масло. Това масло се пречиства чрез течна хроматография (изменение на елюента 10 - 15 % етилацетат в хексан), за да се получи 8,5 g от желаното в подзаглавието междинно вещество.
Добив: 82 %
Ή NMR (CDC1J: δ 7.90 (s, 1Η) , 7.79 (t, 3H),7.48 (m, 3H) ,
7.40 (d. 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 5.94 (br.s
5.65 (m, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 4.24 (d, J=17 Hz , 1H) ,
3.86 (d, J=17 Hz, 1H) , 3.66 (m, 1H), 3.40 (m, 1H) ,
1.42 (s , 9H) , 1.39 (s , 9H) .
MS(FD): m/e 521 (M+) , 521 (100).
D. [(2R-f2/?*, 35*)]^((-бутил)-2-[2'-хидрокси-3'-М(Ебутоксикарбонил)амино4'-нафт-2-илтио)бутил бензамид
Към разтвор на 3,49 g (6,7 mmol) от междинното съединение 25С в 150 mL чист етилов алкохол се прибавя 0,51 g (13 mmol) натриев борохидрид и получената реакционна смес се оставя да взаимодейства през нощта при стайна температура. След
106 това реакционната смес се охлажда до 0 °C, изгасява се с наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с 550 mL метиленхлорид. Получените слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с 1N солна киселина, 2N натриева основа и солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи безцветна пяна. Тази пяна се пречиства чрез течна хроматография (изменение на елюента 10 - 25 % хексан в етилацетат), за да се получи 2,78 g от желаното в подзаглавието междинно съединение. Добив: 78 %
Ή NMR (CDC1J : δ 7.84 ( (s , 1H), 7.73 (m, 3H) , 7 .41 (m, 3H) ,
7.29 (t, 2H), 7.16 (t , 2H), 6.53 (s, 1H) , 5.32 (d , 1H) ,
3.86 (m, 2H), 3.33 (m , 2H), 2.83 (m, 2H) , 1.40 (s , 9H) .
MS(FD) : m/e 523 (MQ , 522 (100) .
Анализ за C H„N,O,S :
30 38 2 4
Пресметнато: C, 68 . 94; H, 7.33; N, 5.36;
Получено : C, 68. 65; H, 7.34; N, 5.15.
Е. [(2Н-('2Я,*,3/?*/П(Абугил)-2’-хидрокси-3'-амино-4’-нафт-2-илтио) бугил бензамид
Към охладен (0 °C) разтвор на 2,89 g (5.53 mmol) от междинното съединение 25D в 100 mL метилен хлорид се прибавя 18 ml трифлуороцетна киселина. Получената реакционна смес се оставя да взаимодейства около един час. След това реакционната смес се концентрира при понижено налягане, за да се получи пяна. Тази пяна се разбива на суспензия в толуол и след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи пяна, която се пречиства чрез течна хроматография (елюент 5 % метилов алкохол в метиленхлорид), за да се получи 1,71 g бяла пяна.
Добив: 74 %
Ή NMR (CDC1J: δ 7.75-7.85 (m, 4Η) , 7.24-7.51 (m, 7Н) ,
6.06 (s, 1Н), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H) , 3.07 (m, 2H) ,
2.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS(FD): m/e 423 (M+), 422 (100).
107
Препарат 26
А. Ш-бутил-2-метил-1 -нафтиламид
Желаното съединение по същество се получава според процедурата, описана подробно за препарат 24А. Суровият материал се пречиства чрез рекристализация от смес на хексан и етилацетат, като се получават 20,99 g безцветни иглици (точка на топене 124-126 °C).
Добив: 68 %
Ή NMR (CDC1J: δ 1.54(s, 9Η), 2.50(s, ЗН), 5.50-5.65 (br.s, 1Н),
7.23-7.54(m, 3H) , 7.74(d, J=19Hz, 1H) , 7.78(d, J= 10Hz, 1H)
7.87 (d, J=10 Hz, 1H) .
IR (CHC13) : 3424 , 3010 , 2969, 1663, 1512, 1503, 1454, 1366,
1291, 1263, 1221 cm':.
MS(FD): m/e 241 (Μ') , 241 (100) .
Анализ за C,6Hi9NO
Пресметнато : c, 79.63; H, 7.94; N, 5.80;
Получено : c, 79.90; Η, 8.11; N, 5.76.
В. в-М-(-бутил-2-(3-(М-бензиоксикаобонил)амино-4-фенил-2оксобугил)-1 -нафтиламид
Желаното съединение по същество се получава според процедурата, описана подробно при препарат 24А. Полученият остатък се пречиства чрез течна хроматография (изменение на елюента 10 - 30 % етилацетат в хексан), за да се получи 7,43 g безцветна пяна.
Добив: 86 % [а]D -6.86’ (с 0.10, МеОН).
Ή NMR (CDC13): δ 1.45 (s, 9Η) , 3.03 (dd, J=15, 8 Hz, 1H) ,
3.18 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=16 Hz, 1H),
4.04 (d, J=16 Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 4.94-5.06 (m, 2H), 5.41( d, J=8Hz, 1H), 6.12-6.20(br.s, 1H) , 7.10-7.38(m,11H), 7.42-7.58 (in, 2H) , 7.76-7.85 (m, 2H), 7.93 (s, J=9 Hz, 1H) .
108
IR (CHC1J: 3420, 3029, 3012, 2970, 1713, 1658, 1505, 1455,
1367, 1232, 1045 cm“1.
MS(FD): m/e 522 (M+) , 522 (100).
Анализ за CH NO. :
Пресметнато: C, 75.84; H, 6.56; N, 5.36;
Получено: C, 75.56; H, 6.74; N, 5.17.
C. [2Д-(2В*,38*)-М-/бутил-2-(3-(П-беньилоксикарбонил)амино-3фенилметил-2-хидроксипропил)-1-нафтиламид
Желаното съединение по същество се получава според процедурата, описана подробно при препарат 24С. Полученият материал се пречиства чрез течна хроматография (изменение на елюента 2 -10 % етилацетат в метиленхлорид), за да се получи
5,50 g безцветна пяна.
Добив: 74% [а]. +11.85” (с 0.20, МеОН).
Ή NMR (CDC1J : δ 1.54 (s, 9Н) , 2.85-3.15 (m, 4Н) ,
3.85- 3.95 (m, 1Н), 4=00-4.13 (m, 2H), 4.90-5.34 (m, 3H),
5.85- 5.95 (m, 1H), 7.05-7.60(m, 15H), 7.81 (d, J=9 Hz, 2H),
7.91 (d, 9 Hz, 2H).
IR (CHC1.) : 3420, 3012, 2970, 1713, 1643, 1515, 1454, 1367,
1219, 1209, 1028 cm“1.
MS(FD): m/e 524 (M+) , 524 (100).
Анализ за C„H Ν,Ο :
Пресметнато: С, 75.55; Η, 6.92; Ν, 5.34;
Получено: С, 75.41; Η, 7.16; Ν, 5.14.
D. [2R-(27?*, 35*Ж-/-бугил-2-(3-амино-2-хидроксипропил)-1-нафтоламид
Желаното в подзаглавието съединение по същество се получава според процедурата, описана подробно при препарат 24D. Суровият филтрат се концентрира, за да се получи 1,30 g безцветна пяна, която се използва без по-нататъшно пречистване. Добив: 92 %
109
Препарат 27
A. 2-йодо-4-хидроксиметил толуол
Към разтвор на 5,0 g (19,1 mmol) 2-йодо-З-метилбензоена киселина в 51 mL безводен тетрахидрофуран бавно се прибавя 22 mL 1М разтвор на бороводород в тетрахидрофуран. Получената реакционна смес взаимодейства в продължение на около 90 минути и след това се изгасява с етилов алкохол, което води до отделяне на водороден газ. След това сместа се разрежда с етилацетат. Получените слоеве се сепарират и органичният слой се промива последователно с натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и кристализира от смес на хексан и етилацетат, за да се получи 120 mg от желаното в подзаглавието съединение.
B. 2-метил-5-хидроксиметил бензоена киселина
Смес от 142 mg (5,92 mmol) литиева основа и 249 mg (1,48 mmol) от съединението в подзаглавието на Препарат 27А в смес 3:1 на тетрахидрофуран и вода взаимодейства около двадесет и четири часа. Когато реакцията приключи, което се установява с тънкослойна хроматография, реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се подкислява чрез прибавяяне на 1N солна киселина. Сместа се разрежда с етилацетат и получените слоеве се сепарират. Органичният слой се промива със солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изсушава напълно, за да се получи 70 mg от желаното в подзаглавието съединение.
Препарат 28
2-Метил-З-метиламин бензоена киселина
Към разтвор на 500 mg (2,5 mmol) 2-метил-З-аминобензоат метилов естер в 5 mL диметилформамид се прибавя 387 mg (2,7 mmol) метилйодид и 700 mg (5,4 mmol) диизопропилетиламин. Получената реакционна смес се загрява до 70 °C за около два часа и след това се излива в 10 mL 1N калиева основа. След около шестнадесет часа сместа се подкислява до pH 6 чрез прибавяне на 2N солна киселина. Съединението се екстрахира в етилацетат, изсушава се и се довежда окончателно до сухо при пони
110 жено налягане, за да се получи 343 mg бяло ~върдо вещество (точка на топене 165 167 °C).
Добив: 84 % гн NMR (CDC13): δ 12.52 (br.s, 1Н) , 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.235 (t, J=7 .9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz
2.92 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Анализ за C9HuNO2 :
Пресметнато: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48;
Получено : C, 65.62; H, 6.84; N, 8.26.
Препарат 29
A. 2-метил-5-аминобензоена киселина
Съединението се получава чрез редуциране на 2-метил-5-нитробензоена киселина, като се използва смес от калай и солна киселина (точка на топене 142-144 °C). Добив: 75 %
Ή NMR (DMSO-dJ: δ 12.67 (br.s, IE;, 7./23 (s, 1H) ,
7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 ;d, J=7.9 Hz, 1H) ,
3.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
Анализ за CeH3NO2 :
Пресметнато: C, 63.57; H, 6.00; N, 9.27;
Получено: C, 63.81; H, 6.24; N, 9.06.
B. 2.метил-5-хидроксибензоена киселина
Съединението по същество се получава според процедурата, описана подробно при препарат 23С, като се използва препаоат29А.
Добив: 65 % (точка на топене 136 - 139 °C)
Ή NMR (DMSO) : δ 12.77(mr.s, 1Η) , 9.46 (br.s, 1H) , 7.26 (s, 1H) ,
7.12 (d, J=8.3 Ηζ,ΙΗ), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 2.41(s, 3H) . Анализ за CHO, :
Пресметнато: C, 63.15; H, 5.29;
Получено: C, 63.27; H, 5.22.
111
Препарат 30
А. 5-цианоизохинолин
Към охладен (0 °C) разтвор на 10,0 g (61,4 mmol) 5-аминоизохинолин в 288 mL 1,5N солна киселина се прибавя 15 mL 5,2М разтвор на натриев нитрит във вода. След около 5 минути към реакционната смес се прибавя охладен наситен разтвор на натриев бикарбонат дотогава, докато реакционният разтвор даде отрицателен резултат при тестване с йодно-скорбялна индикаторна хартия. Полученият разтвор се излива в охладена (0 - 5 °C) двуфазна смес, съдържаща 300 mL толуол и 150 mL воден разтвор,съдържащ 8,4 g (177 mmol) натриев цианид и 7,6 g (85 mmol) меден цианид. Получената реакционна смес се загрява до стайна температура, взаимодейства около 1 час и след това се разрежда със смес от етилацетат и вода. Получените слоеве се сепарират и органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и след това се изсушава окончателно при понижено налягане, за да се получи 5,9 g жълто твърдо вещество.
Добив: 56 %
Ή NMR (CDC1J: δ 9.38 (s, 1Н), 8.76 (d,
8.25 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.13 (d,
8.03 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.71 (t,
IR (KBr): 3433, 3090, 3026, 2924, 2226
1433, 1373, 1277, 1225, 1034, 829 ,
J=5.89
J=8.30
5-Карбоксиизохинолин , 1618
766 ,
Hz
Hz, 1H
Hz, 1H
1574, /
714.
/
1495,
В.
Разтвор на 6,5 g (42 mmol) от Препарат ЗОА в 55 mL концентрирана солна киселина се нагрява в запечатана епруветка до 155 °C в продължение 5,5 часа, охлажда се до стайна температура и след това се изсушава окончателно до получаване на твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря отново в 300 mL вода и полученият разтвор се довежда до pH 6 с помощта на разреден разтвор на амониев хидроокис, което води до утаяване на кафяво твърдо вещество. Това вещество се изолира чрез филтриране азеотропира се с бензен и след това се изсушава за около 3 часа
112 при 130 °C при понижено налягане, за да се получи 5,7 g фин тъмно-жълто кафяв прах (точка на топене 270 - 272 °C).
Добив: 78 %
Ή NMR (DMSO): δ 13.4 (br.s, 1Η), 8.69 (d, 1H, J=6.00 Hz),
8.58 (d, 1H, J=4.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J=7.37 Hz),
8.36 (d, 1H, J=8.12 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.76);
IR (KBr): 3460, 3014, 2930, 2851, 2777, 2405, 1912, 1711,
1622, 1574, 1493, 1427, 1375, 1264, 1211, 1152, 1044.
C. 5-карбоксиизохинолин пентафлуорофенил естер
Към охладен (0 °C) разтвор на 1,53 g (7,39 mmol) 1,3-дициклохексилкарбодиимид (DCC) в 60 mL етилацетат се прибавят 1,28 g (7,39 mmol) от препарат ЗОВ и 4,08 g (22,17 mmol) пентафлуорофенол в 30 mL етилацетат. Получената реакционна смес взаимодейства около 6 часа при 0 °C и след това се филтрира през целит. Полученият филтрат се промива последователно с 1N натриева основа, вода и солна луга и след това се концентрира при понижено налягане до получаване на бяло твърдо вещество. Това твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография (силициев двуокис; елюент 33 % етилацетат в хексан), за да се получи 1,80 g от желаното в подзаглавието съединение, (точка на топене 142 -144 °C)
Добив: 72 %
Ή NMR (CDC1J: δ 9.38(s, 1Η) , 8.74(m, ЗН) , 8.34(d, J=8.1Hz, 1H) ,
7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H);
IR (KBr): 3422, 3021, 2089, 1752, 1622, 1522, 1215, 758 Анализ за C16H6NO„F5 . 0.3 CH.C12 :
Пресметнато: C, 57.30; H, 2.17; N, 4.03.
Получено: C, 57.40; H, 2.10; N, 4.33.
Препарат 31
5-карбоксихинолин пентафлуорофенилестер
Желаното в подзаглавието съединение се получава по същество според процедурата, описана подробно в Препарат ЗОС, като се използват 0,236 g (1,36
113 mmol) 5-карбоксихинолин, 0,746 g (4,05 mmol) пентафлуорофенол и 0,571 g (2,76 mmol) DCC в 25 mL етилов ацетат, като реакционната смес се остави да реагира 48 часа. Полученият суров материал бе пречистен в хроматографска колона до получаване на 0,40 g бял твърд материал.
Добив 87 %.
Ή NMR (CDC1J: δ 9.33 (d, J=8.54 Hz, 1H) , 9.03 (dd, J=4.16, 1.28
Hz, 1H), 8.63 (d, J=7.25 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.53 Hz, 1H) ;
7.87 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.76, 4.18 Hz, 1H);
IR (KBr): 3472, 2667, 2461, 1749, 1520, 1319, 1259, 1182, 1145, 1105, 1005, 947, 812.
Препарат 32
Н-индолин-4-карбоксилова киселина
Към студен (10 °C) разтвор, съдържащ 100 mg (0,62 mmol) индол-4-карбонова киселина в 5 mL оцетна киселина бе прибавено 390 mg (6,2 mmol) натриев цианоборохидрид в твърдо състояние. Получената смес бе подложена на реакция при стайна температура за прибл. 16 часа, след което се разредена с вода. Желаното съединение бе извлечено от този разтвор с помощта на метилен хлорид и органичните екстракти след това бяха изсушени върху натриев сулфат и филтрирани. Суровият материал бе пречистен с помощта на колонна хроматография (силициев двуокис; елюиращ агент от 1% метанол в метилен хлорид), и се _олучи 12 mg от горното съединение, (т.т. 97-98 °C).
Добив: 12%
Ή NMR (CDC1J: δ 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H) ,
6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H).
Анализ за CgH9NO2 :
Пресметнато : C, 66.25; Η, 5.56; N, 8.58
Получено : C, 66.36; H, 5.82; N, 8.42
114
Препарат 33
А. 2.3-диметскси-6-хлоротолуен
Към смес от 25 г. (0,16 mmol) 1-метил-2-3-диметоксибензен в 25 mL оцетна киселина бе прибавено бавно 26,4 г (0,33 mmol) 1-хлорометилметилетер. Получената реактивна смес бе подложена на реакция за една нощ при 30 °C и след това бе разредена със студена вода, като в резултата се получи преципитат. Този преципитат бе пречистен чрез прекристапизация с горещ хексан и след това бе редуциран до сухо при намалено налягане като се получи 20,3 г бяло твърдо вещество (т.г. 69-70 °C). Добив: 62%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.01 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 6.75 (d, 4.62 (s, 2H)) ,
3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
Анализ за C HO.Cl .
10 13 ~
Пресметнато : C, 59.93; H, 6.54;
Получено : C, 59.87; H, 6.43
В. 2-метил-3.4-диметоксибензоена киселина
Към смес от 3,0 г (15 mmol) от съединението в ЗЗА, в 150 mL вода бе прибавено 3,2 г (20 mmol) калиев перманганат в твърдо състояние и 3,0 г (36 mmol) натриев карбонат. Получената реактивна смес след това бе загрята до 80 °C и оставена да реагира за приблизително 24 часа. След охлаждане, реактивната смес бе филтрирана и разредена с етил ацетат. Получените слоеве след това бяха сепарирани и водният слой бе подкиселен с помощта на 2N солна киселина, което доведе до образуването на преципитат. Този преципитат бе изолиран чрез филтрация и промит със студен хексан и се получи 1,7 г бяло твърдо вещество (т.т. 179-180 °C).
Добив: 58%.
Ή NMR (DMSO-dJ: δ 12.49(br.s,1Н) , 7.71(br.s , 1H) , 6.99(br.s,1H) ,
3.89 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .
Анализ за C H .0 :
1C 12
Пресметнато: C, 61.28; H, 6.17;
115
Получено: С, 61.36; Н, 6.24
С. 2-метил-3.4-дихидроксибензоена киселина
Към студена смес (0 °C) от 250 mL (1,3 mmol) от съединението на препарат ЗЗВ в 5 mL метилен хлорид бе прибавено 6,4 mL от 6,4 mmol/1,0 m разтвор от боров трибромид в метилен хлорид. Получената реактивна смес бе оставена да реагира в продължение на около 90 минути и след това бе разредена с 25 mL от 2N солна киселина. Полученото съединение бе екстрахирано с помощта на етилов ацетат, и органичните екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и концентрирани и се получи 197 mg жълто-кафяво твърдо вещество (т.т. 200-201 °C).
Добив: 92%.
Ή NMR (DMSO): δ 12.14 (br.s, 1Η) , 9.96 (br.s, 1H) ,
8.34(br.s, lH),7.27(d, J=7.0 Hz, 1H) , 6.67(d, J=6.7Hz, 1H) ,
2.37 (s, 3H).
Анализ за C.H.O, :
Пресметнато: C, 57.14; Η, 4.80;
Получено: С, 57.34; Н, 4.76.
Пример 1 [38--(ЗДД4аЯ*5а/?Д2'5Д37?Д)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’(2-флуоро-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-М-ббутилкарбоксамид
Към студен (-10 °C) разтвор, съдържащ 80 mg (0,20 mmol) от съединението посочено в препарат 1В, и 27 mg (0,20 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ.Н20) в 3 mL андидратен тетрахидрофурон се прибави 41 mg (0,20 mmol) 1,3-дициклохексилкарбодиимид (DCC). Реактивната смес бе подложена на разбъркване в продължение на 36 часа при стайна температура и след това концентрирана при понижено налягане. Полученият остатък бе разтворен отново в етилов ацетат, филтриран през целит, с последващо промиване с наситен натриев бикарбонат и солен разтвор, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и концентриран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2-5% метанол в метилен хлорид) и се получиха 79 mg бяла пяна.
116
Добив: 73%.
[alD -90.80* (с=0,333, MeOH).
Ή NMR (CDC13): δ 1.24(s,9H), 1.16-2 .05(m,14H), 2.20-2 .40(m,2H),
2.55-2.70 (m, 2H), 2.90 -3.04 ' m, 2H) , 3.10-3.25 (m, 1H),
4.03 (br.s, 1H), 4.51 ( br.s, 1 Η), 6.01 (s, 1H),
6.90-7.35 (m, 9H).
IR (СНС1Д: 3580, 3550-3100 (br.;, 2929, 2865, 1662, 1596, 1521,
1472, 1455, 1394,, 1368 , 1293, 1157, 1047, 879, 839 cm-1.
MS(FD): m/e 540 (M\ 100).
HR MS(FAB ): m/e за Ο31Η,.Ν3ΟΛΡ:
Пресметнато: 540.3238;
Получено: 540.3228.
Пример 2 [38--(ЗАП4а/7Д8аА^'5Д37?^]^Н2’-хидоокси-3'-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5'(2-хлоро-пирид-3 -ил)пентил]декахидсоизохинолин-3-1\1-Ебутилкарбоксамид
Горното съединение бе приготвено дс ’оляма степен съгласно описаната подробно процедура в пример 1, като се използваха 80 mg (0,20 mmol) от горното съединение от препарат 1 В, 31 mg (0,20 mmol) 2-хлороникотинна киселина, 41 mg (0,20 mmol) DDC и 27 mg (0,20 mmol) HOBT.H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 5% метанол в '/етилен хлорид) и се получиха 58 mg малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 54%.
[a]D -70.64“ (с=0.224, МеОН).
Ή NMR (CDC1.): 81.16(s,9H), 1.17-2.10 (m,12H) , 2.25-2.37(m,2H),
2.52-2.70 (m, 2Η) , 2.97-3.06 (m, 2H) , 3.44-3.53 (m, 2Η) ,
4.05 (br.s, 1H) , 4.60-4.70 (m, 1H), 5.64 (s, 1H) ,
7.18-7.38 (m, 7H) , 7.60-7.63 (m, 1H) , 8.38-8.40 (m, 1H) .
117
IR (CHC1J : 3618 ,,, 3428, 3650-3100 (br.), 2929, 1667, 1583,
1455, 1401, 1368, 1247, 1071, 1046, 877 cm'1.
MS(FD): m/e 541 (M+) , 440 (100).
Анализ за CH N 0 Cl :
j 9 41 4 3
Пресметнато: C, 66.59; H, 7.64; N, 10-35; Cl, 6.55;
Получено: C, 66.60; H, 7.58; N, 10.17; Cl, 6.84.
Пример 3 [3S-- (3R*, 4a Д*ба/7*2'5*,ЗН*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-(2-етил-3‘'-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-М-(бутилкарбоксамид
Горното съединение бе приготвено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, с помощта на 80 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 35 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение в препарат 10В, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmol) HOBT . H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен чрез радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюирашия агент от 3-5% метанол в метилен хлорид) и се получиха 71 mg от леко потъмняла бяла пяна.
Добив: 65%.
[a]D -76.29' (с=0.291, МеОН).
Ή NMR (CDC1J: δ 1.03 (t, J=7.42 Hz, ЗН) , 1.21 (s, 9H) ,
1.22-2.10 (m, 11H), 2.24-2.35 (m, 2H) , 2.44-2.70 (m, 4H) ,
2.96-3.05 (m, 2H) , 3.26-3.40 (m, 1H) , 3.96-4.23 (m, 2H) ,
4.53 (br.s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.30-6.56 (m, 3H),
6.77 (d, J=7.77 Hz, 1H) , 6.88 (t, J=7.75 Hz, 1H) ,
7.19-7.39 (m, 5H).
IR (СНС1Д: 3700-3100 (br.), 3429, 3327,, 3011, 2971, 2930,
2867, 1662, 1604, 1585, 1514, 1455, 1394, 1368, 1278, 1155, 1087, 1046, 910 cm-1.
MS(FD) : m/e 550 (M+, 100) .
HR MS (FAB) : m/e за С]3Н4ДО4 :
118 пресметнато : 550-3645;
получено : 550.3664.
Пример 4 [33--('5Я*4аЯ*,<8аЯ*,2'Я*,3'Я*)]-2-[2,-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’^-метил-З^хидрофенил^ентфиролидин-Д-ГН-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 55 mg (0,16 mmol) от съединението при препарат ЗЕ, 25 mg (0,16 mmol) от посоченото съединение в препарат 9В, 33 mg (0,16 mmol) DCC и 22 mg (0,16 mmol) HOBT . H20 в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 4-8% метанол в метилен хлорид) и се получиха 52 mg бяло твърдо вещество.
Добив; 69%.
[a]D -72.15° (с=0.211, МеОН).
Ή NMR (CD3OD) : 6 1.33(s, 9Н) , 1.7C-1.90(m, 4Н) , 2.06-2.20(m,1Н),
2.45-3.30 (m, 8H), 3.60-3.70 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H),
6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H) ,
6.93 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.15-7.32 (m, 5H) .
IR (CHC13): 3600-2700 (br.), 3450, 3255, 2968, 2928, 1653, 1632,
1588, 1513, 1454, 1364, 1291, 1233, 1064, 884, 836 cnr-. MS(FD): m/e 468 (M*, 100) .
Анализ за C H37N.O, :
Пресметнато: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99.
Получено: C, 69.54; H, 8.10; N, 9.19.
Пример 5.
[38--(ЗЯ*4аЯ*,5аЯ*,2'5*,3'Я*^-2-[2,-хидрокси-3'-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5'(пирид-3 -ил-П-оксидил)пентил]декахидроизохинолин-3-М-(-бутилкарбоксамид
119
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 80 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 28 mg (0,20 mmol) N-оксид на никотиновата киселина, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmol) HOBT . H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 5-10% метанол в метилен хлорид) и се получиха 81 mg бяла пяна.
Добив: 76%.
[а ]D -104. 39' (c=0,213, MeOH).
Ή NMR (DMSO-dJ: δ 1.19 ο (s,9H),1.19-2.10(m,14H), 2.50-2.60 im, 1H) ,
2.65- 2.79 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.83 (br.s, 1H),
4.22- 4.32 (m, 1H), 4.87(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H) ,
7.17- 7.22 (m, 2H), 7.33-7.44(m, 3H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H) ,
8.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 2H).
IR (CHC1J : 3600-3100 (br.), 3428, 2930, 2864, 1669, 1603,1 515 ,
1479 , 1455, 1432, 1394, 1368, 1300, 1279, 1245, 1135, 1083,
1046 , 1017 cm'1.
MS (FD) : m/e 522 (M*, 100) .
Пример 6 [38--('ЗН*,4а/?*,8а/?*,2’^*,3'/?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'(2-метил-3-хидроксифенил)пентил]пиперидин-2-ЬМ-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 100 mg (0,29 mmol) от посеченото съединение в препарат 4F, 44 mg (0,29 mmol) от посоченото съединение на препарат 9В, 59 mg (0,29 mmol) DCC и 39 mg (0,29 mmol) HOBT.H20 в 5 mL анхидриден тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 1,5-7% метанол в метилен хлорид) и се получиха 57 mg малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 41%.
120 [a]D -58.90“ (c=0.163, МеОН).
Ή NMR (CD3OD): δ 1.29(s,9H), 1.50-2.20(m,10H), 2.60-2.75(m, 4H) ,
3.10-3.35 (m, 4H) , 3.85-4.02 (m, 2H) , 4.10-4.35 (m, 2H) ,
4.85 (s, 1H) , 3.85-4.02 (m, 2H) 4.10-4.35 (m, 2H),
4.85 (s, 1H) , 6.55(d,J=7.29 Hz, 1H), 6.75(d,J=7.83 Hz, 1H) ,
6.90-6.96 (m, 1H) , 7.15-7.35 (m, 5H) .
IR (CHC13): 3601, 3600-3100 (br), 3428, 3340, 3008, 2941, 2861,
1661, 1601, 1587, 1514, 1455, 1394, 1367, 1284, 1156, 1086, 1047, 832 cm’1.
MS(FD): m/e 482 (M+, 100).
Анализ за С2еНДО4 :
Пресметнато: С, 69.83; Н, 8.16; N, 8.72.
Получено: С, 69.84; Н, 8.46; N, 8.50.
Пример 7 [3S--(ЗА*,4а/?*,3aR*,2'5*,3'/? *)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’(2-метил-3|’-флуорофенил)пентил]декахидрсизохинолин-3-П-/-утилкарбоксамид Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 80 me (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 31 mg (0,20 mmol) от З-флуоро-2-метилбензоена киселина, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmol) HOBT . H2C в 3 mL анхидратен татрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен чрез радиална хроматография (1mm плака; градиент на елюиращия агент от 1,5-3% метанол в метилен хлорид) и се получиха 40 mg бяла пяна.
Добив: 37%.
[а] -80.10' (с=0.132, МеОН).
D
Ш NMR (CDC13): δ 1.13(s,9H), 1.13-2.10(m,16Н), 2 = 20-2.35(m, 2H) ,
2.50-2.70 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 2Η) , 3.53-3.58 (m, 1H) ,
3.98 (s, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 5.68 (s, 1H),
6.83-7.07 (m, 3H) , 7.10-7.40 (m, 5H).
