DE69434214T2 - HIV protease inhibitoren - Google Patents

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James E. Fritz
Marlys Hammond
William J. Hornback
Stephen W. Kaldor
Vincent J. Kalish
John E. Munroe
Siegfried Heinz Reich
John H. Tatlock
Timothy A. Shepherd
Michael J. Rodriguez
Louis N. Jungheim
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Serie von chemischen Verbindungen, die als HIV-Proteaseinhibitoren Verwendung finden und die Verwendung solcher Verbindungen als antivirale Mittel.
  • "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) ist eine vor kurzem neu entdeckte Krankheit oder Zustand. AIDS bewirkt einen schrittweisen Zusammenbruch des körperlichen Immunsystems sowie eine progressive Zersetzung des zentralen und peripheren Nervensystems. Seit seiner ursprünglichen Entdeckung in den frühen 1980-igern hat sich AIDS schnell verbreitet und nun epidemische Ausmaße innerhalb eines relativ eingeschränkten Segments der Bevölkerung erreicht. Intensive Forschung führte zur Entdeckung des verantwortlichen Erregers, des menschlichen T-lymphotrophen Retrovirus III (HTLV- III), der nun allgemein unter dem Namen "human immunodeficiency virus" (menschlicher Immunodefizienzvirus) oder HIV bekannt ist.
  • HIV ist ein Mitglied der Klasse von Viren, die als Retroviren bekannt sind. Das retrovirale Genom besteht aus RNA, die durch reverse Transkription in DNA umgewandelt wird. Diese retrovirale DNA wird dann stabil in ein Chromosom der Wirtszelle integriert und produziert unter der Verwendung der replikativen Prozesse der Wirtszelle neue retrovirale Partikel und verbreitet die Infektion auf andere Zellen. HIV scheint eine besondere Affinität zu menschlichen T-4 Lymphozytenzellen zu haben, welche eine lebenswichtige Rolle für das körperliche Immunsystem spielen. Die HIV- Infektion dieser weißen Blutzellen verringert diese Population weißer Zellen. Letztendlich wird das Immunsystem funktionsuntüchtig und ineffektiv gegenüber verschiedenen opportunistischen Krankheiten wie, unter Anderem, pneumozystische Carini-Pneumonie, Karposis - Sarkom und Krebs des lymphatischen Systems.
  • Obwohl der genaue Mechanismus der Entstehung und der Funktionsweise des HIV-Virus nicht verstanden ist, hat die Identifizierung des Virus einigen Fortschritt in der Kontrolle dieser Krankheit bewirkt. Zum Beispiel hat sich das Medikament Azidothymidin (AZT) als wirksam zur Inhibierung der reversen Transkription des retroviralen Genoms des HIV- Virus erwiesen, so dass ein Mittel zur Kontrolle, wenn auch nicht zur Heilung von AIDS- infizierten Patienten gegeben ist. Die Suche nach Medikamenten, die heilen können oder zumindest eine verbesserte Kontrolle des tödlichen HIV- Virus ermöglichen, dauert an.
  • Die retrovirale Replikation umfasst regelmäßig die post- translationale Prozessierung von Polyproteinen. Diese Prozessierung wird durch das viral kodierte HIV-Proteaseenzym bewirkt. Dieses bildet fertige Polypeptide aus, die letztendlich die Bildung und Funktion des infektiösen Virus unterstützen. Wenn diese molekulare Prozessierung behindert wird, dann wird die normale Herstellung von HIV beendet. Daher können Inhibitoren der HIV- Protease als anti- HIV virale Mittel wirken.
  • HIV- Protease ist eines der Translationsprodukte des HIV- Strukturprotein- pol- Gens. Diese retrovirale Protease schneidet andere strukturelle Polypeptide spezifisch an bestimmten Schnittstellen, um diese neu aktivierten Strukturproteine und Enzyme freizusetzen und ermöglicht so die Replikationsfähigkeit des Virions. Daher kann die Inhibierung der HIV- Protease durch wirksame Verbindungen die provirale Integration von infizierten T- Lymphozyten während der frühen Phase des HIV- 1 Lebenszyklus verhindern sowie die virale proteolytische Prozessierung während seines späteren Stadiums inhibieren. Zudem können die Protease- Inhibitoren den Vorteil haben, dass sie besser verfügbar, länger im Virus verbleiben und weniger toxisch als die derzeit verfügbaren Medikamente sind, wahrscheinlich wegen ihrer Spezifität für die retrovirale Protease.
  • EP 560268 A1 , EP 539192 A1 und EP 346847 A2 offenbaren HIV- Proteaseinhibitoren. EP 609625 A1 , ein Dokument gemäß Artikel 54 (3) (4) EPÜ, offenbart auch Inhibitoren von HIV- Protease.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden eine neue Klasse chemischer Verbindungen zur Verfügung gestellt, die die Aktivität der HIV- Protease inhibieren und / oder blockieren kann, die die Proliferation des HIV- Virus stoppt, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren der HIV- Protease.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die unter die unten angegebene Formel (1), wie unten in Anspruch 1 definiert, fallen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die vom menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV) Typ 1 (HIV- 1) oder Typ 2 (HIV- 2) kodierte Protease inhibieren. Diese Verbindungen finden Verwendung in der Behandlung von HIV- Infektionen und der Behandlung des "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS). Diese Verbindungen, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Verbindung mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika oder Vakzinen verwendet werden. Verfahren zum Behandeln von AIDS, Verfahren zum Behandeln von HIV- Infektion und Verfahren zum Inhibieren von HIV-Protease werden offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen von Formel (1)
    Figure 00030001
    worin Q1 bis Q9 definiert wie in Anspruch 1 sind. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen 2 bis 23 definiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch genauer gesagt Verbindungen der Formel (1), worin (die Bezeichnung „substituiert" die gleiche Bedeutung aufweist wie in Anspruch 1):
    einer von Q1 und Q2 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl darstellt, vorzugsweise t-Butyl und der andere Wasserstoff ist,
    Q3 ausgewählt ist aus Thioaryl, vorzugsweise Thiophenyl,
    Q4 Alkyl ist, vorzugsweise Methyl,
    Q5 Hydroxyl oder - O- J ist, wobei J wie in Anspruch 1 definiert ist, oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxyl oder Amino,
    Q6- Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, -O- J, worin J wie in Anspruch 1 definiert ist, und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl, Amino, Alkyl, und L6C(O)L4, wobei L6 eine Einfachbindung ist, - O oder - N, und des Weiteren worin L4 Alkyl, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist, und des Weiteren wobei irgendeine oder mehrere von Q6- Q8 einen Teil eines Rings ausbilden können,
    E Kohlenstoff ist,
    Q9 Wasserstoff ist
    A ein Carbocyclus ist, der ein aromatischer, 5- 6- gliedriger monocyclischer Ring, vorzugsweise Phenyl, welcher optional des Weiteren substituiert ist, ist,
    M1 und M2 unabhängig voneinander von Null bis acht Nichtwasserstoffatome aufweisen;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) schließen diejenigen ein, worin:
    einer von Q1 und Q2 tertiäres Alkyl, vorzugsweise t- Butyl, und der andere Wasserstoff ist,
    Q3 Thiophenyl oder Thionaphthyl ist,
    Q4 Methyl ist
    Q5 Hydroxyl, Amino oder - O- J ist, wobei J wie in Anspruch 1 definiert ist,
    Q6- Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, - O- J, worin J wie in Anspruch 1 definiert ist, und substituiertes und unsubstituiertes Alkoxyl, Amino, und L6C(O)L4, worin L6 eine Einfachbindung ist, - O oder - N, und des Weiteren worin L4 Alkyl, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist, und des Weiteren worin einer oder mehrere von Q6- Q8 bis Q8 einen Teil eines Rings ausbilden können,
    E Kohlenstoff ist,
    Q9 Wasserstoff ist,
    A Phenyl ist, welches optional weiter substituiert ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Gemäß speziellen Ausführungsformen wird der Teil der Formel (1)
    Figure 00050001
    als Z oder Z1 bezeichnet, und / oder der Teil der Formel (1)
    Figure 00050002
    wird als X oder X1 bezeichnet.
  • Gemäß bestimmten dieser Ausführungsformen haben die Verbindungen die Formel 1(A):
    Figure 00060001
    worin
    Z eine Gruppe ist mit der Struktur:
    Figure 00060002
    wobei:
    a gleich 1, 2, 3, 4, oder 5 ist;
    b gleich 1, oder 2 ist;
    c gleich 1, oder 2 ist;
    d gleich 1, 2, 3, oder 4 ist;
    jeder R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halo, Amino, C1- C4-Alkylamino, Di(C1- C4)alkylamino, Nitro, Carboxy, C1- C6- Alkyl, C1- C6- Alkoxy, C1- C6-Alkylthio, Halo (C1- C4) alkyl, Hydroxy (C1- C4) alkyl, C1- C6- Alkylthio (C1- C6) alky, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C1- C4) Alkylcarbamoyl, C1- C4- Alkylsulfonyl, N, N-Di (C1- C4) alkylcarbamoyl, oder C1- C4- Alkylsulfonylamino ist;
    A1 und A2 unabhängig voneinander - CH2- oder - N (R8) - sind;
    A3 und A4 unabhängig voneinander - CH- oder - N- sind;
    A5 und A6 unabhängig voneinander - CH2- oder - N(R9) - sind;
    A7 und A8 unabhängig voneinander - CH- oder - N- sind;
    R8 Wasserstoff oder C1- C4- Alkyl ist;
    R9 Wasserstoff oder C1- C4- Alkyl ist;
    R1 - S- Aryl ist,
    X eine Gruppe wie in Anspruch 1 definiert für die Gruppe
    Figure 00070001
    ist. Auch gemäß bestimmten dieser Ausführungsformen haben die Verbindungen die Formel 1(B):
    Figure 00080001
    wobei:
    R1 gleich - S- Aryl ist;
    X1 eine Gruppe wie für X definiert ist
    und Z1 eine Gruppe ist mit der folgenden Struktur:
    Figure 00080002
    wobei:
    a gleich 1, 2, 3, 4, oder 5 ist;
    b gleich 1, oder 2 ist;
    c gleich 1, oder 2 ist;
    d gleich 1, 2, 3, oder 4 ist;
    jeder R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halo, Amino, C1- C4-Alkylamino, Di (C1- C4) alkylamino, Nitro, Carboxy, C1- C6- Alkyl, C1- C6- Alkoxy, C1- C6-Alkylthio, Halo (C1- C4) alkyl, Hydroxy (C1- C4) alkyl, C1- C6- Alkylthio (C1- C6) alky, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C1- C4) Alkylcarbamoyl, C1- C4- Alkylsulfonyl, N, N-Di (C1- C4) alkylcarbamoyl, oder C1- C4- Alkylsulfonylamino;
    A1 und A2 unabhängig voneinander - CH2- oder - N(R8) - sind;
    A3 und A4 unabhängig voneinander - CH- oder - N- sind;
    A5 und A6 unabhängig voneinander - CH2- oder - N(R9) - sind;
    A7 und A8 unabhängig voneinander - CH- oder - N- sind;
    R8 Wasserstoff oder C1- C4- Alkyl ist;
    R9 Wasserstoff oder C1- C4- Alkyl ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    (1) einer von A1 und A2 - N(R8) - sein muss;
    (2) A1 und A2 nicht beide - N(R8) - sein können;
    (3) A3 und A4 nicht beide - N- sein können;
    (4) einer von A5 und A6 - N(R9) - sein muss;
    (5) A5 und A6 nicht beide - N(R9) - sein können;
    (6) A7 und A8 nicht beide - N- sein können;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Spezies der Formel (1) sind:
    [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, speziell das Methansulfonsäuresalz, wobei die 3"- Hydroxygruppe in - O- J konvertiert ist wie oben definiert, speziell das Dihydrogenphosphathydrochloridsalz; und [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'aza- 5'- oxo- 5'-(2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydro- thieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t-butylcarboxamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, speziell das Methansulfonsäuresalz, wobei die 3"- Hydroxygruppe in - O- J wie oben definiert konvertiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren pharmazeutische Formulierungen umfassend eine effektive Menge einer Verbindung von Formel (1) bereit oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z.B. einem Verdünnungsmittel oder einem Hilfsstoff.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein Verfahren zum Behandeln von AIDS bereit umfassend das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Wirt oder einen Patienten, wie z.B. einem Primaten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein Verfahren zum Inhibieren der HIV-Replikation bereit umfassend das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an eine HIV- infizierte Zelle, eine Zelle empfänglich für die HIV- Infektion oder an einen Wirt oder einen Patienten, wie z.B. einem Primaten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, die unter die Formel (1) fallen und zur Behandlung von HIV- Infektionen und / oder AIDS verwendbar sind.
  • Verbindungen der Formel (1) können Propharmaka darstellen. Beispielsweise können Verbindungen, worin zumindest eine von Q4- Q8 - O- J wie oben definiert ist als Propharmaka verwendet werden, welche dazu dienen können die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung, wie z.B. die pharmakokinetischen Eigenschaften, z.B. die verbesserte Bioverfügbarkeit oder Löslichkeit zu verbessern. Die Herstellung der Propharmaka kann durchgeführt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), wobei zumindest einer von Q4- Q8 - O- H ist, beispielsweise mit einem aktivierten Aminoacyl, Phosphoryl oder Hemisuccinylderivat.
  • Alle hier genannten Temperaturen sind in Grad Celsius (°C). Alle hier verwendeten Messeinheiten sind Gewichtseinheiten außer solche für Flüssigkeiten, welche Volumeneinheiten sind.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" wie hier verwendet bezieht sich auf geradlinige oder verzweigte Kettengruppen mit einem bis acht, mehr bevorzugt mit einem bis sechs und am meisten bevorzugt mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "C1- C6- Alkyl" repräsentiert eine direkte oder verzweigte Alkylkette mit von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für C1- C6- Alkylgruppen schließen ein Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, t- Butyl, Pentyl, neo- Pentyl, Hexyl, Isohexyl. Die Bezeichnung "C1- C6- Alkyl" schließt in ihrer Definition die Bezeichnung "C1- C4- Alkyl" ein.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" repräsentiert einen gesättigten oder partiell gesättigten, mono- oder poly- carbocyclischen Ring, mit 5- 14 Ringkohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkyle schließen monocyclische Ringe mit von 3- 7, vorzugsweise 3- 6, Kohlenstoffatomen ein, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl. Ein exemplarisches Cycloalkyl ist ein C5- C7- Cycloalkyl, welches eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur darstellt enthaltend zwischen fünf und sieben Kohlenstoffatomen.
  • Die Bezeichnung "Alkoxyl" repräsentiert - O- Alkyl. Ein Beispiel eines Alkoxyls ist C1- C6-Alkoxyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette repräsentiert mit von einem bis sechs Kohlenstoffatomen angeknüpft an ein Sauerstoffatom. Beispiele für C1-C6- Alkoxygruppen schließen Methoxyl, Ethoxyl, Propoxyl, Isopropoxyl, Butoxyl, sec-Butoxyl, t- Butoxyl, Pentoxyl, Hexoxyl. C1- C6- Alkoxyl schließt in seiner Definition ein C1- C4- Alkoxyl ein.
  • Die Bezeichnung "Aryl" wie hier verwendet betrifft einen carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, 5- 14- gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring. Exemplarische Aryle schließen ein Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Benzo [b] thienyl, Naphtho [2,3-b] thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Quinoxyalinyl, Quinzolinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Tetrahydroquinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta- Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • Die Bezeichnung "Aryloxyl" repräsentiert - O- Aryl.
  • Die Bezeichnung "Halogen" repräsentiert Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Die Bezeichnung "Halo" repräsentiert Chloro, Fluoro, Bromo oder Iodo.
  • Die Bezeichnung "Carbocyclus" repräsentiert einen aromatischen oder einen gesättigten oder einen partiell gesättigten 5- 14- gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring, wie z.B. einen 5- bis 7- gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10- gliedrigen bicyclischen Ring, wobei alle der Ringglieder Kohlenstoffatome darstellen.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" repräsentiert einen aromatischen oder einen gesättigten oder einen partiell gesättigten, 5- 14- gliedrigen, monocyclischen oder polycyclischen Ring, wie z.B. einen 5- bis 7- gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit von einem bis drei Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei irgendein Stickstoff- und Schwefelhete roatom optional oxidiert sein können, und irgendein Stickstoffheteroatom optional quaternisiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebunden sein. Beispiele solcher Heterocyclen schließen ein Decahydroisoquinolinyl, Octahydro- thieno [3,2- c] pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Isobenzofuranyl, Furazanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Thianthrenyl, Triazinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Quinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Quinolinyl, Chromenyl, Xanthenyl, Isoquinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzo [b] thienyl, Naphtho [2,3- b] thienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxide, Thiamorpholinylsulfone, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrahydroquinolinyl, Tetrahydrisoquinolinyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Quinoxyalinyl, Quinzolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta- Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • Die Bezeichnung "Thioether" schließt S-Aryl ein, wie z.B. Phenylthio und Naphthylthio; S- Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gesättigt oder partiell gesättigt ist; S- (C5- C7)-Cycloalkyl; und S- Alkyl, wie z.B. C1- C6- Alkylthio. In dem Thioether kann das - aryl, der - heterocyclus, das - cycloalkyl und das - alkyl optional substituiert sein. Ein Beispiel eines Thioethers ist "C1- C6- Alkylthio", welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette repräsentiert mit von einer bis sechs Kohlenstoffatomen angebunden an ein Schwefelatom. Beispiele für C1- C6- Alkylthiogruppen schließen ein Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec- Butylthio, t- Butylthio, Pentylthio, Hexylthio.
  • Die Bezeichnung "Mercapto" repräsentiert - SH.
  • Die Bezeichnung "Amino" repräsentiert - NL1L2, wobei L1 und L2 vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff, Carbocyclus, Heterocyclus, Alkyl, Sulfonyl und Wasserstoff; oder NC (O) L3, worin L3 Alkyl, Alkoxyl, Wasserstoff oder - NL1L2 ist. Die Aryl- , Alkyl- und Alkoxylgruppen können optional substituiert sein. Ein Beispiel für ein Amin ist C1- C4- Alkylamino, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette repräsentiert mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an eine Aminogruppe. Beispiele für C1- C4- Alkylaminogruppen schließen ein Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec- Butylamino. Ein weiteres Beispiel eines Amins ist Di (C1- C4) alkylamino, welches zwei geradlinige oder verzweigte Alkylketten repräsentiert, mit jeweils von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an eine übliche Aminogruppe. Beispiele für Di (C1- C4) alkylaminogruppen schließen ein Dimethylamino, Ethylmethylamino, Methylpropylamino, Ethylisopropylamino, Butylmethylamino, sec- Butylethylamino. Ein Beispiel eines Amins ist C1- C4-Alkylsulfonylamino, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette aufweist, mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an eine Sulfonylaminogruppe. Beispiele für C1- c4- Alkylsulfonylaminogruppen schließen ein Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, sec-Butylsulfonylamino, t- Butylsulfonylamino.
  • Die Bezeichnung "Acyl" repräsentiert L6C(O)L4, wobei L6 eine Einfachbindung ist, - O- oder - N und des Weiteren wobei L4 Alkyl, Amino, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist. Die Alkyl- und Alkoxylgruppen können optional substituiert sein. Ein Beispiel für ein Acyl ist ein C1- C4- Alkoxycarbonyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkoxylkette darstellt mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an eine Carbonylgruppe. Beispiele für C1- C4- Alkoxycarbonylgruppen schließen ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. Ein weiteres exemplarisches Acyl ist ein Carboxyl, wobei L6 eine Einfachbindung ist und L4 Alkoxyl, Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt. Ein weiteres exemplarisches Acyl ist N- (C1- C4) Alkylcarbamoyl (L6 ist eine Einfachbindung und L4 ist ein Amin), welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette darstellt mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an ein Stickstoffatom der Carbamoylgruppe. Beispiele für N- (C1-C4) Alkylcarbamoylgruppen schließen ein N- Methylcarbamoyl, N- Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N- isopropylcarbamoyl, N- Butylcarbamoyl, und N- t- Butylcarbamoyl. Noch ein weiteres Beispiel für Acyl ist N, N- Di (C1- C4) Alkylcarbamoyl, welches zwei geradlinige oder verzweigte Alkylketten aufweist, jeweils mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an ein Stickstoffatom der Carbamoylgruppe. Beispiele für N, N- Di (C1- C4) Alkylcarbamoylgruppen schließen ein N, N- Dimethylcarbamoyl, N, N-Ethylmethylcarbamoyl, N, N- Methylpropylcarbamoyl, N, N- Ethylisopropylcarbamoyl, N, N- Butylmethylcarbamoyl, N, N- sec- Butylethylcarbamoyl.
  • Die Bezeichnung "Sulfinyl" repräsentiert - SO- L5, wobei L5 Alkyl, Amino, Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclus ist. Das Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder der Heterocyclus können alle optional substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Sulfonyl" repräsentiert - SO2- L5, wobei L5 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder Amino ist. Das Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder der Heterocyclus können alle optional substituiert sein. Ein Beispiel eines Sulfonyls ist C1- C4- Alkylsulfonyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette darstellt mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen angebunden an eine Sulfonylgruppe. Beispiele für C1- C4- Alkylsulfonylgruppen schließen ein Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, sec- Butylsulfonyl, t- Butylsulfonyl.
  • Wie oben angezeigt sind viele Gruppen optional substituiert. Für alle Formen wie hier dargestellt können alle chemischen Gruppen in Übereinstimmung mit der Definition gegeben in Anspruch 1 substituiert sein oder unsubstituiert solange die Valenzen solcher Gruppen solche Substitutionen erlauben. Beispielsweise falls eine Gruppe einfach als Alkyl definiert ist, kann sie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl darstellen. Beispiele von Substituenten für Alkyl und Aryl schließen ein Mercapto, Thioether, Nitro (NO2), Amino, Aryloxyl, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl und Acyl, wie auch Aryl, Cycloalkyl und gesättigte und partiell gesättigte Heterocyclen. Beispiele von Substituenten für Heterocyclen und Cycloalkyl schließen diejenigen ein, die oben aufgeführt sind für Alkyl und Aryl, wie auch Aryl und Alkyl.
  • Beispiele für substituierte Aryle schließen ein Phenyl oder einen Naphthylring substituiert mit einem oder mehren Substituenten ein, vorzugsweise mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt von Halo, Hydroxy, Morpholino (C1-C4) alkoxycarbonyl, Pyridyl (C1- C4) alkoxycarbonyl, Halo (C1- C4) alkyl, C1- C4- Alkyl, C1- C4- Alkoxy, Carboxy, C1- C4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C1-C4) Alkylcarbamoyl, Amino, C1- C4- Alkylamino, Di (C1- C4) alkylamino oder einer Gruppe der Formel - (CH2)a-R7, wobei a gleich 1, 2, 3 oder 4 ist; und R7 Hydroxyl, C1- C4-Alkylamino oder Di (C1- C4) alkylamino ist.
  • Ein weiteres substituiertes Alkyl ist Halo (C1- C4) alkyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette repräsentiert mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen mit 1 - 3 Halogenatomen daran angeknüpft. Ein Beispiel für Halo (C1- C4) alkylgruppen schließt Chlormethyl, 2- Bromethyl, 1- Chlorisopropyl, 3- Fluoropropyl, 2,3- Dibromobutyl, 3-Chlorisobutyl, Iodo- t- butyl, Trifluormethyl und dergleichen ein.
  • Ein weiteres substituiertes Alkyl ist Hydroxy (C1- C4) alkyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette repräsentiert mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylgruppe daran angebunden. Beispiele für Hydroxyl (C1- C4) alkylgruppen schließen ein Hydroxymethyl, 2- Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, 2- Hydroxyisopropyl, 4-Hydroxybutyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres substituiertes Alkyl ist C1- C4- Alkylthio (C1- C4) alkyl, welches eine geradlinige oder verzweigte C1- C4- Alkylgruppe darstellt mit einer C1- C4-Alkylthiogruppe daran angebunden. Beispiele für C1- C4- Alkylthio (C1- C4) alkylgruppen schließen ein Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiopropyl, sec- Butylthiomethyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres Beispiel für substituiertes Alkyl ist Heterocyclus (C1- C4) alkyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette darstellt mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen mit einem angebundenen Heterocyclus daran. Beispiele für Heterocyclus (C1- C4) alkyl schließen ein Pyrrolylmethyl, Quinolinylmethyl, 1- Indolylethyl, 2-Furylethyl, 3- Thien- 2- ylpropyl, 1- Imidazolylisopropyl, 4- Thiazolylbutyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres substituiertes Alkyl ist Aryl (C1- C4) alkyl, welches eine geradlinige oder verzweigte Alkylkette darstellt mit von einem bis vier Kohlenstoffatomen mit einer Arylgruppe daran angebunden. Beispiele für Aryl (C1- C4) alkylgruppen schließen ein Phenylmethyl, 2- Phenylethyl, 3- Naphthyl- propyl, 1- Naphthylisopropyl, 4- Phenylbutyl und dergleichen.
  • Der Heterocyclus kann beispielsweise substituiert sein mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, Halo (C1- C4) alkyl, C1- C4- Alkyl, C1- C4-Alkoxy, Carboxy, C1- C4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C1- C4) Alkylcarbamoyl, Amino, C1- C4- Alkylamino, Di (C1- C4) alkylamino oder einer Gruppe mit der Struktur - (CH2)a- R7, wobei a gleich 1, 2, 3 oder 4 und R7 Hydroxyl, C1- C4- Alkoxy, Carboxy, C1- C4- Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1- C4- Alkylamino oder Di (C1- C4) alkylamino ist.
  • Beispiele von substituierten Heterocyclen schließen ein 3- N- t- Butylcarboxamiddecahydroisoquinolinyl, 6- N- t- Butylcarboxamidoctahydro- thieno [3,2- c] pyridinyl, 3-Methylimidazolyl, 3- Methoxypyridyl, 4- Chlorquinolinyl, 4- Aminothiazolyl, 8-Methylquinolinyl, 6- Chlorquinoxalinyl, 3- Ethylpyridyl, 6- Methoxybenzimidazolyl, 4-Hydroxyfuryl, 4- Methylisoquinolinyl, 6,8- Dibromquinolinyl, 4,8- Dimethylnaphthyl, 2-Methyl- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolinyl, N- Methyl- quinolin- 2- yl, 2- t- Butoxycarbonyl-1,2,3,4- isoquinolin- 7- yl und dergleichen.
  • Beispiele für heterocyclische Ringsysteme repräsentiert durch A schließen ein
    • (1) 5- gliedrige monocyclische Ringgruppen wie z.B. Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und dergleichen;
    • (2) 6- gliedrige monocyclische Gruppen wie z.B. Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinly, Triazinyl und dergleichen; und
    • (3) polycyclische heterocyclische Ringgruppen wie z.B. Decahydroisoquinolinyl, Octahydro- thieno [3,2- c] pyridinyl, Benzo [b] thienyl, Naphtho [2,3- b] thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, und vollständig oder partiell gesättigte Analoga davon.
  • Ein Cycloalkyl kann optional gesättigt sein mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, Halo (C1- C4) alkyl, C1- C4- Alkyl, C1- C4- Alkoxy, Carboxy, C1- C4- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C1- C4) alkylcarbamoyl, Amino C1- C4-Alkylamino, Di (C1- C4) alkylamino oder einer Gruppe mit der Struktur - (CH2)a- R7, wobei a gleich 1, 2, 3 oder 4 ist und R7 Hydroxy, C1- C4- Alkoxy, Carboxy, C1- C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1- C4- Alkylamino oder Di (C1- C4) alkylamino ist. Beispiele für substituierte Cycloalkylgruppen schließen ein 3- Methylcyclopentyl, 4-Ethoxycyclohexyl, 5- Carboxycyclo- heptyl, 6- Chlorcyclohexyl und dergleichen.
  • Beispiele für substituierte hydrolysierbare Gruppen schließen ein N- Benzylglycyl, N-Cbz- L- valyl und N- Methylnicotinat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens zwei asymmetrische Zentren, die durch einen Stern in der Formel (1) unten gekennzeichnet sind.
  • Figure 00180001
  • Als Folge dieser asymmetrischen Zentren können die erfindungsgemäßen Verbindungen in jeglicher der möglichen stereoisomeren Formen vorkommen und können als Mischungen von Stereoisomeren verwendet werden, welche optisch aktiv oder razemisch sein können oder welche allein als im Wesentlichen reine Stereoisomeren verwendet werden, z.B. mindestens 95 % rein. Alle asymmetrischen Formen, einzelne Stereoisomere und Kombinationen davon sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die einzelnen Stereoisomere können aus ihren jeweiligen Vorgängermolekülen durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, durch die Auftrennung racemischer Mischungen oder durch Abtrennung der Diastereomere. Die Auftrennung kann in Gegenwart von Trennmitteln erfolgen, durch Chromatografie oder wiederholte Kristallisation oder durch eine Kombination dieser Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind. Weitere Details zur Auftrennung können in Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons 1981, gefunden werden.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen rein, beispielsweise mehr als 50 % rein. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen mindestens 75 % rein. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen mehr als 90 % rein. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen mindestens 95 % rein, vorzugsweise mindestens 97 % rein und am meisten bevorzugt mindestens 99 % rein.
  • Wie oben angegeben, umfasst die Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, die durch die Formel (1) definiert sind. Eine Verbindung dieser Erfindung kann geeignete saure, geeignete basische oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und entsprechend mit einer Reihe anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz auszubilden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches (annehmbares) Salz", wie er hierin verwendet wird, betrifft Salze der Verbindung der oben gezeigten Formel, die im Wesentlichen nicht toxisch für lebende Organismen sind. Beispielhafte pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen solche Salze, die durch die Reaktion von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit eine Mineral- oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Im Allgemeinen werden die Reaktanten mit einem gemeinsamen Lösungsmittel wie Diethylether oder Benzol kombiniert, für Säureadditionssalze oder Wasser oder Alkohole für basische Additionssalze. Die Salze präzipitieren normalerweise innerhalb von einer Stunde bis zu zehn Tagen aus der Lösung und können durch Filtration oder andere konventionelle Verfahren isoliert werden. Solche Salze sind als Säureadditions- und Baseadditionssalze bekannt.
  • Säuren, die zur Ausbildung von Säureadditionssalzen verwendet werden können, sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromsäure, Iodsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ähnliche sowie organische Salze wie p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, p- Bromphenolsulfonsäure, Carbonsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, und Ähnliche.
  • Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen sind die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butyn- 1,4- dioate, Hexyn- 1,6- dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylensulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, g- Hydroxybutyrate, Glykolate, Tartrate, Methan- sulfonate, Propansulfonate, Naphthalin- 1- sulfonate, Naphthalin- 2- sulfonate, Mandelate und Ähnliche.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren wie Salzsäure und Bromsäure und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Basische Additionssalze umfassen die von anorganischen und organischen Basen abgeleiteten, wie Ammonium- oder Alkali- oder Alkalierdmetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und Ähnliche. Solche Basen können zur Herstellung der Salze der vorliegenden Erfindung verwendet werden und umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, und Ähnliche. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass das jeweilige Gegenion, das ein Teil eines Salzes der Erfindung ausbildet, nicht kritischer Natur ist, solange wie das Salz als Ganzes pharmazeutisch verträglich ist und solange das Gegenion nicht unerwünschte Eigenschaften zu dem Salz als Ganzes beiträgt.
  • Bestimmte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel 1 (A) oben, wobei:
    Z eine Gruppe ist mit der Struktur:
    Figure 00200001

    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1- C4- Alkyl, Halo, Amino, Nitro oder Trifluoromethyl ist;
    a gleich 1, 2 oder 3 ist;
    c gleich 1 ist; und
    R3 gleich - C (O) NR4R4 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind mehr bevorzugt diejenigen Verbindungen, wobei
    Figure 00210001

    R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Chloro, Fluoro, Hydroxy oder Amino ist;
    R1 - S- Phenyl ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind speziell bevorzugt diejenigen Verbindungen wobei:
    Figure 00210002

    R2a Methyl, Ethyl oder Propyl ist;
    R2b Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist;
    R2c Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bestimmte weitere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel 1(B) oben, wobei:
    Z1 eine Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
    Figure 00220001

    R7 Wasserstoff, C1- C4- Alkyl, Halo, Nitro, Amino, Hydroxy ist;
    a gleich 1, 2 oder 3 ist;
    c gleich 1 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind mehr bevorzugt diejenigen Verbindungen, wobei:
    Figure 00220002

    R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Amino, Chloro ist;
    R1 - S- Phenyl oder - S- Naphth- 2- yl ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind speziell bevorzugt diejenigen Verbindungen wobei:
    Figure 00230001

    R7a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chloro, Bromo oder Fluoro ist;
    R7b Wasserstoff, Hydroxy, Chloro oder Amino ist;
    R7c Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid:
    Figure 00230002
    2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid- Methansulfonsäure-
    Figure 00230003
    Salz:
    2- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid- 3"-dihydrogenphosphat- Hydrochlorid- Salz:
    Figure 00240001
    2- (2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] - octahydro- thieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid:
    Figure 00240002
    und
    2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"hydroxyphenyl) pentyl] - octahydro- thieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid-Methanesulfonsäure- Salz:
    Figure 00240003
  • Jede der oben gezeigten fünf Formeln hat fünf asymmetrische Zentren und definiert somit eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 32 einzelnen Stereoisomeren und jeglicher Mischung von zwei oder mehreren Stereoisomeren.
