JP2951724B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は、HIVプロテアーゼ阻害物質として有用な
新規な一連の化合物及びかかる化合物の抗ウィルス剤と
しての使用に関する。
後天性免疫不全症候群（エイズ）は、比較的新しく認
知された疾患又は障害である。エイズは、身体の免疫系
を徐々に破壊するだけでなく、中枢及び末梢神経系を次
第に衰退させる。1980年代初めにおけるその最初の認知
からエイズは急速に蔓延し、今日では比較的限定された
地域内で流行的規模に達している。集中的研究で、その
原因因子、つまり今日ではより一般的にヒト免疫不全ウ
ィルス又はHIVと言われているヒトＴ−リンパ球に向性
のレトロウィルスIII（HTLV−III）が発見された。
HIVは、レトロウィルスとして知られている部類のウ
ィルスのメンバーである。レトロウィルスのゲノムはRN
Aから構成され、このRNAが逆転写酵素によりDNAに転換
される。次いで、このレトロウィルスDNAが宿主細胞の
染色体内に安定に組み込まれ、その宿主細胞の複製過程
を利用して新たなレトロウィルス粒子を産生し、そして
他の細胞の感染を促進する。HIVは、身体の免疫系にお
いて極めて重要な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球に対
して格別な親和性を有しているようである。これら白血
球のHIV感染は、この白血球個体群を減少させる。最後
には、その免疫系は、とりわけ、気体膀胱性カリニ肺
炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌の如き種々の日和見
疾患に対して無効かつ無力になる。
HIVウィルスの形成及び働きの正確なメカニズムは分
かっていないが、このウィルスの同定がこの疾患の抑制
に幾ばくかの進展をもたらした。例えば、薬剤アジドチ
ミジン（AZT）がHIVウィルスのレトロウィルスゲノムの
逆転写を阻害するのに有効であることが見出され、かく
して、エイズに悩む患者に、治癒ではないにしても、抑
制の方策を与えている。治癒できるか又は少なくともこ
の致命的HIVウィルスの抑制の改善策を提供できる薬剤
の研究は続いている。
レトロウィルスの複製は、定型的にはポリタンパク質
の翻訳後プロセシングを特徴としている。このプロセシ
ングは、ウィルスによりコードされるHIVプロテアーゼ
酵素により行われる。これは、後で感染性ウィルスの形
成及び働きを助けることになる成熟ポリペプチドを産す
る。この分子性プロセシングを抑えると、HIVの正常な
産生が停止する。従って、HIVプロテアーゼの阻害物質
は、抗HIVウィルス剤として機能することができる。
HIVプロテアーゼは、HIV構造タンパク質pol遺伝子か
らの翻訳産物の１種である。このレトロウィルスプロテ
アーゼは、他の構造ポリペプチドを別々の部位で特異的
に開裂して、これら新たに活性化された構造タンパク質
及び酵素を放出し、それによってそのウィルス粒子に複
製能力を持たせる。そうであるなら、強力な化合物によ
りHIVプロテアーゼを阻害すると、HIV−１の生活周期の
初期段階の間の感染Ｔ−リンパ球のプロウィルス組み込
みを防ぐことができるだけでなく、そのあとの段階の間
のウィルスのタンパク質分解性プロセシングも阻害する
ことができるかも知れない。更に、それらプロテアーゼ
阻害物質は、現在入手できる薬剤よりも容易に入手で
き、ウィルス内に長く居ることができ、そしておそらく
レトロウィルスプロテアーゼに対するそれらの特異性の
ために毒性が少ない、という利点を有するかもしれな
い。
この発明によれば、HIVプロテアーゼの活性を阻害及
び／又は遮断することができて、HIVウィルスの増殖を
停止させる新規な部類の化合物、これら化合物を含有す
る医薬組成物、並びにHIVプロテアーゼの阻害物質とし
てのそれら化合物の使用が提供される。
発明の要約 本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）１型（HIV−
１）又は２型（HIV−２）によりコードされるプロテア
ーゼを阻害する下式（１）に属する化合物、及びその薬
学的に許容できる塩に関する。これら化合物は、HIVに
よる感染の治療及び後天性免疫不全症候群（エイズ）の
治療に有用である。本発明の化合物、その薬学的に許容
できる塩、及び医薬組成物は、単独で用いても、他の抗
ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み
合わせて用いてもよい。本発明の化合物は、プロドラッ
グとしても用いることができる。エイズを治療する方
法、HIV感染を処置する方法及びHIVプロテアーゼを阻害
する方法が開示されている。
本発明の化合物は、下式（１）の化合物又はその薬学
的に許容できる塩である。
〔式中、 Q1及びQ2は、水素並びに置換及び非置換のアルキル及
びアリールから独立に選ばれ、そしてQ1とQ2は、Ｇと一
緒に環を形成してもよく、 Q3は、メルカプト並びに置換及び非置換のアルコキシ
ル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキ
ル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、
及びアリールから選ばれ、 Q4〜Q8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニト
ロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の
加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコ
キシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニ
ル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、
飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール、及びL6C
（Ｏ）L4（L6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にL4
は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ
ル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Q4
〜Q8のいずれか１がスピロ環の環員であってもよく、そ
してQ4〜Q8のいずれか２が一緒にある環の環員であって
もよく、 Ｙ及びＧは、酸素、−NH、−Ｎ−アルキル、硫黄、セ
レン、及び２つの水素原子から独立に選ばれ、 Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各
々に単結合で結合しており、 Ｅは、炭素又は窒素であり、 Q9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、
並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシ
ル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びアリールか
ら選ばれ、Q9はある環の一部を形成してもよく、 Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置
換された環であり、そして Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置
換された環でる。〕 より特定的には、本発明は、 Q1及びQ2の少なくとも一方が置換若しくは非置換のア
ルキルで、他方が上で定義した通りであり、 Q3がチオエーテル及びアリールから選ばれ、 Q4〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ
（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、
並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキ
ル、及びL6C（Ｏ）L4（L6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎで
あり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、
そして更に、Q4〜Q8のいずれか１又は２以上が、ある環
の一部を形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合
で結合しており、 Ｅが炭素又は窒素であり、 Q9が水素であり、 Ａが芳香族であるか又は部分的に飽和の５〜７員単環
である炭素環又は複素環であって、場合により更に置換
された環であり、そして Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜12員多環である複素
環であって、場合により更に置換された環である、 式（１）の好ましい化合物又はその薬学的に許容できる
塩に関する。
尚もより特定的には、本発明は、 Q1及びQ2の一方が置換若しくは非置換のアルキル、好
ましくはｔ−ブチルで、他方が水素であり、 Q3がチオアリール及びアリール、好ましくはチオフェ
ニル及びフェニルから選ばれ、 Q4がアルキル、好ましくはメチルであり、 Q5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、加水分解性基
である）、又は置換若しくは非置換アルコキシル、又は
アミノであり、 Q6〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ
（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、
並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキ
ル、及びL6C（Ｏ）L4（L6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎで
あり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、
そして更に、Q6〜Q8のいずれか１又は２以上がある環の
一部を形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合
で結合しており、 Ｅが炭素であり、 Q9が水素であり、 Ａが芳香族の５〜６員単環である炭素環、好ましくは
フェニルであって、場合により更に置換された環であ
り、そして Ｂが飽和の６〜14員単環又は多環である複素環であっ
て、場合により更に置換された環、好ましくは式 〔式中、M1及びM2は、水素、メルカプト、ヒドロキシ
ル、並びに置換及び非置換のチオエーテル、アルキル、
アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員の複素
環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びアシル
から独立に選ばれ、そしてM1及びM2は、場合により10員
までを有する環を形成し、この際、好ましくはM1及びM2
は、０〜８の非水素原子を独立に有する。〕の環であ
る、 式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関す
る。
式（１）の好ましい化合物には、 Q1及びQ2の一方が３級アルキル、好ましくはｔ−ブチ
ルで、他方が水素であり、 Q3がチオフェニル、フェニル、ナフチル、又はチオナ
フチルであり、 Q4がメチルであり、 Q5がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置
換若しくは非置換の加水分解性基である）であり、 Q6〜Q8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ
（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、
並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキ
ル、及びL6C（Ｏ）L4（L6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎで
あり、更にL4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、
そして更に、Q6〜Q8のいずれか１又は２以上がある環の
一部を形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合
で結合しており、 Ｅが炭素であり、 Q9が水素であり、 Ａがフェニルであって、場合により更に置換されてお
り、そして Ｂが飽和の９〜10員二環である複素環、好ましくはデ
カヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［3,
2−ｃ］ピリジニルである、 化合物又はその薬学的に許容できる塩が含まれる。
一定の態様によれば、式（１）の部分： はＺ又はZ1として示され、及び／又は式（１）の部分： はＸ又はX1として示される。
それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式１
（Ａ）又はその薬学的に許容できる塩を有する。
〔式中、 Ｚは、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のR2は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハ
ロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）アル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1
〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ハロ（C1〜C4）
アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、C1〜C6アル
キルチオ（C1〜C6）アルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）アルキルカルバモ
イル、C1〜C4アルキルスルホニル、N,N−ジ（C1〜C4）
アルキルカルバモイル、又はC1〜C4アルキルスルホニル
アミノであり； A1及びA2は独立に、−CH2−又は−Ｎ（R8）−であ
り； A3及びA4は独立に、−CH−又は−Ｎ−であり； A5及びA6は独立に、−CH2−又は−Ｎ（R9）−であ
り； A7及びA8は独立に、−CH−又は−Ｎ−であり； R8は、水素又はC1〜C4アルキルであり； R9は、水素又はC1〜C4アルキルである。｝ R1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘは、下記構造を有する基である。
｛式中、 Ｒは、水素、C1〜C4アルキル又は−CH2−ピリジルで
あり； R3は、下記構造を有する基である。
１）−Ｃ（Ｏ）−NR4R4、 （ｐは、４又は５であり； 各々のR4は独立に、水素、C1〜C6アルキル又はヒドロ
キシ（C1〜C4）アルキルであり；そして R5及びR6は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1
〜C6アルコキシ、又はヒドロキシ（C1〜C4）アルキルか
ら独立に選ばれる。）｝ 但し、 （１）A1及びA2の一方は−Ｎ（R8）−でなければなら
ず； （２）A1及びA2の両方が−Ｎ（R8）−であってはなら
ず； （３）A3及びA4の両方が−Ｎ−であってはならず； （４）A5及びA6の一方は−Ｎ（R9）−でなければなら
ず； （５）A5及びA6の両方が−Ｎ（R9）−であってはなら
ず； （６）A7及びA8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 また、それら態様の一定のものによれば、本化合物は
下式１（Ｂ）又はその薬学的に許容できる塩を有する。
〔式中、 R1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； X1は、下式を有する基であり； ｛T2は、水素、ハロ、又はC1〜C4アルキルであり； R3は、下記構造を有する基である。
１）−Ｃ（Ｏ）−NR4R4、 （ｐは、４又は５であり； 各々のR4は独立に、水素、C1〜C6アルキル又はヒドロ
キシ（C1〜C6）アルキルであり；そして R5及びR6は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、
C1〜C6アルコキシ、又はヒドロキシ（C1〜C4）アルキル
から独立に選ばれる。）｝ Z1は、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のR7は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハ
ロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）アル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1
〜C6アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、ハロ（C1〜C4）
アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、C1〜C4アル
キルチオ（C1〜C4）アルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）アルキルカルバモ
イル、C1〜C4アルキルスルホニル、N,N−ジ（C1〜C4）
アルキルカルバモイル、又はC1〜C4アルキルスルホニル
アミノであり； A1及びA2は独立に、−CH2−又は−Ｎ（R8）−であ
り； A3及びA4は独立に、−CH−又は−Ｎ−であり； A5及びA6は独立に、−CH2−又は−Ｎ（R9）−であ
り； A7及びA8は独立に、−CH−又は−Ｎ−であり； R8は、水素又はC1〜C4アルキルであり； R9は、水素又はC1〜C4アルキルである。｝ T2は、水素又はC1〜C4アルキルである。
但し、 （１）A1及びA2の一方は−Ｎ（R8）−でなければなら
ず； （２）A1及びA2の両方が−Ｎ（R8）−であってはなら
ず； （３）A3及びA4の両方が−Ｎ−であってはならず； （４）A5及びA6の一方は−Ｎ（R9）−でなければなら
ず； （５）A5及びA6の両方が−Ｎ（R9）−であってはなら
ず； （６）A7及びA8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 式（１）の好ましい種は［3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フ
ェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−
（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド及びその薬学的に許容できる塩、特にメタン
スルホン酸塩、及びその３″ヒドロキシが上で定義され
たように−Ｏ−Ｊに転化されたプロドラッグ類似体、特
にその二水素リン酸エステル・塩酸塩；及び［6S−（6R
*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒドロ
キシ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−
オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェ
ニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその
薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及び
その３″ヒドロキシが上で定義したように−Ｏ−Ｊに転
化されたプロドラッグ類似体である。
本発明は、更に、有効量の式（１）の化合物又はその
薬学的に許容できる塩を希釈剤又は賦形剤の如き薬学的
に許容できる製剤上の担体と共に含む医薬製剤を提供す
る。
本発明は、更に、霊長類の如き宿主又は患者に有効量
の本発明の化合物を投与することを含むエイズを治療す
る方法を提供する。
本発明は、更に、HIV感染細胞、HIV感染を受け易い細
胞又は霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化
合物を投与することを含むHIV複製を阻害する方法を提
供する。
発明の詳細な説明 本発明は、HIV感染及び／又はエイズを治療するのに
有用である、上に記載した通りの式（１）に属する新規
な化合物を提供する。
式（１）の化合物は、プロドラッグであってもよい。
例えば、Q4〜Q8の少なくとも１が上で定義した−Ｏ−Ｊ
である化合物は、薬物動態学的特性の如きこれら化合物
の薬学的特性の向上、例えば、生物学的利用能又は溶解
性の向上に役立つプロドラッグとして用いることができ
る。プロドラッグの調製は、Q4〜Q8の少なくとも１が−
OHである式（１）の化合物を、例えば、活性化したアミ
ノアシル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体と反応
させることにより行うことができる。
ここで記述する全ての温度は摂氏（℃）である。ここ
で用いる測定値の全ての単位は、容量単位である液体を
除いては重量単位である。
ここで用いる“アルキル”という用語は、好ましくは
１〜８、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜４
の炭素原子を有する直鎖基又は分枝鎖基のことをいう。
“C1〜C6アルキル”という用語は、１〜６の炭素原子を
有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す。適例とな
るC1〜C6アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、及びそれらの類したものが含まれ
る。“C1〜C6アルキル”という用語は、その定義内に
“C1〜C4アルキル”という用語を包含する。
“シクロアルキル”という用語は、好ましくは５〜14
の環員炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和の単環系
又は多環系炭素環を表す。適例となるシクロアルキルに
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル及びそれらに類したも
のの如き、３〜７、好ましくは３〜６の炭素原子を有す
る単環が含まれる。適例となるシクロアルキルは、５〜
７の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造であるC5〜
C7シクロアルキルである。
“アルコキシル”という用語は、−Ｏ−アルキルを表
す。アルコキシルの例は、酸素原子に結合した１〜６の
炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す
C1〜C6アルコキシルである。適例となるC1〜C6アルコキ
シル基には、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、
イソプロポキシル、ブトキシル、sec−ブトキシル、ｔ
−ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシル、及びそれ
らに類したものが含まれる。C1〜C6アルコキシルは、そ
の定義内にC1〜C4アルコキシルを包含する。
ここで用いる“アリール”という用語は、炭素環系又
は複素環系の芳香族の５〜14員単環又は多環のことをい
う。適例となるアリールには、フェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、チエニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラ
ザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［2,3−ｂ］チアントレ
ニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニ
ル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインド
リル、インドリル、イソダゾリル、プリニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズ
イミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、
フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フ
ェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フ
ェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。
“アリールオキシル”という用語は、−Ｏ−アリール
を表す。
“加水分解性基”という用語は、酸素に結合した場合
に、in vivoでヒドロキシル基に加水分解され得るエス
テルを形成する基である。場合により置換されていても
よい適例となる加水分解性基には、アシル官能基、スル
ホン酸エステル官能基、及びリン酸エステル官能基が含
まれる。例えば、かかる加水分解性基には、保護又は未
保護アミノ酸残基、ヘミスクシン酸残基、及びニコチン
酸残基が含まれる。
“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素又は
ヨウ素を表す。“ハロ”という用語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ又はヨードを表す。
“炭素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜10員
二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の５
〜14員単環又は多環であって、全ての環員が炭素原子で
ある環を表す。
“複素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜10員
二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の５
〜14員単環又は多環であって、窒素、酸素及び硫黄から
選ばれる１〜３のヘテロ原子を有し、そしていずれかの
窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていても
よく、いずれかの窒素ヘテロ原子が場合により４級化さ
れていてもよい環を表す。この複素環は、いずれかの適
当なヘテロ原子で結合していても炭素原子で結合してい
てもよい。かかる複素環の例には、デカヒドロイソキノ
リニル、オクタヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］ピリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イソベンゾフラニル、フラザニル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ
ジニル、イソキサゾリル、チアントレニル、チアジニ
ル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、
チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、クロメニ
ル、キサンテニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テ
トラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾ［ｂ］チエニル、ナフト［2,3−ｂ］チエニル、チア
モルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモ
ルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソイン
ドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノ
リル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリ
ニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニ
ル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニ
ル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリ
ル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれ
る。
“チオエーテル”という用語には、フェニルチオ及び
ナフチルチオの如きＳ−アリール；複素環が飽和又は部
分的に飽和であるＳ−複素環;S−（C5〜C7）−シクロア
ルキル；及びC1〜C6アルキルチオの如きＳ−アルキルが
含まれる。このチオエーテルでは、−アリール、−複素
環、−シクロアルキル、及び−アルキルは、場合により
置換されていてもよい。チオエーテルの一例は、硫黄原
子に結合した１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝
状のアルキル鎖を表す“C1〜C6アルキルチオ”である。
適例となるC1〜C6アルキルチオ基には、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、及びそれらに類したものが含まれ
る。
“メルカプト”という用語は、−SHを表す。
“アミノ”という用語は、−NL1L2（L1及びL2は、好
ましくは、酸素、炭素環、複素環、アルキル、スルホニ
ル及び水素から独立に選ばれる）；又はNC（Ｏ）L3（L3
は、好ましくは、アルキル、アルコキシル、水素又は−
NL1L2である）を表す。このアリール、アルキル及びア
ルコキシル基は、場合により置換されていてもよい。ア
ミノの例は、アミノ基に結合した１〜４の炭素原子を有
する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すC1〜C4アルキ
ルアミノである。適例となるC1〜C4アルキルアミノ基に
は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミ
ノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの他の
例は、共通のアミノ基に結合した各々１〜４の炭素原子
を有する２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すジ
（C1〜C4）アルキルアミノである。適例となるジ（C1〜
C4）アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピ
ルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルア
ミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの例
は、スルホニルアミノ部分に結合した１〜４の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するC1〜C4
アルキルスルホニルアミノである。適例となるC1〜C4ア
ルキルスルホニルアミノ基には、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミ
ノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニル
アミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルス
ルホニルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。
“アシル”という用語は、L6C（Ｏ）L4（L6は、単結
合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にL4は、好ましくは、アル
キル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素で
ある）を表す。このアルキル及びアルコキシル基は、場
合により置換されていてもよい。適例となるアシルは、
カルボニル部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直
鎖状又は分枝状のアルコキシル鎖であるC1〜C4アルコキ
シカルボニルである。適例となるC1〜C4アルコキシカル
ボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、及びそれらに類したものが含
まれる。他の適例となるアシルは、L6が単結合であり、
L4がアルコキシル、水素、又はヒドロキシルであるカル
ボキシである。更に適例となるアシルは、カルバモイル
部分の窒素原子に結合した１〜４の炭素原子を有する直
鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＮ−（C1〜C4）アル
キルカルバモイル（L6は単結合であり、L4はアミノであ
る）である。適例となるＮ−（C1〜C4）アルキルカルバ
モイル基には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、及びＮ−
ｔ−ブチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含
まれる。尚も他の適例となるアシルは、カルバモイル部
分の窒素原子に結合した各々１〜４の炭素原子を有する
２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するN,N−ジ
（C1〜C4）アルキルカルバモイルである。適例となるN,
N−ジ（C1〜C4）アルキルカルバモイル基には、N,N−ジ
メチルカルバモイル、N,N−エチルメチルカルバモイ
ル、N,N−メチルプロピルカルバモイル、N,N−エチルイ
ソプロピルカルバモイル、N,N−ブチルメチルカルバモ
イル、N,N−sec−ブチルエチルカルバモイル、及びそれ
らに類したものが含まれる。
“スルフィニル”という用語は、−SO−L5（L5は、好
ましくは、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキ
ル又は複素環である）を表す。このアルキル、アリー
ル、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換
されていてもよい。
“スルホニル”という用語は、−SO2−L5（L5は、好
ましくは、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素
環又はアミノである）を表す。このアルキル、アリー
ル、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換
されていてもよい。スルホニルの例は、スルホニル部分
に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状
のアルキル鎖であるC1〜C4アルキルスルホニルである。
適例となるC1〜C4アルキルスルホニル基には、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチ
ルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、及びそれらに類
したものが含まれる。
上に示したように、多くの基が場合により置換され
る。ここでの全ての式について、全ての化学基は、たと
えそれら化学基の定義が、それらの基が置換又は無置換
であることを明瞭に述べていなくても、そのような基の
原子価がそのような置換を許す限り、置換されているこ
とも無置換であることもできる。例えば、ある基が単に
アルキルとだけ定義されていても、それは置換アルキル
であることも無置換アルキルであることもできる。アル
キル及びアリールについての置換基の例には、メルカプ
ト、チオエーテル、ニトロ（NO2）、アミノ、アリール
オキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、及
びアシル、並びにアリール、シクロアルキル及び飽和及
び部分的に飽和の複素環が含まれる。複素環及びシクロ
アルキルについての置換基の例には、アルキル及びアリ
ールについて上に列挙した置換基、並びにアリール及び
アルキルが含まれる。
適例となる置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モ
ルホリノ（C1〜C4）アルコキシカルボニル、ピリジル
（C1〜C4）アルコキシカルボニル、ハロ（C1〜C4）アル
キル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキ
シ、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（C1〜C4）アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アル
キルアミノ、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ又は式−（CH
2）a−R7の基（ａは、１、２、３又は４であり；R7は、
ヒドロキシ、（C1〜C4）アルコキシ、カルボキシ、（C1
〜C4）アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、
C1〜C4アルキルアミノ又はジ（C1〜C4）アルキルアミノ
である）から独立に選ばれる１又は２以上の置換基、好
ましくは１〜３の置換基で置換されたフェニル又はナフ
チル環が含まれる。
他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合
した１〜３のハロゲン原子と共に有する直鎖状又は分枝
状のアルキル鎖を表すハロ（C1〜C4）アルキルである。
適例となるハロ（C1〜C4）アルキル基には、クロロメチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−
フルオロプロピル、2,3−ジブロモブチル、３−クロロ
イソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチ
ル、及びそれらに類したものが含まれる。
他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合
したヒドロキシ基と共に有する直鎖状又は分枝状のアル
キル鎖を表すヒドロキシ（C1〜C4）アルキルである。適
例となるヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基には、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシ
ブチル及びそれらに類したものが含まれる。
尚も他の置換アルキルは、直鎖状又は分枝状のC1〜C4
アルキル基であってそれに結合したC1〜C4アルキルチオ
基を有するC1〜C4アルキルチオ（C1〜C4）アルキルであ
る。適例となるC1〜C4アルキルチオ（C1〜C4）アルキル
基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピ
ルチオプロピル、sec−ブチルチオメチル、及びそれら
に類したものが含まれる。
尚も適例となる他の置換アルキルは、１〜４の炭素原
子をそれに結合した複素環と共に有する直鎖状又は分枝
状のアルキル鎖である複素環（C1〜C4）アルキルであ
る。適例となる複素環（C1〜C4）アルキルには、ピロリ
ルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、
２−フリルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、１
−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチル及
びそれらに類したものが含まれる。
尚も他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに
結合したアリール基と共に有する直鎖状又は分枝状のア
ルキル鎖であるアリール（C1〜C4）アルキルである。適
例となるアリール（C1〜C4）アルキル基には、フェニル
メチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、
１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチル及びそ
れらに類したものが含まれる。
この複素環は、例えば、ハロ、ハロ（C1〜C4）アルキ
ル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、
C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（C1
〜C4）アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキル
アミノ、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ又は構造−（C
H2）a−R7（ａは１、２、３又は４であり、R7はヒドロ
キシ、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキ
シカルボニル、アミノ、カルバモイル、C1〜C4アルキル
アミノ又はジ（C1〜C4）アルキルアミノである）を有す
る基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基で置換さ
れていてもよい。
置換複素環の例には、３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドデカヒドロイソキノリニル、６−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ニル、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジ
ル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリル、８
−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−
エトキシピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、
４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、6,
8−ジブロモキノリニル、4,8−ジメチルナフチル、２−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−
メチルキノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−1,2,3,4−イソキノリン−７−イル及びそれらに類
したものが含まれる。
Ａ及びＢにより表される適例となる複素環系には、
（１）チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾ
リル、チアゾリル及びそれらに類したものの如き５員単
環基；（２）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル及びそれらに類したものの如
き６員単環基；及び（３）デカヒドロイソキノリニル、
オクタヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］ピリジニル、ベンゾ
［ｂ］チエニル、ナフト［2,3−ｂ］チアントレニル、
イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、及び
それらの完全飽和又は部分飽和の類似体の如き多環系複
素環基が含まれる。
シクロアルキルは、ハロ、ハロ（C1〜C4）アルキル、
C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜
C4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（C1〜
C4）アルキルカルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキルア
ミノ、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ又は構造−（CH2）a
−R7（ａは１、２、３又は４であり、R7はヒドロキシ、
C1〜C4アルコキシ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカル
ボニル、アミノ、カルバモイル、C1〜C4アルキルアミノ
又はジ（C1〜C4）アルキルアミノである）を有する基か
ら独立に選ばれる１、２又は３の置換基で場合により置
換されていてもよい。適例となる置換シクロアルキル基
には、３−メチルシクロペンチル、４−エトキシシクロ
ヘキシル、５−カルボキシシクロヘプチル、６−クロロ
シクロヘキシル及びそれらに類したものが含まれる。
適例となる置換加水分解性基には、Ｎ−ベンジルグリ
シル、Ｎ−Cbz−Ｌ−バリル、及びＮ−メチルのニコチ
ン酸エステルが含まれる。
本発明の化合物は、下式（１）において星印により示
される少なくとも２の不斉中心を有する。
これら不斉中心の結果として、本発明の化合物は何ら
かの可能な立体異性体で存在するので、光学活性体であ
ってもラセミ体であってもよい立体異性体の混合物で用
いることも、本質的に純粋な立体異性体、即ち少なくと
も95％純度の立体異性体として単独で用いることもでき
る。全ての非対称体、つまり個々の立体異性体及びそれ
らの組み合わせ体は、本発明の範囲内に属する。
個々の立体異性体は、それらのそれぞれの前駆体から
上記の操作により、つまりラセミ混合物を分割すること
により又はジアステレオマーを分離することにより、調
製することができる。分割は、分割剤の存在下で、当該
技術分野で公知のクロマトグラフィーにより又は結晶化
の繰り返しにより又はこれら方法の何らかの組み合わせ
により行うことができる。分割に関する更なる詳細は、
Jacquesら,Enantiomers,Racemates,and Resolutions,Jo
hn Wiley ＆ Sons 1981に見出すことができる。
好ましくは、本発明の化合物は実質的に純粋である、
即ち50％を上回る純度である。より好ましくは、本化合
物は少なくとも75％純度である。尚もより好ましくは、
本化合物は90％よりも高い純度である。尚もより好まし
くは、本化合物は少なくとも95％純度、より好ましく
は、少なくとも97％純度、最も好ましくは少なくとも99
％純度である。
上に挙げたように、本発明は、式（１）により定義さ
れる化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。この発
明の化合物は、十分に酸性の官能基、又は十分に塩基性
の官能基、又は両方の官能基を有することができるの
で、多くの無機又は有機の塩基、及び無機及び有機の酸
のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成す
ることができる。
ここで用いる“薬学的に許容できる塩”という用語
は、生物に実質的に無毒である上式の化合物の塩のこと
をいう。適例となる薬学的に許容できる塩には、本発明
の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応に
より調製される塩が含まれる。一般に、これら反応体
を、酸付加塩についてはジエチルエーテル又はベンゼ
ン、塩基付加塩については水又はアルコール類の如き共
通の溶媒中で混合する。塩は普通約１時間から約10日間
以内に溶液から析出するで、濾過又は他の慣用的方法に
より単離することができる。かかる塩は酸付加塩及び塩
基付加塩として知られている。
酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸は、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、及び
それらに類したものの如き無機酸、及びｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、スクシン酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、及びそれらに類したものの如き有機酸であ
る。
薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リ
ン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシ
ン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、1,4−ブチン二酸塩、1,6−ヘキシン二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩及びそれらに類したものである。
好ましくは薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸及び
臭化水素酸の如き鉱酸で形成される塩、及びマレイン酸
及びメタンスルホン酸の如き有機酸で形成される塩であ
る。
塩基付加塩には、アンモニウム及びアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及び
それらに類したものの如き無機及び有機の塩基から誘導
される塩が含まれる。かくして、この発明の塩を調製す
るのに有用なかかる塩基には、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらに類したもの
が含まれる。カリウム及びナトリウム塩型が特に好まし
い。
この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、そ
の塩が全体として薬学的に許容できる限り、及びその対
イオンが全体としてその塩の望ましくない性質の一因と
ならない限り、臨界的性質のものではないことを認識す
べきである。
一定の化合物は、 Ｚが下記構造を有する基であり； R2が水素、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、ハロ、アミ
ノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり； ａが１、２、又は３であり； ｃが１であり；そして R3が−Ｃ（Ｏ）−NR4R4である、 上の式１（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩
である。
これら化合物のうち、より好ましいのは、 Ｚが であり； R2が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フル
オロ、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｘが であり； Ｒが−CH2−ピリジルであり； R1がフェニル又は−Ｓ−フェニルであり；そして R3が−Ｃ（Ｏ）NH（R4）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
これら化合物のうち、特に好ましいのは、 Ｚが であり； R2aがメチル、エチル、又はプロピルであり； R2bが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； R2cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｘが であり；そして R3が−Ｃ（Ｏ）NH（ｔ−ブチル）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
他の一定の化合物は、 X1が であり； T2が水素又はメチルであり； Z1が下記構造を有する基であり； R7が水素、C1〜C4アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、
ヒドロキシであり； ａが１、２、又は３であり； ｃが１である、 上の式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩
である。
これら化合物のうち、より好ましいのは、 Z1が であり； R7が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、ク
ロロであり； R1が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−ナフト−２−イルであ
り；そして R3が−Ｃ（Ｏ）NR4R4である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
これら化合物のうち、特に好ましいのは、 Z1が であり； R7aが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又は
フルオロであり； R7bが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであ
り； R7cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； R3が−Ｃ（Ｏ）NH（ｔ−ブチル）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
好ましい化合物は、 ２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル
−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド： ２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル
−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタン
スルホン酸塩： ２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル
−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−二
水素リン酸エステル・塩酸塩： ２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル
−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ
−チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド： 及び ２−［２′−ヒドロキシ−３′フェニルチオメチル−
４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ
−チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩： である。
上の５つの式の各々は、５つの不斉中心を有するの
で、32の個々の立体異性体の群から選ばれる化合物及び
２又は３以上の立体異性体のあらゆる混合物を規定す
る。
これら化合物の好ましい立体異性体は、 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド： ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩： ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−二水素リ
ン酸エステル・塩酸塩： ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド： 及び ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド・メタンスルホン酸塩： である。
本発明のその他の化合物として、 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−プロピル−３″−ヒ
ドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロ
キシ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−
オキソ−５′−（３″−ヒドロキシ−２″−メチルフェ
ニル）ペンチル］−４−ピリド−３″−イルメチルピペ
ラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,3″,4″−テ
トラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−エチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,
3″,4″−テトラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチ
ル］ベンズアミド； ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド； ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″,5″−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド； ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチ
ルアミド；および ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ
−３″−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルア
ミド； または以上の最も好ましい化合物のいずれかの医薬上
許される塩が挙げられる。
式１の化合物は下記の反応Ｉに従って調製し得る。
（式中、可変記号は上記式１につき定義されたとおり
である） 反応Ｉは、式IAの適当に置換されたアミンを、非プロ
トン性溶媒または溶媒の混合物中で式IBの適当に置換さ
れたカルボン酸反応体と反応させることにより行われ
る、アミドまたはペプチドの合成に普通に使用される通
常のカップリング反応である。その反応は、典型的には
促進剤の存在下または不在下、好ましくは促進剤の存在
下で、及びカップリング剤の存在下で行われる。この反
応に典型的な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン
およびジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の
混合物である。その反応は典型的には約−30℃〜約25℃
の温度で行われる。アミン反応体は、一般に等モル量〜
わずかに過剰のカップリング剤の存在下で、カルボン酸
反応体に対し等モル量の割合で使用される。典型的なカ
ップリング試薬として、カルボジイミド、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）およびN,N′−ジエチ
ルカルボジイミド、イミダゾール、例えばカルボニルジ
イミダゾール、並びにビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィンクロリド（BOP−C1）またはＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン（EEDQ）の如き試薬が挙げられる。この反応に好
ましいカップリング試薬はDCCである。促進剤がこの反
応に含まれることが好ましい。好ましい促進剤はヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（HOBT・H2O）である。
反応が一旦完結すると、化合物を、所望により当業界
で知られている操作により単離してもよく、例えば、化
合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、また
は反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより
除去してもよい。化合物は、所望により普通の技術、例
えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き
固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製して
もよい。
式IAの出発化合物は反応スキームＡに示された操作に
従って調製し得る。
（式中、 VAはアミノ保護基であり、 Ｂ、Ｄ、Ｇ、Q1、Q2、Q3およびQ9は、それらが式
（１）につき先に定義されているのと同様に定義され、
かつ ZZはハロである） 上記の反応スキームＡは、連続の順序で反応１〜７を
行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望
により、中間体化合物を、当業界で知られている操作に
より単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に
濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸
発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間
体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望
により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルも
しくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィ
ーにより更に精製してもよい。
反応A.1は、構造式： を有するアミノ保護カルボン酸反応体を、当業界で知ら
れている条件下で対応する混合物酸無水物に変換するこ
とにより行われる。例えば、アミノ保護カルボン酸反応
体を、好ましくは酸脱除剤の存在下でイソブチルクロロ
ホルメートの如きC1−C6アルキルクロロホルメートと反
応させてもよい。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、
典型的には酢酸エチルの如き非プロトン性溶媒中で行わ
れる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応
に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望
の反応を行う限り、重要ではない。得られる混合酸無水