121
IR (CHC13): 3650-3150 (br) , 3429, 3030, 3008, 2930, 2863, 1672,
1608, 1514, 1455, 1394, 1368, 1277, 1046, 910, 830 сит1. MS(FD) : m/e 538 (M+, 100) .
HR MS(FAB): m/e за S32H45N3O3F :
Пресметнато : 538.3445;
Получено : 5 3 8.3 4 6 9 .
Пример 8 [38--(3/?*,4аЯ*,5а8?*,2'5*,3'А?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'аза-5’-оксо-5’-(2-хлоро-3,5-дихидрофенил)пентил]декахидроизохинолинЗ-И-Абутилкарбоксамид
Горното съединение се получи до голяма степен съгласно подробно дадените процедури в пример 1, като се използваха 100 mg (0,25 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 47 mg (0,25 mmol) от 2-хлоро-2,5-дихидроксибензоена киселина, 51 mg (0,25 mmol) DCC и 34 mg (0,25 mmol) HOBT . H20 в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2-10% метанол в метилен хлорид) и се получиха 47 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 33%.
[a]D -53.79* (с=0.097, МеОН).
’Ή NMR (CDC13) : δ 0.5-3.10 (m, 32Н) , 3.70-4.60 (m, 2Η) ,
6.00-7.50 (m, 8H).
IR (CHC13): 3700-3100 (br.), 2930, 2865, 1658, 1604, 1521, 1455,
1368, 1246, 1156, 1047, 1014, 856 cm1.
MS (FD) ·. 572 (M\ 100).
Анализ за C H NO Cl :
42 3 5
Пресметнато: C, 65.08; H, 7.40; N, 7.34.
Получено: C, 65.30; H, 7.35; N, 7.43.
Пример 9
122 [33--(3/?*,4а/?*,5аЯ,*,2'2*3'/?*)]'2-[2'-хидрокси-3'-фенилметил-4'аза-5’-оксо-5|-(2-метил-3,5-диаминосенил)пентил]декахидроизохинолинЗ-ГМ-Рбутилкарбоксамид
Горното съединение се получи до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 10С mg (0,25 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 41 mg (0,25 mmol) от 3,5-диамино-2-метилбензоена киселина, 51 mg (0,25 mmol) DCC и 34 mg (0,25 mmol) HO£T . H20 в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран и 0,5 mL диметилформамид. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 1-10% метанол в метилен хлорид) и се получиха 30 mg бледо оранжева пяна.
Добив: 22%.
[a]D -89.27' (с=0,137, МеОН).
Ή NMR (CDC13): 51.21(s,9H), 1.30-2.02(m,16Н) , 2.19-2.35 (m, 2H) , 2.48-2.70 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 1H) ,
3.50 (br.s, 4H), 3.94 (br.s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H) ,
5.70 (s, 1H) , 5.89-5.95 (m, 2H) , 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H) ,
7.15-7.33 (m, 5H).
IR (CHC13): 3600-3100 (br), 3029, 3005, 2928, 2865, 1664, 1621,
1513, 1455, 1392, 1367, 1276, 1244, 1171, 1047, 841 cm-1.
MS(FD): m/e 550 (M+, 100).
HR MS (FAB) : m/e за С НЛО;
Пресметнато : 550.3757;
Получено : 550.3762.
Пример 10 [3S--(3/?*, 4aR*, 8a R*,2'S*,3’R *)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5'-(2”-метил-3”,5-динитрсфенил)пентил]декахидроизохинолинЗ-КН-бутилкаобоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно дадените подробно процедури в пример 1, като се използваха 100 mg (0,25 mmol) от посоченото съ
123 единение в препарат 1 В, 56 mg (0,25 mmol) от 3,5-динитро-2-метилбензоена киселина, 51 mg (0,25 mmol) DCC и 34 mg (0,25 mmol) HOBT.H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 0-3% метанол в метилен хлорид) и се получиха 61 mg от малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 41%.
[cc]D -105.96' (с=0.302, МеОН).
Ή NMR (CDC13): 51.02(s,9H), 1.02-2.60(m,20H) , 2.90-3.06(m, 2H) ,
3.21 (br.s, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H) , 4.05-4.20 (m, 1H) , 4.65-4.80 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H) , 8.00-8.20 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
IR (CHC13): 3621, 3500-3100 (br), 3428, 3024, 2977, 2931, 1665,
1615, 1539, 1455, 1347, 1278, 1245, 1047, 878 cm-1.
MS(FD) : m/e 610 (M*, 100) .
HR MS (FAB) : m/e за С3,Н4ДО7 :
Пресметнато : 610.3241;
Получено : 610.3240.
Пример 11 [38--(ЗЯ^4аЯС5аЯП^5С37?7!'2-[2’-х^окси-3’-фенилметил-4’аза-5'-оксо-5’-(2-хлоро-3-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолинЗ-Ш-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получена до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 116 mg (0,29 mmol) от посоченото съединение в препарат 18, 50 mg (0,29 mmol) от посоченото съединение в препарат 14, 60 mg (0,29 mmol) DCC и 39 mg (0,29 mmol) HOBT . H20 в 4 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1mm плака; градиент на елюиращото вещество от 2,5-5% метанол в метилен хлорид) и се получиха 83 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 51%./XXX/
124 [a]D -74.29* (c=0.140, MeOH).
Ή NMR (CDC13): 8 1.19(s,9H), 1.19-2.80(m,16H), 2.90-3.15(m, 2H) ,
3.35 (br.s, 1H) , 4.06 (br.s, 1H), 4.56 (br.s, 1H) ,
5.85 (br.s, 1H) , 6.60-6.70 (m, 1H), 6.90-7.35 (m, 8H).
IR (CHC13) : 3621, 3600-3100 (br), 3429, 2977, 2929, 1671,1584,
1515, 1445, 1394, 1368, 1292, 1182, 1046, 878, 823 cm-1. MS(FD): m/e 556 (M+, 100).
Анализ за CH,NO Cl :
Пресметнато: C, 66.95; H, 7.61; N, 7.56.
Получено: C, 66.76; H, 7.72; N, 7.69.
Пример 12 [Зв--(3/?*,4а/:?*ба/?*,2'5*,3'/?*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилметил-4’аза-5'-оксо-5’-(2-метил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-Ш-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 261 mg (0,65 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 100 mg (0,65 mmol) от посоченото съединение в препарат 9В, 134 mg (0,65 mmol) DCC и 88 mg (0,65 mmol) HOBT . H20 в 6 mL анхидратен тетрахидрофуран и 0,2 mL анхидратен диметилформамид. Суровите продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент от 1-5% метанол в метиленхпорид) и се получиха 304 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 87%.
[a]D -75.00* (с=0.200, МеОН).
NMR (CDC13) : δ 1.18(s, 9H) , 1.19· -2 . 05(m,18H), 2.20-2.35 (m,
2.50-2.70 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.22-3.35 (m, 1H) ,
3.96-4.05 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 5.77 (s, 1H),
6.53 (d, , J=7.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.8 Hz , 1H),
6.85-6.90 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H) .
125
IR (CHC1J: 3606, 3600-3100 (br.), 3429, 3011, 2929, 2865, 1663, 1604, 1587, 1514, 1455, 1367, 1277, 1200, 1156, 1046,
910 cm-1.
MS(FD) : m/e 537 (M+, 100) .
HR MS N(FAB) : m/e за С32Н4ДО4 :
Прессметнато : 536.3488;
Получено : 5 3 6.3 4 8 8.
Пример 13 [38--(3/?*,43/?*δ3/?*,2'5*,3Ή*7]-2-[2’-χμΐΛροκθΗ-3’-φθΗπηΜβτπη-4’аза-5’-оксо-5’-(2,’-метил-3',-метоксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Абугилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 80 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 33 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 15В, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmol) HOBT. H20 в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиално хроматография (2 mm плака; елюиращ агент от 2,5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 93 mg бяла пяна.
Добив: 84%
Ή NMR (CDC1J : δ 1 .17 ( s, 9H), 1.17-2. 05 (m, 12H ) , 2 .05 (s , 3H) ,
2.25-2.38 (m, 2H) , 2.50-2.75 (m, 2H), 2.95- 3.10 (m, 2H) t
3.35-3.50 (m, 1Н) , 3.79 (s, 3H), 3.98-4.15 (m, 2H) ,
4.59-4.65 (m, 1H) , 5.72(s, 1H), 6 .47 (br.d, J=8 .21 Hz , 1H) ,
6.63 (d, J=7. 7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.12 Hz, 1H) !
7.08 (t, J=7. 0 Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 5H).
Анализ за C„H„NO( 33 47 3 4 :
Пресметнато : c, 72.10; H, 8.62; N, 7.64.
Получено : c, 71.84; H, 8.49; N, 7.67.
126
Пример 14 [38--(3/?*,4аЯ*,5аЯ*,2'5*,37?*/|-2-[2’-хидоокси-3'-фенилметил-4’аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-3''-дихлорофенлл)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Ебутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено като до голяма степен се изпълняваше дадената подробна процедура в пример 1, като се използваха 80 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 38 mg (0,20 mmol) от 2,3-дихлоро-бензоена киселина, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmc;) HOBT . H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент с* 2,5-5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 95 mg бяла пяна.
Добив: 84%.
Ή NMR (CDC13): δ 1.16(s,9H), 1.17-2.05(m,12Η) , 2.20-2.38(m, 2H) ,
2.50-2.75 (τη, 2Η) , 2.95-3.10 (m, 2Η) , 3.40-3.55 (m, 1H) ,
3.69 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, IE), 4.58-4.72 (m, 1H) ,
5.77 (s, 1H), 6.98-7.47 (m, 9E).
MS(FD): m/e 574 (M+), 473 (100).
Пример 15 [3S-- (3R* 4aR*, 8aR* 2'2*,3’/?*Д-2-(2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-(2”-трифлуорометилфен,‘л)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Ебутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 80 mg (0,20 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 38 mg (0,20 mmol) от 2-трифлуорометилбензоена киселина, 41 mg (0,20 mmol) DCC и 27 mg (0,20 mmol) HCBT.H20 в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2,5-5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 72 mg от бяла пяна.
Добив: 63%.
127
Ή NMR (CDC1J: 51.10(s,9H), 1.16-2.05(m,14H) , 2.15-2.35 (m, 2H) ,
2.45-2.70 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 1H),
3.70 (br.s, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H) ,4.58-4.70 (m, 1H) ,
5.90 (s, 1H), 7.00-7.65 (m, 10H).
MS(FD) : m/e 573 (M+, 100) .
Анализ за Ο,Η,ΝΟΤ. :
Пресметнато: С, 67.00; Н, 7.38; N, 7.32.
Получено: С, 67.11; Н, 7.09; N, 7.10.
Пример 16 [38--<5/?*ЛаА’*,5а/?*,2’5*,5'/?*;]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-(2”-оксо-3-метил-пирид-4”-ил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Абутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 14,7 mg (0,037 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 5,6 mg (0,037 mmol) от посоченото съединение в препарат 12F, 7,6 mg (0,037 mmol) от DCC и 4,9 mg (0,037 mmol) НОВТ . Н20 в 1,3 mL анхидратен диметилформамид. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; елюиращ агент от 10% метанол в метилен хлорид), и се получиха
6,5 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 34%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.00-3.40 (m, 32Η), 4.00-4.70 (m, ЗН),
5.90-6.10 (m, 1H), 6.90-7.40 (m, 8H).
MS(FD) : m/e 537 (M*, 100) .
Пример 17 [33-('ЗЯ’*,4а/?*,ЗаД*,2'5*,3'Д*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'аза-5’-оксо-5’-(2”,6”-дихлоро-3хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Абутилкарбоксамид
128
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 48 mg (0,12 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 25 mg (0,12 mmol) от посоченото съединение в препарат 13, 2,5 mg (0,12 mmol) DCC и 16 mg НОВТ . Н20 в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2-5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 14 mg от желаното посочено в примера съединение.
Ή NMR (CDC1J: δ 0.9-2.15 (m, 23Η) , 2.22-2.85 (m, 4Η) ,
2.95-3.10 (m, 2H) , 3.30-3.58 (m, 1Η) , 3.98-4.12 (m, 1H) ,
4.56-4.75 (m, 1H) , 5.60-5.82 (m, 1H), 6.60-6.79 (m, 1H),
6.90-7.40 (m, 6H).
IR (CHC13): 3010, 2937, 1644, 1606, 1605, 1497, 1474, 1454,
1433, 1417, 1341, 1313, 1274, 1252, 1161, 1093, 1074, 1027, 991 cm-1.
MS(FD) : m/e 590 (M+, 100) .
Пример 18 [38--(3/?П4аЯ^5аЕ^275ПЗ^*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4'аза-5’-оксо-5'-(2”-метил-3'’аминофенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Дбутилкарбоксамид
Горното съединение се получи до голяма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като се използваха 100 mg (0,25 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 38 mg (0,25 mmol) от З-амино-2-метилбензоена киселина, 34 mg (0,25 mmol) НОВТ . Н20, 52 mg (0,25 mmol) DCC в 3 mL анхидратен тетрахидрофуран, с изключение на това, че реакцията се проведе при наличието на 76 mg (0,75 mmol) триетиламин. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2-5% метанол в метилен хлорид), като се получиха 78 mg от малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 58%.
129
Ή NMR (CDC1J: δ 1.19(s,9H), 1.20-2.08(m,15H), 2.20-2.35(m, 2H) ,
2.25-270 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H),
3.61 (br.s, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H) , 4/45-4.58 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 6.44(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H),
6.90 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.17-7.36 (m, 6H) .
MS(FD): m/e 535 (M\ 100).
Пример 19 [ЗЗ-^ЯМаЯСЯаЯСД^СЗ^Н^^-хидрокси-З^фенилметил-Д’аза-5'-оксо-5’-(3”-хидрокси-2-метилфенил)пентил]-4-пирид-3”-илметил пиперазин -2-1\М-бутилкарбоксамид
Горното съединение е получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като са използвани 50 mg (0,11 mmol) от посоченото съединение в препарат 6В, 16 mg (0,11 mmol) от посоченото съединение от препарат 9С, 14 mg (0,11 mmol) от НОВТ . Н20 и 22 mg (0,11 mmol) от DCC в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюирания агент от 5-10% метанол в метилен хлорид), като се получиха 35 mg от малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 55%
Ή NMR (CDC1J :
2.45-2.85 δ 1.29 (s, 9H), 2.18 (s, 3H)
4.00-4.10
Пример 20 [3S-(3R*,4aR*, 8aR*,2'S*,3'R *)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилметил-4’аза-5'-оксо-5’-(2”-изопропил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолин130
З-М-ббутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до гсляма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 55 mg (0,137 mmol) от посоченото съединение от препарат 1 В, 24,7 mg (0,137 mmol) от посоченото съединение от препарат 18В, 28,25 mg (0,137 mmol) DCC и 18,5 me (0,137 mmol) HOBT . H20 в 8 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе псечистен с помощта на радиална хломатография (1 mm плака; елюиращ агент от 3% метанол в метилен хлорид), като се получиха 46 mg бяла пяна.
Добив: 60%.
[a]D -84.61 (с=2.60, МеОН).
’Ή NMR (CDC1J: δ 1.19(d, J=3.7 Hz, ЗН) , 1.21 (d, J=3.75 Hz, 3H) ,
1.23 (s, 9H) , 1.27-1.51 (m, 7H) , 1.61-2.00 (m, 6H) ,
2.26-2.35 (m, 2H) , 2.56-2.65 ;m, 2H) , 2.91-3.03 (m, 3H) ,
3.19-3.27(m, 1H), 3.96(m, 1H) , 4.51(m, 1H) , 5.82(br.s, 1H), 5.93(br.s, 1H), 6.23(d, J=8.53 Hz, 1H) , 6.4 (d, J=7.15 Hz),
6.66 (d, J=7.17 Hz, 1H) , 6.8c (t, J=7.74 Hz, 1H) , 7.21-7.31 (m, 5H).
IR (CHC1): 3427, 3322, 3028, 3008, 2930, 2868, 1660, 1603,1582,
1513, 1455, 1393, 1366, 1304, 1278, 1245, 1088, 1059 cm'1. MS(FD) : m/e 564 (M+, 100) .
Анализ за С24НД04 :
Пресметнато: С, 72.43; Н, 8.76; N, 7.45;
Получено: С, 72.13; Н, 8.85; N, 7.30.
Пример 21 [3S-(3R* 4aR*,8a R*, 2'2*,5'г?*7]-2-[2'-х,'дрокси-3’-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-(2”-бутил-3-хидроксисенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-ГН-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено дс юляма степен съгласно подробно дадената процедура в пример 1, като бяха използвани 91 mg (0,227 mmol) от посоченото съ
131 единение от препарат 1 В, 44 mg (0,227 mmol) от посоченото съединение от препарат 16В, 46,7 mg (0,227 mmol) DCC и 30,6 mg (0,227 mmol) HOBT . H20 в 10 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 4-7% метанол в метилен хлорид), като се получиха 72 mg бяла пяна.
Добив: 55%.
[a]D -77.36 (с=0.3б, МеОН).
Ή NMR (CDC13): δ 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.20 (s, 9H) ,
1.29-2.00 (m, 18H) , 2.27 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 4H) ,
2.99 (m, 2H) , 3.29 (m, 1H), 3.99 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H),
5.85 (s, 1H) , 6.45 (m, 2H) , 6.75 (d, J=7.19 Hz, 1H) ,
6.86 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H) .
IR (KBr): 3303 (br.), 3087, 3029, 2927, 2862, 1647, 1583,
1520, 1455, 1366, 1281, 1209, 1108, 735, 698 cm1.
MS(FD): m/e 578 (M\ 100).
HR MS (FAB) : m/e за C..H..N.O, :
Пресметнато : 578.3958;
Получено : 578.3962.
Пример 22 [3S-- (3R*, 4a R*, 8a R*,2’S*, 37?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'аза-5'-оксо-5'-(2-пропил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-ГМ-Г-бугилкаобоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно описаните подробно процедури в пример 1, като се използваха 67 mg (0,167 mmol) от посо-ченото съединение от препарат 1 В, 30 mg (0,167 mmol) от посоченото съединение от препарат 17В, 34 mg (0,167 mmol) DCC и 23 mg (0,167 mmol) HOBT . H20 в 4 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; елюиращ агент от 3% метанол в метилен хлорид) като се получиха 75 ma бяла пяна.
132
Добив: 80%.
[a]D -43.75 (с=0.160, MeOH).
Ή NMR (CDC1J: δ 0.87 (t, ЗН), 1.18 (s, 9H), 1.21-2.04 (m, 15H),
2.24-2.33 (m, 2H), 2.49-2.58 (m, 3H), 2/.66 (m, 1H) ,
2.98 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.52 (m, 1H),
5.07 (m, 1H, 5.70, 6.43 (d, J= B.32 Hz, 1H,
6.56 (d, J=7.32 Hz, 1H) , 6.76 (d, J =7.12 Hz, 1H) f
6.95 (t, J=7.78 Hz, 1H) , 7.20- 7.33 (m, 5H) •
IR (KBr): 3287 (br.), 3086, 2932, 2868 , 1681, 1558 , 1456 ,
1368, 1334, 1291, 1261, 1218, 1169, 1101, 1042, 776, 734,
552 cm'1.
MS(FD): m/e 564 (M\ 100).
Пресметнато : 564.3801;
Получено : 564.3789.
Пример 23 [38--(3/?*,4а1 £?*,8аФ*,2'5*,3'5’*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’аза-5’-оксо-5'-(2”-метил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-М-Нбутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 70 mg (0,19 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G, 24,6 mg (0,16 mmol) от посоченото съединение от препарат 9С, 33 mg (0,16 mmol) DCC, и 22 mg (0,16 mmol) HOBT . H20 в 4 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; елюиращ агент от 3% метанол в метилен хлорид), като се получиха 54 mg бяла пяна.
Добив: 60%.
[a]D -119.23 (с=0.26, МеОН).
Ή NMR (CDC13) : δ 1.09(s,9H), 1.12-1.79(m,12H) , 1.93-2.02(m, 2H) ,
2.17-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.61 (m, 2H),
133
2.91 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H), 4.07 (m, 1H) ,
4.47 (m, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 5.51 (br.s, 1H), 6.84 (m, 1H),
7.06 (m, 2H) , 7.17-7.32 (m, 4H) , 7.45 (m, 2H).
IR (KBr): 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 1482, 1466,1439,
1366 , 1287, 1221, 1156, 1119, 1026, 801, 735, 689 cm’1.
MS i (FD) : m /е 568 (M+, 100) .
NR MS (FAB ) за C 'HN OS : o2 46 3 4
Пресметнато : 568.3209 /
Получено: 568.3182.
Пример 24 [33--('ЗЯ’*,4а/т>*,8аЯ’*,2'5*,3'/т’*)]-2-[2’-хидрокси-3’-(нафт-2-илтиометил)-4'аза-5'-оксо-5'-(2-метил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолин3-1\1-Ебутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно описаната подробно процедура в пример 1, като се използваха 70 mg (0,145 mmol) от описаното съединение от препарат 7В, 22 mg (0,145 mmol) от описаното съединение в препарат 9С, 29 mg (0,145 mmol) DCC и 19 mg (0,145 mmol) HOBT . H20 в 4 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помошта на флеш хроматография (градиент на елюиращия агент от 5-15% ацетон в метилен хлорид), като се получиха 65 mg бяло твърдо вещество.
Добив: 73% [a]D -112.00 (с=0.25, МеОН).
Ή NMR (CDC13): 51.10(s,9H), 1.15-1.80(m,12H), 1.93-2.06(m, 1H),
2.17-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.61 (m, 2H),
2.94 (d, 1H, 3.51 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H),
5.36 (br.s, 1H), 5.53 (br.s, 1H), 6.79 (m, 1H),
6.93 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H),
7.73 9 (m, 3H), 7.90 (s, 1H).
IR (KBr): 3427, 3311 (br), 2929, 2864, 1703, 1661, 1587, 1514, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1146, 1119, 1070, 1042 cm'1.
134
MS(FD): m/e 618 (M+, 100).
Анализ за С34Н4ДО4 :
Пресметнато: C, 69.98; H, 7.67; N, 6.80.
Получено: C, 69.92; H, 7.72; N, 6.75.
Пример 25 [33--(3/с?*,4а/?*,5а15'*,2’5*,5'/?*Д-2-[2'-хидрокси-3’-(нафт-2-илтиометил)-4’аза-5’-оксо-5’-(2''-метил-3-хидроксифенил)пентил] пиперидин-
2-М-/-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено в значителна степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 28 mg (0,065 mmol) от посоченото съединение от препарат 2G, 10 mg (0,065 mmol) от описаното съединение от препарат 9С,
13,5 mg (0,065 mmol) DCC, и 9 mg (0,065 MmLa) НОВТ . Н20 в 2 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография /1 mm плака; елюиращ агент от 2% метанол в метилен хлорид, като се получиха 23 mg бяла пяна.
Добив: 63%.
[a]D -233.33 (с=0.09, МеОН)
Ή NMR (CDC1J: δ 1.17 (s, 9Η) , 1.26 (m, 1H) , 1.56-1.73 (m, 6H) ,
2.19-2.23 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (m, 1H),
2.62-2.73 (m, 2H) , 3.11-3.19 (m, 1H), 3.50-3.72 (m, 2H) , 4.10(m, 1H) , 4.45 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 3H) , 7.00(d, J=8.65 Hz, 1H), .7.43-7.51(m, 3H), 7.72-7.80(m, 3H),
7.88 (s, 1H).
IR (KBr): 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 cm'1.
MS(FD): m/e 564 (M+, 100).
HR MS (FAB): за C.2H42N.O4S :
Пресметнато: 564.2896;
Получено: 564.2916.
135
Пример 26 [35--(3/?*,4а/?*,(9аЯ*,^'5*,3'й,*?)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4’аза-5,-оксо-5'-(2-метил-3-хидроксифенил)пентил]-4'-(пирид-3,-илметил) пиперазин -2-М4-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно описаната подробно процедура в пример 1, като се използваха 65 mg (0,148 mmol) от описаното съединение от препарат 5Е, 22,5 mg (0,148 mmol) от описаното съединение от препарат 9С,
30,5 mg (0,148 mmol) DCC и 20 mg (0,148 mmol) HOBT . H20 в 5 mL тетрахидрофуран. Полученият суров материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография /1 mm плака; елюиращ агент от 3% метанол в метилен хлорид), като се получиха 64 mg бяла пяна.
Добив: 75%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.33 (s, 9Н) , 1.86 (s, ЗН) , 2.30 (m, 1Н) ,
2.49-2.98 (m, 11H), 3.33 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) ,
4.02 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H), 6.29 (d, J=9.16 Hz, 1H) ,
6.46 (d, J=7.23 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.79 Hz, 1H),
6.83 (t, J=7.884 Hz, 1H) , 7.17-7.31 (m, 7H), 7.60 (m, 1H) ,
7.95 (br.s, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H).
MS(FD): m/e 574 (M+, 100).
HR MS (FAB) : m/e за C.HNO :
Пресметнато: 574.3393;
Получено: 574.3373.
Пример 27 [Зв-СЗЯ1*, 4aR*, 8aR* 2'S*, 3'/?*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-(2-етил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолин-
3-1М-Абутилкарбоксамид мономесилатова сол
Към студен (0 °C) разтвор от 35,1 mg (0,064 mmol) от посоченото съединение от пример 3 в 2 андидриден метилен хлорид се прибавят на капки 134 mL (0,067 mmol) от 0,5М разтвор от метансулфонна киселина в метилен хлорид. Получената реакция
136 се редуцира до сухо при понижено налягане (0,2-0,2 тора) и се получиха 38 mg (сурова) бледожълта пяна.
Добив: 90%.
Ή NMR (CDC1J: δ 0.91 (t, J=7.39, ЗН) , 1.29 (s, 9Н) ,
1.30-3.20(m,21H), 4.00-4.40(m, 2H), 6.47(d, J=7.30 Hz, 1H),
6.73 (d, J=7.78 Hz, 1H) , 6.91 (t, J=7.78 Hz, 1H) ,
7.15-7.32 (m, 5H).
Пример 28 [3S--(3/?*, 4aR*, 8aR*, 2'S*,3R *)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4'аза-5'-оксо-5'-(2-етил-3-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Абутилкарбоксамид мономесилатова сол
Горното съединение се получи до голяма степен съгласно описаната подробно процедура в пример 27, като се използваха 125 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от пример 13, в 5 mL анхидратед метилен хлорид и в 240 (0,24 mmol) от 1ΌΜ разтвор от метансулфонова киселина в метилен хлорид и се получиха 136 mg (сурова) малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 95%.
1.12 (s, 9Н), 1.10-2.20 (m, 16Н), 2.60-2.75 (m, 4Н) ,
3.10-3.50 (т, 6Н) , 3.60-3.70 (т, 1Н) , 3.90-4.30 (т, ЗН) ,
6.53 (d, J=7.35 Hz, 1Н), 6.55 (t, J=7.87 Hz, 1H) ,
6.89 (t, J=7.82 Hz, 1H).
Пример 29 [33-(3/?*,4а/£?*,<9аА>*,2’5*,2'/?*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'аза-5’-оксо-5’-(2-метил-фенил)пентил] декахидроизохинолинЗ-М-Абутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 15 mg (0,034 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G, 4,7 mg (0,034 mmol) о-толуенова киселина ,7,13 mg (0,034
137 mmol) DCC и 4,7 (0,034 mmol) HOBT . H2O в 2,5 mL тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; елюиращ агент 10% ацетон в метилен хлорид), като се получиха 16 mg бяла пяна.
Добив: 84%.
[a]D -80.00 (с=0.15).
Ή NMR (CDC1J : δ 1.04 (s, 9Н), 1.08-1.80 (m, 11Η), 1.93 (т, ЗН), 1Н) ,
2.22 (ш, 4Н), 2.44 (ш, 1Н), 2.49 (s, ЗН), 2.58 (т,
2.94 (т, 1Н), 3.47 (m, 1Н), 3.84 (т, 1Н) , 4.03 (т, 1Н) , 4
.50 (ш, 1Н), 5.45 (br.s, 1Н), 7.12-7 .32 (m, 7H) /
7.45 (ш, 2Н), 7.51 (d, J=7.51 Hz, Η)
IR (КВг): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481, 1364,
1311, 1275, 1225, 1088, 737 сш-1.
HR MS (FAB) за CH NOS :
4a j J
Пресметнато: 552.3260;
Получено : 5 5 2.3 2 7 2 .
Пример 30 [ЗS-fЗ/?*,4a/?*8a/?*2'S*,ЗΉ*/|-2-[2,-xидpoκcи-3,-φeнилτиoмeτил-4,аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-пирид-4”-ил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Абутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 15 mg (0,034 mmol) от описаното съединение от препарат 8G, 6,69 mg (0,048 mmol) от описаното съединение от препарат 19,
7,13 mg (0,034 mmol) DCC и 4,7 mg (0,034 mmol) от HOBT . H2O в 1,5 mL тетрахидрофуран и 1 mL демителформамид. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1mm плака; градиент на елюиращия агент от 3-5% метанол в метилен хлорид), като се получиха 10 mg бяла пяна.
Добив: 52%.
[a]D - 95.65 (с= 0.115)
138
Ή NMR (CDC1J: δ 1.00 (s, 9H) , 1.20-1.77 (m, 12Η) , 1.99 (m, 1Η) ,
2.17 (m, 2H), 2.$$ (m, 5Η), 2.92 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , .84 (in, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 5.39 (s, 1H) ,
7.20-7.46 (m, 6H), 7.75 (d, J=S.94 Hz, 1H), 8.46 (m, 2H) .