  • Bevorzugte Stereoisomere dieser Verbindungen sind:
    [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid:
    Figure 00250001
    [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamidmethansulfonsäure:
    Figure 00250002
    [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ) – 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid- 3"- dihydrogenphosphat- Hydrochlorid- Salz:
    Figure 00260001
    [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N-t- butylcarboxamid:
    Figure 00260002
    und [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N-t- butylcarboxamid- Methansulfonsäure- Salz:
  • Figure 00260003
  • Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*) ]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (3"-hydroxy- 2"- methylphenyl) pentyl] - 4- pyrid- 3"- ylmethylpiperazin- 2- N- t-butylcarboxamid;
    Figure 00270001
    [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (1 ", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"- yl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid;
    Figure 00270002
    [2'R- (2'R*, 3'S*) ]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (1 ", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"- yl) pentyl] benzamid;
    [2'R- (2'R*, 3'S*) ]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] benzamid;
    [2'R- (2'R*, 3'S*) ]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3", 5"- diaminophenyl) pentyl] benzamid;
    [2'R- (2'R*, 3'S*) ]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - 1- naphthylamid; und
    [2'R- (2'R*, 3'S*) ]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- chloro- 3"- aminophenyl) pentyl] - 1- naphthylamid;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einem der vorgenannten am meisten bevorzugten Verbindungen.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (1) können gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema I hergestellt werden. Reaktion I
    Figure 00280001
    Formel (1) worin die Variablen wie für Formel 1 oben definiert sind.
  • Reaktion I ist eine Standardkopplungsreaktion, die gewöhnlicherweise in der Synthese von Amiden oder Peptiden eingesetzt wird, die durch die Reaktion eines geeignet substituierten Amins der Formel IA mit einem geeignet substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel IB in einem aprotischen Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt wird. Die Reaktion wird typischerweise in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Hilfsmittels, vorzugsweise in der Gegenwart eines Hilfsmittels und in der Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt. Typische aprotische Lösungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid oder eine Mischung solcher Lösungsmittel. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr - 30°C bis ungefähr 25°C durchgeführt. Der Aminreaktant wird im Allgemeinen in äquimolaren Mengen relativ zu dem Carbonsäurereaktanten eingesetzt, in der Gegenwart einer äquimolaren Menge bis zu einem leichten Überschuss an Kopplungsreagenz. Typische Kopplungsreagenzien umfassen Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N, N'- Diethylcarbodiimid; die mid (DCC) und N, N'- Diethylcarbodiimid; die Imidazole wie Carbonyldiimidazol; sowie Reagenzien wie Bis (2- oxo- 3- oxazolidinyl) phosphinchlorid (BOP- Cl) oder N-Ethoxycarbonyl- 2- ethoxy- 1,2- dihydroquinolin (EEDQ). Ein bevorzugtes Kopplungsreagenz für diese Reaktion ist DCC. Ein Hilfsmittel ist vorzugsweise für diese Reaktion vorgesehen; ein bevorzugtes Hilfsmittel ist Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT*H2O).
  • Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, kann die Verbindung, wenn gewünscht, isoliert werden mit Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, z.B. kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren entfernt werden. Die Verbindung kann, falls erwünscht, weiter aufgereinigt werden durch gewöhnliche Verfahren wie Kristallisation oder Chromatografie auf festen Phasen wie Silicagel oder Alumina.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IA können nach den Verfahren hergestellt werden, die im Reaktionsschema A gezeigt sind. Reaktionsschema A
    Figure 00300001
    worin VA eine Aminoschutzgruppe;
    B, D, G, Q1, Q2, Q3 und Q9 genauso definiert sind, wie oben für die Formel (1); und
    ZZ ein Halogen ist.
  • Das oben gezeigte Reaktionsschema A wird dadurch ausgeführt, dass die Reaktionen 1 bis 7 in sequenzieller Reihenfolge durchgeführt werden. Sobald eine Reaktion vollständig ist, kann die Zwischenverbindung, wenn erwünscht, durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren isoliert werden, beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden, oder das Reaktionslösemittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren entfernt werden. Das Zwischenprodukt kann, falls erwünscht, weiter durch gewöhnliche Verfahren wie Kristallisation oder Chromatografie über festen Phasen wie Silicagel oder Alumina aufgereinigt werden, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas ausgeführt wird.
  • Reaktion A.1 wird mittels der Umwandlung eines aminogeschützten Carbonsäurereaktanten mit der Struktur:
    Figure 00310001
    zu dem korrespondierenden gemischten Anhydrid unter Bedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind, umgesetzt. Beispielsweise kann der aminogeschützte Carbonsäurereaktant mit einem C1- C6- Alkylchlorformat reagieren, wie Isobutylchlorformat, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säurefängers. Bevorzugte Säurefänger sind Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert zur Reaktion ist und die Reaktanten ausreichend zur Durchführung der gewünschten Reaktion solubilisiert sind. Die resultierenden gemischten Anhydridreaktanten werden vorzugsweise in der Reaktion A.2 ohne weitere Isolierung oder Aufreinigung verwendet.
  • Die Reaktion A.2 wird in zwei Schritten durchgeführt. Zuerst wird eine Lösung von Natriumhydroxid, die mit einer Lage Etherlösungsmittel, vorzugsweise Diethylether bedeckt ist, mit einem großen Überschuss an N- Methyl- N- nitro- N- nitrosoguanidin zur Ausbildung eines Diazomethanreaktanten umgesetzt. Das Natriumhydroxid wird vorzugsweise als wässrige Lösung mit vier bis sechs mol / Liter Natriumhydroxid verwendet. Sobald die Reaktion im Wesentlichen vollständig ist, wird die organische Schicht über einem Trockenmittel wie Kaliumhydroxid getrocknet. Diese Lösung wird dann mit dem gemischten Anhydrid aus Reaktion A.1 umgesetzt, um die entsprechende alpha- Diazocarbonylverbindung herzustellen. Der Diazomethanreaktant wird vorzugsweise ohne Isolierung oder Aufreinigung in dieser Reaktion verwendet. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr - 50°C bis ungefähr - 10°C, vorzugsweise bei ungefähr - 20°C durchgeführt.
  • In Reaktion A.3 wird die in Reaktion A.2 hergestellte alpha- Diazo- carbonylverbindung mit einer Säure der Formel H- ZZ umgesetzt, worin ZZ ein Halogen ist, typischer in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, um eine alpha- Halogencarbonylverbindung auszubilden. Ein bevorzugter Säurereaktant ist Salzsäure, die die korrespondierende alpha- Chlorcarbonylverbindung zur Verfügung stellt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr - 30°C bis ungefähr 0°C durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert zur Reaktion ist und die Reaktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert werden. Der Säurereaktant wird typischerweise in der Form eines wasserfreien Gases in kleinen Schritten hinzugegeben, bis die Reaktion im Wesentlichen vollständig scheint. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatografie verfolgt werden.
  • In der Reaktion A.4 wird die Carbonylgruppe der in Reaktion A.3 hergestellten Verbindung unter Standardbedingungen aus dem Stand der Technik reduziert, um die korrespondierende alpha- Chlorhydroxyverbindung herzustellen. Zum Beispiel wird die in Reaktion A.3 hergestellte Verbindung mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittelgemisch vereint. Typische Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis (2- methoxyethoxy) aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Typi sche Lösungsmittelgemische umfassen eine protische und aprotische Mischung wie Tetrahydrofuran / Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Reaktanten zur Ausführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr - 10°C, vorzugsweise ungefähr 0°C ausgeführt.
  • In der Reaktion A.5 wird die in Reaktion A.4 hergestellte alpha- Chlorhydroxyverbindung mit einer starken Base behandelt, um das korrespondierende Epoxid unter Standardbedingungen aus dem Stand der Technik auszubilden. Zum Beispiel kann die alpha-Chlorhydroxyverbindung mit einer Kaliumhydroxid / Ethanolmischung in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol umgesetzt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr zur Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • In der Reaktion A.6 wird das in Reaktion A.5 hergestellte Epoxid mit einem heterocyclischen Reaktanten umgesetzt,
    Figure 00330001
    typischerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur die typischerweise im Bereich von von - 20°C bis 100°C liegt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Reaktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Alkohole, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 80°C durchgeführt.
  • Die Reaktion A.7 ist eine Standard- aminoentschützende Reaktion unter Verwendung von Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik, die das korrespondierende Amin zur Verfügung stellen, das in der oben genannten Reaktion I verwendet wird. Dieses Amin kann ohne Reinigung verwendet werden, wird aber vorzugsweise zuerst aufgereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel IA, worin Q3 gleich - S- Aryl ist, werden typischerweise hergestellt durch anfängliches Umsetzen von aminogeschütztem Serin mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 80°C bis 0°C, um ein korrespondierendes beta- Lacton auszubilden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Ether durchgeführt, wie z.B. Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr von - 80°C bis - 50°C. Danach wird der Lactonring geöffnet, um eine Verbindung bereitzustellen mit der folgenden Struktur:
    Figure 00340001
    und zwar typischerweise durch Umsetzen des Lactons mit einem geeignet substituierten Thioanion mit der Struktur - S- Aryl. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzen des korrespondierenden Thiols mit einer starken Base ausgebildet, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Diese Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 40°C durchgeführt und zwar unter einer Inertatmosphäre wie z.B. Stickstoff. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel IA, wobei Q3gleich - S- Aryl ist, hergestellt werden unter Verwendung der Prozeduren im Detail beschrieben in Photaki, JACS, 85, 1123 (1963), und Sasaki, N.A. et al., Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987). Beispielsweise können die Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzen von doppelgeschütztem Serin (Carboxy- geschützt und Amino- geschützt) mit Toluensulfonylchlorid in der Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem Säure- Quencher wie z.B. Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, um das korrespondierende Toluensulfonat auszubilden, das dann mit einem geeignet substituierten Thioanion umgesetzt werden kann mit der Struktur - S- Aryl. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise ausgebildet durch Umsetzen des korrespondierenden Thiols mit einer starken Base wie oben beschrieben. Die Carboxy- Schutzgruppe kann von dem resultierenden doppelt geschützten Arylthioalanin unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Bedingungen entfernt werden.
  • Die heterocyclischen Reaktanten der Formel,
    Figure 00350001
    die in der Reaktion A.6 verwendet werden, kann durch Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik hergestellt werden. Beispielsweise wurden die heterocyclischen Reaktanten typischerweise aus den korrespondierenden aminogeschützten Aminosäuren durch Säureaktivierung nach Behandlung mit Alkylamin hergestellt. Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Säurefängers, wie N- Methylmorpholin durchgeführt. Das Entfernen der Aminoschutzgruppe unter Verwendung von standardchemischen Entschützungstechniken stellt dann den gewünschten heterocyclischen Reaktanten zur Verfügung. Im Speziellen wurde das [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*)]-Decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid hergestellt unter Verwendung von 2S-1,2,3,4- Tetrahydro- 3- isochinolincarboxylsäure durch die folgende Prozedur:
    • 1) Amino- Schützen (t- Boc);
    • 2) Säureaktivierung / Reaktion mit t- Butylamin;
    • 3) katalytische Hydrierung;
    • 4) Amino- Entschützen.
  • Die Piperazinreaktanten können hergestellt werden durch Konvertieren einer geeignet substituierten Pyrazinverbindung in die korrespondierende Piperazinverbindung unter Verwendung von Prozeduren bekannt im Stand der Technik vorzugsweise unter Ver wendung einer katalytischen Hydrierung. Beispielsweise kann die Hydrierung realisiert werden durch Kombinieren des Pyrazinreaktanten mit einem Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Solvens bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C. Geeignete Katalysatoren schließen ein Palladium- auf- Kohle, Platinmetall, Platinoxid und dergleichen. Ein bevorzugter Katalysator ist Platinoxid. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion schließen ein Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder eine Mischung von Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
  • Das Stickstoffatom auf dem resultierenden Piperazinreaktanten kann alkyliert werden unter Verwendung von Prozeduren, die im Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise kann der Piperazinreaktant umgesetzt werden mit Halo (C1- C4) alkyl oder Halomethylpyridin, wie z.B. Methyliodid oder Chloromethylpyridin. Bevorzugte Halosubstituenten schließen ein Chloro, Bromo oder Iodo. Die Reaktion wird durchgeführt bei Temperaturen von von etwa 0°C bis 60°C in einem geeignet inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Säure- Quenchers. Ein bevorzugter Säure- Quencher ist Kaliumcarbonat. Typische Lösungsmittel schließen eine Mischung von protischen und aprotischen Lösungsmitteln ein, wie z.B. Acetonitril und Wasser. Die Lösungsmittelwahl ist nicht kritisch solange das eingesetzte Lösungsmittel inert für die voranschreitende Reaktion ist und die Reaktanten hinreichend in Lösung gehalten sind, um die gewünschte Reaktion durchzuführen.
  • Alternativ kann der alkylierte Piperazinreaktant hergestellt werden unter Verwendung der reduktiven Aminierung. Beispielsweise kann der Piperazinreaktant wie oben hergestellt umgesetzt werden mit einem Aldehyd (beispielsweise 3- Pyridincarboxylaldehyd, Ethanal, Propanal) oder einem Keton in der Gegenwart eines reduzierenden Agens und einer Säure. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt in einem alkoholischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Typische reduzierende Agenzien schließen ein Natriumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen. Ein bevorzugtes reduzierendes Agens ist Natriumcyanoborhydrid. Typische Säuren schließen ein irgendwelche protische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Eine bevorzugte Säure ist Essigsäure.
  • Der intermediäre Reaktant
    Figure 00370001
    kann auch hergestellt werden mit der folgenden Formel 2:
    Figure 00370002
    wobei:
    V0 und V1 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1- C6- Alkyl oder Hydroxy (C1-C6) alkyl darstellen;
    V2 Wasserstoff ist, eine Amino- schützende Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00370003
    wobei:
    V3 gleich - (CH2)t- V3' ist;
    t gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    V3' Aryl, - O-Aryl oder - S- Aryl ist;
    V4 Wasserstoff oder eine Amino- Schutzgruppe ist; f, h und j jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; g und i unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    V5 - CH2-, - CHV5'-, oder - CV5'V5'- ist;
    V6 - CH2-, - CHV6', - CV6'V6'- ist;
    V7 - CH2-, - CHV7', oder - CV7'V7'- ist;
    wobei jeweils V5', V6' und V7' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, Hydroxy, C1- C6- Alkyl, Halo (C1- C6) alkyl, Hydroxy (C1- C6) alkyl, C1- C6- Alkoxy, C1- C6-Alkylthio, Amino oder Cyano;
    T und W unabhängig voneinander - S-, - S (O) - , - S (O)2- , - O- , - NH- oder - (V9) - sind; und
    V9 C1- C6- Alkyl, Aryl (C1- C6) alkyl, Aryl oder Acyl ist unter den Bedingungen, dass; g und i nicht beide 0 sein können;
    die Summe von f, g, h, i und j 2, 3, 4 oder 5 sein muss;
    falls VS gleich - CV5'V5'- ist, dann muss V6 - CH2- oder - CHV6'- sein; und V7 muss -CH2- oder - CHV7'- sein;
    falls V6 - CV6'V6'- ist, dann muss V5 - CH2- oder - CHV5'- sein; und V7 muss - CH2- oder - CHV7'- sein;
    falls V7 gleich - CV7'V7'- ist, dann muss V5 - CH2- oder - CHV5'- sein; und V6 muss -CH2- oder - CHV6'- sein;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Verbindungen der Formel 3 können hergestellt werden in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema II: Reaktionsschema II
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    wobei V4, V3, V0, V1, V5, T, V6, W, V7, f, g, h, i, j, definiert sind wie sie oben für Formel 2 sind, einschließend ihrer Definitionen von V3, t, V5', V6', V7' und V9',
    VA eine Amino- Schutzgruppe ist; und
    U in Reaktion 1 - 3 oben die Gegenwart einer Doppelbindung repräsentiert beispielsweise zwischen V5 und V6, V5 und V5, V7 und V6 und dergleichen, wobei g gleich 0 ist, h gleich 0 ist und f gleich 2 ist bzw. i gleich 0 ist.
  • Das Reaktionsschema II oben wird realisiert durch Durchführen der Reaktionen 1-3 (oder 1 - 5) in sequenzieller Reihenfolge. Sobald eine Reaktion vollständig ist kann die intermediäre Verbindung isoliert werden, falls gewünscht, und zwar durch Prozeduren, die im Stand der Technik bekannt sind, beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert werden und dann durch Filtration isoliert werden, oder das Reaktionslösungsmittel kann entfernt werden durch Extraktion, Eindampfen oder Abgießen. Die intermediäre Verbindung kann weiter aufgereinigt werden, falls gewünscht, und zwar durch übliche Techniken wie z.B. Kristallisierung oder Chromatografie über festen Matrizen wie z.B. Silicagel oder Aluminiumoxid, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
  • Reaktion II.1 wird typischerweise durchgeführt durch Aktivieren der Carboxylsäuregruppe unter Verwendung von beispielsweise DCC oder einem gemischten Anhydrid wie z.B. Isobutyl, gefolgt von der Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin mit der Formel NV0V1, wobei V0 und V1 wie oben für Formel (2) definiert sind. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Säure-Quenchers bei einer Temperatur von von etwa - 20°C bis etwa 25°C, um das korrespondierende Amin herzustellen. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen ein Ether sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorzugsweise wird diese Reaktion durchgeführt in der Gegenwart eines Säure- Quenchers wie z.B. eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin. Das durch diese Reaktion erhaltene Amid kann isoliert werden oder des Weiteren umgesetzt werden wie in Reaktion II.2 oben gezeigt.
  • Die Reaktion II.2 wird typischerweise durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung erhalten von Reaktion II.1 unter Verwendung der Prozeduren, die im Detail beschrieben werden in Comprehensive Organic Synthesis, "Heteroatom Manipulation", Barry M. Trost, ed., volume 6, Seiten 736 - 746, (1991). Im Allgemeinen wird ein geeignet substituierter monocyclischer Ring umgesetzt mit einem Aldehyd, beispielsweise Formaldehyd oder Trichloroacetaldehyd in der Gegenwart einer Säure. Diese Säure kann als Lösungsmittel verwendet werden. Typische Säuren schließen ein Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Ein Co-Lösungsmittel kann optional zur Reaktionsmischung hinzugegeben werden. Die Wahl des Co- Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange als das Co- Lösungsmittel, das eingesetzt wird, inert für die voranschreitende Reaktion ist und die Reaktanten hinreichend aufgelöst sind, um die gewünschte Reaktion durchzuführen. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion schließen ein halogenierte Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Alternativ kann der Aldehyd erzeugt werden in situ unter Verwendung von beispielsweise Dimethoxymethan und einer geeigneten Säure.
  • In Reaktion II.3 wird die Verbindung von Reaktion II.2 reduziert, um eine gesättigte heterocyclische Verbindung wie oben dargestellt bereitzustellen. Die katalytische Hydrierung ist ein bevorzugtes Verfahren der Reaktion. Typische Katalysatoren schließen ein Palladiumkatalysatoren, Rhodiumkatalysatoren (beispielsweise Rhodium oder Aluminium) und Rheniumkatalysatoren. Bevorzugte Katalysatoren schließen ein Palladium- auf-Kohle. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen ein die C1- C4- Alkohole, Tetrahydrofuran, Essigsäure in Alkohol, Ethylacetat und dergleichen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt unter einer Atmosphäre von Wasserstoff von etwa 1000 bis etwa 4000 psi bei einer Temperatur von von etwa 25°C bis ungefähr 150°C. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt unter einer Atmosphäre von Wasserstoff von von etwa 2000 bis etwa 3000 psi bei einer Temperatur von von ungefähr 50°C bis 100°C. Der Katalysator wird üblicherweise in einer Menge eingesetzt, die von etwa äquimolaren Anteilen bis etwa einem zwölffachen Überschuss (bezogen auf das Gewicht) des Reaktanten reicht, vorzugsweise in einem etwa sechs- bis zehnfachen Überschuss (bezogen auf das Gewicht) des Katalysators relativ zum Substrat gesehen.
  • Die Reaktionen II-4 und II.5 können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (3) herzustellen, welche mit Verbindungen der Formel (2) korrespondieren, wobei
    Figure 00420001
    V3 und V4 wie oben für Formel (2) definiert sind, einschließend ihre Definitionen für V3' und t.
  • Die Reaktion II.4 ist eine Standardamino- Entschützungsreaktion unter Verwendung von Prozeduren und Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, um das korrespondierende Amin herzustellen, das dann in Reaktion II.5 verwendet wird. Chemische Entschützungs- Prozeduren sind bevorzugt. Beispielsweise kann die Verbindung isoliert von II.3 entschützt werden unter Verwendung von Trimethylsilyliodid (TMSI) in einem aprotischen Solvens oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von von etwa 10°C bis 60°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von von etwa 20°C bis 40°C. Typische Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Acetonitril, Trichlorethan und dergleichen ein.
  • In der Reaktion II.5 wird das Epoxid hergestellt in Reaktion A.5 oben, in welchem O3 der Reaktion A.5 ersetzt wird durch V3 umgesetzt mit einer Verbindung isoliert von Reaktion II.4 in einer alkoholischen Lösung mit einer Temperatur von von etwa 20°C bis 100°C. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch solange als das eingesetzte Lösungsmittel inert für die voranschreitende Reaktion ist und die Reaktanten hinreichend in Lösung gehalten sind, um die gewünschte Reaktion durchzuführen. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion schließen die Alkohole ein, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80°C durchgeführt.
  • Die Verbindung isoliert von Reaktion II.5 kann optional entschützt werden, um eine Verbindung der Formel (3) bereitzustellen, wobei VA Wasserstoff ist.
  • Das Epoxid eingesetzt in Reaktion II.5 kann synthetisiert werden unter Verwendung des Reaktionsschemas A oben, in welchem Q3 von Schema A durch V3 ersetzt wird.
  • Der Carbonsäurereaktant der Formel (IB)
    Figure 00430001
    der im Reaktionsschema I verwendet wird, ist in diesem Ausmaß nicht kommerziell verfügbar, kann aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Genauer gesagt, kann dieser Reaktant durch weitere Substitution und / oder Oxidation kommerziell verfügbarer carbocyclischer oder heterocyclischer Verbindungen hergestellt werden. Zum Beispiel können carbocyclische oder heterocyclische Verbindungen der Formel
    Figure 00440001
    unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik oxidiert werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel
    Figure 00440002
    können mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid oder Kaliumpermanganat bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis 200°C in einem gegenseitig inerten Lösungsmittel wie Wasser oder Diphenylether umgesetzt werden.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IB) beinhaltet das Schützen von geeignet substituierten carboxylierten carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen mit einer Carboxyschutzgruppe, und dann weiterem Substituieren der carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe unter Verwendung bekannter Verfahren. Die Carboxyschutzgruppe kann dann unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik entfernt werden, um den gewünschten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) zur Verfügung zu stellen.
  • Der Begriff „Carboxyschutzgruppe", wie in der Beschreibung verwendet, betrifft Substituenten der Carboxygruppe, die normalerweise verwendet werden, um die Carboxyfunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung reagieren. Beispiele solcher Carboxyschutzgruppen umfassen Methyl, p-Nitrobenzyl, p- Methylbenzyl, p- Methoxybenzyl, 3,4- Dimethoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 2,4,6- Trimethoxybenzyl, 2,4,6- Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'- Dimethoxybenzhydryl, 2,2', 4,4'- Tetra methoxybenzhydryl, t- Butyl, t- Amyl, Trityl, 4- Methoxytrityl, 4,4'- Dimethoxy- trityl, 4,4', 4"- Trimethoxytrityl, 2- Phenylprop- 2- yl, Trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2- Trichloroethyl, b- (Di (n- butyl) methylsilyl) ethyl, p- Toluolsulfonsäureethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1- (Trimethylsilylmethyl) prop- 1- en- 3- yl und ähnliche Gruppen. Ein bevorzugtes Verfahren zum Schützen der Carboxygruppe umfasst die Umsetzung der Carboxygruppe in eine Amidgruppe und anschließender Hydrolisierung des Amids zurück zu dem gewünschten Carboxysubstituenten. Weitere Beispiele dieser Gruppen können E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 5, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5 entnommen werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Schützen der Carboxygruppe umfasst die Säureaktivierung der Carboxygruppe, gefolgt von der Bildung eines Amids. Zum Beispiel kann die Carboxygruppe zu einem Acylhalid, Acylanhydrid, Acylimidazol und ähnlichen Verbindungen umgesetzt werden, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säurefängers, um eine aktivierte Carboxygruppe auszubilden. Ein kommerziell verfügbares Säurechlorid wird typischerweise verwendet und macht die Verwendung weiterer Säureaktivierung überflüssig. Bevorzugte Säurefänger sind die Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, Methylenchlorid oder Ähnlichen ausgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Die Wahl des Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert zur Reaktion ist und die Reaktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Die aktivierte Carboxygruppe wird dann mit einem Amin, R11- NH2, z.B. Anilin, in einem aprotischen Mittel umgesetzt, um einen Amidreaktanten
    Figure 00450001
    zur Verfügung zu stellen, welcher dann nach bekannten Verfahren weiter substituiert werden kann.
  • Der Amidreaktant
    Figure 00460001
    kann weiter durch Orthodeprotonierung der Gruppe substituiert werden
    Figure 00460002
    um das korrespondierende Anion herzustellen, gefolgt von einer Reaktion mit einer Reihe von Reagenzien, wie Alkylhaliden oder Halogenierungsmitteln wie Brom. Der Amidreaktant wird im Allgemeinen zwei Mal deprotoniert unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer im Vergleich zum Amidreaktanten starken Base wie n- Butyllithium oder sec- Butyllithium, optional in der Gegenwart eines metallkoordinierenden Mittels wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA). Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt, vorzugsweise ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Ähnliche, bei einer Temperatur von ungefähr - 78°C bis ungefähr 25°C.
  • Die resultierende Verbindung kann dann unter Verwendung bekannter Verfahren hydrolysiert werden, um den gewünschten substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) zur Verfügung zu stellen. Beispielsweise umfasst eine geeignete Hydrolyse, dass der Amidreaktant einer starken Mineralsäure, organischen Säure oder einer Mineralsäure / organischen Mischung bei einer Temperatur von ungefähr 100°C bis ungefähr 160°C ausgesetzt wird. Typische Säuren, die in dieser Reaktion Verwendung finden, umfassen Bromsäure, Essigsäure, Salzsäure und Ähnliche. Ein geschlossenes System kann wahlweise zur Beschleunigung der Reaktionsrate eingesetzt werden.
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung der substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) umfasst die Diazotierung von Anilin, gefolgt vom Quenchen des resultierenden Diazoniumsalzes. Genauer gesagt, wird die Aminogruppe des Anilinreaktanten in ein Diazoniumsalz durch Reaktion mit Wasserstoffnitrit umgesetzt. Wasserstoffnitrit kann in situ durch die Behandlung von Natriumnitrit mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei oder unter 5°C durchgeführt. Das Diazoniumsalz wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Reagenz gequencht, um das gewünschte substituierte aromatische System zur Verfügung zu stellen. Repräsentative Quenchmittel umfassen Wasser, Cyanid, Halogen, wässrige Schwefelsäure und Ähnliche. Typischerweise wird die Reaktion erhitzt, um die gewünschte Reaktion zu erleichtern.
  • Aus dem Stand der Technik sind eine Reihe von Reaktionen bekannt, die dazu verwendet werden können, die gewünschten Substitutionen auf den carbocyclischen oder heterocyclischen Ringen herzustellen. Beispielsweise sind eine Reihe aromatischer elektrophiler und nukleophiler Substitutionsreaktionen in den Kapiteln 11 und 13 von March. J. "Advanced Organic Chemistry, " 3. Edition, Wiley, 1985, ausgeführt.
  • Zudem können die Verbindungen der Formel (IB) durch Carboxylierung einer geeignet substituierten carboxylischen oder heterocyclischen Verbindung hergestellt werden. Die Carboxylierung kann durch eine Reihe verschiedener Reagenzien dargestellt werden. Zum Beispiel können carbocyclische oder heterocyclische Reagenzien mit Phosgen reagieren, Oxalylchlorid, Harnstoffhydrochlorid oder N, N- Diethylcarbamoylchlorid in der Gegenwart von Friedel- Crafts Katalysatoren. Eine Abwandlung dieses Verfahrens umfasst die Reaktion des carboxylischen oder heterocyclischen Reagenzes mit Alkylthiochlorformat (RSCOCl), oder einem Carbamoylchlorid (H2NCOCl), um jeweils ein Amid und einen Thiolester herzustellen. Das Amid und der Thiolester können hydrolisiert werden, um die gewünschte Carboxygruppe zur Verfügung zu stellen. March, bei 491.
  • Beispiele von Friedel- Crafts Katalysatoren umfassen die Lewis- Säuren, wie Aluminiumbromid (AlBr3), Aluminiumchlorid (AlCl3), Eisen (III)chlorid (FeCl3), Bortrichlo rid (BCl3), Bortriflorid (BF3) und Ähnliche. Siehe auch March. J., "Advanced Organic Chemistry", 3. Edition, Wiley, 1985; Olah, "Friedel- Crafts and Related Reactions", Interscience, New York, 1963 - 1965; und Olah, "Friedel- Crafts Chemistry", Wiley, New York, 1973.
  • Zusätzlich können die Chinolincarboxylsäurereaktanten hergestellt werden durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit Glycerin unter Verwendung einer Skraup- Reaktion offenbart in Bradford, L. et al., J. Chem. Soc., 1947, S. 437. Beispielsweise kann 3- Aminobenzoesäure umgesetzt werden mit Glycerin in der Gegenwart eines oxidierenden Agens wie z.B. m- Nitrobenzensulfonsäure oder Natrium- m-nitrobenzensulfonat in einer 60 - 75 %igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure, um das gewünschte Carboxy- substituierte Quinolin bereitzustellen. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt bei einer Temperatur von von etwa 35°C bis zur Rückflusstemperatur und zwar für eine bis sechs Stunden, vorzugsweise von von etwa 50°C bis Rückflusstemperatur für zwei bis vier Stunden.
  • Die resultierenden Reaktanten können dann reduziert oder hydriert werden unter Verwendung von Prozeduren, die im Stand der Technik bekannt sind. Siehe z.B. March, bei 700. Eine bevorzugte Prozedur involviert die katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Kombinieren des Quinolincarboxylsäurereaktanten mit Wasserstoffgas in der Gegenwart eines Katalysators. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium- auf- Kohle. Typische Lösungsmittel geeignet für die Verwendung in diese Reaktion schließen ein irgendwelche organische Lösungsmittel wie z.B. Ethylacetat. Die Lösungsmittelwahl ist nicht kritisch, solange das eingesetzte Lösungsmittel inert für die voranschreitende Reaktion ist. Die Reaktion wird im Allgemeinen substanziell vollständig abgelaufen sein nach etwa 1 bis 24 Stunden, wenn sie bei einer Temperatur in der Größenordnung von von etwa 25°C bis etwa 100°C durchgeführt wird.
  • Die folgenden Herstellverfahren und Beispiele illustrieren Aspekte der Erfindung.
  • Abkürzungen wie die Begriffe Schmelzpunkt, nukleare magnetische Resonanzspektren, Elektronenimpaktmassenspektrum, Felddesorptionsmassenspektrum, schnelles Atombombardementmassenspektrum, Infrarotspektren, ultraviolette Spektren, Elementaranalyse, Hochdruckflüssigkeitschromatografie und Dünnschichtchromatografie sind jeweils m.p. NMR, EIMS, MS (FD), MS (FAB), IR, UV, Analyse, HPLC und TLC. Zudem werden die wichtigen und nicht alle beobachteten Absorptionsmaxima der IR- Spektren aufgelistet.
  • In Zusammenhang mit den NMR- Spektren werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Singulet (s), Doublet (d), Doublet eines Doublets (dd), Triplet (t), Quartett (q), Multiplet (m), Doublet eines Multiplets (dm), breites Singulet (br.s), breites Doublet (br.s), breites Triplet (br.t) und breites Multiplet (br.m). J zeigt die Kopplungskonstante in Hertz (Hz). Falls nicht anderweitig beschrieben, beziehen sich NMR- Daten auf die freie Base der zu untersuchenden Verbindung.
  • Die NMR- Spektren wurden mit einem Bruker Corp. 270 MHz- Instrument oder einem General Electric QE- 300 300 MHz- Instrument gemessen. Die chemischen Shifts werden als delta- Werte ausgedrückt (ppm feldabwärts von Tetramethylsilan). MS (FD) - Spektren wurden auf einem Varian- MAT 731- Spektrometer unter Verwendung eines Kohlenstoffdendritemittenten aufgenommen. EIMS- Spektren wurden auf einem CEC 21- 110- Instrument von Consolidated Electrodynamics Corporation aufgenommen. MS (FAB) - Spektren wurden auf einem VG ZAB- 3- Spektrometer gemessen. IR-Spektren wurden mit einem Perkin- Elmer 281- Instrument gewonnen. UV- Spektren wurden mit einem Cary 118- Instrument gemessen. TLC wurde auf E. Merck Silicagelplatten ausgeführt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
  • Herstellverfahren 1
  • A. [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]- 2- [3'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-hydroxy- 4'- phenyl]butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Eine Lösung von (1'S- (1'R*, 1R*)]- 1- [1'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- (phenyl) ethyl]oxiran und [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*) ]- decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid in absolutem Ethanol wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde reduziert zur Trockne unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Gradient des Eluenten von 10 - 50 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 6,47 g eines chremefarbenen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 75
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,29 (s, 9H), 1,25 - 2,05 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 11H), 2,85 - 3,10 (m, 3H), 3,24 (br.s, 1H), 3,82 (br.s, 1H), 3,98 (br.s, 1H), 4,99 (br.s, 2H), 5,16 - 5,18 (m, 1H), 5,80 (br.s, 1H), 7,05 - 7,38 (m, 10H).