物反応体を、更に単離または精製しないで反応A.2に使
用することが好ましい。
反応A.2は２工程で行われる。まず、エーテル溶媒、
好ましくはジエチルエーテルの層で覆われた水酸化ナト
リウムの溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体
を生成する。水酸化ナトリウムを約４〜６モル／リット
ルの水酸化ナトリウムを有する水溶液として使用するこ
とが好ましい。この反応が一旦実質的に完結すると、有
機層を水酸化カリウムの如き乾燥剤で乾燥する。次に、
この溶液を上記の反応A.1からの混合酸無水物と反応さ
せて対応するα−ジアゾカルボニル化合物を生成する。
そのジアゾメタン反応体は単離または精製しないでこの
反応に使用することが好ましい。その反応は典型的には
約−50℃〜約−10℃、好ましくは約−20℃の温度で行わ
れる。
反応A.3において、反応A.2で調製されたα−ジアゾカ
ルボニル化合物を、典型的にはジエチルエーテルの如き
非プロトン性溶媒中で式Ｈ−ZZ（式中、ZZはハロであ
る）の酸と反応させてα−ハロカルボニル化合物を生成
する。好ましい酸反応体は、対応するα−クロロカルボ
ニル化合物を与える塩酸である。その反応は典型的には
約−30℃〜約０°Ｃの温度で行われる。溶媒選択は、使
用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ
反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重
要ではない。酸反応体は、その反応が実質的に完結する
ことが明らかになるまで、典型的には少しずつ増量しな
がら無水ガスの形態で添加される。その反応は薄層クロ
マトグラフィーにより監視し得る。
反応A.4において、反応A.3で調製された化合物のカル
ボニル部分を、当業界で知られている通常の条件を使用
して還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を生
成する。例えば、反応A.3で調製された化合物を溶媒の
混合物中で還元剤と合わせる。典型的な還元剤として、
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素
化亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素
化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニ
ウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリ
ウムである。典型的な溶媒混合物はプロトン性と非プロ
トン性の混合物、例えば、テトラヒドロフラン／水を含
む。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に
不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の
反応を行う限り、重要ではない。その反応は典型的には
約−10℃から行われ、好ましくは約０℃温度である。
反応A.5において、反応A.4で調製されたα−クロロヒ
ドロキシ化合物を、当業界で知られている通常の条件下
で強塩基で処理して対応するエポキシドを生成する。例
えば、α−クロロヒドロキシ化合物を、エタノールの如
きアルコール溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合
物と反応させてもよい。その反応は典型的には約０℃か
ら溶媒のほぼ還流温度までの温度で行われる。その反応
は温度で行われることが好ましい。
反応A.6において、反応A.5で調製されたエポキシド
を、典型的にはアルコール溶媒中で典型的には約20℃か
ら100℃までの範囲の温度で、複素環反応体： と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行して
いる反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化さ
れて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に
典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロ
パノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約
80℃の温度で行われることが好ましい。
反応A.7は、当業界で知られている操作および方法を
使用する通常のアミノ脱保護反応であり、上記の反応Ｉ
に使用される対応するアミンを与える。このアミンは精
製されないで反応させてもよいが、最初に精製される方
が好ましい。
式IA（式中、Q3は−Ｓ−アリールである）の化合物
は、典型的には、最初にアミノ保護セリンを非プロトン
性溶媒中で約−80℃から０℃の温度でトリフェニルホス
フィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）
と反応させ、対応するβ−ラクトンを生成することによ
り調製される。その反応は、典型的には約−80℃から−
50℃までの温度でテトラヒドロフランの如きエーテル中
で行われる。次に、ラクトンを、典型的には−Ｓ−アリ
ールの構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反
応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式： を有する化合物が提供される。そのチオアニオン化合物
は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成
させることが好ましい。この反応は、典型的には窒素の
如き不活性雰囲気下で約０℃から約40℃までの温度で非
プロトン性溶媒中で行われる。この反応に典型的な溶媒
として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙
げられる。
また、式IA（式中、Q3は−Ｓ−アリールである）の化
合物は、Photaki,JACS,85,1123（1963）、およびSasak
i,N.A.ら,Tetrahedron Letters,28,6069（1987）に詳述
された操作を使用して調製し得る。例えば、これらの化
合物は、二重に保護されたセリン（カルボキシ保護及び
アミノ保護されたもの）をジメチルアミノピリジン（DM
AP）および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プ
ロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホ
ニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネー
トを生成し、次にこれを−Ｓ−アリール構造を有する適
当に置換されたチオアニオンと反応させることにより調
製し得る。そのチオアニオン化合物は、対応するチオー
ルを上記の強塩基と反応させることにより生成させるこ
とが好ましい。カルボキシ保護基は、当業界で知られて
いる条件を使用して得られる二重に保護されたアリール
チオアラニンから除去し得る。
反応A.6に使用される式 の複素環反応体は、当業界で知られている操作および方
法を使用して調製し得る。例えば、複素環反応体は、典
型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化、続
いてアルキルアミンによる処理により調製した。この反
応は、典型的には酸脱除剤、例えばＮ−メチルモルホリ
ンの存在下で行われる。次に通常の化学脱保護技術を使
用してアミノ保護基を除去すると所望の複素環反応体が
提供される。詳しくは、［3S−（3R*，4aR*，8aR*）］
−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミドを、下記の操作により2S−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸を使用して調製し
た。
１）アミノ保護（ｔ−Boc）； ２）酸活性化/t−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護 これらのピペラジン反応体は、当業界で知られている
操作を使用して、好ましくは接触水素化を使用して、適
当に置換されたピラジン化合物を対応するピペラジン化
合物に変換することにより調製し得る。例えば、水素化
は、ピラジン反応体を水素雰囲気下で非プロトン性溶媒
中で約０℃から約60℃までの温度で接触と混合すること
により行い得る。好適な触媒として、パラジウム／カー
ボン、白金金属、酸化白金等が挙げられる。好ましい触
媒は酸化白金である。この反応に典型的な溶媒として、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはテ
トラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物が
挙げられる。
得られるピペラジン反応体の窒素原子は、当業界で知
られている操作を使用してアルキル化してもよい。例え
ば、ピペラジン反応体を、ハロ（C1−C4）アルキル、ま
たはハロメチルピリジン、例えば、ヨウ化メチルまたは
クロロメチルピリジンと反応させてもよい。好ましいハ
ロ置換基として、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げら
れる。その反応は、相互に不活性の溶媒中で酸脱除剤の
存在下で約０℃から60℃までの温度で行われる。好まし
い酸脱除剤は炭酸カリウムである。典型的な溶媒とし
て、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物、例え
ば、アセトニトリルおよび水が挙げられる。溶媒選択
は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であ
り、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う
限り、重要ではない。
また、アルキル化されたピペラジン反応体は、還元ア
ミン化を使用して調製し得る。例えば、先に調製された
ピペラジン反応体は、還元剤および酸の存在下でアルデ
ヒド（例えば、３−ピリジンカルボキシルアルデヒド、
エタナール、プロパナール）またはケトンと反応させて
もよい。その反応は、典型的にはアルコール溶媒、例え
ば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中
で行われる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリ
ウム、シアノホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナ
トリウム、等が挙げられる。好ましい還元剤はシアノホ
ウ水素化ナトリウムである。典型的な酸として、あらゆ
るプロトン酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン
酸、または酢酸が挙げられる。好ましい酸は酢酸であ
る。
また、式2: を有する中間反応体、またはその医薬上許される塩 を調製し得る。
（式中、 V0およびV1は独立に水素、C1−C6アルキル、またはヒ
ドロキシ（C1−C6）アルキルであり、 V2は水素、アミノ保護基、または式 の基であり、 V3は−（CH2）t−V3 ′であり、 ｔは０、１、２、３、または４であり、 V3 ′はアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｓ−アリ
ールであり、 V4は水素またはアミノ保護基であり、ｆ、ｈおよびｊ
はそれぞれ独立に０、１または２であり、ｇおよびｉは
それぞれ独立に０または１であり、 V5は−CH2−、−CHV5 ′−、または−CV5 ′V5 ′−であ
り、 V6は−CH2−、−CHV6 ′−、−CV6 ′V6 ′−であり、 V7は−CH2−、−CHV7 ′−、または−CV7 ′V7 ′−であ
り、 V5 ′、V6 ′およびV7 ′のそれぞれは独立にハロ、ヒド
ロキシ、C1−C6アルキル、ハロ（C1−C6）アルキル、ヒ
ドロキシ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−
C6アルキルチオ、アミノ、またはシアノから選ばれ、 ＴおよびＷは独立に−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｏ−、−NH−、または−（V9）−であ
り、かつ V9はC1−C6アルキル、アリール（C1−C6）アルキル、
アリール、またはアシルであり、但し、 ｇおよびｉは両方とも０であり得ず、 ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｊの合計が２、３、４、または
５である必要があり、 V5が−CV5 ′V5 ′−である場合は、V6は−CH2−または
CHV6 ′−であり、かつV7は−CH2−または−CHV7 ′−で
ある必要があり、 V6が−CV6 ′V6 ′−である場合は、V5は−CH2−または
CHV5 ′−であり、かつV7は−CH2−または−CHV7 ′−で
ある必要があり、 V7が−CV7 ′V7 ′−である場合は、V5は−CH2−または
−CHV5 ′−であり、かつV6は−CH2−または−CHV6 ′−
である必要があることを条件とする） 式３の化合物は下記の反応スキームIIに従って調製し
得る。
（式中、V4、V3、V0、V1、V5、Ｔ、V6、Ｗ、V7、ｆ、
ｇ、ｈ、ｉ、ｊは、V3 ′、ｔ、V5 ′、V6 ′、V7 ′、およ
びV9 ′のそれらの定義を含む、式２につき上記されてい
るように定義され、 VAはアミノ保護基であり、かつ 上記の反応１−３中のＵは、例えば、V5とV6、V5と
V5、またはV7とV6との間の二重結合、等の存在を表し、
ｇが０である場合は、ｈが０であり、かつそれぞれ、ｆ
が２であり、またはｉが０である） 上記の反応スキームIIは、連続の順序で反応１−３
（または１−５）を行うことにより行われる。反応が一
旦完結すると、中間体化合物を、所望により、当業界で
知られている操作により単離してもよく、例えば、その
化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、ま
たは反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによ
り除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次
の工程を行う前に、所望により普通の技術、例えば、結
晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体
によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
反応II.1は、典型的には、例えばDCCまたは混合酸無
水物、例えばイソブチルを使用してカルボン酸部分を活
性化し、続いて式NV0V1（式中、V0およびV1は式（２）
につき先に定義されたとおりである）を有する一級アミ
ンまたは二級アミンとの反応により行われる。その反応
は、典型的には酸脱除剤の存在下または不在下で、約−
20℃から約25℃の温度で非極性非プロトン性溶媒または
溶媒の混合物中で行われて対応するアミドが提供され
る。この反応に適した溶媒として、エーテルおよび塩素
化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホル
ム、または塩化メチレンが挙げられる。この反応は三級
アミン、好ましくはトリエチルアミンの如き酸脱除剤の
存在下で行われることが好ましい。この反応により得ら
れるアミドは単離してもよく、または反応II.2に示され
るように更に反応させてもよい。
反応II.2は、Comprehensive Organic Synthesis,“ヘ
テロ原子操作",Barry M.Trost編集,6巻,736−746頁，
（1991）に詳述された操作を使用して反応II.1から得ら
れた化合物を反応させることにより行われる。一般に、
適当に置換された単環式の環を、酸の存在下でホルムア
ルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドの如きアル
デヒドと反応させる。酸は溶媒として使用し得る。典型
的な酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、等が挙げられる。補助溶媒を必要により反
応混合物に添加してもよい。補助溶媒選択は、使用され
る補助溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反
応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要
ではない。この反応に典型的な溶媒として、ハロゲン化
溶媒、例えば、塩化メチレン、トリクロロエタン、四塩
化炭素、等が挙げられる。また、サルデヒドは、例え
ば、ジメトキシメタンおよび適当な酸を使用してin sit
u生成されてもよい。
反応II.3において、反応II.2から単離された化合物を
還元して上記のような飽和複素環化合物が提供される。
接触水素化が還元の好ましい方法である。典型的な触媒
として、パラジウム触媒、ロジウム触媒（例えば、ロジ
ウム／アルミニウム）およびレニウム触媒が挙げられ
る。好ましい触媒として、パラジウム／カーボンが挙げ
られる。この反応に適した溶媒として、C1−C4アルコー
ル、テトラヒドロフラン、アルコール中の酢酸、酢酸エ
チル等が挙げられる。好ましい溶媒はエタノールであ
る。その反応は、典型的には約1000psiから約4000psiま
での水素の雰囲気下で約25℃から約150℃までの温度で
行われる。その反応は約2000psiから約3000psiまでの水
素の雰囲気下で約50℃から約100℃までの温度で行われ
ることが好ましい。触媒は、一般にほぼ等モルの比率か
ら反応体の12倍過剰（重量基準による）までの量、好ま
しくは基質に対し約６〜10倍過剰（重量基準による）で
使用される。
反応II.4およびII.5は式（２）（式中、V2は であり、かつ V3およびV4は、V3 ′およびｔのそれらの定義を含み、式
（２）につき先に定義されたとおりである）の化合物に
対応する式（３）の化合物を調製するのに使用し得る。
反応II.4は当業界で知られている操作および方法を使
用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミン
を与え、次にこれが反応II.5に使用される。化学的脱保
護操作が好ましい。例えば、II.3から単離された化合物
は、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、約10℃
から60℃までの温度、好ましくは約20℃から40℃までの
温度でトリメチルシリルヨージド（TMSI）を使用して脱
保護し得る。典型的な溶媒として、塩化メチレン、アセ
トニトリル、トリクロロエタン、等が挙げられる。
反応II.5において、上記の反応A.5で調製されたエポ
キシド（反応A.5のQ3はV3により置換される）を、アル
コール溶媒中で約20℃から100℃までの温度で反応II.4
から単離された化合物と反応させる。溶媒選択は、使用
される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反
応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要
ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコー
ル、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが挙
げられる。その反応は約80℃の温度で行われることが好
ましい。反応II.5から単離された化合物を必要により脱
保護して、式（３）（式中、VAは水素である）の化合物
を得ることもできる。
反応II.5に使用されるエポキシドは上記の反応スキー
ム（スキームＡのQ3はV3により置換される）を使用して
合成し得る。
反応スキームＩに使用される式（IB）のカルボン酸反
応体 は、市販されていない限り、既知の操作を使用して調製
し得る。更に特別には、この反応体は、市販の炭素環化
合物または複素環化合物の更なる置換および／または酸
化により調製し得る。例えば、式 の炭素環化合物または複素環化合物は、当業界で知られ
ている操作を使用して酸化し得る。詳しくは、式 の化合物を、約０℃から200℃までの温度で、相互に不
活性の溶媒、例えば水またはジフェニルエーテル中で、
酸化剤、例えば二酸化セレンまたは過マンガン酸カリウ
ムと反応させてもよい。
式（IB）の化合物の第二の調製方法は、適当に置換さ
れたカルボキシル化炭素環基または複素環基をカルボキ
シ保護基で保護し、次に当業界で知られている操作を使
用して炭素環基または複素環基を更に置換することを含
む。次にカルボキシ保護基を当業界で知られている操作
を使用して除去し、所望の式（IB）のカルボン酸反応体
を得ることができる。
本明細書に使用される“カルボキシ保護基”という用
語は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するとと
もに、その化合物のその他の官能基を反応させるのに普
通使用されるカルボキシ基の置換基を表す。このような
カルボキシ保護基の例として、メチル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、3,
4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,
4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジ
ル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベ
ンジル、ベンズヒドリル、4,4′−ジメトキシベンズヒ
ドリル、2,2′,4,4′−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、4,4′−ジメトキシ−トリチル、4,4′,4″−
トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イ
ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フ
ェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、ｂ−（ジ（ｎ−
ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニ
ルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリ
ル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロ
パ−１−エン−３−イル等の部分が挙げられる。カルボ
キシ基の好ましい保護方法は、カルボキシ部分をアミド
部分に変換し、次にアミドを逆に加水分解して所望のカ
ルボキシ置換基を得ることを含む。これらの基の更に別
の例が、E.Haslam,“有機化学における保護基",J.G.W.M
cOmie編集,Plenum Press,ニューヨーク,N.Y.,1973,5
章，およびT.W.Greene,“有機合成における保護基",Joh
n Wiley and Sons,ニューヨーク,N.Y.,1981,5章に見ら
れる。
カルボキシ部分の好ましい保護操作は、カルボキシ部
分の酸活性化、続いてアミドの生成を伴う。例えば、カ
ルボキシ部分を、好ましくは酸脱除剤の存在下で、ハロ
ゲン化アシル、アシル酸無水物、アシルイミダゾール等
に変換して活性化カルボキシ部分を生成してもよい。市
販の酸塩化物を典型的に使用して、更なる酸活性化の必
要を省く。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好
ましくはトリエチルアミンである。その反応は、典型的
には非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、塩
化メチレン等中で行われる。好ましい溶媒は塩化メチレ
ンである。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している
反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて
所望の反応を行う限り、重要ではない。次に、活性化カ
ルボキシ部分を、非プロトン性溶媒中でアミン、R11−N
H2、例えば、アニリンと反応させてアミド反応体 が提供され、これを次に既知の操作に従って更に置換し
得る。
アミド反応体 を、基 のオルト脱プロトン化により対応するアニオンを得、続
いて種々の試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、または
ハロゲン化剤、例えば、臭素との反応により更に置換し
得る。アミド反応体は一般に、アミド反応体に対し２当
量の強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはsec−
ブチルリチウムを使用して、必要により金属配位剤、例
えばテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の存在下
で２回脱プロトン化される。その反応は、典型的には非
プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等の如きエーテル中で約−78℃から約25℃
までの温度で行われる。
次に、得られた化合物を当業界で知られている操作を
使用して加水分解して、式（IB）の所望の置換カルボン
酸反応体を得てもよい。例えば、好適な加水分解は、ア
ミド反応体を約100℃から約160℃までの温度で強い鉱
酸、有機酸、または鉱酸／有機酸混合物に暴露すること
を必要とする。この反応に使用し得る典型的な酸とし
て、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が挙げられる。シールさ
れた管を、必要により反応速度を促進するのに使用して
もよい。
式（IB）の置換カルボン酸反応体を調製するための第
三の方法は、アニリンのジアゾ化、続いて得られるジア
ゾニウム塩の急冷を含む。詳しくは、アニリン反応体の
アミノ部分を亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変
換する。亜硝酸は亜硝酸ナトリウムを強酸、例えば、塩
酸または硫酸の水溶液で処理することによりin situ生
成してもよい。この反応は典型的には５℃以下で行われ
る。次に、ジアゾニウム塩は適当な試薬との反応により
反応停止されて所望の置換芳香族系が提供される。代表
的な反応停止試薬として、水、シアン化物、ハロゲン化
物、硫酸水溶液、等が挙げられる。典型的には、その反
応は加熱されて所望の反応を促進するであろう。炭素環
または複素環に所望の置換を生じるのに使用し得る種々
の反応が当業界で知られている。例えば、種々の芳香族
親電子置換反応および求核置換反応がMarch,J.,“最新
有機化学",第３編,Wiley,1985の11章および13章に概説
されている。
加えて、式（IB）の化合物は、適当に置換された炭素
環化合物または複素環化合物をカルボキシル化すること
により調製し得る。カルボキシル化は幾つかの異なる試
薬を使用して行い得る。例えば、炭素環試薬または複素
環試薬を、フリーデル−クラフツ（Friedel−Crafts）
触媒の存在下でホスゲン、塩化オキサリル、尿素塩酸
塩、またはN,N−ジエチルカルバモイルクロリドと反応
させてもよい。この方法の変法には、炭素環試薬または
複素環試薬をアルキルチオールクロロホルメート（RSCO
Cl）、またはカルバモイルクロリド（H2NCOCl）と反応
させてそれぞれアミドおよびチオールエステルを得るこ
とが含まれる。次にアミドおよびチオールエステルを加
水分解して所望のカルボキシ基を得ることができる（Ma
rch,491）。
フリーデル−クラフツ触媒の例として、ルイス酸、例
えば臭化アルミニウム（AlCl3）、塩化アルミニウム（A
lCl3）、塩化第二鉄（FeBr3）、三塩化ホウ素（BC
l3）、三フッ化ホウ素（BF3）、等が挙げられる。Marc
h,J.,“最新有機化学",第３編,Wiley,1985;Olah,“フリ
ーデル−クラフツ反応および関連反応",In−terscienc
e,ニューヨーク,1963−1965;およびOlah,“フリーデル
−クラフツ化学",Wiley,ニューヨーク,1973も参照のこ
と。
更に、キノリンカルボン酸反応体は、Bradford,L.ら,
J.Chem.Soc.,1947,437頁に開示されたスクラウプ反応を
使用して適当に置換されたアニリンをグリセロールと反
応させることにより調製し得る。例えば、３−アミノ安
息香酸を、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはｍ−ニ
トロベンゼンスルホン酸ナトリウムの如き酸化剤の存在
下で、硫酸の60−75％の水溶液中でグリセロールと反応
させて所望のカルボキシ置換キノリンが提供される。そ
の反応は、典型的には約35℃から還流温度までの温度で
１〜６時間にわたって、好ましくは約50℃から還流温度
までの温度で２〜４時間にわたって行われる。
次に、得られる反応体を当業界で知られている操作を
使用して還元または水素化し得る。例えば、March,700
を参照のこと。好ましい操作は、例えば、キノリンカル
ボン酸反応体を触媒の存在下で水素ガスと混合すること
による接触水素化を含む。好ましい触媒はパラジウム／
カーボンである。この反応に使用するのに適した典型的
な溶媒として、あらゆる有機溶媒、例えば、酢酸エチル
が挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行して
いる反応に不活性である限り重要ではない。その反応
は、一般に約25℃から約100℃までの範囲の温度で行わ
れる場合は、約１時間〜24時間後に実質的に完結する。
その他の実施態様によれば、式IA（式中、Q3はR1によ
り置換される）の化合物を下記の反応スキームＢに従っ
て調製し得る。
を有する基であり、 Rbはアミノ保護基であり、かつ R1、R3、およびT2は、R4、R5、R6、およびｐの定義を
含み、式Ｉ（Ｂ）につき先に定義されたとおりである） 上記の反応スキームＢは連続の順序で反応１−６を行
うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望に
より、当業界で知られている操作により中間体化合物を
単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に
濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸
発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間
体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望
により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルも
しくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィ
ーにより更に精製してもよい。
反応B.1において、その反応は、典型的には適当に置
換された を、当業界で知られている操作および条件に従って塩化
チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五
臭化リンまたは五塩化リンとの反応により対応する塩化
アシルまたは臭化アシルに活性化、即ち、変換すること
により行われる。好適な化合物 は市販されており、または当業界で知られている通常の
操作により調製される。
反応B.2において、反応B.1で調製された塩化アシルま
たは臭化アシルを、典型的には非極性の非プロトン性溶
媒または溶媒の混合物中で、酸脱除剤の存在下または不
在下で、アンモニアまたは式Ｈ−NR4R4、 （式中、R4、R5、R6およびｐは式１（Ｂ）につき先に定
義されたとおりである） を有する一級アミンもしくは二級アミンと反応させて対
応するアミドが提供される。その反応は典型的には約−
20℃から約25℃までの温度で行われる。この反応に典型
的な溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ま
しくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチ
レンが挙げられる。この反応は、酸脱除剤、例えば、三
級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行わ
れることが好ましい。
反応B.3において、反応B.2で調製されたアミドを可溶
化剤の存在下で強塩基と反応させて対応する陰イオンが
得られ、次にこれをワインレブ アミドとの反応B.4に
おいて反応させてケトンが提供される。反応B.3は、典
型的には非プロトン性溶媒中で約−78℃から約０℃まで
の温度で行われる。反応B.3に使用される典型的な塩基
として、リチウムアミド塩基およびアルキルリチウム塩
基、好ましくはC1−C4アルキルリチウム塩基およびリチ
ウムジ（C1−C4）アルキルアミド塩基が挙げられる。反
応３に典型的な可溶化剤はテトラメチル（C1−C4）アル
キレンジアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジア
ミンである。反応B.4は、典型的には非プロトン性溶媒
中で約−80℃から約−40℃までの温度で行われる。反応
B.3およびB.4に典型的な溶媒として、エーテル、好まし
くはテトラヒドロフランが挙げられる。反応B.4におい
て、その陰イオンは、一般にワインレブ アミド反応体
に対し約等モルの比率から約３倍モル過剰の陰イオンの
範囲の量、好ましくは約２倍モル過剰で使用される。
反応B.5において、反応B.3で調製されたケトンを、好
適な還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。
その反応はプロトン性溶媒中で約−25℃から約25℃まで
の温度で行われる。この反応に典型的な還元剤として、
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、および水素化ナトリウムビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムが挙げられる。
好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。この反
応に典型的なプロトン性溶媒として、アルコール、好ま
しくはエタノールが挙げられる。
反応B.6は当業界で知られている操作および方法を使
用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミン
が提供され、これが上記の反応Ｉに使用される。このア
ミンは精製しないで反応させてもよいが、最初に精製さ
れる方が好ましい。
反応B.4において反応体として使用されるワインレブ
アミドは、典型的にはアミノ保護アミノ酸を促進剤、
酸脱除剤、およびカップリング剤の存在下でＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより調製さ
れる。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒または
溶媒の混合物中で約−25℃から25℃までの温度で行われ
る。この反応に好ましい促進剤はHOBT・H2Oである。好
ましい酸脱除剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリ
エチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンである。好
ましいカップリング剤はエチルジメチルアミノプロピル
カルボジイミド塩酸塩である。この反応により得られた
ワインレブ アミドは、反応B.4におけるその使用の前
に単離すことが好ましい。
式IA（式中、R1がQ3を置換し、R1は−Ｓ−アリールで
ある）の化合物は、スキームＢにおいて最初にアミノ保
護セリンを非プロトン性溶媒中で、約−80℃から０℃ま
での温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）と反応させて対応するβ−
ラクトンを生成することにより調製される。その反応
は、典型的にはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中
で約−80℃から−50℃までの温度で行われる。次に、ラ
クトンを−Ｓ−アリールの構造を有する適当に置換され
たチオアニオンと反応させることにより、ラクトン環が
開環されて構造式 を有する化合物が提供される。チオアニオン化合物は、
対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウム
または水素化カリウムと反応させることにより生成させ
ることが好ましい。この反応は、典型的には非プロトン
性溶媒中で、約０℃から約40℃の温度で不活性雰囲気、
例えば、窒素のもとに行われる。この反応に典型的な溶
媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが
挙げられる。次に、所望のアミド反応体は、実質的に上
記されたようにして得られるカルボン酸反応体を促進
剤、酸脱除剤およびカップリング剤の存在下でＮ−メト
キシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより生成
される。
また、式（IA）（式中、R1がQ3を置換し、R1が−Ｓ−
アリールである）の化合物は、Photaki,JACS,85,1123
（1963）、およびSasaki,N.A.ら,Tetrahedron Letters,
28,6069（1987）に詳述された操作を使用してスキーム
Ｂで調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保
護されたセリン（カルボキシ保護及びアミノ保護された
もの）を、ジメチルアミノピリジン（DMAP）および酸脱
除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、
例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと
反応させて対応するトルエンスルホネート化合物を生成
することにより調製されてもよく、この化合物を、次に
−Ｓ−アリール構造を有する適当に置換されたチオアニ
オンと反応させてもよい。そのチオアニオン化合物は、
対応するチオールを上記の強塩基と反応させることによ
り生成されることが好ましい。次にカルボキシ保護基
を、得られる二重に保護されたアリールチオアラニンか
ら当業界で知られている条件を使用して除去してもよ
い。
或る実施態様によれば、本発明の化合物を製造するた
めの中間体は以下のようにして調製される。中間体は式
4: （式中、 R1はアリール、または−Ｓ−アリールであり、 R10は水素またはアミノ保護基であり、 R0はC1−C4アルキルまたは−CH2−ピリジルであり、 R3は構造式： １）−Ｃ（Ｏ）−NR4R4、 を有する基であり、 ｐは４または５であり、 それぞれに出現するR4は独立に水素、C1−C6アルキル
またはヒドロキシ（C1−C4）アルキルであり、かつ R5およびR6は独立に水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキ
ル、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキルから選択される） またはその医薬上許容される塩を有する。式４を有する
中間体は、典型的には （ａ）式 の化合物を還元してピペラジン化合物を得、 （ｂ）ピペラジン化合物をアルキル化して式 の化合物を得、次に （ｃ）工程（ｂ）のピペラジン化合物をアルコール溶媒
中で約20℃から100℃までの温度で式 （式中、Rbはアミノ保護基である） のエポキシドと反応させて式４（式中、R10はアミノ保
護基である）の化合物を生成し、そして ｄ）必要によりアミノ保護基を除去して式４（式中、R
10は水素である）の化合物を生成することを含む方法に
より製造される。
下記の調製および実施例は本発明の局面を説明する。
これらの実施例は説明の目的のためであり、本発明の範
囲を限定することを目的とするものではない。
融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクト
ル、フィールド脱着質量スペクトル、高速原子衝撃質量
スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分
析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマ
トグラフィーという用語に関する略号は、それぞれm.
p.、NMR、EIMS、MS（FD）、MS（FAB）、IR、UV、分析、
HPLC、およびTLCである。加えて、IRスペクトルにつき
リストされた最大吸光度は重要なものであり、観察され
た全ての最大値ではない。
NMRスペクトルに関して、下記の略号が使用される。
一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、
三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、多重線の
二重線（dm）、ブロード一重線（br.s）、ブロード二重
線（br.s）、ブロード三重線（br.t）、およびブロード
多重線（br.m）。Ｊはカップリング定数（単位、ヘルツ
（Hz））を示す。特にことわらない限り、NMRデータは
主題化合物の遊離塩基に関するものである。
NMRスペクトルはBruker Corp.270MHz装置またはGener
al Electric QE−300 300MHz装置で得られた。化学シフ
トはδ値（テトラメチルシランから低磁場のppm）で表
される。MS（FD）スペクトルはカーボン デンドライト
エミッターを使用してVarian−MAT731スペクトロメー
ターで測定された。EIMSスペクトルはConsolidated Ele
ctrodynamics CorporationからのCEC 21−110装置で得
られた。MS（FAB）スペクトルはVG ZAB−３スペクトロ
メーターで得られた。IRスペクトルはPerkin−Elmer 28
1装置で得られた。UVスペクトルはCary 118装置で得ら
れた。TLCはE.Merckシリカゲルプレートで行われた。融
点は修正されていない。
調製１ A.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［３′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２′−ヒドロキシ−４′−フェニル］ブチルデカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水エタノール中の［１′Ｓ−（１′R*，1R*）］−
１−［１′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２′−（フェニル）エチル］オキシランおよび［3S−
（3R*，4aR*，8aR*）］−デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドの溶液を80℃で一夜加
熱した。その反応混合物を減圧で乾燥させて残渣を得
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中10−50％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用し
て精製し、オフホワイトのフォーム6.47gを得た。
収率:75％1 H NMR（CDCl3）：δ1.29（s,9H）,1.25−2.05（m,2
H）,2.20−2.35（m,2H）,2.55−2.70（m,11H）,2.85−
3.10（m,3H）,3.24（br.s,1H）,3.82（br.s,1H）,3.98
（br.s,1H）,4.99（br.s,2H）,5.16−5.18（m,1H）,5.8
0（br.s,1H）,7.05−7.38（m,10H）． IR（CHCl3）:3600−3100（br.）,3031,2929,1714,1673,
1512,1455,1368,1232,1199,1047cm-1． MS（FD）:m/e 536（M+）． B.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−フェニル］
ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド 無水エタノール200mL中の調製1Aの副題化合物6.37g
（11.91ミリモル）および10％パラジウム／カーボン1.2
gの素早く攪拌した懸濁液を水素の雰囲気下に置いた。
約48時間後に、その反応混合物をセライトで濾過し、減
圧で乾燥させて所望の副題化合物5.09gを得た。この化
合物を更に精製しないで使用した。1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,1.40−1.95（m,10
H）,2.25−2.48（m,2H）,2.59−2.75（m,3H）,2.80−3.
40（m,7H）,3.75−3.90（m,1H）,6.19（br.s,1H）,7.18
−7.35（m,5H）． IR（CHCl3）:3600−3100（br.）,2929,2865,1671,1515,
1455,1367,1245,1047cm-1． MS（FD）:m/e402（M+,100）． 調製２ A.2R−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ナ
フト−２−イルチオプロパン酸 テトラヒドロフラン30mL中のナフタレン−２−チオー
ル1.28g（8.00ミリモル）の溶液に、60％の水素化ナト
リウム1.77g（8.16g）を窒素雰囲気下で徐々に添加し
た。約15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン20mL中の
Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）セリン−β−ラクトン
の溶液を徐々に添加した。その反応混合物を約１時間に
わたって室温で反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、0.5Nの硫酸水素ナ
トリウムそして飽和食塩液で連続して洗浄した。得られ
る層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を、フ
ラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して淡黄色
の固体2.08gを得た。
収率:68％1 H NMR（CDCl3）：δ3.42−3.61（br.m,2H）,5.53−5.7
6（br.s,1H）,4.85−5.08（br.m,2H）,5.54−5.76（br.
s,1H）,7.06−7.97（m,12H）． ［α］D−55.72°（c1.0,MeOH）． IR（KBr）:3348,3048,1746,1715,1674,1560,1550,1269,
1200,1060cm-1． MS（FD）:m/e381（M+）,381（100）． C20H19NO4Sについての分析： 計算値:C,66.12;H,5.02;N,3.67; 実測値:C,66.22;H,5.04;N,3.86; B.3R−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチ
オ）ブタン 酢酸エチル230mL中の調製2Aの副題化合物15.38g（40.
3ミリモル）の冷却（−30℃）溶液に、窒素雰囲気下で
シリンジによりトリエチルアミン5.62mL（40.3ミリモ
ル）を徐々に添加した。次に得られる溶液に、イソブチ
ルクロロホルメート7.84mL（60.5ミリモル）をシリンジ
により添加した。別のフラスコ中で、Ｎ（メチル）−Ｎ
（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン10gをジエチ
ルエーテル170mLおよび5Nの水酸化ナトリウム溶液170mL
の２層混合物に慎重に添加し、ガスを大量に発生させ
た。この反応が実質的に完結した時、有機層を水層から
水酸化ナトリウムにデカントし、乾燥させた。このジア
ゾメタン生成および添加を、同じ量のジエチルエーテル
および水酸化ナトリウム並びにＮ（メチル）−Ｎ（ニト
ロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン30gを使用して繰り
返した。次に得られたジアゾメタン反応体を先に調製し
た混合酸無水物溶液に添加し、その反応混合物を低温
（−30℃）で約20分間反応させた。TLCにより示される
ように、反応が実質的に完結した時、火仕上げしたパス
ツールピペットを使用して窒素をその溶液に吹き込んで
過剰のジアゾメタンを除去し、次にその溶液を減圧で濃
縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中10％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこ
の残渣を精製して黄色の油13.62gを得た。
収率:83％1 H NMR（CDCl3）：δ3.32−3.46（m,2H）,4.40−4.67
（m,1H）,5.00−5.09（m,2H）,5.44（s,1H）,5.76（d,J
＝7.8Hz,1H）,7.25−7.86（m,12H） C.3R−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチ
オ）ブタン 無水塩酸（ガス）の短いバースト（約２秒）をジエチ
ルエーテル230mL中の調製2Bの副題化合物13.62g（33.59
ミリモル）の冷却（−20℃）溶液に通してガスを発生さ
せた。過剰の塩酸を添加しないように注意してこの操作
を繰り返した。TLCにより示されるように、反応が実質
的に完結した時、その溶液を減圧で濃縮して残渣を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中10
％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して、この残渣を精製
して淡黄褐色の固体12.05gを得た。
収率:87％1 H NMR（CDCl3）：δ3.41（dd,J＝12,6Hz,1H）,3.53（d
d,J＝12,6Hz,1H）,4.18（AB q,J＝41.9Hz,J＝15.9Hz,2
H）,4.77（dd,J＝9,3Hz,1H）,5.04（AB q,J＝12Hz,J＝1
0.4Hz,2H）,5.59（d,J＝7Hz,1H）,7.24−7.85（m,12
H）． ［α］D −80.00°（c 1.0,MeOH）． IR（CHCl3）:3426,3031,3012,1717,1502,1340,1230,122
8,1045cm-1 MS（FD）:m/e413（M+）,413（100）． C22H20NO3SClについての分析： 計算値:C,63.84;H,4.87;N,3.38; 実測値:C,64.12;H,4.95;N,3.54 D.［3R−（3R*，4S*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
（ナフト−２−イルチオ）ブタン テトラヒドロフラン10mLおよび水1ml中の調製2Cの副
題化合物530mg（1.28ミリモル）の冷却（０℃）溶液
に、ホウ水素化ナトリウム73mg（1.92ミリモル）を添加
した。TLCにより示されるように反応が実質的に完結し
た時、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLおよび5Nの塩酸
溶液500μＬを使用して、その溶液をpH3に調節した。得
られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に
減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィ
ー（塩化メチレンの溶離剤）を使用して、この残渣を精
製して黄褐色の固体212mgを得た。
収率:40％1 H NMR（CDCl3）：δ3.40（s,2H）,3.61−3.71（m,2
H）,3.97−3.99（m,2H）,4.99（s,2H）,5.16（br.s,1
H）,7.21−7.83（complex,12H）． MS（FD）:m/e415（M+）,415（100）． ［α］D −47.67°（c 0.86,MeOH）． IR（CHCl3）:3630,3412,3011,1720,1502,1236,1044c
m-1． C22H22NO3ClSについての分析： 計算値:C,63.53;H,5.33;N,3.37; 実測値:C,63.72;H,5.60;N,3.64 E.［１′Ｒ−（１′R*，1S*）］−１−［（１′−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２′−（ナフト
−２−イルチオ）エチル］オキシラン エタノール1mL中の水酸化カリウム31mg（0.55ミリモ
ル）の溶液を1:2のエタノール／酢酸エチル溶液6mL中の
調製2Dの副題化合物190mg（0.46ミリモル）の溶液に添
加した。反応がTLCにより示されるように実質的に完結
した時、その反応混合物を水／塩化メチレン混合物に注
いだ。得られた層を分離し、有機層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を
得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン中10
％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して、この残渣を精製
して淡黄褐色の固体172mgを得た。
収率:99％1 H NMR（CDCl3）：δ2.76（br.s,2H）,3.01（br.s,1
H）,3.31（d,J＝5Hz,2H）,3.77（br.s,1H）,5.05（s,2
H）,5.22（d,J＝6Hz,1H）,7.25−7.85（complex,12
H）． ［α］D −125.42°（c 0.59,MeOH）． MS（FD）:m/e379（M+）,379（100）． IR（CHCl3）:3640,3022,2976,1720,1502,1235,1045c
m-1． C22H21NO3Sについての分析： 計算値:C,69.63;H,5.58;N,3.69; 実測値:C,69.41;H,5.53;N,3.64 F.［2S−（2R*,2′R*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロ
キシ−３′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−４′−（ナフト−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン
−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド イソプロパノール25mL中の調製2Eの副題化合物0.51g
（1.34ミリモル）および調製4Cの副題化合物0.26g（1.4
1ミリモル）の溶液を約48時間にわたって55℃に加熱し
た。得られた反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して
粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー（4mmのプ
レート；塩化メチレン中10％のアセトンの溶離剤）を使
用して、この物質を精製して白色のフォーム104mgを得
た。
収率:14％1 H NMR（CDCl3）：δ1.29（s,9H）,1.44−1.82（m,6
H）,2.19（m,1H）,2.40（m,1H）,2.68（m,2H）,3.09
（m,1H）,3.46（m,2H）,4.00（m,2H）,5.01（s,2H）,5.
73（d,1H）,6.01（br.s,1H）,7.23−7.34（m,5H）,7.45
（m,3H）,7.72−7.83（m,4H）． MS（FD）:m/e563（M+,100）． G.［2S−（2R*,2′S*,3′S*′）］−１−［２′−ヒド
ロキシ−３′−アミノ−４′−（ナフト−２−イルチ
オ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カル
ボキサミド 酢酸中30％の臭化水素酸10mL中調製2Fの副題化合物1.
05g（0.18ミリモル）を含む溶液を約１時間にわたって
反応させた。得られた反応混合物を濃縮し、トルエンで
３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウ
ムをそれぞれ4.5mLを含むメタノールに再度溶解し、次
に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフ
ィー（1mmのプレート;1％の酢酸を含む塩化メチレン中
３％のメタノールの溶離剤）を使用して、この残渣を精
製して白色のフォーム64mgを得た。
収率:80％1 H NMR（CDCl3）：δ1.29（s,9H）,1.52−1.73（m,6
H）,1.84（m,1H）,2.31−2.43（m,2H）,2.75−3.04（m,
5H）,3.17（m,1H）,3.41（m,1H）,3.71（m,1H）,6.22
（br.s,1H）,7.47（m,3H）,7.73−7.82（m,4H）． MS（FD）:m/e430（M+,100）． 調製３ A.2S−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレートペンタフルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン450mL中の2S−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸30g（0.1
2モル）およびペンタフルオロフェノール25.8g（0.14モ
ル）の冷却（０℃）溶液に、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）27.7g
（0.14モル）を一度に添加し、続いて塩化メチレン150m
Lを添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約４
時間にわたって反応させた。TLCにより示されるよう
に、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧
で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル500mLに
溶解し、水、炭酸カリウム、1Nの塩酸及び食塩水で連続
して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に
減圧で乾燥させて固体を得た。この固体をヘキサンに再
度溶解し、炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物4
5.95gを得た。
収率:92％1 H NMR（CDCl3）：δ1.95−2.15（m,2H）,2.20−2.35
（m,1H）,2.35−2.50（m,1H）,3.50−3.75（m,2H）,4.6
5−4.75（m,1H）,5.02−5.30（m,2H）,7.20−7.45（m,5
H）． B.2S−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−Ｎ（ｔ−ブチル）カルボキサミド 無水塩化メチレン100mL中の調製3Aの副題化合物45.90
g（0.111ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブチル
アミン100mL（0.952ミリモル）を徐々に添加した。その
反応混合物を室温に温め、約１時間反応させ、次に塩化
メチレン1000mLで希釈し、次に1Nの炭酸カリウム、1Nの
塩酸、1Nの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にヘキサン中50％の
酢酸エチルを使用してプラグ濾過して所望の化合物37.7
4gを得、これを更に精製しないで使用した。1 H NMR（CDCl3）：δ0.95−1.50（m,9H）,1.70−2.40
（m,4H）,3.30−3.60（m,2H）,4.10−4.30（m,1H）,4.9
5−5.35（m,2H）,5.65（br.s,0.5H）,6.55（br.s,1H）,
7.20−7.50（m,5.5H）． C.2S−ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサ
ミド 調製3Bの副題化合物（2.71g、8.9ミリモル）を、エタ
ノール200mL中の10％のパラジウム／カーボン500mgおよ
び水素ガス（１気圧）を使用して、調製1Bに実質的に詳
述されたようにして脱保護した。
収量:1.53g（100％）1 H NMR（CDCl3）：δ1.35（s,9H）,1.60−1.75（m,2
H）,1.76−1.90（m,1H）,2.00−2.15（m,1H）,2.58（b
r.s,1H）,2.80−3.05（m,2H）,3.55−3.65（m,1H）,7.4
5（br.s,1H）． D.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［３′−Ｎ（ベ
ンジルオキシカルボニル）−アミノ−２′−ヒドロキシ
−４′−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−
ブチル）カルボキサミド メタノール10mL中に調製3Cの副題化合物122mg（0.72
ミリモル）および［1S−（1R*,1′R*）］−１−
［（１′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２′−フェニル）エチル］オキシラン200mg（0.68ミリ
モル）を含む溶液を一夜攪拌した。TLCにより示される
ように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を
減圧で濃縮した。所望の化合物を、カラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中２−４％のメタノールの勾配溶
離剤）を使用して精製し、透明な無定形の固体232.2mg
を得た。
収率:55％ ▲［α］・ D▼−56.97°（ｃ＝0.27,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,1.55−1.95（m,4
H）,2.05−2.25（m,1H）,2.40−2.55（m,1H）,2.65−2.