IR (KBr): 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439, 1391,
1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 601, 669 cm'1.
HR MS (FAB) за C.HN0,S :
Пресметнато: 553.3212;
Получено : 5 5 3.3 2 2 2.
Пример 31 [38--/3/?Д4а/?Т5а/?Д2£Т37?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'аза-5’-оксо-5'-(хинолин-5”-ил)пентил] декахидроизохинолинЗ-И-Дбутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 15 mg (0,034 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G, 6,0 mg (0/034 mmol) от посоченото съединение от препарат 20, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC и 4,7 mg (0,034 mmol) НОВТ . H2O в 2 mL тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 3-5% метанол в метилен хлорид), като се получиха 15 mg бяла пяна.
Добив: 74%.
[a]D -99.50 (с=0.201).
Ή NMR (CDC13): δ 0.74 (s, 9Η) , 1.15-1.79 (m, 12H) , 1.97 (m, 1H) ,
2.17 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.90 (m, 1H) ,
3.45 (m, 1H)), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.62 (m, 1H),
5.29 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H) ,
7.70 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.91 (m, 2H).
IR (KBr): 3299, 2923, 2862, 1644, 1546, 1481, 1439, 1439,
1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 cm'1.
139
HR MS (FAB) за CH NOS :
45 4 j
Пресметнато: 589.3212;
Получено : 5 8 9.3 2 3 7.
Пример 32 [3S-(3R*, 4aR*, 8aR* 2’S*, 3'/?*9]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'аза-5’-оксо-5’-(1”,23”,4”-тетрахидрохинолин-5”-ил)пентил] декахидроизохинолин-3-Г\1-Абутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 18 mg (0,04 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G-, 7,38 mg (0,04 mmol) от посоченото съединение от препарат 21,
8,56 mg (0/04 mmol) DCC и 5,61 mg (0,04 mmol) HOBT . H2O в 2 mL тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 3-5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 12 mg бяла пяна.
Добив; 50%.
[a]D -98.599 (с=0.142).
'Ή NMR (CDC1J : δ 1.13 (s, 9Н) , 1.14-2.04 (m, 15Н) , 2.19 (m, 2Η),
2.45(m, 1H) , 2.57 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.90-3.09 (m,2H),
3.26(m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.01-4.14 (m,2H),
4.42 (m, 1H) . 5. 56 (s , 1H) , 6 .49 (d, J=7.96 Hz , 1H) ,
6.80 (d. J =7 .40 Hz , 1H) , 6.93 (t, J=7.72 Hz , 1H) f
7.08 (d, J=8 .39 Hz , 1H) , 7.18 (m, 1H), 7.27 (m, 2H) ,
7.42 (d, 2H) •
(KBr): 3327, 2928 2852 , 1629, 1590, 1519, 1481, 1449,
1364, 1310 , 1275 , 1229 , 1087, 738, 690 cm-1.
HR MS (FAB) за C,HNO,S :
49 4 3
Пресметнато: 593.3525
Получено: 593.3552.
140
Пример 33 [35--(ЗЛ,*,4аД*,(5а/?*1Д'8*,5’А’*7]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’аза-5'-оксо-5'-(1”,2”3,,,4-тетрахидрохинолин-5-ил)пентил]-4-(пирид-3’илметил)пиперазин-2-М-Абутилкарбоксамид
Към охладен (-10 °C) разтвор, съдържащ 45 mg (0,10 mmol) от посоченото съединение от препарат 6В, 18 mg (0,10 mmol) от 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-5-карбонова киселина, 30 mg (0,30 mmol) оттриетиламин и 14 mg (0,10 mmol) от НОВТ . Н2О в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран се прибавиха 22 mg (0,11 mmol) DCC. Получената реактивна смес бе бъркана в продължение на близо 24 часа при стайна температура и след това концентрирана при понижено налягане и се получи остатък. Този остатък бе разтворен отново в етил ацетат и филтриран през целит. филтратът след това бе екстрахиран последователно с наситен натриев бикарбонат (два пъти), солен разтвор, изсушен върху натриев сулфат, филтриран и концентриран при понижено налягане. Суровият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент ат 2,5-4% метанол в метилен хлорид), и се получиха 33 mg от малко потъмняла бяла пяна.
Добив: 62%.
Ή NMR (CDC1J: 8 1.29(s, 9H) , 1.79-1.97(m,2Η) , 2.26-3.00(m,11Н),
3.20-3.50 (m, 9H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H),
6.43-6.62(m, 2H), 6.89(5, J=7.8 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 6H), 7.41(d, J=7.7, Hz,2H), 7.57-7.70 (m, 2H) , 8.50-8.58 (m, 2H) . MS(FD) : m/e 631 (M‘, 100) .
Пример 34 [38-('3/с?*,4аА*,8а/?*,2’5*,5'/?*Д-2-[2'-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'аза-5’-оксо-5'-(хинолин-5”-ил)пентил]-4-(пирид-3”’илметил)пиперазин-2-М-Абутилкарбоксамид
Горното съединение бе изолирано от добива от пример 33. Добив: 13 mg от леко потъмняла бяла пяна.
141
Ή NMR (CDC13): δ 1.18(s, 9H) , 2.27-2.90(m,9H), 3.17-3.60 (m, 5H) , 4.07-4.19 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.75-4.95 (m, 1H),
6.90- 7.68(m, 11H), 8.16(3, J=8.1 Hz, 1H), 8.48-8.60(m, 2H),
8.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89-8.97 (m, 1H) .
MS(FD): m/e 527 (M\ 100) .
Пример.35 [38--(ЗЯ*,4аЯ*,5аЯ*,2'5*,3,Я*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-(3”-метил-пирид-4”-ил)пентил]-4-(пирид-3’”илметил)пиперазин-2-М-Гбутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно описаната подробно процедура в пример 1, като се използваха 20,3 mg (0,148 mmol) от посоченото съединение от препарат 19, 70 mg (0,148 mmol) от посоченото съединение от препарат 19, 31 mg (0,148 mmol) DCC и 20 mg (0,148 mmol) HOBT ,H2O в тетрахидрофуран съдържащ 62 mL триетиленамин. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2,5-15% метанол в метилен хлорид) и се получиха 48 mg бяла пяна.
Добив: 55%.
Ή NMR (CDC13): δ 1.23(s, 9H) , 2.30-2.90(m,12H) , 3.16-3.50(m,5H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.30-4.42.41 (m, 1H), 4.85 (br.s, 1H),
6.90- 7.60 (m, 10H), 3.38-8.57 (m, 3H).
MS(FD): m/e 591.4 (M\ 100).
Пример 36 [38--('ЗЯ*,4аЯ*,5аЯ*,2'Я*,3'Я*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилметил-4’аза-5’-оксо-5’-[2”-метил-3”-М-(метилсулфонил)аминофенил)]пентил] декахидроизохинолин-З-ГИ-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 70 mg (0,17 mmol) от посоченото съединение от препарат 1 В, 40 mg (0,17 mmol) от посоченото съединение от препарат 22,
142 mg (0,17 mmol) DCC и 23 mg (0,17 mmol) HOBT . H2O в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; градиент на елюиращия агент от 1-5% метанол в метилен хлорид), и се получиха 72 mg леко потъмняло бяло твърдо вещество.
Добив: 69%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.14(s, 9Η) , 1.19-2.38 (m, 19Н) , 2.50-2.70 (m, 2H) ,
2.92-3.06 (m, 4H) , 3.43-3.55 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H) , 4.58-4.70 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.37 (br.s, 1H) , 6.82-6.93(m, 2H), 7.10-7.39(m, 6H) , 7.48(d, J=8.16 Hz, 1H) .
IR (KBr): 3691, 3600-3300 (br.), 2929, 2866, 1672, 1603, 1513, 1455, 1393, 1368, 1327, 1277, 1154, 1047,972,909, 877 cm'1. MS(FD) : m/e (M\ 100) .
Пример 37 [Зв-^ДП^аКДЯаЯП^ПЗД^-З-^-хидрокси-З^фенилметил^’аза-5’-оксо-5,-[(1”,2”,3,4”-тетрахидрохинолин-5”-ил)]пентил] декахидроизохинолин-З-ГН-бутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като са използвани 18,5 mg (0,046 mmol) от посоченото съединение в препарат 1 В, 8,14 mg (0,046 mmol) от посоченото съединение на препарат 20, 9,48 mg (0,046 mmol) DDC и 6,21 mg (0,046 mmcl) HOBT . H2O в 2 mL анхидратен тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 2-5% метанол в метилен хлорид) и се получиха 11 mg пяна.
Добив: 43%.
Ή NMR (CDC1J: δ 1.20 (s, 9Η) , 1.25-2.02 (m, 15Н) , 2.28 (m, 2H) ,
2.46-2.70(m, 4H), 2.99 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.35 (m, 1H),
3.98 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.75 (br.s, 1H), 6.38 (m, 3H) ,
6.83 (t, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H).
143
Пример 38 [Зв--('3/:?*,4а/?*,баЕ?*2’5*,3'^*>)]-2-[2,-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-[6”-метил-(1”,2,3”,4-тетрахидрохинолин-5”-ил)]пентил] декахидроизохинолин-З-ЕЕЕбутилкарбоксамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 15 mg (0,035 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G (0,035 mmol) от б-метил-1,2,3,4-тетрахидро-5-хинолин карболова киселина, 7,15 mg (0,035 mmol) DDC и 4,7 mg (0,035 mmol) HOBT . H2O в 2 mL тетрахидрофуран и 1 mL диметилформамид. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; градиент на елюиращия агент от 35% метанол в метилен хлорид) и се получиха 12,5 mg от бяло твърдо вещество. Добив; 60%.
HR MS (FAB) за C35H47N4O3S :
Пресметнато: 603.3369 ;
Получено: 603.3384.
Пример 39 [3S-- (3R* 4aR*, 8aR*,2'S*,3'R *)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’аза-5'-оксо-5’-[2,6”-диметил--3”хидроксифенил]пентил] декахидроизохинолин-З-И-Ебутилкарбоксамид
Горното съединение бе получена до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 1, като се използваха 20 mg (0,046 mmol) от посоченото съединение от препарат 8G, 11,53 mg (0,0696 mmol) от 2,6-диметил-З-хидрокси бензоена киселина, 9,54 mg (0,046 mmol) DDC и 6,25 mg (0,046 mmol) HOBT . H20 в 3 mL тетрахидрофуран. Полученият материал бе пречистен с помощта на радиална хроматография (1 mm плака; елюиращ агент от 4% метанол в метилен хлорид) и се получиха 14 mg от бяло твърдо вещество.
Добив: 52%.
HR MS (FAB) за C34H48N3O4S :
Пресметнато: 582.3375 ;
Получено: 582.3373.
144
Пример 40 [2R'-- (2FT* 3'S*)] -^бутил-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]бензамид
Горното съединение е получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 40, като е използвано 100 mg (0,29 mmol) от посоченото съединение от препарат 24D, 44 mg (0,29 mmol) от посоченото съединение от препарат 23С, 60 mg (0,29 mmol) от DCC и 39 mg (0,29 mmol) от 1-хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ . Н2О) в 4 mL анхидратен тетрахидрофуран. Суровият продукт бе пречистен посредством радиална хроматография (2mm плака; градиент на елюиращия агент от
2-4% метанол в метилен хлорид), като се получиха 58 mg бял прах.
Добив: 42%.
[a]D 2.34' (с=3.4, МеОН).
Ή NMR (CDOD): δ 1.47 (s, 9Н) , 1.88 (s, ЗН) , 2.70-2.80 (m, 1Н) , i
2.95-3.10 (m, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H),
4.35-4.45(m, 1H), 6.55-6.58(m, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) ,
6.94 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 11H) .
IR (CHC1.) : 3580, 3550-3100 (br) , 2929, 2865, 1662, 1596, 1521,
1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 839 cm“1.
MS (FD): 475 (M\ 100).
HR MS (FAB) за С2ДДО4 :
Пресметнато: 475.2597 ;
Получено: 475.2610.
Пример 41 [2’Р-Щ2’Д^З’$^?^-^бутил-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'аза-5'-оксо-5'-(2-метил-5”-хидроксиметилфенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 40, като се използваха 95 mg (0,28 mmol) от посоченото съединение от препарат 24D, 65 mg (0,28 mmol) от посоченото съединение от препарат
145
27В, 58 mg (0,28 mmol) от DCC и 38 mg (0,28 mmol) от HOBT . H2O в 2 mL тетрахидрофуран, съдържащ 0,2 mL диметилформамид. Суровият продукт бе пречистен с помощта на радиална хроматография (2 mm плака; елюиращ агент от 4% метанол в метилен хлорид), като се получиха 64,6 mg от желаното горно съединение.
Добив: 47%.
[a]D -0.003 (с=1.02, МеОН).
Ή NMR (CDC1J: δ 1.44 (s, 9Η) , 1.98 (s, 3H) , 2.70-2.85 (m, 1Η) , 3.00-3.12 (m, 2H) , 3.25-3.35 (m, IE), 3.85-3.97 (m, 1H) , 4.00-4.10 (m, 2H) , 4.35-4.46 (m, 1H), 4.50 (s, 2H),
6.98-7.43 (m, : UH), 8.06-8.18 (m, 1H)
MS(FD): m/e (M+ +1, 490) .
Анализ за C H NO, :
Пресметнато .· C, 73.74; H, 7.43; N, 5.52;
Получено: C, 74.00; H, 7.49; N, 5.68.
Пример 42 [2,Р--(2’'/т’*,3’5*)]-П-Абутил-2-[2,-хидрокси-3’-на0т-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-(2-метил-3”-аминофенил)пентил1 бензамид
Към студен (0 °C) разтвор от 50 mg (0,12 mmol) от горното съединение от препарат 25Е в 2 mL диметилформамид бяха прибавени 22 mg (0,14 mmol) от 2-метил-Заминобензоена киселина, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) от EDC и 0,081 mL (0,58 mmol) от триетиламин. Получената реактивна смес бе бъркана при 0 °C в продължение на приблизително един час, и след това шестнадесет часа при стайна температура. Сместа след това бе охладена с вода и екстрахирана с етил ацетат. Получените слоеве бяха сепарирани и органичният слой бе изсушен, филтриран и концентриран при понижено налягане и се получи суров, необработен остатък. Остатъкът бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 3% метанол в метилен хлорид) и се получиха 52 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 105-106 °C). Добив: 80%.
Ή NMR (CDC1J : δ 7.89 (s, 1Η) , 7.75 (m, 3H) , 7.40 (m, 7Η) ,
146
6.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) ,
4.51 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.68 (br.s, 2H) , 3.51 (m, 3H) ,
3.12 (s, 2H), 3.04 (dd, J=13.4, 10.1 Hz, 1H) ,
2.92 (dd, J=13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) .
IR (KBr): 3304, 3068, 1633, 1516, 1321, 1221, 1076, 746 cm ί-1.
Анализ за C33H37N3O3S :
Пресметнато : C, 71.32; H, 6.71; N, 7.56;
Получено: C, 71.54; H, 6.83; N, 7.32.
Пример 43 [2'П--Г2'/?*,3'5*/)]-Н-Нбутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-(2”-метил-3-Н(метил)аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно описаната подробно процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,24 mmoi) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 42 mg (0,26 mmol) от посоченото съединение от препарат 28, 32 mg (0,23 mmol) от HOBT, 45 mg (0,23 mmol) от EDC и 0,16 mL (1,20 mmol) от триетиламин. Суровият остатък бе пре-чистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от2% метанол в метилен хлорид), и се получиха 102 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 111-113 °C).
Добив: 76%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.89 (s, 1Η) , 7.75 (m, 2H) , 7.52-7.21 (m, 9Η) ,
7.00 (t, J=7. 9 Hz, 1H), 6.62 (t, J=7 . .4 Hz, 1H) ,
6.411 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H),
3.69 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.01 (m, 2H) , 2.85 (s,
2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
Анализ за
Пресметнато : c, 71.67; H, 6.89 ; N, 7.37;
Получено : c, 71.92; H, 6.74 ; N, 7.42.
147
Пример 44 [2'Я--(2'/?*,3'5*)]-М-ббутил-2-[2’-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'аза-5’-оксо-5'-(2-хлоро-3’’-аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 48 mg (0,28 mmol) от 2-хлоро-Заминобензоена киселина, 32 mg (0,23 mmol) от НОВТ, 45 mg (0,23 mmol) от EDC и 0,6 mL (1,20 mmol) от триетиленамин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 2% метанол в метилен хлорид), като се получиха 97 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 107-108 °C).
Добив: 72%.
Ή NMR (CDC13): δ 7.89 (s, 1Η) , 7.79 (m, 2H), 7.61-7.23 (m, 9H) ,
6.95(t, J=7.8Hz, 1H ), 6.78(m, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz , 1H) ,
6.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.92 ( s, 1H), 4. 51 (m, 1H) /
4.21 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3. 51 (m, 2H) , 3.01 (m, 3H) f
1.49 (s, 9Н).
Анализ за С„Н, C1N О S :
34 33
Пресметнато: C, 66.71; H, 5.95; N, 7.29;
Получено: c, 66.85; N, 6.06; N, 7.42.
Пример 45 [2'В--(2'Я’*,3'2*)]-Н-Гбутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'аза-5’-оксо-5'-(2-бромо-3-аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 561 mg (0,28 mmol) от 2-бромо-
3-аминобензоена киселина, 32 mg (0,23 mmol) от НОВТ, 45 mg (0,23 mmol) от EDC и 0,6 mL (1,20 mmol) оттриетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 2% метанол в метилен хлорид), и се получиха 102 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 110 -112 °C).
148
Добив: 71%.
Ή NMR (CDC13): δ 7.88 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.60-7.25 (m, 9H) ,
6.95(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (d, J= :7.9 Hz, 1H) ,
6.1(d, J=6.1Hz, 1H), 5.90(s , 1H), 4. 52(m, 1H) , 4.21(s, 2H) ,
4.15 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 3H) , 1.49 (s, 9H) •
Анализ за C H BrNO S : 32 34 33
Пресметнато: C, 61.83; H, 5.52; N, 6.77 /
Получено: C, 61.8 2; Η, 5.83; N, 6.63 .
Пример 46 [2'Н--(2,'/?*,3'5*)]-М-Ебутил-2-[2'-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'аза-5,-оксо-5'-(2”-метил-3’’-хидроксифенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено основни линии съгласно описаната подробно процедура в пример 42, като се използваха 75 mg (0,18 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 32 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение от препарат 23Е, 24 mg (0,8 mmol) от НОВТ, 34 mg (0,18 mmol) от EDC и 0,12 mL (0,88 mmol) от триетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 1% метанол в метилен хлорид) и се получиха 52 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 119-120 °C).
Добив: 53%.
IR (КЬг) : 3297, 1636, 1518, 1284, 1221, 1073, 746 cm.
Ή NMR (CDC13): δ 7.90 (s, 1H) , 7.76 (m, ЗН) , 7.48 (m, 6H) ,
6.791 [m, 4H), 6.52 (d , J= 9.2Hz, 1H ),6.23(s, 1H), 5.92(s, 1H) ,
4.50 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.49 (m, 3H),
3.031 [dd, J=13.4, 10 . 2Hz , 1H), 2. 97(dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H) ,
2.25 (s, 3H), 1.49 (s , 9H) .
Анализ за C33H
Пресметнато : C, 71.19; H, 6.52; N, 5.03;
Получено : C, 70.95; H, 6.59; N, 4.87.
149
Пример 47 ^'Р-^^ТЗ^^-П-^-бутил-В-^-хидрокси-З^нафт-В-илтиометил^'аза-5’-оксо-5'-(2-метил-5-аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 44 mg (0,28 mmol) от посоченото съединение от препарат 29, 32 mg (0,23 mmol) от НОВТ, 45 mg (0,23 mmol) от RDC и 0,6 mL (1,20 mmol) от триетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш (мигновенна) хроматография (елюиращ агент от 2% етанол в метилен хлорид) и се получиха 101 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 106- 107 °C).
Добив: 79%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.89 (s, 1Η) , 7.76 (m, ЗН) , 7.40-7.25 (m, 7H) ,
6.85 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 1H),
6.43(d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.08(d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.89 (s, 1H),
4.51 (m, 1H), 4.02 (m, 1H) , 3.70 (br.s, 2H), 3.50 (m, 3H) ,
3.04(dd, J=13.3, 10.1Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.3, 3.2 Hz, 1H) ,
2.21 (s, 3H), 1.50 (s. 9H).
Анализ за C33H37N3O3S :
Пресметнато: C, 71.32; H, 6.71; N, 7.56;
Получено: C, 71.64; H, 6.93; N, 7.45.
Пример 48 рт--(^ЯТ3571_М-Абутил-2-[2’-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'аза-5'-оксо-5'-(2-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-1-нафтиламид
Горното съединение бе получено до значителна степен съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение от препарат 26D в 2,0 mL диметилформамид, 35 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от препарат 23С, 29 mg (0,21 mmol) от НОВТ, 40 mg (0,21 mmol) от EDC и 0,5 mL (1,10 mmol) и триетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на
150 флеш хроматография (елюираш агент от 1,5% метанол в метилен хлорид), като се получиха 106 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 115 -117 °C).
Добив: 82% ;Н NMR (CDC1J: δ 7.90 (s, 1Н) 7.76 (m, 2H) , 7.53-7.24 (m, 11Η) , 6.5(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H) , 6.63 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 6.51(d, J=9.2Hz, 1H), 6.10(s, lH),5.90(s, 1H) , 4.50(m, 1H),
4.09 (m, 1Н), 3.48 (m, 2H), 3.10 (dd , J=12.9, 9.7 Hz, 1H),
2.88 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H) , 2.13 (s, ЗН), 1.46 (s, 9H).
Анализ за C37H38N2O4S :
Пресметнато: C, 73.24; Η, 6.31; N, 4.62;
Получено : С, 73.46; Η, 6.70; N, 4.35.
Пример 49 [2'В--<27?*,3'$*^-П-Абутил-2-[2'-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4’аза-5'-оксо-5’-(2”-хлоро-3-аминофенил)пентил]-1-нафтиламид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 100 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение от препарат 26D в 2,0 mL диметилформамид, 39 mg (0,23 mmol) от 2-хлоро3-аминобензоена киселина, 29 mg (0,21 mmol) от HOBT, 4№ mg (0,21 mmol) от EDC и 0,15 mL (1,10 mmol) от триетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш (мигновенна) хроматография (елюиращ агент от 1,5% метанол в метилен хлорид) и се получиха 97 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 110 -112 °C).
Добив: 74%
Ή NMR (CDC13): δ 7.90 (s, 1Η) , 7.81 (m, 4Η) , 7.75-7.21 (m, 9H) ,
6.95(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H),6.51 (d, J=8.2 Hz, 1H) ,
6.12 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H),4.5O (m, 1H) ,
4.21 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.51 (m, 2H) , 3.00 (m, 3H),
1.49 (s, 9H) .
Анализ за C,cH, CINO S :
Пресметнато: C, 69.05; H, 5.79; N, 6.71;
Получено: C, 69.21; H, 5.85; N, 6.54.
151
Пример 50 [2’В-(2'/?*,3'5*)]-П-Дбутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-(3-аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като са използвани 100 mg (0,23 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 38 mg (0,28 mmol) от 3-аминобензоена киселина, 32 mg (0,23 mmol) от НОВТ, 45 mg (0,23 mmol) от EDO и 0,6 mL (1,20 mmol) оттриетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш (хроматография (елюиращ агент от 2% метанол в метилен хлорид), и се получиха 80 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 101 -102 °C).
Добив: 72%
Ή NMR (CD С13): : δ 7.87 (s , 1H ), 7.78 (m, 2H), 7.61-7.22 (m, 10H),
6.96 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 6.76(m, 1H), 6.52(d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ),
6.04 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 4.5 (m, 1H) t
4.20 (s , 2H), 4.15 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.01 (m , 3H),
1.49 (s , 9H) .
Анализ за с32нз .NOS : 3 5 3
Пресметнато: С, 70.95; Н, 6.51; N, 7.76;
Получено: С, 71.21; Η, 6.72; N, 7.72.
Пример 51
Д)]-М-Дбутил-2-[2Чидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'аза-5’-оксо-5’-(3-хидроксифенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 50 mg (0,12 mmol) от посоченото съединение в препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 20 mg (0,14 mmol) от 3-хидроксибензоена киселина, 16 mg (0,12 mmol) от НОВТ, 22 mg (0,12 mmol) от EDC и 0,081 mL (0,58 mmol) от триетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш
152 хроматография (елюентен агент от 50% етил ацетат в хексан), и се получиха 36 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 125-128 °C).
Добив: 57%.
Ή NMR (CDC1J : δ 7.87 (s, 1Η), 7.73 (m, 3H), 7.20-7.50 (m, 7H) ,
6.95-7.15(m, 4H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.30 (m, 1H),
5.95 (s, 1H), 4.53 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 3.45 (m, 2H) ,
3.03 (dd, J=13.4, 10.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.4,
3.5 Hz, 1H), 1.46 (s , 9H) .
HR MS за C..H..N.OS :
Пресметнато: m/e 675.1294;
Получено: m/e 675.1311.
Пример 52.
[2^-727?ПЗ'87Ж-/-бутил-2-[2,-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'аза-5'-оксо-5’-(2”-метилфенил)пентил] бензамид
Горното съединение е получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като са използвани 50 mg (0,12 mmol) от посоченото съединение в препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 19 mg (0,14 mmol) от 2-метилбензоена киселина, 16 mg (0,12 mmol) от НОВТ, 22 mg (0,12 mmol) от EDC и 0,081 mL (0,58 mmol) оттриетиламин. Суровият остатък бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 40% етил ацетат в хексан), и се получиха 33 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 85 - 87 °C).
Добив: 52%.
п-н NMR (CDC1J : δ 7.89 (d, J=1.0 Hz, 1H) , 7.76 (m, 3H) ,
7.15-7.52 (m, 11H), 7.02 (t, J=7.4 Hz, 1H) ,
6.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=6.1 Hz, 1H),
5.89 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (m, 1H),
3.48 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=13.4, 10,2 Hz, 1H),
2.92 (dd, J=13.4, 3.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
HR MS за C H NO.S :
Пресметнато: m/e 673.1501;
153
Получено: m/e 673.1504.
Пример 53 [2'Р--(2'/?*,3'5*7]^-Абутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-3. 5-диаминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено в основни линии съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като се използваха 50 mg (0,12 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 2,0 mL диметилформамид, 23 mg (0,14 mmol от 2-метил-
3,5-диаминобензоена киселина, 16 mg (0,12 mmol) от НОВТ, 22 mg (0,12 mmol) от EDC и 0,081 mL (0,58 mmol) оттриетиламин. Суровият нефт бе пречистен чрез флеш хроматография (елюиращ агент от 5% метанол в метил хлорид), и се получиха 28 mg от малко потъмняло прахообразно вещество (т.т. 125-128 °C).
Добив: 42%.
NMR (CD Cl,) : δ 7.90 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H) ,
7.20- -7.53(m, 10H), 6.35 (d, J=9.3 Hz , 1H ) , 6 . 15 (br .m, 1H) ,
6.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 5.83 (d, J=2.1 Hz , 1H),
5.40 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 4H) , 3. 03 (dd, J=13.4,
10,2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.4, 3.5 Hz , 1H) , 2.10 ( s , j .9) ,
1.47 (s, 9H).
HR MS за C3,H..N.O.S :
Пресметнато: m/e 703.1719;
Получено: m/e 703.1733.
Пример 54 [2Б--(2^31$7]-М-Абутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5'-(2,2”-дихлорофенил)пентил] бензамид
Горното съединение е получено до голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като бяха използвани 75 mg (0,18 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 1,0 mL диметилформамид, 40 mg (0,21 mmol) от 2,3- дихлоробензоена киселина, 24 mg (0,18 mmol) от НОВТ, 34 mg (0,18 mmol) от RDC и 0,12
154 mL (0,88 mmol) от триетиламин. Суровият нефт бе пречистен с помощта на флеш хроматография (градиент на елюиращото вещество от 25-50% етил ацетат в хексан) и се получиха 75 mg от бяло вещество в твърдо състояние (т.т. 116 -119 °C).
Добив: 74%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.90 (s, 1Η) , 7.75 (m, 3H) , 7.20-7.52 (m, 9Η) ,
7.13 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H) ,
6.64 (d, J=9.9 Hz, 1H) , 5.88 (br.s, 1H) , 4.52 (m, 1H) ,
4.03 (m, 1H), 3.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H),
1.44 (s, 9H).
Анализ за C„H32C12N2O,S :
Пресметнато: C, 64.53; H, 5.42; N, 4.70;
Получено: C, 64.54; H, 5.50; N, 4.73.
Пример 55 [2Д--/27?*,3'5*Д-П-Абутил-2-[2'-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5'-(2-хлоро-5”-аминофенил)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено до голяма степен съгласно описаната подробно процедура в пример 42, като се използваха 75 mg (0,8 mmol) от посоченото съединение от препарат 25Е в 1,0 mL от диметилформамид, 36 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение от препарат 29, 24 mg (0,18 mmol) от НОВТ, 34 mg (0,18 mmol) от RDC и 0,12 mL (0,88 mmol) от триетиламин. Суровият нефт бе пречистен с помощта на флеш хроматография (елюиращ агент от 50% етил ацетат в хексан) и се получиха 90 mg от бяло твърдо вещество (т.т. 109 -110 °C).
Добив: 90 %.