    IR (CHCl3) : 3600 - 3100 (br.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 cm-1.
    MS (FD) : m / e 536 (M+).
  • B. [3S- (3R*, 4aR*, 8aR* 2'S*, 3'R*)]- 2- [3'- Amino- 2'- hydroxy- 4'- phenyl]butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Eine schnell rührende Suspension von 6,37 g (11,91 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 1A und 1,2 g von 10 % Palladium- auf-Kohle in 200 ml an absolutem Ethanol wurden unter einer Atmosphäre von Wasserstoff platziert. Nach etwa 48 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert durch Celite und reduziert zur Trockne unter vermindertem Druck, um 5,09 g der gewünschten in der Überschrift bezeichneten Verbindung bereitzustellen. Diese Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,33 (s, 9H), 1,40 - 1,95 (m, 10H), 2,25 - 2,48 (m, 2H), 2,59 - 2,75 (m, 3H), 2,80 - 3,40 (m, 7H), 3,75 - 3,90 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 5H).
    IR (CHCl3) : 3600 - 3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 cm-1.
    MS(FD) : m / e 402 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 2
  • A. 2R- N (Benzyloxycarbonyl) amino- 3- naphth- 2- ylthiopropansäure
  • Zu einer Lösung von 1,28 g (8,00 mmol) von Naphthalin- 2- thiol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 1,77 g (8,16 mmol) von 60 % Natriumhydrid unter Stickstoff hinzugefügt. Nach ungefähr 15 Minuten Rühren wurde eine Lösung aus N (Benzyloxycarbonyl) serin- β- lacton in 20 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Die Reakti onsmischung reagierte für ungefähr eine Stunde bei Raumtemperatur und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 0,5 N Natriumbisulfat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels Flash- Chromatografie aufgereinigt, um 2,08 g eines schwach gelben Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 68 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 3,42- 3,61 (br.m, 2H), 5,53- 5,76 (br.s, 1H), 4,85- 5,08 (br.m, 2H), 5,54- 5,76 (br.s, 1H), 7,06- 7,97 (m, 12H).
    [α]D- 55,72° (c 1,0, MeOH).
    IR (KBr) : 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 cm-1.
    MS (FD) : m / e 381 (M+), 381 (100).
    Analyse für C20H19NO4S:
    Berechnet: C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67;
    Gefunden: C, 66,22; N, 5,04; N, 3,86.
  • B. 3R- 1- Diazo- 2- oxo- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4- (naphth- 2- ylthio) butan
  • Zu einer kalten (- 30°C) Lösung von 15,38 g (40,3 mmol) der in Präparation 2A genannten Verbindung in 230 ml Ethylacetat wurden langsam 5,62 ml (40,3 mmol) Triethylamin unter Stickstoff mittels einer Spritze hinzugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurden dann 7,84 ml (60,5 mmol) Isobutylchlorformat mittels einer Spritze hinzugefügt. In einem separaten Gefäß wurden vorsichtig 10 g von N (Methyl) - N (nitro) - N (nitroso) - guanidin zu einer zweiphasigen Mischung aus 170 ml Diethylether und 170 ml einer 5N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, was in einer starken Gasbildung resultierte. Nachdem diese Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wurde die organische Phase von der wässrigen Phase auf Kaliumhydroxid dekantiert und getrocknet. Diese Diazomethanbildung und Addition wurde unter Verwendung der gleichen Mengen an Diethylether und Natriumhydroxid und 30 g von N (Methyl) - N (nitro) - N (nitroso) - guanidin wiederholt. Der resultierende Diazomethanreaktant wurde dann zu einer wie oben hergestellten gemischten Anhydridlösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung in der Kälte abreagiert (- 30°C) für ungefähr 20 Minuten. Als diese Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde Stickstoff durch die Lösung geblasen, unter Verwendung einer feuerpolierten Pasteurpipette, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen und anschließend wurde die Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Laufmittel von 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid) um 13,62 g eines gelben Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 83 %
    1H NMR (CDCl3) : δ 3,32 - 3,46 (m, 2H), 4,40 - 4,67 (m, 1H), 5,00 - 5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,86 (m, 12H).
  • C. 3R- 1- Chlor- 2- oxo- 3- N- (benzyloxycarbonyl)amino- 4- (naphth- 2- ylthio) butan
  • Ein kurzer Einschuss (ungefähr 2 Sekunden) von nicht wässriger Salzsäure (Gas) wurde durch eine kalte (- 20°C) Lösung von 13,62 g (33,59 mmol) der Verbindung des Herstellverfahrens 2B in 230 ml Diethylether durchgeleitet, was in der Freisetzung eines Gases resultierte. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei darauf geachtet wurde, dass kein Überschuss an Salzsäure hinzugefügt wurde. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels Flash- Chromatografie (Laufmittel von 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12,05 g eines schwach gefärbten Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 87 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 3,41 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,18 (AB q, J = 41,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J = 12 Hz, J = 10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24- 7,85 (m, 12H).
    [α]D- 80,00° (c 1,0, MeOH).
    IR (CHCl3) : 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm-1.
    MS (FD) : m / e 413 (M+), 413 (100).
    Analyse für C22H20NO3SCl:
    Berechnet: C, 63,84; H, 4,87; N, 3,38;
    Gefunden: C, 64,12; H, 4,95; N, 3,54.
  • D. [3R- (3R*, 4S*)]- 1- Chlor- 2- hydroxy- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4-(naphth- 2- ylthio) butan
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 530 mg (1,28 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 2C in 10 ml Tetrahydrofuran und einem ml Wasser wurden 73 mg (1,92 mmol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Lösung auf einen pH von 3 gebracht unter Verwendung von 10 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und 500 μl einer 5N Salzsäurelösung. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels radialer Chromatografie (Laufmittel ist Methylenchlorid) aufgereinigt, um 212 mg eines gefärbten Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 40 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 3,40 (s, 2H), 3,61- 3,71 (m, 2H), 3,97- 3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br.s, 1H), 7,21- 7,83 (Komplex, 12H).
    MS (FD) : m / e 415 (M+), 415 (100).
    [α]D- 47,67° (c 0,86, MeOH).
    IR (CHCl3) : 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm-1.
    Analyse für C22H22NO3ClS:
    Berechnet: C, 63,53; H, 5,33; N, 3,37;
    Gefunden: C, 63,72; H, 5,60; N, 3,64.
  • E. [1'R- (1R*, 1S*)] - 1- [(1'-N- Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-(naphth- 2- ylthio) ethyl] oxiran
  • Eine Lösung von 31 mg (0,55 mmol) Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 190 mg (0,46 mmol) der Verbindung des Herstellverfahrens 2D in 6 ml einer 1:2 Ethanol / Ethylacetatlösung hinzugefügt. Nachdem die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Wasser / Methylenchlorid überführt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand herzustellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (Laufmittel 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 172 mg eines leicht gefärbten Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 99 %
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (br.s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25-7,85 (Komplex, 12H).
    [α]D- 125,42° (c 0,59, MeOH).
    MS (FD) : m / e 379 (M+), 379 (100).
    IR (CHCl3) : 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm-1.
    Analyse für C22H21NO3S:
    Berechnet: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69;
    Gefunden: C, 69,41; H, 5,53; N, 3,64.
  • F. [2S- (2R*, 2'R, 3'S*)] - 1- [2'- Hydroxy- 3'- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 4'-(naphth- 2- ylthio) butyl] piperidin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung von 0,51 g (1,34 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 2E und 0,26 g (1,41 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 4C in 25 ml Isopropanol wurden auf 55°C für ungefähr 48 Stunden erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um das Rohmaterial herzustellen. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (4 mm Platte; Laufmittel 10 % Aceton in Methylenchlorid) und 104 mg eines weißen Schaums zur Verfügung gestellt.
    Ausbeute: 14 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,29 (s, 9H), 1,44- 1,82 (m, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,01 (br.s, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,72-7,83 (m, 4H).
    MS (FD) : m / e 563 (M+).
  • G. [2S- (2R*, 2'S, 3'S*) ] - 1- [2'- Hydroxy- 3'- amino- 4'- (naphth- 2-ylthio) butyl] piperidin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 1,05 g (0,18 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 2F in 10 ml 30 %iger Bromsäure in Essigsäure wurde für ungefähr eine Stunde abreagiert. Die resultierende Reaktionsmischung wurde konzentriert, drei Mal azeotrop mit Toluol destilliert, wieder in Methanol gelöst, das jeweils 4,5 ml Diethylamin und Ammoniumhydroxid enthält und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (1 mm Platte; Laufmittel 3 % Methanol in Methylenchlorid, das 1 % Essigsäure enthält), um 64 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 80 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,29 (s, 9H), 1,52- 1,73 (m, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,31- 2,43 (m, 2H), 2,75- 3,04 (m, 5H), 3,17 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 6,22 (br.s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,73- 7,82 (m, 4H).
    MS (FD) : m / e 430 (M+).
  • Herstellverfahren 3
  • A. 2S- N- (Benzyloxycarbonyl) - 2- pyrrolidincarboxylatpentafluorphenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 30 g (0,12 mol) von 2S- N (Benzyloxycarbonyl) - 2-pyrrolidincarbonsäure und 25,8 g (0,14 mol) Pentafluorphenol in 450 ml Tetrahydrofuran wurden 27,7 g (0,14 mol) 1- (3- Dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbo- diimid (EDC) auf einmal hinzugefügt und anschließend 150 ml Methylenchlorid.
  • Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa vier Stunden zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion substanziell vervollständigt war, wie durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Rückstand lieferte. Dieser Rückstand wurde in 500 ml an Ethylacetat aufgelöst und nacheinander mit Wasser, Kaliumcarbonat, 1N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um einen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde in Hexan aufgelöst und mit Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 45,95 g der gewünschten in der Unterüberschrift angegebenen Substanz bereitzustellen.
    Ausbeute: 92 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,95- 2,15 (m, 2H), 2,20- 2,35 (m, 1H), 2,35- 2,50 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 2H), 4,65- 4,75 (m, 1H), 5,02- 5,30 (m, 2H), 7,20- 7,45 (m, 5H).
  • B. 2S- N- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin- 2- N (t- butyl) carboxamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 45,90 g (0,111 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 3A in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde langsam 100 ml (0,952 mmol) an t- Butylamin hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa eine Stunde umgesetzt und dann mit 1000 ml an Methylenchlorid verdünnt und anschließend nacheinander mit 1N Kaliumcarbonat, 1N Salzsäure, 1N Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann über einen Pfropfen gefiltert unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexan, um 37,74 g der gewünschten Verbindung bereitzustellen, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,95- 1,50 (m, 9H), 1,70- 2,40 (m, 4H), 3,30- 3,60 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 4,95- 5,35 (m, 2H), 5,65 (br.s, 0,5H), 6,55 (br.s, 1H), 7,20- 7,50 (m, 5,5H).
  • C. 2S- Pyrrolidin- 2- N- (t-Butyl) carboxamid
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung des Herstellverfahrens 3B (2,71 g, 8,9 mmol) wurde substanziell entschützt wie im Detail in Präparation 1B dargestellt unter Verwendung von 500 mg an 10 %igem Palladium- auf- Kohle und Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in 200 ml an Ethanol.
    Ausbeute: 1,53 g (100 %).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,35 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,76- 1,90 (m, 1H), 2,00- 2,15 (m, 1H), 2,58 (br.s, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,55- 3,65 (m, 1H), 7,45 (br.s, 1H).
  • D. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)]- 1- [3'-N- (Benzyloxycarbonyl) - amino- 2'-hydroxy-4'-phenyl]pyrrolidin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 122 mg (0,72 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 3C und 200 mg (0,68 mmol) an [1S- (1R*, 1'R*) ]- 1-[ (1'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- phenyl) ethyl]oxiran in 10 ml an Methanol wurden über Nacht gerührt. Wenn die Reaktion substanziell vollständig war, wie durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde aufgereinigt unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Gradient des Eluenten von 2- 4 % Methanol in Methylenchlorid), um 232,2 mg eines klaren amorphen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 55 %.
    [α]D - 56,97° (c = 0,27, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,33 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,80- 3,00 (m, 3H), 3,15- 3,30 (m, 1H), 3,65- 3,75 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,86 (br.d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,15- 7,40 (m, 10H).
    IR (CHCl3) : 3700- 3100 (br.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 cm-1.
    MS (FD) : m / e 468 (M+, 100)
  • E. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)]- 1- [3'- Amino- 2'- hydroxy- 4'-phenylbutyl]pyrrolidin- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung des Herstellverfahrens 3D (222 mg, 0,47 mmol) wurde substanziell entschützt wie im Detail in Präparation 1B dargestellt unter Verwendung von 67 mg an 10 % Palladium- auf- Kohle und Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in 15 ml an Ethanol. Die gewünschte Verbindung wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatografie (Eluent von 10 % Isopropanol in Methylenchlorid enthaltend 0,75 % Ammoniumhydroxid), um 80 mg eines cremefarbenen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 51 %.
    [α]D - 55,26° (c = 0,23, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,80- 3,70 (m, 25H), 6,90- 7,40 (m, 6H).
    IR (CHCl3) : 3692, 3600-3200 (br.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049, 882 cm-1.
    MS (FD) : m / e 334 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 4
  • A. 2S- N- (t- Butoxycarbonyl) piperidin- 2- carboxylsäure
  • Eine Lösung an 1,64 g an Natriumcarbonat in 15 ml an Wasser wurde zu einer kalten (0°C) Lösung an 2,0 g (15,5 mol) an 2S- Piperidincarboxylsäure in 50 ml an Dioxan hinzugegeben. Nach etwa 10 Minuten wurden 3,7 g (17,0 mol) an Di- t- butyldicarbonat der Mischung hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa sechs Stunden weiter umgesetzt, auf ein Viertel des Originalvolumens aufkonzentriert und dann angesäuert auf einen pH von 2 unter Verwendung von 1M Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne reduziert, um 2,67 g eines weißen kristallinen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 75 %.
    [α]D - 55,26° (c = 0,23, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,20- 1,80 (m, 15H), 2,15- 2,30 (m, 1H), 2,85- 3,10 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,70- 5,00 (m, 1H).
    IR (CHCl3) : 3700-1800 (br.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 cm-1.
    MS (FD) : m / e 229 (M+, 100).
    Analyse für C27H37N3O4:
    Berechnet: C, 57,63; H, 8,35; N, 6,11;
    Gefunden: C, 57,90; H, 8,35; N, 6,19.
  • B. 2S- N- (t- Butoxycarbonyl) piperidin- 2- carboxylat, pentafluorophenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 2,53 g (11,03 mol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 4A und 2,34 g (12,7 mol) der Pentafluorobenzoesäure in 50 ml an Tetrahydrofuran wurden 2,42 g (12,7 mol) an EDC gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa zwei Stunden umgesetzt. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid wieder aufgelöst und nacheinander mit Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne unter vermindertem Druck redu ziert, um 3,85 g eines klaren Öls bereitzustellen, welches sich beim Stehenlassen verfestigte.
    Ausbeute: 88 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,20- 1,90 (m, 15H), 2,30- 2,40 (m, 1H), 2,90- 3,15 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 5,05- 5,35 (m, 1H).
  • C. 2S- N- (t- Butoxycarbonyl) piperidin- 2- N- t-butylcarboxamid
  • Zu eine kalten (0°C) Lösung an 3,8 g (9,6 mmol) der in der Unterüberschrift von Herstellungsverfahren 4B genannten Verbindung in 200 ml an Methylenchlorid wurden langsam 2,54 ml (24,0 mmol) an t- Butylamin hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa vier Stunden zur Reaktion gebracht und anschließend unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde wieder aufgelöst in Methylenchlorid und dann nacheinander mit 1 M Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Verwendung von Säulenchromatografie aufgereinigt (Gradient des Eluenten von 10- 20 % Ethylacetat in Hexan), um 2,52 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 92 %.
    [α]D - 41,47° (c = 0,506, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,10- 1,70 (m, 15H), 2,20- 2,35 (m, 1H), 2,65- 2,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,62 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3) : 3600-3300 (br.), 2978, 2945, 2869, 1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cm-1.
    MS (FD) : m / e 284 (M+, 100).
    Analyse für C15H28N2O3:
    Berechnet: C, 63,35; H, 9,92; N, 9,85;
    Gefunden: C, 63,10; H, 9,66; N, 9,92.
  • D. 2S- Piperidin- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 1,0 g (3,5 mol) der in der Unterüberschrift von Herstellungsverfahren 4C genannten Verbindung und 3,5 ml an Trifluoressigsäure in 25 ml an Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur für etwa zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und einmal in ein azeotropes Gemisch mit Toluol überführt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann aufgeteilt zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 641 mg der in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
    Ausbeute: 99 %.
    [α]D - 22,45° (c = 0,95, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,20- 1,50 (m, 12H), 1,51- 1,62 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,75- 1,88 (m, 1H), 1,90- 2,00 (m, 1H), 2,60- 2,72 (m, 1H), 2,98- 3,10 (m, 2H), 6,63 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3) : 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230, 1129, 1110, 852 cm-1.
    MS (FD) : m / e 184 (M+, 100).
  • E. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)]- N- [3'- (N- Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-hydroxy- 4'- phenyl]butylpiperidin- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 195 mg (1,06 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellungsverfahren 4D und 300 mg (1,01 mmol) von [1S-(1R*, 1'R*)]- 1- [(1'- N (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- phenyl) ethyl]oxiran in 10 ml an Isopropanol wurde bei 55°C für etwa acht Stunden gerührt. Wenn die Reaktion substanziell vervollständigt war, wie sich durch TLC zeigte, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatografie (Gradient des Eluenten von 1- 5 % Isopropanol in Methylenchlorid).
    Ausbeute: 395 mg (81 %).
    [α]D - 55,64° (c = 0,22, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,32 (s, 9H), 1,45- 1,90 (m, 6H), 2,25- 2,50 (m, 2H), 2,70- 3,20 (m, 5H), 3,30- 3,40 (m, 1H), 3,75- 4,05 (m, 2H), 4,95- 5,10 (m, 3H), 6,15 (br.s, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H.
    IR (CHCl3) : 3700- 3100 (br.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 cm-1.
    MS (FD) : m / e 402 (M+, 100).
  • F. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)]- N- [3'- Amino- 2'- hydroxy- 4'-phenyl]butylpiperidin- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung von Herstellverfahren 4E (371 mg, 0,77 mmol) wurde substanziell entschützt wie im Detail im Herstellverfahren 1B beschrieben und zwar unter Verwendung von 110 mg an 10 % Palladium- auf- Kohle und Wasserstoffgas in 20 ml an Ethanol, um 260 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 97 %.
    [α]D - 64,92° (c = 0,39, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,35 (s, 9H), 1,45- 1,90 (m, 6H), 2,25- 2,35 (m, 1H), 2,50- 2,90 (m, 5H), 3,00- 3,40 (m, 3H), 3,85- 3,98 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,15- 7,38 (m, 5H).
    IR (CHCl3) : 3693, 3650- 3100 (br.), 2943, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 cm-1.
    MS (FD) : m / e 348 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 5
  • A. Pyrazin- 2- N- (t-butyl) carboxamid
  • Zu einer Aufschlämmung von 50 g (0,403 mol) von Pyrazin- 2- carbonsäure in 600 ml an Tetrahydrofuran und 100 ml an Dimethylformamid wurden 65,9 g (0,407 mol) an Carbonyldiimidazol hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 50°C umgesetzt, bis die Gasentwicklung zum Stoppen kam. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt worden war, wurden 73,5 g (1,00 mol) an t- Butylamin langsam hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa 30 Minuten umgesetzt, unter vermindertem Druck aufkonzentriert, in 500 ml an Methylenchlorid wieder aufgelöst und dann nacheinander mit Wasser, Salzsäure (pH 2), gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, 1M Kaliumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um 68,5 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 95 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,51 (s, 9H), 7,73 (br.s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).
  • B. (+/-) - Piperazin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Mischung von 68,5 g (0,382 mol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 5A, 70 g (0,308 mol) an Platinoxid in 186 ml an Ethanol wurde über Nacht bei 40°C unter Wasserstoffatmosphäre (60 psi) erhitzt. Das resultierende Rohmaterial wurde filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 65 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 95 %.
    MS (FD) : m / e 185 (M+, 100).
  • C. (+/-) - 4- (Pyrid- 3'- ylmethyl) piperazin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Zu einer Lösung an 5,0 g (0,027 mol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 5B in 160 ml einer 1:1- Mischung an Wasser und Acetonitril wurden 18,65 g (0,135 mol) als Kaliumcarbonat gegeben. Die resultierende Mischung wurde heftig gerührt während der Zugabe von 4,43 g (0,027 mol) an 3-Chloromethylpyridin- hydrochlorid und dann über Nacht zur Reaktion gebracht. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, in einer Lösung von 20 % Isopropanol in Chloroform aufgeschlämmt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann aufkonzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 5 % Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Ammoniumhydroxid), um 1,34 g eines klaren gelben Öls bereitzustellen.
    Ausbeute: 18 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,10 (s, 9H), 1,89- 2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,57- 2,74 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 6,71 (br.s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (m, 1H) 8,26 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 cm-1.
    MS (FD) : m / e 276 (M+, 100).
  • D. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)] - 1- [2'- Hydroxy- 3'- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 4'-phenylbutyl]- 4- (pyrid- 3"- ylmethyl) piperazin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 0,377 g (1,27 mmol) von [1S- (1R*, 1'R*) ]- 1- [ (1'- N-Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- phenyl) ethyl]oxiran und 0,350 g (1,27 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 5C in 12 ml an Isopropanol wurden bei 45°C umgesetzt und zwar für etwa 48 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und anschließend aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um ein Rohmaterial bereitzustellen. Dieses Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (6 mm Platte; Gradient des Eluenten von 5- 10 % Isopropanol in Methylenchlorid), um 120 mg von Isomer A und 68 mg von Isomer B bereitzustellen.
    Ausbeute: insgesamt 26 %.
    Isomer A:
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,33 (s, 9H), 2,26- 2,89 (m, 13H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,79-3,95 (m, 3H), 4,73 (br.s, 1H), 4,97 (br.s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,14- 7,29 (m, 6H) 7,57 (m, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,53 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029, 909 cm-1.
    MS (FD) : m / e 573 (M+, 100).
  • E. [2S- (2R*, 2'S*, 3'R*)] - 1- [2'- Hydroxy- 3'- amino- 4'- phenyl)butyl- 4-(pyrid- 3"- ylmethyl)piperazin- 2- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 0,062 g (0,11 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 5D (Isomer A) wurde für etwa 90 Minuten in 1,5 ml einer Lösung von 30 % Bromwasserstoffsäure in Essigsäure gerührt. Die resultierende Mischung wurde aufkonzentriert, dreimal in eine azeotrope Mischung mit Toluol gebracht, erneut aufgenommen in Methanol enthaltend 1 ml jeweils von Diethylamin und Ammoniumhydroxid und anschließend aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (2 mm Platte; Gradient des Eluenten von 15- 25 % Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Ammoniumhydroxid), um 13 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 28 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,33 (s, 9H), 2,36- 3,21 (m, 15H), 3,47 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 6H) 7,57 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
    MS (FD) : m / e 440 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 6
  • A. [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)]- 1- [3'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- hydroxy- 4'-phenylthiobutyl]- 4- [pyrid- 3"- ylmethyl]piperazin- 2- N- t- butylcarboxamid [Isomer B]
  • Eine Lösung von 596 mg (1,81 mmol) von [1S- (1R*, 1'S*) )- 1- [1'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- (phenylthio) ethyl] oxiran und 500 mg (1,81 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 5C in 15 ml an Isopropanol wurde erhitzt auf 43°C für etwa 48 Stunden. Die Reaktion wurde überwacht unter Verwendung von TLC (10 % Isopropanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Ammoniumhydroxid; Isomer A: Rf = 0,7; Isomer B: Rf = 0,6). Wenn die Reaktion substanziell voll ständig abgelaufen war, wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (6 mm Platte; Gradient des Eluenten von 5- 15 % Isopropanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Ammoniumhydroxid), um 200 mg von Isomer A in Form eines hellbraunen Schaums und 119 mg eines cremefarbenen Schaums (Isomer B) bereitzustellen.
  • Isomer A:
  • Ausbeute: 18 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,31 (s, 9H), 2,25- 2,62 (m, 7H), 2,78- 2,95 (m, 2H), 2,98- 3,08 (m, 1H), 3,10- 3,25 (m, 2H), 3,40- 3,55 (m, 2H), 3,72- 3,85 (m, 1H), 3,90- 4,00 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,01 (br.s, 1H), 7,10- 7,40 (m, 11H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H).
    MS (FD) : m / e 606 (M+, 100).
    Analyse für C33H43N5O4S:
    Berechnet: C, 65,42; H, 7,15; N, 11,56;
    Gefunden: C, 65,38; H, 7,27; N, 11,36.
  • Isomer B:
  • Ausbeute: 11 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,33 (s, 9H), 2,25- 2,85 (m, 8H), 3,20- 3,32 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,78- 3,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,30- 5,38 (m, 1H), 7,10- 7,42 (m, 12H), 7,55- 7,85 (m, 2H), 8,50- 8,60 (m, 2H).
    MS (FD) : m / e 606 (M), 497 (100).
    HR MS (FAB) für C33H44N5O4S:
    Berechnet: 606,3114;
    Gefunden: 606,3141.
  • B. [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*) ]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- amino- 4'- phenylthiobutyl]- 4-[pyrid- 3"- ylmethyl]piperazin- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Eine Lösung von 110 mg (0,18 mmol) des Isomers B des Herstellverfahrens 6A in 5 ml an 30 % Bromwasserstoff in Essigsäure wurden bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde wieder aufgenommen in 4 ml an Ammoniumhydroxid. Die resultierende Lösung wurde viermal mit 10 ml Portionen einer 10 %igen Lösung von Isopropanol in Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (2 mm Platte; Gradient des Eluenten von 10- 30 % Ethanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Ammoniumhydroxid) um 65 mg eines hellgelben Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 72 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,25 (s, 9H), 2,25- 2,78 (m, 7H), 3,00- 3,32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,60- 3,75 (m, 1H), 4,18- 4,35 (m, 1H), 6,90- 7,65 (m, 9H), 8,40- 8,60 (m, 2H).
    MS (FD) : m / e 473 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 7
  • A. (3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)1- 2- [3'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-hydroxy- 4'- (naphth- 2- ylthio)]butyldecahydroisoquinolin- 3- N- (t-butyl) carboxamid
  • Eine Lösung wurde hergestellt enthaltend 165 mg (0,40 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Zwischenstufe von Herstellverfahren 2E und 94 mg (0,43 mmol) von 3- (1- N (t- Butyl) amino- 1- oxomethyl) octahydro- (2H) - isoquinolin in 5 ml an Ethanol. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man bei 80°C für etwa 19 Stunden reagieren. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (Eluent von 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 103 mg eines cremefarbenen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 42 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,10- 1,73 (m, 20H), 2,13- 2,31 (m, 2H), 2,44- 2,53 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,86- 2,97 (m, 1H), 3,52 (br.s, 2H), 4,02 (br.s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 7.25- 7,83 (Komplex, 13H).
    MS (FD) : m / e 629 (M+), 138 (100).
    [α]D - 92,45° (c 1,06, MeOH).
    IR (CHCl3) : 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 cm-1.
    Analyse für C35N47N3O4S:
    Berechnet: C, 69,98; H, 7,67; N, 6,80;
    Gefunden: C, 69,86; H, 7,78; N, 6,58.
  • B. [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [3'- amino- 2'- hydroxy- 4'-(naphth- 2-ylthio)]butyldecahydroisoquinolin- 3- N- (t- butyl) carboxamid
  • Eine Lösung wurde hergestellt enthaltend 50 mg (0,081 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Zwischenstufe von Herstellverfahren 7A und 1 ml einer 38 %igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man bei Raumtemperatur für ungefähr 1 Stunde reagieren und sie wurde dann konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgeschlämmt mit Toluol und anschließend konzentriert unter vermindertem Druck, um 61 mg der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Zwischenstufe bereitzustellen. Diese Verbindung wurde roh verwendet ohne Aufreinigung in Beispiel 9.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,14 (s, 1H), 1,17- 2,07 (Komplex, 15H), 2,66- 2,87 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,36- 4,47 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,39- 7,90 (Komplex, 7H).
    MS (FD) : 483 (M+), 483 (100).
  • Herstellverfahren 8
  • A. 2R- 2- N (Benzyloxycarbonyl)amino- 3-phenylthiopropansäure
  • Das gewünschte Intermediat wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das im Verfahren 2A detailliert beschrieben ist, hergestellt unter Verwendung von 13,1 ml (127 mmol) Thiophenol, 4,6 g (117 mmol), 60 % Natriumhydridlösung und 25,6 g (116 mmol) L- N (Benzyloxycarbonyl) - serin β- Lacton und 450 ml Tetrahydrofuran und ergab einem Rückstand. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenlaufmittel von 0- 2 % Essigsäure in einer Mischung von 4:1 Methylenchlorid / Ethylacetat) aufgereinigt und stellte 27,9 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung.
    Ausbeute: 72 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,55- 7,18 (m, 10H), 5,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,55- 3,30 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm-1.
    MS (FD) : m / e 332, 288, 271, 181.
    Analyse für C17H17NO4S:
    Berechnet: C, 61,61; H, 5,17; N, 4,23;
    Gefunden: C, 61,69; H, 5,22; N, 4,47.
  • B. 3S- 1- Diazo- 2- oxo- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Verfahren 2B beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 12,1 g (37 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 8A, 5,09 ml (37 mmol) Triethylamin, 7,13 ml (55 mmol) Isobutylchlorformat, 146 mmol einer Diazomethanlösung, wobei ein Rückstand zur Verfügung gestellt wurde. Die Diazomethanlösung wurde unter Verwendung von 100 ml Diethylether, 150 ml einer Lösung von 5N Natriumhydroxid und 21 g (146 mmol) N (Methyl) - N (nitro) - N (nitroso) - Guanidin wie in dem Herstellverfahren 2B hergestellt. Dieser Rückstand wurde Verwendung einer Flash- Chromatografie (Gradientenlaufmittel 0- 5 % Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt und resultiert in einem gelben Öl.
    Ausbeute: 73 %
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,50- 7,19 (m, 10H), 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50- 4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6 Hz, 1H).
    IR ( KBr) : 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm-1.
    MS / FD) : m / e 356, 328, 242.
  • C. 3R- 1- Chlor- 2- oxo- 3- N- (benzyloxycarbonyl)amino- 4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte Verbindung wurde im Wesentlichen gemäß dem Verfahren, das in dem Verfahren 2C beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 22,3 g (63 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 8B und kleinen Mengen Salzsäure (Gas) in 400 ml Diethylether, wobei 21 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung gestellt wurden. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,50- 7,15 (m, 10 H), 5,56 (dd, J = 2, 6,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,48- 3,23 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm-1.
    MS (FD) : m / e 363 (M+).
    Analyse für C18H18NO3SCl:
    Berechnet: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85;
    Gefunden: C, 59,57; H, 5,09; N, 4,13.
  • D. [2S- (2R*, 3S*)] - 1- Chlor- 2- hydroxy- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das in dem Verfahren 2D beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 21 g (58 mmol) der Verbindung aus dem Herstellverfahren 8C und 2,4 g (63 mmol) Natriumborhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran, wobei ein Rückstand resultierte. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash- Chromatografie aufgereinigt (Gradientenlaufmittel von 0- 2 Methanol in Methylenchlorid), gefolgt von einer Flash-Chromatografie (Gradientenlaufmittel von 0- 2 % Ethylacetat in Chloroform), um dann aus Methylenchlorid bei - 78°C umkristallisiert, 8,3 g der genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 39 %.
    1H NMR (CDCl3) : d 7,47- 7,19 (m, 10H), 5,22- 5,03 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,01- 3,89 (m, 2H), 3,75- 3,58 (m, 2H), 3,32 (d, J = 4 Hz, 2H).
    IR (KBR) : 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 cm-1.
    MS (FD) : m / e 366 (M+), 119.
    Analyse für C18H20NO3SCl:
    Berechnet: C, 59,09; H, 5,51; N, 3,83;
    Gefunden: C, 59,03; H, 5,50; N, 3,96.
  • E. (1'R- (1R*, 1S*)] - 1- [(1'- N- Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-phenylthio) ethyloxiran
  • Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das in dem Verfahren 2E beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 8,3 g (23 mmol) der im Herstellverfahren 8D genannten Verbindung, 1,4 g (25 mmol) Kaliumhydroxid in 400 ml Ethanol, was in einem Rückstand resultierte. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash- Chromatografie aufgereinigt (Gradientenlaufmittel 0- 2 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 6,4 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 85 %
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,45- 7,15 (m, 10H), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77- 3,62 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm-1.
    MS(FD):m/e329.