75（m,2H）,2.80−3.00（m,3H）,3.15−3.30（m,1H）,
3.65−3.75（m,1H）,3.85−3.95（m,1H）,4.86（br.d,J
＝1.1Hz,1H）,5.03（s,2H）,6.95（m,1H）,7.15−7.40
（m,10H）． IR（CHCl3）:3700−3100（br.）,3434,3031,2976,1720,
1664,1604,1512,1455,1394,1367,1343,1233,1156,1107,
1063,1028,911cm-1． MS（FD）:m/e468（M+,100） E.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［３′−アミノ
−２′−ヒドロキシ−４′−フェニルブチル］ピロリジ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 調製3Dの副題化合物（222mg、0.47ミリモル）を、エ
タノール15mL中で10％のパラジウム／カーボン67mgおよ
び水素ガス（１気圧）を使用して、調製1Bに実質的に詳
述されたようにして脱保護した。所望の化合物を、カラ
ムクロマトグラフィー（0.75％の水酸化アンモニウムを
含む塩化メチレン中10％のイソプロパノールの溶離剤）
を使用して精製し、オフホワイトの固体80mgを得た。
収率:51％ ［α］D−55.26°（ｃ＝0.23,MeOH）1 H NMR（CDCl3）：δ0.80−3.70（m,25H）,6.90−7.40
（m,6H） IR（CHCl3）:3692,3600−3200（br.）,2975,1657,1603,
1522,1497,1479,1455,1393,1366,1232,1198,1137,1049,
882cm-1． MS（FD）:m/e334（M+,100）． 調製４ A.2S−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２
−カルボン酸 水15ml中の炭酸ナトリウム1.64gの溶液をジオキサン5
0mL中の2S−ピペリジンカルボン酸2.0g（15.5モル）の
冷却（０℃）溶液に添加した。約10分後に、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート3.7g（17.0モル）をその混合物に添
加した。得られた反応混合物を約６時間反応させ、最初
の容積の1/4に濃縮し、次に1Mの硫酸水素ナトリウムお
よび酢酸エチルを使用してpH2まで酸性にした。得られ
た層を分離し、有機層を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて白色
の結晶性固体2.67gを得た。
収率:75％ ［α］D−55.26°（ｃ＝0.23,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.20−1.80（m,15H）,2.15−2.30
（m,1H）,2.85−3.10（m,1H）,3.90−4.10（m,2H）,4.7
0−5.00（m,1H）． IR（CHCl3）:3700−1800（br.）,3025,3018,3011,2980,
2947,2865,1716,1685,1449,1394,1368,1280,1252,1162,
1147,1129cm-1． MS（FD）:m/e229（M+,100） C27H37N3O4についての分析： 計算値:C,57.63;H,8.35;N,6.11; 実測値:C,57.90;H,8.35;N,6.19 B.2S−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２
−カルボキシレート、ペンタフルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン50mL中の調製4Aの副題化合物2.53
g（11.03モル）およびペンタフルオロ安息香酸2.34g（1
2.7モル）の冷却（０℃）溶液に、EDC2.42g（12.7モ
ル）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約
２時間反応させた。次にその混合物を減圧で濃縮して固
体を得た。この固体を塩化メチレンに再度溶解し、炭酸
カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて透明な油3.
85gを得、これは放置すると固化した。
収率:88％1 H NMR（CDCl3）：δ1.20−1.90（m,15H）,2.30−2.40
（m,1H）,2.90−3.15（m,1H）,3.90−4.15（m,1H）,5.5
0−5.35（m,1H） C.2S−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 塩化メチレン200mL中の調製4Bの副題化合物3.8g（9.6
ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブチルアミン2.
53mL（24.0ミリモル）を徐々に添加した。その反応混合
物を約４時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を塩化メチレンに再度溶解し、次に1Mの炭
酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、次にカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中10−20％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使
用して精製し、白色の固体2.52gを得た。
収率:92％ ［α］D−41.47°（ｃ＝0.506,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.10−1.70（m,15H）,2.20−2.35
（m,1H）,2.65−2.82（m,1H）,3.90−4.10（m,1H）,4.6
2（br.s,1H）． IR（CHCl3）:3600−3300（br.）,2978,2945,2869,1677,
1512,1455,1413,1394,1367,1317,1280,1255,1162,1144,
1127,1078,1042,868cm-1． MS（FD）:m/e284（M+,100）． C15H28N2O3についての分析： 計算値:C,63.35;H,9.92;N,9.85; 実測値:C,63.10;H,9.66;N,9.92 D.2S−ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 塩化メチレン25mL中の調製4Cの副題化合物1.0g（3.5
モル）およびトリフルオロ酢酸3.5mLを含む溶液を約２
時間にわたって室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮
し、トルエンで１回共沸させた。次に得られた反応混合
物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの間で分配した。
得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧で乾燥させて副題化合物641mgを得
た。収率:99％ ［α］D−22.45°（ｃ＝0.95,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.20−1.50（m,12H）,1.51−1.62
（m,1H）,1.64（s,1H）,1.75−1.88（m,1H）,1.90−2.0
0（m,1H）,2.60−2.72（m,1H）,2.98−3.10（m,2H）,6.
63（br.s,1H）． IR（CHCl3）:3363,3002,2969,2940,2860,1738,1660,152
2,1480,1455,1398,1367,1324,1295,1230,1129,1110,852
cm-1． MS（FD）:m/e184（M+,100）． E.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−Ｎ−［３′−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２′−ヒドロキシ
−４′−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキサミド イソプロパノール10mL中に調製4Dの副題化合物195mg
（1.06ミリモル）および［1S−（1R*,1′R*）］−１−
［（１′−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２′−フェニル）エチル］オキシラン300mg（1.01ミリ
モル）を含む溶液を約48時間にわたって55℃で攪拌し
た。TLCにより示されるように、反応が実質的に完結し
た時、その反応混合物を減圧で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン中１−５％のイソプロパノ
ールの勾配溶離剤）を使用して所望の化合物を精製し
た。
収量:395mg（81％） ［α］D−55.64°（ｃ＝0.22,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.32（s,9H）,1.45−1.90（m,6
H）,2.25−2.50（m,2H）,2.70−3.20（m,5H）,3.30−3.
40（m,1H）,3.75−4.05（m,2H）,4.95−5.10（m,3H）,
6.15（br.s,1H）,7.18−7.40（m,10H）． IR（CHCl3）:3700−3100（br.）,3623,3021,2976,1668,
1603,1511,1456,1313,1047,878cm-1． MS（FD）:m/e482（M+,100）． F.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−Ｎ−［３′−アミノ
−２′−ヒドロキシ−４′−フェニル］ブチルピペリジ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 調製4Eの副題化合物（371mg、0.77ミリモル）を、エ
タノール20mL中で10％のパラジウム／カーボン110mgお
よび水素ガスを使用して、調製1Bに実質的に詳述された
ようにして脱保護し、白色のフォーム260mgを得た。
収率:97％ ［α］D−64.92°（ｃ＝0.39,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.35（s,9H）,1.45−1.90（m,6
H）,2.25−2.35（m,1H）,2.50−2.90（m,5H）,3.00−3.
40（m,3H）,3.85−3.98（m,1H）,6.29（s,1H）,7.15−
7.38（m,5H）． IR（CHCl3）:3693,3650−3100（br.）,2943,2862,1671,
1603,1517,1497,1455,1394,1367,1233,1185,1049,887cm
-1． MS（FD）:m/e348（M+,100）． 調製５ A.ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド テトラヒドロフラン600mLおよびジメチルホルムアミ
ド100mL中のピラジン−２−カルボン酸50g（0.403モ
ル）のスラリーに、カルボニルジイミダゾール65.9g
（0.407モル）を添加した。ガス発生が停止するまで、
得られた反応混合物を50℃で反応させた。反応混合物が
冷却した後、ｔ−ブチルアミン73.5g（1.00モル）を徐
々に添加した。その反応混合物を約30分間反応させ、減
圧で濃縮し、塩化メチレン500mLに再度溶解し、次に
水、塩酸（pH2）、飽和重炭酸ナトリウム、水、1Mの水
酸化カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体68.5gを得た。
収率:95％1 H NMR（CDCl3）：δ1.51（s,9H）,7.73（br.s,1H）,8.
49（m,1H）,8.72（m,1H）,9.38（s,1H） B.（＋／−）−ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カ
ルボキサミド エタノール186mL中の調製5Aの副題化合物68.5g（0.38
2モル）、酸化白金70g（0.308モル）の混合物を水素雰
囲気（60psi）下で40℃で一夜加熱した。得られた粗物
質を濾過し、濾液を濃縮して白色の固体65gを得た。
収率:95％ MS（FD）:m/e185（M+,100） C.（＋／−）−４−（ピリド−３′−イルメチル）ピペ
ラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド 水とアセトニトリルの1:1混合物160mL中の調製5Bの副
題化合物5.0g（0.027モル）の溶液に、炭酸カリウム18.
65g（0.135モル）を添加した。得られた混合物を３−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩4.43g（0.027モル）の添加中
に激しく攪拌し、次に一夜反応させた。得られた反応混
合物を減圧で濃縮し、クロロホルム中20％のイソプロパ
ノールの溶液中でスラリーにし、水及び食塩水で連続し
て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃
縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン
中５％のメタノールの溶離剤）を使用して精製し、透明
な黄色の油1.34gを得た。
収率:18％1 H NMR（CDCl3）：δ1.10（s,9H）,1.89−2.10（m,2
H）,2.35（m,1H）,2.57−2.74（m,4H）,3.09（m,1H）,
3.27（s,1H）,6.71（br.s,1H）,7.03（m,1H）,7.44（m,
1H）8.26（m,2H）． IR（KBr）:3691,3611,3366,2974,1666,1602,1521,1479,
1456,1427,1393,1366,1324,1139,1047,839cm-1． MS（FD）:m/e276（M+,100）． D.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［２′−ヒドロ
キシ−３′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−４′−フェニルブチル］−４−（ピリド−３″−イル
メチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキ
サミド イソプロパノール12mL中の［1S−（1R*,1′R*）］−
１−［（１′−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル）アミノ
−２′−フェニル）エチル］オキシラン0.377g（1.27ミ
リモル）および調製5Cの副題化合物0.350g（1.27ミリモ
ル）を含む溶液を45℃で約48時間反応させた。その反応
混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラ
ジアルクロマトグラフィー（6mmのプレート；塩化メチ
レン中５−10％のイソプロパノールの溶離剤）を使用し
てこの物質を精製して120mgの異性体Ａおよび68mgの異
性体Ｂを得た。
収率：全体で26％ 異性体A:1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,2.26−2.89（m,13
H）,3.29（m,1H）,3.45（s,2H）,3.79−3.95（m,3H）,
4.73（br.s,1H）,4.97（br.s,2H）,5.20（m,1H）,7.14
−7.29（m,6H）7.57（m,1H）,7.82（br.s,1H）,8.53
（m,2H）． IR（KBr）:3692,3434,2970,2829,1714,1661,1504,1579,
1512,1455,1427,1393,1365,1231,1149,1029,909cm-1． MS（FD）:m/e573（M+,100）． E.［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［２′−ヒドロ
キシ−３′−アミノ−４′−フェニル］ブチル−４−
（ピリド−３″−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−
（ｔ−ブチル）カルボキサミド 調製5Dの副題化合物（異性体Ａ）0.062g（0.11ミリモ
ル）を含む溶液を、酢酸中30％の臭化水素酸の溶液1.5m
L中で約90分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ト
ルエンで３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化ア
ンモニウムのそれぞれ1mLを含むメタノールに再度溶解
し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマト
グラフィー（2mmのプレート;1％の水酸化アンモニウム
を含む塩化メチレン中15−25％のメタノールの勾配溶離
剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体13mgを得
た。
収率:28％1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,2.36−3.21（m,15
H）,3.47（d,2H）,3.75（m,1H）,7.19−7.30（m,6H）7.
57（m,2H）,8.52（m,2H）． MS（FD）:m/e440（M+,100）． 調製６ A.［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［３′−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２′−ヒドロキ
シ−４′−フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３″
−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド［異性体Ｂ］ イソプロパノール15mL中の［1S−（1R*,1′S*）］−
１−［（１′−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル）アミノ
−２′−（フェニルチオ）エチル］オキシラン596mg
（1.81ミリモル）および調製5Cの副題化合物500mg（1.8
1ミリモル）の溶液を43℃で約48時間加熱した。TLC（１
％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10％のイ
ソプロパノール；異性体ＡのRf＝0.7:異性体ＢのRf＝0.
6）を使用して反応を監視した。反応が実質的に完結し
た時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。ラ
ジアルクロマトグラフィー（6mmのプレート;1％の水酸
化アンモニウムを含む塩化メチレン中５−15％のイソプ
ロパノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製
し、淡黄褐色のフォームとして異性体A200mg、及びオフ
ホワイトのフォーム（異性体Ｂ）119mgを得た。
異性体A: 収率:18％1 H NMR（CDCl3）：δ1.31（s,9H）,2.25−2.62（m,7
H）,2.78−2.95（m,2H）,2.98−3.08（m,1H）,3.10−3.
25（m,2H）,3.40−3.55（m,2H）,3.72−3.85（m,1H）,
3.90−4.00（m,1H）,5.05（s,2H）,7.01（br.s,1H）,7.
10−7.40（m,11H）,7.62（d,J＝7.8Hz,1H）,8.49（s,2
H）． MS（FD）:m/e606（M+,100）． C33H43N5O4Sについての分析： 計算値:C,65.42;H,7.15;N,11.56; 実測値:C,65.38;H,7.27;N,11.36 異性体B: 収率:11％1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,2.52−2.85（m,8
H）,3.20−3.32（m,3H）,3.47（s,2H）,3.78−3.95（m,
2H）,5.06（s,2H）,5.30−4.38（m,1H）,7.10−7.42
（m,12H）,7.55−7.85（m,2H）,8.50−8.60（m,2H）． MS（FD）:m/e606（Ｍ）,497（100）． C33H44N5O4SについてのHR MS（FAB）： 計算値:606.3114 実測値:606.3141 B.［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロ
キシ−３′−アミノ−４′−フェニルチオブチル］−４
−［ピリド−３″−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド 酢酸中30％の臭化水素酸5mL中の調製6Aからの異性体B
110mg（0.18ミリモル）の溶液を室温で約１時間攪拌し
た。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この
残渣を水酸化アンモニウム4mLに再度溶解した。得られ
た溶液をクロロホルム中イソプロパノールの10％の溶液
10mLずつで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得た。
ラジアルクロマトグラフィー（2mmのプレート;1％の水
酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10−30％のメタ
ノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、淡
黄色のフォーム65mgを得た。
収率:72％1 H NMR（CDCl3）：δ1.25（s,9H）,2.25−2.78（m,7
H）,3.00−3.32（m,4H）,3.47（s,2H）,3.60−3.75（m,
1H）,4.18−4.35（m,1H）,6.90−7.65（m,9H）,8.40−
8.60（m,2H）． MS（FD）:m/e473（M+,100）． 調製７ A.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［３′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２′−ヒドロキシ−４′−（ナフト−２−イルチオ）］
ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）カルボキサミド エタノール5mL中に調製2Eの副題中間体165mg（0.40ミ
リモル）および３−（１−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１
−オキソメチル）オクタヒドロ−（2H）−イソキノリン
94mg（0.43ミリモル）を含む溶液を調製した。得られた
反応混合物を80℃で約19時間反応させた。次にその溶液
を室温に冷却し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアル
クロマトグラフィー（塩化メチレン中10％の酢酸エチル
の溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、オフホワイト
のフォーム103mgを得た。
収率:42％1 H NMR（CDCl3）：δ1.10−1.73（m,20H）,2.13−2.31
（m,2H）,2.44−2.53（m,1H）,2.56−2.68（m,1H）,2.8
6−2.97（m,1H）,3.52（br.s,2H）,4.02（br.s,2H）,4.
98（s,2H）,5.65（s,1H）,5.94（s,1H）,7.25−7.83（c
omplex,13H）． MS（FD）:m/e629（M+）,138（100）． ［α］D−92.45°（c 1.06,MeOH）． IR（CHCl3）:3429,3010,2929,1713,1670,1514,1455,104
7cm-1． C35H47N3O4Sについての分析 計算値:C,69.98;H,7.67;N,6.80; 実測値:C,69.86;H,7.78;N,6.58 B.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−（ナフト−
２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド 酢酸中に調製7Aの副題中間体50mg（0.081ミリモル）
および38％の臭化水素酸水溶液1mLを含む溶液を調製し
た。得られた反応混合物を室温で約１時間反応させ、次
に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエンでス
ラリーにし、次に減圧で濃縮して所望の副題中間体61mg
を得た。この化合物を精製しないで粗物質として実施例
９で使用した。1 H NMR（CDCl3）：δ1.14（s,1H）,1.17−2.07（複雑,1
5H）,2.66−2.87（m,2H）,3.21−3.25（m,2H）,3.75
（d,J＝12Hz,1H）,3.85（d,J＝6Hz,1H）,4.36−4.47
（m,1H）,6.73（s,1H）,7.39−7.90（複雑,7H）． MS（FD）:483（M+）,483（100）． 調製８ A.2R−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３
−フェニルチオプロパン酸 実質的に操作2Aに詳述した操作に従って、テトラヒド
ロフラン450mL中でチオフェノール13.1mL（127ミリモ
ル）、60％の水素化ナトリウム溶液4.6g（117ミリモ
ル）およびＬ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−セリ
ンβ−ラクトン25.6g（116ミリモル）を使用して、所望
の副題中間体を調製して残渣を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（4:1の塩化メチレン／酢酸エチル混合物
中、０−２％の酢酸の勾配溶離剤）を使用してこの残渣
を精製し、白色の固体27.9gを得た。
収率:72％1 H NMR（CDCl3）：δ7.55−7.18（m,10H）,5.55（d,J＝
7Hz,1H）,5.08（s,2H）,4.73−4.60（m,1H）,3.55−3.3
0（m,2H）． IR（KBr）:3304,3035,1687,1532,736cm-1． MS（FD）:m/e332,288,271,181. C17H17NO4Sについての分析 計算値:C,61.61;H,5.17;N,4.23; 実測値:C,61.69;H,5.22;N,4.47 B.3S−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン 実質的に操作2Bに詳述した操作に従って、調製8Aの副
題化合物12.1g（37ミリモル）、トリエチルアミン5.09m
L（37ミリモル）、イソブチルクロロホルメート7.13mL
（55ミリモル）、ジアゾメタン溶液146ミリモルを使用
して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。そのジア
ゾメタン溶液を、調製2Bに記載されたようにしてジエチ
ルエーテル100mL、5Nの水酸化ナトリウム溶液150mLおよ
びＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グア
ニジン21g（146ミリモル）を使用して調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−５％の酢
酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、
黄色の油を得た。
収率:73％1 H NMR（CDCl3）：δ7.50−7.19（m,10H）,5.62（d,J＝
7Hz,1H）,5.47（br.s,1H）,5.11（s,2H）,4.50−4.32
（m,1H）,3.33（d,J＝6Hz,1H）． IR（KBr）:3012,2115,1720,1501,1367,1228cm-1． MS（FD）:m/e356,328,242. C.3R−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン 実質的に操作2Cに詳述した操作に従って、ジエチルエ
ーテル400mL中で調製8Bの副題化合物22.3g（63ミリモ
ル）および少量の塩酸（ガス）を使用して所望の副題化
合物を調製して白色の固体21gを得た。この固体を更に
精製しないで使用した。1 H NMR（CDCl3）：δ7.50−7.15（m,10H）,5.56（dd,J
＝2,6.7Hz,1H）,5.11（s,2H）,4.78−4.67（m,1H）,4.2
0（d,J＝15.9Hz,1H）,4.12（d,J＝15.9Hz,1H）,3.48−
3.23（m,2H）． IR（KBr）:3349,1732,1684,1515,1266cm-1． MS（FD）:m/e363（M+）． C18H18NO3SClについての分析 計算値:C,59.42;H,4.99;N,3.85; 実測値:C,59.57;H,5.09;N,4.13 D.［2S−（2R*，3S*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
フェニルチオブタン 実質的に操作2Dに詳述した操作に従って、テトラヒド
ロフラン300mL中で調製8Cの副題化合物21g（58ミリモ
ル）、およびホウ水素化ナトリウム2.4g（63ミリモル）
を使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２％
のメタノールの勾配溶離剤）、続いてフラッシュクロマ
トグラフィー（クロロホルム中０−２％の酢酸エチルの
勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、次に−78℃
で塩化メチレンで再結晶して副題化合物8.3gを得た。
収率:39％1 H NMR（CDCl3）:d7.47−7.19（m,10H）,5.22−5.03
（m,1H）,5.09（s,2H）,4.01−3.89（m,2H）,3.75−3.5
8（m,2H）,3.32（d,J＝4Hz,2H）． IR（KBr）:3321,2951,1688,1542,1246,738cm-1． MS（FD）:m/e366（M+）,119. C18H20SClについての分析 計算値:C,59.09;H,5.51;N,3.83; 実測値:C,59.03;H,5.50;N,3.96 E.［１′Ｒ−（１′R*，1S*）］−１−［（１′−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２′−フェニル
チオ）エチルオキシラン 実質的に操作2Eに詳述した操作に従って、エタノール
400mL中で調製8Dの副題化合物8.3g（23ミリモル）、水
酸化ナトリウム1.4g（25ミリモル）を使用して、所望の
副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン中０−２％の酢酸エチルの勾
配溶離剤）を使用してこの残渣を精製して白色の固体6.
4gを得た。
収率:85％1 H NMR（CDCl3）：δ7.45−7.15（m,10H）,5.12（s,1
H）,5.08（s,2H）,3.77−3.62（m,1H）,3.21（d,J＝6H
z,2H）,2.99（m,1H）,2.77（m,2H）． IR（KBr）:3303,3067,1694,1538,1257,741cm-1． MS（FD）m/e329. C32H45N3O4Sについての分析 計算値:C,65.63;H,5.81;N,4.25; 実測値:C,65.48;H,5.82;N,4.29 F.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［３′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２′−ヒドロキシ−４′−（フェニル）チオ］ブチルデ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 実質的に操作2Fに詳述した操作に従って、エタノール
300mL中で調製8Eの副題化合物6.3g（19ミリモル）、［3
S−（3R*，4aR*，8aR*）］−デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド5g（21ミリモル）を
使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−20％
の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製
し、白色の固体4.3gを得た。
収率:40％1 H NMR（CDCl3）：δ7.41−7.11（m,10H）,5.90（d,J＝
5Hz,1H）,5.64（s,1H）,5.05（d,J＝4Hz,2H）,4.08−3.
90（m,2H）,3.40（d,J＝6,2H）,3.05（s,1H）,2.95−2.
85（m,1H）,2.62−2.45（m,2H）,2.28−2.15（m,2H）,
2.05−1.88（m,2H）,1.78−1.10（m,7H）,1.29（s,9
H）． IR（KBr）:3330,2925,2862,1706,1661,1520,1454,1246,
738,694cm-1． MS（FD）:m/e568（M+）,467. C32H45N3O4Sについての分析 計算値:C,67.69;H,7.99;N,7.40; 実測値:C,67.64;H,8.20;N,7.45 G.［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−（フェニ
ル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド 粗物質をメタノール30mLに溶解した以外は、実質的に
操作2Gに詳述した操作に従って、酢酸溶液中で調製8Fの
副題化合物1g（1.8ミリモル）および30％の臭化水素酸4
0mLを使用して所望の副題化合物を調製した。得られた
溶液に、ジエチルアミン2mLおよび濃水酸化アンモニウ
ム2mLを添加し、次にその混合物を減圧で濃縮して残渣
を得た。この残渣を水および酢酸エチルに再度溶解し
た。得られた層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水
溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて残渣を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム1000mL当た
り水酸化アンモニウム３滴を含む）クロロホルム中０−
10％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を
精製し、白色のフォーム0.54gを得た。
収率:71％、分離1 H NMR（CDCl3）：δ7.41−7.16（m,5H）,6.07（s,1
H）,3.78−3.70（m,1H）,3.45−3.38（m,1H）,3.03−2.
84（m,3H）,2.38−2.20（m,3H）,2.00−1.05（m,12H）,
1.33（s,9H）． IR（KBr）:2924,2862,1660,1517,1454,1439,737,691cm
-1． MS（FD）:m/e434（M+）,293. 調製９ A.3−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL（147ミ
リモル）の溶液を、塩化メチレン中３−メトキシベンゾ
イルクロリド25.1g（147ミリモル）を含む溶液に徐々に
添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、次
に1Nの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分離
し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、次に食塩水で
連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体31.6gを出
た。
収率:95％ B.3−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミ
ド 無水テトラヒドロフラン70mL中の調製9Aの副題化合物
4.54g（20ミリモル）およびTMEDA5.11g（44ミリモル）
の冷却（−70℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの1.56Mの溶液26.9mLを添加した。得られた反応混
合物を−15℃に温め、約45分間攪拌して黄色のスラリー
を得た。次にスラリーを−70℃に再度冷却し、ヨウ化メ
チル2.89g（20ミリモル）を添加し、白色沈殿を生成さ
せた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈し
た。得られた層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウ
ム液、水，飽和重炭酸ナトリウム液及び食塩液で連続し
て洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して白色の固体を得、これを2:1の酢酸エチル
／ヘキサン溶液で再結晶により精製して針状体4.00gを
得た。
収率:99％1 H NMR（CDCl3）：δ2.36（s,3H）,3.88（s,3H）,3.89
（s,1H）,6.90−7.70（m,8H）． IR（CHCl3）:3424,3013,2963,2943,2840,1678,1597,158
5,1519,1463,1438,1383,1321,1264,1240,1178,1083,106
9cm-1． MS（FD）:m/e241（M+,100）． C15H15NO2についての分析 計算値:C,74.67;H,6.27;N,5.80; 実測値:C,74.65;H,6.29;N,5.82 C.3−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸 酢酸中の調製9Bの副題化合物1.21g（5.00ミリモ
ル）、5Nの塩酸35mLおよび臭化水素酸の30％溶液20mLの
混合物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、
その反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈
した。得られた層を分離し、有機層を水で１回洗浄し、
次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11の塩基性に
した。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層と
pH1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エ
チルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル
抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンから２
回濃縮した後、白色の固体75mgを得た。
収率:98％1 H NMR（DMSO−d6）：δ2.26（s,3H）,6.98（d,J＝8.03
Hz,1H）,7.02（t,J＝7.69Hz,1H）,7.15（d,J＝7.37Hz,1
H）,9.55（br.s,1H）． IR（CHCl3）:3600−2100（br.）,3602,2983,1696,1588,
1462,1406,1338,1279,1174,1154,1075,1038,920,892,85
4,816cm-1． MS（FD）:m/e152（M+,100）． C8H8O3についての分析 計算値:C,63.15;H,5.30; 実測値:C,63.18;H,5.21 また、温度を７℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウ
ム22.6g（0.33モル）を水400mL中の３−アミノ−２−メ
チル安息香酸45g（0.30モル）および濃硫酸106g（58mL;
1.08モル）の冷却（−10℃）溶液に少しずつ添加するこ
とにより所望の副題化合物を調製した。得られた反応混
合物を−10℃で約30分間攪拌し、水1.2L中の濃硫酸240m
Lの溶液に注ぎ、次に80℃に徐々に加熱した（かなりの
ガス発生が40−60℃の温度で起こる）。ガス発生が停止
した時、その反応混合物を室温に冷却し、副題化合物を
酢酸エチル（600mL）で５回抽出した。合わせた有機相
を飽和炭酸ナトリウム水溶液500mLと合わせた。得られ
た層を分離し、水層を濃塩酸でpH2に酸性にした。次い
で標題化合物を、酢酸エチル（500mL）を使用して抽出
し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して粗物質を得
た。この物質を、酢酸エチル／クロロホルム混合物によ
る２回の再結晶を使用して精製し、淡オレンジ色の粉末
23.2gを得た。
調製10 A.2−エチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミ
ド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テト
ラヒドロフラン50mL中で1.56Mのｎ−ブチルリチウム13.
5mL（21ミリモル）、調製9Aの副題化合物2.27g（10.0ミ
リモル）、TMEDA2.56g（22.0ミリモル）およびヨウ化エ
チル1.56g（10.0ミリモル）を使用して副題化合物を調
製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ヘキサンの3:1
溶液による再結晶により精製し、針状体1.57gを得た。
収率:62％1 H NMR（CDCl3）：δ1.22（t,J＝7.4Hz,3H）,2.81（q,J
＝7.4Hz,2H）,3.88（s,3H）,6.96（d,J＝8.2Hz,1H）,7.
05（d,J＝7.6Hz,1H）,7.10−7.45（m,4H）,7.50（s,1
H）,7.62（d,J＝7.95Hz,1H）． MS（FD）:m/e255（Ｍ＋,100）． C16H17NO2についての分析 計算値:C,75.27;H,6.71;N,5.49; 実測値:C,75.39;H,6.72;N,5.43 B.2−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸 調製10Aの副題化合物180mg（0.71ミリモル）、5Nの塩
酸3mLおよび臭化水素酸／酢酸の30％溶液3mLを含む溶液
を、シールした管中で155℃で20時間加熱した。冷却
後、その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。
得られた層を分離し、有機層を水で１回抽出し、次に0.
5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11まで塩基性にし
た。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH
1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチ
ルを使用してこの水層から抽出した。酢酸エチル抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、次に濃縮して淡赤色の固体103mgを得た。
収率:88％1 H NMR（アセトン−d6）：δ1.16（t,J＝7.4Hz,3H）,2.
98（q,J＝7.4Hz,2H）,7.00−7.15（s,2H）,7.32−7.36
（m,1H）,8.48（br.s,1H） MS（FD）:m/e166（M+,100） 調製11 A.2−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズア
ミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン5mL中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミ
ド3.15gの溶液を、無水テトラヒドロフラン50mL中の1.5
6Mのｎ−ブチルリチウム13.5mL（21ミリモル）、調製9A
の副題化合物2.27g（10.0ミリモル）およびTMEDA2.56g
（22.0ミリモル）を含む溶液に添加することにより、所
望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチ
ル／ヘキサンの2:1溶液で２回再結晶し、次にラジアル
クロマトグラフィー（6mm、塩化メチレン中0.5％の酢酸
エチル）を使用して更に精製し、オフホワイトの固体54
0mgを得た。
収率:22％1 H NMR（CDCl3）：δ3.94（s,3H）,7.05−7.80（m,8
H）,8.35−8.50（m,1H） MS（FD）:m/e245（M+,100） B.2−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸 実質的に調製9Cに詳述された操作に従って、酢酸中の
調製11Aの副題化合物255mg（1.02ミリモル）、5Nの塩酸
3mLおよび臭化水素酸の30％溶液5mLの溶液を使用して副
題化合物を調製し、白色の固体134mgを得た。
収率:86％1 H NMR（アセトン−d6）：δ7.05−7.50（m,5H） MS（FD）:m/e156（M+,100） 調製12 A.4−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン トリエチルアミン104.5mL（750ミリモル）中のアニリ
ン22.8mL（250ミリモル）の溶液を、クロロホルム500mL
中の４−クロロホルミルピリジニウム塩酸塩44.5g（250
ミリモル）の溶液に徐々に添加した。得られた反応混合
物を一夜攪拌し、次に２時間還流させた。冷却後、その
反応混合物を水600mLで希釈し、これが沈殿の生成を生
じた。イソプロパノール200mLをその混合物に添加した
後、得られた層を分離し、有機層を0.1Nの水酸化ナトリ
ウム、水、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で70℃で濃縮して褐色
の色合いを有する白色の固体を得た。この固体を酢酸エ
チル200mLで洗浄して所望の副題化合物38.9gを得た。
収率:78％ B.4−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジンＮ−オキ
サイド 氷酢酸60mL中の調製12Aの副題化合物19.8g（100ミリ
モル）の加熱（85−90°）溶液に、ブラストシールドの
背後で過酸化水素51mLを徐々に添加した。得られた反応
混合物を約４時間にわたって90℃で反応させ、室温に冷
却し、イソプロパノールとクロロホルムとの混合物約60
mL中で希釈し、次にpH12まで塩基性にした。得られた層
を分離し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の固体を得た。こ
の固体を塩化メチレン250mLですり砕き、乾燥させてオ
フホワイトの固体15.95gを得た。
収率:75％ C.2−クロロ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリ
ジン オキシ塩化リン27mL（289ミリモル）中の五塩化リン2
0.2g（97.0ミリモル）の溶液に、調製12Bの副題化合物1
4.4g（67.2ミリモル）を添加した。得られた反応混合物
を130℃に徐々に加熱し、約40分間反応させた。その反
応混合物を室温に冷却し、次に減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を水80mLに再度溶解し、次に炭酸カリウム
水溶液80mLで希釈して黄色の沈殿の生成を生じた。沈殿
を濾過により単離し、熱エタノール250mLに溶解し、次
に熱時濾過して暗黄色の溶液を得た。この溶液を減圧で
約160mLに濃縮し、次に水約50−60mLの添加前に再度熱
時濾過した。得られた溶液を冷却し、所望の化合物を再
結晶により単離して淡黄色および白色の針状体8.0gを得
た。
収率:51％ D.2−メトキシ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピ
リジン メタノール30mL中の調製12Cの副題化合物4.09g（18.0
ミリモル）のスラリーに、ナトリウムメトキシド2.92g
（42.0ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を約
18時間にわたって還流させ、冷却し、減圧で濃縮して固
体を得た。この固体を水洗し、冷却ベンゼンですり砕い
て固体1.8gを得た。この固体の分析は、その反応が完結
していないことを示し、そこで追加のナトリウムメトキ
シド10.01g（144ミリモル）をメタノール中の固体に添
加した。得られた反応混合物をメタノール中で15時間還
流させ、同様に処理して固体300mgを得た。カラムクロ
マトグラフィー（2mmのプレート；ヘキサン中40％の酢
酸エチルの溶離剤）を使用してこの固体を精製し、続い
て熱ヘキサンで再結晶して所望の化合物140mgを得た。
収率:3％ E.2−メトキシ−３−メチル−４−Ｎ−（フェニル）カ
ルバモイルピリジン 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン2mL中で調製12Dの副題化合物260mg（1.17ミ
リモル）、TMEDA404mL（2.68ミリモル）、ｎ−ブチルリ
チウム1.78mL（2.68ミリモル）、およびヨウ化メチル32
9mL（5.61ミリモル）を使用して副題化合物を調製し
た。ラジアルクロマトグラフィー（2mmのプレート；ヘ
キサン中40％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してその粗
物質を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の副
題化合物140mgを得た。
F.3−メチル−２−ピリドン−４−カルボン酸 5Nの塩酸（水溶液）4mL中の調製12Eの副題化合物150m
g（0.598ミリモル）のスラリーを約５時間にわたって還
流させた。冷却後、その反応混合物を減圧で濃縮して黄
色の油を得た。この油を水15mLに溶解し、水酸化カリウ
ムを使用して得られた溶液をpH8に調節し、次にトルエ
ン10mLで希釈した。得られた層を分離し、5Nの塩酸溶液
を使用して水層をpH3.5まで酸性にし、次に減圧で濃縮
して黄色の固体を得た。この固体を熱エタノール2mL中
でスラリーにし、綿栓で濾過した。次に濾液を減圧で乾
燥させて固体130mgを得た。この固体を酢酸エチル中10
％の熱酢酸5mLで洗浄して固体17mgを得、次にこれをエ
タノール中で結晶化させて所望の副題化合物6.8mgを得
た。
収率:6％ 調製13 2,6−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 塩素ガス（20g;282ミリモル）を窒素雰囲気下でメタ
ノール100mL中の３−ヒドロキシ安息香酸20g（145ミリ
モル）の冷却（−70℃）溶液に徐々に吹き込んで約−５
℃まで温度を高めた。その反応混合物を再度冷却し、約
30分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除いた。次
に反応混合物を室温まで温め、水100mLで希釈した。所
望の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得
た。この固体を水90mLによる再結晶、続いてアセトン10
mLを含むベンゼン250mLによる再結晶により精製して所
望の標題化合物4.8gを得た。
収率:16％ 調製14 ２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 温度を−60℃以下に保ちながら、塩素ガス（10.3g;14
7ミリモル）を、窒素雰囲気下でメタノール100mL中の３
−ヒドロキシ安息香酸20g（145ミリモル）の冷却溶液に
徐々に吹き込んだ。約30分後に、塩素ガスを窒素でフラ
ッシュして除き、その反応混合物を室温まで温め、水10
0mLで希釈した。所望の標題化合物を再結晶により単離
して白色の固体を得た。この固体を水50mLによる再結
晶、続いてアセトン10mLを含むベンゼン130mLによる再
結晶により精製して所望の標題化合物を得た。
調製15 A.2−メチル−３−メトキシ安息香酸メチルエステル アセトン8mL中の調製9Cの副題化合物306mg（2.00ミリ
モル）、ヨウ化メチル1.06mL（20.0ミリモル）および炭
酸カリウム1.38g（10.0ミリモル）のスラリーを約３時
間還流させた。反応が完結していなかったので、追加の
ヨウ化メチル2mL（37.7ミリモル）、炭酸カリウム2g（1
4.5ミリモル）およびアセトン10mLをその反応混合物に
添加した。その混合物を約16時間還流させた後、その混
合物を濾過した。次に濾液を減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、次に減圧
で乾燥させて物質188mgを得、これは88％の所望の生成
物であった。
B.2−メチル−３−メトキシ安息香酸 水1mL中の水酸化リチウム116mg（4.86ミリモル）の溶
液をテトラヒドロフラン3mL中の調製15Aの副題化合物17
5mg（0.97ミリモル）の溶液に添加した。得られた反応
混合物を素早く攪拌した。TLCにより示されるように、
反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃
縮して残渣を得た。この残渣をヘキサン10mL、水25mLお
よび1Nの水酸化ナトリウム3mLで再度溶解した。得られ
た層を分離し、水層を酢酸エチルで希釈し、次に1Mの塩
酸を使用してpH1まで酸性にした。得られた層を分離
し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物
73mgを得た。
調製16 A.2−ブチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミ
ド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テト
ラヒドロフラン30mL中でヘキサン中の1.51Mのｎ−ブチ
ルリチウム11.95mL（18.04ミリモル）、調製9Aの副題化
合物1.95g（8.95ミリモル）、TMEDA2.19g（18.89ミリモ
ル）およびヨウ化ブチル1.60g（9.45ミリモル）を使用
して所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を、
ラジアルクロマトグラフィー（4mmのプレート；ヘキサ
ン中15％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して精製して透
明な無色の油83gを得た。収率:3.5％1 H NMR（CDCl3）：δ0.89（t,J＝7.27Hz,3H）,1.36（m,
2H）,1.56（m,2H）,2.78（m,2H）,3.84（s,3H）,6.92
（d,J＝7.98Hz,1H）,7.00（d,J＝7.36Hz,1H）,7.11−7.