Ή NMR (CDC13): δ 7.89 (s, 1Η) , 7.75 (m, 3Η), 7.21-7.52 (m, 10H) ,
7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.73 (m, 1H), 6.55 (m, 2H),
5.92 (br.s, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) ,
3.52 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 3.02 (in, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Анализ за C32H34C1N3O3S :
Пресметнато: C, 66.71; H, 5.95; N, 7.29;
155
Получено: С, 66.94; Н, 6.34; N, 6.92.
Пример 56 [СД-^^СЗ^^-П-Абутил-З-^^хидроксл-З^нафт-С-илтиометил^’аза-5'-оксо-5’-(2’’-хлоро-3-хидрофениг)пентил] бензамид
Горното съединение бе получено дс голяма степен съгласно подробно описаната процедура в пример 42, като бяха използвачи 75 mg (0,18 mmol) от посоченото съединение в препарат 25Е в 1,0 mL диметилфссмамид, 36 mg (0,21 mmol) от посоченото съединение от препарат 14, 24 mg (0,18 mmol) от HOBT, 34 mg (0,18 mmol) от EDC и 0,12 mL (0,88 mmol) оттриетиламин. Суровият нефт бе пречистен с помощта на флеш хроматография (градиент на елюиращия аге-т от 25-50% етил ацитат в хексан) и се получиха 71 mg от бяло твърдо вещество (т. т. 104-105 °C).
Добив: 71%.
Ή NMR (CDC13) : δ 7.90 (d, J=1.0 Hz, 1H) , 7.7 (m, 3H) ,
7.19-7.52 (m, 8H), 7.00 (m, 2H) , 6.87 (m, 1H) ,
6.64 (d, J-9,1 Hz, 1H),5.89 s, 1H), 4.52 (m, 1H) ,
4.04 (m, 1H) , 3.50 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 3.05 (dd, J=13.4q
10.2 Hz, 2H) , 2.94 (dd, J=13.4, 3.6 Hz, 1H) , 1.45 (s, 9H).
Анализ за C.,H .C1N.0 S :
Пресметнато: C, 66.59; H, 5.76; N, 4.85;
Получено: C, 66.64; H, 5.90; N, 4.93.
Пример 57 [2’Н--(2)'Д*,3'5*Д-П-Лбутил-2-[2'-хидрокои-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5’-оксо-5’-(изохинолин-5-ил)пент/л] бензамид
Към разтвор от 0.40 g (0.95 mmol) от съединението 25Е и 134 ul (1.22 mmol) Nметил морфолин в 15 mL тетрахидрофуран, бяха прибавени 0.45 g (1.33 mmol) от съединението ЗОС. След около 8 часа, реакционната смес беше разредена с етил ацетат. Получените фази бяха разделени и органичната фаза беше промита последователно с вода и солев разтвор и след това концентрирана до получаването на межди
156 нен продукт. Този материал беше пречистен чрез flash-хроматография (силиций; елюент - 4% метанол в метилен хлорид) и бяха получени 0.53 g бяло твърдо вещество (т. т.. 109-112 °C).
Добив: 97%.
Ή NMR (CDC1J: δ 9.19 (s, 1Η), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H),
8.23 (d, J=5.9 Hz, 1Н), 7.92 (m, 2H) , 7.76 (m, 3H),
7.56 (m, ЗН) , 7.43 (m, 3H),7.32 (m, 2H) , 7 .24 (m, 1H),
6.88 (d, J=9 .0 Hz, 1H), 6.05 (br .s , 1H) , 5 .93 (s, 1H),
4.64 (m, 1H) , 4.12 (m, 1H), 3.51 (d, J=6.3 Hz, 2H),
3.01 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H).
IR (чист филм): 3428, 3019, 2978, 1647, 1514, 1215, 758 cm'
HR MS за C.H.NOS JO J’S J - (MH+) :
Пресметнато : m/e 578.2477;
Получено : m/e 578.2468.
Анализ за C_.H3tN,O3S. 0,17 СН2С12 :
Пресметнато : C, 71.33; H, 6.02 ; N, 7.10; S, 5.41;
Получено : C, 71.35; H, 6.00 ; N, 7.09; S, 5.44.
Пример 58 [2'Д--(2'Я*,3'8*)]^-Г-бутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’аза-5'-оксо-5,-(Т,.2,3|,.4-тетрахидроизохинолин-5’-ил)пентил] бензамид
Към разтвор от 0.15 g (0.26 mmol) от съединението от Пример 57 в 6 mL оцетна киселина, бяха прибавени 0.08 g (1.27 mmol) натриев цианоборохидрид. След около 1 час, към реакционната смес беше добавен наситен разтвор на натриев бикарбонат. Желаното съединение беше екстрахирано от получения разтвор с етил ацетат, органичните екстракти бяха промити последователно с вода и солев разтвор и след концентриране при понижено налягане, съединението беше получено във вид на пяна. Тази пяна беше пречистена чрез flash-хроматография (силиций; елюент - 4% метанол в метилен хлорид) и бяха получени 0.10 g бяло аморфно вещество (т. т. 197 - 199 °C). Добив: 66%.
157
Ή NMR (CDC1J: 57.85 (s, 1H), 7.75 (m, 3H) , 7.50-7.20 (m, 7H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.02(s, 1H) , 4.48(br.s, 1H), 4.00 (br.s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.45(m, 2H) , 3.0(s, 1H) , 2.98(d, J=6.0 Hz 3H), 2.89(m, 3H) ,
1.44 (s, 9H), OH не се наблюдава.
IR (чист филм): 3418, 3281, 3019, 1632, 1516, 1215, 756;
HR MS за CH NOS. CH, CL. :
Пресметнато: m/e 582.2790 ;
Получено: m/e 582.2792 .
Анализ за C Η N.O,S . 0,17CHC1, :
Пресметнато: C, 70.85; H, 6.65; N, 7.05; S, 5.38;
Получено: C, 70.85; H, 6.74; N, 7.16; S, 5.42.
Пример 59 [2'Н--(2'Д*,3'$*Я-М-Абутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5’[2-П(метил)-1”.2”,3.4”-тетрахидроизохинолин-5”-ил)пентил] бензамид
Към горещ (60 °C) разтвор от 0.11 g (0.19 mmol) от съединението от Пример 57 в 3 mL тетрахидрофуран бяха прибавени 53 mg (1.40 mmol) натриев борохидрид и 75 μΙ мравчена киселина. След около 1 час към реакционната смес беше добавен наситен разтвор на натриев бикарбонат. Желаното съединение беше екстрахирано от получения разтвор с етил ацетат, органичните екстракти бяха промити последователно с вода и солев разтвор и след концентриране при понижено налягане, съединението беше получено във вид на пяна. Тази пяна беше пречистена чрез flash- хроматография (силиций; елюент - 5% метанол в метилен хлорид) и бяха получени 0.05 g бяло аморфно вещество (т. т. 110 -113 °C).
Добив: 44%.
Ή NMR (CDC1J: 5 7.86 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.50-7.20 (m, 7H) , 7.00(m, 3H) 6.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J=5.0 Hz, 1H) ,
5.96 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.54 (s, 2H) ,
158
3.46 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 4Η), 2.60 (t, J=5.9 Hz, 2H) ,
2.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
IR (чист филм): 3432, 3019, 2976, 1645, 1516, 1215, 756 cm-1,
HRMS за C H ,N,O.S (M+) :
Пресметнато: m/e 596.2947;
Получено: m/e 5962939.
Анализ за C36H41N3O3S . 0,32CH2C12 :
Пресметнато: С, 70.02; Н, 6.74; N, 6.75; S, 5.15;
Получено: С, 70.03; Н, 6.74; N, 6.81; S, 5.24.
Пример 60 [2Б--б2^*,3'$*7]-М-Ебугил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5'-оксо-5’(1 ”,2”.3”.4”-тетрахидроизохинолин-5''-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 58.
Ή NMR (CDC13): δ 7.42(m, 10Η), 7.00(m, ЗН), 6.28(d, J=9.4Hz,lH),
5.95(s, 1Н), 4.60(m, 1Н), 3 .95 (Ь s, ЗН) , 2
2.62 (m, 1Н) , 1.47 (s, 9Н).
Анализ за C31H37N3O3 . МеОН :
Пресметнато: С, 72.29; Н, 7.77; N, 7.90;
Получено: С, 72.61; Н, 7.58; N, 7.61.
Пример 61 [2’В--<2'/?*,3'5*/)]-М-Ебутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5’-оксо-5'[нафт-1 ”-ил)пентил] бензамид
Към студен (0 °C) разтвор от 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е в 2 mL диметилформамид, бяха прибавени 45 mg (0.26 mmcl) нафтален-1-карбонова киселина, 32 mg (0.23 mmol) HOBT, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин. Получената реакционна смес беше оставена за 1 час при 0 °C и 16 часа на стайна температура, след което беше разредена с 10 mL етил ацетат. След това реакционната смес беше промита с вода, изсушена върху натриев сулфат, филтрирана и концент
159 рирана при понижено налягане до получаване на остатък. Този остатък беше пречистен чрез flash-хроматография (с елюент 1% разтвор на метанол в метилен хлорид) и бяха получени 82 mg бяло твърдо вещество (т. т. 92 - 95 °C)
Добив: 63%.
Ή NMR (CDC1J: δ 8.35 (br.s, 1Η) , 7.95-7.68 (m, 7H) ,
7.62-7.30 (m, 10Η), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H) ,
6.10 (d, 6.2 Hz , 1H), 5.89 (s, 1H), 4.61 (m, 1H) ,
4.26 (m, 1H), 3. 51 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 3.0 (m, 2H) ,
1.51 (s , 9H) .
Анализ за C36H36N2O3S :
Пресметнато: C, 74.97; H, 6.29; N, 4.86;
Получено: C, 75.13; H, 6.45; N, 4.49.
Пример 62 [2^-(27?*,3'5*)]-1\1-Абутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’(индол-4-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 42 mg (0.26 mmol) от съединение 32, 32 mg (0.23 mmol) НОВГ, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash - хроматография (елюент -1% метанол в метилен хлорид) до получаването на 43 mg бяло твърдо вещество (т. т. 109 -110 °C).
Добив: 35%.
Ή NMR (CDC1J : δ 8.45 (br.s, 1Η) , 7.90 (s, 1H) , 7.76 (m, 3H) ,
7.57- -7.23 (m, 10H) , 7.19-6.8 9(m, 3H), 6.24(d, J=6.2 Hz, 1H)
5.97 (s, 1Η), 4.63 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3. .51 (m, 2H) ,
3.01 (m, 2Η), 1.49 (s, 9H)
Анализ за С. Η N O.S 34 j6 3 з :
Пресметнато: c, 72.18; H, 6.24; N, 7.43;
Получено: c, 72.31; H, 6.37; N, 7.22.
160
Пример 63 ^П-^Т^ДЗ^ДП-Ебутил-З-^-хидрокси-З^наРт-Е-илтиометил^-аза-б^оксо-б’(хинолин-5”-ил)пентил) бензамид
Съединението беше получено по процедурата, описана в Пример 57, като бяха използвани 0.060 g (0.015 mmol) от съединение 25Е, 42 μΙ (0.38 mmol) N-метилморфолин и 0.074 g (0.38 mmol) от съединение 31 в 2 mL те~рахидрофуран и в резултат бяха получени 0.045 g бяло твърдо вещество.
Добив: 54%.
гн NMR (CDC13) : δ 8. 85 (m , 1H), 8.75(m, 1H ), 8.75 (d, J=8.21Hz,1H),
8.07 (m, 2Η), 7.95 (s, 1H), 7.76 (- , 3H) , 7.64 (m, 2H),
7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (m , 3H) , 7.25 (m, 1H),
4.88 (s, 2Η), 4.45 (m, 1H), 4.05 (m , 1H) ,
3.69 (dd, J=14 :, 3. 09 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H),
1.32 (s, 9H).
IR (KBr): 3485, 3429, 3279, 3061, 2964, 1638, 1543, 1454,
1364, 1319, 1219, 1072, 806, 746 cm -
HR MS за C3!H„NsO,S ( ΜΗ*) :
Пресметнато: m/e 578.2477;
Получено : m/e 578.2491.
Анализ за C35H35N3O3S. 0,6 H.O :
Пресметнато: c, 71.42; H, 6.20; N , 7.14; S, 5.45 ;
Получено : C, 71.44; H, 6.16; N , 7.19; S, 5-41.
Пример 64 [СБ-^^СЗ^Д^Абутил-С-^-хидрокси-З^нафт-З-илтиометил^-аза-б^оксо-б’(1 ,’.2’,.3’'.4-тетрахидроизохинолин-5-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено по процедурата от Пример 58, като бяха използвани 0.023 g (0.36 mmol) натриев цианоборохидрид, 0.041 g (0.07 mmol) от съединени
161 ето от Пример 63 и 2 mL оцетна киселина и в резултат бяха получени 0.024 g бяло аморфно вещество.
Добив: 60%.
Ή
NMR (CDi 213) : δ 7.88 (s , 1H ), 7.75 (m , зн: ) , 7.42 (m, 6H)
6.79 (t, J=7.73 Hz , 1H) , 6.54 (d, J=7 .28 Hz, 1H) ,
6.44 (d. J=8.15 Hz , 2H) , 6.10 (br . 1H ) , 5.91 (br.s,
4.45 (m, 1H), 4. 05 ( m, 1H), 3. 48 (m, 2H) t
3.24 (t, J=5.50 Hz , 2H) , 2.89 (m, 4H) 1. 85 (m , 2H) ,
1.46 (s , 9H) .
1Н) , f
3450, 2972, 1638, 1618, 1591, 1512, 1454, 1309,
IR
1119,
1134, 1086, 814, 698, 621 cm’1.
HR MS за CH NO S (MHJ :
40 3 3
Пресметнато: m/e 582.2790;
Получено: m/e 582.2792.
Пример 65 [2'Р--(27?*,3'$*)]-М-Тбутил-2-[2'-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5’(индолин-4”-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 42 mg (0.26 mmol) от съединение 32, 32 mg (0.23 mmol) НОВТ, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash - хроматография (елюент -1.5% метанол в метилен хлорид) до получаването на 12 mg бяло твърдо вещество (т. т. 83 - 84 °C).
Добив: 9%.
Ή NMR (CD C1J : δ 7.99 (: s , 1H ), 7.76 (m, 3H ), 7.69-7. 23 (m,
7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=8. 9 Hz, 1H).
5.99 (d, J=6.2 Hz, 1H) , 5.89 (s, 1H), 4.53 (m, 1H) ,
4.11 (m, 1H), 3.44 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H
Анализ за СзЛ
Пресметн ато: C, 71.92 ; H, 6.57; N, 7.40;
162
Получено: С, 72.21; Н, 6.72; N, 7.26.
Пример 66 [2’В--(2’,/?*,3'5*)]^-(-бутил-2-[2’-хидрокси-3,-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5'-оксо-5’(хинолин-4-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) с_ съединението 25Е, 45 mg (0.26 mmol) хинолин-4-карбонова киселина, 32 mg (0.23 mmol) HOB 7, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметлформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент -1.5% метанол в метилен хлорид) до получаването на 42 mg бяло твърдо вещество (т. т. 89 - 92 °C). Добив: 32%.
Ή NMR (CDC1J: δ 8.59 (s, 1Η) , 8.33 (d, J-7.9 Hz, 1H) ,
8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.80-7.71 (m, 4H) ,
7.69-7.25 (m, 8H) , 7.15 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H) ,
5.99 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.63 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) ,
3.51 (d, 6.2 Hz, 2H), 3.02 (η, 2H), 1.39 (s, 9H) .
Анализ за C..H..NO.S :
j3 3 j
Пресметнато: C, 72.76; H, 6.11; N, 7.27;
Получено: C, 72.91; H, 6.33; N, 7.36.
Пример 67 [2’R--('2’fi,*,3’S*)]-N-^бyτил-2-[2'-xидρoκcи-3'-нaφτ-2-илτиoмeτил-4’-aзa-5’-oκco-5,(2-метил-3”-нитрофенил)пентил] беизамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) ст съединението 25Е, 47 mg (0.26 mmol) 2метил-3-нитробензоена киселина, 32 mg (0.23 mmol) НОВ Т, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакци
163 ята междинен продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент -1% метанол в метиленхлорид) до получаването на 100 mg бяло твърдо вещество (т. т. 80-81 °C). Добив: 74%.
'Ή NMR (CDC1.) : δ 7.89 (s, 1Н) , 7.75 (m, 3Η) , 7.65-7.25 (m, 9H) ,
5 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (d. J=8 .9 Hz, 1H) ,
5.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.89 (s , 1H) , 4.53 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 3.44 (m, J=6.3 Hz , 2H) , 3.03 (dd, J=13 . 3q
10.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=13 .5, 2.8 Hz, 1H) i , 2.53 (s , 3H
1.47 (s, 9H) .
10 Анализ за с.д .N.O.S : 0 5 —
Пресметнато: С, 67.67; Η, 6.02; Ν, 7.17;
Получено: C, 67.83; Η, 5.93; Ν, 7.05.
Пример 68 [2’А--(2’/?*3’5*)]-П-Дбутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(3”-нитро-6-метилфенил)пентил) бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 47 mg (0.26 mmol) 2метил-5-нитробензоена киселина, 32 mg (0.23 mmol) НОВГ, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 20 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент -1% метанол в метилен хлорид) до получаването на 102 mg бяло твърдо вещество (т.т. 85 - 88 °C).
Добив: 75%.
25 XH NMR (CDC1.) : δ 8.17(s, 1H) , 8.07(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.78(m, 2H)
7.59- -7.22 (m, 10H) , 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H),
6.03 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 5.9 (s, 1H), 4.52 (m, 1H),
4.13 (m, 1H), 3.45 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.03 (dd, J=13.3,
9.61 Hz , 1H), 2.9 (dd, J=13.3, 3.72 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H) ,
30 1.43 (s , 9H) .
Анализ за c 5 5 5. .N.O.S :
164
Пресметнато: С, 67.67; Н, 6.02; N, 7.17;
Получено: С, 67.92; Н, 6.22; N, 7.02.
Пример 69 ’^'бутил-Д-^-хидрокси-З^нафт-г-илтиометил^-аза-б^оксо-б’(1 ’’-М(метил)индол-4”-ил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 46 mg (0.26 mmol) 1-Nметил-4-карбонова киселина индолин, 32 mg (0.23 mmol) НОВ7, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез Lash -хроматография (елюент - 1% метанол в метилен хлорид) до получаването на 42 mg бяло твърдо вещество (т. т. 86 89 °C).
Добив: 31%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.88(s,lH), 7.79-7.65 (,τ., ЗН) , 7.53-6.95(m, 13Η) ,
6.22 (d, J=6.3 Hz, 1Н) , 5.99 (s, 1Η) , 4.67 (m, 1Н) ,
4.13 (m, 1Η), 3.75 (s , ЗН), 3.51 (-., 2Η) , 3.03 (m, 2H),
1.49 (s , 9H) .
Анализ з а CN3°.S :
Пресметнато: С, 72.51; Η, 6.43; Ν, 7.25;
Получено: C, 72.83; Η, 6.51; Ν, 7.15.
Пример 70 [2'В--(2'Я’*,3'5*)]^-Нбутил-2-[2'-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5’(2-метил-3.4-дихидроксифенил)лентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 44 mg (0.26 mmol) от съединение ЗЗС, 32 mg (0.23 mmol) НОВ 7, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен
165 продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент - 2.5% метанол в метилен хлорид) до получаването на 76 mg бяло твърдо вещество (т. т. 121 -123 °C).
Добив: 58%.
Ή NMR (CDC1J : δ 7.89 (s, 1Н) , 7.75 (m, 2H) , 7.55-7.22 (m, 10H) ,
6.85(t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.72(m, 2H), 6.61 (d, J=5.7 Hz, 1H),
6.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.92 is, 1H),
4.51 (m, 1H), 4.09 (m, 1H) , 3.51 (m, 2H),
3.12(dd, J=13.1, 10 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H),
2.13 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
Анализ за C,3H36N2O.S :
Пресметнато: C, 69.21; H, 6.34; N, 4.89;
Получено: C, 69.43; H, 6.72; N, 4.72.
Пример 71 [2Д--(2^*,3'5*)]-М-Нбутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’(3-хидроксифенил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 45 mg (0.26 mmol) 2хлоро-4-аминобензоена киселина, 32 mg (0.23 mmol) НОВТ, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент - 2% метанол в метилен хлорид) до получаването на 92 mg бяло твърдо вещество (т. т. 101 -104 °C).
Добив: 69%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.88 (s, 1Η) , 7.77 (m, 2H) , 7.61-7.23 (m, 9H) ,
6.95(t, J=7.7 Hz, 1H) , 6.75(m, 1H), 6.51(d, J=7.8 Hz, 1H),
6.06 (d, J=6.1 Hz, 1H) . 5.90 (s, 1H), 4.51 (m, 1H),
4.20 (s, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H), 3.01 (m, 3H),
1.48 (s, 9H).
Анализ за C H CINO S :
34 33
Пресметнато: C, 66.71; H, 5.95; N, 7.29;
166
Получено :
С, 66.92; Н, 5.97; N, 7.16.
Пример 72 [2’В--(2’Я*,3'5*Д-Ш-бутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5’-оксо-5'(2-метил-5-хидроксифенил)пентил) бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 47 mg (0.26 mmol) от съединението 29В, 32 mg (0.23 mmol) НОВ7, 40 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash - хроматография (елюент - 3% метанол в метилен хлорид) до получаването на 86 mg бяло твърдо вещество (т. т. 104-106 °C). Добив: 67%.
Ή NMR (CDC13) : δ 7. 85 ( s, 1H), 7. 72 (m, 3H), 7.60-7.22 (m, 9H),
6.92(t, J = 7. 5 Hz, 1H), 6.721 >, 1H) , 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H),
5.96 (s, 1H) t 5.9 C 1 (s, 1H), 4.50 ( m, 1H) , 4.15 (m, 1H) ,
4.02 (m, 1H) I 2.51 (m, 2H), 3.01 ( m, 3H), 2.36 (s, 3H) ,
1.45 (s, 9H)
Анализ за C _H_, JJ J > ,NO J J Q
Пресметна .TO : c, 71.32; H, 6.71; N, 7.56;
Получено : c, 71.56; H, 6.76; N, 7.52.
Пример 73 [2Ή--/2'Α* 3’С*Д-П-4бу~ил-2ц2’-хидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5'-оксо-5'(3”-хидрокси-4-аминоФенил)пентил] бензамид
Съединението беше получено, следвайки процедурата, описана в Пример 61, като бяха използвани 100 mg (0.23 mmol) от съединението 25Е, 40 mg (0.26 mmol) 3хидрокси-4-аминобензоена киселина, 32 mg (0.23 mmol) НОВТ, 45 mg (0.23 mmol) EDC и 0.16 mL (1.20 mmol) триетиламин в 2.0 mL диметилформамид. Полученият при реакцията междинен продукт беше пречистен чрез flash -хроматография (елюент - 3%
167 метанол в метилен хлорид) до получаването на 43 mg бяло твърдо вещество (т. т. 119 122 °C).
Добив: 34%.
Ή NMR (CDC1J: δ 7.91 (s, 1Η) , 7.75 (m, 2H), 7.60-7.20 (m, 10H) ,
6.96(t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.75 (m , 1H), 6.55 (d, J=7.8 Hz,
6.1 (s, 1H), 5.95 (s , 1H) , 4 . 51 (m, 1H), 4.23 (s, 2H),
4.12 (m, 1H). 3.52 (m , 2H) , 3 .00 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)
Анализ за C H .NO S : 32 л j 4
Пресметнато : C, 68 . 92; H, 6 .33; N, 7.53;
Получено : C, 69 . 12; H, 6 •57; N, 7.32.
Ha следващата Схема на реакциите III е показана структурата на съединенията, описани в примери 74 А - L .
168
Реакционна схема III
169
Реакционна схема III (продължение!
X
170
Пример 74
Пример А
Г\Д(Бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-Р1-аланин
В колба от 500 mL бяха поставени 3.0 g 3-(2-тиенил)-Оф-аланин (съединението във форма L, която съдържа оптично-активен материал, може да се достави от Aldrich, или SIGMA и може да се използва за получаването на оптично-активен продукт) в 75 mL Н2О/60 mL диоксан и бяха добавени 5.6 g К2СО3 и след това - 2.85 mL карбобензилокси хлорид. Сместа беше разбърквана интензивно 1 час. TLC-анализът (21/7/7/9, EtOAc/AcOH/CH3CN/H2O) показа, че реакцията е протекла до край. Беше получен нов продукт с по-висок Rf. Диоксанът беше отделен при извършената концентрация и водната фаза беше промита с Et2O (75 mL). След това водната фаза беше смесена с СН2С12 (150 mL) и доведена до pH = 2.0 с 5N HCI. Желаното съединение М-(Ьензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-Оф-аланин беше получено чрез екстракция с СН2С12. Органичната фаза беше отделена и изсушена с Na2SO4, филтрирана и концентрирана до получаването на 5.05 g от желаното вещество : М-(бензилоксикарбонил)3-(2-тиенил)-О,Е-апанин (добив 98%).
Ή NMR (CDC1.): δ 7.37 (m, 5H) ; 7.18 (d, J=4Hz, 1H) ;
6.95 (m, 1H); 6.83 (η, 1H); 5.35 (d, J=8Hz, IM) ;
5.15 (s, 2H); 4.7 (m, 1H); и 3.4 (m, 2H) .
Пример B
М-(бензилоксикарбонил)-3-2(2-тиенил)-б-аланин терт-бутил амиде
В 500 mL колба бяха поставени 8.06 g от съединението от пример А : - К1-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)- L-аланин в 130 mLTHF. Сместа беше охладена доО°С. Прибавя се N-метилморфолин (4,23 mL), следван от изобутилхлороформат (4,04 mL) в течение на две минути. Сместа се разбърква 15-20 минути и се прибавя 3,74 mL t-бутиламин. Водната баня се отстранява и сместа се разбърква два часа при стайна температура. Сместа се концентрира на rotovap и утайката се извлича чрез етилацетат. Утайката се промива последователно с Н2О, HCI и наситен разтвор на NaHCO3. Получените съединения от органичен произход се сепарират и изсушават с Na2SO4, филт171 рират се и се концентрират до масло. Маслото се разтваря в 100 mL горещ хексан и се охлажда в хладилник за една нощ, като се получава твърдо вещество. Хексанът се прелива и след изсушаване се получава 9,25 g твърд Г\)-(карбобензилокси)-3-(2-тиенил)-1-аланин-терт-бутиламид. (Добив 97 %).
Ή NMR (300 MHz, CDC1J: δ 7.37 (s, 5H); 7.2 (d, J-4Hz, 1H);
6.95(dd, J=4Hz, 8Hz, 1H); 6.87(d, J=4Hz, 1H); 5.52 (m, 2H);
5.12 (s, 2H); 4.27 (m, 1H); 3.27 (m, 2H), and 1.23 (s, 9H).
Пример C
N-t-бутил-б бензилоксикарбонил-(4, 5, 6, 7)-тетрахидротиено[3,2- с]пиридин-6вN-t-бутил карбоксамид
В 50 mL колба се поставя 500 mg от съединението от Пример В, М-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-А-аланин терт-бутиламид, в 12 mL от 1,1,2 трихлоретан. Прибавя се 2 mL TFA и след това 2 mL диметоксиметан. Сместа се нагрява в топлообменник и следва TCL на всеки пет минути. След 15 минути TCL показва, че първоначалният материал е изчезнал. Обикновено желаният продукт се добива, отстранява се о~ топлоизточника и се излива в 30 mL Н2О, съдържаща 3,5 g К2СО3 и 40 mL CH2CI2. Желаният продукт се прехвърля в сепараторна фуния, органичните вещества се сепарират и изсушават с Na2SO4, филтрират се и се концентрират до масло. Продуктът се пречиства посредством флеш- хроматография през 25 g ( SiO2) с 3 % ЕЮАс/СН2С12. Получава се 357 mg 1Х-Абутил-5-бензилоксикарбонил-(4, 5, 6, 7)-тетрахидро-тиено[3,2-с]пиридинбв-И-Абутил карбоксиамид (добив 69 %).
Много важни са периодът от петнадесет минути от времето за топлообмен цо отстраняването от топлоизточника и незабавното обработване, за да не се получат странични реакции.
Ή NMR (300 Mhz, d, DMSO) : δ 7.35 (m, 7H); 6.83 (m, 1H);
5.15 (m, 2H); 4.98 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); и
1.10 (s, 9H).
MS(FD) : m/e 372 (M+)
172
Пример D [6S-(6R*, 3aS*, 7аР*)]-М-(бензилоксикарбонил)-октахидротиено[3,2-с]пиридинб-И-Ебутил карбоксиамид
В съд за хидриране под високо налягане се поставя съединението пример С, Ш-бутил-5-бензилоксикарбонил-(4, 5, 6, 7)-тетрахидро-тиено[3,2-с]пиридин-6в-М4-бутил карбоксамид (10,5 д) и 105 д 5 % паладиев въглен в 1100 mLTHF И 525 mL ЕТОН. Сместа се поставя под Н2 (21 МРа) при 80 °C за 24 часа. Реакционната смес се охлажда и катализаторът се филтрира и промива с 20 % МеОН/СНС13. Органичният филтрат се смесва и концентрира до сурово масло. Маслото се извлича с СН2С12 и се хроматографира върху 250 g (SiO2), елюиран с 2 % МеОН/СН2С12. Желаният cis-изомер (главен) излиза замърсен с малко количество второстепенен изомер. Сместа се рекристапизира чрез разтваряне в 1.5 mL МеОН, като се прибавя 120 mL хексан и сместа се поставя в хладилник за една нощ. Получените кристали се филтрират,промиват се със студен хексан и се изсушават във вакуум, за да се получи 2,54 g от cis-изомера [SS-(6R* 3aS*, 7аЯ*)]-М-(бензилоксикарбонил)октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-П4-бутил карбоксамид (добив 24 %).