    Analyse für C32H45N3O4S:
    Berechnet: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25;
    Gefunden: C, 65,48; H, 5,82; N, 4,29.
  • F. 3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [3'- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 2'-hydroxy- 4'- (phenyl)thio] butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in dem Verfahren 2F beschrieben ist, unter Verwendung von 6,3 g (19 mmol) der im Herstellverfahren 8E beschriebenen Verbindung, 5 g (21 mmol) [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*) ] - Decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid in 300 ml Ethanol, wobei ein Rückstand zur Verfügung gestellt wurde. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash- Chromatografie aufgereinigt (Gradientenlaufmittel 0-20 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 4,3 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 40 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,41- 7,11 (m, 10H), 5,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,08- 3,90 (m, 2H), 3,40 (d, J = 6, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,95- 2,85 (m, 1H), 2,62- 2,45 (m, 2H), 2,28- 2,15 (m, 2H), 2,05- 1,88 (m, 2H), 1,78- 1,10 (m, 7H), 1,29 (s, 9H).
    IR (KBr) : 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738, 694 cm-1.
    MS (FD) : m / e 568 (M+), 467.
    Analyse für C32H45N3O4S:
    Berechnet: C, 67,69; H, 7,99; N, 7,40;
    Gefunden: C, 67,64; H, 8,20; N, 7,45.
  • G. [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [3'- amino- 2'- hydroxy- 4'-(phenyl)thio] butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in dem Verfahren 2G beschrieben ist, unter Verwendung von 1 g (1,8 mmol) der in dem Herstellverfahren 8F genannten Verbindung und 40 ml von 30 % Bromwasserstoffsäure in Essigsäurelösung, mit der Ausnahme, dass das Rohmaterial in 30 ml Methanol aufgelöst wurde. Zur resultierenden Lösung wurden 2 ml Diethylamin und 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid hinzugefügt und anschließend die Mischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Rückstand zur Verfügung gestellt wurde. Dieser Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat gelöst. Die resultie renden Phasen wurden getrennt und die organische Phase nacheinander gewaschen mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalz, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash- Chromatografie aufgereinigt (Gradientenlaufmittel 0- 10 % Methanol in Chloroform (enthaltend 3 Tropfen Ammoniumhydroxid pro 1000 ml Chloroform)), um 0,54 g eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 71 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,41- 7,16 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 3,78- 3,70 (m, 1H), 3,45- 3,38 (m, 1H), 3,03- 2,84 (m, 3H), 2,38- 2,20 (m, 3H), 2,00- 1,05 (m, 12H), 1,33 (s, 9H).
    IR (KBr) : 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737, 691 cm-1.
    MS (FD) : m / e 434 (M+), 293.
  • Herstellverfahren 9
  • A. 3- Methoxy- N-phenylbenzamid
  • Eine Lösung von 13, 4 ml (147 mmol) Anilin in 30,7 ml Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung hinzugefügt, die 25,1 g (147 mmol) 3- Methoxybenzoylchlorid in Methylenchlorid enthält. Die resultierende Reaktionsmischung reagierte ungefähr 30 Minuten und wurde dann mit 1M Natriumbicarbonat verdünnt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase nacheinander mit Wasser, 1M Natriumhydroxid und dann Kochsalz gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne reduziert, um 31,6 g eines fast weißen Feststoffs herzustellen.
    Ausbeute: 95 %.
  • B. 3- Methoxy- 2- methyl- N- phenylbenzamid
  • Zu einer kalten (- 70°C) Lösung von 4,54 g (20 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung und 5,11 g (44 mmol) TMEDA in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 26,9 ml einer 1,56M Lösung aus n- Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf - 15°C erwärmt und für ungefähr 45 Minuten gerührt, wobei ein gelber Schleim ausgebildet wurde. Dieser Schleim wurde dann auf -70°C abgekühlt und 2,89 g (20 mmol) Methyliodid hinzugefügt, was in der Ausbildung eines weißen Präzipitats resultierte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösungen gewaschen. Die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen, der durch Umkristallisation mittels einer Lösung von 2:1 Ethylacetat / Hexan in 4,00 g Nadeln ergab.
    Ausbeute: 99 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,36 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 6,90- 7,70 (m, 8H).
    IR (CHCl3) : 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 cm-1.
    MS (FD) : m / e 241 (M+, 100).
    Analyse für C15H15NO2:
    Berechnet: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80;
    Gefunden: C, 74,65; H, 6,29; N, 5,82.
  • C. 3- Hydroxy- 2- methylbenzoesäure
  • Eine Mischung aus 1,21 g (5,00 mmol) der im Herstellverfahren 9B genannten Verbindung, 35 ml von 5N Salzsäure und 20 ml einer 30 %igen Lösung aus Bromwasserstoff in Essigsäure wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen und dann mittels 0,5N Natrumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase unter Verwendung von 5N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus dieser wässrigen Phase unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen, welcher nach zwei Konzentrationen aus Hexan in 750 mg eines weißen Feststoffs resultierte.
    Ausbeute: 98 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,26 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 9,55 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3) : 3600- 2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 cm-1.
    MS (FD) : m / e 152 (M+, 100).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,30;
    Gefunden: C, 63,18; H, 5,21.
  • Alternativ kann die gewünschte oben genannte Verbindung durch den Zusatz von 22,6 g (0,33 mol) Natriumnitrit in kleinen Mengen zu einer gekühlten (- 10°C) Lösung von 45 g (0,30 mol) 3- Amino- 2- methylbenzoesäure und 106 g (58 ml; 1,08 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 400 ml Wasser hergestellt werden, wobei eine Temperatur unter 7°C eingehalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für ungefähr 30 Minuten bei - 10°C gerührt, in eine Lösung aus 240 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1,2 l Wasser gegossen und dann langsam auf 80°C erhitzt (eine starke Gasentwicklung entsteht zwischen den Temperaturen bei 40- 60°C). Als die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die genannte Verbindung fünfmal mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 500 ml einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung vereint. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die im Titel genannte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert (500 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde mittels zwei Kristallisationsschritten aus einer Mischung von Ethylacetat / Chloroform aufgereinigt, um 23,2 g eines leicht orangen Pulvers zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 52 %.
  • Herstellverfahren 10
  • A. 2- Ethyl- 3- methoxy-N- phenylbenzamid
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das detailliert in Verfahren 9B beschrieben wird, hergestellt und zwar unter Verwendung von 13,5 ml (21 mmol) an 1,56M n- Butyllithium, 2,27 g (10,0 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9A, 2,56 g (22,0 mmol) von TMEDA und 1,56 g (10,0 mmol) Ethyliodid in 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt durch Rekristallisation aus einer 3:1- Lösung an Ethylacetat / Hexan, um 1,57 g an Nadeln bereitzustellen.
    Ausbeute: 62 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10- 7,45 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,95 Hz, 1H).
    MS (FD) : m / e 255 (M+, 100).
    Analyse für C16H17NO2:
    Berechnet: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49;
    Gefunden: C, 75,39; H, 6,72; N, 5,43.
  • B. 2- Ethyl- 3- hydroxybenzoesäure
  • Eine Lösung enthaltend 180 mg (0,71 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 10A, 3 ml an 5N Salzsäure und 3 ml einer 30 %igen Lösung an Bromwasserstoffsäure / Essigsäure wurden für 20 Stunden in einer versiegelten Phiole bei 155°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung gelten Phiole bei 155°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung verdünnt mit Ethylacetat und Wasser. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde einmal mit Wasser extrahiert und anschließend basisch gemacht auf einen pH von 11 unter Verwendung von 0,5N Natriumhydroxid. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde wieder angesäuert auf einen pH von 1 unter Verwendung von 5N Salzsäure. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus der wässrigen Schicht extrahiert unter Verwendung von Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend aufkonzentriert, um 103 mg eines hellroten Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 88 %.
    1H NMR (Aceton- d6) : δ 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,00- 7,15 (m, 2H), 7,32- 7,36 (m, 1H), 8,48 (br.s, 1H).
    MS (FD) : m / e 166 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 11
  • A. 2- Fluoro- 3- methoxy- N-phenylbenzamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit der Prozedur, die im Detail in Herstellverfahren 9B beschrieben wird und zwar durch Zugabe einer Lösung von 3,15 g (10,0 mmol) an N-Fluorobenzensulfonimid in 5 mL an Tetrahydrofuran zu einer Lösung enthaltend 13,5 ml (21,0 mmol) an 1,56M n- Butyllithium, 2,27 g (10,0 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9A und 2,56 g (22,0 mmol) an TMEDA in 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde zweimal umkristallisiert aus einer 2:1- Lösung an Ethylacetat / Hexan und dann des Weiteren aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (6 mm, 0,5 Ethylacetat in Methylenchlorid), um 540 mg eines cremefarbenen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 22 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 3,94 (s, 3H), 7,05- 7,80 (m, 8H), 8,35- 8,50 (m, 1H).
    MS (FD) : m / e 245 (M+, 100).
  • B. 2- Fluoro- 3- hydroxybenzoesäure
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit der Prozedur, die im Detail im Herstellverfahren 9C beschrieben wird, unter Verwendung einer Lösung an 255 mg (1,02 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 11A, 3 ml an 5N Salzsäure und 5 ml an 30 %iger Lösung an Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, um 134 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 86 %.
    1H NMR (Aceton- d6) : δ 7,05- 7,50 (m, 5H).
    MS (FD) : m / e 156 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 12
  • A. 4- N- (Phenyl) carbamoylpyridin
  • Eine Lösung an 22,8 ml (250 mmol) an Anilin in 104,5 ml (750 mmol) an Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung von 44,5 g (250 mmol) an 4- Chloroformylpyridiniumhydrochlorid in 500 ml an Chloroform gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und anschließend für 2 Stunden rückflussgekocht. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 600 ml an Wasser verdünnt, was in der Ausbildung eines Niederschlags resultierte. Nach Zugabe von 200 ml Isopropanol zu der Mischung wurden die resultierenden Schichten abgetrennt und die organische Schicht wurde sequenziell mit 0,1N Natriumhydroxid gewaschen, mit Wasser und dann mit Salzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und anschließend konzentriert unter vermindertem Druck bei 70°C, um einen weißen Feststoff mit einer braunen Tönung bereit zustellen. Dieser Feststoff wurde mit 200 ml an Ethylacetat gewaschen, um 38,9 g der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
    Ausbeute: 78 %.
  • B. 4- N- (Phenol) carbamoylpyridine- N-oxid
  • Zu einer heißen (85- 90°C) Lösung an 19,8 g (100 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung in Herstellverfahren 12A in 60 ml an Eisessig wurden langsam 51 ml an Wasserstoffperoxid hinter einer Explosionsschutzwand hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 4 Stunden bei 90°C umgesetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, verdünnt in etwa 60 ml einer Mischung von Isopropanol und Chloroform und anschließend auf einen pH von 12 basisch gemacht. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um einen schwach gelblichen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde mit 250 ml an Methylenchlorid pulverisiert und zur Trockne reduziert, um 15,95 g eines cremefarbenen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 75 %.
  • C. 2- Chloro- 4- N- (phenyl) carbamoylpyridin
  • Zu einer Lösung von 20 g (97,0 mmol) an Phosphorpentachlorid in 27 ml (289 mmol) an Phosphoroxychlorid wurden 14,4 g (67,2 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 12B gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 130°C erhitzt und für etwa 40 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde wieder aufgenommen in 80 ml an Wasser und anschließend verdünnt mit 80 ml einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung, was in der Ausbildung eines gelben Niederschlags resultierte. Der Niederschlag wurde isoliert durch Filtration, aufgelöst in 250 ml heißen Ethanols und dann heiß filtriert, um eine dunkelgelbe Lösung bereitzustellen. Diese Lösung wurde aufkonzentriert unter vermindertem Druck, auf etwa 160 ml und dann erneut heißfiltriert, bevor etwa 50- 60 ml an Wasser hinzugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und die gewünschte Verbindung wurde isoliert durch Umkristallisation, um 8,0 g von blassgelben und weißen Nadeln bereitzustellen.
    Ausbeute: 51 %.
  • D. 2- Methoxy- 4- N- (phenyl) carbamoylpyridin
  • Zu einer Aufschlämmung von 4,09 g (18,0 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 12C in 30 ml an Methanol wurden 2,92 g (42,0 mmol) Natriummethoxid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde rückflussgekocht für etwa 18 Stunden, abgekühlt und konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit kaltem Benzol pulverisiert, um 1,9 g eines Feststoffs bereitzustellen. Die Analyse dieses Feststoffs zeigte, dass die Reaktion nicht vollständig verlaufen war, so dass weitere 10,01 g (144 mmol) an Natriummethoxid zu dem Feststoff in Methanol hinzugegeben wurden. Die resultierende Reaktionsmischung wurde in Methanol rückflussgekocht für 15 Stunden und identisch aufgearbeitet, um 300 mg eines Feststoffs bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatografie (2 mm Platte; Eluent von 40 % Ethylacetat in Hexan) gefolgt von Umkristallisation aus heißem Hexan, um 140 mg der gewünschten Verbindung bereitzustellen.
  • Ausbeute: 3 %.
  • E. 2- Methoxy- 3- methyl- 4- N- (phenyl) carbamoylpyridin
  • Die in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, welches detailliert in Herstellverfahren 9B beschrieben wird, hergestellt, unter Verwendung von 260 mg (1,17 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 12D, 404 ml (2,68 mmol) von TMEDA, 1,78 ml (2,68 mmol) an n- Butyllithium und 329 ml (5,61 mmol) an Methyliodid in 2 ml an Tetrahydrofuran. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (2 mm Platte; Eluent von 40 % Ethylacetat in Hexan), gefolgt von Um kristallisierung aus heißem Hexan, um 140 mg der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
  • F. 3- Methyl- 2- pyridon- 4- carboxylsäure
  • Eine Aufschlämmung von 150 mg (0,598 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 12E in 4 ml an 5N Salzsäure (wässrig) wurde rückflussgekocht für etwa fünf Stunden. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein gelbes Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde in 15 ml Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung wurde auf einen pH von 8 eingestellt unter Verwendung von Kaliumhydroxid und anschließend verdünnt mit 10 ml an Toluol. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde angesäuert auf einen pH von 3,5 unter Verwendung von 5N Salzsäurelösung und anschließend konzentriert unter vermindertem Druck, um einen gelben Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde in 2 ml an heißem Ethanol aufgeschlämmt und durch einen Wattestöpsel filtriert. Das Filtrat wurde dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 130 ml eines Feststoffs bereitzustellen. Der Feststoff wurde mit 5 ml heißer 10 %iger Essigsäure in Ethylacetat gewaschen, um 17 ml eines Feststoffs bereitzustellen, der dann in Ethanol kristallisiert wurde, um 6,8 ml der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
    Ausbeute: 6 %.
  • Herstellverfahren 13
  • 2,6- Dichloro- 3-hydroxybenzoesäure
  • Chlorgas (20 g; 282 mmol) wurde langsam durch eine kalte (- 70°C) Lösung an 20 g (145 mmol) an 3- Hydroxybenzoesäure in 100 ml an Methanol geblubbert und zwar unter Stickstoff, was in einem Temperaturanstieg auf etwa - 5°C resultierte. Die Reaktionsmischung wurde erneut abgekühlt und nach etwa 30 Minuten wurde das Chlorgas mit Stickstoff verdängt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur aufgewärmt und mit 100 ml an Wasser verdünnt. Die gewünschte genannte Ver bindung wurde isoliert durch Umkristallisieren, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus 90 ml an Wasser gefolgt von Umkristallisation aus 250 ml an Benzol enthaltend 10 ml an Aceton aufgereinigt, um 4,8 g der gewünschten genannten Verbindung bereitzustellen.
    Ausbeute: 16 %.
  • Herstellverfahren 14
  • 2- Chloro- 3- hydroxybenzoesäure
  • Chlorgas (10,3 g; 147 mmol) wurde langsam durch eine kalte Lösung an 20 g (145 mmol) an 3- Hydroxybenzoesäure in 100 ml an Methanol geblubbert und zwar unter Stickstoff, während die Temperatur unter - 60°C gehalten wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde das Chlorgas mit Stickstoff verdängt und die Reaktionsmischung ließ man zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehen und sie wurde mit 100 ml an Wasser verdünnt. Die gewünschte genannte Verbindung wurde isoliert durch Umkristallisation, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus 50 ml an Wasser gefolgt von Umkristallisation aus 1300 ml an Benzol enthaltend 10 ml an Aceton aufgereinigt, um die gewünschte genannte Verbindung bereitzustellen.
  • Herstellverfahren 15
  • A. 2- Methyl- 3- methoxybenzoatmethylester
  • Eine Aufschlämmung von 306 mg (2,00 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9C, 1,06 ml (20,0 mmol) an Methyliodid und 1,38 g (10,0 mmol) an Kaliumcarbonat in 8 ml an Aceton wurde für etwa 3 Stunden rückflussgekocht. Da die Reaktion nicht vollständig verlaufen war, wurden weitere 2 ml (37,7 mmol) an Methyliodid, 2 g (14,5 mmol) an Kaliumcarbonat und 10 ml an Aceton der Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach Rückflusskochen der Mischung für etwa 16 Stunden wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde dann konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 188 mg an Material bereitzustellen, von dem 88 % das gewünschte Produkt darstellte.
  • B. 2- Methyl- 3- methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 116 mg (4,86 mmol) an Lithiumhydroxid in 1 ml an Wasser wurde zu einer Lösung von 175 mg (0,97 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 15A in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde schnell gerührt. Wenn die Reaktion vollständig komplett verlaufen war, wie sich durch TLC zeigte, wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde wieder aufgelöst mit 10 ml an Hexan, 25 ml an Wasser und 3 ml an 1N Natriumhydroxid. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann auf einen pH von 1 unter Verwendung von 1M Salzsäure angesäuert. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 73 mg der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
  • Herstellverfahren 16
  • A. 2- Butyl- 3- methoxy- N- phenylbenzamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, welches detailliert in Herstellverfahren 9B beschrieben wird, unter Verwendung von 11,95 ml an 1,51M von n- Butyllithium in Hexan (18,04 mmol), 1,95 g (8,95 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9A, 2,19 g (18,89 mmol) an TMEDA und 1,60 g (9,45 mmol) Butyliodid in 30 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (4 mm Platte; Eluent von 15 % Ethylacetat in Hexan), um 83 mg eines klaren, farblosen Öls bereitzustellen.
    Ausbeute: 3,5 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,89 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,11- 7,22 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,59 (m, 2H).
    IR (CHCl3) : 3691, 3619, 3424, 3024, 3010, 2963, 2874, 1679, 1602, 1580, 1517, 1459, 1437, 1315, 1265, 1177, 1055, 877 cm-1.
    MS (FD) : m / e 283 (M+, 100).
  • B. 2- Butyl- 3- hydroxybenzoesäure
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannten Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, wie es detailliert in Herstellverfahren 10B beschrieben wird, hergestellt unter Verwendung von 80 mg (0,28 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 16A in 2 ml an 5N Salzsäure und 2 ml an 30 %iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, um 44 mg eines rohren Materials bereitzustellen, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    Ausbeute: 60 % (bestimmt durch 1H NMR).
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,96 (t, J = 8,09 Hz, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,85 Hz, 1H).
  • Herstellverfahren 17
  • A. 3- Methoxy- 2- propyl- N- phenylbenzamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, welches detailliert in Herstellverfahren 9B beschrieben wird, hergestellt und zwar unter Verwendung von 2,5 g (11,0 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9A, 2,81 g (24,2 mmol) an TMEDA, 15,23 ml (23,13 mmol) an n- Butyllithium und 1,33 g (11,0 mmol) an Allylbromid in 30 ml an Tetrahydrofuran, um 2,5 g des Rohmaterials bereitzustellen. Dieses Material wurde aufgelöst in 30 ml an absolutem Ethanol in der Gegenwart von 0,5 g an 10 % Palladium- auf- Kohle und die resultierende Mischung wurde umgesetzt unter Wasserstoffatmosphäre für etwa 12 Stunden. Die Mischung wurde dann über Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert und vermindertem Druck, um ein oranges Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (6 mm Platte; Eluent von 10 % Ethylacetat in Hexan), um 438 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 15 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,94 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,06 Hz, 1 Ei), 7,00 (d, J = 7,39 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,69 (br.s, 1H).
  • B. 3- Hydroxy- 2- propylbenzoesäure
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren, welches detailliert in Herstellverfahren 10B beschrieben wird, hergestellt und zwar unter Verwendung von 438 mg (1,62 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 17A in 7 ml an 5N Salzsäure und 7 ml an 30 %iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, um einen braunen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus heißem Toluol aufgereinigt, um 84 mg eines braunen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 29 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,01 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,28 Hz, 1H).
    IR (KBr) : 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 1458, 1412, 1341, 1296, 1278, 1223, 1174, 1086, 929, 815, 752 cm-1.
    MS (FD) : m / e 180 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 18
  • A. 2- Isopropyl- 3- methoxybenzonitril
  • Zu einer Mischung von 2,76 g (0,115 mol) an Magnesium in 75 ml an Diethylether wurden langsam 24,31 g (0,143 mol) an Isopropyliodid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man solange reagieren, bis das gesamte Magnesium verbraucht war. Dann wurde eine Lösung von 15,0 g (0,92 mol) an 2,3-Dimethoxybenzonitril in 75 ml an Diethylether über neun Minuten hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht zur Reaktion gebracht bei Raumtemperatur und anschließend für vier Stunden rückflussgekocht. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und die obere Schicht wurde in gesättigtes Ammoniumchlorid und Eis dekantiert. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde sequenziell gewaschen mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser, und einer verdünnten Salzsäurelösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und dann aufkonzentriert, um eine oranges Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert (5 Inch Vigreux- Säule; 0,2 mm Hg), um 6,25 g eines orangen Öls bereitzustellen.
    Ausbeute: 39 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,37 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 3,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,04 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H).
    IR (CHCl3) : 3690, 3617, 3019, 2968, 2939, 2841, 2228, 1577, 1470, 1457, 1440, 1387, 1363, 1265, 1100, 1070, 1045, 878 cm-1.
    MS (FD) : m / e 175 (M+, 100).
  • B. 3- Hydroxy- 2- isopropylbenzoesäure
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren hergestellt, welches detailliert in Herstellverfahren 10B beschrieben wird, und zwar unter Verwendung von 330 mg (1,88 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 18A in 2 ml an 5N Salzsäure und 30 % Bromwasserstoffsäure in Essigsäure. Das Rohprodukt wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (2 mm Platte; Eluent von 3 % Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Essigsäure), um 125 mg eines rosafarbenen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 37 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,40 (d, J = 6,92 Hz, 6H), 3,62 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,55 Hz, 1H).
    IR (CHCl3) : 3599, 3025, 2965, 2876, 1695, 1603, 1584, 1466, 1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1166, 1148, 1086, 1057, 926 cm-1.
    MS (FD) : m / e 180 (M+, 100).
    Analyse für C10H12O3:
    Berechnet: C, 66,65; H, 6,71;
    Gefunden: C, 66,53; H, 6,84.
  • Herstellverfahren 19
  • 3- Methylisonicotinsäure
  • Zu einer heißen Lösung (155°C) von 10,7 g (0,1 mol) 3,4- Lutidin in 100 ml Diphenylether wurden 18 g (0,16 mol) Selendioxid in Portionen zugegeben. Nach etwa 20 Minuten wurde die Reaktion auf 185°C erhitzt und umgesetzt für etwa 30 Minuten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung verdünnt mit Wasser und filtriert. Das Filtrat wurde extrahiert mit Chloroform und die Chloroformextrakte wurden dann konzentriert unter vermindertem Druck, um 6,0 g eines blassbraunen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 44 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,43 (s, 3H), 7,61 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
    13C NMR (CDCl3) : δ 17,91, 123,21, 132,81, 138,15, 148,12, 152,71, 167,89 ppm. IR (KBr) : 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1387, 1303, 1278, 1235, 1100, 1072, 850 cm-
    MS (FD) : m / e 138 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 20
  • 5- Quinolincarboxylsäure
  • Zu einer Lösung enthaltend 15 g (0,1 mol) an m- Aminobenzoesäure, 27 g (0,13 mol) an m- Nitrobenzolsulfonat und 25 g (0,4 mol) an Glycerin wurden 125 g an 70 %iger Schwefelsäure hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde rückflussgekocht für etwa 2,5 Stunden, verdünnt mit 125 ml an Wasser, auf pH 9 basisch gemacht unter Verwendung von Ammoniumhydroxid, über Nacht gerührt mit 5 g Aktivkohle und dann filtriert. Das Filtrat wurde dann mit 5 g Aktivkohle gekocht, filtriert und dann auf 50°C abgekühlt, auf pH 5 angesäuert mit Eisessig (15 ml) und filtriert, um einen braunen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde in 300 ml an Wasser enthaltend 10 ml an Essigsäure gekocht und heiß filtriert, um ein Rohmaterial bereitzustellen. Dieses Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von Umkristallisation aus kochendem Essigsäure, um 6,1 g eines blassbraunen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 32 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,62 (m, 1H), 7,81 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,93 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 8,58 Hz, 1H).
    IR (KBr) : 2772, 2431, 1906, 1708, 1610, 1589, 1507, 1363, 1323, 1269, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034, 999, 866, 807 cm-1.
    MS (FD) : m / e 173 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 21
  • 1,2,3,4- Tetrahydro- 5- quinolincarboxylsäure
  • Eine Lösung enthaltend 1,03 g (5,95 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 20, 1,87 g (29,77 mmol) an Ammoniumformiat in 100 ml an Ethanol wurde mit Stickstoff für 10 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurden 0,5 g an Palladiumschwarz gegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 65°C erhitzt. Nach ungefähr drei Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert; das resultierende Filtrat wurde aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde zwischen Wasser (pH 4) und einer Lösung an 10 % Isopropanol in Chloroform aufgeteilt. Die resultierenden Schichten wurden abge trennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (pH = 4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um ein Rohmaterial bereitzustellen. Dieses Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (2 mm Platte; Gradient des Eluenten von 5- 10 % Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1 % Essigsäure) um 87 mg eines braunen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 8 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,04 (m, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 5,81 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,96 Hz, 1H).
    IR (KBr) : 3296, 2965, 2929, 1691, 1597, 1474, 1461, 1443, 1350, 1305, 1279, 1236, 1184, 1159, 1106, 1073, 1022, 827 cm-1.
    MS (FD) : m / e 177 (M+, 100).
    Analyse für C10H11NO2:
    Berechnet: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90;
    Gefunden: C, 67,96; H, 6,10; N, 7,88.
  • Herstellverfahren 22
  • A. 3- Amino- 2- methylbenzoatmethylester
  • Eine Lösung von 10 g (66,2 mmol) an 3- Amino- 2- methylbenzoesäure und 20 g an p-Toluensulfonsäure- monohydrat in 400 ml an Methanol wurde über Nacht rückflussgekocht und dann mit einer Mischung aus Ethylacetat und 1M Kaliumcarbonat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgekühlt und dann abgetrennt. Die organische Schicht wurde dann nacheinander mit 1M Kaliumcarbonat gewaschen, und mit Salzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um 9,23 g eines orangen Öls bereitzustellen.
    Ausbeute: 85 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,34 (s, 3H), 3,73 (br.s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H).
    IR (CHCl3) : 3406, 3027, 3012, 2978, 2953, 1718, 1621, 1467, 1435, 1315, 1301, 1265, 1196, 1159, 1108, 1066, 1045, 810 cm-1.
    MS (FD) : m / e 165 (M+, 100).
  • B. 3- N- (Methylsulfonyl) amino- 2- methylbenzoatmethylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 1,07 g (6,48 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 22A in 50 ml an wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,18 g (6,80 mmol) an Methylsulfonsäureanhydrid gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht umgesetzt bei Raumtemperatur und dann mit 100 ml an Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert, wieder aufgenommen in Hexan und dann wieder konzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde dann dreimal in Hexan pulverisiert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 1,46 g eines rosafarbenen Feststoffs bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde dann umkristallisiert unter Verwendung von 20 ml einer Mischung aus 30 % Hexan / 50 % Ethylacetat / 20 Methanol.
    Ausbeute: 57 %.
    1H NMR (DMSO- d6) : δ 2,25- 2,45 (m, 4,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 7,23- 7,63 (m, 3H), 9,24 (s, 1H).
    IR (KBr) : 3900- 2400 (br.), 3298, 1713, 1466, 1320, 1290, 1265, 1248, 1210, 1183, 1156, 1047, 971, 964, 752, 563, 519 cm-1.
    MS (FD) : m / e 243 (M+, 100).
    Analyse für C10H13NO4S:
    Berechnet: C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76;
    Gefunden: C, 49,15; H, 5,54; N, 5,80.
  • C. 3- N- (Methylsulfonyl) amino- 2- methylbenzoesäure
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren hergestellt, das detaillierter im Herstellverfahren 15B beschrieben wird, und zwar unter Verwendung von 400 mg (1,64 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 22B, und 118 mg (4,93 mmol) an Lithiumhydroxid in 20 ml an Tetrahydrofuran und 8 ml an Wasser, um 206 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 55 %.
    1H NMR (DMSO- d6) : δ 2,43 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,26 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,17 Hz, 1H).
    IR (KBr) : 3800- 2200 (br.), 3252, 1685, 1404, 1334, 1309, 1277, 1149, 982, 965, 914, 780, 763, 748, 632, 518, 498 cm-1.
    MS (FD) : m / e 243 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 23
  • A. 3- Methoxy- N- phenylbenzamid
  • Eine Lösung an 13,4 ml (147 mmol) an Anilin in 30,7 ml an Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung hinzugegeben, welche 25,1 g (147 mmol) von 3-Methoxybenzoylchlorid in Methylenchlorid enthielt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde umgesetzt für etwa 30 Minuten und dann verdünnt mit 1N Natriumbicarbonat. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde sequenziell mit Wasser, 1M Natriumhydroxid und dann Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 31,6 g eines cremefarbenen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 95 %.
  • B. 3- Methoxy- 2- methyl- N- phenylbenzamid
  • Zu einer kalten (- 70°C) Lösung an 4,54 g (20 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 23A und 5,11 g (44 mmol) von TMEDA in 70 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 26,9 ml einer 1,56M Lösung an n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf - 15°C aufgewärmt und für etwa 45 Minuten gerührt, um eine gelbe Aufschlämmung bereitzu stellen. Die Aufschlämmung wurde dann erneut auf - 70°C abgekühlt und 2,89 g (20 mmol) an Methyliodid wurden hinzugegeben, was in Ausbildung eines weißen Niederschlags resultierte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösungen gewaschen. Die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff bereitzustellen, der durch Umkristallisierung aus einer 2:1- Ethylacetat / Hexan- Lösung aufgereinigt wurde, um 4,00 g an Nadeln bereitzustellen.
    Ausbeute: 99 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,36 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 6,90- 7,70 (m, 8H).
    IR (CHCl3) : 3421, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 cm-1.
    MS (FD) : m / e 241 (M+, 100).
    Analyse für C15H15NO2:
    Berechnet: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80;
    Gefunden: C, 74,65; H, 6,29; N, 5,82.
  • C. 2- Methyl- 3- hydroxybenzoesäure
  • Eine Mischung von 1,21 g (5,00 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 23B, 35 ml an 5N Salzsäure und 20 ml an 30 %iger Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurden unter Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml an Ethylacetat verdünnt und mit 100 ml an Wasser. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann auf einen pH von 11 basisch gemacht unter Verwendung von Natriumhydroxid. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht erneut angesäuert auf einen pH von 1 unter Verwendung von 5N Salzsäure. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus dieser wässrigen Schicht extrahiert unter Verwendung von Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und darin konzentriert, um einen Rückstand bereitzustellen, der nach zwei Konzentrationen aus Hexan 750 mg eines weißen Feststoffs zu Tage förderte.
    Ausbeute: 98 %.
    1H NMR (DMSO- d6) : δ 2,26 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 9,55 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3) : 3600- 2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 cm-1.
    MS (FD) : m / e 152 (M+, 100).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,30;
    Gefunden: C, 63,18; H, 5,21.
  • Alternative Herstellung für 2- Methyl- 3- hydroxybenzoesäure
  • Zu einer kalten (0°C) Suspension von 0,54 g (3,3 mmol) an 2- Methyl- 3- aminobenzoesäure in 5 ml an Wasser enthaltend 0,65 ml an konzentrierter Schwefelsäure wurde 0,25 g (3,6 mmol) an festem Natriumnitrit gegeben. Nach etwa 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 20 ml warmen Wassers enthaltend 4 ml an konzentrierter Schwefelsäure gegossen. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 90°C erhitzt, was in einer Gasentwicklung resultierte. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,5N Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rohrückstand wurde durch schnelle Filtration durch Silicagel gereinigt (Eluent von 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 350 mg eines weißen Feststoffs zu Tage zu fördern (Schmelzpunkt 137- 138°C).
    Ausbeute: 69 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,18 (br.s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,29;
    Gefunden: C, 63,32; H, 5,36.
  • Herstellverfahren 24
  • A. N- (t- Butyl) - 2- methylbenzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 139,2 g (0,9 mol) von o- Toluoylchlorid in 1200 ml an Methylenchlorid bei 25°C wurden unter Stickstoff langsam 180,0 g (1,8 mol) an Triethylamin hinzugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe einer Lösung enthaltend 73,14 g (1,0 mol) an t- Butylamin in 200 ml an Methylenchlorid. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 2,5 Stunden zur Reaktion gebraucht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1800 ml an Wasser verdünnt. Die resultierenden organischen wässrigen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend mit 2N Natriumhydroxid gewaschen, 1,0N Salzsäure und Salzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 167,6 g der gewünschten in der Unterüberschrift identifizierten Verbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs (Schmelzpunkt 77- 78°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 97 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,41 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 5,54 (br.s, 1H), 7,13- 7,30 (m, 4H).