22（m,2H）,7.35（t,2H）,7.59（m,2H）． IR（CHCl3）:3691,3619,3424,3024,3010,2963,2874,167
9,1602,1580,1517,1459,1437,1315,1265,1177,1055,877
cm-1． MS（FD）:m/e283（M+,100）． B.2−ブチル−３−ヒドロキシ安息香酸 実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩
酸2mL中の調製16Aの副題化合物80mg（0.28ミリモル）、
および酢酸中の30％の臭化水素酸2mLを使用して所望の
副題化合物を調製して粗物質44mgを得、これを更に精製
しないで使用した。
収率:60％（1H NMRによる）1 H NMR（CDCl3）：δ0.96（t,J＝8.09Hz,3H）,1.44（m,
2H）,1.59（m,2H）,3.03（m,2H）,6.99（d,J＝8.03Hz,1
H）,7.15（t,J＝7.77Hz,1H）,7.59（d,J＝6.85Hz,1H） 調製17 A.3−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−フェニルベンズア
ミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン30mL中で調製9Aの副題化合物2.5g（11.0ミリ
モル）、TMEDA2.81g（24.2ミリモル）、ｎ−ブチルリチ
ウム15.23mL（23.13ミリモル）および臭化アリル1.33g
（11.0ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製
し、粗物質2.5gを得た。この物質を10％のパラジウム／
カーボン0.5gの存在下で無水エタノール30mLに溶解し、
得られた混合物を水素雰囲気下で約12時間反応させた。
次にその混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧で濃縮
してオレンジ色の油を得た。ラジアルクロマトグラフィ
ー（6mmのプレート；ヘキサン中10％の酢酸エチルの溶
離剤）を使用してこの油を精製し、白色のフォーム438m
gを得た。
収率:15％1 H NMR（CDCl3）：δ0.94（t,J＝7.35Hz,3H）,1.62（m,
2H）,2.75（m,2H）,3.84（s,3H）,6.92（d,J＝8.06Hz,1
H）,7.00（d,J＝7.39Hz,1H）,7.16（m,2H）,7.34（t,2
H）,7.59（d,2H）,7.69（br.s,1H）． B.3−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸 実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩
酸7mL中の調製17Aの副題化合物438mg（1.62ミリモ
ル）、および酢酸中の30％の臭化水素酸7mLを使用して
所望の副題化合物を調製し、黄褐色の固体を得た。この
固体を熱トルエンによる再結晶により精製して黄褐色の
固体84mgを得た。
収率:29％1 H NMR（CDCl3）：δ1.01（t,J＝7.33Hz,3H）,1.63（m,
2H）,2.98（m,2H）,6.98（d,J＝7.97Hz,1H）,7.14（t,J
＝7.86Hz,1H）,7.57（d,J＝7.28Hz,1H）． IR（KBr）:3383,3047,2962,2872,2641,1698,1458,1412,
1341,1296,1278,1223,1174,1086,929,815,752cm-1 MS（FD）:m/e180（M+,100）． 調製18 A.2−イソプロピル−３−メトキシベンゾニトリル ジエチルエーテル75mL中のマグネシウム2.76g（0.115
モル）の混合物に、ヨウ化イソプロピル24.31g（0.143
モル）を徐々に添加した。マグネシウムの全部を消費す
るまで、得られた反応混合物を反応させた。次に、ジエ
チルエーテル75mL中の2,3−ジメトキシベンゾニトリル1
5.0g（0.92モル）の溶液を90分間にわたって添加した。
得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に４時間
還流させた。次に得られた反応混合物を０℃に冷却し、
上層を飽和塩化アンモニウムおよび氷にデカントした。
得られた層を分離し、有機層を希水酸化ナトリウム溶
液、水、及び希塩酸溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油
を得た。この油を減圧で蒸留（５インチのビグレックス
（vigreux）カラム;0.2mmHg）してオレンジ色の油6.25g
を得た。
収率:39％1 H NMR（CDCl3）：δ1.37（d,J＝6.47Hz,6H）,3.55（m,
1H）,3.83（s,3H）,7.04（d,J＝7.79Hz,1H）,7.18（m,2
H）． IR（CHCl3）:3690,3617,3019,2968,2939,2841,2228,157
7,1470,1457,1440,1387,1363,1265,1100,1070,1045,878
cm-1． MS（FD）:m/e175（M+,100）． B.3−ヒドロキシ−２−イソプロピル安息香酸 実質的に調製10Bに詳述された操作に従って、5Nの塩
酸2mL中の調製18Aの副題化合物330mg（1.88ミリモル）
および酢酸中の30％の臭化水素酸を使用して所望の副題
化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー（2mm
のプレート;1％の酢酸を含む塩化メチレン中３％のメタ
ノールの溶離剤）を使用して粗生成物を精製し、バラ色
に着色した固体125mgを得た。1 H NMR（CDCl3）：δ1.40（d,J＝6.92Hz,6H）,3.62（m,
1H）,6.83（d,J＝7.86Hz,1H）,7.06（t,J＝7.89Hz,1
H）,7.24（d,J＝7.55Hz,1H）． IR（CHCl3）:3599,3025,2965,2876,1695,1603,1584,146
6,1454,1404,1360,1275,1234,1166,1148,1086,1057,926
cm-1． MS（FD）:m/e180（M+,100）． C10H12O3についての分析 計算値:C,66.65;H,6.71; 実測値:C,66.53;H,6.84 調製19 ３−メチルイソニコチン酸 ジフェニルエーテル100mL中の3,4−ルチジン10.7g
（0.1モル）の加熱（155℃）溶液に、二酸化セレン18g
（0.16モル）を少しずつ添加した。約20分後に、その反
応を185℃に加熱し、約30分間反応させた。冷却後、そ
の反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾液をクロロホ
ルムで抽出し、次にクロロホルム抽出液を減圧で濃縮し
て淡褐色の固体6.0gを得た。
収率:44％1 H NMR（CDCl3）：δ2.43（s,3H）,7.61（d,J＝4.98Hz,
1H）,8.49（d,J＝4.99Hz,1H）,8.53（s,1H）．13 C NMR（CDCl3）：δ17.91,123.21,132.81,138.15,14
8,12,152.71,167.89ppm. IR（KBr）:3425,2418,1724,1606,1445,1387,1303,1278,
1235,1100,1072,850cm-1． MS（FD）:m/e138（M+,100）． 調製20 ５−キノリンカルボン酸 ｍ−アミノ安息香酸15g（0.1モル）、ｍ−ニトロベン
ゼンスルホネート27g（0.13モル）およびグリセロール2
5g（0.4モル）を含む溶液に、70％の硫酸125gを添加し
た。得られた反応混合物を約2.5時間還流させ、水125mL
で希釈し、水酸化アンモニウムを使用してpH9まで塩基
性にし、木炭5gとともに一夜攪拌し、次に濾過した。次
に濾液を木炭5gとともに沸騰させ、濾過し、次に50℃に
冷却し、氷酢酸（15mL）でpH5まで酸性にし、濾過して
褐色の固体を得た。この固体を、酢酸10mLを含む水300m
L中で沸騰させ、熱時濾過して粗物質を得た。沸騰して
いる酢酸による再結晶を使用してこの物質を精製し、淡
褐色の固体6.1gを得た。
収率:32％1 H NMR（CDCl3）：δ7.62（m,1H）,7.81（t,J＝7.82Hz,
1H）,8.20（m,2H）,8.93（d,J＝3.79Hz,1H）,9.24（d,J
＝8.58Hz,1H）． IR（KBr）:2772,2431,1906,1708,1610,1589,1507,1363,
1323,1269,1235,1211,1141,1076,1034,999,866,807c
m-1． MS（FD）:m/e173（M+,100）． 調製21 1,2,3,4−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン酸 エタノール100mL中に調製20の標題化合物1.03g（5.95
ミリモル）、ギ酸アンモニウム1.87g（29.77ミリモル）
を含む溶液を10分間にわたって窒素で取り除いた。この
溶液に、パラジウムブラック0.5gを添加し、得られた反
応混合物を65℃に加熱した。約３時間後に、反応混合物
を濾過した。得られた濾液を減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を水（pH4）とクロロホルム中10％のイソ
プロパノールとの溶液の間で分配した。得られた層を分
離し、有機層を水（pH＝４）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。ラジアル
クロマトグラフィー（2mmのプレート;1％の酢酸を含む
塩化メチレン中５−10％のメタノール勾配溶離剤）を使
用してこの物質を精製し、黄褐色の固体87mgを得た。
収率:8％1 H NMR（CDCl3）：δ1.04（m,2H）,2.16（t,2H）,2.40
（m,2H）,5.81（d,J＝8.05Hz,1H）,6.09（t,J＝7.78Hz,
1H）6.23（d,J＝7.96Hz,1H）． IR（KBr）:3296,2956,2929,1691,1597,1474,1461,1443,
1350,1305,1279,1236,1184,1159,1106,1073,1022,827cm
-1． MS（FD）:m/e177（M+,100）． C10H11NO2についての分析： 計算値:C,67.78;H,6.26;N,7.90; 実測値:C,67.96;H,6.10;N,7.88 調製22 A.3−アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル メタノール400mL中の３−アミノ−２−メチル安息香
酸10g（66.2ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物20gの溶液を一夜還流させ、次に酢酸エチルと1
Mの炭酸カリウムとの混合物で希釈した。得られた層を
冷却し、次に分離した。次に有機層を1Mの炭酸カリウ
ム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油9.23gを
得た。
収率:85％1 H NMR（CDCl3）：δ2.34（s,3H）,3.73（br.s,2H）,3.
88（s,3H）,6.81（d,J＝7.96Hz,1H）,7.05（t,J＝7.78H
z,1H）7.19−7.30（m,1H）． IR（CHCl3）:3406,3027,3012,2978,2953,1718,1621,146
7,1435,1315,1301,1265,1196,1159,1108,1066,1045,810
cm-1． MS（FD）:m/e165（M+,100）． B.3−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチル安
息香酸メチルエステル 無水塩化メチレン50mL中の調製22Aの副題化合物1.07g
（6.48ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、無水メチルス
ルホン酸1.18g（6.80ミリモル）を添加した。得られた
反応混合物を室温で一夜反応させ、次に塩化メチレン10
0mLで希釈し、重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンに再度
溶解し、次に再度濃縮して残渣を得た。次にこの残渣を
ヘキサン中で３回すり砕き、次に減圧で乾燥させてピン
ク色の固体1.46gを得た。次にこの固体を、30％のヘキ
サン/50％の酢酸エチル/20％のメタノール混合物20mLを
使用して再結晶した。
収率:57％1 H NMR（DMSO−d6）：δ2.25−2.45（m,4.5H）,2.97
（s,1.5H）,3.80（s,3H）,7.23−7.63（m,3H）,9.24
（s,1H）． IR（KBr）:3900−2400（br.）,3298,1713,1466,1320,12
90,1265,1248,1210,1183,1156,1047,971,964,752,563,5
19cm-1． MS（FD）:m/e243（M+,100）． C10H13NO4Sについての分析： 計算値:C,49.37;H,5.39;、N,5.76; 実測値:C,49.15;H,5.54;、N,5.80 C.3−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチル安
息香酸 実質的に調製15Bに詳述された操作に従って、テトラ
ヒドロフラン20mLおよび水8mL中で調製22Bの副題化合物
400mg（1.64ミリモル）、および水酸化リチウム118mg
（4.93ミリモル）を使用して、所望の副題化合物を調製
して白色の固体206mgを得た。
収率:55％1 H NMR（DMSO−d6）：δ2.43（m,3H）,2.97（s,3H）,7.
26（t,J＝7.87Hz,1H）,7.43（d,J＝7.79Hz,1H）,7.60
（d,J＝7.17Hz,1H）． IR（KBr）:3800−2200（br.）,3252,1685,1404,1334,13
09,1277,1149,982,965,914,780,763,748,632,518,498cm
-1． MS（FD）:m/e243（M+,100）． 調製23 A.3−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL（147ミ
リモル）の溶液を、塩化メチレン中に３−メトキシベン
ゾイルクロリド25.1g（147ミリモル）を含む溶液に徐々
に添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、
次に1Nの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分
離し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、次に食塩水
で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体31.6gを
得た。
収率:95％ B.3−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミ
ド 無水テトラヒドロフラン70mL中の調製23Aの副題化合
物4.54g（20ミリモル）およびTMEDA 5.11g（44ミリモ
ル）の冷却（−70℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの1.56Mの溶液26.9mLを添加した。得られた反
応混合物を−15℃に温め、約45分間攪拌して黄色のスラ
リーを得た。次にスラリーを−70℃まで再度冷却し、ヨ
ウ化メチル2.89g（20ミリモル）を添加し、白色の沈殿
の生成を生じた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、
飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテル
で希釈した。得られた層を分離し、有機相を飽和塩化ア
ンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶
液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを2:1の
酢酸エチル／ヘキサン溶液による再結晶により精製して
針状体4.00gを得た。
収率:99％1 H NMR（CDCl3）：δ2.36（s,3H）,3.88（s,3H）,3.89
（s,1H）,6.90−7.70（m,8H）． IR（CHCl3））:3424,3013,2963,2943,2840,1678,1597,1
585,1519,1463,1438,1383,1321,1264,1240,1178,1083,1
069cm-1． MS（FD）:m/e241（M+,100）． C15H15NO2についての分析： 計算値:C,74.67;H,6.27;、N,5.80; 実測値:C,74.65;H,6.29;、N,5.82 C.2−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸 調製23Bの副題化合物1.21g（5.00ミリモル）、5Nの塩
酸35mLおよび酢酸中の臭化水素酸の30％溶液20mLの混合
物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、その
反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈し
た。得られた層を分離し、有機層を１回水洗し、次に0.
5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11まで塩基性にし
た。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH
1まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチ
ルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンで２回濃
縮した後、白色の固体750mgを得た。
収率:98％1 H NMR（DMOS−d6）：δ2.26（s,3H）,6.98（d,J＝8.03
Hz,1H）,7.02（t,J＝7.69Hz,1H）,7.15（d,J＝7.37Hz,1
H）,9.55（br.s,1H）． IR（CHCl3））:3600−2100（br.）3602,2983,1696,158
8,1462,1406,1338,1279,1174,1154,1075,1038,920,892,
854,816cm-1． MS（FD）:m/e152（M+,100）． C8H8O3についての分析： 計算値:C,63.15;H,5.30 実測値:C,63.18;H,5.21 ２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸の別の調製 濃硫酸0.65mLを含む水5mL中の２−メチル−３−アミ
ノ安息香酸0.54g（3.3ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液
に、固体の亜硝酸ナトリウム0.25g（3.6ミリモル）を添
加した。約15分後に、その反応混合物を濃硫酸4mLを含
む温水20mLに注いだ。得られた反応混合物を90℃まで徐
々に加熱し、ガス発生を生じた。ガス発生が停止した
後、その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を会わせ、0.5Nの塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧
で濃縮した。粗残渣をシリカゲルによる迅速な濾過（塩
化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）により精製し
て白色の固体（m.p.137−138℃）350mgを得た。
収率:69％1 H NMR（CDCl3）：δ8.18（br.s,1H）,7.42（d,J＝7.7H
z,1H）,7.13（t,J＝7.9Hz,1H）,6.93（d,J＝7.9Hz,1
H）,2.46（s,3H） C8H8O3についての分析： 計算値:C,63.15;H,5.29 実測値:C,63.32;H,5.36 調製24 A.N−（ｔ−ブチル）−２−メチルベンズアミド 塩化メチレン1200mL中のｏ−トルオイルクロリド139.
2g（0.9モル）の冷却（０℃）溶液に、25℃で、窒素雰
囲気下で、トリエチルアミン180.0g（1.8モル）を徐々
に添加し、続いて塩化メチレン200mL中にｔ−ブチルア
ミン73.14g（1.0モル）を含む溶液を滴下して添加し
た。競られた反応混合物を室温に温め、2.5時間反応さ
せた。次に反応混合物を水1800mLで希釈した。得られた
有機層および水層を分離し、有機層を2Nの水酸化ナトリ
ウム、1.0Nの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて
所望の副題化合物167.6gをオフホワイトの固体（mp77−
78℃）として得た。
収率:97％1 H NMR（CDCl3）：δ1.41（s,9H）,2.41（s,3H）,5.54
（br.s,1H）7.13−7.30（m,4H）． IR（CHCl3）:3430,3011,2971,2932,1661,1510,1484,145
2,1393,1366,1304,1216,876cm-1． MS（FD）:m/e191（M+）,191（100）． C12H17NOについての分析： 計算値:C,75.35;H,8.76;N,7.32; 実測値:C,75.10;H,9.11;N,7.20 B.S−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル）ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン200mL中の調製24Aの副題化合
物7.0g（36.5ミリモル）の溶液にN,N,N′,N′−テトラ
メチルエチレンジアミン（TMEDA）12.1mL（80.3ミリモ
ル）をシリンジにより添加した。得られた溶液を−78℃
に冷却し、次にsec−ブチルリチウム55.9mLをシリンジ
により添加し、その間、反応の温度を−60℃以下に保っ
た。次に得られた反応溶液を−78℃で約１時間攪拌し、
その後、無水テトラヒドロフラン50mL中のＳ−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド5.00g（14.6
ミリモル）を含む溶液をカニューレにより添加し、その
間、反応温度を−65℃以下に保った。得られた反応混合
物を−20℃に温め、飽和塩化アンモニウム20mLを使用し
て反応停止し、次にジエチルエーテル200mLで希釈し
た。有機層および水層を分離し、有機層を水、0.2Nの硫
酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無
色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中25％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油
を精製し、無色のフォーム6.08gを得た。
収率:88％ ［α］D−289.26°（c0.12,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）δ1.38（s,9H）,2.99（dd,J＝15;6Hz,1
H）,3.24（dd,J＝15;6Hz,1H）,3.89（d,J＝18Hz,1H）,
4.16（d,J＝18Hz,1H）,4.72（dd,J＝15,6Hz,1H）,5.00
−5.09（m,2H）,5.56（d,J＝6Hz,1H）,5.93（br.s,1
H）,7.03−7.40（m,14H）． IR（CHCl3）:3431,3027,3012,2973,1713,1658,1511,145
4,1383,1366,1307,1231,1046cm-1． MS（FD） m/e472（M+）,218（100）． C29H32N2O4についての分析： 計算値:C,73.70;H,6.82;N,5.93; 実測値:C,73.41;H,6.98;N,5.83 C.［2R−（2R*，3S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル）ベンズアミド 無水エタノール200mL中の調製24Bの副題化合物6.96g
（14.7ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、ホウ水素
化ナトリウム2.78g（73.5ミリモル）を添加した。薄層
クロマトグラフィー（TLC）により示されるように、反
応が実質的に完結した時、その反応混合物を酢酸エチル
200mLで希釈し、飽和塩化アンモニウムの滴下添加によ
り反応停止した。次に有機層および水層を分離し、有機
層を1Nの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で
連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
次に減圧で乾燥させて無色の油6.4gを得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル中２−10％の塩化メチ
レンの勾配溶離剤）を使用してこの油を精製し、副題化
合物5.12gを得た。
収率:74％ ［α］D＋10.38°（c0.10,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.40（s,9H）,2.79（dd,J＝12;3H
z,1H）,2.90−2.98（m,2H）,3.04（44,J＝12;3Hz,1H）,
3.70−3.81（m,1H）,3.97（m,1H）,4.96−5.08（m,2
H）,5.10（d,J＝9Hz,1H）,5.88（d,J＝6Hz,1H）,5.93
（s,1H）,7.13−7.42（m,14H）． IR（CHCl3）:3431,3028,3012,2971,1773,1643,1515,145
4,1367,1229,1028cm-1． MS（FD） m/e475（M+）,475（100）． C29H34N2O4についての分析： 計算値:C,73.39;H,7.22;N,5.99; 実測値:C,73.12;H,7.48;N,5.62 D.［2R−（2R*，3S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベンズ
アミド 無水エタノール150mL中に調製24Cの副題化合物41.0g
（120ミリモル）および10％のパラジウム／カーボン500
mgを含む懸濁液を調製した。この懸濁液をパール（Par
r）シェーカー装置中で60psiの水素のもとに振とうし
た。次に10％のパラジウム／カーボン触媒を濾過により
除去した。得られた濾液を減圧で乾燥させて淡黄色のフ
ォーム31.1gを得た。この化合物を更に精製しないで使
用した。収率:96％ ［α］D＋34.68°（c1.0,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.46（s,9H）,2.71（dd,J＝13.7;
9.5Hz,1H）,2.84（dd,J＝13.3;2.51Hz,1H）,2.95−3.06
（m,2H）,3.23−3.29（m,1H）,3.84−3.90（m,1H）,6.2
3（s,1H）,7.19−7.37（m,12H）． IR（CHCl3）:3440,3382,3007,2970,2934,1643,1516,145
4,1367,1213cm-1． MS（FD）: m/e341（M+）,341（100）． 調製25 A.2R−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
ナフト−２−イルチオプロパン酸 室温の無水テトラヒドロフラン40mL中の２−ナフタレ
ンチオール2.14g（13.4ミリモル）の溶液に、鉱油中の
水素化ナトリウム0.54g（13.5ミリモル）の懸濁液を添
加した。約15分後に、テトラヒドロフラン30mL中のＳ−
Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−セリン−ｂ−ラクトン
2.5g（13.4ミリモル）の溶液を滴下して添加した。得ら
れた反応混合物を約１時間反応させ、次に減圧で濃縮し
てゴム状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル中１％のメタノールの溶離剤）を使用して
この固体を精製して白色の固体4.35gを得た。
収率:94％1 H NMR（CDCl3）：δ10.25（s,1H）,7.89（s,1H）,7.78
（m,3H）,7.46（m,3H）,5.39（d,1H）,4.61（m,1H）,3.
49（m,2H）,1.37（s,9H） B.2R−Ｎ（メトキシ）−Ｎ（メチル）［２−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチ
オ］プロパンアミド 塩化メチレン100mL中に調製25Aの副題中間体4.3g（1
2.4ミリモル）、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩1.58g（16.15ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（HOBT・H2O）2.18g（16.15ミリモ
ル）、トリエチルアミン2.24mL（16.15ミリモル）およ
びＮ−メチルモルホリン2.73mL（24.86ミリモル）を含
む冷却（０℃）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）2.62g
（13.67ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を
室温で一夜反応させた。その反応混合物をヘキサン100m
Lで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mL及び食塩水
200mLで連続して洗浄した。得られた層を分離し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃
縮して透明な黄色の油を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.80（s,3H）,7.49
（m,3H）,5.41（d,1H）,4.92（m,1H）,3.59（s,3H）,3.
18−3.46（m,2H）,3.05（s,3H）,1.42（s,9H）． MS（FD）:m/e391（M+）,390（100）． C.3R−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２′−オキソ−３′−
Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４′−ナフト−
２−イルチオ］ブチルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン100mL中に調製24Aの副題化合
物8.60g（45ミリモル）、およびTMEDA 14.2mL（95ミリ
モル）を含む冷却（−78℃）溶液に、不活性雰囲気下
で、ヘキサン中のsec−ブチルリチウムの0.85M溶液111m
L（95ミリモル）をシリンジにより徐々に添加した。反
応容器の内部温度をsec−ブチルリチウムの添加中に監
視して、温度が−57℃を越えないことを確実にした。得
られた反応混合物を−78℃で約１時間反応させた後、テ
トラヒドロフラン80mL中の調製2Bの副題中間体7.90g（2
0ミリモル）の溶液を滴下して添加した。添加が完結し
た後、その反応を−20℃に温め、次に飽和塩化アンモニ
ウム溶液の添加により反応停止した。次に得られた混合
物をジエチルエーテル600mLで希釈した。得られた層を
分離し、有機層を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液及び食塩
溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、次に減圧で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中10−50％の酢酸エチル
の勾配溶離剤）を使用してこの油を精製し、所望の副題
中間体8.5gを得た。
収率：（82％）1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.79（t,3H）,7.48
（m,3H）,7.40（d,1H）,7.29（m,2H）,7.05（d,1H）,5.
94（br.s,1H）,5.65（m,1H）,4.65（d,1H）,4.24（d,J
＝17Hz,1H）,3.86（d,J＝17Hz,1H）,3.66（m,1H）,3.40
（m,1H）,1.42（s,9H）,1.39（s,9H）． MS（FD）:m/e521（M+）,521（100）． D.［（2R−（2R*，3R*）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４′−ナフト−２−イルチオ］ブチルベン
ズアミド 無水エタノール150mL中の調製25Cの副題中間体3.49g
（6.7ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.51g
（13ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で
一夜反応させた。次に反応を０℃に冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液で反応停止し、塩化メチレン550mLで希
釈した。得られた層を分離し、有機層を1Nの塩酸、2Nの
水酸化ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して無色
のフォームを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル中10−25％のヘキサンの勾配溶離剤）を使用し
てこのフォームを精製し、所望の副題中間体2.78gを得
た。
収率:78％1 H NMR（CDCl3）：δ7.84（s,1H）,7.73（m,3H）,7.41
（m,3H）,7.29（t,2H）,7.16（t,2H）,6.53（s,1H）,5.
32（d,1H）,3.86（m,2H）,3.33（m,2H）,2.83（m,2H）,
1.40（s,9H）． MS（FD）:m/e523（M+）,522（100）． C30H38N2O4Sについての分析： 計算値:C,68.94;H,7.33;N,5.36; 実測値:C,68.65;H,7.34;N,5.15 E.［2R−（2R*，3R*）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−アミノ−４′−ナフト−２
−イルチオ］ブチルベンズアミド 塩化メチレン100mL中の調製25Dの副題中間体2.89g
（5.53ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ
酢酸18mLを添加した。得られた反応混合物を約１時間反
応させた。次にその反応混合物を減圧で濃縮してフォー
ムを得た。このフォームをトルエン中でスラリーにし、
次に減圧で濃縮してフォームを得、フラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン中５％のメタノールの溶離
剤）を使用してこれを精製し、白色のフォーム1.71gを
得た。
収率:74％1 H NMR（CDCl3）：δ7.75−7.85（m,4H）,7.24−7.51
（m,7H）,6.06（s,1H）,3.75（m,1H）,3.61（m,7H）,3.
07（m,2H）,2.95（m,2H）,1.47（s,9H）． MS（FD）:m/e423（M+）,422（100）． 調製26 A.N−ｔ−ブチル−２−メチル−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製24Aに記載の方法に
より製造した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物
から再結晶により精製し、無色針状晶20.99gを得た（融
点124−126℃）。
収率:68％1 H NMR（CDCl3）：δ1.54（s,9H）,2.50（s,3H）,5.50
−5.65（br.s,1H）,7.23−7.54（m,3H）,7.74（d,J＝10
Hz,1H）,7.78（d,J＝10Hz,1H）,7.87（d,J＝10Hz,1
H）． IR（CHCl3）:3424,3010,2969,1660,1512,1503,1454,136
6,1291,1263,1221cm-1． MS（FD）:m/e241（M+）,241（100）． C16H19NOとしたときの元素分析： 計算値:C,79.63;H,7.94;N,5.80; 実測値:C,79.90;H,8.11;N,5.76. B.S−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−４−フェニル−２−オキシブチ
ル）−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製24Aに記載の方法に
より製造した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中10−30％酢酸エチルの勾配溶出）に
より精製し、無色泡状物質7.43gを得た。
収率:86％ ［α］D−6.86°（c0.10,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.45（s,9H）,3.03（dd,J＝15,8H
z,1H）,3.18（dd,J＝15,5Hz,1H）,3.91（d,J＝16Hz,1
H）,4.04（d,J＝16Hz,1H）,4.70−4.80（m,1H）,4.94−
5.06（m,2H）,5.41（d,J＝8Hz,1H）,6.12−6.20（br.s,
1H）,7.10−7.38（m,11H）,7.42−7.58（m,2H）,7.76−
7.85（m,2H）,7.93（s,J＝9Hz,1H）． IR（CHCl3）:3420,3029,3012,2970,1713,1658,1505,145
5,1367,1232,1045cm-1． MS（FD）:m/e522（M+）,522（100）． C33H34N2O4としたときの元素分析： 計算値:C,75.84;H,6.56;N,5.36; 実測値:C,75.56;H,6.74;N,5.17. C.［2R−（2R*，3S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニ
ルメチル−２−ヒドロキシプロピル）−１−ナフチルア
ミド 所望の副題化合物を実質的に調製24Cに記載の方法に
より製造した。得られる物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中２−10％酢酸エチルの勾配溶
出）により精製し、無色泡状物質5.50gを得た。
収率:74％ ［α］D＋11.85°（c 0.20,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.54（s,9H）,2.85−3.15（m,4
H）,3.85−3.95（m,1H）,4.00−4.13（m,2H）,4.90−5.
34（m,3H）,5.85−5.95（m,1H）,7.05−7.60（m,15H）,
7.81（d,J＝9Hz,2H）,7.91（d,9Hz,2H）． IR（CHCl3）:3420,3012,2970,1713,1643,1515,1454,136
7,1219,1209,1028cm-1． MS（FD）:m/e524（M+）,524（100）． C33H36N2O4としたときの元素分析： 計算値:C,75.55;H,6.92;N,5.34; 実測値:C,75.41;H,7.16;N,5.14. D.［2R−（2R*，3S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ナフチルアミ
ド 所望の副題化合物を実質的に調製24Dに記載の方法に
より製造した。粗製濾液を濃縮して無色泡状物質1.30g
を得、これらをさらに精製することなく使用した。
収率:92％ 調製27 A.2−ヨード−４−ヒドロキシメチルトルエン 無水テトラヒドロフラン50mL中の２−ヨード−３−メ
チル安息香酸5.0g（19.1mmol）の溶液に、テトラヒドロ
フラン中の1Mボラン溶液22mLをゆっくり添加した。得ら
れる反応混合物を約90分間反応させ、次いでエタノール
で急冷して水素ガスを発生させた。混合物を酢酸エチル
で希釈した。得られる層を分離し、有機層を炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過してヘキサン／酢酸エチル混合物から再
結晶して所望の副題化合物120mgを得た。
B.2−メチル−５−ヒドロキシメチル安息香酸 テトラヒドロフラン／水の3:1混合物中で、水酸化リ
チウム142mg（5.92mmol）と調製27Aの副題化合物249mg
（1.48mmol）の混合物を約24時間反応させた。TLCで示
される反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、1N塩酸を
添加して酸性化した。混合物を酸性エチルで希釈し、得
られる層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥することにより所望
の副題化合物70mgを得た。
調製28 ２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸 ジメチルホルムアミド5mL中に２−メチル−３−アミ
ノ安息香酸メチルエステル500mg（2.5mmol）を含む溶液
に、ヨウ化メチル387mg（2.7mmol）とジイソプロピルエ
チルアミン700mg（5.4mmol）を添加した。得られる反応
混合物を70℃で約２時間加熱し、次いでIN水酸化カリウ
ム10mL中に注いだ。約16時間後に、2N塩酸を添加するこ
とにより混合物をpH6に酸性化した。所望の副題化合物
を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、減圧下に乾燥して白
色固体343mgを得た（融点165−167℃）。
収率:84％1 H NMR（CDCl3）：δ12.52（br.s,1H）,7.38（d,J＝7.8
Hz,1H）,7.25（t,J＝7.9Hz,1H）,6.93（d,J＝7.8Hz,1
H）,2.92（s,3H）,2.21（s,3H）． C9H11NO2としたときの元素分析： 計算値:C,65.44;H,6.71;N,8.48; 実測値:C,65.62;H,6.84;N,8.26. 調製29 A.2−メチル−５−アミノ安息香酸 錫／塩酸混合物を用いて２−メチル−５−ニトロ安息
香酸を還元して所望の標題化合物を製造した（融点142
−144℃）。
収率:75％1 H NMR（DMSO−d6）：δ12.67（br.s,1H）,7.23（s,1
H）,7.04（d,J＝8.2Hz,1H）,6.82（d,J＝7.9Hz,1H）,3.
25（s,2H）,2.40（s,3H）． C8H9NO2としたときの元素分析： 計算値:C,63.57;H,6.00;N,9.27; 実測値:C,63.81;H,6.24;N,9.06. B.2−メチル−５−ヒドロキシ安息香酸 調製29Aの副題化合物を用いて、実質的に代替調製23C
に記載の方法によって所望の副題化合物を製造した。
収率:65％（融点136−139℃）1 H NMR（DMSO）：δ12.77（br.s,1H）,9.46（br.s,1
H）,7.26（s,1H）,7.12（d,J＝8.3Hz,1H）,6.85（d,J＝
8.1Hz,1H）,2.41（s,3H）． C8H8O3としたときの元素分析： 計算値:C,63.15:H,5.29; 実測値:C,63.27:H,5.22. 調製30 A.5−シアノイソキノリン 1.5N塩酸288mL中の５−アミノイソキノリン10.0g（6
1.4mmol）の冷却（０℃）溶液に、水中の5.2M亜硝酸ナ
トリウム15mLを添加した。約５分後に、ヨウ化物とデン
プン紙試験を用いて試験反応溶液が陰性になるまで炭酸
水素ナトリウムの冷却飽和溶液を添加した。得られる溶
液をトルエン300mLおよび、シアン化ナトリウム8.4g（1
77mmol）とシアン化銅7.6g（85mmol）とを含む水溶液15
0mLを含む冷却（０〜５℃）二相混合物中に注いだ。得
られる反応混合物を室温まで暖め、約１時間反応させ、
次いで酢酸エチルと水との混合物で希釈した。得られる
層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固体5.9gを得た。
収率:56％1 H NMR（CDCl3）：δ9.38（s,1H）,8.76（d,J＝5.89Hz,
1H）,8.25（d,J＝8.29Hz,1H）,8.13（d,J＝8.30Hz,1
H）,8.03（d,J＝8.59Hz,1H）,7.71（t,J＝7.78Hz,1
H）； IR（KBr）:3433,3090,3026,2924,2226,1618,1574,1495,
1433,1373,1277,1225,1034,829,766,714. B.5−カルボキシイソキノリン 濃塩酸55mL中に調製30Aの副題化合物6.5g（42mmol）
を含む溶液を封入管中、155℃で5.5時間加熱し、次いで
室温に冷却し、乾燥して固体を得た。この固体を水300m
Lに再溶解し、得られる溶液を希水酸化アンモニウム溶
液でpH6に調整すると、褐色固体沈殿が得られた。この
固体を濾過で単離し、ベンゼンと共沸し、次いで減圧
下、130℃で約３時間乾燥して、黒褐色微粉末晶5.7gを
得た（融点270−272℃） 収率:78％1 H NMR（DMSO）：δ13.4（br.s,1H）,8.69（d,1H,J＝6.