Ή NMR (300 Mhz , CDC1J : δ 7.37 (s, 5Η); 6.0 and 5.5 (br.s, 1H) ;
5.18 (br.s, 2H); 4.22 (m, 2H); 3. .40 (m, 1H); 2.87 (m, 3H);
2.48 (m, 1Н ); 2.15 (m, 2H) ; 1.70 (m, 1H) ; и
1.15 (br.s, 9H) .
: m/e 377 (M+ +1)
Пример E [6S-(6R*, 3aS*, 7аВ*)]-октахидротиено[3.2-с]пиридин-6-1\1-Абутил карбоксамид
В 100 mL колба се поставя 2,41 g от съединението от пример D, [&S-(6R*, 3aS*, 7а/?*)]-М-(бензилоксикарбонил)октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-/-бутилкарбоксамид в 12 mL 1:1 CH3CN/CH2CI2. Първата порция триметилсилил йодид (TMSI) (1,9 mL) се прибавя и се разбърква 10 минути. Прибавя се втора порция TMSI (0,94 mL) и се разбърква 10 минути. Прибавя се трета порция TMSI (0,48 mL) и се разбърква 30 минути. TLC (5% EtOAc/CH2CI2) показва, че първоначалният материал е изчезнал. Реакционна
173 та смес се разрежда с 30 mL диетилетер, 40 mL Н2О и 6 mL 1N HCL. Етерният слой се сепарира и се промива с 15 mL 0,1 N HCI. Смесените етерни слоеве се изхвърлят и' водните смивки се смесват. Прибавя се наситен NaHCO3, за да се доведе pH на водния слой до 8. Водният слой се екстрахира два пъти с 200 mL CH2CI2 и органичните слоеве се смесват и изсушават над Na2SO4. Разтворът се филтрира и концентрира, за да се получи 1,3 g (добив 84 %) от желания [6S-(6R*, 3aS*, 7а/?*)]-октахидротиено[3,2фиридин-б-И-Абутил карбоксамид.
ХН NMR (300 MHz, CDC1J: δ 6.43 (s, 1H); 3.22 (m, 2H) ;
2.95 (m, 4H); 2.17 (m, 3H) ; 2.0 (m, 1H); 1.55 (m, 2H) ; и
1.32 (s, 9H).
[a] (EtOH) = -179.1’ (при 25’C).
Пример F [6S-(6R* 3aS* 7aR*, 2’S* 3'8*/|-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3- (бензоксикарбо нил)-аминобутил]-октахидротиено[3.2-с1пиридин-6-М-Абутил карбоксамид
В 100 mL колба се поставят 1,45 g [VR-(1’R*, 7S*)]-1-[(1'-Щбензилоксикарбонил) амино-2’-(фенилтио)етил] оксиран, (получен както при препарат 8Е ([1’R(1 7?*,7S*)]-1-[(1 ’-М-(бензилоксикарбонил)амино-2’-(фенилтио)етил] оксиран, а може също да се получи според изложеното по-долу в пример М) и 1,07 g от съединението по пример 75, [QS-(6R*, 3aS*, 7aR*)]- октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-1-бутил карбоксамид в 30 mL EtOH и сместа се загрява до 65 °C в продължение на 60 часа. Реакционната смес се концентрира до пяна и се пречиства на хроматотрон (плочка 4000 микрона), елюира се с 1 % МеОН/СН2С12. Желаните фракции се концентрират, за да се получи 1,8 g от желания [6S-(6R*, 3aS*, 7aR* 2'S*, 3’8*)]-5-[2-Хидрокси-4-фенилтио3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-Н-Абутил карбоксамид. В началото няколко смесени фракции се обединяват, като се получава 326 mg смес, която отново се подлага на същите хроматографски условия на плочка 2000 микрона. Получава се допълнително 228 mg от желания [QS-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'5*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено [3,2-с]пиридин-6-М-Абутил карбоксамид. Пълният добив от [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*,
174
3'5*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено [3,2-с]пиридин-6-Г\Н-бутил карбоксамид е 80,5 %.
’Ή NMR (300 Mhz, CDC1J : δ 7.30 (m, 10H); 5.80 (m, 2H) t
5.08 (AB, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.17 (m, 3H) ;
2.90 (m, 2H); 2.67 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.48 (m, 1H) ;
2.35 (m, 2H); 1.98 (m, 4H); и 1.30 (s, 9H).
Пример G [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’8*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио3-аминобутил]-октахидротиено[3.2-с]пиоидин-6-1\И-бутил карбоксамид
В колба 100 mL се поставя 1,8 g от съединението по пример F, [QS-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’5*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-Ш-бутил карбоксамид, в 10 mL CH2CI2 и 10 mL CH3CN. Прибавя се първа порция TMSI (1,14 mL) и се разбърква в продължение на 10 минути. Прибавя се втора порция TMSI (0,72 mL) и се разбърква на 10 минути. Прибавя се трета порция TMSI ( 0,24 mL) и се разбърква 15 минути. Реакционната смес се разрежда с 40 mL Et2O и се излива в 30 mL 0,1 N HCI и 60 mL Et2O. Слоят от Et2O се сепарира и органичните съединения се отстраняват. Водният слой се алкализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12 (2 х 100 mL). Органичните съединения се сепарират, изсушават се с Na2SO4, филтрира- се и се концентрират, за за се получи
1,18 g [6S-(i5/?*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’5*^-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил] -октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-ЬМ-бутил карбоксамид (добив 86 %) във вид на бяло твърдо вещество.
Ή NMR (300 Mhz, CDC1J : δ 7.38 (m, 2Η) ; 7.28 (m, 2Н) ;
7.20 (m, 1Н); 6.23 (s. 2H); 3.65 (s, 1H); 3.28 (m, 3H);
2.90 (m, 4H); 2.70 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.43 (m, 1H);
2.34 (m, 1H); 2.05 (m,4H); 1.80 (m, 3H); and 1.32 (s, 9H). IR (CHC1J: 3430; 3005; 2973; 1670; 1514; 1456; 1366 и 1090 cm’1. MS(FD): m/e 437 (M+).
175
Пример Η [6S-(6/?*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, З^ДЗ-^-Хидрокси-З^фенилтиометил^-аза-б^ок со-5’-(2'’-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-Ь бутил карбоксамид
В колба 25 mL се поставят 40 mg от съединението от пример G, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’$*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-б-М-Пбутил карбоксамид, 14 mg З-хидрокси-2-метил бензоена киселина и 12,6 mg НОВТ в 2 mL THF и реакционната смес се охлажда до -10 °C. Прибавя се DCC (18,7 mg), сместа се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 85 часа. Реакционната смес се разрежда с 2 mL Et2O и се филтрира през памучен тампон, филтратът се концентрира и утайката се елюира на хроматотрон (плочка 2000 микрона) с 3 % МеОН/СНС13. Желаните фракции се концентрират, за да се получи 44 mg [6S-(£R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5'-оксо5’-(2”-метил-3’'-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-Н-Нбутил карбоксамид (добив 85 %).
Пример I [6S-f№*, 3aS* 7aR*,2'S*, 373*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5’-ок со-5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М4бутил карбоксамидна сол на метансулфоновата киселина
В колба 50 mL се поставя 330 mg от съединението от пример Н, [6S-(6R* 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'5*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил) пентил] -октахидротиено [3,2-с] пиридин-б-ГМ-бутил карбоксамид в CH2CI2/CH3CN (4 mL/2 mL) и посредством микролитрова пипета се прибавя 37,5 mL MeSO3H. Сместа помътнява. Реакционната смес се разрежда с 1 mL CH2CI2, прибавят се Et2O и хексан и се концентрира. Утайката се подлага на пречистване с ултразвук с хексан и се концентрира двукратно, за да се получи 385 mg от желаната [6S-(67?*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5,-оксо-5,-(2-метил
176
3'’-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-1-бугил карбоксамидна сол на метансулфоновата киселина (добив 100%).
Пример J [QS-(6R*, 3aS*, 7aR* 2’S* 3'Я*)]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3-(бензокси-карбонил)аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-ЬН-бутил карбоксамид
В 50 mL колба се поставят 145 mg [1'в-(Т|с?*,1Я’*Д-1-[(1,-П-(бензилоксикарбонил)амино-2’-(фенил)етил] оксиран, получен според реакция Схема А (стъпки от 1 до 5),изложена по-долу и 118 mg от съединението по пример Е, [6S-(6F?*, 3aS*, 7aR*)]-OKтахидротиено[3,2-с]пиридин-6-МЧ-бутил карбоксамид във вид на смес от енантиомери в 3 mL EtOH. Сместа се загрява до 65 °C и се задържа при тази температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира и суровата утайка се пречиства чрез хроматотрон на плочка 2000 микрона, елюира се с 1 % МеОН/СНС13, за да се получи 98 mg [6S- (6R* 3aS* 7aR*, 2'S*, 37?*)]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М4-бугил карбоксамид (добив 37 %) и 109 mg диастеромер на [6S- (6R*, 3aS*, 7aR* 2’S*, 3’/?*)]-5-[2-Хидрокси-4-фенил3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-РМ-бутил карбоксамид.
Всъщност ако се използва енантиометрично чист [6S-(6R*, 3aS*, 7аП*)]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М4-бугил карбоксамид вместо [6S-(S/?*, 3aS*, 7aR*)]-Q^тахидротиено[3,2-фиридин-6-М-1-бутил карбоксамид във вид на смес от енантиомери, би се получил се по-висок добив на [6S- 65/?*, За$*, 7aR*. 2'S*, 37?*)]-5-[2-хидрокси-4фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-П-1-бутил карбоксамид. (Вж. примерно пример F по-горе.)
Пример К [6S-65H*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 37?*)]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3аминобугил]-октахидротиено[3.2-с]пиридин-6-М-1-бутил карбоксамид
В колба 25 mL се поставя 85 mg от съединението по пример J, [6S- (6R* 3aS*, 7aR*, 2'S*, 37?*)]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахид177 ротиено[3,2-с]пиридин-6-М-Ьбутил карбоксамид в CH3CN/CH2CI2. На всеки десет минути се прибавя TMSI на порции съответно от 56 микролитра, 34 микролитра и 11 микролитра и се разбърква в продължение на 1 1/2 часа. Сместа се разрежда с Et2O (5 mL) и се излива в 15 mL 1 N HCI и Et2O (20 mL). Органичните съединения се сепарират и се изхвърлят. Водният слой се третира с 30 mL наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12 (2 х 50 mL). Органичните съединения се изсушават с Na2SO4, филтрират се и се концентрират до масло, което кристализира, за да се получи 64 mg [6S(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S* 3’Я*)]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-1-бутил карбоксамид (добив 100 %).
Ή NMR (300 Mhz, CDC1J : δ 7.28 (m, 5Η) ; 6.38 (s, 1Η) ;
3.75 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 2.93 (m, 2H);
2.78 (m, 2H); 2.58 (m,3H); 2.38 (m, 1H); 2.12 (m, 5H);
1.83 (m, 2Н)и 1.35 (s,9H).
Пример L [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 37?*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]- октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-М-1бутил карбоксамид
В колба 25 mL се поставят 64 mg от съединението по пример К, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3'Я’*/]-5-[2-хидрокси-4-фенил-3-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин6-N-t-6ymn карбоксамид, 24 mg З-хидрокси-2-метил бензоена киселина (получена по метода, изложен в препарат 23С), 22 mg НОВТ.Н2О в 2 mL THF и сместа се охлажда до -10 °C. Прибавя се DCC (3 mg), сместа се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 60 часа. Реакционната смес се разрежда с 2 mL Et2O, филтрира се през памучен тампон, филтратът се концентрира и утайката се елюира на хроматотрон (плочка 2000 микрона) с градиент 1,5 % МеОН/СНС13 до 4 % МеОН/СНС13. Желаните фракции се концентрират, за да се получи 72 mg [6S-(6R*, 3aS* 7aR* 2’S*, 377*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2''-метил-3”хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-Г\И-бутил карбоксамид (добив 85 %).
178
Пример 75 [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*t 2’S*, 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5’-ок со-5Ч2”-метил-3'Чидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-КЧ-бутил карбоксамидна сол на метансулфоновата киселина
Това съединение се получава както в пример 23, с изключение на това, че при изпълнението стъпки 8А и 8D се променят както е изложено по-долу в стъпка (1) и е прибавено образуването на сол, стъпка (2) по-долу.
(1)
В 2 L колба се прибавя Ph3P (109,6 g) в 500 mL CH2CI2 и сместа се охлажда до 70 °C. Към сместа в продължение на 25 минути на капки се прибавя разтвор на диетилацидодикарбоксилат (66 mL) в 60 mL THF и. След 25 минути на капки в продължение на 45 минути се прибавя разтвор на М-карбобензилоксиФ-серин (100 д) в 400 mL THF и се оставя да се загрее във водна баня до стайна температура в продължение на два часа. Към сместа се прибавя 150 mL THF. В друга колба разтвор на тиофенол (46 д) в 1 L THF се охлажда до 0 °C в ледена баня и се третира на порции с NaH дисперсия (10 д) до получаване на плътен разтвор. След един час към тиолатния разтвор на капки през фуния се прибавя суров лактонов разтвор в продължение на 30 минути. След 12 часа бялата утайка се филтрира и филтърният кек се промива с THF. Твърдото вещество се разтваря в 0,4 N NaHSO4 и ЕЮАс, сепарира се, органичният слой се промива със солна луга,изсушава се и се концентрира чрез изпаряване, за да се получи 85 g 2В-2-К1-(бензилоксикарбонил)амино-3-фенилтио пропанова киселина във вид на вискозно масло.
Смята се, че първоначалното твърдо вещество е натриевата сол на желания продукт. Така добиването и лесното изолиране могат да бъдат подобрени чрез директното изолиране на натриевата сол.
179
Към 1 L чист ЕЮН и 200 mL THF се прибавя суровият хлорокетон 3R-1 -хлоро-2оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-фени.тиобутан (16,87 д, 46,4 mmol), разтворът се охлажда във СО2-ацетонова баня (-78 cTint) и на капки се прибавя NaBH4 (2,64 g, 69,5 mmol) в 200 mL чист EtOH в продължение на 1 час (Tint < -75 °C). Анализът с TLC след прибавянето показва, че реакцията е завършила. Реакционната смес се разрежда с 300 mL етер и се изгасява чрез бавно прибавяне на 0,4 N NaSO3 с разбъркване, което предизвиква отделяне на газ. Сместа се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани повечето ЕЮН и се прибавя допълнително вода. Сместа се екстрахира с етер и смесените органични слоеве се промиват с наситен воден NaHCO3 и солна луга, изсушават се (Na2SO4) и се конце-трират, за да се получи 15,7 g почти бяло твърдо вещество. Този материал се разпрашава с кипящ хексан (300 mL) и хексанът внимателно се прелива докато е горещ. Това се повтаря 10 пъти (всеки по 300 mL), за да се получи 10,35 g почти бяло твърдо вещество (един чист изомер според TCL). Хексановият филтрат се концентрира до получаване на 6 g почти бяло твърдо вещество, което се отстранява. Разпратеното твърдо вещество се нагрява с 50 mL CH2CI2 и около 6 mL хексан и се филтрира гсоещо. Прозрачният разтвор се оставя да се охлади до 25 °C и след това се поставя във хладилник. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива с хексан, за да се получи 7,157 g бяло твърдо вещество. Филтратът се смесва с хексановия филтрат с_ по-горе и със суровия реакционен продукт от два дребномащабни експеримента (всеки по 500 mg начален кетон) и смесеният материал се хроматографира върху SiC2 (2:1 хексан-етер до 1:1 хексан-етер, зареден с СН2С12), за да се получи 2,62 g от допълнителния продукт. Като цяло се получава 10,31 g чист изомер на [2S-(2R* 35*/Н-хлоро-2-хидрокси-3-К1-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтио бутан (50 % добив от киселина).
алфа D = -63,6 ° (с = 1, МеОН).
(2)
Образуване на сол
180
Разтваря се [3S-(3/?*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил4’-аза-5’-оксо-5'-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-П-Рбутил карбоксамид (3,34 g) в 30 mL MeOH и 30 mL СН2С12 и на капки се прибавя разтвор на метасулфонова киселина (596 mg) в 10 mL CH2CI2. След 10 минути реакционната смес се концентрира до пяна. Суровата сол се разтваря в 5 mL THF и бавно се прибавя към смес от 175 mL етилетер и 25 mL хексан, като се разбърква до получаване на фина суспензия. Последната се охлажда в хладилник, филтрира се студена и се промива няколко пъти с етилов етер, след което се изсушава във вакуумна пещ, за да се получи 3,75 g (96 %) [3S-(3/?*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'5*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилтиометил4’-аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-3’'-хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-М-1-бутил карбоксамидна сол на метасулфоновата киселина във вид на бял прах.
Пример 76
3-(бисбензоксифосфинил)окси- 2- метил бензоена киселина
ОРО(ОВп}2 ,ОН
Към охладен (0 °C), разбъркван разтвор на 706 mg (4,67 mmol) З-хидрокси-2метилбензоена киселина в 3 mL пиридин, на капки в продължение на 5 минути се прибавя 10,3 mL (10,21 mmol) 1,0 М разтвор на литиев хексаметилдисилазид. След разбъркване в продължение на 5 минути, на една порция се прибавя 3,0 g (5,57 mmol) тетрабензилпирофосфат и реакционната смес се загрява до стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира и се разпределя между
2,5 N HCI (200 mL) и 50/50 смес етилацетат/хексан (200 mL). Слоевете се сепарират и водният слой се екстрахира двукратно с 50/50 разтвор етилацетат/хексан. Органичните слоеве се смесват, промиват се със солна луга и се изсушават върху натриев сулфат. Пречистването на суровия продукт чрез flash хроматография (изменение на елюента 50 - 70 % етилацетат/хексан/2 % оцетна киселина) дава 910 mg светло-жълто масло, което е 3-(бисбензоксифосфил)окси-2-метил бензоена киселина.
181
Добив: 47 % ХН NMR (CDC1J: d 2.49 (s, 3H) , 5.14 (d, J=8.60 Hz, 4H) ,
7.10-7.40 (m, 11H), 7.48 (d, J=8.09 Hz, 1H),
7.81 (d, J=7.80 Hz, 1H).
IR (CHC13): 3700-2350 (br), 1700, 1457, 1382, 1382, 1273, 1240,
1179, 1082, 1034, 1023, 1001, 966, 881, 851 cm'1.
MS(FD): m/e 413 (M+, 100).
Пример 77 [3S-(3/?*, 4a/?*, <9a/?*, 2’S*, 37?*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4'-аза-5’-окса5'-(2”-метил-3”-(бисбензоксифосфинил)оксифенил)пентил]
-декахидроизохинолин-З-КМ-бутил карбоксамид
Към охладен (-10 °C) разтвор на 95 mg (0,23 mmol) от съединението по пример 76, 3-(бисбензоксифосфинил)окси-2-метил бензоена киселина, 92 mg (0,23 mmol) [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3’В*)]-2-[3'-амино-2’-хидрокси-4’-фенил]бутил декахидроизохинолин-3-N -ΐ-бутил карбоксамид (вж. напр. препарат 1В) и 31 mg (0,23 mmol) HOBt в 5 mL безводен THF, на една порция се прибавя 48 mg (2,23 mmol) DCC. След разбъркване в продължение на 3 дни при стайна температура реакционната смес се разрежда с етилацетат и се филтрира през памучен тампон. Полученият филтрат се екстрахира двукратно с наситен натриев карбонат, промива се със солна луга и се изсушава върху натриев сулфат. Пречистването на суровия продукт чрез лъчиста хроматография (2 mm плочка; изменение на елюента 2,5 - 5 % метанол/метилен хлорид) дава 100 mg бяла пяна, която е [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'/?*^]-2-[2’-хидрокси-3’-фе
182 нилтиометил-4’-аза-5'-окса-5’-(2”-метил-3-(бисбензоксифосфинил)оксифенил)пентил] -декахидроизохинолин-З-Ю-Нбутил карбоксамид.
Добив: 52 % ’Ή NMR (CDC1J :
2.23-2.36 (m,
2.92-3.05 (т, 2Н),
3.39-3.50
5.03-5.13 (т,
4Н) ,
6.62
6.83 (d, J=7.60 Hz, 1Н) , 7.02 (t, J=8.10 Hz, 1H) .
IR (CHC13): 3690, 3600-3100 (br), 3009, 2929, 2866, 1672, 1603,
1513, 1456, 1368, 1277, 1239, 1182, 1037, 1023, 1001, 967,
880 cm 1.
MS(FD): m/e 796 (M+, 100).
Анализ за C Η ΝΟP :
58 3 7 1
Пресметнато: C, 69.41; H, 7.34; N, 5.28.
Получено: C, 69.57; H, 7.33; N, 5.20.
Пример 78 [3S-(3/?*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'Д*)]’2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4'-аза-5’-окса5’-(2”-метил-3’'-Хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3-Шбутил карбоксамид 3”-дихидроген фосфат
Смес от 86 mg (0,108 mmol) от съединението по пример 77, [3S-(3R*, 4aR*,
8aR*, 2'S*, 3'/т’*)]'2-[2'-хидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5’-оксо-5'-(2’,-метил-3’|-(бисбен
183 зоксифосфинил)оксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-М-Рбутилкарбоксамид и 23 mg паладий върху въглен в 16 mL метанол се разбърква 1 час при една атмосфера водород. Реакционната смес се филтрира през целит и се концентрира, за да се получи 61 mg бяло твърдо вещество, което е [3S-(3R* 4aR* 8aR*, 2’S*, 37?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5’-оксо-5’-(2”-метал-3”-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-З-КМ-бугил карбоксамид 3-дихидроген фосфат.
Добив: 96 % гН NMR (метанол-dj : d 1.32 (s, 9H), 1.33-2.21 (m, 14Η) ,
2.60-2.75 (m, 1Η) , 3.18-3.49 (m, 5H), 3.56-3.70 (m, 1Η)
3.95-4.35 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.26 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=8.24 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H) ,
7.40 (d, J=8.18 Hz, 1H).
IR (KBr): 3800-2400 (br), 1673, 1545, 1456, 1395, 1368, 1222, 1185, 1077, 942, 857, 792 cm'1.
MS(FAB): m/e 616.3 (M+, 100).
Пример 79 [3S-(3/?*, 4aR* 8aR*, 2’S* 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5’окса-5’-(2”-метил-3”-(бисбензоксифосфинил)оксифенил)пентил] декахидроизохинолин-З-И-Рбутил карбоксамид
Към охладен (0 °C), разбъркван разтвор на 478 mg (1,16 mmol) от съединението по пример 76, 3-(бисбензоксифосфинил)скси-2-метил бензоена киселина, 500 mg
184 (1,16 mmol) [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'5*)]-2-[3’-амино-2'- хидрокси-4'(фенил)тио]бутил декахидроизохинолин-З-М-Абутил карбоксамид (вж. напр. препарат 8G или препарат 8G с модификации на препарат 8А и 8D както и пример 75), 325 mg (3,48 mmol) триетил амин и 166 mg (1,23 mmol) ΗΟΒΐ в 8 mL безводен THF, на една порция се прибавя 245 mg (1,23 mmol) DCC. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура реакционната смес се концентрира, утайката се разтваря в етил ацетат и се филтрира през памучен тампон. Полученият филтрат се екстрахира двукратно с наситен натриев карбонат, промива се със солна луга и се изсушава върху натриев сулфат. Пречистването на суровия продукт чрез лъчиста хроматография (6 mm плочка; изменение на елюента 30 % етилацетат/хексан) дава 644 mg бяла пяна, която е [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'$*)]-2-[2’-Хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2”-метил-3”-(бисбензоксифосфинил)оксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3N-t-бугил карбоксамид.
Добив: 67 %
Ή NMR (CDC13) : d 1.04 (s, 9H), 1.15 -2.61 (m, 19H) t
2.89-3.00 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.67 (s , 1H) ,
3.75-3.85 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.43- 4.58 (m, 1H),
5.00-5.20 (m, 4H), 5.47 (s, 1H) , 7.10-7.55 (m, 19H) .
IR (СНС1.) : 3600-3150 (br), 3010, 2975, 2929, 2867, 1670, 1517,
1457, 1440, 1368, 879 cm-1. 1277, 1239, 1082, 1035, 1025, 1001, 968,
MS(FAB) : 828.4 (M+, 100) .
Анализ за CH.NOSP,:
46 зо 3 7 1 1
Пресметнато : C, 66.73; Н, 7.06; N, 5.07; S, 3.87.
Получено : С, 66.56; Η, 7.29; N, 4.82; S, 3.62.
Пример 80 [3S-(3A*. 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3’$*)]-2-[2’-Ьидрокси-3’-фенилтиометил-4’-аза-5’окса-5’-(2”-метил-3”-Иидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-3N-t-бутил карбоксамид 3”-с1ихидроген фосфат хидрохлорид
185
Разбърква се смес от 505 mg (0,61 mmol) от съединението по пример 79, [3S(3R*, 4aR*, 8aR* 2’S*, 3'3*)?2-[2,-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2”-метил-3-(бисбензоксифосфинил)оксифенилпентил]-декахидроизохинолин-3-П-{-бутил карбоксамид и 500 mg 10 % паладий върху въглен в 20 mL метанол при една атмосфера водород в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през целит и се концентрира, за да се получи 380 mg от суровия продукт, който се пречиства чрез HPLC (Waters Nova Pack С18 RCM колона (40x10 cm; скорост на потока 40 mL/минута; елюент от 45 % (1% HCI) вода, 15 % ацетонитрил, 40 % метанол), за да се получи 230 mg бяла пяна, която е [3S-63/?* 4aR* 8aR*, 2'S*, 3'5*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-М-1бутил карбоксамид 3”-дихидроген фосфат.
Добив: 58 % ’Ή NMR (Метанол-d ) : d 1.10-2.30 (m, 25Н), 2.39 (s, ЗН) ,
2.95-3.65 (m, 4Н), 3.90-4.25 (т, ЗН), 7.15-7.50 (т, 8Н) ,
7.99 (s, 1Н).
IR (КВг): 3700-2100 (Ьг), 1674, 1547, 1458, 1440, 1395, 1368, 1241, 1182, 1074, 1025, 966, 867 cm“1.
MS(FAB): т/е 648.3 (М++1, 100)
Анализ за С Н N.OSC1P:
Зг 41 j а 1 11
Пресметнато: С, 53.37; Н, 7.14; N, 5.83.
Получено: С, 53,44; Н, 6.76; N, 5.84.
Пример 81
186
3-(Ацетил)хидрокси-2-метил бензоена киселина
ОАс
Към хетерогенен разтвор на 3,06 g (30 mmol) оцетен анхидрид и 1,53 g (10 mmol) З-хидрокси-2-метил бензоена киселина се прибавя една капка концентрирана сярна киселина. Сместа се нагрява с фьон в продължение на 2 мин. и след това се излива в 14 mL студена вода. Получената утайка се събира с чрез вакуумно филтриране, промива се двукратно с вода и се изсушава една нощ във вакуумна пещ. Рекристализацията от 20 % етил ацетат/хексан (7 mL) дава 595 mg бяло твърдо вещество, което е 3-(ацетил)хидрокси-2-метил бензоена киселина.
Добив: 31%
IR (СНС13): 3700-2300 (Ьг),1765, 1698, 1460, 1404, 1372, 1299,
1273, 1172, 1081, 1041, 1012, 933, 913, 865, 823 cm'1.
MS(FD): m/e 194 (М+, 100).
Пример 82 [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 37?*)]-2-[2’-Иидрокси-3’фенилметил-4'-аза-5’-окса-5'-(2”-метил-3-(ацетил) хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-1М-1-бутил карбоксамид
Ph О‘
Към охладен (-10 °C), разбъркван разтвор на 34 mg (0,174 mmol) от съединението по пример 81, 3-(ацетил(хидрокси-2-метил бензоена киселина, 70 mg (0,174 mmol)
187 [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'/?*)]-2-[3’-амино-2’-хидрокси-4’-фенил]бутил декахидроизохинолин-З-М-Нбугил карбоксамид и 24 mg (0,174mmol) HOBt в 3 mL безводен THF, се прибавя на една порция 36 mg (0,174 mmol) DCC. След разбъркване в продължение на 2 дни при стайна температура реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се филтрира през памучен тампон. Полученият филтрат се екстрахира еднократно с наситен натриев карбонат, еднократно със солна луга и се изсушава върху натриев сулфат. Пречистването на суровия продукт чрез лъчиста хроматография (1mm плочка; изменение на елюента 0 - 5 % метанол/метилен хлорид) дава 65 mg бяла пяна, която е [3S-(3F?*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'Я,*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5'-(2”метил-3”-(ацетил)хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-МЧ-бутил карбоксамид.
Добив: 65 %
Ή NMR (CDC13): d 1.15 (s, 9H), 1.16-2.37 (m, 21H) ,
2.50-2.70 (m, 2H) , 2.93-3.05 (m, 2H), 3.39-3.50 (m,1H) ,
3.99-4.10 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H) , 3.99-4.10 (m,1H) ,
4.53-4.64 (m, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 6.64 (d, J=8.45 Hz, 1H) ,
6.91 (d, J=7.47 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.57 Hz,1H) ,
7.11 (t, J=7.75 Hz, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H) .
IR (CHC13): 3700-3100 (br), 3008, 2929, 2865, 1762, 1604, 1514,
1455, 1394, 1368, 1303, 1277, 1175,1121,1082,1047,910 cm“1.