    IR (CHCl3) : 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510, 1484, 1452, 1393, 1366, 1304, 1216, 876 cm-1.
    MS (FD) : m / e 191 (M+), 191 (100).
    Analyse für C12H17NO:
    Berechnet: C, 75,35; H, 8,76; N, 7,32;
    Gefunden: C, 75,10; H, 9,11; N, 7,20.
  • B. S- N- t- Butyl- 2- (3- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 2- oxo- 4-phenylbutyl) benzamid
  • Zu einer Lösung von 7,0 g (36,5 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 24A in 200 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 12,1 ml (80,3 mmol) an N, N, N', N'- Tetramethylethylendiamin (TMEDA) über eine Spritze hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt auf - 78°C und dann wurden 55,9 ml an sec- Butyllithium tropfenweise über eine Spritze hinzugegeben, während die Temperatur der Reaktion auf unter - 60°C gehalten wurde. Die resultierende Reaktionslösung wurde dann etwa 1 Stunde lang gerührt bei - 78°C, bevor eine Lösung enthaltend 5,00 g (14,6 mmol) an S- N- Methoxy- N- methyl- 2- (N-benzyloxycarbonyl) amino- 3- phenylpropanamid in 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran über eine Kanüle hinzugegeben wurde, während die Reaktionstemperatur unter -65°C gehalten wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf - 20°C erwärmt, gequencht unter Verwendung von 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und dann mit 200 ml an Diethylether verdünnt. Die organischen und wässrigen Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend mit Wasser, 0,2N Natriumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um ein farbloses Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 25 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 6,08 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 88 %.
    [α]D - 289,26° (c 0,12, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,99 (dd, J = 15; 6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 15; 6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 7,03-7,40 (m, 14H).
    IR (CHCl3) : 3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454, 1383, 1366, 1307, 1231, 1046 cm-1.
    MS (FD) m / e 472 (M+), 218 (100).
    Analyse für C29H32N2O4:
    Berechnet: C, 73,70; H, 6,82; N, 5,93;
    Gefunden: C, 73,41; H, 6,98; N, 5,83.
  • C. [2R- (2R*, 3S*)]- N- t- Butyl- 2- (3- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 2- hydroxy-4- phenylbutyl) benzamid
  • Zu einer Lösung von 6,96 g (14,7 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung des Herstellverfahrens 24B in 200 ml an absolutem Ethanol wurde unter Stickstoff 2,78 g (73,5 mmol) an Natriumborhydrid gegeben. Wenn die Reaktion substanziell vollständig abgelaufen war, wie durch Dünnschichtchromatografie (TLC) angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml an Ethylacetat verdünnt und gequencht durch tropfenweise Zugabe von 20 ml an gesättigtem Ammoniumchlorid. Die organischen und wässrigen Schichten wurden dann abgetrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend gewaschen mit 1N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 6,4 g eines farblosen Öls bereitzustellen. Dieses Öl wurde gereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 2- 10 % Methylenchlorid in Ethylacetat), um 5,12 g der in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    [α]D +10,38° (c 0,10, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,40 (s, 9H), 2,79 (dd, J = 12; 3 Hz, 1H), 2,90- 2,98 (m, 2H), 3,04 (44, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,70- 3,81 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,96- 5,08 (m, 2H), 5,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13- 7,42 (m, 14H).
    IR (CHCl3) : 3431, 3028, 3012, 2971, 1773, 1643, 1515, 1454, 1367, 1229, 1028 cm-1.
    MS (FD) : m / e 475 (M+), 475 (100).
    Analyse für C29H34N2O4:
    Berechnet: C, 73,39; H, 7,22; N, 5,99;
    Gefunden: C, 73,12; H, 7,48; N, 5,62.
  • D. [2R- (2R*, 3S*)]- N- t- Butyl- 2- (3- amino- 2- hydroxy- 4-phenylbutyl) benzamid
  • Eine Suspension wurde hergestellt enthaltend 41,0 g (120 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 24C und 500 mg von 10 % Palladium- auf- Kohle in 150 ml an absolutem Ethanol. Diese Suspension wurde unter 60 psi Wasserstoff in einem Parr- Schüttlerapparat geschüttelt. Der 10 % Palladium- auf-Kohle- Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck reduziert, um 31,1 g eines hellgelben Schaums bereitzustellen. Diese Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    Ausbeute: 96 %.
    [α]D +34,68° (c 1,0, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,46 (s, 9H), 2,71 (dd, J = 13,7; 9,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,3; 2,51 Hz, 1H), 2,95- 3,06 (m, 2H), 3,23- 3,29 (m, 1H), 3,84- 3,90 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H).
    IR (CHCl3) : 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, 1367, 1213 cm-1.
    MS (FD) : m / e 341 (M+), 341 (100).
  • Herstellverfahren 25
  • A. 2R- 2- N (t- Butoxycarbonyl) amino- 3- naphth- 2- ylthiopropanonsäure
  • Zu einer Lösung von 2,14 g (13,4 mmol) 2- Naphthalinthiol in 40 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurde eine Suspension von 0,54 g (13,5 mmol) an Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Nach etwa 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,5 g (13,4 mmol) an S- N (t- butoxycarbanyl) - serin- b- lacton in 30 ml an Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man für etwa 1 Stunde reagieren, bevor sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde, um einen gummiartigen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Ethylacetat), um 4,35 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 94 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 10,25 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 5,39 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
  • B. 2R- N (Methoxy) - N (methyl) [2- N (t- butoxycarbonyl) amino- 3- naphth- 2-ylthiolpropanamid
  • Z einer kalten (0°C) Lösung enthaltend 4,3 g (12,4 mmol) des in der Unterüberschrift genannten Intermediats von Herstellverfahren 25A, 1,58 g (16,15 mmol) von N, O-Dimethylhydroxylamin- hydrochlorid, 2,18 g (16,15 mmol) an 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT · H2O), 2.24 ml (16,15 mmol) - an Triethylamin und 2,73 ml (24,86 mmol) N- Methylmorpholin in 100 ml an Methylenchlorid wurden 2,62 g (13,67 mmol) an 1- (3-Dimethylaminopropyl) - 3- ethylcarbodiimid- hydrochlorid (EDC) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht reagieren. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit 100 ml an Hexan, nachfolgend mit 200 ml an gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit 200 ml an Salzlösung. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein klares gelbes Öl bereitzustellen.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 5,41 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,18- 3,46 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
    MS (FD) : m / e 391 (M+), 390 (100).
  • C. 3R- N (t- Butyl) - 2- [2'- oxo- 3'-N (t- butoxycarbonyl) amino- 4'- naphth- 2-ylthio] butylbenzamid
  • Zu einer kalten (- 78°C) Lösung enthaltend 8,60 g (45 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 24A und 14,2 ml (95 mmol) von TMEDA in 100 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran, die sich unter einer Inertatmosphäre befand, wurden langsam 111 ml (95 mmol) einer 0,85M Lösung an sec- Butyllithium in Hexan über eine Spritze hinzugegeben. Die innere Temperatur des Reaktionsgefäßes wurde überwacht während der Zugabe von sec- Butyllithium, um sicherzustellen, dass die Temperatur nicht - 57°C überschritt. Nachdem man die resultierende Reaktionsmischung hatte reagieren lassen für etwa 1 Stunde bei - 78°C, wurde eine Lösung von 7,90 g (20 mmol) des in der Unterüberschrift genannten Intermediats von Herstellverfahren 2B in 80 ml an Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktion auf - 20°C erwärmt und dann durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Die resultierende Mischung wurde dann mit 600 ml an Diethylether verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend mit 1M Natriumbisulfatlösung und einer Salz lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein gelbes Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Flash- Chromatografie aufgereinigt (Gradient des Eluenten von 10- 50 % Ethylacetat in Hexan), um 8,5 g des gewünschten in der Unterüberschrift genannten Intermediats bereitzustellen.
    Ausbeute: (82 %).
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (t, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 5,94 (br.s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,24 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
    MS (FD) : m / e 521 (M+), 521 (100).
  • D. [(2R- (2R*, 3R*)]- N (t- Butyl) - 2- [2'- hydroxy- 3'- N(t-butoxycarbonyl) amino- 4'- naphth- 2- ylthiolbutylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 3,49 g (6,7 mmol) des in der Unterüberschrift genannten Intermediats von Herstellverfahren 25C in 150 ml an absolutem Ethanol wurden 0,51 g (13 mmol) an Natriumborhydrid gegeben und die resultierende Reaktionsmischung ließ man über Nacht bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktion wurde dann auf 0°C gekühlt, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit 550 ml an Methylenchlorid verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend mit 1N Salzsäure, 2N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck konzentriert, um einen farblosen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 10- 25 % Hexan in Ethylacetat), um 2,78 g des gewünschten in der Unterüberschrift genannten Intermediats bereitzustellen.
    Ausbeute: 78 %
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,84 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 7,29 (t, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
    MS (FD) : m / e 523 (M+), 522 (100).
    Analyse für C30H38N2O4S:
    Berechnet: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36;
    Gefunden: C, 68,65; H, 7,34; N, 5,15.
  • E. [(2R- (2R*, 3R*)]- N (t- Butyl) - 2- [2'- hydroxy- 3'- amino- 4'- naphth- 2-ylthiolbutylbenzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 2,89 g (5,53 mmol) des in der Unterüberschrift genannten Intermediats von Herstellverfahren 25D in 100 ml an Methylenchlorid wurden 18 ml an Trifluoroessigsäure hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man für etwa 1 Stunde reagieren. Die Reaktionsmischung wurde dann aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wurde in Toluol aufgeschlämmt und dann aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Schaum bereitzustellen der unter Verwendung von Flash- Chromatografie aufgereinigt wurde (Eluent von 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 1,71 g eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,75- 7,85 (m, 4H), 7,24- 7,51 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
    MS (FD) : m / e 423 (M+), 422 (100).
  • Herstellverfahren 26
  • A. N- t- Butyl- 2- methyl- 1- naphthylamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Herstellverfahren 24A beschrieben hergestellt. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt durch Rekristallisation aus einer Hexan / Ethylacetat- Mischung, um 20,99 g an farblosen Nadeln (Schmelzpunkt 124-126°C) herzustellen.
    Ausbeute: 68 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,54 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 5,50- 5,65 (br.s, 1H), 7,23- 7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H).
    IR (CHCl3) : 3424, 3010, 2969, 1660, 1512, 1503, 1454, 1366, 1291, 1263, 1221 cm-1.
    MS (FD) : m / e 241 (M+), 241 (100).
    Analyse für C16H19NO:
    Berechnet: C, 79,63; H, 7,94; N, 5,80;
    Gefunden: C, 79,90; H, 8,11; N, 5,76.
  • B. S- N- t- Butyl- 2- (3- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 4- phenyl- 2- oxobutyl)-1- naphthylamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Herstellverfahren 24A beschrieben. Der resultierende Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Gradient des Eluenten von 10- 30 % Ethylacetat in Hexan), um 7,43 g eines farblosen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 86 %.
    [α]D - 6,86° (c 0,10, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,45 (s, 9H), 3,03 (dd, J = 15, 8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,70- 4,80 (m, 1H), 4,94- 5,06 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,12- 6,20 (br.s, 1H), 7,10- 7,38 (m, 11H), 7,42- 7.58 (m, 2H), 7,76- 7,85 (m, 2H), 7,93 (s, J = 9 Hz, 1H).
    IR (CHCl3) : 3420, 3029, 3012, 2970, 1713, 1658, 1505, 1455, 1367, 1232, 1045 cm-1.
    MS (FD) : m / e 522 (M+), 522 (100).
    Analyse für C33H34N2O4:
    Berechnet: C, 75,84; H, 6,56; N, 5,36;
    Gefunden: C, 75,56; H, 6,74; N, 5,17.
  • C. [2R- (2R*, 3S*)]- N- t- Butyl- 2- (3- (N- benzyloxycarbonyl) amino- 3-phenylmethyl- 2- hydroxypropyl) - 1- naphthylamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert im Herstellverfahren 24C beschrieben hergestellt. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 2- 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid), um 5,50 g eines farblosen Farbstoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    [α]D +11,85° (c 0,20, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,54 (s, 9H), 2,85- 3,15 (m, 4H), 3,85- 3,95 (m, 1H), 4,0- 4,13 (m, 2H), 4,90- 5,34 (m, 3H), 5,85- 5,95 (m, 1H), 7,05- 7,60 (m, 15H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, 9 Hz, 2H).
    IR (CHCl3) : 3420, 3012, 2970, 1713, 1643, 1515, 1454, 1367, 1219, 1209, 1028 cm-1.
    MS (FD) : m / e 524 (M+), 524 (100).
    Analyse für C33H36N2O4:
    Berechnet: C, 75,55; H, 6,92; N, 5,34;
    Gefunden: C, 75,41; H, 7,16; N, 5,14.
  • D. [2R- (2R*, 3S*)]- N- t- Butyl- 2- (3- amino- 2- hydroxypropyl) - 1-naphthylamid
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert im Herstellverfahren 24D beschrieben hergestellt. Das rohe Filtrat wurde aufkonzentriert, um 1,30 g eines farblosen Schaums bereitzustellen, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    Ausbeute: 92 %.
  • Herstellverfahren 27
  • A. 2- Iodo- 4- hydroxymethyltoluen
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (19,1 mmol) an 2- Iodo- 3- methylbenzoesäure in 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden langsam 22 ml einer 1M Boranlösung in Tetra hydrofuran hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 90 Minuten umgesetzt und dann mit Ethanol gequencht, was in der Entwicklung von Wasserstoffgas resultierte. Die Mischung wurde verdünnt mit Ethylacetat. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde nach und nach mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aus einer Mischung aus Hexan / Ethylacetat kristallisiert, um 120 mg der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
  • B. 2- Methyl- 5- hydroxymethylbenzoesäure
  • Eine Mischung von 142 mg (5,92 mmol) an Lithiumhydroxid und 249 mg (1,48 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 27A in einer Mischung von 3:1 Tetrahydrofuran / Wasser wurde für etwa 20 Stunden zur Reaktion gebracht. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion, wie durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert unter vermindertem Druck und angesäuert durch Zugabe von 1N Salzsäure. Die Mischung wurde verdünnt mit Ethylacetat und die resultierenden Schichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne reduziert, um 70 mg der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen.
  • Herstellverfahren 28
  • 2- Methyl- 3- methylaminobenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 500 mg (2,5 mmol) an 2- Methyl- 3- aminobenzoatmethylester in 5 ml Dimethylformiamid wurden 387 mg (2,7 mmol) an Methyliodid und 700 mg (5,4 mmol) an Diisopropylethylamin hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde erhitzt auf 70°C für etwa zwei Stunden und dann auf 10 ml an 1N Kaliumhydroxid gegossen. Nach etwa 16 Stunden wurde die Mischung angesäuert auf einen pH von 6 durch Zugabe von 2N Salzsäure. Die gewünschte in der Überschrift genannte Verbindung wurde extrahiert in Ethylacetat, getrocknet und zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 343 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 165- 167°C).
    Ausbeute: 84 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 12,52 (br.s, 1H), 7,38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
    Analyse für C9H11NO2:
    Berechnet: C, 65,44; H, 6,71; N, 8,48;
    Gefunden: C, 65,62; H, 6,84; N, 8,26.
  • Herstellverfahren 29
  • A. 2- Methyl- 5- aminobenzoesäure
  • Die gewünschte in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt durch Reduzieren von 2- Methyl- 5- nitrobenzoesäure unter Verwendung von Zinn / Salzsäure-Mischung (Schmelzpunkt 142- 144°C).
    Ausbeute: 75 %.
    1H NMR (DMSO- d6) : δ 12,67 (br.s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
    Analyse für C8H9NO2:
    Berechnet: C, 63,57; H, 6,00; N, 9,27;
    Gefunden: C, 63,81; H, 6,24; N, 9,06.
  • B. 2- Methyl- 5- hydroxybenzoesäure
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert beschrieben in dem alternativen Herstellverfahren 23C unter Verwendung der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 29A.
    Ausbeute: 65 % (Schmelzpunkt 136- 139°C).
    1H NMR (DMSO) : δ 12,77 (br.s, 1H), 9,46 (br. s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,29;
    Gefunden: C, 63,27; H, 5,22.
  • Herstellverfahren 30
  • A. 5- Cyanoisoquinolin
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 10,0 g (61,4 mmol) an 5- Aminoisoquinolin in 288 ml an 1,5N Salzsäure wurden 15 ml an 5,2M Natriumnitrit in Wasser zugegeben. Nach etwa 5 Minuten wurde eine kalte gesättigte Lösung an Natriumbicarbonat zur Reaktionsmischung hinzugegeben, bis die Reaktionsmischung negativ unter Verwendung des Iodids und Stärkepapiertests getestet wurde. Die resultierende Lösung wurde auf eine kalte (0- 5°C) zweiphasige Mischung enthaltend 300 ml an Toluol und 150 ml einer wässrigen Lösung enthaltend 8,4 g (177 mmol) an Natriumcyanid und 7,6 g (85 mmol) an Kupfercyanid gegossen. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erhitzt für etwa eine Stunde umgesetzt und anschließend mit einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne reduziert unter vermindertem Druck, um 5,9 g eines gelben Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 56 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 9,38 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,89 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 8,03 (d. J = 8,59 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,78 Hz, 1H) ;
    IR (KBr) : 3433, 3090, 3026, 2924, 2226, 1618, 1574, 1495, 1433, 1373, 1277, 1225, 1034, 829, 766, 714.
  • B. 5- Carboxyisoquinolin
  • Eine Lösung aus 6,5 g (42 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 30A in 55 ml an konzentrierter Salzsäure wurde auf 155°C in einer versiegelten Phiole 5,5 Stunden erhitzt und wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zur Trockne reduziert, um einen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde erneut in 300 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung wurde auf einen pH von 6 eingestellt unter Verwendung von verdünnter Ammoniumhydroxidlösung, was in der Präzipitation eines braunen Feststoffs resultierte. Dieser Feststoff wurde unter Verwendung von Filtration isoliert, mit Benzol azeotropisiert und dann bei 130°C unter vermindertem Druck für etwa 3 Stunden getrocknet, um 5,7 g eines feinen dunkelbraunen Pulvers (Schmelzpunkt 270- 272°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 78 %.
    1H NMR (DMSO) : δ 13,4 (br.s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,37 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 7,76);
    IR (KBr) : 3460, 3014, 2930, 2851, 2777, 2405, 1912, 1711, 1622, 1574, 1493, 1427, 1375, 1264, 1211, 1152, 1044.
  • C. 5- Carboxyisoquinolin- pentafluorophenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 1,53 g (7,39 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 60 ml Ethylacetat wurden 1,28 g (7,39 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 30B und 4,08 g (22,17 mmol) an Pentafluorophenol in 30 ml an Ethylacetat gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 6 Stunden umgesetzt bei 0°C und dann durch Celite filtriert. Das resultierende Filtrat wurde sequenziell mit 1N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatographie (Silica; Eluent von 33 % Ethylacetat in Hexan), um 1,80 g der gewünschten in der Unterüberschrift genannten Verbindung bereitzustellen. (Schmelzpunkt 142-144°C).
    Ausbeute 72 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 9,38 (s, 1H), 8,74 (m, 3H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H);
    IR ( KBr) : 3422, 3021, 2089, 1752, 1622, 1522, 1215, 758.
    Analyse für C16H6NO2F5 · 0,3 CH2Cl2:
    Berechnet: C, 57,30; H, 2,17; N, 4,03.
    Gefunden: C, 57,40; H, 2,10; N, 4,33.
  • Herstellverfahren 31
  • 5- Carboxyquinolin- pentafluorophenylester
  • Die gewünschte in der Unterüberschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert im Herstellverfahren 30C beschrieben hergestellt und zwar unter Verwendung von 0,236 g (1,36 mmol) an 5- Carboxyquinolin, 0,746 g (4,05 mmol) an Pentafluorophenol und 0,571 g (2,76 mmol) an DCC in 25 ml an Ethylacetat mit der Ausnahme, dass man die Reaktionsmischung für 48 Stunden reagieren ließ. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatographie, um 0,40 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute 87 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 9,33 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 4,16, 1,28 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,53 Hz, 1H) ; 7,87 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,76, 4,18 Hz, 1H);
    IR (KBr) : 3472, 2667, 2461, 1749, 1520, 1319, 1259, 1182, 1145, 1105, 1005, 947, 812.
  • Herstellverfahren 32
  • 1H- Indolin- 4- carboxylsäure
  • Zu einer kalten (10°C) Lösung enthaltend 100 mg (0,62 mmol) an Indol- 4-carboxylsäure in 5 ml Essigsäure wurden 390 mg (6,2 mmol) an festen Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden zur Reaktion gebracht und dann mit Wasser verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde aus dieser Lösung extrahiert unter Verwendung von Methylenchlorid und die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von Säulenchromatographie (Silica; Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 12 mg der in der Überschrift genannten Verbindung bereitzustellen. (Schmelzpunkt 97- 98°C).
    Ausbeute: 12 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H).
    Analyse für C9H9NO2:
    Berechnet: C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58.
    Gefunden: C, 66,36; H, 5,82; N, 8,42.
  • Herstellverfahren 33
  • A. 2,3- Dimethoxy- 6- chlorotoluen
  • Zu einer Mischung von 25 g (0,16 mmol) an 1- Methyl- 2,3- dimethoxybenzen in 25 ml an Essigsäure wurden langsam 26,4 g (0,33 mmol) an 1- Chloromethylmethylether hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht zur Reaktion gebracht bei 30°C und dann mit kaltem Wasser verdünnt, was in der Ausbildung eines Niederschlags resultierte. Dieser Niederschlag wurde aufgereinigt durch Rekristallisation aus heißem Hexan und dann reduziert zur Trockne unter vermindertem Druck, um 20,3 g eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 69- 70°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 62 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,01 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,75 (d, 4,62 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
    Analyse für C10H13O2Cl:
    Berechnet: C, 59,93; H, 6,54;
    Gefunden: C, 59,87; H, 6,43.
  • B. 2- Methyl- 3,4- dimethoxybenzoesäure
  • Zu einer Mischung von 3,0 g (15 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 33A in 150 ml Wasser wurden 3,2 g (20 mmol) von festem Kaliumpermangenat und 3,0 g (36 mmol) an Natriumcarbonat gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann auf 80°C erhitzt bevor man sie für etwa 24 Stunden reagieren ließ. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und verdünnt mit Ethylacetat. Die resultierenden Schichten wurden dann abgetrennt und die wässrige Schicht wurde angesäuert unter Verwendung von 2N Salzsäure, was in der Ausbildung eines Niederschlags resultierte. Dieser Niederschlag wurde isoliert unter Verwendung von Filtration und mit kaltem Hexan gewaschen, um 1,7 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 179- 180°C).
    Ausbeute: 58 %.
    1H NMR (DMSO- d6) : δ 12,49 (br.s, 1H), 7,71 (br.s, 1H), 6,99 (br.s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
    Analyse für C10H12O4:
    Berechnet: C, 61,28; H, 6,17;
    Gefunden: C, 61,36; H, 6,25.
  • C. 2- Methyl- 3,4- dihydroxybenzoesäure
  • Zu einer kalten (0°C) Mischung an 250 ml (1,3 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 33B in 5 ml an Methylenchlorid wurden 6,4 ml an 6,4 mmol / 1,0 ml an Bortribromid in Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 90 Minuten zur Reaktion gebracht und dann mit 25 ml an 2N Salzsäure verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde extrahiert unter Verwendung von Ethylacetat und die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 197 mg eines braunen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 200- 201 °C).
    Ausbeute: 92 %.
    1H NMR (DMSO) : δ 12,14 (br.s, 1H), 9,96 (br.s, 1H), 8,34 (br.s, 1H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O4:
    Berechnet: C, 57,14; H, 4,80;
    Gefunden: C, 57,34; H, 4,76.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylmethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- fluoro- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinoli-3- N- t- butylcarboxamid
  • Zu einer kalten (- 10°C) Lösung enthaltend 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 31 mg (0,20 mmol) aus dem Herstellverfahren 11B und 27 mg (0,20 mmol) 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT*H2O) in 3 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden 41 mg (0,20 mmol) 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde wiederum in Ethylacetat gelöst, durch Celite filtriert, nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (1 mm Platte; Gradientenlaufmittel 2- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 27 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zustellen.
    Ausbeute: 73 %.
    [α]D - 90,80° (c = 0,333, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,24 (s, 9H), 1,16- 2,05 (m, 14H), 2,20- 2,40 (m, 2H), 2,55- 2,70 (s, 2H), 2,90- 3,04 (m, 2H), 3,10- 3,25 (m, 1H), 4,03 (br.s, 1H), 4,51 (br.s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,90- 7,35 (m, 9H).
    IR (CHCl3) : 3580, 3550- 3100 (br.), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 839 cm-1.
    MS (FD) : m / e 540 (M+, 100).
    HR MS (FAB) : m / e für C31H43N3O4F:
    Berechnet: 540,3238;
    Gefunden: 540,3228.
  • Beispiel 19
  • [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*) ]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo-5'- (3"- hydroxy- 2"- methylphenyl) pentyl]- 4- pyrid- 3"- ylmethylpiperazin- 2-N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben hergestellt und zwar unter Verwendung von 50 mg (0,11 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 6B, 16 mg (0,11 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9C, 14 mg (0,11 mmol) von HOBT · H2O und 22 mg (0,11 mmol) an DCC in 2 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatographie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 5- 10 % Methanol in Methylenchlorid), um 35 mg eines cremefarbenen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 55 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,29 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,23 - 2,33 (m, 1H), 2,45- 2,85 (m, 7H), 3,20- 3,35 (m, 3H), 3,45 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,25- 4,35 (m, 1H), 5,00- 5,40 (br.s, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76- 6,80 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12- 7,43 (m, 7H), 7,57- 7,62 (m, 1H), 7,78 (br.s, 1H), 8,48- 8,58 (m, 2H).
    MS (FD) : m (e 606 (M+, 100).
  • Beispiel 23
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl-4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2'''- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 70 mg (0,16 mmol) der genannten Verbindung aus dem Herstellverfahren 1G, 24,6 mg (0,16 mmol) der im Herstellverfahren 2C genannten Verbindung, 33 mg (0,16 mmol) DCC und 22 mg (0,16 mmol) HOBT*H2O in 4 ml Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenlaufmittel 3 % Methanol in Methylenchlorid), um 54 g eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 60 %.
    [α]D - 119,23 (c = 0,26, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,09 (s, 9Hz), 1,12- 1,79 (m, 12H), 1,93- 2,02 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43- 2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,51 (br.s, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,17- 7,32 (m, 4H), 7,45 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 1482, 1466, 1439, 1366, 1287, 1221, 1156, 1119, 1026, 801, 735, 689 cm-1.
    MS (FD) : m / e 568 (M+, 100).
    HR MS (FAB) : m / e für C32H46N3O4S:
    Berechnet: 568,3209;
    Gefunden: 568,3182.
  • Beispiel 24
  • 3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy - 3'- (naphth- 2-ylthiomethyl) - 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl)pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 70 mg (0,145 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 7B, 22 mg (0,145 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9C, 29 mg (0,145 mmol) an DCC und 19 mg (0,145 mmol) an HOBT · H2O in 4 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 5- 15 % Aceton in Methylenchlorid), um 65 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 73 %.
    [α]D - 112,00 (c = 0,25, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,10 (s, 9H), 1,15- 1,80 (m, 12H), 1,93- 2,06 (m, 1H), 2,17- 2,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42- 2,61 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,83- 3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,36 (br.s, 1H), 5,53 (br.s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,40- 7,53 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
    IR (KBr) : 3427, 3311 (br), 2929, 2864, 1703, 1661, 1587, 1514, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1146, 1119, 1070, 1042 cm-1.
    MS (FD) : m / e 618 (M+, 100).
    Analyse für C34H49N3O4:
    Berechnet: C, 69,98; H, 7,67; N, 6,80.
    Gefunden: C, 69,92; H, 7,72; N, 6,75.
  • Beispiel 25
  • [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- (naphth- 2-ylthiomethyl)- 4'- aza-5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] piperidin- 2- N- t-butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 28 mg (0,065 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 2G, 10 mg (0,065 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 9C, 13,5 mg (0,065 mmol) an DCC und 9 mg (0,065 mmol) HOBT · H2O in 2 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (1 mm Platte; Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 23 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 63 %.
    Ausbeute: 63% [α]D - 233,33 (c = 0,09, MeOH).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,17 (s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,56- 1,73 (m, 6H), 2,19- 2,23 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,62- 2,73 (m, 2H), 3,11- 3,19 (m, 1H) 3,50- 3,72 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,77- 6,87 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 7,43- 7,51 (m, 3H), 7,72- 7,80 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).
    IR (KBr) : 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 cm-1.
    MS (FD) : m / e 564 (M+, 100).
    HR MS (FAB) für C32H42N3O4S:
    Berechnet: 564,2896;
    Gefunden: 564,2916.
  • Beispiel 29
  • 3S- 3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methylphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 15 mg (0,034 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 4,7 mg (0,034 mmol) an o- Toluolsäure, 7,13 mg (0,034 mmol) an DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) an HOBT · H2O in 2,5 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (1 mm Platte; Eluent 10 % Aceton in Methylenchlorid), um 16 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 84 %.
    [α]D - 80,00 (c = 0,15).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,04 (s, 9H), 1,08- 1,80 (m, 11H), 1,93 (m, 3H), 2,22 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,45 (br.s, 1H), 7,12- 7,32 (m, 7H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,51 Hz, 1H).
    IR (KBr) : 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481, 1364, 1311, 1275, 1225, 1088, 737 cm-1.
    HR MS (FAB) für C32H46N3O3S:
    Berechnet: 552,3260;
    Gefunden: 552,3272.
  • Beispiel 30
  • [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- [3"- methyl- pyrid- 4"- yl)]pentyl] decahydroisoquinolin- 3-N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 15 mg (0,034 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 6,69 mg (0,048 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 19, 7,13 mg (0,034 mmol) an DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) an HOBT · H2O in 1,5 ml an Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 3- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 10 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 52 %.
    [α]D - 95,65 (c = 0,115).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,00 (s, 9H), 1,20-1,77 (m, 12H), 1,99 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,44 (m, 5H), 2,92 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 7,20- 7,46 (m, 6H), 7,75 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439, 1391, 1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 691, 669 cm-1.
    HR MS (FAB) für C31H45N4O3S:
    Berechnet: 553,3212;
    Gefunden: 553,3222.
  • Beispiel 31
  • 3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (quinolin- 5"- yl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 15 mg (0,034 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 6,0 mg (0,034 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 20, 7,13 mg (0,034 mmol) an DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT · H2O in 2 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 3- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 15 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    [α]D - 99,50 (c = 0,201).
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,74 (s, 9H), 1,15- 1,79 (m, 12H), 1,97 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,18- 7,32 (m, 3H), 7,40- 7,50 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,91 (m, 2H).
    IR (KBr) : 3299, 2923, 2862, 1644, 1546, 1481, 1439, 1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 cm-1.
    HR MS (FAB) für C34H45N4O3S:
    Berechnet: 589,3212;
    Gefunden: 589,3237.
  • Beispiel 32
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (1", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"-yl)pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 18 mg (0,04 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 7,38 mg (0,04 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 21, 8,56 mg (0,04 mmol) an DCC und 5,61 mg (0,04 mmol) an HOBT · H2O in 2 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatografie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 3- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 12 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 50 %.
    [α]D - 98,59 (c = 0,142).
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,13 (s, 9H), 1,14- 2,04 (m, 15H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,90- 3,09 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,01- 4,14 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,49 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (d, 2H).
    IR (KBr) : 3327, 2928, 2852, 1629, 1590, 1519, 1481, 1449, 1364, 1310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 cm-1.
    HR MS (FAB) für C34H49N4O3S:
    Berechnet: 593,3525;
    Gefunden: 593,3552.
  • Beispiel 33
  • [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (1", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"- yl) pentyl] - 4- (pyrid- 3'''-ylmethyl) piperazine- 2- N- t- butylcarboxamid
  • Zu einer gekühlten (- 10°C) Lösung enthaltend 45 mg (0,10 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 6B, 18 mg (0,10 mmol) an 1,2,3,4- Tetrahydroquinolin- 5- carboxylsäure, 30 mg (0,30 mmol) an Triethylamin, und 14 mg (0,10 mmol) an HOBT · H2O in 2 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 22 mg (0,11 mmol) an DCC gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde wieder aufgenommen in Ethylacetat und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde dann sequenziell mit gesättigtem Natriumbicarbonat (zweimal), und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatographie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 2,5- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 33 mg eines cremefarbenen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 62 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,29 (s, 9H), 1,79- 1,97 (m, 2H), 2,26- 3,00 (m, 11H), 3,20- 3,50 (m, 9H), 3,95- 4,05 (m, 1H), 4,23- 4,35 (m, 1H), 6,43- 6,62 (m, 2H), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12- 7,35 (m, 6H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,57- 7,70 (m, 2H), 8,50- 8,58 (m, 2H).