00Hz）,8.58（d,1H,J＝4.6Hz）,8.40（d,1H,J＝7.37H
z）,8.36（d,1H,J＝8.12Hz）,7.74（t,1H,J＝7.76H
z）； IR（KBr）:3460,3014,2930,2851,2777,2405,1912,1711,
1622,1574,1493,1427,1375,1264,1211,1152,1044. C.5−カルボキシイソキノリンペンタフルオロフェニル
エステル 酢酸エチル60mL中に1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）1.53g（7.39mmol）を含む冷却（０℃）溶
液に、酢酸エチル30mL中の調製30Bの副題化合物1.28g
（7.39mmol）、およびペンタフルオロフェノール4.08g
（22.17mmol）を添加した。得られる反応混合物を０℃
で約６時間反応させ、セライトで濾過した。得られる濾
液を1N水酸化ナトリウム、水、およびブラインで順次洗
浄し、減圧下で濃縮することによって白色固体を得た。
この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ
ン中33％酢酸エチルで溶出）で精製して所望の副題化合
物1.80gを得た（融点142−144℃）。
収率:72％1 H NMR（CDCl3）：δ9.38（s,1H）,8.74（m,3H）,8.34
（d,J＝8.1Hz,1H）,7.78（t,J＝7.7Hz,1H）； IR（KBr）;3422,3021,2089,1752,1622,1522,1215,758. C16H6NO2F5・0.3CH2Cl2としたときの元素分析： 計算値:C,57.30;H,2.17;N,4.03; 実測値:C,57.40;H,2.10;N,4.33. 調製31 ５−カルボキシキノリンペンタフルオロフェニルエステ
ル 酢酸エチル25mL中の５−カルボキシキノリン0.236g
（1.36mmol）、ペンタフルオロフェノール0.746g（4.05
mmol）およびDCC0.571g（2.76mmol）を用いて、反応混
合物を48時間反応させる以外は実質的に調製30Cに記載
の方法により所望の副題化合物を製造した。れられる粗
製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体
0.40gを得た。
収率:87％1 H NMR（CDCl3）：δ9.33（d,J＝8.54Hz,1H）,9.03（d
d,J＝4.16,1.28Hz,1H）,8.63（d,J＝7.25Hz,1H）,8.47
（d,J＝8.53Hz,1H）;7.87（t,J＝7.96Hz,1H）,7.61（d
d,J＝8.76,4.18Hz,1H）； IR（KBr）:3472,2667,2461,1749,1520,1319,1259,1182,
1145,1105,1005,947,812. 調製32 1H−インドリン−４−カルボン酸 酢酸5mL中にインドール−４−カルボン酸100mg（0.62
mmol）を含む冷却（10℃）溶液に、固体シアノボロヒド
リドナトリウム390mg（6.2mmol）を添加した。得られる
混合物を室温で約16時間反応させ、次いで水で希釈し
た。この溶液から塩化メチレンを用いて所望の化合物を
抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；塩
化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して標題化
合物12mgを得た（融点97−98℃） 収率:12％1 H NMR（CDCl3）：δ7.48（d,J＝8.8Hz,1H）,7.34（t,J
＝8.6Hz,1H）,6.88（d,J＝8.8Hz,1H）,3.59（m,4H）． C9H9NO2としたときの元素分析： 計算値:C,66.25;H,5.56;N,8.58 実測値:C,66.36;H,5.82;N,8.42. 調製33 A.2,3−ジメトキシ−６−クロロトルエン 酢酸25mL中に１−メチル−2,3−ジメトキシベンゼン2
5g（0.16mmol）を含む混合物に、１−クロロメチルメチ
ルエーテル26.4g（0.33mmol）をゆっくり添加した。得
られる反応混合物を30℃で一晩反応させ、次いで冷水で
希釈し、沈殿を生成させた。この沈殿を熱ヘキサンから
再結晶して精製し、減圧下で乾燥して白色固体20.3gを
得た（融点69−70℃）。
収率:62％1 H NMR（CDCl3）：δ7.01（d,J＝6.1Hz,1H）,6.75（d,
4.62（s,2H）,3.85（s,3H）,3.76（s,3H）,2.37（s,3
H）． C10H13O2Clとしたときの元素分析： 計算値:C,59.93;H,6.54; 実測値:C,59.87;H,6.43. B.2−メチル−3,4−ジメトキシ安息香酸 水150mL中に調製33Aの副題化合物3.0g（15mmol）を含
む混合物に、固体過マンガン酸カリウム3.2g（20mmol）
と炭酸ナトリウム3.0g（36mmol）を添加した。得られる
反応混合物を80℃に加熱し、約24時間反応させた。冷却
後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。得ら
れる層を分離し、水層を2N塩酸で酸性化して沈殿を生成
させた。この沈殿を濾過によって単離し、冷ヘキサンで
洗浄して白色固体1.7gを得た（融点179−180℃）。
収率:58％1 H NMR（DMSO−d6）：δ12.49（br.s,1H）,7.71（br.s,
1H）,6.99（br.s,1H）,3.89（s,3H）,3.77（s,3H）,2.4
5（s,3H）． C10H12O4としたときの元素分析： 計算値:C,61.28;H,6.17; 実測値:C,61.36;H,6.24. C.2−メチル−3,4−ジヒドロキシ安息香酸 塩化メチレン5mL中に調製33Bの副題化合物250mL（1.3
mmol）を含む冷却（０℃）混合物に、塩化メチレン中の
三臭化ホウ素の6.4mmol/1.0m溶液6.4mLを添加した。得
られる反応混合物を約90分間反応させ、2N塩酸25mLで希
釈した。所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することに
よって褐色固体197mgを得た（融点200−201℃）。
収率:92％1 H NMR（DMSO）：δ12.14（br.s,1H）,9.96（br.s,1
H）,8.34（br.s,1H）,7.27（d,J＝7.0Hz,1H）,6.67（d,
J＝6.7Hz,1H）,2.37（s,3H）． C8H8O4としたときの元素分析： 計算値:C,57.14;H,4.80; 実測値:C,57.34;H,4.76. 参考例１ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−フルオロ−３″−ヒ
ドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中に調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、調製11Bの化合物31mg（0.20mmol）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT・
H2O）を含む冷却（−10℃）溶液に、1,3−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（DCC）41mg（0.20mmol）を加え
た。反応混合物を室温で36時間撹拌し、減圧濃縮した。
得られる残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過
し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物
をラジアルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メ
チレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して
白色泡状物79mgを得た。
収率:73％ ［α］D−90.80°（ｃ＝0.333,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.24（s,9H）,1.16−2.05（m,14
H）,2.20−2.40（m,2H）,2.55−2.70（m,2H）,2.90−3.
04（m,2H）,3.10−3.25（m,1H）,4.03（br.s,1H）,4.51
（br.s,1H）,6.01（s,1H）,6.90−7.35（m,9H）． IR（CHCl3）:3580,3550−3100（br.）,2929,2865,1662,
1596,1521,1472,1455,1394,1368,1293,1157,1047,879,8
39cm-1． MS（FD）:m/e540（M+,100）． HR MS（FAB）：C31H43N3O4Fとしたときのm/e 計算値:540.3238; 実測値:540.3228. 参考例２ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ−ピリド−
３″−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、２−クロロニコチン酸31mg（0.20mmo
l）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27mg（0.20m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の０−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物58
mgを得た。
収率:54％ ［ａ］D−70.64°（ｃ＝0.224,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.16（s,9H）,1.17−2.10（m,12
H）,2.25−2.37（m,2H）,2.52−2.70（m,2H）,2.97−3.
06（m,2H）,3.44−3.53（m,2H）,4.05（br.s,1H）,4.60
−4.70（m,1H）,5.64（s,1H）,7.18−7.38（m,7H）,7.6
0−7.63（m,1H）,8.38−8.40（m,1H）． IR（CHCl3）:3618,3428,3650−3100（br.）,2929,1667,
1583,1515,1455,1401,1368,1247,1071,1046,877cm-1． MS（FD）:m/e541（M+）,440（100）． C30H41N4O3Clとしたときの元素分析 計算値:C,66.59;H,7.64;N,10.35;Cl6.55; 実測値:C,66.60;H,7.58;N,10.17;Cl6.84. 参考例３ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−エチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、調製10Bの副題化合物35mg（0.21mmo
l）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27mg（0.20m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の３−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物71
mgを得た。
収率:65％ ［α］D：−76.29°（ｃ＝0.291,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.03（t,J＝7.42Hz,3H）,1.21（s,
9H）,1.22−2.10（m,11H）,2.24−2.35（m,2H）,2.44−
2.70（m,4H）,2.96−3.05（m,2H）,3.26−3.40（m,1
H）,3.96−4.23（m,2H）,4.53（br.s,1H）,5.80（s,1
H）,6.30−6.56（m,3H）,6.77（d,J＝7.77Hz,1H）,6.88
（t,J＝7.75Hz,1H）,7.19−7.39（m,5H）． IR（CHCl3）:3700−3100（br.）,3429,3327,3011,2971,
2930,2867,1662,1604,1585,1514,1455,1394,1368,1278,
1155,1087,1046,910cm-1． MS（FD）:m/e550（M+,100）． HR MS（FAB）：C33H48N3O4としたときのm/e 計算値:550.3645; 実測値:550.3664. 参考例４ ［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキソ
−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）
ペンチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製3Eの副題化合物5
5mg（0.16mmol）、調製9Bの副題化合物25mg（0.16mmo
l）、DCC33mg（0.16mmol）およびHOBT・H2O22mg（0.16m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の４−８％メ
タノールで勾配溶出）で精製して白色固体52mgを得た。
収率:69％ ［α］D：−72.15°（ｃ＝0.211,MeOH）．1 H NMR（CD3OD）：δ1.33（s,9H）,1.70−1.90（m,4
H）,2.06−2.20（m,1H）,2.45−3.30（m,8H）,3.60−3.
70（m,1H）,4.25−4.38（m,1H）,6.48（d,J＝8.8Hz,1
H）,6.74（d,J＝7.7Hz,1H）,6.93（t,J＝7.7Hz,1H）,7.
15−7.32（m,5H）． IR（CHCl3）:3600−2700（br.）,3450,3255,2968,2928,
1653,1632,1588,1513,1454,1364,1291,1233,1064,884,8
36cm-1． MS（FD）: m/e468（M+,100）． C27H37N3O4としたときの元素分析 計算値:C,69.35;H,7.98;N,8.99; 実測値:C,69.54;H,8.10;N,9.19. 参考例５ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（ピリド−３″−イル−Ｎ−
オキシジル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、ニコチン酸Ｎ−オキシド28mg（0.20m
mol）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27mg（0.2
0mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法によ
り標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマト
グラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の５−10％
メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物81mgを得
た。
収率:76％ ［α］D：−104.39°（ｃ＝0.213,MeOH）．1 H NMR（DMSO−d6）：δ1.19（s,9H）,1.19−2.10（m,1
4H）,2.50−2.60（m,1H）,2.65−2.79（m,1H）,2.95−
3.10（m,2H）,3.83（br.s,1HH）,4.22−4.32（m,1H）,
4.87（d,J＝5.5Hz,1H）,7.06−7.11（m,1H）,7.17−7.2
2（m,2H）,7.33−7.44（m,3H）,7.57（d,J＝8.0Hz,1
H）,8.26（d,J＝6.4Hz,1H）,8.44−8.48（m,2H）． IR（CHCl3）:3600−3100（br.）,3428,2930,2864,1669,
1603,1515,1479,1455,1432,1394,1368,1300,1279,1245,
1135,1083,1046,1017cm-1． MS（FD）: m/e522（M+,100）． 参考例６ ［2S−（2R*,2′S*,3′R*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキソ
−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）
ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン5mL中の調製4Fの副題化合物1
00mg（0.29mmol）、調製9Bの副題化合物44mg（0.29mmo
l）、DCC59mg（0.29mmol）およびHOBT・H2O39mg（0.29m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の1.5−７％メ
タノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物57
mgを得た。
収率:41％ ［α］D：−58.90°（ｃ＝0.163,MeOH）．1 H NMR（CD3OD）：δ1.29（s,9H）,1.50−2.20（m,10
H）,2.60−2.75（m,4H）,3.10−3.35（m,4H）,3.85−4.
02（m,2H）,4.10−4.35（m,2H）,4.85（s,1H）,3.85−
4.02（m,2H）,4.10−4.35（m,2H）,4.85（s,1H）,6.55
（d,J＝7.29Hz,1H）,6.75（d,J＝7.83Hz,1H）,6.90−6.
96（m,1H）,7.15−7.35（m,5H）． IR（CDCl3）:3601,3600−3100（br.）,3428,3340,3008,
2941,2861,1661,1601,1587,1514,1455,1394,1367,1284,
1156,1086,1047,832cm-1． MS（FD）: m/e482（M+,100）． C28H39N3O4としたときの元素分析 計算値:C,69.83;H,8.16;N,8.72; 実測値:C,69.84;H,8.46;N,8.50. 参考例７ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−フル
オロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、３−フルオロ−メチル安息香酸31mg
（0.20mmol）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27
mg（0.20mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方
法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルク
ロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の1.5
−３％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物40
mgを得た。
収率:37％ ［α］D：−80.10°（ｃ＝0.132,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.13（s,9H）,1.13−2.10（m,16
H）,2.20−2.35（m,2H）,2.50−2.70（m,2H）,2.95−3.
05（m,2H）,3.53−3.58（m,1H）,3.98（s,1H）,4.03−
4.10（m,1H）,5.68（s,1H）,6.82−7.07（m,3H）,7.10
−7.40（m,5H）． IR（CHCl3）:3650−3150（br.）,3429,3030,3008,2930,
2863,1672,1608,1514,1455,1394,1368,1277,1046,910,8
30cm-1． MS（FD）: m/e538（M+,100）． HR MS（FAB）：C32H45N3O3Fとしたときのm/e 計算値:538.3445; 実測値:538.3469. 参考例８ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ−３″,5″−
ジヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物1
00mg（0.25mmol）、２−クロロ−3,5−ジヒドロキシ安
息香酸47mg（0.25mmol）、DCC51mg（0.25mmol）およびH
OBT・H2O34mg（0.25mmol）を用いて、実質的に実施例１
に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物を
ラジアルクロマトグラフィー（2mmプレート；塩化メチ
レン中の２−10％メタノールで勾配溶出）で精製して白
色固体47mgを得た。
収率:33％ ［α］D：−53.79°（ｃ＝0.097,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ0.5−3.10（m,32H）,3.70−4.60
（m,2H）,6.00−7.50（m,8H）． IR（CHCl3）:3700−3100（br.）,2930,2865,1658,1604,
1521,1455,1368,1246,1156,1047,1014,856cm-1． MS（FD）: 572（M+,100）． C31H42N3O5Clとしたときの元素分析 計算値:C,65.08;H,7.40;N,7.34; 実測値:C,65.30;H,7.35;N,7.43. 参考例９ ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″,5″−
ジアミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mLおよびジメチルホルムア
ミド0.5mL中の調製1Bの副題化合物100mg（0.25mmol）、
3,5−ジアミノ−２−メチル安息香酸41mg（0.25mmo
l）、DCC51mg（0.25mmol）およびHOBT・H2O34mg（0.25m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の１−10％メ
タノールで勾配溶出）で精製して明橙色泡状物30mgを得
た。
収率:22％ ［α］D：−89.27°（ｃ＝0.137,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.21（s,9H）,1.30−2.02（m,16
H）,2.19−2.35（m,2H）,2.48−2.70（m,2H）,2.90−3.
07（m,2H）,3.10−3.23（m,1H）,3.50（br.s,4H）,3.94
（br.s,1H）,4.40−4.50（m,1H）,5.70（s,1H）,5.89−
5.95（m,2H）,6.30（d,J＝8.4Hz,1H）,7.15−7.33（m,5
H）． IR（CHCl3）:3600−3100（br.）,3029,3005,2928,2865,
1664,1621,1513,1455,1392,1367,1276,1244,1171,1047,
841cm-1． MS（FD）: m/e550（M+,100）． HR MS（FAB）：C32H48N5O3としたときのm/e 計算値:550.3757; 実測値:550.3762. 参考例10 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″,5″−
ジニトロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物1
00mg（0.25mmol）、3,5−ジニトロ−２−メチル安息香
酸56mg（0.25mmol）、DCC51mg（0.25mmol）およびHOBT
・H2O34mg（0.25mmol）を用いて、実質的に実施例１に
記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラ
ジアルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレ
ン中の０−３％メタノールで勾配溶出）で精製してオフ
ホワイト泡状物61mgを得た。
収率:41％ ［α］D−105.96°（ｃ＝0.302、MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.02（s,9H）,1.02−2.60（m,20
H）,2.90−3.06（m,2H）,3.21（br.s,1H）,3.60−3.75
（m,1H）,4.05−4.20（m,1H）,4.65−4.80（m,1H）,5.4
7（s,1H）,5.47（s,1H）,7.20−7.50（m,5H）,8.00−8.
20（m,2H）,8.56（s,1H）． IR（CHCl3）:3621,3500−3100（br）,3428,3024,2977,2
931,1665,1615,1539,1455,1347,1278,1245,1047,878cm
-1． MS（FD）:m/e610（M+,100）． HR MS（FAB）：C32H44N5O7としたときのm/e 計算値:610.3241; 実測値:610.3240. 参考例11 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン4mL中の調製1Bの副題化合物1
16mg（0.29mmol）、調製14の標題化合物50mg（0.29mmo
l）、DCC60mg（0.29mmol）およびHOBT・H2O39mg（0.29m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の2.5−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製して白色固体83mgを得た。
収率:51％ ［α］D−74.29°（ｃ＝0.140、MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.19（s,9H）,1.19−2.80（m,16
H）,2.90−3.15（m,2H）,3.35（br.s,1H）,4.06（br.s,
1H）,4.56（br.s,1H）,5.85（br.s,1H）,6.60−6.70
（m,1H）,6.90−7.35（m,8H）． IR（CHCl3）:3621,3600−3100（br）,3429,2977,2929,1
671,1584,1515,1445,1394,1368,1292,1182,1046,878,82
3cm-1． MS（FD）:m/e556（M+,100）． C31H42N3O4Clとしたときの元素分析 計算値:C,66.95;H,7.61;N,7.56; 実測値:C,66.76;H,7.72;N,7.69. 参考例12 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水トテラヒドロフラン6mLおよび無水ジメチルホル
ムアミド0.2mL中の調製1Bの副題化合物261mg（0.65mmo
l）、調製9Bの副題化合物100mg（0.65mmol）、DCC134mg
（0.65mmol）およびHOBT・H2O88mg（0.65mmol）を用い
て、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を
製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（2m
mプレート；塩化メチレン中の１−５％メタノールで勾
配溶出）で精製して白色固体304mgを得た。
収率:87％ ［α］D−75.00°（ｃ＝0.200、MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.18（s,9H）,1.19−2.05（m,18
H）,2.20−2.35（m,2H）,2.50−2.70（m,2H）,2.90−3.
05（m,2H）,3.22−3.35（m,1H）,3.96−4.05（m,1H）,
4.45−4.55（m,1H）,5.77（s,1H）,6.53（d,J＝7.4Hz,2
H）,6.75（d,J＝7.8Hz,1H）,6.85−6.90（m,1H）,7.15
−7.35（m,6H）． IR（CHCl3）:3606,3600−3100（br）,3429,3011,2929,2
865,1663,1604,1587,1514,1455,1367,1277,1200,1156,1
046,910cm-1． MS（FD）:m/e537（M+,100）． HR MS（FAB）：C32H46N3O4としたときのm/e 計算値:536.3488; 実測値:536.3488. 参考例13 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−メト
キシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、調製15Bの副題化合物33mg（0.20mmo
l）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27mg（0.20m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（2mmプレート；塩化メチレン中の2.5％メタノ
ールで溶出）で精製して白色泡状物93mgを得た。
収率:84％1 H NMR（CDCl3）：δ1.17（s,9H）,1.17−2.05（m,12
H）,2.05（s,3H）,2.25−2.38（m,2H）,2.50−2.75（m,
2H）,2.95−3.10（m,2H）,3.35−3.50（m,1H）,3.79
（s,3H）,3.98−4.15（m,2H）,4.59−4.65（m,1H）,5.7
2（s,1H）,6.47（br.d,J＝8.21Hz,1H）,6.63（d,J＝7.7
Hz,1H）,6.82（d,J＝8.12Hz,1H）,7.08（t,J＝7.0Hz,1
H）,7.15−7.45（m,5H）． C33H47N3O4としたときの元素分析 計算値:C,72.10;H,8.62;N,7.64; 実測値:C,71.84;H,8.49;N,7.67. 参考例14 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″,3″−ジクロロフェニ
ル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、2,3−ジクロロ安息香酸38mg（0.20mm
ol）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O27mg（0.20
mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（2mmプレート；塩化メチレン中の2.5−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物95mgを得
た。
収率:84％1 H NMR（CDCl3）：δ1.16（s,9H）,1.17−2.05（m,12
H）,2.20−2.38（m,2H）,2.50−2.75（m,2H）,2.95−3.
10（m,2H）,3.40−3.55（m,1H）,3.69（s,1H）,4.00−
4.10（m,1H）,4.58−4.72（m,1H）,5.77（s,1H）,6.98
−7.47（m,9H）． MS（FD）:m/e574（M+）、473（100）． 参考例15 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−トリフルオロメチル
フェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水トテラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物8
0mg（0.20mmol）、２−トリフルオロメチル安息香酸38m
g（0.20mmol）、DCC41mg（0.20mmol）およびHOBT・H2O2
7mg（0.20mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の
方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアル
クロマトグラフィー（2mmプレート；塩化メチレン中の
2.5−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状
物72mgを得た。
収率:63％1 H NMR（CDCl3）：δ1.10（s,9H）,1.16−2.05（m,14
H）,2.15−2.35（m,2H）,2.45−2.70（m,2H）,2.92−3.
05（m,2H）,3.38−3.55（m,1H）,3.70（br.s,1H）,3.98
−4.10（m,1H）,4.58−4.70（m,1H）,5.90（s,1H）,7.0
0−7.65（m,10H）． MS（FD）:m/e573（M+,100） C32H42N3O2F3としたときの元素分析 計算値:C,67.00;H,7.38;N,7.32; 実測値:C,67.11;H,7.09;N,7.10. 参考例16 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−オキソ−３″−メチ
ル−ピリド−４″−イル）ペンチル］デカヒドロイソキ
ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水ジメチルホルムアミド1.3mL中の調製1Bの副題化
合物14.7mg（0.037mmol）、調製12Fの副題化合物5.6mg
（0.037mmol）、DCC7.6mg（0.037mmol）およびHOBT・H2
O4.9mg（0.037mmol）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン
中の10％メタノールで溶出）で精製して白色固体6.5mg
を得た。
収率:34％1 H NMR（CDCl3）：δ1.00−3.40（m,32H）,4.00−4.70
（m,3H）,5.90−6.10（m,1H）,6.90−7.40（m,8H）． MS（FD）:m/e537（M+,100） 参考例17 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″,6″−ジクロロ−３″
−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物4
8mg（0.12mmol）、調製13の副題化合物25mg（0.12mmo
l）、DCC2.5mg（0.12mmol）およびHOBT・H2O16mg（0.12
mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の２−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製して標題化合物14mgを得
た。1 H NMR（CDCl3）：δ0.9−2.15（m,23H）,2.22−2.85
（m,4H）,2.95−3.10（m,2H）,3.30−3.58（m,1H）,3.9
8−4.12（m,1H）,4.56−4.75（m,1H）,5.60−5.82（m,1
H）,6.60−6.79（m,1H）,6.90−7.40（m,6H）． IR（CHCl3）:3010,2937,1644,1606,1605,1497,1474,145
4,1433,1417,1341,1313,1274,1252,1161,1093,1074,102
7,991cm-1． MS（FD）:m/e590（M+,100）． 参考例18 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−アミ
ノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン3mL中の調製1Bの副題化合物1
00mg（0.25mmol）、３−アミノ−２−メチル安息香酸38
mg（0.25mmol）、HOBT・H2O34mg（0.25mmol）およびDCC
52mg（0.25mmol）を用いて、反応をトリエチルアミン76
mg（0.75mmol）の存在下に行う以外は、実質的に実施例
１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる
物質をラジアルクロマトグラフィー（2mmプレート；塩
化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製
してオフホワイト泡状物78mgを得た。
収率:58％1 H NMR（CDCl3）：δ1.19（s,9H）,1.20−2.08（m,15
H）,2.20−2.35（m,2H）,2.50−2.70（m,2H）,2.92−3.
05（m,2H）,3.28−3.38（m,1H）,3.61（br.s,1H）,3.93
−4.20（m,2H）,4.45−4.58（m,1H）,5.80（s,1H）,6.4
4（d,J＝7.5Hz,2H）,6.63（d,J＝7.9Hz,1H）,6.90（t,J
＝7.7Hz,1H）,7.17−7.36m,6H）． MS（FD）:m/e535（M+,100）． 参考例19 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オ
キソ−５′−（３″−ヒドロキシ−２″−メチルフェニ
ル）ペンチル］−４−ピリド−３″−イルメチルピペラ
ジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製6Bの副題化合物5
0mg（0.11mmol）、調製9Cの副題化合物16mg（0.11mmo
l）、HOBT・H2O14mg（0.11mmol）およびDCC22mg（0.11m
g）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標
題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマト
グラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の５−10％
メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物
35mgを得た。
収率:55％1 H NMR（CDCl3）：δ1.29（s,9H）,2.18（s,3H）,2.23
−2.33（m,1H）,2.45−2.85（m,7H）,3.20−3.35（m,3
H）,3.45（s,1H）,4.00−4.10（m,1H）,4.25−4.35（m,
1H）,5.00−5.40（br.s,1H）,6.61（d,J＝7.6Hz,1H）,
6.76−6.80（m,2H）,6.92（t,J＝7.7Hz,1H）,7.12−7.4
3（m,7H）,7.57−7.62（m,1H）,7.78（br.s,1H）,8.48
−8.58（m,2H）． MS（FD）:m/e606（M+,100）． 参考例20 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−イソプロピル−３″
−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン8mL中の調製1Bの副題化合物55mg
（0.137mmol）、調製18Bの副題化合物24.7mg（0.137mmo
l）、DCC28.25mg（0.137mg）およびHOBT・H2O18.5mg
（0.137mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方
法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラ
ジアルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレ
ン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物46
mgを得た。
収率:60％ ［α］D−84.61（ｃ＝2.60,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.19（d,J＝3.7Hz,3H）,1.21（d,J
＝3.75Hz,3H）1.23（s,9H）,1.27−1.51（m,7H）,1.61
−2.00（m,6H）,2.26−2.35（m,2H）,2.56−2.65（m,2
H）,2.91−3.03（m,3H）,3.19−3.27（m,1H）,3.96（m,
1H）,4.51（m,1H）,5.82（br.s,1H）,5.93（br.s,1H）,
6.23（d,J＝8.53Hz,1H）6.46（d,J＝7.15Hz,1H）6.66
（d,J＝7.17Hz,1H）6.86（t,J＝7.74Hz,1H）,7.21−7.3
1（m,5H）． IR（CDCl3）:3427,3322,3028,3008,2930,2868,1660,160
3,1582,1513,1455,1393,1366,1304,1278,1245,1088,105
9cm-1． MS（FD）:m/e564（M+,100）． C34H49N3O4としたときの元素分析 計算値:C,72.43;H,8.76;N,7.45; 実施値;C,72.13;H,8.85;N,7.30. 参考例21 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−ブチル−−３″−ヒ
ドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン10mL中の調製1Bの副題化合物91mg
（0.227mmol）、調製16Bの副題化合物44mg（0.227mmo
l）、DCC46.7mg（0.227mg）およびHOBT・H2O30.6mg（0.
227mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法に
より標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジア
ルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中
の４−７％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状
物72mgを得た。
収率:55％ ［α］D−77.36（ｃ＝0.36,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ0.84（t,J＝7.2Hz,3H）,1.20（s,9
H）,1.29−2.00（m,18H）,2.27（m,2H）,2.48−2.69
（m,4H）,2.99（m,2H）,3.29（m,1H）,3.99（m,1H）,4.
49（m,1H）,5.85（s,1H）,6.45（m,2H）,6.75（d,J＝7.
19Hz,1H）6.86（d,J＝7.67Hz,1H）7.21−7.31（m,5
H）． IR（KBr）:3303（br.）,3087,3029,2927,2862,1647,158
3,1520,1455,1366,1281,1209,1108,735,698cm-1． MS（FD）:m/e578（M+,100）． HR MS（FAB）：C36H51N3O4としたときのm/e 計算値:578.3958; 実施値;578.3962. 参考例22 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−プロピル−３″−ヒ
ドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン4mL中の調製1Bの副題化合物67mg
（0.167mmol）、調製17Bの副題化合物30mg（0.167mmo
l）、DCC34mg（0.167mg）およびHOBT・H2O23mg（0.167m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルク
ロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の３
％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物75mgを得
た。
収率:80％ ［α］D−43.75（ｃ＝0.160,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ0.87（t,,3H）,1.18（s,9H）,1.21
−2.04（m,15H）,2.24−2.33（m,2H）,2.49−2.58（m,3
H）,2.66（m,1H）,2.98（m,2H）,3.37（m,1H）,3.99
（m,1H）,4.52（s,1H）,5.07（m,1H）,5.70（s,1H）,6.
43（d,J＝8.32Hz,1H）6.56（d,J＝7.32Hz,1H）,6.76
（d,J＝7.12Hz,1H）,6.95（t,J＝7.78Hz,1H）,7.20−7.
33（m,5H）． IR（KBr）:3287（br.）,3086,2932,2868,1681,1558,145
6,1368,1334,1291,1261,1218,1169,1101,1042,776,734,
552cm-1． MS（FD）:m/e564（M+,100）． HR MS（FAB）：C34H50N3O4としたときのm/e 計算値:564,3801; 実施値;564.3789. 参考例23 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン4mL中の調製8Gの副題化合物70mg
（0.16mmol）、調製9Cの副題化合物24.6mg（0.16mmo
l）、DCC33mg（0.16mg）およびHOBT・H2O22mg（0.16mmo
l）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標
題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロ
マトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の３％
メタノールで溶出）で精製して白色泡状物54mgを得た。
収率:60％ ［α］D−119.23（ｃ＝0.26,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.09（s,9H）,1.12−1.79（m,12
H）,1.93−2.02（s,2H）,2.17−2.30（m,2H）,2.31（s,
3H）,2.43−2.61（m,2H）,2.91（m,1H）,3.42（m,1H）,
3.78（m,1H）,4.07（m,1H）,4.47（m,1H）,5.37（s,1
H）,5.51（br.s,1H）6.84（m,1H）,7.06（m,2H）,7.17
−7.32（m,4H）,7.45（m,2H）． IR（KBr）:3297,2925,2862,1627,1586,1530,1482,1466,
1439,1366,1287,1221.1156,1119,1026,801,735,689c
m-1． MS（FD）:m/e568（M+,100）． C32H46N3O4SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:568.3209; 実施値;568.3182. 参考例24 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−（ナフト−２−イルチオメ
チル）−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メ
チル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン4mL中の調製7Bの副題化合物70mg
（0.145mmol）、調製9Cの副題化合物22mg（0.145mmo
l）、DCC29mg（0.145mg）およびHOBT・H2O19mg（0.145m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン中の５−15％メタノー
ルで勾配溶出）で精製して白色泡状物65mgを得た。
収率:73％ ［α］D−112.00（ｃ＝0.25,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.10（s,9H）,1.15−1.80（m,12
H）,1.93−2.06（m,1H）,2.17−2.28（m,2H）,2.29（s,
3H）,2.42−2.61（m,2H）,2.94（d,1H）,3.51（m,1H）,
3.83−3.92（m,1H）,4.10（m,1H）,5.36（br.s,1H）,5.
53（br.s,1H）,6.79（m,1H）,6.93（m,2H）,7.21（d,J
＝8.83Hz,1H）,7.40−7.53（m,3H）,7.73（m,3H）,7.90
（s,1H）． IR（KBr）:3427,3311（br）,2929,2864,1703,1661,158
7,1514,1456,1393,1366,1276,1200,1177,1146,1119,107
0,1042cm-1． MS（FD）:m/e618（M+,100）． C34H49N3O4としたときの元素分析 計算値:C,69.98;H,7.67;N,6.80; 実施値;C,69.92;H,7.72;N,6.75. 参考例25 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−（ナフト−２−イルチオメチル）−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン2mL中の調製2Gの副題化合物28mg
（0.065mmol）、調製9Cの副題化合物10mg（0.065mmo
l）、DCC13.5mg（0.065mg）およびHOBT・H2O9mg（0.065
mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルク
ロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の２
％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物23mgを得
た。
収率:63％ ［α］D−233.33（ｃ＝0.09,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.17（s,9H）,1.26（m,1H）,1.56
−1.73（m,6H）,2.19−2.23（m,2H）,2.25（s,3H）,2.4
2（m,1H）,2.62−2.73（m,2H）,3.11−3.19（m,1H）,3.
50−3.72（m,2H）,4.10（m,1H）,4.45（m,1H）,5.89
（s,1H）,6.77−6.87（m,3H）,7.00（d,J＝8.65Hz,1
H）,7.43−7.51（m,3H）,7.72−7.80（m,3H）,7.88（s,
1H）． IR（KBr）:3329,2934,2857,1646,1586,1522,1457,1364,
1284,1223,1133,1072,944,835,811,744,474cm-1． MS（FD）:m/e564（M+,100）． C32H42N3O4SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:564.2896; 実施値;564.2916. 参考例26 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルメチル−−４′−アザ−５′−オキ
ソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニ
ル）ペンチル］−４−（ピリド−３−イルメチル）ピ
ペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン5mL中の調製5Eの副題化合物65mg
（0.148mmol）、調製9Cの副題化合物22.5mg（0.148mmo
l）、DCC30.5mg（0.148mg）およびHOBT・H2O20mg（0.14
8mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法によ
り標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアル
クロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の
３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物64mgを得
た。
収率:75％1 H NMR（CDCl3）：δ1.33（s,9H）,1.86（s,3H）,2.30
（m,1H）,2.49−2.98（m,11H）,3.33（m,1H）,3.46（m,
1H）,4.02（m,1H）,4.46（m,1H）,6.29（d,J＝9.16Hz,1
H）,6.46（d,J＝7.23Hz,1H）,6.73（d,J＝7.79Hz,1H）,
6.83（t,J＝7.84Hz,1H）,7.17−7.31（m,7H）,7.60（m,
1H）,7.95（br.s,1H）,8.50−8.55（m,2H）． MS（FD）:m/e574（M+,100）． HR MS（FAB）：C33H44N5O4としたときのm/e 計算値:574.3393; 実施値;574.3373. 参考例27 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−エチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩 無水塩化メチレン２μＬ中に実施例３の標題化合物3
5.1mg（0.064mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、塩化メ
チレン中の0.5Mメタンスルホン酸溶液134mL（0.067mmo
l）を滴下した。得られる反応物を減圧下（0.2−0.1Tor
r）で乾燥して明黄色泡状物38mg（粗）を得た。
収率:90％1 H NMR（CD3OD）：δ0.91（t,J＝7.39,3H）,1.29（s,9
H）,1.30−3.20（m,21H）,4.00−4.40（m,2H）,6.47
（d,J＝7.30Hz,1H）,6.73（d,J＝7.78Hz,1H）,6.91（t,
J＝7.78Hz,1H）,7.15−7.32（m,5H）． 参考例28 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩 無水塩化メチレン5mL中に実施例13の標題化合物125mg
（0.23mmol）、および塩化メチレン中の1.0Mメタンスル
ホン酸溶液240μＬ（0.24mmol）を用いて、実質的に実
施例27に記載の方法により標題化合物を製造して、オフ
ホワイト泡状物136mg（粗）を得た。
収率:95％1 H NMR（CD3OD）：δ1.12（s,9H）,1.10−2.20（m,16
H）,2.60−2.75（m,4H）,3.10−3.50（m,6H）,3.60−3.
70（m,1H）,3.90−4.30（m,3H）,6.53（d,J＝7.35Hz,1
H）,6.55（t,J＝7.87Hz,1H）,6.89（t,J＝7.82Hz,1
H）． 実施例29 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−フェニル）
ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド テトラヒドロフラン2.5mL中に調製Ｇの副題化合物15m
g（0.034mmol）、ｏ−トルイル酸4.7mg（0.034mmol）、
DCC7.13mg（0.034mmol）およびHOBT・H2O4.7mg（0.034m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマ
トグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の10％ア
セトンで溶出）で精製して白色泡状物16mgを得た。
収率:84％ ［α］D−80.00（ｃ＝0.15）．1 H NMR（CD3OD）：δ1.04（s,9H）,1.08−1.80（m,11
H）,1.93（m,3H）,2.22（m,4H）,2.44（m,1H）,2.49
（m,3H）,2.58（m,1H）,2.94（m,1H）,3.47（m,1H）,3.
84（m,1H）,4.03（m,1H）,4.50（m,1H）,5.45（br.s,1
H）,7.12−7.32（m,7H）,7.45（m,2H）,7.51（d,J＝7.5
1Hz,1H）． IR［KBr］:3327,2928,2852,1627,1574,1535,1481,1364,
1311,1275,1225,1088,737cm-1． C32H46N3O3SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:552.3260 実測値:552.3272. 参考例30 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−［３″−メチル−ピリド
−４″−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン1.5mLおよびジメチルホルムアミ
ド1mL中の調製8Gの副題化合物15mg（0.034mmol）、調製
19の標題化合物6.69mg（0.048mmol）、DCC7.13mg（0.03
4mmol）およびHOBT・H2O4.7mg（0.034mmol）を用いて、
実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造
した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（1m
mプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾
配溶出）で精製して白色泡状物10mgを得た。
収率:52％ ［α］D−95.65（ｃ＝0.115）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.00（s,9H）,1.20−1.77（m,12
H）,1.99（m,1H）,2.17（m,2H）,2.44（m,5H）,2.92
（m,1H）,3.41（m,1H）,3.84（m,1H）,4.13（m,1H）,4.
56（m,1H）,5.39（s,1H）,7.20−7.46（m,6H）,7.75
（d,J＝8.94Hz,1H）,8.46（m,2H）． IR［KBr］:3307,2925,2860,1653,1542,1481,1439,1391,
1365,1281,1224,1058,1041,738,691,669cm-1． C31H45N4O3SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:553.3212; 実測値:553,3222. 参考例31 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（キノリン−５″−イ
ル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン2mL中の調製8Gの副題化合物15mg
（0.034mmol）、調製20の標題化合物6.0mg（0.034mmo
l）、DCC7.13mg（0.034mmol）およびHOBT・H2O4.7mg
（0.034mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方
法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジア
ルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中
の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状
物15mgを得た。
収率:74％ ［α］D−99.50（ｃ＝0.201）．1 H NMR（CDCl3）：δ0.74（s,9H）,1.15−1.79（m,12
H）,1.97（m,1H）,2.17（m,2H）,2.36（m,1H）,2.54
（m,1H）,2.90（m,1H）,3.45（m,1H）,3.99（m,1H）,4.
16（m,1H）,4.62（s,1H）,5.29（s,1H）,7.18−7.32
（m,3H）,7.40−7.50（m,3H）,7.70（m,1H）,7.89（m,2
H）,8.17（m,1H）,8.91（m,2H）． IR［KBr］:3299,2923,2862,1644,1546,1481,1439,1390,
1327,1279,1222,1207,1037,810,735,689cm-1． C34H45N4O3SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:589.3212; 実測値:589.3237. 参考例32 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,3″,4″−テ
トラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン2mL中の調製8Gの副題化合物18mg
（0.04mmol）、調製21の標題化合物7.38mg（0.04mmo
l）、DCC8.56mg（0.04mmol）およびHOBT・H2O5.61mg
（0.04mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法
により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアル
クロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の
３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物
12mgを得た。
収率:50％ ［α］D−98.59（ｃ＝0.142）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.13（s,9H）,1.14−2.04（m,15
H）,2.19（m,2H）,2.45（m,1H）,2.57（m,1H）,2.75
（m,1H）,2.90−3.09（m,2H）,3.26（m,2H）,3.44（m,2
H）,3.75（m,1H）,4.01−4.14（m,2H）,4.42（m,1H）,
5.56（s,1H）,6.49（d,J＝7.96Hz,1H）,6.80（d,J＝7.4
0Hz,1H）,6.93（t,J＝7.72Hz,1H）,7.08（d,J＝8.39Hz,
1H）,7.18（m,1H）,7.27（m,2H）,7.42（d,2H）． IR［KBr］:3327,2928,2852,1629,1590,1519,1481,1449,
1364,1310,1275,1229,1087,738,690cm-1． C34H49N4O3SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:593.3525; 実測値:593.3552. 参考例33 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オ
キソ−（１″,2″,3″,4″−テトラヒドロキノリン−
５″−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３−イルメ
チル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製6Bの副題化合物4
5mg（0.10mmol）、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−５
−カルボン酸18mg（0.10mmol）、トリエチルアミン30mg
（0.30mmol）、およびHOBT・H2O14mg（0.10mmol）を含
む冷却（−10℃）溶液に、DCC22mg（0.11mmol）を加え
た。得られる反応混合物を室温で約24時間撹拌し、減圧
下で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに再溶解
し、セライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム（２回）、ブラインで順次抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過し、減圧下に濃縮した。粗精製物をラジアル
クロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン中の
2.5−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワ
イト泡状物33mgを得た。
収率:62％1 H NMR（CDCl3）：δ1.29（s,9H）,1.79−1.97（m,2
H）,2.26−3.00（m,11H）,3.20−3.50（m,9H）,3.95−
4.05（m,1H）,4.23−4.35（m,1H）,6.43−6.62（m,2
H）,6.89（t,J＝7.8Hz,1H）,7.12−7.35（m,6H）,7.41
（d,J＝7.7Hz,2H）,7.57−7.70（m,2H）,8.50−8.58
（m,2H）． MS（FD）:m/e631（M+,100）． 参考例34 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オ
キソ−５′−（キノリン−５″−イル）ペンチル］−４
−（ピリド−３−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド 標題化合物を実施例33から単離してオフホワイト泡状
物13mgを得た。1 H NMR（CDCl3）：δ1.18（s,9H）,2.27−2.90（m,9
H）,3.17−3.60（m,5H）,4.07−4.19（m,1H）,4.40−4.