MS(FD): m/e 578 (M+, 100)
Пример 83
188
Към охладен (0 °C) разтвор на 35 mg (0,061 mmol) от съединението по пример
82, [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'Р?*Д-2-[2’-хидрокси-3'-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’(2'’-метил-3”-(ацетил)хидроксифенил)пентил]-декахидроизохинолин-3-М-1-бутил кар5 боксамид в 2mL безводен метилен хлорид, на капки се прибавят 128 микролитра (0,064 mmol) 0,5 М разтвор на метансулфонова киселина в метилен хлорид. Полученият реакционен продукт се изсушава при понижено налягане (0,2 - 0,1 Torr), за да се получи светложълта пяна, която е [3S-(3/?*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 37?*Л-2-[2’-хидрокси-3'фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5,-(2,'-метил-3”-(ацетил)хидроксифенил)пентил]-декахидроιο изохинолин-З-Ш-бутил карбоксамидна сол на метасулфоновата киселина.
Добив: 98%
Пример 84
,Вос о
Разтваря се N-Boc-4-тио-Е-пролин (доставян от Sigma) (1,5 g) в 3 mL метанол и се охлажда до 0 °C в ледена баня. В отделна колба се разтваря 5,8 g OXONE в 5 mL Н2О и на капки се прибавя към реакционната смес. След 30 минути реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква една нощ, след което се разрежда с СНС13/Н2О, сепарира се и се екстрахира с СНС13 (3 х 100 mL).
Органичните слоеве се смесват, изсушават се върху Na2SO4 и се концентрират във вакуум, за да се получи съединението от формулата, показана по-горе (700 mg, 41 % добив) във вид на бяло твърдо вещество.
189
Пример 85
Съединението от формулата в пример 84 и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2[3’-амино-2'-хидрокси-4’(фенил)тио]бутил декахидроизохинолин-З-ГМ-бутил карбоксамид се свързват по процедура, подобна на показаната в пример 79 по-горе. Суровият материал се пречиства чрез течна хроматография (3 % МеОН/СН2С12), за да се получи 40 mg (добив 51 %) от съединението с горепоказаната формула.
Пример 86
Съединението с формула, показана в пример 85 (20 mg) се разтваря в 1 mL СН2С12 и се третира с 1 mL трифлуороцетна киселина. След 30 минути при стайна температура реакционният продукт се концентрира във вакуум, за да се получи съединението с формула, показана по-горе, което е [3S-(3/?*, 4aR*, 8aR* 2'S*, 3’S*, 4”S)]-2[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’-(тиазолино-4”-у1-1 ”,1 ”-диоксид)пентил]-декахидроизохинолин-3-П-Рбутил карбоксамид.
Pandex IC50 = 244 ng/mL
Поимео 87
190
Тиофен на 3-карбонова киселина (доставян от Aldrich) и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'Я*/1'2-[3’-Амино-2’-хидрокси-4’-фенил]бутил декахидроизохинолин-З-ЕМ-бутил карбоксамид се свързват по процедура, подобна на пример 77. Суровият материал се пречиства чрез течна хроматография (2% МеОН/СН2С12), за да се получи 70 mg (добив 63 %) от съединението с формула, показана по-горе, което е [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'/?*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4'-аза-5’-оксо-5’-(тиено-3”-ил)пентил]-декахидроизохинолин-З-ЕМ-бутил карбоксамид.
Pandex IC50 = 25 % при 1000 ng/mL.
Пример 88
Тетрахидротиофен-1,1-диоксид на 3-карбоновата киселина и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3’Я*)]-2-[3'-амино-2’-хидрокси-4’-фенил]бутил декахидроизохинолин-3-Ν-ΐбутил карбоксамид се свързват по процедура, подобна на описаната в пример 77. Суровият материал се пречиства чрез флеш хроматография (3%МеОН/СН2С12), за да се получи 50 mg (42 % добив) от съединението с горепоказаната формула, [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 37?*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5'-(тетрахидротиено-3”-у1-1 ,1 ”-диоксид)пентил]-декахидроизохинолин-3-М-Рбутил карбоксамид във вид на смес от диастереоизомери.
Pandex IC50 = 28 % при 20 ng/mL
191
Пример 89
XSPh Ο'
Тетрахидротиофен-1,1-диоксид на 3-карбоновата киселина и [6S-(£ff*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3'5*)]-5-[2-хидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-П-Дбутил карбоксамид се свързват по процедура, подобна на тази от примери 74 G и Н по-горе. Суровият материал се пречиства чрез флеш хроматография (3 - 4 % МеОН/СН2С12), за да се получи 30 mg (добив 57 %) [QS-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’5*)]-2-[2-хидрокси-3’-фенилтиометил 4’-аза-5’-оксо-5'-(тетрахидротиено-3”-ил-1 ”,1 ”-диоксид)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6-КМ-бутил карбоксамид във вид на смес от диастереоизомери.
СЕМ Ю95 = 98 η М
Pandex IC50 = 0,5 ng/mL (0,9)
Пример 90
Тиофен на З-метил-2-карбоновата киселина и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'S*)]-
2-[3'-амино-2'-хидрокси-4’(фенил)тио]бутил декахидроизохинолин-З-КМ-бутил карбоксамид се свързват по процедура, подобна на тази от пример 79, която дава 39 mg (добив 76 %) от съединението с горната формула, което е [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'5*7]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5'-оксо-5’-(3”-метил-тиено-2”-ил)пентил]-декахидроизохинолин-3-КМ-бутил карбоксамид.
192
Пример 91
Разтваря се [6S-(5f?* 3aS*, 7aR*, 2’S*, 3’7?7]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4’5 аза-5’-оксо-5’-(2”-метил-3'’-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-6N-t-бутил карбоксамид (вж. напр. пример 74 L) (30,5 mg) в 2 mL МеОН. В друга колба се разтваря OXONE (51 mg) в 1 mL вода и се прибавя към първата колба. След 6 часа разбъркване се прибавя друга порция OXONE (17 mg) и реакционната смес се разбърква в продължение на 42 часа. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се ю промива с вода. Органичният слой се изсушава с Na2SO4, филтрира се и се концентрира. Суровата утайка се пречиства чрез лъчиста хроматография (плочка 1000 микрона; 3 - 9 % МеОН/СН2С12), за да се получи [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2’S*, 37?*)]-2-[2’-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5'-оксо-’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пентил]-октахидротиено[3,2-с]пиридин-1,1 диоксид-б-М-Пбутил карбоксамид.
Пример 92
Показаното по-горе съединение, [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'R*)]-2-[2'-KAppo&~ си-3’-(4”’-флуоро)фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2”-метил-3”-хидроксифенил)пен
193 тил]-декахидроизохинолин-3-М-Нбутил карбоксамид, се получава според процедура, аналогична на изложената в пример 23, с изключение на това,че тиофенолът е заместен с 4-флуоротиофенол в препарат 8А.
Резултантният продукт се използва по аналогичен начин на препарат 8А в протокола за пример 23.
Пример 93
Горепоказаното съединение, [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3'/?*)]-2-[2’-хидрокси3’-(4”’-флуоро)фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2”-метил-3',-хидроксифенил)пентил]декахидроизохинолин-З-ГМ-бутил карбоксамидна сол на метасулфоновата киселина, се приготовлява по метод, аналогичен на пример 75 (стъпка 2).
Както по-горе беше отбелязано, съединенията от настоящото изобретение се използват за инхибиране на HIV протеазата, която е ензим, свързан с произвеждането и сглобяването на компонентите на вируса. Едно приложение на настоящото изобретение е метод за третиране на HIV инфекция, състоящ се във въвеждане на гостоприемник или пациент, като напр. примат, ефективно количество от съединението по формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото. Друго приложение на настоящото изобретение е метод за третиране на вируса на СПИН, състоящ се във въвеждане на гостоприемник или пациент на ефективно количество от съединението по формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото. Едно по-нататъшно приложение на настоящото изобретение е метод за инхибиране на HIV протеазата, състоящ се във въвеждане в заразена с HIV вирус клетка или на гостоприемник или пациент,
194 като напр. примат, заразен с HIV, на ефективно количество от съединението по формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото.
Терминът ефективно количество означава количество от съединението по формула (1) или негова фармацевтично приемлива сол, което ефективно инхибира HIV протеазата като посредник при произвеждането и сглобяването на компонентите на вируса. Според настоящото изобретение специфичната доза от въвежданото вещество, за да се постигне терапевтичен или инхибиращ ефект, разбира се ще бъде определена от конкретните обстоятелства около случая, включващи например въвежданото съединение, начина на въвеждането, разглежданите условия и индивидуалния третиран гостоприемник или пациент. Една примерна дневна доза (приета чрез еднократен прием или на отделни дози) съдържа ниво на дозиране от около 0,01 mg/kg до около 50 mg/kg от съединението съгласно изобретението спрямо телесното тегло. Предпочитаните дневни дози най-общо са от около 0,05 mg/kg до около 20 mg/kg и още по-добре - от около 0,1 mg/kg до около 10 mg/kg.
Съединенията от изобретението могат да се въвеждат по различни пътища, включващи орален, ректален, трансдермален, субкутанен, интравенозен, интрамускулен и интраназален път. Съединенията в настоящото изобретение са предимно изготвени преди въвеждане. Следователно друго приложение на настоящото изобретение е фармацевтичното съставяне и изпълнение във форма, състояща се от едно ефективно количество от съединението по формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото и фармацевтично приемлив носител, като разредител или пълнител на същото.
За предпочитане е активната съставка да представлява от 0,1 % до 99,9 % от теглото на състава. Под фармацевтично приемлив се има предвид, че носителят, дилюент или ексципиент, трябва да бъде съвместим с другите съставки на композицията и не е вреден за гостоприемника или пациента.
фармацевтичните състави могат да се приготовляват от съединенията в изобретението по познати процедури, като се използват известни или лесно приготовляеми съставки. При изготвянето на композициите от настоящото изобретение, активната съставка обикновено е примесена с носител, или разредена с носител, или обхваната в носител, който може да бъде във вид на капсула, саше, хартия или друга подхо
195 дяща опаковка. Когато преносителят служи като дилюент, той може да бъде твърд, полутвърд или течен материал, който играе ролята на транспортьор, ексципиент или посредник за активното вещество. Така че композицията може да бъде във форма на таблетки, хапове, пудри, захарни бонбони, сашета, тинктури, суспензии, емулсии, разтвори, сиропи, аерозоли (като твърдо вещество или в течна среда), мехлеми (съдържащи .например, активно вещество до 10 % от теглото си), меки и твърди желатинови капсули, супозитории, стерилни инжекционни разтвори, стерилно опаковани пудри и други подобни.
Описаните по-долу примери са само илюстративни и нямат предназначение да ограничават обсега на изобретението. В термина активна съставка се включва съединението представено във формула (1) или производните му, които отговарят на изискванията на фармацевтиката.
Прескрипция 1
Твърди желатинови капсули се приготвят от следните инградиенти:
Активна съставка Скорбяла, суха Магнезиев стеарат Общо Количество (mg/капсула) 250 200 1Ώ 460 mg
Прескрипция 2 Таблетки се приготвят от следните инградиенти
Активна съставка Количество (mg/капсула) 250
Целулоза, микрокристали 400
Силиконов диоксид, пари 10
Стеаринова киселина _____5
Общо 665 mg
Компонентите се смесват и пресова” така че да се получат таблетки, всяка с тегло 665 mg.
Прескрипция 3
Аерозолен препарат се приготвя от следните компоненти:
Теглс
Активна съставка 0.25
Метанол 25.75
Пропелант 22
(блородифлуорометан) 74.00
Общо 100.00
Активната съставка се смесва с етансл и тази смес се прибавя към част от общото количество Пропелант 22, изстудява се до -30 °C и се прехвърля в устройство за пълнене. От там необходимото количество се прехвърля в патрон от неръждаема стомана и се разрежда с останалото количество пропелант. След това към патрона се монтират детайлите на клапаните.
Прескрипция 4
Таблетки, всяка от които съдържа 60 mg активна съставка се приготвят по следния начин:
Количество (mg/таблетка)
Активна съставка60
Скорбяла45
Микрокристална целулоза35
Поливинилпиролидон (10% воден разтвор)4
197
Натриев карбоксиметил скорбяла
Магнезиев стеарат
Талк
Общо
4.5
0.5
150
Активната съставка, скорбялата и целулозата се прекарват през сито (No. 45 меш U.S.) и добре се размесват. Течната съставка, съдържаща поливинилпиролидон се смесва с получената прахообразна субстанция и след това сместа се прекарва през сито (No. 14 меш U.S.). Така получените гранули се изсушават на 50 °C и се прекарват през сито (No. 18 меш U.S.).
Натриевата карбоксиметил скорбяла, магнезиевия стеарат и талкът, предварително пресети през сито (No. 60 меш U.S.) се прибавят към гранулите и след смесване се пресоват на машина за производство на таблетки, като всяка таблетка е с тегло 150 mg.
Прескрипция 5
Капсули, с по 80 mg от активната съставка се приготвят както следва:
Количество (mg/капсула)
Активна съставка
Скорбяла
Микрокристална целулоза
Магнезиев стеарат
Общо mg mg mg mg
200 mg
Активната съставка, целулозата, скорбялата и магнезиевият стеарат се смесват, пресяват се през сито (No. 45 меш U.S.) и се насипват в твърди желатинови капсули по 200 mg за капсула.
198
Прескрипция 6
Супозитории, всеки съдържащ по 225 mg от активната съставка се приготвят както следва:
Активна съставка 225 mg
Глицериди на наситени мастни киселини 2,000 mg
Общо 2,225 mg
Активната съставка се пресява през сито (No. 60 меш U.S.) и се суспендира в глицеридите на наситените мастни киселини, които са предварително разтопени при най-ниската възможна температура. След това сместа се налива във форми с вместимост 2 g и се оставя да се охлади.
Прескрипция 7
Суспензии, съдържащи по 50 mg от активната съставка за една доза от 5 mL, се
приготвят както следва:
Активна съставка 50 mg
Натриева карбоксиметилцелулоза 50 mg
Сироп 1.25 mL
Разтвор на бензоена киселина 0.10 mL
Ароматизираща съставка q.v.
Оцветител q.v.
Вода до общо 5 mL
Активната съставка се пресява през сито (No. 45 меш U.S.) и се смесва с натриевата карбоксиметилцелулоза и сиропа до получаване на гладка паста. Разтворът на бензоена киселина, ароматизаторът и оцветителят се разреждат с част от водата и се прибавят към пастата при постоянно разбъркване. След това се добавя необходимото количество вода за получаване на желания обем.
199
Прескрипция 8
Препарат за интравенозно приложение се приготвя както следва:
Активна съставка 100 mg
Изотоничен разтвор 1,000 mL
Разтворът, съдържащ горните инградиенти се прилага на пациентите интравенозно (1 mL на минута).
ИЗСЛЕДВАНЕ НА АКТИВНОСТТА
За определяне на биологичната активност на съединенията, действащи като инхибитори на HIV-протеазата, бяха използвани различни тестове. Например - тестове, с които да се определи степента на инхибиране на протеолитичната активност и антивирусното действие на веществата върху клетъчни линии, инфектирани с HIV. Процедурите за извършване на тези експерименти са описани по-долу. Резултатите от анализите са показани в Таблица 1, или са обобщени в посочените по-горе примери.
I. Изследване на Анти-HIV препарати в Southern Research Institute (SRI)
Резултатите, показани в Таблица 1 са обозначени като SRI OEM (ng/mL) или SRI МТ2 (ng/mL)
А. Принципи на МТТ- теста:
SRI има разработена програма за основен анализ на антивирусното действие на съединения, като се използва микрометод, чрез който се измерва инхибиращото действие на определено съединение върху способността на HIV да убива клетките. При този тест се използва свойството на ензими в митохондриите на метаболитно активни клетки да преобразуват тетразоловия оцветител МТТ в цветен формазанов продукт. Тази ситема за тестиране се използва в SRI при изследването на повече от 30,000 препарата на година. Накратко, принципът на действие е следният: Инфектират се СЕМ или МТ2 клетки в 96-ямкови облодънни плаки. Изследваното съединение
200 се прибавя непосредствено преди инфектирането. След инкубиране 6 дни на 37 °C, клетките се оцветяват с МТТ. Резултатите ст теста се определят количествено на спектрофотометьр, или на ридер за отчитане на плаки Molecular Devices Vmax plate reader. Данните се анализират със софтуерна програма на базата на линейна регресия за определяне на антивирусната активност (1С25, 1С50, 1С95) и токсичността (ТС25, ТС50, ТС95) и др.
Основните тестове за антивирусна активност обикновено се извършват на СЕМ или МТ-2 клетки. В SRI е установено, че при използване в тестовете на СЕМ клетки, всички изследвани активни вещества са дали положителен резултат, докато тестът с МТ-2 клетки не дава положителен резултат за една малка част от тези вещества.
В. Стандартен тест за изследване с СЕМ и МТ-2 клетки
1. Разреждане на пробите и на плаките
Ако е необходимо, изследваното лекарство се разтваря в подходящ разтворител като дестилирана вода, или DMSO. При манипулациите с веществата се работи с ръкавици, работно облекло и маски, за предпазване от евентуален контакт с вредни агенти. Лекарството се довежда до желаната концентрация и се съхранява на -20 °C до използването му в изследователската лаборатория. Първоначално се прави разреждане на изследваното съединение със среда в мерителна епруветка, така че то да бъде в двойно по-голяма концентрация от най-високата концентрация, използвана при тестирането. След това в стерилни епруветки се правят 1/2-юд серийни разреждания. След разреждане на веществото, определено количество от всяко разреждане се поставя в съответна ямка от 96-ямковата плака. По този начин върху една плака могат да се изследват до 12 разреждания в по три повторения със всички необходими контроли - контрола за клетките, контрола за вируса, контрола за токсичност, контрола за цвета на лекарството, контрола за средата, и контрола за качеството на пластмасата от която е изработена плаката (за странични неспецифични ефекти). Ако лекарството се изследва само в шест разреждания, на една плака могат да се тестуват едновременно две лекарства. Лекарството се накапва в плаката в обем 100 микролитра.
201
2. Клетки и вирус
Докато се приготвят съответните разреждания на изследваното лекарство, клетките, които ще се използват в теста се промиват и преброяват. Проверява се процентът на живите клетки с трипан блау - теста и ако той е по-нисък от 90%, тези клетки не се използват за изследването. До деня преди теста, клетките се поддържат в експоненциална фаза на растеж, тогава те се пасират в съотношение 1: 2, за да се осигури експоненциалният им растеж по време на провеждане на теста.
За първично тестуване се използват клетъчни линии СЕМ и МТ-2. За култивирането им се използва среда RPMI1640 (ако специално не е посочена друга) с 10% топлинно инактивиран фетален телешки серум (FBS), глутамин и антибиотици.
Клетките се култивират при 37 °C в атмосфера с 5% СО2. В това изследване беше използван вирус HIV-1, изолати IIIB и/или RF, които са получени чрез акутна инфекция.
Накратко, инфектираните с вирус клетки се центрофугират всеки ден (след третия ден от инфектирането им), докато вирусът унищожи всички клетки в културата. Чрез теста за обратна транскриптаза и р2^ ELISA се определя къде количеството на вируса е най-голямо.
Тези 24-часови проби, които имат най-високо вирусно съдържание се обединяват, филтрират и се замразяват на -90 °C. Преди да се проведе теста, вирусът се титрира върху всички налични клетъчни линии за да се определи количеството, което ще се използва в антивирусното изследване.
Обикновено, количеството на вируса, получен чрез акутна инфекция е такова, че използването на 1 микролитър вирус за ямка при изследването на лекарствата дава множественост на инфекция 0.01. Така, една партида вирус, получен по този начин е достатъчна за инфектирането на повече от хиляда плаки, което позволява тестирането на повече от две хиляди различни съединения. Продължителното използване в тестовете на вирус от една партида се отразява положително върху повторимостта на резултатите в голям брой изследвания.
202
Инфектирането на OEM и МТ-2 клетките за провеждане на антивирусните изследвания може да се извърши общо преди посяването в плаките. За целта необходимият за изследването брой клетки се смесва с инфекционния вирус в конична центрофужна епруветка в малък общ обем (около 1-2 mL).
След 4 часа инкубация, инфектираните клетки се довеждат до концентрация 5 х 104 клетки/милилитър със прясна среда за клетъчни култури и се поставят по 100 микролитра в съответните опитни и контролни ямки на плаката. За контрол на токсичността и за контрол на клетките в съответните ямки се посяват неинфектирани клетки със същата концентрация. Тестовете могат да се извършват и с клетки, които да се инфектират след посяването им в плаките. В този случай изследваното лекарство, клетките и вирусът се поставят последователно направо в ямките на плаката. Независимо кой начин ще се използва, тестът ΜΟί е стандартизиран и около шестия ден се получава пълно загиване на клетките в ямките за контрола на вируса.
3. Определяне на инхибирането на СРЕ
След посяването на клетките в плаките и прибавянето на изследваното вещество, те се инкубират 6 дни при 37 °C. Опитът показва, че инкубацията за по-дълъг период (7-8 дни), или посяването в една ямка на по-голям брой клетки (1 х 104) води до значително понижаване на жизнеността на клетките и до стесняване на разликата в стойностите на оптичната плътност на контролите за клетките и вируса при оцветяването с МТТ.
Резултатите от теста за антивирусна активност се отчитат като във всяка ямка от плаката се поставят по 20 микролитра тетразолиум МТТ (5 mg/mL) и се инкубират 4 до 8 часа. След това клетките се разрушават чрез прибавяне на 50 микролитра 20% разтвор на SDS в 0.01 N HCI.
Метаболитните процеси на живите клетки в културата водят до образуването на цветен реакционен продукт, който се измерва спектрофотометрично в ридер за плаки - Molecular Devices Vmax plate reader при дължина на вълната 570 nm. Стойностите на оптичната плътност (O.D.) са функция от количеството на продукта на формазана, което пък е пропорционално на броя на живите клетки.
203
Ридерът за плаки, който се използва е свързан с микрокомпютъра в лабораторията, на който се оценяват и пресмятат получените резултати. От анализа на плаките се получават резултати, които представят информация, включваща необработените данни от стойностите на O.D., изчислените средни стойности на O.D. и процента на потискане на СРЕ на вируса, както и изчисления, включващи ТС50, 1С50 и индекси на антивирусното действие и на специфичността. И накрая, резултатите включват и графика, която представя визуално ефекта на тестираното вещество върху неинфектираните клетки (токсичност) и протектиращия и непротектиращ ефект на веществото върху инфектираните клетки.
II Пълно клетъчно изследване на анти-HIV съединения в Eli Lilly Резултатите, показани в Таблица 1 са обозначени Whole Cell IC50 пМ или 'Whole Cell IC90 rim
A. Цел и материали
Цел: Да се определят 1С50 и СС50 на вещества:
Реактиви и материали
Среда А
Среда A [1%DMSO] (100 микролитра DMSO + 9.9 mL среда А)
SN 123 е използван за инфектиране на клетките (15 mL за 6 плаки) (10 mL за 4 плаки) СЕМ клетки @ [1 х 104] клетки/mL (4 плаки = 40 mL) (6 плаки = 60 mL)
DMSO (необходими 5mL)
35В [в концентрация 10 тМ] (необходими 70 микролитра от всеки) А-D [в концентрация 10 тМ] в 100% DMSO или 6 плаки с обло дъно 96-ямкови плоскодънни 96-ямкови плаки за разрежданията
8-10 кутии стерилни накрайници за автоматични пипети Около 10 таблички
Автоматична пипета Cosiar 12-pette
Допълнителна информация:
1000 клетки/ямка=1 х 104 клетки/mL = 1000 клетки/100 микролитра 200 микролитра = общ обем в ямка
Крайна концентрация на DMSO = 0.25 % Крайно разреждане на Sn123 =1 : 64
Серийно - разредени вещества 35В, A-D, 1 : 3
B. Процедура
1. Подготовка и посяване на клетките, Среда А и Среда А (1% DMSO)
204
а. Номерира се една 96-ямкова плака за клетъчни култури за всяко от ве ществата, подлежащи на тестиране, една за контролна плака и една плака за контролното вещество.
Плака # Описание
1 2 3 4 5 6 Контроли Положителна и Отрицателна 35В А В о Ό D
b. Изброяват се клетките с хе мсшто метър и се ресуспендират в 40 mL или 60 mL Среда А в концентрация [1 х 104] клетки/mL.
Броене на клетките в хемоцитометьр:
Надписват се две епруветки 1 и 2 по 1,8 mL
Поставят се 0.5 mL равномерно разбъркани СЕМ клетки (във фаза на растеж) в епруветка 1.
Поставят се 50 микролитра PBS и 40 микролитра трипан блау в епруветка 2.
Разбъркват се клетките в епруветка 1 и 10 микролитра от тях се слагат в епру ветка 2
Разбъркват се клетките в епруветка 2 и 10 микролитра от оцветените клетки се поставят в хемоцитометьра.
Изброяват се клетките в централния квадрат на камерата с микроскопско уве личение 10 X.
Концентрацията на СЕМ клетките (бссй клетки/mL) в изходната клетъчна сус пензия се определя по следния пачин:
Броят на клетките х 1x10°= Концентрация на СЕМ клетките в [клетки/mL]
c. Поставят се по 200 микролитоа среда А в :
А1 на плаки 2 - 6.
Това са празни проби.
А 4-Н 4 на плака 1.
Това са празни проби.
d. Поставят се по 5 микролитра Соеда А във всички ямки от Редовете A-D на плаки 2-6, освен в А1 (горна~а половина на плаката).
e. Поставят се по 50 микролитра Среда А в ямките А1-D3 на Плака 1 (горната половина на плаката).
f. Поставят се по 50 микролитра Среда А[1 % DMSO] във всички ямки от Вертикални редове (Колони) 1-3 на плака 1.
205
g. Прибавят се по 100 микролитра от клетъчната суспензия [1 х 104] клетки/mL във всички ямки от вертикалните редове 1-3 на плака 1 и във всички ямки (освен А1, която е празната проба) на другите плаки. По този начин се слагат по 1000 клетки/ямка
h. Докато се приготвят разрежданията на изследваното лекарство, плаките се поставят в термостат.
2. Приготвяне на Контролното и Изследваното лекарство (а) Приготвяне на (35В, A-D) 1 : 3 серийни разреждания в плака със 100 % DMSO.
(1) Поставят се по 60 микролитра DMSO във всички ямки от Колони 2-12, Редове А-Е.
(2) Поставят се 70 микролитра от 35В [1 ОтМ] в 100% DMSO в ямка А1.
(3) Поставят се 70 микролитра от А [1 ОтМ] в 100% DMSO в ямка В1.
(4) Поставят се 70 микролитра от В [1 ОтМ] в 100% DMSO в ямка С1.
(5) Поставят се 70 микролитра от С [1 ОтМ] в 100% DMSO в ямка D1.
(6) Поставят се 70 микролитра от D [1 ОтМ] в 100% DMSO в ямка Е1.
(7) Серийно разреждане на (35В, A-D) 1:3 по посока на Колона 12 чрез прехвърляне на 30 микролитра от Колона 1 в Колона 2, след това от Колона 2 в Колона 3 и т.н. до Колона 12. Преди всяко разреждане накрайникът на пипетата се сменя.
(Ь) Приготвяне на плака с 1:10 разреждане в Среда А:
(1) В редове А -Е на новата плака се предвижда по един ред за разреждането 1:10, съответно за всеки ред от предишната плака, в който е разредено лекарството в 100% DMSO.
35В - в Ред А за първото разреждане 1:10.
А - в Ред В за първото разреждане 1:10.
В - в Ред С за първото разреждане 1:10.
С - в Ред D за първото разреждане 1:10.
D - в Ред Е за първото разреждане 1:10.
(2) Поставят се по 180 микролитра от Среда А във всички ямки от редове АЕ, съответстващи на редовете със 100% DMSO. За един ред са необходими 2.5 mL.
(3) Вземат се по 20 микролитра от всяка ямка от всички редове от плаката с разреденото в 100% DMSO лекарство и се прехвърлят в съответната ямка от плаката за 1:10 разреждане.
(с) Приготвяне на плака с 1:100 разреждане в Среда А:
206 (1) Приготвя се по една плака за всяко от трите лекарства, които ще се тестират.
(2) Поставят се по 225 микролитра от Среда А във всички ямки от редовете А, В, D, Е, G и Н, като редове С и F се оставят празни. Използват се по 20 mL Среда А за една плака.
(3) Прехвърлят се по 25 микролитра от всяко съединение от ямките от всеки ред от 1:10 - разрежданията в съответстващите им два реда от плаката за 1:100-разреждането. Всяко прехвърляне се прави с нов накрайник на пипетата.