    MS (FD) : m / e 631 (M+, 100).
  • Beispiel 34
  • [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo-5'- (quinolin- 5"- yl) pentyl] - 4- (pyrid- 3'''- ylmethyl) piperazin- 2- N- t-butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde isoliert aus Beispiel 33. Ausbeute: 13 mg eines cremefarbenen Schaums.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,18 (s, 9H), 2,27- 2,90 (m, 9H), 3,17- 3,60 (m, 5H), 4,07- 4,19 (m, 1H), 4,40- 4,55 (m, 1H), 4,75- 4,95 (m, 1H), 6,90- 7,68 (m, 11H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,48- 8,60 (m, 2H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,89- 8,97 (m, 1H).
    MS (FD) : m / e 527 (M+, 100).
  • Beispiel 35
  • [2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)]- 1- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo-5'- [3"- methyl- pyrid- 4"- yl)] pentyl] - 4- (pyrid- 3'''- ylmethyl)piperazine- 2-N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 20,3 mg (0,148 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 19, 70 mg (0,148 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 19, 31 mg (0,148 mmol) an DCC und 20 mg (0,148 mmol) an HOBT · H2O in Tetrahydrofuran enthaltend 62 ml an Triethylamin. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatographie (2 mm Platte; Gradient des Eluenten von 2,5- 15 % Methanol in Methylenchlorid), um 48 mg eines weißen Schaums bereitzustellen.
    Ausbeute: 55 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 1,23 (s, 9H), 2,30- 2,90 (m, 12H), 3,16- 3,50 (m, 5H), 4,02- 4,10 (m, 1H), 4,30- 4,42.41 (m, 1H), 4,85 (br.s, 1H), 6,90- 7,60 (m, 10H), 8,38- 8,57 (m, 3H).
    MS (FAB) : m / e 591.4 (M+, 100).
  • Beispiel 38
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- [6"- methyl- (1", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"-yl)] pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 15 mg (0,035 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 6,5 mg (0,035 mmol) an 6- Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro- 5- quinolincarboxylsäure, 7,15 mg (0,035 mmol) an DCC und 4,7 mg (0,035 mmol) an HOBT · H2O in 2 ml an Tetrahydrofuran und 1 ml an Dimethylformamid. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatographie (1 mm Platte; Gradient des Eluenten von 3- 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 12,5 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 60 %.
    HR MS (FAB) für C35H47N4O3S:
    Berechnet: 603,3369;
    Gefunden: 603,3384.
  • Beispiel 39
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- [2", 6"- dimethyl- 3"-hydroxyphenyl] pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Referenzbeispiel 1 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 20 mg (0,046 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 8G, 11,53 mg (0,0694 mmol) an 2,6- Dimethyl- 3-hydroxybenzoesäure, 0,54 mg (0,046 mmol) an DCC und 6,25 mg (0,046 mmol) an HOBT · H2O in 3 ml an Tetrahydrofuran. Das resultierende Material wurde aufgereinigt unter Verwendung von radialer Chromatographie (1 mm Platte; Eluent von 4 % Methanol in Methylenchlorid), um 14 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 52 %.
    HR MS (FAB) für C33H48N3O4S:
    Berechnet: 582,3375;
    Gefunden: 582,3373.
  • Beispiel 42
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- aminophenyl)pentyl] benzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 50 mg (0,12 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml Dimethylformamid wurden 22 mg (0,14 mmol) an 2- Methyl- 3- aminobenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) an HOBT, 22 mg (0,12 mmol) an EDC und 0,081 ml (0,58 mmol) an Triethylamin hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 0°C für etwa eine Stunde gerührt und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann gequencht mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um einen rohen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 3 % Methanol in Methylenchlorid), um 52 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 105-106°C).
    Ausbeute: 80 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,40 (m, 7H), 6,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (br.s, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,04 (dd, J = 13,4, 10,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
    IR (KBr) : 3304, 3068, 1633, 1516, 1321, 1221, 1076, 746 cm-1.
    Analyse für C33N37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56;
    Gefunden: C, 71,54; H, 6,83; N, 7,32.
  • Beispiel 43
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- N (methyl) aminophenyl) penty] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 42 mg (0,26 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 28, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 111- 113°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 76 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,52- 7,21 (m, 9H), 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C34H39N3O3S:
    Berechnet: C, 71,67; H, 6,89; N, 7,37;
    Gefunden: C, 71,92; H, 6,74; N, 7,42.
  • Beispiel 44
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- chloro- 3"- aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 48 mg (0,28 mmol) an 2- Chloro- 3- aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Ver- Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 97 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 107- 108°C).
    Ausbeute: 72 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61- 7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,85; H, 6,06; N, 7,42.
  • Beispiel 45
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- bromo- 3"- aminophenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 61 mg (0,28 mmol) an 2- Bromo- 3- aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 110- 112°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 71 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,88 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,60- 7,25 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,1 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H34BrN3O3S:
    Berechnet: C, 61,93; H, 5,52; N, 6,77;
    Gefunden: C, 61,82; H, 5,83; N, 6,63.
  • Beispiel 46
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl-4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 75 mg (0,18 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 32 mg (0,21 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 23C, 24 mg (0,18 mmol) an HOBT, 34 mg (0,18 mmol) an EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 52 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 119- 120°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 53 %.
    IR (KBr) : 3297, 1636, 1518, 1284, 1221, 1073, 746 cm-1.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,48 (m, 6H), 6,79 (m, 4H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C33H36N2O4S:
    Berechnet: C, 71,19; H, 6,52; N, 5,03;
    Gefunden: C, 70,95; H, 6,59; N, 4,87.
  • Beispiel 47
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 5"- aminophenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, unter Verwen dung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 44 mg (0,28 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 29, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 101 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 106- 107°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 79 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,40- 7,25 (m, 7H), 6,85 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (br.s, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 13,3, 10,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
    Analyse fur C33H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56;
    Gefunden: C, 71,64; H, 6,93; N, 7,45.
  • Beispiel 48
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl)pentyl] - 1- naphthylamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,21 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 26D in 2,0 ml an Dimethylformamid, 35 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 23C, 29 mg (0,21 mmol) an HOBT, 40 mg (0,21 mmol) an EDC und 0,15 ml (1,10 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 1,5 % Methanol in Methylenchlorid), um 106 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 115- 117°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 82 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,53- 7,24 (m, 11H), 6,B5 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 12,9, 9,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 12,9, 3,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
    Analyse für C37H38N2O4S:
    Berechnet: C, 73,24; H, 6,31; N, 4,62;
    Gefunden: C, 73,46; H, 6,70; N, 4,35.
  • Beispiel 49
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- chloro- 3"- aminophenyl) pentyl] - 1- naphthylamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,21 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 26D in 2,0 ml an Dimethylformamid, 39 mg (0,23 mmol) an 2- Chloro- 3- aminobenzoesäure, (29 mg (0,21 mmol) an HOBT, 40 mg (0,21 mmol) an EDC, und 0,15 ml (1,10 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1,5 % Methanol in Methylenchlorid), um 97 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 110- 112°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,75- 7,21 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1 H), 3,51 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C36H36ClN3O3S:
    Berechnet: C, 69,05; H, 5,79; N, 6,71;
    Gefunden: C, 69,21; H, 5,85; N, 6,54.
  • Beispiel 50
  • 2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (3"- aminophenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 38 mg (0,28 mmol) an 3- Aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 90 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 101- 102°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 72 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,87 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61- 7,22 (m, 10H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H35N3O3S:
    Berechnet: C, 70,95; H, 6,51; N, 7,76;
    Gefunden: C, 71,21; H, 6,72; N, 7,72.
  • Beispiel 51
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]-N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (3"- hydroxyphenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 50 mg (0,12 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 20 mg (0,14 mmol) an 3-Hydroxybenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) an HOBT, 22 mg (0,12 mmol) an EDC, und 0,081 ml (0,58 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 50 % Ethylacetat in Hexan), um 36 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 125- 128°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 57 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,87 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,20- 7,50 (m, 7H), 6,95- 7,15 (m, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
    HR MS für C32H34N2O4S:
    Berechnet: m / e 675,1294;
    Gefunden: m / e 675,1311.
  • Beispiel 52
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methylphenyl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellte substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 50 mg (0,12 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 19 mg (0,14 mmol) an 2-Methylbenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) an HOBT, 22 mg (0,12 mmol) an EDC, und 0,081 ml (0,58 mmol) an Triethylamin. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 40 % Ethylacetat in Hexan), um 33 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 85- 87°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 52 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,15- 7,52 (m, 11H), 7,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    HR MS für C33H36N2O3S:
    Berechnet: m / e 673,1501;
    Gefunden: m / e 673,1504.
  • Beispiel 53
  • 2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3", 5"- diaminophenyl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 50 mg (0,12 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid, 23 mg (0,14 mmol) an 2-Methyl- 3,5- diaminobenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) an HOBT, 22 mg (0,12 mmol) an EDC, und 0,081 ml (0,58 mmol) an Triethylamin. Das rohe Öl wurde aufgereinigt durch Flash- Chromatografie (Eluent von 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 28 mg eines cremefarbenen Pulvers (Schmelzpunkt 125- 128°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 42 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,20- 7,53 (m, 10H), 6,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,15 (br.m, 1H), 6,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,03 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
    HR MS für C33H38N4O3S:
    Berechnet: m / e 703,1719;
    Gefunden: m / e 703,1733.
  • Beispiel 54
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2", 2"- dichlorophenyl) pentyl) benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 75 mg (0,18 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 1,0 ml an Dimethylformamid, 40 mg (0,21 mmol) an 2,3- Dichlorobenzoesäure, 24 mg (0,18 mmol) an HOBT, 34 mg (0,18 mmol) an EDC, und 0.12 ml (0,88 mmol) an Triethylamin. Das rohe Öl wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 25- 50 % Ethylacetat in Hexan), um 75 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 116- 119°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,20- 7,52 (m, 9H), 7,13 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,88 (br.s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
    Analyse für C32H32Cl2N2O3S:
    Berechnet: C, 64,53; H, 5,42; N, 4,70;
    Gefunden: C, 64,54; H, 5,50; N, 4,73.
  • Beispiel 55
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]-N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- chloro- 5"- aminophenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 75 mg (0,18 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 1,0 ml an Dimethylformamid, 36 mg (0,21 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 29, 24 mg (0,18 mmol) an HOBT, 34 mg (0,18 mmol) an EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) an Triethylamin. Das rohe Öl wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 50 % Ethylacetat in Hexan), um 90 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109- 110°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 90 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,21- 7,52 (m, 10H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,92 (br.s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,94; H, 6,34; N, 6,92.
  • Beispiel 56
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- chloro- 3"- hydroxyphenyl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 42 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 75 mg (0,18 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 1,0 ml an Dimethylformamid, 36 mg (0,21 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 14, 24 mg (0,18 mmol) an HOBT, 34 mg (0,18 mmol) an EDC, und 0,12 ml (0,88 mmol) an Triethylamin. Das Rohöl wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 25- 50 % Ethylacetat in Hexan), um 71 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 104- 105°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 71 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,19- 7,52 (m, 8H), 7,00 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C32H33ClN2O4S:
    Berechnet: C, 66,59; H, 5,76; N, 4,85;
    Gefunden: C, 66,64; H, 5,90; N, 4,93.
  • Beispiel 57
  • 2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (isoquinolin- 5"- yl) pentyl] benzamid
  • Zu einer Lösung an 0,40 g (0,95 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E und 134 μl (1,22 mmol) an N- Methylmorpholin in 15 ml an Tetrahydrofuran wurden 0,45 g (1,33 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 30C gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 8 Stunden zur Reaktion gebracht und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde nach und nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert, um ein Rohmaterial bereitzustellen. Dieses Rohmaterial wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Silica, Eluent von 4 % Methanol in Methylenchlorid), um 0,53 g eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109- 112°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 97 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 9,19 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,05 (br.s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
    IR (neat film): 3428, 3019, 2978, 1647, 1514, 1215, 758 cm-1.
    HR MS für C35H36N3O3S (MH+)
    Berechnet: 578,2477;
    Gefunden: 578,2468.
  • Analyse für C35H35N3O3S · 0,17 CH2Cl2:
    Berechnet: C, 71,33; H, 6,02; N, 7,10; S, 5,41;
    Gefunden: C, 71,35; H, 6,00; N, 7,09; S, 5,44.
  • Beispiel 58
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (1", 2", 3", 4"- tetrahydroisoquinolin- 5"-yl) pentyl] benzamid
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,26 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Beispiel 57 in 6 ml Essigsäure wurden 0,08 g (1,27 mmol) an Natriumcyano borhydrid gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 1 Stunde umgesetzt und dann gequencht durch Zugabe einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat. Die gewünschte Verbindung wurde dann extrahiert unter Verwendung von Ethylacetat und die organischen Extrakte wurden nach und nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert unter vermindertem Druck, um einen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Silica; Eluent an 4 % Methanol in Methylenchlorid), um 0,10 g eines weißen amorphen Feststoffs (Schmelzpunkt 197- 199°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 66 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,50- 7,20 (m, 7H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,48 (br.s, 1H), 4,00 (br.s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,89 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), OH not observed.
    IR (neat film): 3418, 3281, 3019, 1632, 1516, 1215, 756;
    HR MS für C35H40N3O3S:
    Berechnet: 582,2790;
    Gefunden: 582,2792.
    Analyse fur C35H35N3O3S · 0,17 CH2Cl2:
    Berechnet: C, 70,85; H, 6,65; N, 7,05; S, 5,38;
    Gefunden: C, 70,85; H, 6,74; N, 7,16; S, 5,42.
  • Beispiel 59
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- [2- N (methyl) - 1", 2", 3", 4"- tetrahydroisoquinolin- 5"-yl)pentyl] benzamid
  • Zu einer heißen (60°C) Lösung an 0,11 g (0,19 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Beispiel 57 in 3 ml an Tetrahydrofuran wurden 53 mg (1,40 mmol) an Natriumborhydrid und 75 μl an Ameisensäure gegeben. Nach etwa 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die gewünschte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden nach und nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert um einen Schaum bereitzustellen. Dieser Schaum wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Silica; Eluent von 5 % Methanol in Methylenchlorid), um 0,05 g eines weißen amorphen Feststoffs (Schmelzpunkt 110- 113°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 44 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,86 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,50- 7,20 (m, 7H), 7,00 (m, 3H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20- 2,90 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
    IR (neat film):
    3432, 3019, 2976, 1645, 1516, 1215, 756 cm-1.
    HR MS für C36H42N3O3S (MH+)
    Berechnet: 596,2947;
    Gefunden: 596,2939.
    Analyse für C36H41N3O3S · 0,32 CH2Cl2:
    Berechnet: C, 70,02; H, 6,74; N, 6,75; S, 5,15;
    Gefunden: C, 70,03; H, 6,74; N, 6,81; S, 5,24.
  • Beispiel 61
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy - 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (naphth- 1"- yl) pentyl] benzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung an 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E in 2,0 ml an Dimethylformamid wurden 45 mg (0,26 mmol) an Naphthalin- 1- carbonsäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für etwa 1 Stunde zur Reaktion gebracht bei 0°C und dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend verdünnt mit 10 ml an Ethylacetat. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um einen Rückstand bereitzustellen. Dieser Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 82 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 92- 95°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 63 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,35 (br.s, 1H), 7,95- 7,68 (m, 7H), 7,62- 7,30 (m, 10H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,10 (d, 6,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
    Analyse für C36H36N2O3S;
    Berechnet: C, 74,97; H, 6,29; N, 4,86;
    Gefunden: C, 75,13; H, 6,45; N, 4,49.
  • Beispiel 62
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (indol- 4"- yl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Herstellverfahren wie im Detail in Beispiel 61 beschrieben und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 42 mg (0,26 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 32, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 43 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109- 110°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 35 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,45 (br.s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,57- 7,23 (m, 10H), 7,19- 6,89 (m, 3H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,49 (s, 9H),
    Analyse für C34H36N3O3S:
    Berechnet: C, 72,18; H, 6,24; N, 7,43;
    Gefunden: C, 72,31; H, 6,37; N, 7,22.
  • Beispiel 63
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (quinolin- 5"- yl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 57 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 0,060 g (0,15 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 42 μl (0,38 mmol) an N- Methylmorpholin, und 0,074 g (0,38 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 31 in 2 ml an Tetrahydrofuran, um 0,045 g eines weißen Feststoffs bereitzustellen..
    Ausbeute: 54 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,85 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 14, 3,09 Hz, 1H) 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
    IR (KBr) : 3485, 3429, 3279, 3061, 2964, 1638, 1543, 1454, 1364, 1319, 1219, 1072, 806, 746 cm-1.
    NR MS für C35H36N3O3S (MH+)
    Berechnet: 578,2477;
    Gefunden: 578,2491.
    Analyse für C35H35N3O3S · 0,6 H2O:
    Berechnet: C, 71,42; H, 6,20; N, 7,14; S, 5,45;
    Gefunden: C, 71,44; H, 6,16; N, 7,19; S, 5,41.
  • Beispiel 64
  • [2'R- (2'R* 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (1", 2", 3", 4"- tetrahydroquinolin- 5"- yl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 58 beschrieben hergestellt und zwar unter Verwendung von 0,023 g (0,36 mmol) an Natriumcyanoborhydrid, 0,041 g (0,07 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Beispiel 63 und 2 ml an Essigsäure, um 0,024 g eines weißen amorphen Feststoffs bereitzustellen.
    Ausbeute: 60 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,42 (m, 6H), 6,79 (t, J = 7,73 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,15 Hz, 2H), 6,10 (br. 1H), 5,91 (br.s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 2,89 (m, 4H) 1,85 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
    IR (KBr) : 3450, 2972, 1638, 1618, 1591, 1512, 1454, 1309, 1119, 1134, 1086, 814, 698, 621 cm-1.
    HR MS für C35H40N3O3S (MH+)
    Berechnet: 582,2790;
    Gefunden: 582,2792.
  • Beispiel 65
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (indolin- 4"- yl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 42 mg (0,26 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 32, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 1,5 % Methanol in Methylenchlorid), um 12 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 83- 84°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 9 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,99 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,69- 7,23 (m, 10H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,01 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C34H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,92; H, 6,57; N, 7,40;
    Gefunden: C, 72,21; H, 6,72; N, 7,26.
  • Beispiel 66
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (quinolin- 4"- yl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 45 mg (0,26 mmol) an Quinolin- 4- carbonsäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1,5 % Methanol in Methylenchlorid), um 42 mg eines weißen Feststoffs bereitzustellen (Schmelzpunkt 89- 92°C).
    Ausbeute: 32 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80- 7,71 (m, 4H), 7,69- 7,25 (m, 8H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,51 (d, 6,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
    Analyse für C35H35N3O3S:
    Berechnet: C, 72,76; H, 6,11; N, 7,27;
    Gefunden: C, 72,91; H, 6,33; N, 7,36.
  • Beispiel 67
  • [2'R- (2'R* 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- nitrophenyl) pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 47 mg (0,26 mmol) an 2- Methyl- 3- nitrobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 100 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 80- 81 °C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 74 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,65- 7,25 (m, 9H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (m, J = 6,3 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 13,3, 10,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
    Analyse für C33H35N3O5S:
    Berechnet: C, 67,67; H, 6,02; N, 7,17;
    Gefunden: C, 67,83; H, 5,93; N, 7,05.
  • Beispiel 68
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (3"- nitro- 6"- methylphenyl)pentyl] benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 47 mg (0,26 mmol) an 2- Methyl- 5- nitrobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 85- 88°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 75 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,59- 7,22 (m, 10H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 13,3, 9,61 Hz, 1H), 2,9 (dd, J = 13,3, 3,72 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
    Analyse für C33H35N3O5S:
    Berechnet: C, 67,67; H, 6,02; N, 7,17;
    Gefunden: C, 67,92; H, 6,22; N, 7,02.
  • Beispiel 69
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (1 "- N(methyl)indol- 4"- yl)pentyl]benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 46 mg (0,26 mmol) an 1- N- Methyl- 4-carboxylsäureindolin, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 1 % Methanol in Methylenchlorid), um 42 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 86-89°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 31 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,88 (s, 1H), 7,79- 7,65 (m, 3H), 7,53- 6,95 (m, 13H), 6,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse fur C35H35N3O3S:
    Berechnet: C, 72,51; H, 6,43; N, 7,25;
    Gefunden: C, 72,83; H, 6,51; N, 7,15.
  • Beispiel 70
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3", 4"- dihydroxyphenyl) pentyl]benzamid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 44 mg (0,26 mmol) der in der Überschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 33C, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid), um 76 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 121- 123°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 58 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,55- 7,22 (m, 10H), 6,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H) 4,09 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 13,1, 10 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
    Analyse für C33H36N2O5S:
    Berechnet: C, 69,21; H, 6,34; N, 4,89;
    Gefunden: C, 69,43; H, 6,72; N, 4,72.
  • Beispiel 71
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (3"- hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die gewünschte in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiels 61 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 45 mg (0,26 mmol) an 2- Chloro- 4-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 2 % Methanol in Methylenchlorid), um 92 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 102-104°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 69 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,88 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,61- 7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H). 5,90 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,92; H, 5,97; N, 7,16.
  • Beispiel 72
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 5"- hydroxyphenyl)pentyl] benzamid
  • Die gewünschte in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiels 61 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 47 mg (0,26 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 29B, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 40 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Eluent von 3 % Methanol in Methylenchlorid), um 86 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 104- 106°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 67 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,60- 7,22 (m, 9H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse fur C33H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56; Gefunden: C, 71,56; H, 6,76; N, 7,52.
  • Beispiel 73
  • [2'R- (2'R*, 3'S*)]- N- t- Butyl- 2- [2'- hydroxy- 3'- naphth- 2- ylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (3"- hydroxy- 4"- aminophenyl) pentyl] benzamid
  • Die gewünschte in der Überschrift genannte Verbindung wurde substanziell in Übereinstimmung mit dem Verfahren wie detailliert in Beispiels 61 beschrieben, und zwar unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Herstellverfahren 25E, 40 mg (0,26 mmol) an 3- Hydroxy- 4-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) an HOBT, 45 mg (0,23 mmol) an EDC, und 0,16 ml (1,20 mmol) an Triethylamin in 2,0 ml an Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde aufgereinigt unter Verwendung von Flash- Chromatografie (Eluent von 3 % Methanol in Methylenchlorid), um 43 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 119-122°C) bereitzustellen.
    Ausbeute: 34 %.
    1H NMR (CDCl3) : δ 7,91 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60- 7,20 (m, 10H), 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,12 (m, 1H). 3,52 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • Analyse für C32H35N3O4S:
    Berechnet: C, 68,92; H, 6,33; N, 7,53;
    Gefunden: C, 69,12; H, 6,57; N, 7,32.
  • Reaktionsschema III zeigt die Strukturen der Verbindungen der Beispiele 74 A bis L unten.
  • Figure 01450001
  • Beispiel 74
  • Beispiel A
  • N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl)- D,L- alanin
  • In einen 500 ml Kolben wurden 3,0 g an 3- (2- Thienyl) - D, L- alanin (optisch aktives Material in der L- Form ist verfügbar von Aldrich oder SIGMA und könnte verwendet werden, um ein optisch aktives Produkt zu erhalten) in 75 ml H2O / 60 ml Dioxan platziert und 5,6 g K2CO3 wurden hinzugegeben, gefolgt von 2,85 ml an Carbobenzyloxychlorid. Die Mischung wurde schnell für 1 Stunde gerührt. TLC (21 / 7 / 7 / 9, EtO-Ac / AcOH / CH3CN / H2O) zeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Ein neues Produkt von höherem Rf zeigte sich. Das Dioxan wurde entkonzentriert und die wässrige Schicht wurde mit Et2O gewaschen (75 ml). Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (150 ml) vermischt und angesäuert auf einen pH = 2,0 mit 5 N HCl. Das gewünschte N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl) - D, L- alanin wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet mit Na2SO4, filtriert und aufkonzentriert, um 5,05 g des gewünschten N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl)-D, L- alanin (98 % Ausbeute) zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,37 (m, 5H) ; 7,18 (d, J = 4Hz, 1H) ; 6,95 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,35 (d, J = 8Hz, 1M); 5,15 (s, 2H) ; 4,7 (m, 1H) ; und 3,4 (m, 2H).
  • Beispiel B
  • N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl) - L- alanin- tert- butylamid
  • In einen 500 ml Kolben wurden 8,06 g der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel A, N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl) - L- alanin, in 130 ml an THF gegeben. Die Verbindung wurde auf 0°C abgekühlt. N- Methylmorpholin (4,23 ml) wurden hinzugegeben, gefolgt von Isobutylchloroformiat (4,04 ml) und zwar über zwei Minuten. Die Mischung wurde für 15- 20 Minuten gerührt und 3,74 ml an t- Butylamin wurden hinzugegeben. Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert mit einem Rotationsverdampfer und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Rückstand wurde nach und nach mit H2O, HCl und gesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden abgetrennt und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde aufgelöst in 100 ml an heißem Hexan und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt, um einen Feststoff zu ergeben. Das Hexan wurde abdekantiert, gefolgt von Trocknen, um einen Feststoff von 9,25 g N- (Carbobenzyloxy) - 3- (2-thienyl) - L- alanin- tert- butylamid (97 % Ausbeute) zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,37 (s, 5H) ; 7,2 (d, J- 4Hz, 1H) ; 6,95 (dd, J = 4Hz, 8Hz, 1H) ; 6,87 (d, J = 4Hz, 1H) ; 5,52 (m, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 4,27 (m, 1H) ; 3,27 (m, 2H), und 1,23 (s, 9H).
  • Beispiel C
  • N- t- Butyl- 5- benzyloxycarbonyl- (4, 5, 6, 7) - tetrahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6S- N- t- butylcarboxamid
  • In einen 50 ml Kolben wurden 500 mg der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel B, N- (Benzyloxycarbonyl) - 3- (2- thienyl) - L- alanin- tert- butylamid, in 12 ml an 1,1,2- Trichloroethan gegeben. 2 ml an TFA wurden hinzugegeben gefolgt von 2 ml Dimethoxymethan. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, gefolgt von TLC alle fünf Minuten. Nach 15 Minuten zeigte sich im TLC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Hauptsächlich wurde das gewünschte Produkt erhalten, von der Wärmequelle befreit und in 30 ml an H2O enthaltend 3,5 g K2CO3 sowie 40 ml CH2C2 gegossen. Das gewünschte Produkt wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organischen Lösungsmittel wurden abgetrennt und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde aufgereinigt durch Flash- Chromatografie durch 25 g (SiO2) mit 3 % EtOAc / CH2Cl2. 357 mg an N- t- Butyl- 5- benzyloxycarbonyl-(4,5,6,7) - tetrahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6S- N- t- butylcarboxamid wurden erhalten (69 % Ausbeute).
  • Ein Zeitraum von 15 Minuten von der Zeit des Rückflusskochens bis zur Entfernung der Hitzequelle und das unmittelbare Aufarbeiten sind sehr wichtig, um Nebenreaktionen zu verhindern.
    1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) : δ 7,35 (m, 7H) ; 6,83 (m, 1H) ; 5,15 (m, 2H) ; 4,98 (m, 1H) ; 4,35 (m, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; und 1,10 (s, 9H).
    MS: m / e 372 (M+)
  • Beispiel D
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*)]-N- (Benzyloxycarbonyl) - octahydrothieno [3,2-c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid
  • In ein Hochdruckwasserstoffgefäß wurde die in der Unterüberschrift genannte Verbindung von Beispiel C, N- t- Butyl- 5- benzyloxycarbonyl- (4,5,6,7) - tetrahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6S- N- t- butylcarboxamid, (10,5 g) eingebracht und 105 g an 5 % Pd- auf- Kohle in 1100 ml an THF und 525 ml an ETOH wurden ebenfalls eingebracht. Die Mischung wurde unter N2 (3000 psi) bei 80°C für 24 Stunden platziert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Katalysator wurde abfiltriert und es wurde mit 20 % MeOH / CHCl3 gewaschen. Das organische Filtrat wurde vereinigt und zu einem rohen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde aufgenommen in CH2Cl2 und Flashchromatografiert auf 250 g an (SiO2) eluiert mit 2 % MeOH / CH2Cl2. Das gewünschte cis- Isomer (Hauptprodukt) kam durch kontaminiert mit einer kleinen Menge des wenig häufigeren Isomers. Diese Mischung wurde umkristallisiert durch Auflösen in 1,5 ml an MeOH, Zugabe von 20 ml an Et2O, gefolgt von Zugabe von 120 ml an Hexan, und die Mischung wurde in einem Kühlschrank über Nacht platziert. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 2,54 g des cis- Isomers [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*)]- N- (Benzyloxycarbonyl) octahydrothieno [3,2-c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid (24 % Ausbeute) zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,37 (s, 5H) ; 6,0 und 5,5 (br.s, 1H) ; 5,18 (br.s, 2H) ; 4,22 (m, 2H) ; 3,40 (m, 1H) ; 2,87 (m, 3H) ; 2,48 (m, 1H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1,70 (m, 1H) ; und 1,15 (br.s, 9H).
    MS: m / e 377 (M+ +1).
  • Beispiel E
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*)]- Octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t-butylcarboxamid
  • In einen 100 ml Kolben wurden 2,41 g der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel D, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*)]- N- (Benzyloxycarbonyl) - octahydrothieno [3,2-c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid in 12 ml an 1:1 CH3CN / CH2Cl2 gegeben. Die erste Portion an Trimethylsilyliodid (TMSI) (1,9 ml) wurde hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine zweite Portion von TMSI (0,94 ml) wurde hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine dritte Portion von TMSI (0,48 ml) wurde hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Das TLC (5 % EtOAc / CH2Cl2) zeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml an Diethylether und 40 ml an H2O und 6 ml an 1N Salzsäure verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 15 ml an 0,1N Salzsäure gewaschen. Die vereinigten Etherschichten wurden verworfen und die wässrigen Waschungen wurden vereinigt. Gesättigtes NaHCO3 wurde hinzugegeben um den pH auf der wässrigen Schicht auf 8 einzustellen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 200 ml CH2Cl2 extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, um 1,3 g (84 % Ausbeute) des gewünschten [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*)]-Octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6,43 (s, 1H) ; 3,22 (m, 2H) ; 2,95 (m, 4H) ; 2,17 (m, 3H) ; 2,0 (m, 1H) ; 1,55 (m, 2H) ; und 1,32 (s, 9H).
    [α]D (EtOH)= - 179,1° (bei 25°C).
  • Beispiel F
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3-(benzoxycarbonyl) - aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t-butylcarboxamid
  • In einen 100 ml Kolben wurden 1,45 g an [1'R- (1'R* 1S*) ]- 1- [ (1'- N-(Benzyloxycarbonyl) amino- 2'- (phenylthio) ethyl] oxiran erhalten (gemäß Herstellverfahren 8E ([1'R- (1'R* 1S*) ]- 1- [ (1'- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 2'-(phenylthio) ethyl] oxiran kann auch erhalten werden wie dargestellt in Beispiel M unten) ) und 1,07 g der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel 75, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*) ]- Octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid in 30 ml an EtOH platziert, und die Mischung wurde auf 65°C für 60 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert zu einem Schaum und aufgereinigt mit einem Chromatotron (4000 Mikronplatte), eluiert mit 1 % MeOH / CH2Cl2. Die gewünschten Fraktionen wurden konzentriert, um 1,8 g des gewünschten [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3- (benzoxycarbonyl)-aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid zu ergeben. Einige gemischte Fraktionen des Anfangs wurden vereinigt um 326 mg einer Mischung zu ergeben, die wiederum den gleichen chromatografischen Bedingungen auf einer 2000 Mikronplatte unterzogen wurde. Weitere 228 mg des gewünschten [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3- (benzoxycarbonyl)-aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid wurden erhalten. Die gesamte Ausbeute von [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4-phenylthio- 3- (benzoxycarbonyl) - aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N-t- butylcarboxamid, die erhalten war betrug 80,5 %.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,30 (m, 10H) ; 5,80 (m, 2H) ; 5,08 (AB, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,17 (m, 3H) ; 2,90 (m, 2H) ; 2,67 (m, 1H) ; 2,58 (m, 1H) ; 2,48 (m, 1H) ; 2,35 (m, 2H) ; 1,98 (m, 4H) ; und 1,30 (s, 9H).
  • Beispiel G
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3-aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid
  • In einen 100 ml Kolben wurden 1,8 g der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel F, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3-(benzoxycarbonyl) - aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid in 10 ml von jeweils CH2Cl2 und CH3CN gegeben. Eine erste Portion von TMSI (1,14 ml) wurden hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine zweite Portion von TMSI (0,72 ml) wurden hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine dritte Portion von TMSI (0,24 ml) wurden hinzugegeben und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit 40 ml an Et2O und auf 30 ml an 0,1 N HCl und 60 ml an Et2O gegossen. Die Et2O- Schicht wurde abgetrennt und die organischen Schichten wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde basisch gemacht mit gesättigterNaHCO3- Lösung und extrahiert mit CH2Cl2 (2 × 100 ml). Die organischen Schichten wurden abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 1,18 g an [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3- aminobutyl]-octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid zu ergeben (86 % Ausbeute) und zwar in Form eines weißen Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,38 (m, 2H) ; 7,28 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 6,23 (s, 2H) ; 3,65 (s, 1H) ; 3,28 (m, 3H) ; 2,90 (m, 4H) ; 2,70 (m, 2H) ; 2,58 (m, 1H) ; 2,43 (m, 1H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,05 (m, 4H) ; 1,80 (m, 3H) ; und 1,32 (s, 9H).