55（m,1H）,4.75−4.95（m,1H）,6.90−7.68（m,11H）,
8.16（d,J＝8.1Hz,1H）,8.48−8.60（m,2H）,8.80（d,J
＝8.4Hz,1H）,8.89−8.97（m,1H）． MS（FD）:m/e527（M+,100）． 参考例35 ［2S−（2R*,2′S*,3′S*）］−１−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オ
キソ−５′−［３″−メチル−ピリド−４″−イル）ペ
ンチル］−４−（ピリド−３−イルメチル）ピペラジ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド トリエチルアミン62mLを含むテトラヒドロフラン中の
調製19の標題化合物20.3mg（0.148mmol）、調製19の副
題化合物70.0mg（0.148mmol）、DCC31mg（0.148mmol）
およびHOBT・H2O20mg（0.148mmol）を用いて、実質的に
実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得
られる物質をラジアルクロマトグラフィー（2mmプレー
ト；塩化メチレン中の2.5−15％メタノールで勾配溶
出）で精製して白色泡状物48mgを得た。
収率:55％1 H NMR（CDCl3）：δ1.23（s,9H）,2.30−2.90（m,12
H）,3.16−3.50（m,5H）,4.02−4.10（m,1H）,4.30−4.
42.41（m,1H）,4.85（br.s,1H）,6.90−7.60（m,10H）,
8.38−8.57（m,3H）． MS（FAB）:m/e592.4（M+,100）． 参考例36 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−［２″−メチル−３″−Ｎ−
（メチルスルホニル）アミノフェニル）ペンチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物7
0mg（0.17mmol）、調製22の標題化合物40mg（0.17mmo
l）、DCC35mg（0.17mmol）およびHOBT・H2O23mg（0.17m
mol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により
標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマ
トグラフィー（2mmプレート；塩化メチレン中の１−５
％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト固体
72mgを得た。
収率:69％1 H NMR（CDCl3）：δ1.14（s,9H）,1.19−2.38（m,19
H）,2.50−2.70（m,2H）,2.92−3.06（m,4H）,3.43−3.
55（m,1H）,4.01−4.10（m,1H）,4.58−4.70（m,1H）,
5.66（s,1H）,6.37（br.s,1H）,6.82−6.93（m,2H）,7.
10−7.39（m,6H）,7.48（d,J＝8.16Hz,1H）． IR（KBr）:3691,3600−3300（br.）,2929,2866,1672,16
03,1513,1455,1393,1368,1327,1277,1154,1047,972,90
9,877cm-1． MS（FD）:m/e（M+,100）． 参考例37 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−［（１″,2″,3″,4″−テト
ラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチル］デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン2mL中の調製1Bの副題化合物1
8.5mg（0.046mmol）、調製20の標題化合物8.14mg（0.04
6mmol）、DCC9.48mg（0.046mmol）およびHOBT・H2O6.21
mg（0.046mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の
方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジ
アルクロマトグラフィー（1mmプレート；塩化メチレン
中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して泡状物
11mgを得た。
収率:43％1 H NMR（CDCl3）：δ1.20（s,9H）,1.25−2.02（m,15
H）,2.28（m,2H）,2.46−2.70（m,4H）,2.99（m,2H）,
3.21（m,1H）,3.35（m,1H）,3.98（m,1H）,4.49（m,1
H）,5.75（br.s,1H）,6.38（m,3H）,6.83（t,1H）,7.21
−7.33（m,5H）． 参考例38 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−［６″−メチル−
（１″,2″,3″,4″−テトラヒドロキノリン−５″−イ
ル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン2mLおよびジメチルホルムアミド1
mL中の調製8Gの副題化合物15mg（0.035mmol）、６−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン
酸6.5mg（0.035mmol）、DCC7.15mg（0.035mmol）および
HOBT・H2O4.7mg（0.035mmol）を用いて、実質的に実施
例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られ
る物質をラジアルクロマトグラフィー（1mmプレート；
塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精
製して白色固体12.5mgを得た。
収率:60％ C35H47N4O3SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:603.3369; 実測値:603.3384. 実施例39 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−［２″,6″−ジメチル−
３″−ヒドロキシフェニル］ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン3mL中の調製8Gの副題化合物20mg
（0.046mmol）、2,6−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香
酸11.53mg（0.0694mmol）、DCC9.54mg（0.046mmol）お
よびHOBT・H2O6.25mg（0.046mmol）を用いて、実質的に
実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得
られた物質をラジアルクロマトグラフィー（1mmプレー
ト；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製して
白色固体14mgを得た。
収率:52％ C33H48N3O4SとしたときのHR MS（FAB）： 計算値:582.3375; 実測値:582.3373. 参考例40 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン4mL中の調製24Dの副題化合物
100mg（0.29mmol）、調製23Cの副題化合物44mg（0.29mm
ol）、DCC60mg（0.29mmol）および１−ヒドロキシベゾ
トリアゾール水和物（HOBT・H2O）39mg（0.29mmol）を
用いて、実質的に実施例40に記載の方法により標題化合
物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー
（2mmプレート；塩化メチレン中２−５％メタノールで
勾配溶出）で精製し、白色粉状物58mgを得た。
収率:42％ ［α］D2.34°（ｃ＝3.4、MeOH）．1 H NMR（CD3OD）：δ1.47（s,9H）,1.88（s,3H）,2.70
−2.80（m,1H）,2.95−3.10（m,3H）,3.25−3.30（m,1
H）,3.85−3.95（m,1H）,4.35−4.45（m,1H）,4.84（s,
1H）,6.55−6.58（m,1H）,6.74（d,J＝8.0Hz,1H）,6.94
（t,J＝7.8Hz,1H）,7.15−7.45（m,11H）． IR（CHCl3）:3580,3550,3100（br）,2929,2865,1662,15
96,1521,1472,1455,1394,1368,1293,1157,1047,879,839
cm-1． MS（FD）:475（M+,100）． HR MS（FAB）：C29H35N2O4としたときのm/e: 計算値:475.2597; 実測値:475.2610. 参考例41 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−５″−ヒド
ロキシメチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド0.2mLを含むテトラヒドロフラ
ン2mL中の調製24Dの副題化合物95mg（0.28mmol）、調製
27Bの副題化合物65mg（0.28mmol）、DCC58mg（0.28mmo
l）およびHOBT・H2O38mg（0.28mmol）を用いて、実質的
に実施例40に記載の方法により標題化合物を製造した。
粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（2mmプレー
ト；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製し、
所望の表題化合物64.6mgを得た。
収率:47％ ［α］D−0.003（ｃ＝1.02,MeOH）．1 H NMR（CDCl3）：δ1.44（s,9H）,1.98（s,3H）,2.70
−2.85（m,1H）,3.00−3.12（m,2H）,3.25−3.35（m,1
H）,3.85−3.97（m,1H）,4.00−4.10（m,2H）,4.35−4.
46（m,1H）,4.50（s,2H）,6.98−7.43（m,11H）,8.06−
8.18（m,1H） MS（FD）:m/e（M+＋1,490）． C30H36N2O4としたときの元素分析： 計算値:C,73.74;H,7.43;N,5.52; 実測値:C,74.00;H,7.49;N,5.68. 参考例42 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−アミノシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
50mg（0.12mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、２−メチ
ル−３−アミノ安息香酸22mg（0.14mmol）、HOBT16mg
（0.12mmol）、EDC22mg（0.12mmol）およびトリエチル
アミン0.081mL（0.58mmol）を加えた。得られる反応混
合物を０℃で約１時間、次いで室温で16時間撹拌した。
混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得ら
れる層を分離し、有機層を乾燥、濾過し、減圧下で濃縮
して粗残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製
し、白色固体52mgを得た（融点105−106℃） 収率:80％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.75（m,3H）,7.40
（m,7H）,6.86（t,J＝9.0Hz,1H）,6.12（s,1H）,5.93
（s,1H）,4.51（m,1H）,4.02（m,1H）,3.68（br.s,2
H）,3.51（m,3H）,3.12（s,2H）,3.04（dd,J＝13.4,10.
1Hz,1H）,2.92（dd,J＝13.4,3.3Hz,1H）,2.23（s,3H）,
1.50（s,9H）． IR（KBr）:3304,3068,1633,1516,1321,1221,1076,746cm
-1． C33H37N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56; 実測値:C,71.54;H,6.83;N,7.32. 参考例43 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−Ｎ（メチル）アミノフェニル）ペンチル］ベン
ズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製28の表題化合物42mg（0.26mmo
l）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）およ
びトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実質
的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体102m
gを得た（融点111−113℃）。
収率:76％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.75（m,2H）,7.52
−7.21（m,9H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1H）,6.62（t,J＝7.
4Hz,1H）,6.41（d,J＝9.1Hz,1H）,6.09（d,J＝5.8Hz,1
H）,5.91（s,1H）,4.48（m,1H）,4.01（m,1H）,3.69
（s,1H）,3.50（m,2H）,3.01（m,2H）,2.85（s,3H）,2.
15（s,3H）,1.45（s,9H）． C34H39N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.67;H,6.89;N,7.37; 実測値:C,71.92;H,6.74;N,7.42. 参考例44 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ
−３″−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸4
8mg（0.28mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.
23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を
用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合
物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白
色固体97mgを得た（融点107−108℃）。
収率:72％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.78（m,2H）,7.61
−7.23（m,9H）,6.95（t,J＝7.8Hz,1H）,6.78（m,1H）,
6.52（d,J＝7.9Hz,1H）,6.05（d,J＝6.0Hz,1H）,5.92
（s,1H）,4.51（m,1H）,4.21（s,2H）,4.16（m,1H）,3.
51（m,2H）,3.01（m,3H）,1.49（s,9H）． C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,66.71;H,5.95;N,7.29; 実測値:C,66.85;H,6.06;N,7.42. 参考例45 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−ブロモ
−３″−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、２−ブロモ−３−アミノ安息香酸6
1mg（0.28mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.
23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を
用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合
物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して
白色固体102mgを得た（融点110−112℃）。
収率:71％1 H NMR（CDCl3）：δ7.88（s,1H）,7.78（m,2H）,7.60
−7.25（m,9H）,6.95（t,J＝7.8Hz,1H）,6.78（m,1H）,
6.52（d,J＝7.9Hz,1H）,6.1（d,J＝6.1Hz,1H）,5.90
（s,1H）,4.52（m,1H）4.21（s,2H）,4.15（m,1H）,3.5
0（m,2H）,3.00（m,3H）,1.49（m,9H）． C32H34BrN3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,61.93;H,5.52;N,6.77; 実測値:C,61.82;H,5.83;N,6.63. 参考例46 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
75mg（0.18mmol）、調製23Cの副題化合物32mg（0.21mmo
l）、HOBT（24mg（0.18mmol）、EDC34mg（0.18mmol）お
よびトリエチルアミン0.12mL（0.88mmol）を用いて、実
質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中の１％メタノールで溶出）で精製して白色固体52
mgを得た（融点119−120℃）。
収率:53％ IR（KBr）:3297,1636,1518,1284,1221,1073,746cm-1．1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.76（m,3H）,7.48
（m,6H）,6.79（m,4H）,6.52（d,J＝9.2Hz,1H）,6.23
（s,1H）,5.92（s,1H）,4.50（m,1H）,4.02（m,1H）,3.
49（m,3H）,3.03（dd,J＝13.4,10.2Hz,1H）,2.97（dd,J
＝13.4,3.4Hz,1H）,2.25（s,3H）,1.49（s,9H）． C33H36N2O4Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.19;H,6.52;N,5.03; 実測値:C,70.95;H,6.59;N,4.87. 参考例47 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製29の表題化合物44mg（0.28mmo
l）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）およ
びトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実質
的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体101m
gを得た（融点106−107℃）。
収率:79％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.76（m,3H）,7.40
−7.25（m,7H）,6.85（t,J＝9.0Hz,1H）,6.62（d,J＝7.
7Hz,1H）,6.43（d,J＝9.0Hz,1H）,6.08（d,J＝5.8Hz,1
H）,5.89（s,1H）,4.51（m,1H）,4.02（m,1H）,3.70（b
r.s,2H）,3.50（m,3H）,3.04（dd,J＝13.3,10.1Hz,1
H）,2.92（dd,J＝13.3,3.2Hz,1H）,2.21（s,3H）,1.50
（s,9H）． C33H37N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56; 実測値:C,71.64;H,6.93;N,7.45. 参考例48 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチ
ルアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製26Dの副題化合物
100mg（0.21mmol）、調製23Cの副題化合物35mg（0.23mm
ol）、HOBT29mg（0.21mmol）、EDC40mg（0.21mmol）お
よびトリエチルアミン0.15mL（1.10mmol）を用いて、実
質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中1.5％メタノールで溶出）で精製して白色固体106
mgを得た（融点115−117℃）。
収率:82％1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.76（m,2H）,7.53
−7.24（m,11H）,6.B5（t,J＝7.6Hz,1H）,6.73（m,1
H）,6.63（d,J＝5.7Hz,1H）,6.51（d,J＝9.2Hz,1H）,6.
10（s,1H）,5.90（s,1H）,4.50（m,1H）,4.09（m,1H）,
3.48（m,2H）,3.10（dd,J＝12.9,9.7Hz,1H）,2.88（dd,
J＝12.9,3.2Hz,1H）,2.13（s,3H）,1.46（s,9H）． C37H38N2O4Sとしたときの元素分析： 計算値:C,73.24;H,6.31;N,4.62; 実測値:C,73.46;H,6.70;N,4.35. 参考例49 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロロ
−３″−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルア
ミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製26Dの副題化合物
100mg（0.21mmol）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸3
9mg（0.23mmol）、HOBT29mg（0.21mmol）、EDC40mg（0.
21mmol）およびトリエチルアミン0.15mL（1.10mmol）を
用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合
物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中1.5％メタノールで溶出）で精製して
白色固体97mgを得た（融点110−112℃）。
収率:74％1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.81（m,4H）,7.75
−7.21（m,9H）,6.95（t,J＝7.8Hz,1H）,6.75（m,1H）,
6.51（d,J＝8.2Hz,1H）,6.12（d,J＝5.9Hz,1H）,5.95
（s,1H）,4.50（m,1H）,4.21（s,2H）,4.15（m,1H）,3.
51（m,2H）,3.00（m,3H）,1.49（s,9H）． C36H36ClN3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,69.05;H,5.79;N,6.71; 実測値:C,69.21;H,5.85;N,6.54. 参考例50 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−アミノ
フェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、３−アミノ安息香酸38mg（0.28mmo
l）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）およ
びトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実質
的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色固体90
mgを得た（融点101−102℃）。
収率:72％1 H NMR（CDCl3）：δ7.87（s,1H）,7.78（m,2H）,7.61
−7.22（m,10H）,6.96（t,J＝7.7Hz,1H）,6.76（m,1
H）,6.52（d,J＝7.8Hz,1H）,6.04（d,J＝6.1Hz,1H）,5.
91（s,1H）,4.5（m,1H）,4.20（s,2H）,4.15（m,1H）,
3.50（m,2H）,3.01（m,3H）,1.49（s,9H）． C32H35N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,70.95;H,6.51;N,7.76; 実測値:C,71.21;H,6.72;N,7.72. 参考例51 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−ヒドロ
キシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
50mg（0.12mmol）、３−ヒドロキシ安息香酸20mg（0.14
mmol）、HOBT16mg（0.12mmol）、EDC22mg（0.12mmol）
およびトリエチルアミン0.081mL（0.58mmol）を用い
て、実質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を
製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中50％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体36
mgを得た（融点125−128℃）。
収率:57％1 H NMR（CDCl3）：δ7.87（s,1H）,7.73（m,3H）,7.20
−7.50（m,7H）,6.95−7.15（m,4H）,6.80（m,1H）,6.8
0（m,1H）,6.50（s,1H）,6.30（m,1H）,5.95（s,1H）,
4.53（m,1H）,4.10（m,1H）,3.45（m,2H）,3.03（dd,J
＝13.4,10.5Hz,1H）,2.90（dd,J＝13.4,3.5Hz,1H）,1.4
6（s,9H）． C32H34N2O4SとしたときのHR MS: 計算値:m/e 675.1294; 実測値:m/e 675.1311. 参考例52 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
フェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
50mg（0.12mmol）、２−メチル安息香酸19mg（0.14mmo
l）、HOBT16mg（0.12mmol）、EDC22mg（0.12mmol）およ
びトリエチルアミン0.081mL（0.58mmol）を用いて、実
質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中40％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体33mgを得
た（融点85−87℃）。
収率:52％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（d,J＝1.0Hz,1H）,7.76（m,3
H）,7.15−7.52（m,11H）,7.02（t,J＝7.4Hz,1H）,6.48
（d,J＝9.0Hz,1H）,6.08（d,J＝6.1Hz,1H）,5.89（s,1
H）,4.53（m,1H）,4.02（m,1H）,3.48（d,J＝6.8Hz,1
H）,3.00（dd,J＝13.4,10.2Hz,1H）,2.92（dd,J＝13.4,
3.6Hz,1H）,2.46（s,3H）,1.45（s,9H）． C33H36N2O3SとしたときのHR MS: 計算値:m/e 673.1501; 実測値:m/e 673.1504. 参考例53 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″,5″−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
50mg（0.12mmol）、２−メチル−3,5−ジアミノ安息香
酸23mg（0.14mmol）、HOBT16mg（0.12mmol）、EDC22mg
（0.12mmol）およびトリエチルアミン0.081mL（0.58mmo
l）を用いて、実質的に実施例42に記載の方法により標
題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン中５％メタノールで溶出）で精
製してオフホワイト粉状物28mgを得た（融点125−128
℃）。
収率:42％1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（d,J＝1.2Hz,1H）,7.77（m,3
H）,7.20−7.53（m,10H）,6.35（d,J＝9.3Hz,1H）,6.15
（br.m,1H）,6.01（d,J＝2.1Hz,1H）,5.92（s,1H）,5.8
3（d,J＝2.1Hz,1H）,4.50（m,1H）,3.96（m,1H）,3.50
（m,4H）,3.03（dd,J＝13.4,10.2Hz,1H）,2.91（dd,J＝
13.4,3.5Hz,1H）,2.10（s,3H）,1.47（s,9H）． C33H38N4O3SとしたときのHR MS: 計算値:m/e 703.1719; 実測値:m/e 703.1733. 参考例54 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″,2″−ジ
クロロフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物
75mg（0.18mmol）、2,3−ジクロロ安息香酸40mg（0.21m
mol）、HOBT24mg（0.18mmol）、EDC34mg（0.18mmol）お
よびトリエチルアミン0.12mL（0.88mmol）を用いて、実
質的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中25−50％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固
体75mgを得た（融点116−119℃）。
収率:74％1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（s,1H）,7.75（m,3H）,7.20
−7.52（m,9H）,7.13（dd,J＝7.9,1.2Hz,1H）,7.00（t,
J＝7.8Hz,1H）,6.64（d,J＝9.9Hz,1H）,5.88（br.s,1
H）,4.52（m,1H）,4.03（m,1H）,3.50（d,J＝6.0Hz,2
H）,3.00（m,2H）,1.44（s,9H）． C32H32Cl2N2O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,64.53;H,5.42;N,4.70; 実測値:C,64.54;H,5.50;N,4.73. 参考例55 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロ
ロ−５″−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物
75mg（0.18mmol）、調製29の表題化合物36mg（0.21mmo
l）、HOBT24mg（0.18mmol）,EDC34mg（0.18mmol）およ
びトリエチルアミン0.12mL（0.88mmol）を用いて、実質
的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中50％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体90mgを
得た（融点109−110℃）。
収率:90％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.75（m,3H）,7.21
−7.52（m,10H）,7.04（d,J＝8.3Hz,1H）,6.73（m,1
H）,6.55（m,2H）,5.92（br.s,1H）,4.50（m,1H）,3.99
（m,1H）,3.52（d,J＝5.6Hz,2H）,3.02（m,2H）,1.45
（s,9H）． C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,66.71;H,5.95;N,7.29; 実測値:C,66.94;H,6.34;N,6.92. 参考例56 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−クロ
ロ−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド1.0mL中の調製25Eの副題化合物
75mg（0.18mmol）、調製14の表題化合物36mg（0.21mmo
l）、HOBT24mg（0.18mmol）,EDC34mg（0.18mmol）およ
びトリエチルアミン0.12mL（0.88mmol）を用いて、実質
的に実施例42に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中25−50％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固
体71mgを得た（融点104−105℃）。
収率:71％1 H NMR（CDCl3）：δ7.90（d,J＝1.0Hz,1H）,7.7（m,3
H）,7.19−7.52（m,8H）,7.00（m,2H）,6.87（m,1H）,
6.64（d,J＝9.1Hz,1H）5.89（m,1H）,4.52（m,1H）,4.0
4（m,1H）,3.50（d,J＝6.1Hz,1H）,3.05（dd,J＝13.4,1
0.2Hz,2H）,2.94（dd,J＝13.4,3.6Hz,1H）,1.45（s,9
H）． C32H33ClN2O4Sとしたときの元素分析： 計算値:C,66.59;H,5.76;N,4.85; 実測値:C,66.64;H,5.90;N,4.93. 参考例57 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（イソキノリ
ン−５″−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン15mL中の調製25Eの副題化合物0.4
mg（0.95mmol）およびＮ−メチルモルホリン134μＬ
（1.22mmol）を含む溶液に、調製30Cの副題化合物0.45g
（1.33mmol）を加えた。得られた反応混合物を約８時間
反応させ、酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離
し、有機層を水，ブラインで順次洗浄し、濃縮して粗生
成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）
で精製して白色固体0.53gを得た（融点109−112℃）。
収率:97％1 H NMR（CDCl3）：δ9.19（s,1H）,8.50（d,J＝4.6Hz,1
H）,8.23（d,J＝5.9Hz,1H）,7.92（m,2H）,7.76（m,3
H）,7.56（m,3H）,7.43（m,3H）,7.32（m,2H）,7.24
（m,1H）,6.88（d,J＝9.0Hz,1H）,6.05（br.s,1H）,5.9
3（s,1H）,4.64（m,1H）,4.12（m,1H）,3.51（d,J＝6.3
Hz,2H）,3.01（m,2H）,1.40（s,9H）． IR（neat film）： 3428,3019,2978,1647,1514,1215,758cm-1． C35H36N3O3SとしたときのHR MS（MH+）： 計算値:578.2477; 実測値:578.2468. C35H35N3O3S・0.17CH2Cl2としたときの元素分析： 計算値:C,71.33;H,6.02;N,7.10;S,5.41; 実測値:C,71.35;H,6.00;N,7.09;S,5.44. 参考例58 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,
3″,4″−テトラヒドロイソキノリン−５″−イル）ペ
ンチル］ベンズアミド 酢酸6mL中に実施例57の表題化合物0.15g（0.26mmol）
を含む溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム0.08g
（1.27mmol）を加えた。得られた反応混合物を約１時間
反応させ、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え
てクエンチした。その後所望の化合物を酢酸エチルで抽
出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、減圧下
に濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中４％メタノー
ルで溶出）で精製して白色アモルファス状固体0.10gを
得た（融点197−199℃）。
収率:66％1 H NMR（CDCl3）：δ7.85（s,1H）,7.75（m,3H）,7.50
−7.20（m,7H）,7.06（m,1H）,6.95（m,2H）,6.59（d,J
＝9.1Hz,1H）,6.02（s,1H）,4.48（br.s,1H）,4.00（b
r.s,1H）3.98（s,2H）,3.45（m,2H）,3.01（s,1H）,2.9
8（d,J＝6.0Hz,3H）,2.89（m,3H）,1.44（s,9H）,OH no
t observed. IR（neat film）： 3418,3281,3019,1632,1516,1215,756; C35H40N3O3SとしたときのHR MS: 計算値:582.2790; 実測値:582.2792. C35H35N3O3S・0.17CH2Cl2としたときの元素分析： 計算値:C,70.85;H,6.65;N,7.05;S,5.38; 実測値:C,70.85;H,6.74;N,7.16;S,5.42. 参考例59 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−［２−Ｎ（メ
チル）−１″,2″,3″,4″−テトラヒドロイソキノリン
−５″−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン3mL中に実施例57の表題化合物0.1
1mg（0.19mmol）を含む熱（60℃）溶液に、炭酸水素ナ
トリウム53mg（1.40mmol）およびギ酸75μＬを加えた。
約１時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えるこ
とによって反応混合物をクエンチした。所望の化合物を
その後酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブライン
で順次洗浄し、濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中
５％メタノールで溶出）で精製して白色アモルファス状
固体0.05gを得た（融点110−113℃）。
収率:44％1 H NMR（CDCl3）：δ7.86（s,1H）,7.75（m,3H）,7.50
−7.20（m,7H）,7.00（m,3H）,6.46（d,J＝9.0Hz,1H）,
6.13（d,J＝5.0Hz,1H）,5.96（s,1H）,4.45（m,1H）,3.
97（m,1H）3.54（s,2H）,3.46（m,2H）,3.20−2.90（m,
4H）,2.60（t,J＝5.9Hz,2H）,2.40（m,3H）,1.44（s,9
H）． IR（neat film）： 3432,3019,2976,1645,1516,1215,756cm-1． C36H42N3O3SとしたときのHR MS（MH+）： 計算値:596.2947; 実測値:596.2939. C36H41N3O3S・0.32CH2Cl2としたときの元素分析： 計算値:C,70.02;H,6.74;N,6.75;S,5.15; 実測値:C,70.03;H,6.74;N,6.81;S,5.24. 参考例60 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−
アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,3″,4″−テト
ラヒドロイソキノリン−５″−イル）ペンチル］ベンズ
アミド 実質的に実施例58に記載の方法により標題化合物を製
造した。1 H NMR（CDCl3）：δ7.42（m,10H）,7.00（m,3H）,6.28
（d,J＝9.4Hz,1H）,5.95（s,1H）,4.60（m,1H）,3.95
（bs,3H）,2.80−3.20（m,7H）,2.62（m,1H）,1.47（s,
9H）． C31H37N3O3・MeOHとしたときの元素分析： 計算値:C,72.29;H,7.77;N,7.90; 実測値:C,72.61;H,7.58;N,7.61. 参考例61 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（ナフト−
１″−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中に調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、ナフタ
レン−１−カルボン酸45mg（0.26mmol）,HOBT32mg（0.2
3mmol）,EDC45mg（0.23mmol）およびトリエチルアミン
0.16mL（1.20mmol）を加えた。得られた反応混合物を０
℃で約１時間、次いで室温で16時間反応させ、酢酸エチ
ル10mLで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮し
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体82
mgを得た（融点92−95℃）。
収率:63％1 H NMR（CDCl3）：δ8.35（br.s,1H）,7.95−7.68（m,7
H）,7.62−7.30（m,10H）,6.71（d,J＝8.9Hz,1H）,6.10
（d,6.2Hz,1H）,5.89（s,1H）,4.61（m,1H）,4.26（m,1
H）,3.51（d,J＝8.9Hz,2H）,3.0（m,2H）,1.51（s,9
H）． C36H36N2O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,74.97;H,6.29;N,4.86; 実測値:C,75.13;H,6.45;N,4.49. 参考例62 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（インドール
−４″−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中に調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製32の表題化合物42mg（0.26mmo
l）、HOBT32mg（0.23mmol）,EDC45mg（0.23mmol）およ
びトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実質
的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体43mg
を得た（融点109−110℃）。
収率:35％1 H NMR（CDCl3）：δ8.45（br.s,1H）,7.90（s,1H）,7.
76（m,3H）,7.57−7.23（m,10H）,7.19−6.89（m,3H）
6.24（d,J＝6.2Hz,1H）,5.97（s,1H）,4.63（m,1H）,4.
13（m,1H）,3.51（m,2H）,3.01（m,2H）,1.49（s,9
H）， C34H36N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,72.18;H,6.24;N,7.43; 実測値:C,72.31;H,6.37;N,7.22. 参考例63 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*，）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメ
チル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（キノリン−
５″−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン2mL中に調製25Eの副題化合物0.06
0mg（0.15mmol）、Ｎ−メチルモルホリン42μＬ（0.38m
mol）および調製31の表題化合物0.074g（0.38mmol）を
用いて、実質的に実施例57に記載の方法により表題化合
物を製造して、白色固体0.045gを得た。
収率:54％1 H NMR（CDCl3）：δ8.85（m,1H）,8.75（m,1H）,8.75
（d,J＝8.21Hz,1H）,8.07（m,2H）,7.95（s,1H）,7.76
（m,3H）,7.64（m,2H）,7.54（m,2H）,7.44（m,2H）,7.
38（m,3H）,7.25（m,1H）,4.88（s,2H）,4.45（m,1H）,
4.05（m,1H）,3.69（dd,J＝14,3.09Hz,1H）3.23（m,1
H）,3.05（m,2H）,1.32（s,9H）． IR（KBr）:3485,3429,3279,3061,2964,1638,1543,1454,
1364,1319,1219,1072,806,746cm-1． C35H36N3O3SとしたときのHR MS（MH+）： 計算値:578.2477; 実測値:578.2491. C35H35N3O3S・0.6H2O値としたときの元素分析： 計算値:C,71.42;H,6.20;N,7.14;S,5.45; 実測値:C,71.44;H,6.16;N,7.19;S,5.41. 参考例64 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（１″,2″,
3″,4″−テトラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチ
ル］ベンズアミド シアノボロヒドリドナトリウム0.023g（0.36mmol）、
実施例63の表題化合物0.041g（0.07mmol）および酢酸2m
Lを用いて、実質的に実施例58に記載の方法により表題
化合物を製造して、白色アモルファス状固体0.024gを得
た。
収率:60％1 H NMR（CDCl3）：δ7.88（s,1H）,7.75（m,3H）,7.42
（m,6H）,6.79（t,J＝7.73Hz,1H）,6.54（d,J＝7.28Hz,
1H）,6.44（d,J＝8.15Hz,2H）,6.10（br.1H）,5.91（b
r.s,1H）,4.45（m,1H）,4.05（m,1H）,3.48（m,2H）,3.
24（t,J＝5.50Hz,2H）,2.89（m,4H）,1.85（m,2H）,1.4
6（s,9H）． IR（KBr）:3450,2972,1638,1618,1591,1512,1454,1309,
1119,1134,1086,814,698,621cm-1． C35H40N3O3SとしたときのHR MS（MH+）： 計算値:582.2790; 実測値:582,2792. 参考例65 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（インドリン−
４″−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製32の評題化合物42mg（0.26mmo
l）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）およ
びトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実質
的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中1.5％メタノールで溶出）で精製して白色固体12m
gを得た（融点83−84℃）。
収率:9％1 H NMR（CDCl3）：δ7.99（s,1H）,7.76（m,3H）,7.69
−7.23（m,10H）,7.10（d,J＝8.8Hz,1H）,6.60（d,J＝
8.9Hz,1H）,5.99（d,J＝6.2Hz,1H）,5.89（s,1H）,4.53
（m,1H）,4.11（m,1H）,3.44（m,6H）,3.01（m,2H）,1.
49（s,9H）． C34H37N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.92;H,6.57;N,7.40; 実測値:C,72.21;H,6.72;N,7.26. 参考例66 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（キノリン−
４″−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、キノリン−４−カルボン酸45mg
（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23m
mol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用
いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合物
を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中1.5％メタノールで溶出）で精製して
白色固体42mgを得た（融点89−92℃）。
収率:32％1 H NMR（CDCl3）：δ8.59（s,1H）,8.33（d,J＝7.9Hz,1
H）,8.09（d,J＝8.4Hz,1H）,7.93（s,1H）,7.80−7.71
（m,4H）,7.69−7.25（m,8H）,7.15（s,1H）,6.88（d,J
＝8.4Hz,1H）,5.99（s,1H）,5.85（s,1H）,4.63（m,1
H）,4.21（m,1H）,3.51（d,6.2Hz,2H）,3.02（m,2H）,
1.39（s,9H）． C35H35N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,72.76;H,6.11;N,7.27; 実測値:C,72.91;H,6.33;N,7.36. 参考例67 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″−ニトロフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、２−メチル−３−ニトロ安息香酸4
7mg（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.
23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を
用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合
物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白
色固体100mgを得た（融点80−81℃）。
収率:74％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.75（m,3H）,7.65
−7.25（m,9H）,7.10（d,J＝7.9Hz,1H）,6.63（d,J＝8.
9Hz,1H）,5.97（d,J＝6.0Hz,1H）,5.87（s,1H）,4.53
（m,1H）,4.11（m,1H）,3.44（m,J＝6.3Hz,2H）,3.03
（dd,J＝13.3,10.2Hz,1H）,2.28（dd,J＝13.5,2.8Hz,1
H）,2.53（s,3H）,1.47（s,9H）． C33H35N3O5Sとしたときの元素分析： 計算値:C,67.67;H,6.02;N,7.17; 実測値:C,67.83;H,5.93;N,7.05. 参考例68 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−ニトロ
−６″−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルオールムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合
物100mg（0.23mmol）、２−メチル−５−ニトロ安息香
酸47mg（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg
（0.23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmo
l）を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表
題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製
して白色固体102mgを得た（融点85−88℃）。
収率:75％1 H NMR（CDCl3）：δ8.17（s,1H）,8.07（d,J＝8.4Hz,1
H）,7.78（m,2H）,7.59−7.22（m,10H）,6.71（d,J＝8.
9Hz,1H）,6.03（d,J＝6.1Hz,1H）,5.9（s,1H）,4.52
（m,1H）,4.13（m,1H）,3.45（d,J＝6.2Hz,2H）,3.03
（dd,J＝13.3,9.61Hz,1H）,2.9（dd,J＝13.3,3.72Hz,1
H）,2.55（s,3H）,1.43（s,9H）． C33H35N3O5Sとしたときの元素分析： 計算値:C,67.67;H,6.02;N,7.17; 実測値:C,67.92;H,6.22;N,7.02. 参考例69 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（１″−Ｎ（メ
チル）インドール−４″−イル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、１−Ｎ−メチル−４−カルボン酸
インドリン46mg（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、
EDC45mg（0.23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL
（1.20mmol）を用いて、実質的に実施例61に記載の方法
により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶
出）で精製して白色固体42mgを得た（融点86−89℃）。
収率:31％1 H NMR（CDCl3）：δ7.88（s,1H）,7.79−7.65（m,3
H）,7.53−6.95（m,13H）,6.22（d,J＝6.3Hz,1H）,5.99
（s,1H）,4.67（m,1H）,4.13（（m,1H）,3.75（s,3H）,
3.51（m,2H）,3.03（m,2H）,1.49（s,9H）． C35H35N3O5Sとしたときの元素分析： 計算値:C,72.51;H,6.43;N,7.25; 実測値:C,72.83;H,6.51;N,7.15. 参考例70 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−３″,4″−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズ
アミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製33Cの副題化合物44mg（0.26mm
ol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）お
よびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実
質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中2.5％メタノールで溶出）で精製して白色固体76m
gを得た（融点121−123℃）。
収率:58％1 H NMR（CDCl3）：δ7.89（s,1H）,7.75（m,2H）,7.55
−7.22（m,10H）,6.85（t,J＝7.9Hz,1H）,6.72（m,2
H）,6.61（d,J＝5.7Hz,1H）,6.50（d,J＝9.4Hz,1H）,6.
13（s,1H）,5.92（s,1H）,4.51（m,1H）,4.09（m,1H）,
3.51（m,2H）,3.12（dd,J＝13.1,10Hz,1H）,2.87（dd,J
＝13.1,3.1Hz,1H）,2.13（s,3H）,1.46（s,9H）． C33H36N2O5Sとしたときの元素分析： 計算値:C,69.21;H,6.34;N,4.89; 実測値:C,69.43;H,6.72;N,4.72. 参考例71 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−ヒドロ
キシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、２−クロロ−４−アミノ安息香酸4
5mg（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.
23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を
用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表題化合
物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白
色固体92mgを得た（融点102−104℃）。
収率:69％1 H NMR（CDCl3）：δ7.88（s,1H）,7.77（m,2H）,7.61
−7.23（m,9H）,6.95（t,J＝7.7Hz,1H）,6.75（m,1H）,
6.51（d,J＝7.8Hz,1H）,6.06（d,J＝6.1Hz,1H）,5.90
（s,1H）,4.51（m,1H）,4.20（s,2H）,4.12（m,1H）,3.
50（m,2H）,3.01（m,3H）,1.48（s,9H）． C32H34ClN3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,66.71;H,5.95;N,7.29; 実測値:C,66.92;H,5.97;N,7.16. 参考例72 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル
−５″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、調製29Bの副題化合物47mg（0.26mm
ol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45mg（0.23mmol）お
よびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmol）を用いて、実
質的に実施例61に記載の方法により表題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中３％メタノールで溶出）で精製して白色固体86mg
を得た（融点104−106℃）。
収率:67％1 H NMR（CDCl3）：δ7.85（s,1H）,7.72（m,3H）,7.60
−7.22（m,9H）,6.92（t,J＝7.5Hz,1H）,6.72（m,1H）,
6.50（d,J＝7.6Hz,1H）,5.96（s,1H）,5.90（s,1H）,4.