Лекарство Лекарство
Колона No._____________________Конц. [пМ]_______________Конц, [микролитра]
25000 25,00000
8333 8,33333
2778 2,77778
926 0,92593
309 0,30864
103 0,10288
34 0,03429
11 0,01143
3,18 0,00381
1,27 0,00127
0,42 0,00042
0,14 0,00014
3. Прибавяне на вируса - SN123 в плаките
a. Размразява се вирусът (Sn123) на водна баня 37 °C за около 10 минути.
b. Разрежда се Sn 123 1 :16 чрез прибавяне на 1 mL Sn123xbMl5mL Среда А.
c. Поставят се по 50 микролитра от Sn123 [1:16] в ямки Е1-Н12 от плаки 2-6 и в ямки Е1-НЗ от плака 1
4. Прибавяне на лекарствата към плаките
a. Прибавят се по 50 микролитра от контролните лекарства и от тези, които ще се тестират от ямките с 1 :100 разрежданията, към съответващите им ямки от последните плаки (всяко прехвърляне - с нов накрайник). От един ред от плаката с 1 :100 разреждане се получават 4 реда в последната плака. А1 се оставя за празна проба.
b. Всички плаки се инкубират на 37 °C, 5% СО2 в продължение на 7 дни.
c. На седмия ден се прави Xtt протокол, както следва:
d. Приготвяне на разтвор от Xtt в PMS: (4 плаки = 20mL) (6 плаки = 30mL) (1) Рецепта за 2 mM PMS:
207
BSA
BOC
15.3 mg PMS + 0.5 mL PBS = PMS - [100 mM] 100 микролитра от 100 mM PMS + 4.6 mL PBS = PMS-[2mM] (2) Загряват се 500 mL вода 5 минути в микровълнова фурна (3) Поставят се 20 или 30 mL среда RPMI с фенол рот в центрофужна епруветка от 50 mL (4) Епруветката със средата се поставя в бехера с топлата вода.
(5) Към затоплената среда се прибавят 20 или 30 mg ХТТ. Крайна концентрация на ХТТ = [1 mg/mL], (6) Изчаква се да се разтвори ХТТ и след това се прибавя 200 mL от [2 mM] PMS за 10 mL от ХТТ-разтвора.
е. Прибавяне на разтвора Xtt/PMS към плаките:
(1) Прибавят се по 50 микролитра от XTT/PMS-разтвора във всички ямки от всички плаки.
(2) Плаките се затварят и се инкубират 4 часа на 37°С при 5% СО2.
(3) Плаките се изваждат от термостата, махат се капаците и върху ямките се залепват пластични лепенки.
(4) Съдържанието на плаките се разбърква добре.
(5) Отчитат се резултатите при дължина на вълната 450 пМ, референтна дължина на вълната - 650 пМ.
флуоресцентен тест за инхибитор на HIV протеаза - за определяне на инхибирането на HIV-протеазата
Резултатите, представени в Таблица 1 са означени Pandex (ng/mL)
Използвани са следните съкращения:
говежди албуминов серум
Абутоксикарбонил
208
BrZ - 2-бромобензилоксикарбонил
2-CIZ - 2-хлоробензилоксикарбонил
DCC - дициклохексилкарбодиимид
DIEA - диизопропилетиламин
dtt - дитиотреитол
EDTA - етилендиаминтетраоцетна киселина
FITC - флуоресцеин изотиокарбамил
HEPES- 4-(2-хидроксиетил)-1 -пиперазин-етансулфонова киселина
MES - 4 морфолин етансулфонова киселина
PAM - фенилацетимидометил
TAPS - 3-[трис(хидроксиметил)метил1амино-1-сулфонова киселина
TRIS - трис(хидроксиметил)аминометан
TOS - /?-толуенсулфонил (тозил)
А. Получаване на Протеаза и на фракции~е от Gag
1. Култура от Е. coii К12 L507/oHo10D
Бактериите - Е. coli К12 L507/pHp1CZ, бяха доставени от Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604, под номер NRRL B-18560 (депозирани на 14 ноември, 1989 г.). Бактериите бяха посяти в епруветки, съдържащи 10 mL среда LB (10 g Bacto - триптон, 5 g Bacto - дрождев екс-оакт и 10 g натриев хлорид (воден разтвор) за 1 литър; pH беше доведено до 7.5 и инкубирани една нощ при 32 °C.
Малко количество от нощната култура беше посята на LB-arap (среда LB, с 15 g/L Bacto-arap), съдържащ 12.5 микрограма/mL тетрациклин, така че да се получат единични колонии от Е. coli К12 L507/pHp1 ОС. Получената единична колония беше посята в 10 mL среда LB, съдържаща 12.5 микрограма/mL тетрациклин и инкубирана за една нощ на 32 °C при силно клатене. След ~ова 10 mL от нощната култура бяха посяти в 10 mL среда LB, съдържаща 12.5 микрограма/mL тетрациклин и инкубирани на 32 °C при силно клатене докато бактериите достигнат средна фаза на растеж.
209
2. Култура от Е. coli К12 L507/pHGAG
Бактериите Е. coli К12 L507/pHGAG бяха получени от NRRL под номер NRRL В-18561 (депозирани -14 ноември, 1989 г.). От бактериите Е. coli К12 L507/pHGAG беше получена единична колония, която беше използвана като инокулум за култура, която след това беше инкубирана до средна фаза на растеж, по начина, описан в Стъпка А на метода за култивиране на Е. coli К12 L507/pHp10D.
3. Получаване на протеазна фракция
Култура от Е. coli К12 L507/pHp10D беше инкубирана до средна фаза на растеж в среда LB, съдържаща 12.5 микрограма/mL тетрациклин на 32 °C. След това температурата беше повишена до 40 °C, за да се индуцира генната експресия. Клетките бяха култивирани при тази температура за 2.5 часа и след това бяха бързо изстудени на лед. След центрофугиране, клетките бяха ресуспендирани в 20 mL 50 mmol буфер MES (pH 6.0), съдържащ 1 mmol EDTA, 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF и 10% глицерол (Буфер А). Клетките бяха лизирани с ултразвук в устройство Fisher Model 300 Dismembrator. След центрофугиране при 27 000 х д, супернатантът беше разреден с Буфер А до обем 60 mL и налят в колона (2.0 х 19 cm - QAE-Sepharose, 1 mL/min, 4 °C), еквилибрирана с Буфер А. Колоната беше промивана изократно 180 минути и след това елюирана с натриев хлорид (воден разтвор) в Буфер А, 0-1.0 М градиент за 120 минути. Ензимната активност беше определена с HPLC, като беше използван синтетичен пептид Ser-GIn-Asn-Tyr-Pro-lle-Val, както е описано от Margolin и др. в Biochem. Biophis. Res. Commun., 167, 554-560 (1990); беше измерена продукцията на р1 пептид (Ser-GIn-Asn-Tyr).
Фракциите, показали ензимна активност бяха обединени, доведени до pH 1.2М в амониев сулфат, и налети в хексил-агарозна колона (2.0 х 18 cm), еквилибрирана с буфер А, съдържащ 1.2 М амониев сулфат. Пробата беше аплицирана при режим -1 mL/минута на 4 °C, колоната промита с еквилибриращия буфер за 240 минути (1 mL/минута) и след това елюирана с разтвор на амониев сулфат в Буфер А - обратен линеен градиент 1.2 - 0 М за 120 минути при същия режим на проточност. След това колоната беше промита изократно с Буфер А за 120 минути.
210
Активните фракции бяха обединени, концентрирани до обем 10 mL, като беше използван Amicon stirred cell с мембрана YM-10 и налети в колона MonoS cation exchange (1.0 х 10 cm), еквилибрирана с Буфер А. Пробата беше налята при режим 1 т!7минута при 25 °C. След изократно промиване за 30 минути, протеазата беше елюирана с натриев хлорид (воден разтвор) в Буфер А - 0 - 0.45М линеен градиент, за 40 минути. След това колоната беше промита изократно с Буфер А, съдържащ 0.45М натриев хлорид (воден разтвор) за 30 минути.
Активните фракции бяха обединени, концентрирани до обем 200 микролитра, като беше използван Amicon stirred cell с мембрана YM-10 и след това протеазата беше налята в колона Superose exclusion column - размер 6, еквилибрирана с Буфер А, съдържащ 0.1 М натриев хлорид (воден разтвор). Колоната беше промита изократно с този буфер при режим 0.5 mL/минута, при което протеазата беше елюирана (като единичен връх на кривата, получена при мерене на фракциите).
QAE-Сефарозата и хексил агарозата бяха доставени от Sigma Chemical Company. Superose 6 и MonoS колоните бяха доставени от Pharmacia. Буферите и химикалите бяха доставени от Sigma.
Получаване на фракция Gag
Аналогично, култура от Е. coli К12 L507/pHGAG беше инкубирана до средна фаза на растеж на 32 °C и температурата беше повишена до 40 °C. Клетките бяха култивирани при тази температура за 4-5 часа, бързо изстудени на лед и центрофугирани, след което бяха ресуспендирани в 8 mL лизиращ буфер, съдържащ 5 mg/mL лизозим. Лизиращият буфер съдържа: 50 mM Tris-Hcl (pH 7.8), 5 тМ EDTA, 1 тМ DTT, 100 тМ NaCI, 1 микрограм/mL Е64 и 2 микрограма/mL aprotinin. Клетките бяха лизирани за 3060 минути на 4 °C, след това бързо разрушени с ултразвук в Branson Cell Disrupter при 60% мощност три пъти за по 20 секунди, като след всяка обработка с ултразвук се изстудяваха. След това културата беше центрофугирана при 15 000 х д. Супернатантът, който съдържа незрелия gag-протеин, беше частично пречистен чрез хроматография на колона Sephadex G-50 и след това - съхраняван на -20 °C в лизиращ буфер с 50% глицерол.
211
В. Приготвяне на Субстрат: Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-GlyLys-(Ne-FITC)-OH (a = Алфа, е = Епсилон)
1. Получаване на амино-терминалния биотинилиран пептид
Протектираният пептид - смола Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-lle-Val-GlyLys(2-CIZ)-OCH2-PAM-CMona беше синтезиран на синтезатор за пептиди Advanced Chemtech Model 200 със скала 1.5 mmol, по стандартен протокол. Аминотерминапната ДВос група беше отстранена с 50% разтвор на трифлуорооцетна киселина в метилен хлорид и получената смола беше неутрализирана с 5% разтвор на диизопропилетиламин (DIEA) в метилен хлорид. Към смолата бяха добавени 1.1 g (4.5mmol) биотин, разтворен в 20 mL диметилсулфоксид и след това - 4.5 mmol дициклохексилкарбодиимид (DCC), разтворен в 9 mL метилен хлорид. Получената реакционна смес беше разредена до 40 mL с 11 mL метилен хлорид и оставена да реагира за около 5 часа. Реакционният разтвор беше концентриран, смолата беше промита последователно с диметилсулфоксид, диметилформамид и метилен хлорид и след това неутрализирана с 5% DIEA в метилен хлорид. Тази реакция беше проведена двукратно, като времето беше удължено до 12 часа/реакция. Анализът на смолата, извършен с нинхидрин, показа пълно завършване на реакцията на биотина с аминогрупата на глицина. Полученият пептид беше добре промит с диметилформамид и метилен хлорид и изсушен, при което бяха получени 4.3 g (98%) добив.
2. Депротектиране
Пептидът беше депротектиран и освободен от смолата чрез обработка с 50 mL разтвор на хидрофлуорна киселина/m-крезол при 0 °C за 1 час. След като хидрофлуорната киселина беше отстранена чрез вакуумна дестилация, m-крезола беше екстрахиран от реакционната смес със 100 mL диетилов етер. След това пептида беше разтворен в 50% воден разтвор на оцетна киселина, замразен и лиофилизиран, при което бяха получени 2.14 д.
3. Пречистване
Полученият пептид, биотинилиран на амино-края си, беше разтворен в 200 mL 5% воден разтвор на ацетонитрил, съдържащ 0.1% трифлуорооцетна киселина и след
212 това филтриран през филтър 0.22 микрона. Гслученият разтвор беше налят в октадецил-силициева колона (Vydac С-18), (2.2x25 cm) с обратни фази, еквилибрирана със същия буфер. Пептидът беше елюиран с 855 минути линеен градиент на ацетонитрил (7.5 - 25 %) при режим 2 mL/минута със събиоане на фракциите. Тези фракции бяха анализирани чрез аналитична HPLC, на колс-а Vidac С-18, 4.6 х 250 mm, с подобен буфер. Фракциите, съдържащи желания материал бяха обединени, замразени и лиофилизирани, като бяха получени 1.206 g от пептида (62% добив).
Аминокиселинният анализ на изолира-ия биотинилиран пептид показа следните стойности, сходни на теоретичните: Asn VI; Ser 0.96; Gin 1.1; Pro 1.1; Gly 2.1; Vai 0.80; lie 0.78; Tyr 1.1; Lys 1.1. При мас-спектрсметрията c бомбардиране c бързи атоми беше получен връх на графиката при стой-сот 1288, което съвпада с теоретичните стойности.
4. Белязане
Пречистеният биотинилиран пептид беше белязан с флуоресцентен маркер в своя С-терминален край, за да бъде използван в Pandex-теста. Първоначално 1.206 g (0.936 mmol) от биотинилирания пептид бяха сазтворени в 100 mL 0.1 М натриев борат, pH 9.5. След това към него беше прибавен разтвор от 3 g (7.7 mmol) флуоресцеин изотиоцианат в 15 mL диметилсулфоксид на 10 савни порции в продължение на два часа. Един час след прибавянето на последната тооция, pH на разтвора беше доведено до 3 с 5N солна киселина, при което се получи преципитат, сед това отделен чрез центрофугиране.
Полученият разтвор на пептида беше доведен до pH 7.8 с 5N натриева основа и след това разреден до 200 mL с 0.1 М амс-иев ацетат, pH 7.5. След филтриране през филтър 0.22 микрона, разтворът беше налт в колона Vidac С-18 (2.2x25 cm), еквилибрирана с 5% разтвор на ацетонитрил в 0.1 V амониев ацетат (pH 7.5). Пептидът беше елюиран от колоната с 855 минути линеен тоадиент на ацетонитрил (7.5-25%) при режим 2 mL/минута със събиране на фракциите. фракциите бяха анализирани чрез аналитична HPLC. След това, фракциите, съдържащи пептида бяха обединени, замразени и лиофилизирани, като бяха получени 190.2 mg от веществото (12%).
213
Аминокиселинният анализ на изолирания пептид показа следните, сходни на те оретичните, стойности: Asn 1.1; Ser 1.0; Gin 1.ι; Pro 1.1; Gly 2.1; Vai 0.80; lie 0.8; Tyr 1.1; Lys 1.0. При мас-спектрометрията c бомбардиране c бързи атоми беше получен връх на графиката при стойност 1678, което съвпада с теоретичните стойности.
5. флуоресцентен тест на Инхибитара на HIV-протеазата
Във флуоресцентния тест на Инхибитора на HIV-протеазата бяха използвани следните буфери и разтвори:
Буфер MES-ALB: 0.05М 4-морфолин етан сулфонова киселина, pH 5.5 0.02М NaCI 0.002М EDTA 0.001 М DTT 1.0 mg/mL BSA
Буфер TBSA: 0.02М TRIS 0.15V NaCI
1.0 mg/mL BSA
Разтвор на перлички,натоварени с аЕидин
0.1% разтвор от частици за тест с авидин - Fluoricon (Авидин, конюгиран върху перлички от полистирен, с диаметър 0.6-0.8 микрона, в Буоер TBSA
Ензимен разтвор:
IU/mL пречистена HIV-1 протеаза в Буфер MES-ALB (1 IU = количеството ензим, което хидролизира 1 микромол субстрат за 1 минута при 37 °C)
214
Във всяка ямка на облодънна 96-ямкова плака се поставят по 20 микролитра от ензимния разтвор и след това по 10 микролитра от оценяваното съединение, разтворено в 20% воден разтвор на диметилсулфоксид. Пречистена HIV-1-протеаза беше получена по описания по-горе начин. Получената смес се инкубира 1 час на стайна температура и след това във всяка ямка се добавят по 20 микролитра от разтвора, съдържащ субстрата - приготвен, както е описано по-горе, в MES-ALB буфер (1.5 микролитpa/mL). Плаките се инкубират 16 часа на стайна температура и след това във всяка ямка се добавят по 150 микролитра MES-ALB буфер.
Във всяка ямка на друга 96-ямкова облодънна плака - Pandex се поставят по 25 микролитра от разтвора, съдържащ натоварените с авидин перлички. След това, към всяка ямка се прибавят по 25 микролитра от разредения инкубационен разтвор, приготвен в първата плака. Съдържанието на ямките се размесва добре и след това плаките се поставят в Pandex - апарат, промиват се и се отчитат, флуоресценцията на пробите се възбужда при дължина на вълната 485 nm, а отчитането на предизвиканата епифлуоресценция - при 535 nm.
Резултатите (1С50), получени при флуоресцентния тест на съединението, обект на настоящото изобретение, са показани в таблици 1, 2 и 3 по-долу. Всички стойности са сравнени с положителната контрола, която е [1S-(7R*,4R*,5S*)]-N-(1-(2-aMHHO-2оксоетил)-2-оксо-3-аза-4-фенилметил-5-хидрокси-6-(2-(14-бутиламино-1 -оксометил)фенил)хексил)-2-хинолин карбоксамид.
Данните за активността на примерните съединения, посочени в настоящото изобретение са показани в Таблици 1,2 и 3 по-долу и в посочените по-горе примери. Резултатите, дадени в скоби се отнасят за Пример 1 от Публикуваната заявка за Европейски Патент 0 526 009 А1 = 35В в същия тест.
215
ТАБЛИЦА 1
Резултатите, показани в скоби се отнасят до Пример 1 от публикуваната Европейска патентна заявка 0 526 009 А1-35В в същия тест
Пример Цялата клетка IC50 пМ Цялата клетка ICgg ПМ SRI СЕМ ng/ml SRI МТ2 ng/ml Pandex ng/ml
12 15 (69) 16,5 24,3 Тд3 11,4C
28 *35,7* (41,17) *91,8* (76,45)
3 96,1 (70,00) 286,3 (237,3) 151,2 21,3 11,6U
22 399,9 (74,8) 798 (257,8) 136 53
21 414,28 (41,17) 886,16 (76,45) 443 427 ~7^
20 186,11 (43.96) 671,15 (92,17) 153 144 85'
37 зз3
a) 35В 3,1 ng/ml; b) 35В 2,7 ng/ml; с) 35В 9,6 ng/ml; d) 35В 0,48 ng/ml;
е)35В 0,7 ng/ml; f) 35В 1,3 ng/ml ** тестувана като мезилатна сол
Пример Цялата клетка IC50 пМ Цялата клетка I Cgo η Μ SRI СЕМ ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
25 211 169 To” 14,3d
26 56 (70) 165,7 (237,3 49,7 49,0 2,0e
b) 35В 0,63 ng/ml; d) 35В 9,3 ng/ml; 3) 35В 0,65 ng/ml
216
Пример Цялата клетка IC50 η Μ Цялата клетка ICgg Π Μ SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
12 15 (69) 16,5 24,3 2,8U 11,4b
23 2,39 (9,93) 19,0 (53,5) 8,62 6,27 “0^ 0,16d
92 2,01 57,02 <0,16f
24 25 (19) 67 (74,8) 41.4 46.4 2 8e 84 % /20d
b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 9,3 ng/ml; d) 35B 0,63 ng/ml;
е) 35B 0,48 ng/ml; f) 35B 1,24 ng/ml
Пример Цялата клетка IC5o η Μ Цялата клетка ICgQ ПΜ SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
29 1587,6 4455,7
23 2,39 (9,93) 19,0 (53,5) 8,62 6,27 0,2“ 0,16a
31 430,05 884,09
32 539,47 2307,2 1.5“
38 35e
39 8'
90 “27s
30 366.63 735,75 5,0“
a) 35B 1,2 ng/ml; b) 2,7 ng/ml; c) 35B 2,9 ng/ml;
d) 35B 0,63 ng/ml; е) 35B 2,3 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml;
g) 35B 1,24 ng/ml;
217
Пример Цялата клетка 1 СЕМ 1Сд0 (пМ) Цялата клетка 1 СЕМ IC50 (пМ) SRI СЕМ IC50 (ng/ml) SRI МТ2 IC50 (ng/ml) Pandex ng/ml
12 47,77 (? ?) 91,80* (76,45) 73,15 (78,01) 15 (69) 35,71* (41,17) 22,28 (31,33) 16,5 11,8 24,3 10,0 9,4U 11,4b
3 286,3 (165,7) 96,1 (70) 15.2 11.3 21,3 21,5 11,6d
11 114 (9) 420 338 649 387 13,7°
a) 35В 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e)35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml;
i) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест
к)35В 1,4 ng/ml; I) 35В 2,1 ng/ml * тестувана като мезилатна сол
Пример Цялата клетка 1 СЕМ IC90 (пМ) Цялата клетка 1 СЕМ ^50 (пМ) SRI СЕМ IC50 (ng/ml) SRI MT 2 IC50 (ng/ml) Pandex ng/ml
1 1000 1380 1310 1500 462°
18 738,75 (70,67) 256 231 254 232 “ад5
7 323 (19) 617 1330 2330 970 18,5° 221°
14 2550 1240 1610 1290 787°
a) 35В 3,1 ng/ml; b) 35В 2,7 ng/ml; с) 35В 0,38 ng/ml; d) 35В 0,48 ng/ml; е)35В 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml;
i) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест
к)35В 1,4 ng/ml; I) 35В 2,1 ng/ml * тестувана като мезилатна сол
218
Пример Цялата клетка 1 СЕМ ICgo (ПМ) Цялата клетка 1 СЕМ Ιθ50 (пМ) SRI СЕМ Ю-о (ng/ml) SRI MT 2 IC50 (ng/ml) Pandex ng/ml
5 4970 4430 7810 5030 1000c
17 2900 2500 8990 5390 ^346°
9 -527°
8 5Ж
a) 35В 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e)35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml;
i) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест
к)35В 1,4 ng/ml; I) 35В 2,1 ng/ml * тестувана като мезилатна сол
Пример Цялата клетка 1 СЕМ IC90 (η Μ) Цялата клетка 1 СЕМ IC50 (пМ) SRI СЕМ IC50 (ng/ml) SRI MT 2 IC50 (ng/ml) Pandex ng/ml
16 12?
15 '430 1590 1680 1740 18?
36 2430 1730 1870 2300 93e
82 1581
a) 35В 3,1 ng/ml; b) 35В 2,7 ng/ml; с) 35В 0,38 ng/ml; d) 35В 0,48 ng/ml; е)35В 1,5 ng/ml; f) 35В 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест
к)35В 1,4 ng/ml; I) 35В 2,1 ng/ml * тестувана като мезилатна сол
219
Пример Цялата клетка 1 СЕМ IGgo (ПМ) Цялата клетка 1 СЕМ ICso (пМ) SRI СЕМ ю50 (ng/ml) SRI MT 2 IC5o (ng/ml) Pandex ng/ml
80 27,94 8,99 0 3% ot20k 4
78 66,48 (73,81) 8,64 (19,96) 2040 34,1 45,8 1640 80,0 80,0 W
2 1380 108О 1580 1630 “SOO71
a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e)35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml;
i) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест;
к)35В 1,4 ng/ml; I) 35В 2,1 ng/ml ’ тестувана като мезилатна сол
Пример Цялата клетка 1 СЕМ ICgo (пМ) Цялата клетка 1 СЕМ IG50 (пМ) SRI СЕМ '^50 (ng/ml) SRI MT 2 IC50 (ng/ml) Pandex ng/ml
19 16,10 (52,77) 41,96 (101,17) од?
33 39,54 (22,02) 200,15 (80,07) 2U
34 149,05 (22,80) 564,04 (80,07) 5,4υ
35 501 156 519 368 ~73c
a) 35В 1,5 ng/ml; b) 35В 1,2 ng/ml; с) 35В 2,3 ng/ml; d) 35В 1,9 ng/ml;
е) Резултатите, поставени в скобки се отнасят до 35В в същия тест * тестувана като мезилатна сол
220
ТАБЛИЦА 2
Пример 74 I
IC50 = 0,3 пМ
IC50 = 4,06 пМ
IC50 = 9,74 пМ (Pandex) (Всички клетки) (Всички клетки)
Пример 75
IC50 = 14,5 пМ (Всички клетки)
IC50 = 56,1 пМ (Всички клетки)
ТАБЛИЦА 3
Инхибиторна активност
Пример Nr. флуоресцентен тест IC. в цд/тБ
Контрол 1,0
1 962
2 1083
3 24,2
4 1425*
5 2631
6 513*
7 255*
8 16,4
9 17
10 N.T.
11 5,1
12 8,3*
13 346
14 101
15 377
16 329
17 269*
18 67,2*
19 0,32
20 6,5
21 9,4
22 0,73
23 0,25
24 5,8
25 3,2
26 3,1
27 N.T.
28 N.T
29 1,7
30 4,2
31 1,2
221
0,52
1.7
4.5
31.7
27.5
15,2
5,3
0,010
0,006
0,106
0,540
0,07
0,133
0,063
0,091
0,177
0,086
0,12
0,50
0,281
0,055
0,077
0,112
0,094
0,8
0,18
0,350
0,4
1,6
0,198
0,250
0,113
0,39
0,274
0,54310
IC35(15)**0,105
0,18
0,63
1,94
N.T.
* не е тествано пресметната стойност концентрацията на инхибитор не надхвърля 15 цд/т!_
222
ТАБЛИЦА 4
Примерни структури на съединения съгласно настоящето изобретение
223
224
225
226
227
228
229
230
OH
231
232
OH
233
234
ΗχΝ
235
OH
236
HfN
237
238

Claims (6)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (1) където
    Qt и Q2, независимо едно от друго се избират измежду водород и заместен и незаместен алкил и арил и и Q2 могат да образуват пръстен с G;
    Q3 се избира от меркапто и заместен или незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, амино, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл и арил;
    Q4-Q8 независимо едно от друго се избират от водород, хидроксил, меркапто, нитро, халоген, O-J, където J е заместена или незаместена хидролизуема група, заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, сулфинил, сулфонил, амино, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл, арил и където Ц е единична връзка, -0 или -N, и още където L4 за предпочитане е алкил, хидроксил, алкоксил или водород; и още - когато едно или поведе от Q4-Q8 заедно могат да бъдат членове от пръстен;
    Y и G независимо едно от друго се избират от кислород, -N-H, -N-алкил, сяра, селен, и два водородни атома;
    D е въглерод или азот, и където D е единично свързано с всеки от атомите на съседния пръстен;
    Е е въглерод или азот;
    240
    Qg се избира от водород, халоген, хидроксил, меркапто, и заместен или незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетет, амино, алкил, и арил, където Q9 може да представлява част от пръстен;
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който по желание може да бъде допълнително заместен; и
    В е въглероден пръстен или хетероцикъл, който по желание може да бъде допълнително заместен;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    2. Съединение или фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където Q3 се избира от заместен или незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, алкил, циклоалкил, наситен или частично наситен хетероцикъл, и арил.
    3. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където Q3e избрано от заместен или незаместен арилоксил, тиоетер и арил.
    4. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където Q3ce избира от заместен или незаместен арил и тиоарил.
    5. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където Q3ce избира от наситен или ненаситен фенил, тиофенил, нафтил и тионафтил.
    6. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където Q3 се избира от заместен или незаместен фенил и тиофенил.
    7. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 1, където Q3 се избира от заместен и незаместен фенил;
    8. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 1, където Q3 се избира от заместен или незаместен тиофенил;
    9. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където:
    най-малко едно От и Q2 представляват заместен или незаместен алкил;
    Q4 и Qs независимо едно от друго се избират от водород, хидроксил, халсген, O-J, където J е заместена или незаместена хидролизуема група, и заместен и незаместен алкоксил, амино, алкил и 1бС(О)[_4, където L6 е единична връзка, -0 или -N, и
    241 още където 1_4 е за предпочитане алкил, хидроксил, алкоксил или водород; и още - когато един или повече от Q4-Q8 могат да образуват част от пръстен;
    Y и G по отделно са кислород;
    D е азот;
    Q9 е водород;
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който е ароматен или частично наситен 5-7-членен моноцикличен пръстен, който може по желание да бъде допълнително заместен; и
    В е хетероцикъл, който е наситен или частично наситен 8-12-членен полицикличен пръстен, който може по желание да бъде допълнително заместен.
    10. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, апкил, циклоалкил, наситен или частично наситен хетероцикъл и арил.
    11. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен или незаместен арилоксил, тиоетер и арил.
    12. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен или незаместен арил и тиоарил.
    13. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен и незаместен фенил и тиофенил.
    15. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен и незаместен фенил.
    16. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 9, където Q3 се избира от заместен и незаместен тиофенил.
    17. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 9, където:
    едно от Q1 и Q2 е заместен или незаместен алкил, а другото е водород;
    Q4 е алкил;
    Q5 е хидроксил или -O-J е хидролизуема група, или заместен или незаместен алкоксил или амино;
    Е е въглерод;
    242
    А е въглероден пръстен, който е ароматен, 5-6-членен моноцикличен пръстен, който по желание може допълнително да бъде заместен; и
    В е хетероцикъл, който е наситен или частично наситен, 8-10-членен полицикличен пръстен, който по желание може да бъде допълнително заместен.
    18. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен и незаместен апкоксил, арилоксил, тиоетер, алкил, циклоапкил, наситен или частично наситен хетероцикъл и арил.
    19. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен и незаместен арилоксил, тиоетер и арил.
    20. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместени незаместен арил и тиоарил.
    21. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен или незаместен фенил, тиофенил, нафтил, и тионафтил.
    22. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен или незаместен фенил и тиофенил.
    23. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен и незаместен фенил.
    24. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 17, където Q3 се избира от заместен и незаместен тиофенил.
    25. Съединение или фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 17, където:
    едно от Q·] и Q2 е третичен алкил, а другото е водород;
    Q4 е метил;
    Q5 е хидроксил, амино, или -O-J, където J е заместена или незаместена хидролизуема група;
    А е фенил; и
    В е хетероцикъл, който е наситен, 9-10-членен бицикличен пръстен, който по желание може да бъде допълнително заместен.
    243
    26. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл и арил.
    27. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен и незаместен арилоксил, тиоетер и арил.