    IR (CHCl3) : 3430; 3005; 2973; 1670; 1514; 1456; 1366; und 1090 cm-1.
    MS: m / e 437 (M+).
  • Beispiel H
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydrothieno [3, 2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid
  • In einen 25 ml Kolben wurden 40 mg der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel G, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3-aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid gegeben, 14 mg an 3- Hydroxy- 2- methylbenzoesäure und 12,6 mg an HOBT in 2 ml an THF, und die Reaktionsmischung wurde auf - 10°C abgekühlt. DCC (18,7 mg) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 85 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit 2 ml Et2O und filtriert durch einen Wattestopfen, das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde auf einem Chromatotron (2000 Mikronplatte) eluiert und zwar mit 3 % MeOH / CHCl3. Die ge wünschten Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 44 mg an [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'-(2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t-butylcarboxamid zu ergeben (85 % Ausbeute).
  • Beispiel I
  • [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl]-octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamidmethansulfonsäure-Salz
  • In einen 500 ml Kolben wurden 330 mg der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel H, [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'-phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl]-octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid in CH2Cl2 / CH3CN (4 ml / 2 ml) platziert und 37,5 ml an McSO3H wurden hinzugegeben über eine Mikroliter- Spritze. Die Mischung wurde trüb. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml an CH2Cl2 verdünnt und Et2O und Hexan wurden hinzugegeben und aufkonzentriert. Die Reaktionsmischung wurde im Ultraschallbad behandelt mit Hexan und zweimal aufkonzentriert, um 385 mg des gewünschten [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'-(2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t-butylcarboxamidmethansulfonsäure- Salz (100 % Ausbeute) zu erhalten.
  • Beispiel 75
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] - 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenyl-thiomethyl-4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamidmethansulfonsäure- Salz
  • Diese Verbindung wurde wie im Beispiel 23 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verfahrensschritte 3A und 3D abgeändert wurden wie unten bei Schritt (1) gezeigt und der Salzbildungsschritt (2) wie unten beschrieben hinzugefügt wurde.
  • (1)
  • Zu einem 2 l Gefäß wurde Ph3P (109,6 g) in 500 ml CH2Cl2 hinzugefügt und die Mischung auf - 70°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Diethylazidodicarboxylat (66 ml) in 60 ml THF tropfenweise über 25 Minuten hinzugefügt. Nach 25 Minuten wurde eine Lösung aus N- Carbobenzyloxy- L- Serin (100 g) in 400 ml THF tropfenweise über 45 Minuten hinzugefügt und die Erwärmung auf Raumtemperatur in einem Wasserbad über die Dauer von 2 Stunden ermöglicht. 150 ml THF wurden zu der Mischung hinzugefügt. In einem anderen Gefäß wurde eine Lösung aus Thiophenol (46 g) in 1 l THF in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit einer NaH- Dispersion (10 g) behandelt, um eine verdickte Lösung herzustellen. Nach einer Stunde wurde die rohe Lacton- Lösung zu der Thiolat- Lösung tropfenweise mittels eines Tropftrichters über 30 Minuten hinzugefügt. Nach 12 Stunden wurde ein weißes Präzipitat abfiltriert und der Filterkuchen mit THF gewaschen. Der Feststoff wurde in 0,4 N NaHSO4 und EtOAc aufgenommen, abgetrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 85 g 2R- 2- N- (Benzyloxycarbonyl) amino- 3- phenylthiopropansäure als viskoses Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Vom ursprünglichen Feststoff wird angenommen, dass es sich um das Natriumsalz des gewünschten Produkts handelt. Somit kann die Ausbeute und die Einfachheit der Isolierung durch die Direktisolierung des Natriumsalzes verbessert werden.
  • Das rohe Chlorketon 3R- 1- Chlor- 2- oxo- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4-phenylthiobutan (16,87 g, 46,4 mmol) wurde zu einem Liter absolutem EtOH und 200 ml THF hinzugefügt und die Lösung in einem CO2- Acetonbad (- 78°Tint) abgekühlt und NaBH4 (2,63 g, 69,5 mmol) in 200 ml absolutem EtOH tropfenweise über eine Stunde hinzugefügt (Tint < - 75°C). TLC- Analyse nach der Addition zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde mit 300 ml Ether verdünnt und durch die langsame Addition von 0,4 N NaHSO3 unter Rühren gequenscht, wobei Gas freigesetzt wurde. Diese Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um den größten Teil des EtOH zu entfernen und zusätzliches Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 15,7 g eines fast weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde unter kochendem Hexan (300 ml) zerrieben, und das Hexan vorsichtig dekantiert, während es noch heiß war. Dieses wurde zehnmal wiederholt (jedes Mal 300 ml), um 10,35 g eines fast weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen (ein gereinigtes Isomer gemäß TLC). Das Hexanfiltrat wurde aufkonzentriert, um 6 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zur stellen, welcher aufbewahrt wurde. Der zermahlene Feststoff wurde mit 50 ml CH2Cl2 und 6 ml Hexan erhitzt und heiß abfiltriert. Die klare Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und dann in einen Gefrierschrank gestellt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Hexan gewaschen, um 7,157 eines weißen Feststoffs zur Verfügung zur stellen. Das Filtrat wurde mit dem oben genannten Hexanfiltrat vereint sowie mit dem rohen Reaktionsprodukt aus zwei Experimenten im kleineren Maßstab (jeweils 500 mg Ketonausgangsmaterial), und das vereinte Material wurde auf SiO2 chromatografiert (2:1 Hexan- Ether - - - >1:1 Hexan- Ether mit CH2Cl2 beladen), um 2,62 g zusätzliches Produkt zur Verfügung zu stellen. Eine Gesamtmenge von 10,31 g reines Isomer [2S-(2R*, 3S*)] - 1- Chlor- 2- hydroxy- 3- N- (benzyloxycarbonyl) amino- 4-phenylthiobutan (50 % Ausbeute mit Säure) wurden hergestellt.
    AlphaD = - 63,6° (c = 1, MeOH).
  • (2)
  • Salzbildung
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) 1- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid (3,34 g) wurden in 30 ml Methanol und 30 ml CH2Cl2 gelöst und eine Lösung aus Methansulfonsäure (596 mg) in 10 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu einem Schaum aufkonzentriert. Das rohe Salz wurde in 5 ml THF aufgenommen und langsam zu einer Mischung von 175 ml Ethylether und 25 ml Hexan unter Rühren hinzugefügt, bis eine feine Suspension entstand. Diese wurde in einem Kühler abgekühlt, kalt filtriert und mehrfach mit Ethyl ether gewaschen, anschließend im Vakuumofen getrocknet, um 3,75 g (96 %) [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ] – 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo-5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamidmethansulfonsäure- Salz als weißes Pulver zur Verfügung zu stellen.
  • Beispiel 76
  • 3- (Bisbenzoxyphosphinyl)oxy- 2- methylbenzoesäure
    Figure 01550001
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 706 mg (4,67 mmol) an 3- Hydroxy- 2-methylbenzoesäure in 30 ml an Pyridin wurden tropfenweise 10,3 ml (10,21 mmol) einer 1,0 M Lösung an Lithiumhexamethyldisilazid über 5 Minuten hinzugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurden 3,0 g (5,57 mmol) an Tetrabenzylpyrophosphat in einer Portion hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur über 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen 2,5 N HCl (200 ml) und einer 50 / 50- Mischung an Ethylacetat / Hexan (200 ml). Die Schichten wurden aufgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 50 / 50- Lösung an Ethylacetat / Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufreinigung des rohen Produkts durch Flash- Chromatografie (Gradient des Eluenten von 50- 70 % Ethylacetat / Hexan / 2 % Essigsäure) ergab 910 mg eines hellgelben Öls, das 3- (Bisbenzoxyphosphinyl) oxy- 2- methylbenzoesäure darstellt.
    Ausbeute: 47 %
    1H NMR (CDCl3) : d 2,49 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,60 Hz, 4H), 7,10- 7,40 (m, 11H), 7,48 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H).
    IR (CHCl3) : 3700- 2350 (br), 1700, 1457, 1382, 1273, 1240, 1179, 1082, 1034, 1023, 1001, 966, 881, 851 cm-1.
    MS (FD) : m / e 413 (M+, 100).
  • Beispiel 79
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxa- 5'- (2"- methyl- 3"-(bisbenzoxyphosphinyl) oxyphenyl) pentyl] decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid
    Figure 01560001
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 478 mg (1,16 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel 76, 3- (Bisbenzoxyphosphinyl) oxy- 2-methylbenzoesäure, 500 mg (1,16 mmol) von [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2-[3'- amino- 2'- hydroxy- 4' (phenyl) thio] butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid (siehe beispielsweise Herstellverfahren 8G oder Herstellverfahren 8G mit der Modifikation der Herstellungsverfahren 8A und 8D wie in Beispiel 75), 352 mg (3,48 mmol) von Triethylamin und 166 mg (1,23 mmol) von HOBt in 8 ml an wasserfreiem THF wurden 254 mg (1,23 mmol) an DCC in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand wurde aufgenommen in Ethylacetat und filtriert durch einen Wattestopfen. Das resultierende Filtrat wurde extrahiert zweimal mit gesättigtem Natriumcarbonat, gewaschen mit Salzlösung und getrocknet über Natriumsulfat. Die Aufreinigung des rohen Produkts durch Radialchromatografie (6 mm Platte; Gradient des Eluenten von 30 % Ethylacetat / Hexan) ergab 644 mg eines weißen Schaums, der [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- (Bisbenzoxyphosphinyl) oxyphenyl) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3-N- t- butylcarboxamid darstellt.
    Ausbeute: 67 %
    1H NMR (CDCl3) : d 1,04 (s, 9H), 1,15- 2,61 (m, 19H), 2,89- 3,00 (m, 1H), 3,39- 3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,75- 3,85 (m, 1H), 4,03- 4,15 (m, 1H), 4,43- 4,58 (m, 1H), 5,00-5,20 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 7,10- 7,55 (m, 19H).
    IR (CHCl3) : 3600- 3150 (br), 3010, 2975, 2929, 2867, 1670, 1517, 1457, 1440, 1368, 1277, 1239, 1082, 1035, 1025, 1001, 968, 879 cm-1.
    MS (FAB) : 828,4 (M+, 100).
    Analyse für C46H58N3O7S1P1:
    Berechnet: C, 66,73; H, 7,06; N, 5,07; S, 3,87.
    Gefunden: C, 66,56; H, 7,29; N, 4,82; S, 3,62.
  • Beispiel 80
  • [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'-aza- 5'- oxa- 5'- 2"- methyl- 3"- Hydroxyphenyl) pentyl] decahdroisoquinolin-3- N- t- butylcarboxamid- 3"- dihydrogenghosphat- Hydrochlorid
    Figure 01570001
  • Eine Mischung von 505 mg (0,61 mmol) der in der Unterüberschrift genannten Verbindung von Beispiel 79, [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'-phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-(Bisbenzoxyphosphinyl) oxyphenyl) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid, und 500 mg an 10 % Palladium- auf- Kohle in 20 ml an Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert durch Celite und konzentriert, um 380 mg des Rohprodukts zu ergeben, das durch HPLC aufgereinigt wurde (Water Nova Pack C18 RCM- Säule (40 × 10 cm) ; Fließgeschwindigkeit von 40 ml / Minuten; Eluent von 45 % (1 % HCl) Wasser, 15 % Acetonitril, 40 % Methanol), um 230 mg eines weißen Schaums zu ergeben, welcher [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (2"- methyl- 3"- hydroxyphenyl) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid- 3"- dihydrogenphosphat ist.
    Ausbeute: 58
    1H NMR (Methanol- d4) : d 1,10- 2,30 (m, 25H), 2,39 (s, 3H), 2,95- 3,65 (m, 4H), 3,90-4,25 (m, 3H), 7,15- 7,50 (m, 8H), 7,99 (s, 1H).
    IR (KBr) : 3700- 2100 (br), 1674, 1547, 1458, 1440, 1395, 1368, 1241, 1182, 1074, 1025, 966, 867 cm-1.
    MS (FAB) : m 1 e 648,3 (M+ +1, 100).
    Analyse für C32H41N3O9S1Cl1P1:
    Berechnet: C, 53,37; H, 7,14; N, 5,83.
    Gefunden: C, 53,44; H, 6,76; N, 5,84.
  • Beispiel 81
  • 3- (Acetyl)hydroxy-2- methylbenzoesäure
    Figure 01580001
  • Zu einer heterogenen Lösung von 3,06 g (30 mmol) von Essigsäureanhydrid und 1,53 g (10 mmol) von 3- Hydroxy- 2- methylbenzoesäure wurden Tropfen von konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde erhitzt mit einer Hitzepistole für 2 Minuten und dann auf 14 ml an kalten Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet. Umkristallisation aus 20 % Ethylace tat / Hexan (7 ml) ergab 595 mg eines weißen Feststoffs, der 3- (Acetyl) hydroxy- 2-methylbenzoesäure darstellt
    Ausbeute: 31
    IR (CHCl3) : 3700- 2300 (br), 1765, 1698, 1460, 1404, 1372, 1299, 1273, 1172, 1081, 1041, 1012, 933, 913, 865, 823 cm-1.
    MS (FD) : m / e 194 (M+, 100).
  • Beispiel 84
  • Figure 01590001
  • N- Boc- 4- thio- L- prolin (verfügbar von Sigma) (1,5 g) wurde aufgelöst in 3 ml Methanol und gekühlt auf 0°C in einem Eisbad. In einem separaten Kolben wurden 5,8 g von "OXON" in 5 ml an Wasser aufgelöst und dann tropfenweise zur Reaktionsmischung gegeben. Nach 30 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen, worauf sie über Nacht gerührt wurde, gefolgt von Verdünnung mit CHCl3 / N2O, Abtrennung und Extraktion mit CHCl3 (3 × 100 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet über Na2SO4, und konzentriert im Vakuum, um die Verbindung der oben dargestellten Formel zu ergeben (700 mg, 41 % Ausbeute) und zwar in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 85
  • Figure 01590002
  • Die Verbindung der Formel dargestellt in Beispiel 84 und [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [3'- Amino- 2'- hydroxy- 4' (phenyl) thio] butyl decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid wurden zusammengekoppelt durch eine Prozedur ähnlich zu derjenigen wie in Beispiel 79 oben dargestellt. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt durch Flash- Chromatografie (3 % MeOH / CH2Cl2), um 40 mg (51 % Ausbeute) einer Verbindung der wie oben dargestellten Formel zu ergeben.
  • Beispiel 86
  • Figure 01600001
  • Die Verbindung der Formel dargestellt in Beispiel 85 (20 mg) wurde in 1 ml an CH2Cl2 aufgelöst und mit 1 ml an Trifluoressigsäure behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt aufkonzentriert im Vakuum, um eine Verbindung der Formel wie oben dargestellt zu ergeben, die [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*, 4"S) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'-oxo- 5'- (thiazolino- 4"- yl- 1", 1"- dioxide) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid darstellt.
    Pandex IC50 = 244 ng / ml
  • Beispiel 89
  • Figure 01600002
  • 3- Carboxylsäure- tetrahydrothiophen- 1,1- dioxid und [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 5- [2- Hydroxy- 4- phenylthio- 3- (benzoxycarbonyl)-aminobutyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N- t- butylcarboxamid wurden zusammengekoppelt durch eine Prozedur ähnlich zu derjenigen der Beispiele 74 G und H wie oben erläutert. Das Rohmaterial wurde aufgereinigt durch Flash- Chromatografie (3-4 % MeOH / CH2Cl2), um 30 mg (57 % Ausbeute) von [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'- Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'-(tetrahydrothieno- 3"- yl- 1 ", 1 "- dioxid) pentyl] - octahydrothieno [3,2- c] pyridin- 6- N-t- butylcarboxamid zu ergeben, und zwar als eine Mischung von Diastereoisomeren.
    CEM IC50 = 98 nM
    Pandex IC50 = 0,5 ng / ml (0,9)
  • Beispiel 90
  • Figure 01610001
  • 3- Methyl- 2- carbonsäure- thiophen und [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [3'-Amino- 2'- hydroxy- 4' (phenyl) thio] butyldecahydroisoquinolin- 3- N- t-butylcarboxamid wurden zusammengekoppelt durch eine Prozedur ähnlich zu derjenigen wie in Beispiel 79 oben erläutert, was zu 39 mg (76 % Ausbeute) einer Verbindung der obengenannten Formel führte, die [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*) ]- 2- [2'-Hydroxy- 3'- phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (3"- methylthieno- 2"- yl) pentyl]-decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid darstellt.
  • Beispiel 92
  • Figure 01620001
  • Die Verbindung wie oben gezeigt, [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*) ]- 2- [2'- Hydroxy-3'- (4'''- fluoro) phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamid wurde hergestellt unter Verwendung von analogen Prozeduren wie in Beispiel 23 dargestellt, mit der Ausnahme, dass Thiophenol durch 4- Fluorothiophenol in Herstellverfahren 8A ersetzt wurde.
  • Das resultierende Produkt wurde in analoger Art und Weise wie das Produkt von Herstellverfahren 8A in den nachfolgenden Herstellverfahren- Protokoll von Beispiel 23 verwendet.
  • Beispiel 93
  • Figure 01620002
  • Die Verbindung wie oben gezeigt, [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*) ]- 2- [2'- Hydroxy-3'- (4'''- fluoro) phenylthiomethyl- 4'- aza- 5'- oxo- 5'- (2"- methyl- 3"-hydroxyphenyl) pentyl] - decahydroisoquinolin- 3- N- t- butylcarboxamidmethansulfonsäure- Salz wurde hergestellt durch ein Verfahren analog zu Beispiel 75 (Schritt 2) wie oben erläutert.
  • Wie oben erwähnt, finden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verwendung zur Inhibition der HIV- Protease, die ein mit des Herstellverfahrens und dem Zusammenbau von viralen Komponenten assoziiertes Enzym ist. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer HIV- Infektion, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Wirt oder Patienten, wie beispielsweise einen Primaten, verabreicht wird. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von AIDS, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Wirt oder einen Patienten umfasst. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung der HIV- Protease, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an eine HIV- infizierte Zelle oder einen Wirt oder Patienten, wie beispielsweise einen Primaten, der mit HIV infiziert ist, umfasst.
  • Der Begriff „wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die wirksam die HIV- Protease vermittelte Herstellung und Reifung viraler Komponenten inhibiert. Die genaue Dosis einer erfindungsgemäß zu verabreichenden Verbindung zur Ausbildung einer therapeutischen oder inhibitorischen Wirkung bestimmt sich natürlicherweise durch die besonderen Umstände des Einzelfalles, die beispielsweise umfassen: die zu verabreichende Verbindung, die Art der Verabreichung, der zu behandelnde Zustand und der individuelle zu behandelnde Wirt oder Patient. Eine beispielsweise tägliche Dosis (verabreicht als Einzel- oder getrennte Dosis) enthält eine Dosismenge von ungefähr 0,01 mg / kg bis ungefähr 50 mg / kg des Körpergewichts von einer Verbindung dieser Erfindung. Bevorzugte tägliche Dosen sind im Allgemeinen von ungefähr 0,05 mg / kg bis ungefähr 20 mg / kg und besonders bevorzugt von ungefähr 0,1 mg / kg bis ungefähr 10 mg 1 kg.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Arten verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären und intranasalen Verabreichung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung oder Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon sowie ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel, wie z.B. Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff, enthält.
  • Der wirksame Inhaltsstoff enthält vorzugsweise 0,1 Gew.- % bis 99,9 Gew.- % der Formulierung. Unter „pharmazeutisch verträglich" ist zu verstehen, dass das Trägermittel, wie das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff, mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und nicht für den Wirt oder Patienten schädlich ist.
  • Pharmazeutische Formulierungen können aus den Verbindungen der Erfindung durch bekannte Verfahren unter Verwendung bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt werden. Bei der Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird der wirksame Inhaltsstoff im Allgemeinen einem Trägermittel beigemischt oder mit einem Träger verdünnt oder mit einem Träger umschlossen, der in der Form einer Kapsel, Beutels, Papier oder anderer geeigneter Verpackung vorliegen kann. Wenn das Trägermittel als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den wirksamen Inhaltsstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pillen, Beuteln, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirup, Aerosol (als Feststoff oder in flüssigem Medium), Salben (enthaltend beispielsweise bis zu 10 Gew.- % der wirksamen Verbindung), weiche und harte Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterile Injektionslösungen, steril verpackte Pulver und Ähnliche vorliegen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur illustrativ und nicht zur Einschränkung des Umfanges der Erfindung gedacht. Der Begriff „wirksamer Inhaltsstoff" steht für eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Formulierung 1
  • Harte Gelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge mg / Kapsel)
    Wirksamer Inhaltsstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der unten gezeigten Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg / Kapsel
    Wirksamer Inhaltsstoff 250
    Cellulose, mikrokristallin 400
    Siliciumdioxid, abgeraucht 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Komponenten werden gemischt und zu Tabletten gepresst, die jeweils 665 mg wiegen.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Komponenten enthält wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirksamer Inhaltsstoff 0,25
    Methanol 25,75
    Treibmittel 22 (Chiordifluormethan) 74,00
    Gesamt 100,00
  • Die wirksame Verbindung wird mit Ethanol vermischt, und diese Mischung zu einer Teilmenge des Treibmittels 22 hinzugefügt, auf - 30°C abgekühlt und in ein Füllgefäß transferiert. Die benötigte Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter überführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann auf den Container aufgebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg an wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge (mg / Tablette
    Wirksamer Inhaltsstoff 60
    Stärke 45
    Mikrokristalline Cellulose 35
    Polyvinylpyrrolidon 4
    (als 10 %ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke 4,5
    Magnesiumstearat 0,5
    Talkum 1
    Gesamt 150
  • Der wirksame Inhaltsstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und innig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidon enthaltende wässrige Lösung wird mit dem resultierenden Pulver vermischt und diese Mischung dann durch ein Nr. 14 mesh U.S. Sieb passiert. Die so hergestellten Körner werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 mesh U.S. Sieb passiert. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb passiert wurden, werden dann zu den Körnern hinzugefügt, welche nach Vermischen in einer Tablettenanlage gepresst werden, um jeweils 150 mg wiegende Tabletten zur Verfügung zu stellen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden hergestellt wie folgt:
    Menge (mg / Kapsel)
    Wirksamer Inhaltsstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Cellulose, mikrokristallin 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200
  • Der wirksame Inhaltsstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und in harte Gelatinekapseln in 200 mg Portionen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden hergestellt wie folgt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
    Gesamt 2225 mg
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter minimaler Wärmezufuhr geschmolzen wurden. Diese Mischung wird dann in eine Zäpfchen- Gussform von nominal 2 g Kapazität gegossen und gekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg an wirksamen Inhaltsstoff pro 5 ml Dosis enthalten, werden hergestellt wie folgt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 mg
    Benzoesäurelösung 0,10 mg
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Reines Wasser auf insgesamt 5 ml
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup vermischt, um eine weiche Paste herzustellen. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und die Farbe werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren hinzugefügt. Anschließend wird eine ausreichende Wassermenge hinzugefügt, um das gewünschte Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung wird hergestellt wie folgt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 100 mg
    Isotone Salzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der oben genannten Inhaltsstoffe wird im Allgemeinen intravenös an ein Subjekt mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute verabreicht.
  • Aktivitätsscreening
  • Eine Reihe von Tests wurden verwendet, um die biologische Aktivität von HIV-Proteaseinhibitoren zu bestimmen. Zum Beispiel wurden Tests verwendet zur Bestimmung der proteolytischen Inhibierungsgeschwindigkeiten und antiviralen Wirkungen auf HIV- infizierten Zelllinien. Die Verfahren für diese Experimente sind im Folgenden beschrieben. Die Ergebnisse aus diesen Essays sind unten in Tabelle 1 zusammengefasst oder in den oben gezeigten Beispielen zusammengefasst.
  • I. Primäres Wirkstofffindungsverfahren von Anti- HIV- Verbindungen am Southern Research Institute (SRI) (die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse sind als „SRI CEM (ng / ml) " oder „SRI MT2 (ng / ml)") gekennzeichnet.
  • A. Prinzip des MTT- Assays:
  • SRI hat ein etabliertes Programm zur primären antiviralen Analyse von Verbindungen in Mikrotiter- Assays, das die Fähigkeiten der ausgewählten Verbindung zur Inhibierung des HIV- induzierten Zellsterbens misst. Dieser Assay umfasst die Umwandlung des Tetrazoliumfarbstoffs MTT in ein gefärbtes Formazanprodukt durch mitochondriale Enzyme in metabolisch aktiven Zellen. Dieser Assay wird am SRI verwendet, um über 30000 Verbindungen pro Jahr zu untersuchen. Kurz gefasst, umfasst dieser Assay die Infektion von CM- oder MT2- Zellen in 96- well Rundbogenplatten. Die zu untersuchenden Verbindungen werden kurz vor der Infektion hinzugefügt. Nach sechs Tagen Inkubation bei 37°C werden die Platten mit MTT angefärbt. Die Ergebnisse dieses Assays werden spektrophotometrisch auf einem Molecular Devices Vmax plate reader quantifiziert. Die Daten werden über lineare Regression analysiert unter Verwendung eines internen Software- Programmes zur Berechnung antiviraler Aktivität (IC25, IC50, IC95) und Toxizität (TC25, TC50, TC95), sowie anderer Werte.
  • Primäre antivirale Assays werden routinemäßig an CEM- oder MT- 2- Zellen durchgeführt. SRI hat herausgefunden, dass alle wirksamen Verbindungen mit CEM- Zellen identifiziert werden können, während Experimente, die mit der MT- 2- Zelllinie durchgeführt werden, einen kleinen Teil der wirksamen Verbindungen übersehen.
  • B. Standardscreeningassays in CEM und MT- 2- Zellen
  • 1. Verdünnung der Verbindung und Überführung auf die Platten
  • Die Wirkstoffe werden in geeigneten Mitteln wie destilliertem Wasser oder falls notwendig DMSO gelöst. Latexhandschuhe, Laborkittel und Masken werden während aller Phasen des Handhabungsverfahrens verwendet, um das sich Aussetzen von potentiell gefährlichen Mitteln zu vermeiden. Der Wirkstoff wird in einer geeigneten Konzentration hergestellt und bei - 20°C bis zur Verwendung im Screening- Labor gelagert. Die erste Verdünnung einer jeden Verbindung wird in einem Verdünnungsrohr mit Medium durchgeführt und resultiert in der zweifachen Konzentration der höchsten Testkonzentration. Sterile Titerröhrchen werden dann verwendet, um die halblogarithmischen Verdünnun gen einer jeden Verbindung herzustellen. Nach der Wirkstoffverdünnung wird die verdünnte Verbindung zur vorgesehenen Vertiefung der 96- well Mikrotiterplatte hinzugefügt. Bis zu 12 Verdünnungen können bequem in dreifacher Ausführung auf einer Einzelplatte untersucht werden mit allen notwendigen Kontrollen, wie Kontrollzellen, Viruskontrolle, Toxizitätskontrolle, Wirkstofffarbkontrolle, Mediumkontrolle und Plastik (Hintergrund) kontrolle. Wenn nur sechs Verdünnungen getestet werden, können zwei Wirkstoffe auf einer einzigen Mikrotiterplatte untersucht werden. Die Wirkstoffe werden zu der Platte in einem Volumen von 100 μl hinzugefügt.
  • 2. Zellen und Viren
  • Während der Zeit, in der die Wirkstoffverdünnungen hergestellt werden, werden die Zellen gewaschen und gezählt. Die Lebensfähigkeit wird durch Trypanblaufarbstoffausschluss überwacht und die Versuche werden nicht durchgeführt, wenn die Lebensfähigkeit unter 90 % fällt. Die Zellen werden in einer exponentiellen Wachstumsphase gehalten und 1:2 am Tag vor dem Assay aufgeteilt, um eine exponentielle Wachstumsrate zu gewährleisten.
  • Für die erste Untersuchung werden die Zelllinien CEM und MT- 2 verwendet. Falls nicht anders angezeigt, ist das Medium RPMI 1640 mit 10 % hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum (FBS), Glutamin und Antibiotika.
  • Die Zellen werden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5 % CO2 in Luft inkubiert. Das für diese Arbeit verwendete HIV- 1 Virusisolat IIIB und / oder RF, welches durch ein akutes Infektionsverfahren hergestellt wird.
  • In Kürze, virusinfizierte Zellen werden täglich pelletiert, angefangen drei Tage nach der Infektion bis die Viren alle Zellen in der Kultur getötet haben. Reverse Transkriptaseaktivität und p24 ELISA werden verwendet, um die Messpunkte mit der größten Virusmenge zu identifizieren.
  • Diese 24- Stunden Ernten werden zusammengeführt, filtriert und bei - 90°C eingefroren. Vor der Verwendung in dem Assay wird die Virustiter des infektiösen Pools für alle ver fügbaren Zelllinien gemessen, um die Menge an Virus, die für den antiviralen Assay notwendig ist, zu bestimmen.
  • Im Allgemeinen benötigen die durch das akute Infektionsverfahren hergestellten Pools, die den Zusatz von einem Mikroliter infektiösem Virus pro Vertiefung, so dass ein Wirkstoffscreening bei einem Infektionsfaktor von 0,01 ermöglicht wird. Auf diese Weise wird genug Virus hergestellt, eingefroren, um über tausend Mikrotiterplatten herzustellen und so die Untersuchung von bis zu zweitausend Verbindungen mit einer einzigen Charge infektiösem Virus zu untersuchen. Die Verwendung einer einzigen Viruscharge über einen langen Untersuchungszeitraum hat sehr vorteilhafte Auswirkungen auf die Wiederholbarkeit des Assaysystems.
  • Die Virusinfektion der CEM- und MT- 2- Zellen für den antiviralen Assay wird als Gesamtinfektionsverfahren ausgeführt. Die notwendige Zellmenge zur Durchführung des Assays wird mit infektiösem Virus in einem konischen Zentrifugenröhrchen mit einem kleinen Gesamtvolumen von 1- 2 Millilitern durchgeführt.
  • Nach einer vierstündigen Inkubation werden die infizierten Zellen auf eine geeignete Endkonzentration von 5 × 104 Zellen pro Milliliter mit frischem Gewebekulturmedium gebracht und 100 Mikroliter werden zu den dafür vorgesehenen experimentellen und Viruskontrollvertiefungen hinzugefügt. Nicht infizierte Zellen werden in der gleichen Konzentration für die Toxizitätskontrollen und die Zellkontrollen ausplattiert. Die Assays können auch unter Verwendung des In- Well- Infektionsverfahrens durchgeführt werden. In diesem Fall werden der Wirkstoff, die Zellen und der Virus einzeln zu den Vertiefungen hinzu gefügt. In jedem Fall wird der MOI so eingestellt, dass eine vollständige Zellabtötung in der Viruskontrollvertiefung bis zum Tag 6 erfolgt.
  • 3. Evaluierung der CPE- Inhibition
  • Nach dem Zusatz von Zellen und Wirkstoffen zu der Mikrotiterplatte wird die Platte für 6 Tage bei 37°C inkubiert. Die Erfahrung hat gezeigt, dass eine Inkubation über längere Zeiträume (7- 8 Tage) oder die Verwendung höherer Zellzahlen (1 × 104) in einer signifikanten Abnahme der Lebensfähigkeit der Kontrollzellen resultiert, sowie in einer Ver ringerung der Differenz in der optischen Dichte der Zell- und Viruskontrollen nach Färbung mit MTT.
  • Das Verfahren zur Auswertung des antiviralen Assays umfasst den Zusatz von 20 Mikrolitern des Tetrazoliumsalzes MTT bei 5 mg / ml pro Vertiefung in der Platte über 4 bis 8 Stunden. Nach dieser Inkubationszeit werden die Zellen durch den Zusatz von 50 Mikrolitern 20 % SDS in 0,01 N HCl aufgeschlossen.
  • Die metabolische Aktivität der lebendigen Zellen in der Kultur bewirkt ein farbiges Reaktionsprodukt, das spektrophotometrisch in einem Molecular Devices Vmax plate reader bei 570 nm gemessen wird. Der optische Dichte (O.D.) Wert ist eine Funktion der Menge an Formazanprodukt, das proportional zur Zahl der lebensfähigen Zellen ist.
  • Das Plattenlesegerät ist online mit dem Mikrocomputer des Screeninglabors verbunden, welches die Plattendaten auswertet und berechnet. Der Plattenreport stellt eine Übersicht über alle Informationen einschließlich der Roh- O.D.- Werte, die berechneten durchschnittlichen O.D.'s und die prozentuale Verringerung viraler CPE sowie Berechnungen einschließlich TC50, IC50 und antivirale und Spezifitätsindizes zur Verfügung. Schließlich umfassen die Ergebnisse auch eine Grafik, die visuell die Wirkung der Verbindung auf nicht infizierte Zellen darstellt (Toxizität) sowie die schützende oder nicht schützende Wirkung der Verbindung auf infizierte Zellen.
  • II. Gesamtzellscreening von Anti- HIV- Verbindungen bei Eli Lilly (die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt und wie folgt als „Gesamtzell IC50 nM" oder „Gesamtzell IC90 nM" gekennzeichnet.