50（m,1H）,4.15（m,1H）,4.02（m,1H）,2.51（m,2H）,
3.01（m,3H）,2.36（s,3H）,1.45（s,9H）． C33H37N3O3Sとしたときの元素分析： 計算値:C,71.32;H,6.71;N,7.56; 実測値:C,71.56;H,6.76;N,7.52. 参考例73 ［２′Ｒ−（２′R*,3′S*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−ヒドロ
キシ−４″−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド2.0mL中の調製25Eの副題化合物
100mg（0.23mmol）、３−ヒドロキシ−４−アミノ安息
香酸40mg（0.26mmol）、HOBT32mg（0.23mmol）、EDC45m
g（0.23mmol）およびトリエチルアミン0.16mL（1.20mmo
l）を用いて、実質的に実施例61に記載の方法により表
題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製
して白色固体43mgを得た（融点119−122℃）。
収率:34％1 H NMR（CDCl3）：δ7.91（s,1H）,7.75（m,2H）,7.60
−7.20（m,10H）,6.96（t,J＝7.9Hz,1H）,6.75（m,1
H）,6.55（d,J＝7.8Hz,1H）,6. １（s,1H）,5.95（s,1H）,4.51（m,1H）,4.23（s,2 Ｈ）,4.12（m,1H）,3.52（m,2H）,3.00（m,3H）,1.48
（s,9H）． C32H35N3O4Sとしたときの元素分析： 計算値:C,68.92;H,6.33;N,7.53; 実測値:C,68.12;H,6.57;N,7.32. 反応式IIIは以下に記載する実施例74A〜Ｌの化合物の
構造を示す 実施例74 実施例Ａ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）−D,L−アラニン 500mLフラスコに、H2O75mL/ジオキサン60mL中の３−
（２−チエニル）−D,L−アラニン（Ｌ型の光学活性体
がAldrichまたはSIGMAから入手可能であり、光学活性生
成物を得るために使用できる）3.0g、およびK2CO35.6g
を入れ、次いでカルボベンジルオキシクロリド2.85mLを
加えた。混合物を１時間激しく撹拌した。TLC（21/7/7/
9、EtOAc/AcOH/CH3CN／H2O）は出発物質が消失したこと
を示した。新たに高いRf値の生成物が観察された。ジオ
キサンを濃縮除去し、水層をEt2O（75mL）で洗浄した。
水層をCH2Cl2（150mL）と混合し、5N HClでpH＝2.0に酸
性化した。所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−（２−チエニル）−D,L−アラニンをCH2Cl2で抽出
した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し
て所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２
−チエニル）−D,L−アラニン5.05gを得た（収率:98
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.37（m,5H）;7.18（d,J＝
4Hz,1H）;6.95（m,1H）;6.83（m,1H）;5.35（d,J＝8Hz,
1M）;5.15（s,2H）;4.7（m,1H）;and3.4（m,2H）． 実施例Ｂ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルアミド 500mLフラスコに、THF130mL中の実施例Ａの複合化合
物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チ
エニル）−Ｌ−アラニン8.06gを入れた。化合物を０℃
に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（4.23mL）を加え、
次いでイソブチルクロロホルメート（4.04mL）を２分か
けて加えた。混合物を15〜20分間撹拌し、ｔ−ブチルア
ミン3.47mLを加えた。浴から出し、混合物を室温で２時
間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし込んだ。残渣をH2O、HCl
および飽和NaHCO3溶液で順次洗浄した。有機層を分離
し、Na2SO4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。オイ
ルを熱ヘキサン100mLに溶解し、冷蔵庫で一晩冷却して
固体を得た。ヘキサンをデカントし、乾燥してＮ−（カ
ルボベンジルオキシ）−３−（２−チエニル）−Ｌ−ア
ラニン−ｔ−ブチルアミド9.25gの固体を得た（収率:97
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.37（m,5H）;7.2（d,J−4
Hz,1H）;6.95（dd,J＝4Hz,8Hz,1H）;6.87（d,J＝4Hz,1
H）;5.52（m,2H）;5.12（s,2H）;4.27（m,1H）;3.27
（m,2H）and1.23（s,9H）． 実施例Ｃ Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（4,
5,6,7）−テトラヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
6S−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 50mLフラスコに、1,1,2−トリクロロエタン12mL中の
実施例Ｂの副題化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチル
アミド500mgを入れた。TFA2mLを加え、次いでジメトキ
シメタン2mLを加えた。混合物を加熱還流し、５分毎にT
LCを行った。15分後に、TLCが出発物質の消失を示し
た。ほぼ所望の生成物を得て、加熱を止め、K2CO33.5g
を含むH2O30mLとCH2Cl240mL中に注いだ。所望の生成物
を分液ロートに移し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥、
濾過し、オイル状に濃縮した。この生成物を３％EtOAc/
CH2Cl2で（SiO2）25gを通してフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキ
シカルボニル−（4,5,6,7）−テトラヒドロ−チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−6S−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド357mgを得た（収率:69％）。
副反応を避けるためには、還流から15分後に熱源を除
去して直ちに作業することが極めて重要である。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.35（m,7H）;6.82（m,1
H）;5.15（m,2H）;4.98（m,1H）;4.35（m,2H）;3.10
（m,2H）;and1.10（s,9H）． MS:m/e372（Ｍ＋） 実施例Ｄ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*）］−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 高圧水素化容器中に、実施例Ｃの複合化合物、Ｎ−ｔ
−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（4,5,6,
7）−テトラヒドロ−チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−6S−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（10.5g）、およびTHF11
00mLとEtOH525mL中の５％パラジウム−炭105gを入れ
た。混合物を80℃で24時間H2（3000psi）下に置いた。
反応混合物を冷却し、触媒を濾別し、20％MeOH/CHCl3で
洗浄した。有機性濾液を集めて濃縮して粗オイルを得
た。オイルをCH2Cl2中に溶解し、２％MeOH/CH2Cl2で溶
出する（SiO2）250gのフラッシュクロマトグラフィーに
かけた。所望のシス異性体（主生成物）が少量の別の異
性体が混入した状態で溶出した。この混合物をMeOH1.5m
Lに溶解し、Et2O20mLを加え、次いでヘキサン120mLを加
えて再結晶させ、この混合物を冷蔵庫で一晩静置した。
得られた結晶を濾熱し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で
乾燥することによりシス異性体［6S−（6R*，3aS*，7aR
*）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−オクタヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド2.54gを得た（収率:24％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.37（s,5H）;6.0and5.5
（br.s,1H）;5.18（br.s,2H）;4.22（m,2H）;3.40（m,1
H）;2.87（m,3H）;2.48（m,1H）;2.15（m,2H）;1.70
（m,1H）;and1.15（br.s,9H）． MS:m/e337（M+＋１）． 実施例Ｅ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*）］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 100mLフラスコ中に、1:1CH3CN／CH2Cl212ml中の実施
例Ｄの副題化合物［6S−（6R*，3aS*，7aR*）］−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド2.41gを入れた。ヨウ化トリメチルシリル（TMSI）
の第１部（1.9mL）を加えて10分撹拌した。TMSIの第２
部（0.94mL）を加えて10分撹拌した。TMSIの第３部（0.
48mL）を加えて30分撹拌した。TLC（５％EtOAc/CH2C
l2）は出発物質の消失を示した。反応混合物をジエチル
エーテル30mL、H2O40mLおよび1N HC6mLで希釈した。エ
ーテル層を分離し0.1N HCl 15mLで洗浄した。集めたエ
ーテル層を捨てて、水層を回収した。飽和NaHCO3を加え
て水層のpHを８に調製した。水層をCH2Cl2200mLで２回
抽出し、有機層を集めてNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過
し、濃縮して所望の［6S−（6R*，3aS*，7aR*）］−オ
クタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド1.3gを得た（収率:84％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ6.43（s,1H）;3.22（m,2
H）;2.95（m,4H）;2.17（m,3H）;2.0（m,1H）;1.55（m,
2H）;and1.32（s,9H）． ［α］D（EtOH）＝−179.1°（at25℃）． 実施例Ｆ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカ
ルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［3,
2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシサミ
ド 100mLフラスコ中に、EtOH30mL中の［１′Ｒ−（１′R
*，1S*）］−１−［１′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２′−（フェニルチオ）エチル］オキシ
ラン（製造例8Eにより得られ、［１′Ｒ−（１′R*，1S
*）］−１−［１′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２′−（フェニルチオ）エチル］オキシラ
ンは以下の実施例Ｍの方法によっても得られる）1.45g
および実施例75の副題化合物［6S−（6R*，3aS*，7a
R*）］−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド1.07gを入れ、混合物
を65℃で60時間加熱した。反応混合物を泡状物に濃縮
し、クロマトトロン（4,000ミクロンプレート）上で１
％MeOH/CH2Cl2で溶出して精製した。所望の画分を濃縮
して所望の［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］
−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベ
ンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキシサミド1.8gを得た。初めの混合画分を集めて混合
物326mgを得て、これを2000ミクロンプレート上で同じ
条件のクロマトグラフィーを行った。さらに228mgの所
望の［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−
［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキ
シカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ
サミドが得られた。［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,
3′S*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ
−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オ
クタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシサミドの全収率は80.5％であった。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.30（m,10H）;5.80（m,2
H）;5.08（AB,2H）;3.95（m,2H）;3.42（m,2H）;3.17
（m,3H）;2.90（m,2H）;2.67（m,1H）;2.58（m,1H）;2.
48（m,1H）;2.35（m,2H）;1.98（m,4H）;and1.30（s,9
H）． 実施例Ｇ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］
−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシサミド 100mLフラスコ中に、CH2Cl2およびCH3CN各10mL中の実
施例Ｆの副題化合物［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,
3′S*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ
−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オ
クタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシサミド1.8gを入れた。TMSIの第１部
（1.14mL）を加えて10分撹拌した。TMSIの第２部（0.72
mL）を加えて10分撹拌した。TMSIの第３部（0.24mL）を
加えて15分撹拌した。反応混合物をEt2O40mLで希釈し、
0.1NHC130mLおよびEt2O60mL中に注いだ。Et2O層を分離
し、有機層を捨てた。水層を飽和NaHCO3溶液によって塩
基性にし、CH2Cl2で抽出した（2x100mL）。有機層を分
離し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して［6S−（6R*，3
aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２−ヒドロキシ−
４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキシサミド1.18gを白色固体として得た（収率:86
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.38（m,2H）;7.28（m,2
H）;7.20（m,1H）;6.23（s,2H）;3.65（s,1H）;3.28
（m,3H）;2.90（m,4H）;2.70（m,2H）;2.58（m,1H）;2.
43（m,1H）;2.34（m,1H）;2.05（m,4H）;1.80（m,3H）;
and1.32（s,9H）． IR（CHCl3）:3430;3005;2972;1670;1514;1456;1366;and
1090cm-1． MS:m/e437（M+）． 実施例Ｈ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 25mLフラスコ中に、THF2mL中の実施例Ｇの副題化合物
［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］
−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシサミド40mg、３−ヒドロキシ−２
−メチル安息香酸14mgおよびHOBT12.6mgを入れ、反応混
合物を−10℃に冷却した。DCC（18.7mg）を加え、混合
物を室温まで暖め、85時間撹拌した。反応混合物をEt2O
2mLで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を３
％MeOH/CHCl3を用いるクロマトトロン（2,000ミクロン
プレート）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［6S−
（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒ
ドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−
５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキ
シフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド44mg
を得た（収率:85％）。
実施例Ｉ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドメタンスルホン酸塩 50mLフラスコ中に、CH2Cl2／CH3CN（4mL/2mL）中の実
施例Ｈの化合物、［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S
*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオ
メチル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メ
チル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタ
ヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド330mgを入れ、MeSO3H37.5mLをミクロ
リッターシリンジで加えた。混合物は濁った。反応混合
物をCH2Cl21mLで希釈し、Et2Oとヘキサンを加えて濃縮
した。残渣をヘキサンで超音波処理し、２回濃縮して所
望の［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドメタンスルホン酸塩385mgを得た（収率:100％）。
参考例Ｊ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボ
ニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 50mLフラスコ中に、［１′Ｓ−（１′R*，1R*）］−
１−［（１′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２′−（フェニル）エチル］オキシラン（以下に記
載の反応式Ａ（工程１〜５）により得られる）145mg、
および実施例Ｅの副題化合物、［6S−（6R*，3aS*，7aR
*）］−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド118mgをEtOH中3mLの鏡像
体混合物として入れた。混合物を65℃に加熱し、この温
度で20時間保持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を20
00ミクロンプレート上でクロマトトロンにより１％MeOH
/CHCl3で溶出して精製し、［6S−（6R*，3aS*，7aR*,
2′S*,3′S*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−
オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド98mgを得（収率:37％）、また
［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボ
ニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドのジ
アステレオマー108mgを得た。
実質的に鏡像体的に純粋な［6S−（6R*，3aS*，7a
R*）］−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを鏡体混合物としての
［6S−（6R*，3aS*，7aR*）］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドに代えて使用すると、より高い収率で［6S−（6
R*，3aS*，7aR*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］
−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドが得られるはずである（例え
ば、上述の実施例Ｆ参照）。
参考例Ｋ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オ
クタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド 25mLフラスコ中に、CH3CN／CH2Cl2中の実施例Ｊの副
題化合物、［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］
−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾ
キシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド85mgを入れた。TMSIをそれぞれ56μＬ、34μＬお
よび11μＬずつ10分毎に加え、1.5時間撹拌した。混合
物をEt2O（5mL）で希釈し、1N HCl 15mLとEt2O（20mL）
中の注いだ。有機層を分離して捨てた。水層を飽和NaHC
O330mL溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した（2x50mL）。有
機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮して結晶
化し、［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−５
−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチ
ル］−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド64mgを得た（収率:100
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.28（m,5H）;6.38（s,1
H）;3.75（m,1H）;3.32（m,2H）;3.12（m,1H）;2.93
（m,2H）;2.78（m,2H）;2.58（m,3H）;2.38（m,1H）;2.
12（m,5H）;1.83（m,2H）;and1.35（s,9H）． 参考例Ｌ ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［3,
2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 25mLフラスコ中に、THF2mL中の実施例Ｋの副題化合物
［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−５−［２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オ
クタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド64mg、３−ヒドロキシ−２−メチ
ル安息香酸（製造例23Cの方法により得られる）24mgお
よびHOBT・H2O22mgを入れ、混合物を−10℃に冷却し
た。DCC（32mg）を加え、混合物を室温まで暖め、60時
間撹拌した。反応混合物をEt2O2mLで希釈し、綿栓で濾
過し、濾液を濃縮し、残渣を1.5％MeOH/CHCl3〜４％MeO
H/CHCl3の勾配を用いるクロマトトロン（2,000ミクロン
プレート）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［6S−
（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒ
ドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−
オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェ
ニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド72mgを得た
（収率:85％）。
実施例75 ［3R−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホ
ン酸塩 製造工程8A〜8Dを以下の工程（１）に変更し、以下の
塩形成工程（２）を加える以外は、実施例23に記載の方
法でこの化合物を製造した。
（１） 2Lフラスコ中に、CH2Cl2500mL中のPh3P（109.6g）を
加え、混合物を−70°に冷却した。この混合物にTHF60m
L中のジエチルアジドカルボキシレート（66mL）溶液を2
5分かけて滴下した。25分後に、THF400mL中のＮ−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（100g）を45分かけて滴
下し、水浴中、室温で２時間放置した。混合物にTHF150
mLを加えた。別のフラスコで、THF1L中のチオフェノー
ル（46g）溶液を氷浴中、０℃に冷却し、NaH（10g）を
少量ずつ分散させて濃い溶液を得た。１時間後に、粗ラ
クトン溶液を滴下ロートからチオレート溶液中に30分か
けて加えた。12時間後に、白色沈殿を濾別し、濾取ケー
クをTHFで洗浄した。固体を0.4N NaHSO4およびEtOAc中
に溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、留去することにより2R−２−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロピオン酸を
粘性オイルとして得た。
元の固体は所望の生成物のナトリウム塩であると考え
られる。こうして、ナトリウム塩を直接単離することに
より収率と単離の容易さは改良される。
粗クロロケトン3R−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン（16.87g,46.4mmol）を無水EtoOH1LとTHF200
mL中に加え、この溶液をCO2−アセトン浴（−78°
Tint）中で冷却し、無水EtOH200mL中のNaBH4（2.63g,6
9.5mmol）を１時間かけて滴下して加えた（Tint＜−75
℃）添加後のTLC分析では反応が完了したことが示され
た。反応物をエーテル300mLで希釈し、撹拌しながら0.4
N NaHSO3をゆっくり加えることによりクエンチし、これ
によって気体が発生した。この混合物を減圧下で濃縮し
て大部分のEtOHを除去し、水をさらに加えた。混合物を
エーテルで抽出し、有機層を集めて飽和NaHCO3水溶液と
ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮してオフホ
ワイト固体15.7gを得た。この物質を沸騰ヘキサン（300
mL）で粉砕し、熱いうちにヘキサンを注意深くデカント
した。この操作を10回（各300mL）繰り返してオフホワ
イト固体（TLCでは単一の単純な異性体）10.35gを得
た。ヘキサン濾液を濃縮して白色固体6gを得て、これを
取っておいた。粉砕した固体をCH2Cl250mLおよびヘキサ
ン約6mLとともに熱して、熱いうちに濾過した。透明溶
液を25℃に冷却した後冷蔵庫中に置いた。得られた固体
を濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体7.157gを得た。
濾液を、先に得られたヘキサン濾液ならびに２回の小規
模の実験（出発物質としてのケトン各500mg）から得た
粗反応生成物と一緒に集めた物質をSiO2上でクロマトグ
ラフ（2:1ヘキサン−エーテル→1:1ヘキサン−エーテ
ル；CH2Cl2で充填）にかけて、生成物をさらに2.62g得
た。合計10.31gの［2S−（2R*，3S*］−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの純粋な異性体を得た
（酸からの収率:50％）。
αD＝−63.6°（ｃ＝1,MeOH） （２） 塩形成 ［3S−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（3.34g）をM
eOH30mLおよびCH2Cl230mL中に溶解し、CH2Cl210mL中の
メタンスルホン酸（596mg）溶液を滴下して加えた。10
分後に反応混合物を濃縮して泡状物を得た。粗塩をTHF5
mL中に溶解し、エチルエーテル175mLとヘキサン25mLの
混液中に撹拌しながら細かい懸濁液が得られるまでゆっ
くりと加えた。これを冷蔵庫で冷却し、冷たいまま濾過
し、エチルエーテルで数回洗浄した後、真空で乾燥して
［3S−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホ
ン酸塩3.75g（96％）を白色粉末として得た。
参考例76 ３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチ
ル安息香酸 ピリジン30mL中に３−ヒドロキシ−２−メチル安息香
酸706mg（4.67mmol）を含む冷却（０℃）撹拌溶液に、
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0M溶液10.3mL（1
0.21mmol）を５分かけて滴下した後、テトラベンジルピ
ロホスフェート3.0g（5.57mmol）を一度に加えて、反応
混合物を室温まで30分かけて暖めた。反応混合物を濃縮
し、残渣を2.5N HCl（200mL）と酢酸エチル／ヘキサン
の50/50混合物（200mL）とに分配した。層を分離し、水
層を酢酸エチル／ヘキサンの50/50溶液で２回抽出し
た。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（50−70％の酢酸エチル／ヘキサン/2％酢酸の勾配溶
出）で精製することにより、明黄色オイル910mgを得
た。この物質は３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オ
キシ−２−メチル安息香酸である。
収率:47％1 H NMR（CDCl3）:d2.49（s,3H）,5.14（d,J＝8.60Hz,4
H）,710−7.40（m,11H）,7.48（d,J＝8.09Hz,1H）,7.81
（d,J＝7.80Hz,1H）． IR（CHCl3）:3700−2350（br）,1700,1457,1382,1273,1
240,1179,1082,1034,1023,1001,966,881,851cm-1． MS（FD）:m/e413（M+,100）． 参考例77 ［3S−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−（ビ
スベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチ
ル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド 無水THF5mL中に実施例76の副題化合物、３−（ビスベ
ンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸95
mg（0.23mmol）、［3S−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S
*）］−２−［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′
−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド（例えば製造例1Bを参照）92
mg（0.23mmol）およびHOBT31mg（0.23mmol）を含む冷却
（−10℃）溶液に、DCC48mg（0.23mmol）を一度に加え
た。３日間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈し綿栓で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナト
リウムで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー
（2mmプレート;2.5−５％メタノール／塩化メチレンの
勾配溶出）で精製して白色泡状物、［3S−（3R*，4a
S*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒドロキシ−
３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキソ−
５′−（２″−メチル−３″−（ビスベンゾキシホスフ
ィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド100mgを
得た。
収率:52％1 H NMR（CDCl3）:d1.133（s,9H）,1.14−2.10（m,15
H）,2.23−2.36（m,2H）,2.50−2.70（m,2H）,2.92−3.
05（m,2H）,3.39−3.50（m,1H）,3.80−4.10（m,2H）,
4.52−4.62（m,1H）,5.03−5.13（m,4H）,5.65（s,1
H）,6.62（d,J＝8.51Hz,1H）,6.83（d,J＝7.60Hz,1H）,
7.02（t,J＝8.10Hz,1H）． IR（CHCl3）:3690,3600−3100（br）,3009,2929,2866,1
672,1603,1513,1456,1368,1277,1239,1182,1037,1023,1
001,967,880cm-1． MS（FD）:m/e796（M+,100）． C46H58N3O7P1としたときの元素分析 計算値:C,69.41;H,7.34;N,5.28; 実測値:C,69.57;H,7.33;N,5.20. 参考例78 ［3S−（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−リン酸二水
素塩 メタノール16mL中の実施例77の副題化合物、［3S−
（3R*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒ
ドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−
オキソ−５′−（２″−メチル−３″−（ビスベンゾキ
シホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
86mg（0.108mmol）および10％パラジウム−炭23mgの混
合物を１気圧の水素下に１時間撹拌した。この反応混合
物をセライトで濾過し、濃縮して白色固体、［3S−（3R
*，4aS*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒドロ
キシ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキ
ソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニ
ル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド３″−リン酸二水素塩61mgを得
た。
収率:96％1 H NMR（Methanol−d4）:d1.32（s,9H）,1.33−2.21
（m,14H）,2.60−2.75（m,1H）,3.18−3.49（m,5H）,3.
56−3.70（m,1H）,3.95−4.35（m,3H）,5.47（s,1H）,
6.71（d,J＝7.26Hz,1H）,7.02（t,J＝8.24Hz,1H）,7.15
−7.35（m,5H）,7.40（d,J＝8.18Hz,1H）． IR（KBr）:3800−2400（br）,1673,1545,1456,1395,136
8,1222,1185,1077,942,857,792cm-1． MS（FAB）:m/e616.3（M+,100）． 実施例79 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキサ−５′−（２″−メチル−３″−
ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフェニル）ペン
チル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド 478mg（1.16mmol）の実施例76のサブタイトルに挙げ
た化合物、すなわち３−（ビスベンズオキシホスフィニ
ル）オキシ−２−メチル安息香酸、500mg（1.16mmol）
の（3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−（フェニ
ル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド（例えば、調製8G、または調製
8Gに実施例75に記載の調製8Aおよび8Dの変法を加えたも
のを参照）、352mg（3.48mmol）のトリエチルアミン、
および8mlの無水THFに溶解した166mg（1.23mmol）のHOB
tからなる冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、254mg（1.
23mmol）をDCCを一度に加えた。室温で一晩撹拌した
後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
出し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリ
ウムを用いて２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。放射状クロマトグラフィー（6mm
プレート;30％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出液）に
よる粗生成物の精製は、644mgの白色の発泡体を生じ
た。これは、［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′
S*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオ
メチル−４′−アザ−５′−オキサ−５′−（２″−メ
チル−３″−ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフ
ェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドである。
収率:67％1 H NMR（CDCl3）;d1.04（s,9H）,1.15−2.61（m,19H）,
2.89−3.00（m,1H）,3.39−3.50（m,1H）,3.67（s,1
H）,3.57−3.85（m,1H）,4.03−4.15（m,1H）,4.43−4.
58（m,1H）,5.00−5.20（m,4H）,5.47（s,1H）,7.10−
7.55（m,19H）． IR（CHCl3）:3600−3150（br）,3010,2975,2929,2867,1
670,1517,1457,1440,1368,1277,1239,1082,1035,1025,1
001,968,879cm-1． MS（FAB）:828.4（M+,100）． C46H58N3O7S1P1の分析： 計算値:C,66.73;H,7.06;N,5.07;S,3.87 実測値:C,66.56;H,7.29;N,4.82;S,3.62 実施例80 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキサ−５′−２″−メチル−３″−ヒ
ドロキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−ジヒドロゲ
ンホスフェートヒドロクロリド 実施例79のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち
［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキサ−５′−（２″−メチル−３″−
ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフェニル）ペン
チル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド505mg（0.61mmol）、および20mlのメタノ
ールに溶解した10％のパラジウム−炭500mgからなる混
合物を水素雰囲気下で24時間攪拌した。反応混合物をシ
ーライトで濾過し、濃縮して380mgの粗生成物を得た。
これをHPLC（Waters Nova Pack C18 RCMカラム（40x10c
m）；流速40ml/min;溶出液45％（１％HCl）水、15％ア
セトニトリル、40％メタノール）で精製し、230mgの白
色の発泡体を得た。これは、［3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′S*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フ
ェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オキサ−５′−
２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド３″−ジヒドロゲンホスフェートである。
収率:58％1 H NMR（Methanol−d4）:d1.10−2.30（m,25H）,2.39
（s,3H）,2.95−3.65（m,4H）,3.90−4.25（m,3H）,7.1
5−7.50（m,8H）,7.99（s,1H）． IR（KBr）:3700−2100（br）,1674,1547,1458,1440,139
5,1368,1241,1182,1074,1025,966,867cm-1． MS（FAB）:m/e648.3（M+＋1,100）． C32H41N3O9S1Cl1P1の分析： 計算値:C,53.37;H,7.14;N,5.83. 実測値:C,53.44;H,6.76;N,5.84. 参考例81 ３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香酸 3.06g（30mmol）の無水酢酸および1.53g（10mmol）の
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸からなる不均一な
溶液に、濃硫酸を１滴加えた。混合物をヒートガン（he
at gun）で２分間加熱し、14mlの冷水中に注いだ。生じ
た沈殿を吸引濾過によって回収し、水で２回洗浄し、真
空オーブンに入れて一晩乾燥させた。20％酢酸エチル／
ヘキサン（7ml）からの再結晶化は595mgの白色固体を生
じた。これは３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル
安息香酸である。
収率:31％ IR（CHCl3）:3700−2300（br）,1765,1698,1460,1404,1
372,1299,1273,1172,1081,1041,1012,933,913,865,823c
m-1． MS（FD）:m/e194（M+,100）． 参考例82 ［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキサ−５′−（２″−メチル−３″−（ア
セチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 34mg（0.174mmol）の実施例81のサブタイトルに挙げ
た化合物、すなわち３−（アセチル）ヒドロキシ−２−
メチル安息香酸、70mg（0.174mmol）の［3S−（3R*，4a
R*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［３′−アミノ−２′
−ヒドロキシ−４′−フェニル］ブチルデカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドおよび3m
lの無水THFに溶解した24mg（0.174mmol）のHOBtからな
る冷却し、（−10℃）、攪拌した溶液に、36mg（0.174m
mol）のDCCを一度に加えた。室温で２日間攪拌した後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、綿詮で濾過した。得
られた濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて１回、ブライ
ンを用いて１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。放射状クロマトグラフィー（1mmプレート;0％−５
％メタノール／塩化メチレンの勾配溶出液）による粗生
成物の精製は、65mgの白色の発泡体を生じた。これは、
［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキサ−５′−（２″−メチル−３″−アセ
チル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
収率:65％1 H NMR（CDCl3）:d1.15（s,9H）,1.16−2.37（m,21H）,
2.50−2.70（m,2H）,2.93−3.05（m,2H）,3.39−3.50
（m,1H）,3.99−4.10（m,1H）,4.53−4.64（m,1H）,3.9
9−4.10（m,1H）,4.53−4.64（m,1H）,5.69（s,1H）,6.
64（d,J＝8.45Hz,1H）,6.91（d,J＝7.47Hz,1H）,7.00
（d,J＝7.57Hz,1H）,7.11（t,J＝7.75Hz,1H）,7.19−7.
40（m,5H）． IR（CHCl3）:3700−3100（br）,3008,2929,2865,1762,1
671,1604,1514,1455,1394,1368,1303,1277,1175,1121,1
082,1047,910cm-1． MS（FD）:m/e578（M+,100）． 参考例83 2mlの無水塩化メチレンに溶解した実施例82のサブタ
イトルに挙げた化合物、すなわち［3S−（3R*），4a
R*），8aR*）,2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒドロキ
シ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキソ
−５′−（２″−メチル−３″−（アセチル）ヒドロキ
シフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド35mg（0.061mmol）の
冷たい（０℃）の溶液に、塩化メチレンに溶解した0.5M
のメタンスルホン酸溶液128μｌ（0.064mmol）を一滴づ
つ加えた。得られた反応混合物を減圧（0.2−0.1Torr）
下で乾燥状態まで減少させ、40.5mg（粗）の淡黄色の発
泡体を得た。これは、［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,
3′R*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニル
メチル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メ
チル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミドメタンスルホン酸塩である。
収率:98％ 参考例84 Ｎ−Boc−４−チオ−Ｌ−プロリン（Sigmaより入手可
能）（1.5g）を3mlのメタノールに溶解し、氷浴中で０
℃に冷やした。別のフラスコで、5.8gの「OXONE」を5ml
の水に溶解し、反応混合物に１滴ずつ加えた。30分後、
反応混合物が室温まで温まるままにしておき、一晩攪拌
し、次にCHCl3／H2Oで希釈、分離し、CHCl3（3x100ml）
で抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、そし
てvacuo中で濃縮し、上記の式の化合物（700mg、収率41
％）を白色固体として得た。
参考例85 実施例84に示す式の化合物および（3S−（3R*，4a
R*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［３′−アミノ−２′
−ヒドロキシ−４′−フェニル）チオ］ブチルデカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
を、前記の実施例79に記載の手順と同様の手順により結
合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（３％ MeOH/CH2CL2）により精製して、上記の式の化合
物40mg（収率51％）を得た。
参考例86 実施例85に示す式の化合物（20mg）を1mlのCH2CL2に
溶解し、1mlのトリフルオロ酢酸で処理した。室温で30
分放置した後、反応生成物をvacuoで濃縮し、上記の式
の化合物を得た。これは、（3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′R*,4″Ｓ）］−２−［２′−ヒドロキシ−
３′−フェニルチオメチル−４′−アザ−５′−オキソ
−５′−（チアゾリノ−４″−イル−１″,1″−ジオキ
シド）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドである。
Pandex IC50＝244ng/ml 参考例87 ３−カルボン酸チオフェン（Aldrichより入手可能）
と［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−フェニル］
ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と同様の手
順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（２％ MeOH/CH2CL2）により精製して、上記の式の
化合物70mg（収率63％）を得た。これは、［3S−（3
R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒドロ
キシ−３′−フェニルメチル−４′−アザ−５′−オキ
ソ−５′−（チエノ−３″−イル）ペンチル］−デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
である。
Pandex IC50＝1,000ng/mlで25％ 参考例88 ３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオ
キシドと［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′R*）］−
２−［３′−アミノ−２′−ヒドロキシ−４′−フェニ
ル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と同様
の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（３％ MeOH/CH2CL2）により精製して、上記の
式の化合物50mg（収率42％）を得た。これは、ジアステ
レオ異性体混合物としての、［3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フ
ェニルメチル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（テ
トラヒドロチエノ−３″−イル−１″,1″−ジオキシ
ド）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミドである。
Pandex IC50＝20ng/mlで28％ 参考例89 ３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオ
キシドと［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−
５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベン
ズオキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミドを前記の実施例74GおよびＨに記載の手順と
同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（３−４％ MeOH/CH2CL2）により精製し
て、ジアステレオ異性体混合物として30mg（収率57％）
の［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′S*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（テトラヒドロチエノ−
３″−イル−１″,1″−ジオキシド）ペンチル］−オク
タヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキサミドを得た。
CEM IC95＝98nM Pandex IC50＝0.5ng/ml（0.9） 参考例90 ３−メチル−２−カルボン酸チオフェンと（3S−（3R
*，4aR*，8aR*,2′S*,3′S*）］−２−［３′−アミノ
−２′−ヒドロキシ−４′（フェニル）チオ〕ブチルデ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドを前記の実施例79に記載の手順と同様の手順で結合
させた。そして、上記の式の化合物39mg（収率76％）を
得た。これは、［3S−（3R*，4aR*，8aR*,2′S*,3′
S*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオ
メチル−４′−アザ−５′−オキソ−５′−（３″−メ
チル−チエノ−２″−イル）ペンチル］−デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドであ
る。
参考例91 ［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルメチル−４′−ア
ザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［3,
2−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
（例えば、実施例74L参照）（30.5mg）を2mlのMeOHに溶
解した。別のフラスコで、「OXONE」（51mg）を1ml
（ｍ）の水に溶解し、第１のフラスコに加えた。６時間
攪拌した後、「OXONE」（17mg）をさらに加え、反応混
合物を42時間攪拌した。反応混合物をCH2CL2で希釈し、
水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮
した。粗残留物を放射状クロマトグラフィー（1000ミク
ロンのプレート;3−９％ MeOH/CH2CL2）で精製し、5mg
の［6S−（6R*，3aS*，7aR*,2′S*,3′R*）］−２−
［２′−ヒドロキシ−３′−フェニルチオメチル−４′
−アザ−５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−1,1−ジオキシド−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミドを得た。
実施例92 上記の化合物、すなわち［3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−
（４−フルオロ）フェニルチオメチル−４′−アザ−
５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキ
シフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、実施例23に記載の
手順と類似の手順を用いて調製した。だだし、調製8Aに
おいて、チオフェノールを４−フルオロチオフェノール
に換えた。
得られた化合物を、調製8Aの生成物と類似の様式で、
実施例23の次の調製プロトコールに使用した。
実施例93 上記の化合物、すなわち［3S−（3R*，4aR*，8aR*,
2′S*,3′R*）］−２−［２′−ヒドロキシ−３′−
（４−フルオロ）フェニルチオメチル−４′−アザ−
５′−オキソ−５′−（２″−メチル−３″−ヒドロキ
シフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
を、前記実施例75（工程２）に記載の方法と類似の方法
を用いて調製した。
先に記述したように、本発明の化合物は、ウイルス成
分の産生と組み立てに関連する酵素であるHIVプロテア
ーゼを抑制するのに有用である。本発明の態様の１つ
は、霊長類等の宿主または患者に有効量の式（１）の化
合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含
んでなるHIV感染の治療法である。本発明の別な態様
は、宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または
製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるAI
DSの治療法である。本発明のさらに別な態様は、HIVに
感染した細胞、または霊長類等の宿主または患者に、有
効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩
を投与することを含んでなるHIVプロテアーゼの抑制法
である。
「有効量」という用語は、HIVプロテアーゼによって
媒介されるウイルス成分の産生および組み立てを抑制す
るのに有効な、式（１）の化合物または製薬上許容され
るその塩の量を意味する。治療的または抑制的効果を得
るために本発明にしたがって投与される化合物の具体的
な投与量は、もちろん症例を取りまく特定の状況（例え
ば、投与される化合物、投与経路、治療される病状、お
よび治療を受ける各宿主または患者を含む）によって決
定される。模範的な日用量（単一投与または分割投与さ
れる）は、体重1kgにつき本発明の化合物を約0.01mgか
ら約50mgの用量レベルで含有する。好ましい日用量は一
般に約0.05mg/kgから約20mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg
から約10mg/kgである。
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内および鼻内経路を含む種々の経路で投与する
ことができる。本発明の化合物は、好ましくは投与に先
立って製剤される。したがって、本発明のもう１つの態
様は、有効量の式（１）の化合物または製薬上許容され
るその塩、および製薬上許容されるキャリアー（例え
ば、希釈剤または賦形剤）を包含する医薬組成物または
医薬製剤である。
有効成分は、好ましくは、重量で上記医薬製剤の0.1
％から99.9％をしめる。「製薬上許容される」とは、希
釈剤または賦形剤等のキャリアーが上記製剤の他の成分
と適合し、そして宿主または患者に有害でないことを意
味する。
医薬製剤は、公知の容易に入手できる成分を用いて、
公知の手順によって、本発明の化合物から調製すること
ができる。本発明の組成物を調製するときは、有効成分
は通常キャリアーと混合するか、またはキャリアーで希
釈するか、またはカプセル、包み（sachet）、紙、また
は他の適切な容器の形をしたキャリアー内に封入する。
キャリアーが希釈剤の役目を果たす場合、キャリアーは
有効成分のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固
体、反固体または液体物質でありうる。したがって、上
記医薬組成物は錠剤、ピル、粉剤、トローチ、包み、カ
シェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、
シロップ、エーロゾル（固体として、または液体媒体に
溶かして）、軟膏（例えば、有効成分を10重量％まで含
有する）、軟らかいおよび硬いゼラチンカプセル、座
剤、無菌注射溶液、無菌充填粉剤、等の形をとりうる。
以下の製剤の例は、説明のためにのみ提供されるもの
で、本発明の範囲を制限するものではない。「有効成
分」という用語は、式（１）の化合物または製薬上許容
されるその塩を表す。
製剤１ 下記の成分を用いて硬いゼラチンカプセルを調製す
る。
量（mg/カプセル） 有効成分 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg 製剤２ 下記の成分を用いて錠剤を調製する。
量（mg/カプセル） 有効成分 250 微結晶セルロース 400 燻蒸二酸化ケイ素 10 ステアリン酸 5 合計 665mg 上記成分を混合し、圧縮して１個の重量が665mgの錠剤
を形成する。
製剤３ 下記の成分を含有するエーロゾルを調製する。
重量 有効成分 0.25 メタノール 25.75 Propellant 22（クロロジフルオロメタン） 74.00 合計 100.00 有効成分をエタノールと混合し、混合物をpropellant 2
2の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。次
に、必要な量をステンレス製容器に入れ、残りのpropel
lantで希釈する。つぎに、容器にバルブ部分を取り付け
る。
製剤４ 各々60mgの有効成分を含有する錠剤を以下のように調
製する。
量（mg/錠剤） 有効成分 60 デンプン 45 微結晶セルロース 35 ポリビニルピロリドン（水に溶解した10％溶液として）
４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1 合計 150 有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュ
U.S.ふるいに通し、十分混合する。ポリビニルピロリド
ンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次に、そ
の混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このよう
にして生成した粒子を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.
S.ふるいに通す。次に、あらかじめNo.60メッシュU.S.
ふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデン
プン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを粒子に
加え、混合後、打錠機で圧縮し、各々の重量が150mgの
錠剤を作成する。
製剤５ 各々80mgの有効成分を含有するカプセルを以下のよう
に調製する。
量（mg/カプセル） 有効成分 80 デンプン 59 微結晶セルロース 59 ステアリン酸マグネシウム 2 合計 200 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、そして200mgずつ硬いゼラチンカプセルに詰める。
製剤６ 各々225mgの有効成分を含有する座剤を以下のように
調製する。
有効成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 合計 2,225mg 有効成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、前もって
必要最小限の熱を用いて溶解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁した。次に、この混合物を公称2gの容積を
有する座剤型に流し込み、そのまま冷却させる。
製剤７ 5ml用量あたり50mgの有効成分を含有する懸濁液を以
下のように調製する。
有効成分 50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg シロップ 1.25mg 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色料 適量 合計を5mlとする精製水 有効成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し
て滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料お
よび着色量を攪拌しながら精製水の一部で希釈する。次
に、必要な容量を与えるのに十分な精製水を加える。
製剤８ 静脈内投与用製剤を以下のとおり調製する。
有効成分 100mg 等張生理食塩水 1,000ml 上記の成分を有する溶液は、一般に被験者の静脈内に１
分間に1mlの速度で投与される。
活性スクリーニング HIVプロテアーゼ抑制化合物の生物活性を試験するた
め、多数の試験が使用された。例えば、タンパク質分解
抑制速度およびHIV感染細胞系に対する抗ウイルス性効
果を分析する試験が用いられた。これらの実験手順を以
下に記述する。これらのアッセイの結果は下記の表１に
要約されているか、または上記の実施例１に要約されて
いる。
1.Southern Research Institute（SRI）における抗HIV
化合物の一次薬物スクリーニング（表１に記録した結果
は、「SRICEM（ng/ml）」または「SRI MT2（ng/ml）」
と表示してある。） A.MTTアッセイの原理 SRIは、選択された化合物のHIV誘導細胞死滅抑制能を
測定するマイクロタイターアッセイによって、化合物の
一次抗ウイルス性分析を行なう確立されたプログラムを
有する。このアッセイは、代謝的に活性な細胞のミトコ
ンドリア酵素によるテトラゾリウム色素MTTの着色ホル
マザン産物への変換を含む。このアッセイ系はSRIで１
年につき30,000個以上の化合物をスクリーニングするの
に用いられている。簡単に述べると、このアッセイは丸
底の96−ウエルプレート中でCEMまたはMT2細胞を感染さ
せることを含む。興味のある化合物を感染の直前に添加
する。６日間37℃でインキュベートした後、プレートを
MTTで染色する。アッセイの結果は、Molecular Devices
Vmaxプレートリーダーを用いて、分光測光的に定量化
される。データは、研究所内ソフトウエアープログラム
を利用して直線回帰（linear regression）によって分
析し、抗ウイルス活性（IC25，IC50，IC95）、毒性（TC
25，TC50，TC95）およびその他の値を計算する。
一次抗ウイルス性アッセイはCEMまたはMT−２細胞を
用いて常習的に行なわれている。SRIは、MT−２細胞系
を用いて行なった実験は活性化合物の小部分を見落とす
が、CEM細胞においては全ての活性化合物が同定される
ことを見いだした。
B.CEMおよびMT−２細胞を用いた標準スクリーニングア
ッセイ 1.化合物の希釈およびプレートへのデリバリー 薬剤は、必要であれば、蒸留水またはDMSO等の適切な
ビヒクルに溶解する。取り扱い工程のすべての段階にお
いて、有害な可能性のある作用物質に暴露されるのを防
ぐため、ラテックス製手袋、実験衣およびマスクを着用
する。薬剤は適切な濃度に調製し、スクリーニングラボ
によって使用されるまで−20℃で保存する。各化合物の
最初の希釈物は、最高試験濃度の２倍の濃度をもたらす
媒体を含有する希釈試験管で調製する。次に、無菌のタ
イター試験管を使用して、各化合物の連続的な二分の一
対数希釈物を作成する。薬剤の希釈後、希釈化合物を96
−ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添
加する。細胞対照、ウイルス対照、毒性対照、薬剤色対
照、媒体対照およびプラスチック（バックグラウンド）
対照を含む全ての適切な対照を用いて、１個のプレート
で、３組のサンプルを使用して、12個の希釈物まで都合
良くアッセイを実施できる。試験が６個の希釈物のみを
対象とする場合は、２つの薬剤を１つのマイクロタイタ
ープレートで試験することができる。薬剤は最終容量が
100μｌとなるようにプレートに添加する。
2.細胞およびウイルス 薬剤希釈物を調製しているあいだ、細胞を洗浄し、数
を数える。トリパンブルー色素排除試験により生存能力
を監視し、そして生存能力が90％未満の場合はアッセイ
を実施しない。細胞は指数的成長期にあるように維持さ
れ、指数成長速度を確実にするためにアッセイの前日に
1:2に分割される。
一次スクリーニングについては、使用する細胞系はCE
MおよびMT−２である。別途記載しないかぎり、使用す
る媒体は熱不活性化ウシ胎児血清（FBS）10％、グルタ
ミンおよび抗生物質を含むRPMI 1640である。
細胞を37℃で、５％CO2雰囲気下で、空気中で増殖さ
せる。この作業に使用するウイルスは、急性感染法によ
って調製されるHIV−１分離株のIIIBおよび／またはRF
である。
簡単に述べると、ウイルスに感染した細胞を、感染後
３日目からウイルスが培養物中の全ての細胞を死滅させ
るまで、１日１回ペレットにする。最大量のウイルスを
含有するプールを同定するため、逆転写酵素活性および
p24 ELISAを使用した。
これらの24時間収穫物をプールし、濾過し、−90℃で
凍結した。アッセイに使用する前に、抗ウイルスアッセ
イに必要なウイルス量を決定するため、ウイルスの感染
性プールを入手可能な全ての細胞系に対して力価測定し
た。
一般に、急性感染法によって作成したプールは、１ウ
エルあたり１μｌの感染性ウイルスの添加を必要とし、
0.01の感染多重度で薬剤のスクリーニングをもたらす。
この方法で、1,000個以上のマイクロタイタープレート
の試験を完了させるのに十分なウイルスが調製され、凍
結される。これは、感染性ウイルスの単一ストックか
ら、2,000個までの化合物の試験を可能にする。長期間
の試験にわたるウイルスの単一ストックの使用は、アッ
セイ系の反復可能性について非常に有効な効果を有す
る。
抗ウイルスアッセイのためのCEMおよびMT−２細胞の
ウイルス感染は、バルク感染法によって実施される。ア
ッセイを完了させるのに必要な適当数の細胞を、全容量
が１〜2mlの小さい円錐型遠心管内で感染姓ウイルスと
混合する。
４時間のインキュベーション後、新鮮な組織培養培地
を用いて感染細胞を適切な最終濃度である5x104個/mlに
調整し、そして100μｌを適切な実験およびウイルス対
照ウエルに添加する。同一濃度の非感染細胞を、毒性対
照および細胞対照としてプレートに塗布する。アッセイ
は、ウエル内感染法を用いても実施することができる。
この場合、薬剤、細胞、およびウイルスを別々にウエル
に加える。どの場合においても、ウイルス対照ウエルで
６日目までに完全な細胞死滅をもたらすようにMOIを調
整する。
3.CPE−抑制の評価 マイクロタイタープレートへの細胞および薬剤の添加
後、プレートを６日間37℃でインキュベートする。これ
以上長期間（７〜８日間）のインキュベーション、また
はこれ以上多数（1x104個）の細胞を入れると、細胞対
照の生存性に有意な減少をもたらし、またMTTで染色し
た後の細胞およびウイルス対照間の光学密度の差が狭ま
ること、が経験から確認された。
抗ウイルスアッセイの評価法は、プレートの各ウエル
に濃度5mg/mlのテトラゾリウム塩MTTを20μｌ、４〜８
時間添加することを含む。このインキュベーション期間
の後、0.01N HClに溶解した20％ SDSを50μｌ添加する
ことにより、細胞を破壊する。
培養物中の生存可能細胞の代謝活性は、着色された反
応生成物をもたらし、これをMolecular Devices Vmaxプ
レートリーダーを用いて、570nmで分光測光的に測定す
る。光学濃度（O.D.）値は、生存可能細胞の数に比例す
るホルマザン産物量の関数である。
プレートリーダーは、プレートデータを評価し、計算
するスクリーニングラボのマイクロコンピューターとオ
ンラインで繋がっている。プレートレポートは、生のO.
D.値、計算された平均O.D.値、およびウイルスCPEにお
ける減少パーセントならびにTC50、IC50および抗ウイル
スおよび特異性指数を含む計算を包含する、全ての関連
情報の項目別分析を提供する。最後に、この結果は化合
物の非感染細胞に対する影響（毒性）および化合物の感
染細胞に対する保護的または非保護的効果を視覚的に描
いた図を含む。
II.Eli Lillyにおける抗HIV化合物の全細胞スクリーニ
ング（表１に記録された結果は、「全細胞IC50nM」また
は「全細胞IC90nM」と表示してある。） A.目的および材料 目的：化合物のIC50およびCC50を決定する。
試薬および材料 媒体Ａ 媒体Ａ［１％ DMSO］（100μl DMSO＋9.9ml媒体Ａ） 細胞を感染させるのに使用されるSN 123（６プレートに
対し15ml）（４プレートに対し10ml） CEM細胞＠［1x104］細胞/ml（４プレート＝40ml）（６
プレート＝60ml） DMSO（5ml必要） 濃度10mMの35B（各70μｌ必要） 100％ DMSOに溶解した濃度10mMのＡ−Ｄ ４〜６個のＵ底96−ウエルプレート ４個の希釈物用平底96−ウエルプレート ８〜10箱の無菌コースター（costar）チップ 約10個の試薬トレー コースター12−ペット（pette） 関連情報： 1000細胞／ウエル＝1x104細胞/ml＝1000細胞/100μｌ 200μｌ＝１ウエルの全容量 DMSOの最終濃度＝0.25％ Sn123の最終希釈率＝1:64 連続希釈された化合物35B、Ａ−Ｄ、1:3 B.手順 1.細胞調製および細胞、媒体Ａ、および媒体Ａ（１％ D
MSO）のプレーティング a.各試験化合物に使用する96−ウエル組織培養プレート
に番号を付ける。１個は対照プレートとし、またもう１
個は対照化合物用とする。プレート番号 説明 １ 陰性および陽性対照 ２ 35B ３ A ４ B ５ C ６ D b.血球計を用いて細胞数を数え、40mlまたは80mlの媒体
Ａに濃度［1x104］細胞/mlで再懸濁する。
血球計による細胞計測： ２本のNunc1.8ml試験管に１および２というラベルをつ
ける。
試験管１に0.5mlの良く混合したCEM細胞（発育相にあ
る）を入れる。
試験管２に50μｌのPBSおよび40μｌのトリパンブルー
を入れる。
試験管１内の細胞を混合し、次に10μｌの細胞を取り出
して試験管２に入れる。
試験管２の中で良く混合し、次に10μｌの染色された細
胞を取り出して、血球計にかける。
顕微鏡設定をx10にして、血球計の中央四角の中にある
細胞数を数える。
1mlあたりの細胞内におけるストックCEMの濃度は以下の
通りである： 計算された細胞数 x1x105＝［細胞/ml］におけるCEMの
濃度 c.200μｌの媒体Ａを以下に加える： プレート２〜６のAl。これらは、ブランクである。
プレート１のA4〜H4。これらは、ブランクである。
d.5μｌの媒体Ａを、Alを除くプレート２〜６の横列Ａ
〜Ｄのすべてのウエルに加える（各プレートの上半
分）。
e.50μｌの媒体Ａをプレート１のウエルA1〜D3に加える
（プレートの上半分） f.50μｌの媒体Ａ［１％ DMSO］をプレート１の縦列１
〜３の全てのウエルに加える。
g.100μｌの［1x104］細胞/mlをプレート１の縦列１〜
３の全てのウエル、および他のプレートの全てのウエル
（ただし、ブランクであるA1を除く）に加える。これ
は、１ウエルあたり1000個の細胞を入れることになる。
h.薬剤の希釈を行なう一方で、プレートをインキュベー
ターに入れる。
2.対照および試験薬剤の調製 （ａ）100％ DMSOを用いた（35B、Ａ〜Ｄの）1:3連続希
釈物のプレート内調製 （１）60μｌのDMSOを縦列２〜12、横列Ａ〜Ｅの全ての
ウエルに加える。
（２）100％ DMSOに溶解した70μｌの35B［10mM］をウ
エルAlに加える。
（３）100％ DMSOに溶解した70μｌのＡ［10mM］をウエ
ルBlに加える。
（４）100％ DMSOに溶解した70μｌのＢ［10mM］をウエ
ルClに加える。
（５）100％ DMSOに溶解した70μｌのＣ［10mM］をウエ
ルDlに加える。
（６）100％ DMSOに溶解した70μｌのＤ［10mM］をウエ
ルElに加える。
（７）縦列１から30μｌを縦列２に移し、次に縦列２か
ら縦列３に移し、...このようにして縦列12まで移すこ
とによって、連続的に（35B,A〜Ｄを）1:3に希釈する。
各希釈の前にチップを取り替える。
（ｂ）媒体Ａを用いた1:10希釈プレートの調製： （１）別のプレートの横列Ａ〜Ｅに、各化合物の100％
DMSOの横列と対応する、第１の1:10希釈物の横列を作
る。
35Bを横列Ａに加え、第１の1:10希釈物とする。
Ａを横列Ｂに加え、第１の1:10希釈物とする。
Ｂを横列Ｃに加え、第１の1:10希釈物とする。
Ｃを横列Ｄに加え、第１の1:10希釈物とする。
Ｄを横列Ｅに加え、第１の1:10希釈物とする。
（２）180μｌの媒体Ａを、100％ DMSOの横列に対応す
る横列Ａ〜Ｅのすべてのウエルに加える。１列あたり2.
5mlを要する。
（３）100％ DMSOの横列の各列の全てのウエルから20μ
ｌを取り出し、対応する1:10希釈の横列に移す。
c.媒体Ａを用いた1:100希釈プレートの調製： （１）試験すべき３個の化合物ごとに１個のプレートを
作る。
（２）225μｌの媒体Ａを横列Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇおよ
びＨのすべてのウエルに加え、横列ＣおよびＦは空のま
まにしておく。１プレートあたり20μｌの媒体Ａを使用
する。
（３）各化合物の25μｌを1:10希釈の横列から1:100希
釈プレート上の対応する２つの横列へ移す。各移送の前
にチップを取り換える。縦列番号 薬剤濃度［nM］ 薬剤濃度［μｌ］ 1 25000 25.00000 2 8333 8.33333 3 2778 2.77778 4 926 0.92593 5 309 0.30864 6 103 0.10288 7 34 0.03429 8 11 0.01143 9 3.81 0.00381 10 1.27 0.00127 11 0.42 0.00042 12 0.14 0.00014 3.プレートへのウイルスSN123の添加 a.Sn123を37℃の水浴中で約10分間融解する。
b.1mlのSn123を15mlの媒体Ａに加えて、Sn123を1:16に
希釈する。
c.50μｌのSn123［1:16］をプレート２〜６のウエルE1
〜H12およびプレート１のウエルE1〜H3に加える。
4.プレートへの薬剤の添加 a.1:100希釈プレートの横列の対照および試験薬物の50
μｌを、最終プレートの適切な横列に加える。（各移送
の前にチップを取り換える。）1:100希釈プレートの１
横列は、最終プレートの４横列を処理する。A1はブラン
クにしておく。
b.全てのプレートを37℃で７日間５％CO2のもとでイン
キュベートする。
c.7日目にXttプロトコールを以下のように実施する： d.Xtt/PMS溶液の調製：（４プレート＝20ml） （６プレート＝30ml） （１）2mM PMSの処方： 15.3mg PMS＋0.5ml PBS＝［100mM］のPMS 100μｌ［100mM］PMS＋4.9ml PBS＝［2mM］のPMS （２）500mlのH2Oを電子レンジを強にして５分間加熱す
る。
（３）50mlの遠心管に20または30mlのフェノールレッド
RPMIを入れる。
（４）上記RPMIを湯を入れたビーカーに入れる。
（５）温めたRPMIに20または30mgのXTTを加える。
XTTの最終濃度＝［1mg/ml］ （６）XTTが溶けるのを待ち、次にXTT溶液10mlあたり20
0μｌの［2mM］PMSを加える。
e.Xtt/PMSのプレートへの添加： （１）50μｌのXTT/PMS溶液を全プレートの全ウエルに
加える。
（２）プレートにカバーをかけ、４時間37℃で５％ CO
2のもとでインキュベートする。
（３）インキュベーターからプレートを出し、カバーを
プラスチックのプレートシーラー（sealer）に換える。
（４）プレートの内容物を混合する。
（５）試験波長450nmおよび参照波長650nmでプレートを
読む。
III.HIVプロテアーゼの抑制をスクリーニングするため
の蛍光HIV−１プロテアーゼ阻害剤アッセイ（表１に記
録した結果は、「Pandex（ng/ml）」と表示されてい
る。） ここに用いる略語は、以下のように定義される。
BSA−ウシ血清アルブミン BOC−ｔ−ブトキシカルボニル BrZ−ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ClZ−２−クロロベンジルオキシカルボニル DCC−ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA−ジイソプロピルエチルアミン DTT−ジチオトレイトール EDTA−エチレンジアミン四酢酸 FITC−フルオレセインイソチオカルバミル HEPES−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ンエタンスルホン酸 MES−４−モルホリンエタンスルホン酸 PAM−フェニルアセチミドメチル TAPS−３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミ
ノ−１−スルホン酸 TRIS−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン TOS−ｐ−トルエンスルホニル（トシル） A.プロテアーゼおよびGag画分の調製 1.大腸菌K12 L507/pHP10Dの培養 大腸菌K12 L507/pHP10Dの凍結乾燥物は、Northern Re
gional Research Laboratory,Peoria,Illinois 61604よ
り受託番号NRRL B−18560（1989年11月14日寄託）のも
とで得た。凍結乾燥物を、10mlのLB培地（１リットルあ
たりバクト−トリプトン10g、バクト−イースト抽出物5
gおよび水性塩化ナトリウム10g;pHを7.5に調整し、32℃
で一晩インキュベートした）を含有する試験管に移し
た。
一晩培養物の小部分を、大腸菌K12 L507/pHP10Dの単
一コロニー分離株が得られるように、12.5μg/mlのテト
ラサイクリンを含有するLB−寒天（15g/LのBacto−寒天
を加えたLB培地）プレート上に置いた。得られた単一コ
ロニーを、12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有する10
mlのLB培地に接種し、活発に振とうしながら32℃で一晩
インキュベートした。この10mlの一晩培養物を12.5μg/
mlのテトラサイクリンを含有するLB培地に接種し、活発
に振とうしながら培養物が中間対数期に達するまで32℃
でインキュベートした。
2.大腸菌K12 L507/pHGAGの培養 大腸菌K12 L507/pHGAGの凍結乾燥物は、NRRLより受託
番号NRRL B−18561（1989年11月14日寄託）のもとで得
た。大腸菌K12 L507/pHGAGの精製コロニーを単離し、こ
れを培養物の接種材料として用いて、上記工程Ａにおい
て大腸菌K12 L507/pHP10Dについて教示したのと実質的
に同じ方法で培養物を中間対数期まで増殖させた。
3.プロテアーゼ画分の調整 大腸菌K12 L507/pHP10Dを12.5μg/mlのテトラサイク
リンを含有するLB培地で32℃で中間対数期まで増殖させ
た。培養温度を急速に40℃まで上げて遺伝子発現を誘導
し、そして氷上で急速に冷却する前に細胞をこの温度で
2.5時間増殖させた。細胞を遠心にかけ、細胞ペレット
を1mmol EDTA,1 mmol DTT,1mmol PMSFおよび10％グリセ
リンを含有する20mlの50mmol MES緩衝液（pH6.0）（緩
衝液Ａ）に再懸濁した。Fischer Model 300 Dismembrat
orおよびマイクロチッププローブを用いて超音波処理に
より細胞を溶解した。27,000xgで遠心した後、上清を全
容量が60mlになるように緩衝液Ａを用いて希釈し、前も
って緩衝液Ａに平衡化しておいた2.0x19cm QAE−Sephar
oseカラムに適用した（1ml/min,4℃）。カラムを無勾配
的に180分間洗浄し、次に、緩衝液Ａ中の０〜1.0M水性
塩化ナトリウムの勾配溶出液を用いて120分にわたって
溶出した。合成ペプチドSer−Gln−Asn−Tyr−Pro−Ile
−Valを用いて、Margolinら,Biochem.Biophys.Res.Comm
un.,167,554−560（1990）の記述に従ってHPLCで酵素活
性を測定した。plペプチド（Ser−Gln−Asn−Tyr）の産
生を測定した。
活性画分を混合し、硫酸アンモニウムを用いてpH1.2M
に調整し、1.2M硫酸アンモニウムを含有する緩衝液Ａで
前もって平衡化しておいた2.0x18cmのヘキシルアガロー
スカラムに適用した。サンプルを流速1ml/minで、４℃
で負荷し、平衡化緩衝液で240分洗浄し（1ml/min）、次
に緩衝液Ａ中の1.2〜０M硫酸アンモニウムの逆直線勾配
を用いて120分にわたって同一の流速で溶出した。次
に、緩衝液Ａを用いてカラムを無勾配的に120分間洗浄
した。
活性画分を混合し、Amicon攪拌セル（stirred cell）
およびYM−10膜を用いて10mlに濃縮し、次に緩衝液Ａで
前もって平衡化しておいたMonoS陽イオン交換カラム
（1.0x10cm）に適用した。サンプルを流速1ml/minで、2
5℃で負荷した。カラムを無勾配的に30分間洗浄した
後、緩衝液Ａ中の０〜0.45M水性塩化ナトリウムの直線
勾配を用いて40分にわたってプロテアーゼを溶出した。
0.45M水性塩化ナトリウムを含有する緩衝液Ａを用い
て、カラムを無勾配的に30分間洗浄した。
活性画分を混合し、Amicon攪拌セルおよびYM−10膜を
用いて200μｌに濃縮し、次にプロテアーゼを0.1M水性
塩化ナトリウム含有緩衝液Ａで平衡化したSuperose6サ
イズ排除カラムに適用した。この緩衝液を用いて流速0.
5ml/minでカラムを無勾配的に洗浄し、その後HIVプロテ
アーゼを単一ピークとして溶出した。QAE−Sepharoseお
よびヘキシルアガロースはSigma Chemical社より購入し
た。Superose 6およびMonoSはPharmaciaより購入した。
緩衝液および試薬はSigmaより入手した。
4.Gag画分の調整 類似の方法で、大腸菌K12 507/pHGAGの培養物を32℃
で中間対数期まで増殖させ、次に約４〜５時間40℃に変
更した。培養物を氷上で冷却し、遠心にかけ、次にペレ
ットを5mg/mlのリゾチームを含有する8mlの溶解緩衝液
に再懸濁した。溶解緩衝液は、50mMTris−HCl（pH7.
8）、5mMEDTA、1mMDTT、100mMNaCl、１μg/ml E64およ
び２μg/mlアプロチニンよりなっていた。培養物を約30
〜60分間４℃でインキュベートし、次にBransonTM細胞
破壊機を用いて60％の力で、20秒の破壊を３回、各破壊
の間に冷却をはさんで実施して、簡単に超音波処理し
た。次に培養物を15,000xgで遠心した。プロセッシング
されていないgagタンパク質を含む上清を、Sephadex G
−50カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーによ
って部分的に精製し、50％のグリセリンと溶解緩衝液の
中に−20℃で保存した。
B.基質の調整：Na−ビオチン−Gly−Ser−Gln−Asn−Ty
r−Pro−Ile−Val−Gly−Lys（Ne−FITC）−OH （a＝アルファ、e＝イプシロン） 1.アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製 保護されたペプチド−樹脂、すなわちNa−Boc−Gly−
Ser−Gln−Asn−Tyr（BrZ）−Pro−Ile−Val−Gly−Lys
（２−Clz）−OCH2−PAM−樹脂を、Advanced Chemtech
Model 200ペプチド合成機を用いて、1.5mmolの規模で、
標準的二重カップリングプロトコールを使用して合成し
た。アミノ末端のｔ−Boc基を塩化メチレンに溶解した5
0％トリフルオロ酢酸を用いて除去し、得られた樹脂を
塩化メチレンに溶解した５％ジイソプロピルエチルアミ
ン（DIEA）を用いて中和した。次に、20mlのジメチルス
ルホキシドに溶解した1.1g（4.5mmol）のビオチンをペ
プチド樹脂に添加し、ついで9mlの塩化メチレンに溶解
した4.5mmolのジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
を加えた。得られた反応混合物を11mlの塩化メチレンを
用いて希釈して全容量を40mlとし、次に約５時間反応さ
せた。反応溶液を濃縮し、樹脂をジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド及び塩化メチレンで順次洗浄
し、次に塩化メチレンに溶解した５％ DIEAを用いて中
和した。この反応を２回繰り返し、反応時間を１回の反
応につき12時間まで延ばした。樹脂のニンヒドリン分析
は、ビオチンとグリシンアミン基との完全な反応を示し
た。最終的ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドおよび
塩化メチレンを用いて十分に洗浄し、乾燥して4.3g（収
率98％）を得た。
2.脱保護 50mlのフッ化水素酸/m−クレゾール溶液を０℃で１時
間用いて、ペプチドを脱保護し、樹脂から開裂した。減
圧蒸留によりフッ化水素酸を除去した後、100mlのジエ
チルエーテルを用いて反応混合物からｍ−クレゾールを
抽出した。次に、ペプチドを50％酢酸水溶液に溶解し、
冷凍し、凍結乾燥して2.14gを得た。
3.精製 アミノ末端がビオチニル化された粗製ペプチドを、0.
1％トリフルオロ酢酸を含有する５％アセトニトリル水
溶液200mlに溶解し、次に0.22ミクロンのフィルターで
濾過した。得られた溶液をオクタデシル−シリカを充填
した。2.2x25cmの逆相カラム（Vydac C−18）に適用し
た。このカラムは同一の緩衝液で前もって平衡化してお
いた。7.5〜25％アセトニトリルの855微小直線勾配を用
いて、2ml/minの速度をペプチドをカラムから溶出し、
画分を回収した。これらの画分を、4.6x250 mm Vydac C
−18カラムを用いて類似の緩衝液条件を採用して実施し
た分析HPLCによって分析した。所望の物質を含有する画
分を混合し、冷凍し、凍結乾燥させて1.206g（収率62
％）を得た。
単離したビオチニル化ペプチドのアミノ酸分析は、理
論値と一致する以下の比を示した:Asn 1.1;Ser 0.96;Cl
n 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Ly
s 1.1。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する128
8の分子イオン質量ピークを示した。
4.標識 次に、Pandexアッセイに使用するため、精製ビオチニ
ル化ペプチドのＣ末端を蛍光マーカーで標識した。まず
ビオチニル化ペプチド（1.206g,0.936mmol）を100mlの
0.1Mホウ酸ナトリウム（pH9.5）に溶解した。次に、15m
lのジメチルスルホキシドに溶解した3g（7.7mmol）のフ
ルオレセインイソチオシアネートの溶液を10等分して、
２時間かけて反応混合物に添加した。得られた混合物を
最終添加後１時間反応させた。５N塩酸を用いて溶液をp
H3に調整し、沈殿の形成をもたらした。この沈殿を遠心
で除去した。
次に５N水酸化ナトリウムを用いてペプチド溶液をpH
7.8に調整し、0.1M酢酸アンモニウム（pH7.5）を添加し
て200mlに希釈した。得られた溶液を0.22ミクロンのフ
ィルターで濾過し、前もって0.1M酢酸アンモニウム（pH
7.5）に溶解した５％アセトニトリルを用いて平衡化し
ておいた2.2x25cmのVydac C−18カラムに負荷した。５
〜25％アセトニトリルの855微小直線勾配を用いて、2ml
/minの速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収
した。分析HPLCを用いて画分を分析した。次に、所望の
生成物を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥して
190.2mg（12％）を得た。
精製ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以
下の値を示した:Asn1.l;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly
2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0。高速原子衝撃
質量分析は、理論値と一致する1678の分子イオン質量ピ
ークを示した。
5.蛍光HIV−１プロテアーゼ阻害剤アッセイ 下記の緩衝液および溶液を蛍光HIV−１プロテアーゼ
阻害剤アッセイに使用する： MES−ALB緩衝液:0.05M４−モルホリンエタンスルホン
酸、pH5.5 0.02M NaCl 0.002M EDTA 0.001M DTT 1.0mg/ml BSA TBSA緩衝液:0.02M TRIS 0.15M NaCl 1.0mg/ml BSA アビジン被覆ビーズ溶液:Fluoriconアビジンアッセイ粒
子の0.1％溶液（固体ポリスチレンビーズに結合したア
ビジン、直径0.6〜0.8ミクロン、TBSA緩衝液に溶解して
いる） 酵素溶液:MES−ALB緩衝液に溶解した27IU/mlの精製HIV
−１プロテアーゼ（1 IUは、37℃で１分間に１マイクロ
モルの基質を加水分解するのに要する酵素の量に等し
い。） 丸底96−ウエルプレートの各ウエルに、20μｌの酵素
溶液を加え、次に20％ジメチルスルホキシド水溶液に溶
解した10μｌの評価すべき化合物を加える。精製HIV−
１プロテアーゼは上記のように得た。得られた溶液を１
時間室温でインキュベートし、次にMES−ALB緩衝液に溶
解した先に調製した基質を含む溶液20μｌ（1.5μl/m
l）を各ウエルに加える。次に溶液を16時間室温でイン
キュベートし、各ウエルを150μｌのMES−ALB緩衝液で
希釈する。
第２の丸底96−ウエルPandexプレートの各ウエルに、
25μｌのアビジン被覆ビーズ溶液を加える。次に、各ウ
エルに先に調製した希釈インキュベーション溶液25μｌ
を加える。溶液を良く混合し、プレートをPandexTM機に
かけ、洗浄し、プレートの内容物を除いて読む。サンプ
ル検出は、485nmで励起し、535nmにおける生じた外蛍光
（epifluorescence）を読むことにより実施する。
本発明の化合物に関する蛍光アッセイにおいて得られ
たIC50の結果を、下記の表１、２および３に示す。全て
の数値は、陽性対照である［1S−（1R*，4R*，5S*）］
−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−
オキソ−３−アザ−４−フェニルメチル−５−ヒドロキ
シ−６−（２−（１−ｔ−ブチルアミノ−１−オキソメ
チル）フェニル）ヘキシル）−２−キノリニルカルボキ
サミドに対して標準化した。
本発明に包含される典型的化合物の活性データを下記
の表１、２および３、ならびに上記の実施例に示す。カ
ッコ内の結果は、公開されたヨーロッパ特許出願第0 52
6 009 A1号の実施例１、すなわち同一アッセイの35Bに
関するものである。
表２ 実施例74 I IC50＝0.3 nM（Pandex） IC50＝4.06 nM（全細胞） IC90＝9.74 nM（全細胞） 実施例75 IC50＝14.5 nM（全細胞） IC90＝56.1 nM（全細胞） 表３ 抑制活性 実施例番号 蛍光アッセイIC50（単位μg/ml） 対照 1.0 １ 962 ２ 1083 ３ 24.2 ４ 1425★ ５ 2631 ６ 513★ ７ 255★ ８ 16.4 ９ 17 10 N.T. 11 5.1 12 8.3★ 13 346 14 101 15 377 16 329 17 269★ 18 67.2★ 19 0.32 20 6.5 21 9.4 22 0.73 23 0.25 24 5.8 25 3.2 26 3.1 27 N.T. 28 N.T. 29 1.7 30 4.2 31 1.2 32 0.52 33 1.7 34 4.5 35 31.7 36 62 37 27.5 38 15.2 39 5.3 40 0.010 41 0.006 43 0.106 44 0.540 45 0.07 46 0.133 47 0.063 48 0.091 49 0.177 40 0.086 51 0.12 52 0.50 53 0.281 54 0.055 55 0.077 56 0.112 57 0.094 58 0.8 59 0.18 50 0.350 61 0.4 62 1.6 63 0.198 64 0.250 65 0.113 66 0.39 67 0.274 68 0.54310 69 30 70 IC35（15）★★0.105 71 0.18 72 0.63 73 1.94 N.T.試験していない。* 計算平均** 阻害剤の濃度が15μg/minを超えて増加しなかった。
本発明に包含される化合物の典型的な構造を以下の表
４に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ Ｃ０７Ｆ 9/62 Ｃ０７Ｆ 9/62 (31)優先権主張番号 １９０，７６４ (32)優先日 1994年２月２日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ハモンド，メアリ−ズ アメリカ合衆国 91104 カリフォルニ ア州 パサデナ，レイトン 2042番地 (72)発明者 ホーンバック，ウイリアム ジェイ. アメリカ合衆国 46256 インディアナ 州 インディアナポリス，パイン スプ リングス イースト ドライブ 7649番 地 (72)発明者 ガルドール，ステファン ダブリュ. アメリカ合衆国 46254 インディアナ 州 インディアナポリス，バークウッド ウェイ 7445番地 (72)発明者 カリッシュ，ヴィンセント ジェイ. アメリカ合衆国 92104 カリフォルニ ア州 サンディエゴ，ヴィジョン ドラ イブ ＃ ３ 4495番地 (72)発明者 ムンロー，ジョン イー. アメリカ合衆国 46220 インディアナ 州 インディアナポリス，ローリング パインズ コート 5783番地 (72)発明者 ライヒ，シーグフリード ハインツ. アメリカ合衆国 92104 カリフォルニ ア州 サンディエゴ，バンクロフト ス トリート 3563番地 (72)発明者 タットロック，ジョン エイチ. アメリカ合衆国 92064 カリフォルニ ア州 ポーウェイ，ウェルセイ ウェイ 12261番地 (72)発明者 ジェパード，テェモシー エイ. アメリカ合衆国 46227 インディアナ 州 インディアナポリス，スリッペリー エルム コート 8463番地 (72)発明者 ロドリゲス，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 46260 インディアナ 州 インディアナポリス，セイリング コート 1825番地 (72)発明者 ユンガイム，ルイス エヌ. アメリカ合衆国 46240 インディアナ 州 インディアナポリス，メドーブルッ ク ドライブ 8218番地 (56)参考文献 特開 平６−256277（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−73004（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式の化合物又は該化合物のプロドラッグ
    若しくは薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Q1及びQ2は、それぞれが独立して水素及び置換及び無置
    換のC1−C8アルキル及びアリールから選択され； Q3は、置換又は無置換のＳ−フェニルであり； Q4、Q5、Q6、Q7及びQ8は、それぞれが独立して水素、ヒ
    ドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ
    （Ｊは置換又は無置換の加水分解性基である）、及び置
    換及び無置換のC1−C8アルコキシル、アリールオキシ
    ル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミ
    ノ、C1−C8アルキル、C5−C14シクロアルキル、飽和及
    び部分飽和の複素環、アリール、及びL6C（Ｏ）L4（L6
    は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、L4はC1−C8アルキル、
    ヒドロキシル、C1−C8アルコキシル又は水素である）か
    ら選択され、さらに、Q4、Q5、Q6、Q7及びQ8のいずれか
    ２個が一緒になって環の環員であってもよく；そして B1及びB2は、６〜10員環の一部を形成し、該環は置換さ
    れていても、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。〕
  2. 【請求項２】B1及びB2により形成される環が６員の炭素
    環である、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ又は
    薬学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】Q3が無置換のＳ−フェニルである、請求項
    １に記載の化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容でき
    る塩。
  4. 【請求項４】Q1が水素で、Q2が置換又は無置換のC1−C8
    アルキルである、請求項１に記載の化合物、プロドラッ
    グ又は薬学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】前記化合物が実質的に純粋な立体異性体で
    ある、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ又は薬学
    的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の薬学的に許容できるメシ
    レート塩。
  7. 【請求項７】（ａ）（ｉ）下式の化合物： 〔式中、 Q1及びQ2は、それぞれが独立して水素及び置換及び無置
    換のC1−C8アルキル及びアリールから選択され； Q3は、置換又は無置換のＳ−フェニルであり； Q4、Q5、Q6、Q7及びQ8は、それぞれが独立して水素、ヒ
    ドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ
    （Ｊは置換又は無置換の加水分解性基である）、及び置
    換及び無置換のC1−C8アルコキシル、アリールオキシ
    ル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミ
    ノ、C1−C8アルキル、C5−C14シクロアルキル、飽和及
    び部分飽和の複素環、アリール、及びL6C（Ｏ）L4（L6
    は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、L4はC1−C8アルキル、
    ヒドロキシル、C1−C8アルコキシル又は水素である）か
    ら選択され、さらに、Q4、Q5、Q6、Q7及びQ8のいずれか
    ２個が一緒になって環の環員であってもよく；そして B1及びB2は、６〜10員環の一部を形成し、該環は置換さ
    れていても、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい〕又は （ii）前記化合物のプロドラッグ若しくは薬学的に許容
    できる塩； である活性成分；及び （ｂ）製剤学的に許容できる担体； を含有するHIVプロテアーゼ阻害用医薬組成物。
  8. 【請求項８】B1及びB2により形成される環が６員の炭素
    環である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】Q3が無置換のＳ−フェニルである、請求項
    ７に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】Q1が水素で、Q2が置換又は無置換のC1−
    C8アルキルである、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】前記化合物が実質的に純粋な立体異性体
    である、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】前記化合物、プロドラッグ又は薬学的に
    許容できる塩が薬学的に許容できるメシレート塩であ
    る、請求項７に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】前記化合物が実質的に純粋な立体異性体
    であり、かつ、 Q1が水素で、Q2がｔ−ブチルであり、 Q3が無置換のＳ−フェニルであり、そして B1及びB2により形成される環が６員の炭素環である、 請求項７に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】下式の化合物又は該化合物のプロドラッ
    グ若しくは薬学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】下式を有する請求項14に記載の化合物の
    立体異性体又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容
    できる塩。
  16. 【請求項１６】請求項15に記載の実質的に純粋な塩。
  17. 【請求項１７】請求項15に記載の実質的に純粋な立体異
    性体。
  18. 【請求項１８】請求項15に記載の実質的に純粋なプロド
    ラッグ。
  19. 【請求項１９】下式の化合物。
  20. 【請求項２０】下式を有する請求項19に記載の化合物の
    立体異性体。
  21. 【請求項２１】請求項20に記載の実質的に純粋な立体異
    性体。
  22. 【請求項２２】（ａ）（ｉ）下式の化合物： 又は（ii）前記化合物のプロドラッグ若しくは薬学的に
    許容できる塩； である活性成分；及び （ｂ）製剤学的に許容できる担体； を含有するHIVプロテアーゼ阻害用医薬組成物。
  23. 【請求項２３】HIVプロテアーゼを阻害する医薬を製造
    するための請求項１〜６および14〜21のいずれか１つに
    記載の化合物の使用。
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