    28. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен и незаместен арил и тиоарил.
    29. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен или незаместен фенил, тиофенил, нафтил и тионафтил.
    30. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен или незаместен фенил и тиофенил.
    31. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен и незаместен фенил.
    32. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 25, където Q3 се избира от заместен и незаместен тиофенил.
    33. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 25, където В е декахидроизохинолинил или октахидротиено [3,2-с] пиридинил.
    34. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, където:
    едно от Q! и Q2 е заместен или незаместен алкил, другото е водород;
    Q3 се избира от тиоетер и арил;
    Q4-Q8 по отделно се избират от водород, хидроксил, халоген, -O-J, където J е заместен или незаместена хидролизируема група, и заместен и незаместен алкоксил, амино, алкил, и ЦСр)!^, където Ц е единична връзка, -0 или -N, и още, където 1_4 е за предпочитане алкил, хидроксил, алкоксил или водород; и още - когато едно или повече от Q4-Q8 може да образува част от пръстен;
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който е ароматен или частично наситен, 5-7-членен моноцикличен пръстен, който по желание може да бъде допълнително заместен; и
    244
    В е хетероцикъл, който е наситен или частично наситен, 8-10-членен полицикличен пръстен, който може по желание да бъде допълнително заместен.
    35. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 34, където В е хетероцикъл, който е наситен, 9-10-членен бицикличен пръстен, който може по желание да бъде допълнително заместен.
    36. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 35, където
    Be където и М2, независимо едно от друго, се избират от водород, меркапто, хидроксил, и заместен и незаместен тиоетер, алкил, алкоксил, арилоксил, амино, петчленен хетероцикъл и въглероден пръстен, сулфинил, сулфонил и ацил, а Кф и М2 могат да образуват част от пръстен с до 10 члена.
    37. Съединение с формула или негово пролекарствено средство или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    245
    38. Стереоизомер от съединението съгласно претенция 37, който има формула или тяхно пролекарствено средство или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    5 39. В основни линии чист стереоизомер, пролекарствено средство или сол, съгласно претенция 38.
    40. В основни линии чист стереоизомер съгласно претенция 39.
    41. Съединение с формула
    42. Стереоизомер от съединението съгласно претенция 41, който има формула • CHjSOjH о
    246
    43. В основни линии чист стереоизомер съгласно претенция 42.
    44. Съединение с формула
    45. Стереоизомер от съединението съгласно претенция 41, който има формула •НС1
    46. Съединение с формула
    247
    47. Стереоизомер от съединението съгласно претенция 46, което има формула
    48. В основни линии чист стереоизомер съгласно претенция 47.
    или негови пролекарствени средства или негова фаомацевтично приемлива сол. ю 50. Стереоизомер на съединението съгласно претенция 49, което има формула или негово пролекарствено средство или негова фармацевтично приемлива сол.
    51. В основни линии чист стереоизомер, пролекарствено средство или сол, съгласно претенция 50.
    15 52. В основни линии чист стереоизомер съгласно претенция 51.
    53. Съединение или фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 4, при което:
    248 едно от Q! и Q2 е t-бутил;
    Q3 е тиофенил или фенил; и
    Q5 е хидроксил или -O-J.
    54. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, при което:
    едно от Q-i и Q2 е t-бутил, а другото е водород; Q3 е тиофенил или фенил;
    Q4 е метил;
    Q5 е хидроксил или -O-J;
    Q6, Q7 и Qs са водород;
    и Y и G са кислород;
    D е азот;
    Е е въглерод;
    Q9 е водород
    А е фенил; и
    Be
    Qi при което М, и М2, независимо едно от друго, са избрани от водород, меркапто, хидроксил, и заместен или незаместен тиоетер, алкил, алкоксил, амино, пет-членен хетероцикъл и въглероден пръстен, сулфинил, сулфонил, и ацил, а Кф и М2 могат да образуват част от пръстен с до 10 члена.
    55. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 54, при което Mj и М2 независимо едно от друго могат да имат от нула до осем неводородни атома.
    249
    56. Съединение или фармацевтично приемлива сол,съгласно претенция 1, при което:
    едното от Q1 и Q2 е t-бутил, а другото е водород;
    Q3 се избира между меркапто и заместен и незаместен алкоксил, тиоетер, амино, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл и арил;
    Q4 е метил;
    Q5 е хидроксил или -O-J;
    Q6, Q7 и Q8 са водород;
    и Y и G са кислород;
    D е азот;
    Е е въглерод;
    Qg е водород;
    А е фенил; и
    В е декахидроизохинолинил или октахидро-тиено [3,2-с] пиридинил.
    57. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 56, при което:
    Q3 е тиоетер;
    58. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, при което:
    едното от Q, и Q2 е t-бутил, а другото е водород;
    Q3 е тиоарил;
    и Y и G са кислород;
    D е азот;
    Е е въглерод;
    Q9 е водород
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който по желание може допълнително да се замести; и
    В е декахидроизохинолинил или октахидро-тиено [3,2-с] пиридинил.
    59. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 58, при което:
    250
    А е въглероден пръстен;
    Q4 е хидроксил, или заместен или незаместен алкоксил, тиоетер или алкил; и
    Q5 е хидроксил, -О-J или заместен или незаместен алкоксил.
    60. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 59, при което:
    А е фенил;
    Q4е алкил; и
    Q5 е хидроксил или -ОРО(ОН)2.
    61. До голяма степен чистият стереоизомер от претенция 45.
    62. Съединение или фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 58, при което:
    Q3 е тиофенил.
    63. Фармацевтичен състав, съдържащ:
    (а) ефективно количество от съединението от формула (1) при което:
    (ф и Q2 са, независимо едно от друго, избрани от водород и заместен или незаместен алкил и арил, а и Q2 могат да образуват пръстен с G;
    Q3 се избира от меркапто и заместен и незаместен алкоксил, арилоксил,тиоетер, амино, алкил, циклоалкил, наситен и частично наситен хетероцикъл, и арил;
    Q4-Q8, независимо едно от друго, се избират от водород, хидроксил, меркапто, нитро, халоген, -О-J, при което J е заместена или незаместена хидролизуема група, и заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, сулфинил, сулфонил, амино, алкил, циклоалкил, L6C(O)L4, където L6 е единична връзка, -0 или -N, и още където L4 е за
    251 предпочитане алкил, хидроксил, алкоксил или водород, наситен или частично наситен хетероцикъл и арил, и още - където едно или повече от Q4-Q8 могат да бъдат член от спиро пръстен и всеки две от Q4-Q8 заедно могат да бъдат членове на пръстен;
    Y и G се избират, независимо един от друг, от кислород, -N-H, -N-алкил, сяра, селен, и два водородни атома;
    D е въглерод или азот, и където D е свързан с единична връзка с всеки от атомите от съседния пръстен;
    Е е въглерод или азот;
    Q9 се избира от водород, халоген, хидроксил, меркапто, и заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, амино, алкил, и арил, при което
    Qg може да образува част от пръстен;
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който може по желание да бъде допълнително заместен;
    В е въглероден пръстен или хетероцикъл, който може по желание да бъде допълнително заместен;или тяхна фармацевтично приемлива сол; и (Ь) е техен фармацевтично приемлив носител.
    64. Метод за инхибиране на HIV протеаза, състоящ се от администрирането на гостоприемник на ефективно количество съединение от формула (1) където:
    Q! и Q2, независимо едно от друго, се избират от водород и заместен и незаместен алкил и арил, и и Q2 могат да образуват пръстен с G;
    252
    Q3 се избира от меркапто и заместен и незаместен алкокси, арилокси, тиоетер, амино, алкил, циклоалкил,наситен или частично наситен хетероцикъл, и арил;
    Q4-Q8, независимо едно от друго, се избират от водород, хидроксил, меркапто, нитро, халоген, -O-J, където J е заместена или незаместена хидролизума група, и заместен и незаместен алкоксил, арилоксил, тиоетер, сулфинил, сулфонил, амино, алкил, циклоалкил, L6C(O)L4, където 1_6 представлява единична връзка, -0 или -N, и още 1_4 е за предпочитане алкил, хидроксил, амкоксил или водород, наситен или частично наситен хетероцикъл и арил, и още - където едно или повече от Q4-Q8 заедно могат да бъдат членове на един пръстен;
    Y и G, независимо един от друг, се избират от кислород, -N-H, -N-алкил, сяра, селен и два водородни атома;
    D е въглерод или азот, и където D е свързан с единична връзка към всеки от атомите в съседния пръстен;
    Е е въглерод или азот;
    Q9 се избира от водород, халоген, хидроксил, меркапто, и наситен и ненаситен алкоксил, арилоксил, тиоетер, амино, алкил, и арил, при което Q9 може да образува част от пръстен;
    А е въглероден пръстен или хетероцикъл, който по желание може допълнително да бъде заместен; и
    В е въглероден пръстен, който по желание може допълнително да бъде заместен или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    65. Съединение от формула 1 (А) он
    253 където
    Z е група със следната структура където:
    а е 1, 2, 3, 4 или 5;
    b е 1 или 2 с е 1, 2, 3, 4;
    всяко R2, независимо едно от друго, е водород, хидрокси, тиол, хало, амино,
    СгС4 алкиламино, ди (С-,-С4) алкиламино, нитро, карбокси, С-|-С6 алкил, ф-Сф алкокси, ю С,-С6 алкилтио, хало (СЦ-СЦ алкил, хидрокси (СгС4) алкил, С-|-С6 алкилтио (СгС6) алкил, Cj-C4 алкоксикарбонил, карбамоил, N-fCrC^ алкилкарбамоил (СгС4) алкилсулфонил, Ν,Ν-λη^-Ο,ι) алкилкарбамоил, или СгС4 алкисулфониламино;
    А1 и А2, независимо едно от друго са -СН2 или -H(R8)-;
    А3 и А4, независимо едно от друго, са -СН- или -N-;
    15 А5 и А6, независимо едно от друго, са -СН2- или -N(R9)-;
    254
    А7 и А8, независимо едно от друго, са -СН- или -N-; R8 е водород или СгС4 алкил;
    R1 е арил или -S-арил;
    X е група със структура:
    R3 R3 където:
    R е водород, С,-С4 алкил, или -СН2-пиридил;
    R3 е група със структура:
    ю 1)-C(O)-NR4R4, р е 4 или 5;
    R4 на всяко срещано място е независимо водород, С-|-С6 алкил или хидрокси (СгС4) алкил, и
    15 R5 и R6, независимо едно от друго, се избират от водород, хидрокси, СгСвалкил, С,-С6 алкокси, или хидрокси (СгС4)алкил; при условие че:
    255
    1) едното от А1 и А2 трябва да бъде -N(R8)-;
  2. 2) А1 и А2 не могат и двете да бъдат -N(R8)-;
  3. 3) А3 и А4 и двете не могат да бъдат -N-;
  4. 4) едното от А5 или А6 трябва да бъде -N(R9)-;
  5. 5) А5 и А6 не могат и двете да бъдат -N(R9)-;
  6. 6) А7 и А8 не могат и двете да бъдат -N-;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    66. Съединение съгласно претенция 65. при което
    Z е група със структура:
    R2 е водород, хидрокси, С;-С4 алкил, хало, амино, нитро, или трифлуорометил; а е 1, 2 или 3;
    с е 1; и
    R3 е -C(O)NR4R4;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    67. Съединение съгласно претенция 66. при което Z е:
    256
    R2 е водород, метил, етил, пропил, хлоро, флуоро, хидрокси или амино;
    Хе
    R е -СН2-пиридил;
    R1 е фенил или-S-фенил; и
    R3 е C(0)NH(R4) или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    68. Съединение съгласно претенция 67, при което Z е:
    R2a е метил, етил или пропил;
    R20 е водород, хидрокси или амино;
    R2c е водород, хидрокси или амино;
    R3 е -C(O)NH(t-6ywi);
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    69. Съединение съгласно претенция 68, което е
    257 [38-(3/?*,4а/?*,За/?*,2’’/:?*/3'Я’*)]-2-[2'-хидрокси-3’-фенилметил-4’-аза-5'-оксо-5’-(2”пропил-3”-хидроксифенил)пентил] декахидрс/зохинолин-З-М-Абутилкарбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    70. Съединение съгласно претенция 68, -оето е [38-(ЗЯ’*,4аЯ’*,За/?*,2'/?*,3'/?*)]-2-[2,-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5'-(2”пропил-3”-хидроксифенил)пентил] декахидрс/зохинолин-З-ЬН-бутилкарбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    71. Съединение съгласно претенция 67, което е [33-(ЗЯ’*,4а/?*,ЗаЯ’*,2’/?*,37?*)]-2-[2'-хидрокси-3'-фенилтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’-(3”хидрокси-2”-метилфенил)пентил]-4-пирид-3”-игметил пиперазин 2-М-Абутилкарбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    72. Съединение съгласно претенция 66. което е [Зв-('ЗЯ|*)4а/?*,За/[?*,‘2'Я’*,3'Я’*у)]-2-[2'-хидрокси-3!-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’-(1 ,2,3 ,4”-тетрахидроизохинолин-5-ил)пентил]деках/дроизохинолин-3-МЧ-бугил карбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    73. Съединение съгласно претенция 67. което е [Зв-(3/?*,4а/:?*,За7?*,2’'Л’*,3'А*)]-2-[2’-хидрокси-3‘-фенилметил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2'’метил-3”-хидроксифенил)пентил] декахидрс/зохинолин-З-ЬИ-бутилкарбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    74. Съединение съгласно претенция 67, което е [38-(3/?*,4аЯ,*,5а/?*,2'/?*,3'/5’*)]-2-[2’-хидрокси-3’-фенилметил-4,-аза-5'-оксо-5|-(2”-етил3”-хидроксифенил)пентил] декахидроизохинслин-З-ГМ-бугилкарбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    75. Съединение с формула 1 (В) он
    258 където:
    R1 е арил, или -S-арил;
    X1 е група с формула
    Т2 е водород, хало, или СгС4 алкил;
    R3 е група със структура:
    259
    R4, където и да се среща, независимо ст останалите е водород, φ-ϋθ алкил или хидрокси (СгС4) алкил; и
    R4 и R6 независимо едно от друго се избират от водород, хидрокси, СгС6 ал5 кил, СгС6 алкокси или хидрокси (СгС4) алкил;
    Z1 е група със структура :
    R7 R1
    ю където: а е 1,2, 3, 4 или 5; b е 1 или 2; с е 1 или 2; d е 1,2, 3 или 4;
    260 всяко R7, независимо едно от друго, е водород, хидрокси, тиол, хало, амино, СгС4 алкиламино, ди(СгС4) алкиламино, нитро, карбокси, СгС6 алкил, СгС6 алкокси, СгС4 алкилтио, хало(СгС4)алкил, хидрокси(С,-С4)алкил, СгС4 алкилтио (ф-С^алкил, СгС4 алкоксикарбонил, карбамоил, N-(CrC4) алкилкарбамоил, С,-С4 алкилсулфонил,
    N-N-an(CrC4) алкилкарбамоил, или СгС4алкилсулфониламино;
    А1 и А2, независимо едно от друго, са -СН2 или -N(R8)-;
    А3 и А4, независимо едно от друго, са -СН- или -N-;
    А5 и А6, независимо едно от друго, са -СН2- или -N(R9)-;
    А7 и А8, независимо едно от друго, са -СН- или -N-;
    R8 е водород или С-,-С4 алкил;
    R9 е водород или СуС4 алкил;
    Т2 е водород или СгС4 алкил; при условие, че:
    1) едното от А1 и А2 трябва да бъде -N(R8)-;
    2) А1 и А2 не могат и двете да бъдат -N(R8)-;
    3) АЗ и А4 не могат и двете да бъдат -N-;
    4) едното от А5 и А6 трябва да бъде -N(R9)-;
    5) А5 и А6 не могат и двете да бъдат -H(R9)-;
    6) А7 и А8 не могат и двете да бъдат -N-;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    76. Съединение съгласно претенция 75, при което: X1 е
    Т2 е водород или метил;
    261
    Z1 е група със структура:
    R7 е водород, С-|-С4 алкил, хало, нитро, амино, хидрокси; а е 1, 2 или 3;
    с е 1;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    77. Съединение съгласно претенция 76, при което:
    Z1 е (R7)
    R7 е водород, метил, етил, хидрокси, амино, хлоро; R1 е -S-фенил, или -З-нафт-2-ил; и
    R3 е -C(O)NR4R4;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    78. Съединение съгласно претенция 77, при което:
    262
    Z1 е
    R7a е водород, метил, етил, хлоро, бромо или флуоро;
    R7b е водород, хидрокси, хлоро или амино;
    R7c е водород, хидрокси или амино;
    R3 е -C(O)NH(t-бутил); или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    79. Съединение съгласно претенция 77, което е [2^-(2^*,3'£7]-1\1-1-бутил-2-[2’-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5’-оксо-5’(1,2,3 ,4”-тетрахидроизохинолин-5”-ил)пентил]бензамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    80. Съединение съгласно претенция 79, което е [2'R-(2’R*, 37з*/]-М-Ьбутил-2-[2,-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5,-оксо-5’-(2”метил-3”-хидроксифенил)пентил]бензамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    81. Съединение съгласно претенция 79, което е [2’Р-(2”/?*,3'5*)]-М-1-бутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2метил-3,5”-диаминофенил)пентил]бензамид или негова фармацевтично приемлива сол.
    82. Съединение съгласно претенция 79, което е [2'Р-(2’/?*,3'5*)]-М-{-бутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4’-аза-5’-оксо-5’-(2”метил-3-хидроксифенил)пентил]1-нафтиламид или негова фармацевтично приемлива сол.
    83. Съединение съгласно претенция 79, което е [2’Р-(2'/?*,3'8*)]-М-Ьбутил-2-[2'-хидрокси-3’-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5,-оксо-5'-(2”хлоро-3-аминофенил)пентил]1-нафтиламид или негова фармацевтично приемлива сол.
BG100455A 1993-10-07 1996-03-27 Инхибитори на hiv-протеазата BG62567B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13354393A 1993-10-07 1993-10-07
US13369693A 1993-10-07 1993-10-07
US08/190,764 US5484926A (en) 1993-10-07 1994-02-02 HIV protease inhibitors
PCT/US1994/011307 WO1995009843A1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100455A BG100455A (bg) 1997-09-30
BG62567B1 true BG62567B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=27384442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100455A BG62567B1 (bg) 1993-10-07 1996-03-27 Инхибитори на hiv-протеазата

Country Status (36)

Country Link
US (14) US5484926A (bg)
EP (3) EP0889036B1 (bg)
JP (2) JP2951724B2 (bg)
KR (1) KR100190517B1 (bg)
CN (2) CN1195737C (bg)
AP (1) AP600A (bg)
AT (3) ATE286025T1 (bg)
AU (1) AU694746B2 (bg)
BG (1) BG62567B1 (bg)
BR (1) BR9407782A (bg)
CA (2) CA2268709C (bg)
CZ (1) CZ290417B6 (bg)
DE (3) DE69434977T2 (bg)
DK (2) DK0722439T3 (bg)
EE (1) EE05399B1 (bg)
ES (3) ES2181725T3 (bg)
FI (1) FI114794B (bg)
GE (2) GEP20002209B (bg)
HK (3) HK1013650A1 (bg)
HU (2) HU226814B1 (bg)
MD (1) MD1507G2 (bg)
MY (1) MY138860A (bg)
NO (1) NO307050B1 (bg)
NZ (2) NZ275633A (bg)
OA (1) OA10718A (bg)
PL (1) PL185647B1 (bg)
PT (2) PT722439E (bg)
RO (1) RO119363B1 (bg)
RU (1) RU2139280C1 (bg)
SI (2) SI0889036T1 (bg)
SK (2) SK284116B6 (bg)
TJ (1) TJ339B (bg)
TW (1) TW432049B (bg)
UA (1) UA56984C2 (bg)
UY (1) UY23840A1 (bg)
WO (1) WO1995009843A1 (bg)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
ATE218541T1 (de) 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
DE69426655T2 (de) * 1994-02-02 2001-06-13 Lilly Co Eli Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU717637B2 (en) 1995-09-26 2000-03-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Production of amide derivatives and intermediates therefor
PT984000E (pt) * 1995-09-26 2009-02-06 Agouron Pharma Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
ES2332271T3 (es) * 1996-06-05 2010-02-01 Kabushiki Kaisha Sega Doing Business As Sega Corporation Dispositivo de procesamiento de graficos, metodo de procesamiento de graficos, maquina de juegos y medio de almacenamiento.
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) * 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
HRP980112A2 (en) * 1997-03-13 1998-12-31 Agouron Pharma Hiv protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU7214298A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
US6130348A (en) * 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6123694A (en) * 1997-05-09 2000-09-26 Paragon Trade Brands Disposable absorbent article with unitary leg gathers
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
IN188157B (bg) 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
AU6852998A (en) * 1998-04-16 1999-11-08 Nagase & Company, Ltd. Process for preparing chloro alcohol derivatives and intermediates
EP1086076B1 (en) 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6107511A (en) * 1998-07-29 2000-08-22 Kaneka Corporation Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
CO5261510A1 (es) 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
EP1189603A2 (en) 1999-03-22 2002-03-27 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases like hiv disease and neoplastic disorders
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
CA2375954A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Mark Charest Alpha-hydroxy-gamma-¬¬(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino|carbonyl|alkanamide derivatives and uses thereof
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2003514910A (ja) 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
CA2395987C (en) 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
EP1265849B1 (en) * 2000-03-23 2006-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
MXPA02012560A (es) 2000-06-30 2003-05-14 Elan Pharm Inc Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
DK1358458T3 (da) * 2000-10-19 2012-06-18 Target Discovery Inc Massedefektmærkning til bestemmelse af oligomersekvenser
JPWO2002064553A1 (ja) * 2001-02-14 2004-06-10 呉羽化学工業株式会社 ハロゲノアルコール誘導体の製造方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030068655A1 (en) * 2001-09-12 2003-04-10 Protiveris, Inc. Microcantilever apparatus and methods for detection of enzymes
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030232101A1 (en) * 2002-03-18 2003-12-18 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
EP1371626A3 (de) * 2002-06-13 2004-07-21 Bayer Chemicals AG Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-methylbenzoesäuren
DE10226219A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-2-methylbenzoesäuren
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
ATE321059T1 (de) 2002-08-21 2006-04-15 Chirale diphosphorverbindungen und deren übergangsmetallkomplexe
MXPA05008600A (es) 2003-02-13 2005-11-04 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
CN1819993A (zh) * 2003-05-08 2006-08-16 美国辉瑞有限公司 用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法
US7495011B2 (en) 2003-07-15 2009-02-24 Arigen Pharmaceuticals, Inc. Anti-coronavirus drug
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
DK2258376T3 (en) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
DK1814858T3 (en) * 2004-08-23 2015-05-26 Mylan Lab Ltd NOVEL crystalline forms of nelfinavir mesylate
ATE540675T1 (de) 2005-04-01 2012-01-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
EP1910274B1 (en) 2005-07-20 2012-08-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
JP2009524686A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
JP2009531280A (ja) 2006-01-25 2009-09-03 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
JP2009525982A (ja) 2006-02-02 2009-07-16 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の治療のための化合物
JP4788958B2 (ja) * 2006-02-28 2011-10-05 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用
JP4831410B2 (ja) * 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤
EP1937643B1 (en) * 2006-03-16 2016-07-13 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008041087A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of amorphous nelfinavir mesylate
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
SG182229A1 (en) * 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
US20110105477A1 (en) * 2007-09-14 2011-05-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to hiv protease inhibition
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
EP2268141B1 (en) 2008-03-13 2019-05-08 Wellstat Therapeutics Corporation Compound and method for reducing uric acid
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
BRPI0923217A2 (pt) * 2008-12-11 2017-05-23 Glaxosmithkline Llc processos para a preparação de um composto de piridona, e para a preparação de uma forma cristalina, composto, sal ou um hidrato deste, forma cristalina de um sal de sódio ou um hidrato deste, e, composição farmacêutica.
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
CA2748034A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
ES2764999T3 (es) * 2009-12-10 2020-06-05 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
EP3082822B1 (en) 2013-12-19 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9737545B2 (en) 2013-12-19 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015138220A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
KR102019572B1 (ko) 2014-07-11 2019-09-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
US20170071944A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US10539397B2 (en) 2017-04-12 2020-01-21 Wilcox Industries Corp. Modular underwater torpedo system
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
AU2018372211B2 (en) 2017-11-24 2023-02-02 Jubilant Episcribe LLC, Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448392A1 (fr) * 1979-02-12 1980-09-05 Vilbiss Toussaint De Dispositif automatique pour la projection de produits de revetement
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
HUT60282A (en) * 1991-02-08 1992-08-28 Sankyo Co Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
CN1071930A (zh) 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US5220796A (en) 1991-07-15 1993-06-22 The Boc Group, Inc. Adsorption condensation solvent recovery system
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) * 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
DK0560268T3 (da) * 1992-03-13 1995-06-12 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituerede pipecolinsyrederivater som HIV-proteasehæmmere
CA2136312A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Michael Clare Retroviral protease inhibitors
ATE218541T1 (de) * 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
EP0604182B1 (en) 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1262272A (zh) 2000-08-09
HU0900219D0 (en) 2009-06-29
HU9600908D0 (en) 1996-05-28
ATE222240T1 (de) 2002-08-15
DE69434214T2 (de) 2005-06-02
EE05399B1 (et) 2011-04-15
CZ290417B6 (cs) 2002-07-17
GEP20084497B (en) 2008-09-25
UA56984C2 (uk) 2003-06-16
NO307050B1 (no) 2000-01-31
NZ329626A (en) 1999-08-30
EP1340744A2 (en) 2003-09-03
JP2951724B2 (ja) 1999-09-20
US5952343A (en) 1999-09-14
OA10718A (en) 2001-11-02
US6271235B1 (en) 2001-08-07
EP0722439A1 (en) 1996-07-24
DE69431193D1 (en) 2002-09-19
US5827859A (en) 1998-10-27
US5859002A (en) 1999-01-12
HUT75652A (en) 1997-05-28
TW432049B (en) 2001-05-01
CN1195737C (zh) 2005-04-06
US6525215B2 (en) 2003-02-25
CN1131942A (zh) 1996-09-25
EP1340744B1 (en) 2007-05-23
CZ100496A3 (en) 1996-09-11
ATE286025T1 (de) 2005-01-15
CA2173328C (en) 1999-08-31
ES2181725T3 (es) 2003-03-01
US5484926A (en) 1996-01-16
SI0889036T1 (en) 2005-04-30
AP600A (en) 1997-07-23
DK0889036T3 (da) 2005-02-28
NO961382L (no) 1996-04-09
TJ339B (en) 2002-07-01
RO119363B1 (ro) 2004-08-30
MD1507G2 (ro) 2001-04-30
MD1507F2 (en) 2000-07-31
PT889036E (pt) 2005-05-31
UY23840A1 (es) 1994-10-21
HU227885B1 (en) 2012-05-29
CA2268709A1 (en) 1995-04-13
PL185647B1 (pl) 2003-06-30
US20030216569A1 (en) 2003-11-20
AU694746B2 (en) 1998-07-30
US5837710A (en) 1998-11-17
US5824688A (en) 1998-10-20
EP0889036A1 (en) 1999-01-07
WO1995009843A1 (en) 1995-04-13
US20020077338A1 (en) 2002-06-20
AP9600844A0 (en) 1996-07-31
FI961449A0 (fi) 1996-03-29
HK1013650A1 (en) 1999-09-03
EE9600091A (et) 1996-12-16
KR100190517B1 (en) 1999-06-01
DE69434977T2 (de) 2008-03-13
DK0722439T3 (da) 2002-12-16
HK1056172A1 (en) 2004-02-06
FI961449A (fi) 1996-05-29
JPH11310573A (ja) 1999-11-09
ES2236849T3 (es) 2005-07-16
SI0722439T1 (en) 2002-10-31
HU226814B1 (en) 2009-11-30
US5852043A (en) 1998-12-22
CN1046269C (zh) 1999-11-10
BG100455A (bg) 1997-09-30
CA2268709C (en) 2008-03-25
JP3703647B2 (ja) 2005-10-05
SK284115B6 (sk) 2004-09-08
EP1340744A3 (en) 2003-12-03
BR9407782A (pt) 1997-03-18
US6162812A (en) 2000-12-19
MY138860A (en) 2009-08-28
PL313871A1 (en) 1996-07-22
FI114794B (fi) 2004-12-31
JPH09501443A (ja) 1997-02-10
US5827858A (en) 1998-10-27
SK43996A3 (en) 1997-01-08
US5827891A (en) 1998-10-27
SK284116B6 (sk) 2004-09-08
US6693199B2 (en) 2004-02-17
CA2173328A1 (en) 1995-04-13
PT722439E (pt) 2002-12-31
DE69434977D1 (de) 2007-07-05
ATE362918T1 (de) 2007-06-15
HK1014950A1 (en) 1999-10-08
US5834467A (en) 1998-11-10
DE69434214D1 (de) 2005-02-03
GEP20002209B (en) 2000-08-25
EP0722439B1 (en) 2002-08-14
NO961382D0 (no) 1996-04-03
EP0889036B1 (en) 2004-12-29
RU2139280C1 (ru) 1999-10-10
ES2287387T3 (es) 2007-12-16
DE69431193T2 (de) 2002-12-12
AU7967494A (en) 1995-05-01
NZ275633A (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62567B1 (bg) Инхибитори на hiv-протеазата
JPH06271534A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
IL102428A (en) Inhibitors of VIH protease preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
HUT76285A (en) N-substituted piperazine derivatives and process for producing them
US5846993A (en) HIV protease inhibitors