  • A. Zweck und Materialien
  • Zweck: Die Bestimmung von IC50 und CC50 für die Verbindungen:
    Reagenzien und Materialien
    Medium A
    Medium A [1 % DMSO] (100 Mikroliter DMSO + 9,9 ml Medium A)
    SN 123 zur Infektion der Zellen (15 ml für 6 Platten) (10 ml für 4 Platten)
    CEM- Zellen @ [1 × 104] Zellen / ml (4 Platten = 40 ml) (6 Platten = 60 ml)
    DMSO (Bedarf 5 ml)
    35B bei [10 mM] (jeweils Bedarf 70 Mikroliter)
    A-D bei [10 mM] in 100 % DMSO
    4 oder 6 u- Bodenplatten mit 96 Vertiefungen
    4 Flachbodenplatten mit 96 Vertiefungen für Verdünnungen
    8-10 Päckchen sterile Costar- Spitzen
    Ungefähr 10 Reagenzträger
    Costar 12- Pipette
  • Relevante Informationen:
    1000 / Zellen / Vertiefung = 1 × 104 Zellen / ml = 1000 Zellen / 100 Mikroliter
    200 Mikroliter = Gesamtvolumen einer Vertiefung
    Endgültige Konzentration an DMSO = 0,25 %
    Endgültige Verdünnung von Sn123 = 1:64
    Seriell verdünnte Verbindungen 35B, A-D, 1:3
  • B. Verfahren
  • 1. Zellpräparation und Zellplattieren, Medium A und Medium A (1 % DMSO)
    • a. Zahl einer Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen für jede untersuchte Verbindung, eine pro Kontrollplatte und eine pro Kontrollverbindung.
      Platte # Beschreibung
      1 Kontrollen negativ und positiv
      2 35B
      3 A
      4 B
      5 C
      6 D
    • b. Zähle Zellen auf dem Hemacytometer und resuspendiere diese in 40 ml oder 80 ml Medium A bei einer Konzentration von [1 × 104] Zellen / ml. Zählen von Zellen auf einem Hemacytomer: Markiere zwei 1,8 ml nunc- Röhrchen 1 und 2. Überführe 0,5 ml CEM- Zellen, die in einer Vertiefung vermischt wurden (in der Wachstumsphase) in ein Röhrchen 1. Überführe 50 Mikroliter PBS und 40 Mikroliter Trypanblau in Röhrchen 2. Mische die Zellen in Röhrchen 1 gut und entferne 10 Mikroliter der Zellen und platziere diese in Röhrchen 2. Mische Vertiefung in Röhrchen 2, dann entferne 10 Mikroliter der gefärbten Zellen und platziere diese auf dem Hemacytometer. Zähle die Anzahl der Zellen im mittleren Quadrat des Hemacytometers mit einem Mikroskop bei 10X. Die Konzentration der CEM- Stammlösung in Zellen / ml ist wie folgt: Gezählte Zellen × 1 × 105 = Konzentration der CEM's in [Zellen / ml].
    • c. Füge 200 Mikroliter Medium A zu: A1 der Platten 2- 6. Diese sind Kontrollen. A4- H4 von Platte 1 Dieses sind Kontrollen
    • d. Füge 5 Mikroliter Medium A zu allen Vertiefungen der Reihen A- D der Platten 2- 6, außer A1 (die obere Hälfte einer jeden Platte).
    • e. Füge 50 Mikroliter Medium A zu den Vertiefungen A1- D3 der Platte 1 (die obere Hälfte der Platte).
    • f. Füge 50 Mikroliter Medium A [1 % DMSO] zu allen Vertiefungen der Spalten 1- 3 der Platte 1.
    • g. Füge 100 Mikroliter von [1 × 104] Zellen / ml zu allen Vertiefungen der Spalten 1- 3 der Platte 1 und zu allen Vertiefungen der anderen Platten (außer A1, welches eine Kontrolle ist). Das macht 1000 Zellen / Vertiefung.
    • h. Stelle die Platten in einen Inkubator, während die Wirkstoffe verdünnt werden.
  • 2. Durchführungskontrolle und Testwirkstoffe
  • (a) Herstellung von (35B, A-D) 1:3 Reihenverdünnungen in Platten mit 100 % DMSO.
    • (1) Überführe 60 Mikroliter DMSO in alle Vertiefungen der Spalten 2- 12, Reihen A- E.
    • (2) Überführe 70 Mikroliter 35B [10 mM] bei 100 % DMSO in die Vertiefung A1.
    • (3) Überführe 70 Mikroliter A [10 mM] bei 100 % DMSO in Vertiefung B1.
    • (4) Überführe 70 Mikroliter B [10 mM] bei 100 % DMSO in Vertiefung C1.
    • (5) Überführe 70 Mikroliter C [10 mM] bei 100 % DMSO in Vertiefung D1.
    • (6) Überführe 70 Mikroliter D [10 mM] bei 100 % DMSO in Vertiefung E1.
    • (7) Verdünne in Reihe (35B, A- D) 1:3 runter bis Spalte 12 durch das Transferieren von 30 Mikrolitern aus der Spalte 1 in Spalte 2, dann von Spalte 2 in Spalte 3, etc., runter bis Spalte 12. Wechsle die Spitzen mit jeder Verdünnung.
  • (b) Herstellung von 1:10 Verdünnungsplatten in Medium A:
    • (1) Erstelle eine Reihe für die ersten 1:10 Verdünnungen, die mit der 100 DMSO- Reihe der einzelnen Verbindungen korrespondiert in den Reihen A- E einer anderen Platte. 35B in Reihe A für die erste 1:10 Verdünnung. A in Reihe B für die erste 1:10 Verdünnung. B in Reihe C für die erste 1:10 Verdünnung. C in Reihe D für die erste 1:10 Verdünnung. D in Reihe E für die erste 1:10 Verdünnung.
    • (2) Überführe 100 Mikroliter Medium A in alle Vertiefungen der Reihen A- E, die zu den 100 DMSO- Reihen korrespondieren. 2,5 ml werden pro Reihe gebraucht.
    • (3) Entnehme 20 Mikroliter aus allen Vertiefungen von jeder Reihe der 100 DMSO- Reihe und überführe diese in die korrespondierende 1:10 Reihe.
  • C. Herstellung der 1:100 Verdünnungsplatte in Medium A:
    • (1) Erstelle eine Platte für jeweils 3 zu testende Verbindungen.
    • (2) Überführe 225 Mikroliter Medium A in alle Vertiefungen der Reihen A, B, D, E, G und N, wobei Reihen C und F leer gelassen werden. Verwende 20 ml Medium A pro Platte.
    • (3) Überführe 25 Mikroliter einer jeden Verbindung aus der Reihe in der 1:10 Verdünnung in die korrespondierenden zwei Reihen der 1:100 Verdünnungsplatte unter Auswechseln der Spitzen vor jedem Transfer.
  • Figure 01770001
  • 3. Hinzufügen von viralem SN123 zu den Platten
    • a. Erwärme Sn123 in 37°C Wasserbad für ungefähr 10 Minuten.
    • b. Verdünne Sn123 1:16 durch hinzufügen von 1 ml Sn123 auf 15 ml Medium A.
    • c. Füge 50 Mikroliter Sn123 [1:16] zu den Vertiefungen E1- H12 der Platten 2- 6 und den Vertiefungen E1- H3 der Platte 1.
  • 4. Hinzufügen der Wirkstoffe zu den Platten
  • a. Überführe 50 Mikroliter der Kontroll- und Testwirkstoffe aus den Reihen der 1:100 Verdünnungsplatten auf die vorgesehenen Reihen in der endgültigen Platte (unter Auswechseln der Spitzen vor jedem Transfer). Eine Reihe in der 1:100 Platte wird 4 Reihen in der endgültigen Platte bestücken. Lasse A1 offen.
  • b. Inkubiere alle Platten 7 Tage bei 37°C 5 % CO2.
  • c. Mache Xtt- Protokoll am Tag 7 wie folgt:
  • d. Herstellung der Xtt / PMS- Lösung:
    • 4 Platten = 20 ml)
    • (6 Platten = 30 ml)
    • (1) Rezept für 2 mM PMS: 15,3 mg PMS + 0,5 ml PBS = PMS bei [100 mM] 100 Mikroliter [100 mM] PMS + 4,9 ml PBS = PMS bei [2 mM)
    • (2) Erwärme 500 ml H2O in Mikrowelle für 5 Minuten auf hoher Stufe.
    • (3) Überführe 20 oder 30 ml Phenolrot RPMI in ein 50 ml Zentrifugenröhrchen.
    • (4) Stelle das RPMI in ein Becherglas mit heißem Wasser.
    • (5) Füge 20 oder 30 mg XTT zu dem aufgewärmten RPMI. Endgültige Konzentration von XTT = [1 mg / ml].
    • (6) Warte bis XTT sich auflöst, dann füge 200 Mikroliter [2 mM] PMS pro 10 ml XTT- Lösung hinzu.
  • e. Hinzufügen von Xtt / PMS zur Platte:
    • (1) Füge 50 Mikroliter XTT / PMS- Lösung zu allen Vertiefungen von allen Platten.
    • (2) Decke Platten ab und inkubiere 4 Stunden bei 37°C bei 5 % CO2.
    • (3) Entferne die Platten aus dem Inkubator und ersetzte die Deckel mit Plastikplattenversiegelung.
    • (4) Misch die Inhalte der Platten.
    • (5) Lese die Platten aus bei einer Versuchswellenlänge von 450 nM und einer Referenzwellenlänge von 650 nM.
  • III. Fluoreszenz HIV- 1 Proteaseinhibitorassay zur Untersuchung der Inhibition von HIV- Protease (die Resultate sind in Tabelle 1 wiedergegeben und als „Pandex (ng / ml)" bezeichnet)
  • Hierin verwendet sind die Abkürzungen definiert wie folgt:
    BSA - Rinderserumalbumin
    BOC - t- Butoxycarbonyl
    BrZ - 2- Brombenzyloxycarbonyl
    2- ClZ - 2- Chlorbenzyloxycarbonyl
    DCC - Dicyclohexylcarbodiimid
    DIEA - Diisopropylethylamin
    DTT - Dithiothreitol
    EDTA - Ethylendiamintetraessigsäure
    FITC - Fluoresceinisothiocarbamyl
    HEPES - 4- (2- Hydroxyethyl) - 1- piperazinethansulfonsäure
    MES - 4- Morpholinethansulfonsäure
    PAM - Phenylacetimidomethyl
    TAPS - 3- (tris (Hydroxymethyl) methyl] amino- 1- sulfonsäure
    TRIS - tris (Hydroxymethyl) aminomethan
    TOS - p- Toluolsulfonyl (tosyl)
  • A. Herstellung von Protease und Gag- Fraktionen
  • 1. Kultur von E. coli K12 L507 / pHP10D
  • Lyophilisierte E. coli K12 L507 / pHP10D wurden von Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604 unter der Zugangsnummer NRRL B- 18560 (hinterlegt am 14. November 1989) erworben. Die Lyophilisate wurden in Röhrchen mit 10 ml LB-Medium (10 g Bactotryptone, 5 g Bacto- Hefeextrakt und 10 g wässrige Natriumchlorid pro Liter; der pH wurde auf 7,5 justiert und bei 32°C über Nacht inkubiert) gefüllt.
  • Eine kleine Menge der über Nacht Kultur wurde auf LB- Agarplatten (LB- Medium mit 15 g / L Bacto- Agar), enthaltend 12,5 Mikrogramm / ml Tetracyclin in einer Weise ausgebracht, dass ein einziges Kolonie- Isolat von E. coli K12 L507 / pHP10D erhalten werden kann. Die erhaltene Einzelkolonie wurde in 10 ml LB- Medium inokuliert, das 12,5 Mikrogramm / ml Tetracyclin enthielt und über Nacht bei 32°C unter starkem Schütteln inkubiert. Die 10 ml über Nacht Kultur wurde in LB- Medium inokuliert, enthaltend 12,5 Mikrogramm / ml Tetracyclin und bei 32°C unter starkem Schütteln inkubiert, bis die Kultur die mittlere logarithmische Phase erreichte.
  • 2. E. coli- Kultur K12 L507 / pHGAG
  • Lyophilisate von E. coli K12 L507 / pHGAG wurden vom NRRL unter der Zugangsnummer NRRL B- 18561 (hinterlegt 14. November 1989) erworben. Eine gereinigte E. coli-Kolonie K12 L507 / pHGAG wurde isoliert und als Inokulum für eine Kultur verwendet, welche bis zur mittleren logarithmischen Phase gemäß der wesentlichen Lehre des oben genannten Schrittes A für E. coli K12 L507 / pHP10D wachsen gelassen wurde.
  • 3. Herstellung der Proteasefraktion
  • Eine Kultur von E. coli K12 L507 / pHP10D wurde bei 32°C in LB- Medium, enthaltend 12,5 Mikrogramm / ml Tetracyclin, bis zur mittleren logarithmischen Phase wachsen gelassen. Die Kultivierungstemperatur wurde schnell auf 40°C erhöht, um Genexpression zu induzieren und die Zellen wurden für 2,5 Stunden bei dieser Temperatur wachsen gelassen, bevor die Kultur schnell auf Eis gekühlt wurde. Die Zellen wurden zentrifugiert und das Zellpellet in 20 ml 50 mmol MES- Puffer (pH 6,0), enthaltend 1 mmol EDTA, 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF und 10 % Glycerin („Puffer A") resuspendiert. Die Zellen wurden durch Ultraschall unter Verwendung eines Fischer Modell 300 Dismembrators und einer Mikrotipspitze lysiert. Nach der Zentrifugation bei 27000 xg wurde der Überstand auf ein Gesamtvolumen von 60 ml mit Puffer A verdünnt und auf eine 2,0×19 cm QAE- Sepharosekolonne (1 ml / min, 4°C) geladen, die mit Puffer A äquilibriert worden war. Die Kolonne wurde isokratisch über 180 min gewaschen und dann mit einem Gradientenlaufmittel von 0- 1,0M wässrigen Natriumchlorids in Puffer A über 120 min eluiert. Die enzymatische Aktivität wurde mittels HPLC gemessen unter Verwendung des synthetischen Peptids Ser- Gln- Asn- Tyr- Pro- Ile- Val, wie beschrieben in Margolin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 167, 554- 560 (1990); die Herstellung des p1-Peptids (Ser- Gln- Asn- Tyr) wurde gemessen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereint, auf einen pH 1,2M in Ammoniumsulfat gebracht und auf eine 2,0×18 cm Hexylagarosekolonne appliziert, die mit Puffer A, enthaltend 1,2M Ammoniumsulfat äquilibriert worden war. Die Probe wurde bei einer Flussrate von 1 ml / min bei 4°C beladen und mit dem Äquilibrierungspuffer über 240 min (1ml / min) gewaschen und anschließend unter Verwendung eines reversen linearen Gradienten von 1,2- 0M Ammoniumsulfat in Puffer A über 120 min bei der gleichen Flussrate eluiert. Die Kolonne wurde dann isocratisch in Puffer A für 120 min gewaschen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereint, auf 10 ml unter Verwendung einer gerührten Amicon- Zelle mit einer YM- 10 Membran auf 10 ml konzentriert und dann auf eine MonoS- Kationenaustauschkolonne (1,0×10 cm) appliziert, die mit Puffer A äquilibriert worden war. Die Probe wurde bei einer Flussrate von 1ml / min bei 25°C geladen. Nach isocratischem Waschen über 30 min wurde die Protease mittels eines linearen Gradienten von 0- 0,45M wässrigem Natriumchlorid in Puffer A über 40 min eluiert. Die Kolonne wurde isocratisch mit Puffer A, enthaltend 0,45M wässriges Natriumchlorid über 30 min gewaschen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereint und auf 200 Mikroliter konzentriert unter Verwendung einer gerührten Amicon- Zelle und einer YM- 10 Membran, und die Protease wur de dann auf eine Superose Größe 6 Ausschlusskolonne aufgetragen, die mit Puffer A, enthaltend 0,1M wässriges Natriumchlorid, äquilibriert worden war. Die Kolonne wurde isocratisch in diesem Puffer bei einer Flussrate von 0,5 ml / min gewaschen und die HIV- Protease anschließend als Einzelpeak eluiert.
  • QAE- Sepharose und Hexylagarose wurden von der Sigma Chemical Company erworben. Superose 6 und MonoS wurden von Pharmacia erworben. Puffer und Reagenzien wurden von Sigma erworben.
  • 4. Herstellung der Gag- Fraktion
  • In analoger Weise wurde eine E. coli K12 507 / pHGAG- Kultur bis zur mittleren logarithmischen Phase bei 32°C wachsen gelassen und dann auf 40°C für ungefähr 4 bis 5 Stunden überführt. Die Kultur wurde auf Eis gekühlt und zentrifugiert, dann das Pellet in 8 ml Lysepuffer, enthaltend 5 mg / ml Lysozym, resuspendiert. Der Lysepuffer enthielt 50 mM Tris- HCl (pH 7,8), 5 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1 Mikrogramm / ml E64 und 2 Mikrogramm / ml Aprotinin. Die Kultur wurde ungefähr 30 bis 60 Minuten bei 4°C inkubiert, dann kurz in einem Branson® Cell Disrupter bei 60 % Leistung über drei 20 Sekunden- Einsätze unter Kühlung in dem Zeitraum zwischen den einzelnen Behandlungen ultraschallbehandelt. Die Kultur wurde dann bei 15000 × g zentrifugiert. Der Überstand, welcher das unprozessierte gag- Protein enthält, wurde teilweise durch Größenausschluss- Chromatografie auf einer Sephadex G- 50 Kolonne gereinigt und bei - 20°C in 50 % Glycerin und Lysepuffer aufbewahrt.
  • B. Herstellung von Substrat: Na- Biotin- Gly- Ser- Gln- Asn- Tyr- Pro- Ile- Val- Gly-Lys (Ne- FITC) - OH (a = Alpha, e = Epsilon)
  • 1. Herstellung des amino- terminal biotinylierten Peptids
  • Der geschützte Peptidharz Na- Boc- Gly- Ser- Gln- Asn- Tyr (BrZ) - Pro- Ile- Val- Gly-Lys (2- ClZ) - OCH2- PAM- Harz wurde auf einem Advanced Chemtech Model 200 Peptid Synthesizer im 1,5 mmol Maßstab unter Verwendung eines Standard Doppel-Koppelprotokolls synthetisiert. Die amino- terminale t- Boc- Gruppe wurde mit 50 Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt und der resultierende Harz mit 5 % Diisopropylethylamin (DIEA) in Methylenchlorid neutralisiert. Dann wurden 1,1 g (4,5 mmol) Biotin in 20 ml Dimethylsulfoxid zum Harz hinzugefügt, gefolgt von 4,5 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 9 ml Methylenchlorid. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf ein Gesamtvolumen von 40 ml verdünnt, unter Verwendung von 11 ml Methylenchlorid und anschließend über ungefähr 5 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, der Harz nacheinander mit Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen, dann mit 5 % DIEA in Methylenchlorid gewaschen. Diese Reaktion wurde zweimal wiederholt, mit einer auf 12 Stunden pro Reaktion erweiterten Reaktionszeit. Die Ninhydrinanalyse des Harzes zeigte die Vollständigkeit der Biotinreaktion mit der Glycinaminogruppe an. Der fertige Peptidharz wurde intensiv mit Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, um 4,3 g (98 %) Ausbeute zur Verfügung zu stellen.
  • 2. Entschützen
  • Das Peptid wurde entschützt und vom Harz unter Verwendung von 50 ml Fluorwasserstoff / m- Cresollösung, 0°C, 1 Stunde gespalten. Nach Entfernen des Fluorwasserstoffs durch Vakuumdestillation wurde das m- Cresol aus der Reaktionsmischung mit 100 ml Diethylether extrahiert. Das Peptid wurde dann in 50 % wässriger Essigsäure solubilisiert, gefroren und lyophilisiert, um 2,14 g zur Verfügung zu stellen.
  • 3. Aufreinigung
  • Das an dem amino- terminalen Ende biotinylierte rohe Peptid wurde in 200 ml einer 5 %igen Acetonitril in Wasser Lösung gelöst, die 0,1 % Trifluoressigsäure enthielt und anschließend durch einen 0,22 Mikronfilter filtriert. Die resultierende Lösung wurde auf eine 2,2×25 cm reverse Phasekolonne aus Octadecyl- Silica (Vydac C- 18) gegeben, welche vorher mit dem gleichen Puffer äquilibriert worden war. Das Peptid wurde unter Verwendung eines 855 Minuten linearen Gradienten von 7,5- 25 % Acetonitril, bei 2 ml / min unter Auffangen der Fraktionen eluiert. Diese Fraktionen wurden mittels analytischer HPLC analysiert - - auf einer 4,6×250 mm Vydac C- 18 Kolonne unter ähnlichen Pufferbedingungen durchgeführt wurde. Die das gewünschte Material enthalten den Fraktionen wurden vereint, gefroren und lyophilisiert, um 1,206 g (62 % Ausbeute) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aminosäureanalyse des isolierten biotinylierten Peptids ergab die folgenden Verhältnisse, die im Einklang mit der Theorie stehen: Asn 1,1; Ser 0,96; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1. Die Massenspektrometrie mit schnellem Atombombardement ergab ein molekulares Ionenmassenpeak bei 1288, das mit der Theorie übereinstimmt.
  • 4. Markierung
  • Das gereinigte biotinylierte Peptid wurde dann mit einem Fluoreszenzmarker am C-terminalen Ende zur Verwendung in dem Pandex- Assay markiert. Zuerst wurde das biotinylierte Peptid (1,206 g, 0,936 mmol) in 100 ml 0,1M Natriumborat, pH 9,5 gelöst. Dann wurde eine Lösung von 3 g (7,7 mmol) Fluoreszeinisothiocyanat in 15 ml Dimethylsulfoxid zur Reaktionsmischung in 10 gleich großen Portionen über 2 Stunden zur Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde für eine Stunde nach der letzten Zugabe reagieren gelassen. Die Lösung wurde auf pH 3 unter Verwendung von 5N Salzsäure eingestellt, was in der Ausbildung eines Präzipitats resultierte, das durch Zentrifugation entfernt wurde.
  • Die Peptidlösung wurde dann auf pH 7,8 unter Verwendung von 5N Natriumhydroxid eingestellt und dann auf 200 ml durch die Zugabe von 0,1M Ammoniumacetat, pH 7,5, verdünnt. Die resultierende Lösung wurde dann durch ein 0,22 Mikronfilter filtriert und auf eine 2,2×25 cm Vydac C- 18 Kolonne aufgetragen, welche mit 5 % Acetonitril 0,1M Ammoniumacetat (pH 7,5) äquilibriert worden war. Das Peptid wurde von der Kolonne unter Verwendung eines 855 Minuten linearen Gradienten von 5- 25 % Acetonitril bei 2 ml / min unter Auffangen der Fraktionen eluiert. Analytische HPLC wurde zur Analyse der Fraktionen verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereint, eingefroren und lyophilisiert, um 190,2 mg (12 %) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aminosäureanalyse des gereinigten Peptids ergab das Folgende, das mit der Theorie übereinstimmt: Asn 1,1; Ser 1,0; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; Ile 0, 8; Tyr 1,1; Lys 1,0. Massenspektrometrie mit schnellem Atombombardement ergab ein molekulares Ionenmassenpeak bei 1678, das mit der Theorie in Einklang steht.
  • 5. Fluoreszenz HIV- 1 Protease Inhibitor Assay
  • Die folgenden Puffer und Lösungen werden in dem Fluoreszenz HIV- 1 Protease Inhibitor Assay verwendet:
    MES- ALB Puffer: 0,05M 4- Morpholinethan Sulfonsäure, pH 5,5 0,02M NaCl 0,002M EDTA 0,001M DTT 1,0 mg / ml BSA
    TBSA- Puffer: 0,02M TRIS 0,15M NaCl 1,0 mg / ml BSA
    Avidin überzogene Lösung aus Kügelchen: 0,1 %ige Lösung von Fluoricon Avidin Assay Partikeln (Avidin, konjugiert an feste Polystyrolkügelchen, 0,6-0,8 Mikrometer im Durchmesser in TBSA- Puffer) Enzymlösung: 27 IU / ml gereinigte HIV- 1 Protease in MES- ALB Puffer (1 IU entspricht der Menge an Enzym, die notwendig ist, um ein Mikromol Substrat pro Minute bei 37°C zu hydrolysieren)
  • Zu jeder Vertiefung einer Rundboden Platte mit 96 Vertiefungen wurden 20 Mikroliter der Enzymlösung und anschließend 10 Mikroliter der zu untersuchenden Verbindung in 20 % wässriger Dimethylsulfoxidlösung hinzu gefügt. Die gereinigte HIV- 1 Protease wurde wie oben beschrieben gewonnen. Die resultierende Lösung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend werden 20 Mikroliter einer Lösung, enthaltend das oben hergestellte Substrat in MES- ALB Puffer (1,5 Mikroliter / ml) zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Lösungen werden dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend wird jede Vertiefung mit 150 Mikroliter MES- ALB Puffer verdünnt.
  • Zu jeder Vertiefung einer zweiten Rundboden Pandex- Platte mit 96 Vertiefungen werden 25 Mikroliter der Avidin überzogenen Kügelchen Lösung hinzu gefügt. Dann werden 25 Mikroliter der oben hergestellten verdünnten Inkubationslösungen zu jeder Vertiefung hinzu gefügt. Die Lösungen werden innig vermischt und die Platten in die Pandex®-Maschine geladen, gewaschen, evakuiert und ausgelesen. Die Detektion der Probe wurde durch Anregung bei 485 nm durchgeführt und die resultierende Epifluoreszenz bei 535 nm ausgelesen.
  • Die IC50- Resultate aus dem Fluoreszenzassay für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Tabellen 1, 2 und 3 im Folgenden angegeben. Alle Werte sind gegen eine positive Kontrolle normiert, welche [1 S- (1R*, 4R*, 5S*)] - N- (1- (2- Amino-2- oxoethyl) - 2- oxo- 3- aza- 4- phenylmethyl- 5- hydroxy- 6- (2- (1- t- butylamino- 1-oxomethyl) phenyl) hexyl) - 2- quinolinylcarboxamid ist.
  • Die Aktivitätsdaten für die exemplarischen Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, sind in den Tabellen 1, 2 und 3 unten und in den vorangegangenen Beispielen gezeigt. Die Ergebnisse in Klammern sind für das Referenzbeispiel 1 der publizierten europäischen Patentanmeldung 0 526 009 A1 = 35B in dem gleichen Assay.
  • TABELLE 1
    Figure 01870001
  • Die Ergebnisse in Klammern sind für das Beispiel 1 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 526 009 A1 = 35B in dem gleichen Assay
    Figure 01880001
    Figure 01890001
    TABELLE 2 Beispiel 74 I
    IC50 = 0,3 nM (Pandex)
    IC50 = 4,06 nM (ganze Zelle)
    IC50 = 9,74 nM (ganze Zelle)
    Beispiel 75
    IC50 = 14,5 nM (ganze Zelle)
    IC50 = 56,1 nM (ganze Zelle)
    TABELLE 3 Inhibitorische Aktivität
    Beispiel Nr. Fluoreszenz Assay IC50 in μg/ ml
    Kontrolle 1,0
    1 Referenz 962
    19 0,32
    23 0,25
    24 5,8
    25 3,2
    29 1,7
    30 4,2
    31 1,2
    32 0,52
    33 1,7
    34 4,5
    35 31,7
    38 15,2
    39 5,3
    43 0,106
    44 0,540
    45 0,07
    46 0,133
    47 0,063
    48 0,091
    49 0,177
    50 0,086
    51 0,12
    52 0,50
    53 0,281
    54 0,055
    55 0,077
    56 0,112
    57 0,094
    58 0,8
    59 0,18
    61 0,4
    62 1,6
    63 0,198
    64 0,250
    65 0,113
    66 0,39
    67 0,274
    68 0,54310
    69 30
    70 IC35 (15) 0,105
    71 0,18
    72 0,63
    73 1,94

Claims (23)

  1. Eine Verbindung der Formel (1)
    Figure 01920001
    worin: Q1 und Q2 ausgewählt sind aus Wasserstoff und substituiertem und unsubstituiertem Alkyl und Aryl, wobei die Substituenten für Alkyl und Aryl ausgewählt sind aus Mercapto, Thioether, Nitro, Amino, Aryloxy, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Acyl, Aryl, Zycloalkyl und gesättigten und partiell gesättigten Heterozyklen; Q3 ausgewählt ist aus Mercapto und S-Alkyl, S-(C5-C7)-Zycloalkyl, S-Heterocyklus oder S-Aryl; Q4 bis Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxyl; Mercapto; Nitro; Halogen; -O-J, worin J eine Acylgruppe ist, eine Sulfonatgruppe oder eine Phosphatgruppe; und Alkoxyl; Aryloxyl; Thioether; Sulfinyl; Sulfonyl; Amino; Alkyl; Zycloalkyl; einem gesättigten und partiell gesättigten Heterozyklus; Aryl; und L6C(O)L4, worin L6 eine einfache Bindung ist, -O oder -N, und wobei des weiteren L4 Alkyl, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist; und wobei des weiteren irgendeine oder mehrere von Q4 bis Q8 ein Vertreter eines Spirorings sein kann und beliebige zwei von Q4 bis Q8 können gemeinsam Vertreter eines Rings sein; E ist Kohlenstoff oder Stickstoff; Q9 ist ausgebildet aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Alkoxyl, Aryloxyl, Thioether, Amino, Alkyl und Aryl, wobei Q9 einen Teil eines Rings ausbilden kann; A ein Carbonyl oder Heterozyklus ist; und wobei
    Figure 01930001
    wobei M1 und M2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Mercapto, Hydroxyl, Thioether, Alkyl, Aryloxyl, Amino, ein fünfgliedriger Hydrozyklus und ein Karbozyklus, Sulfinyl, Sulfonyl und Acyl und M1 und M2 unabhängig voneinander einen Teil eines Rings ausbilden können mit bis zu 10 Gliedern; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; wobei die Bezeichnungen Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterozyklus, Acyl, Sulfonyl, Alkoxyl, Aryloxy, Thioether, Sulfinyl, Amino und Carbozyklus die folgenden Bedeutungen aufweist: die Bezeichnung „Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kettengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung „Aryl" bezieht sich auf carbozyklische oder heterozyklische, aromatische 5 bis 14 gliedrige monozyklische oder polyzyklische Ringe; die Bezeichnung „Cycloalkyl" repräsentiert einen gesättigten oder partiell gesättigten, mono- oder polyzyklischen Ring mit 5 bis 14 Ring Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung „Heterozyklus" repräsentiert einen aromatischen oder einen gesättigten oder einen teilweise gesättigten 5 bis 14 gliedrigen monozyklischen oder polyzyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei irgendwelche Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und wobei Stickstoffatome quaternisiert sein können; die Bezeichnung „Acyl" repräsentiert L6C(O)L4, wobei L6 eine Einfachbindung ist, -O, oder -N und L4 Alkyl, Amino, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist; die Bezeichnung „Sulfonyl" repräsentiert -SO2L5, wobei L5 Alkyl, Aryl, Cycloalcyl, ein Heterozyklus oder Amino ist; die Bezeichnung „Alkoxyl" repräsentiert -O-Alkyl; die Bezeichnung „Aryloxyl" repräsentiert -O-Aryl; die Bezeichnung „Thioether" repräsentiert S-Aryl, einen S-Heterozyklus, wobei der Heterozyklus gesättigt oder teilweise gesättigt ist, S-(C5-C7)-Cycloalcyl oder S-Alkyl; die Bezeichnung „Sulfinyl" repräsentiert -SO-L5, wobei L5 wie oben definiert ist; die Bezeichnung „Amino" repräsentiert-NL1L2, wobei L1 und L2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff, einem Kohlenstoffzyklus, einem Heterozyklus, Alkyl, Sulfonyl und Wasserstoff; oder NC(O)L3, wobei L3 Alkyl, Alkoxyl, Wasserstoff oder -NL1L2 ist; die Bezeichnung „Carbozyklus" repräsentiert einen aromatischen oder einen gesättigten oder eine teilweise gesättigten 5 bis 14 monozyklischen oder polyzyklischen Ring, wobei alle Ringglieder Kohlenstoffatome sind.
  2. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, wobei: zumindest einer von Q1 oder Q2 substituiert oder unsubstituiertes Alkyl darstellt; Q4 bis Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, -O-J, Alkoxyl, Amino, Alkyl und L6C(O)L4 und des weiteren, worin irgendeiner oder mehrere von Q4 bis Q8 einen Teil eines Rings ausbilden können; Q9 Wasserstoff ist; A ist ein Carbozyklus oder ein Heterozyklus, der ein aromatischer oder teilweise gesättigter 5 bis 7gliedriger monozyklischer Ring ist.
  3. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 2, worin einer von Q1 und Q2 subsituierter oder unsubstituiertes Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist; Q4 Alkyl ist; Q5 Hydroxyl- oder -O-J oder Alkoxyl oder Amino ist; E Kohlenstoff ist; A ein Carbozyklus ist, der ein aromatischer 5 bis 6gliedriger monozyklischer Ring ist.
  4. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 3, wobei: einer von Q1 oder Q2 tertiäres Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist; Q4 Methyl ist; Q5 Hydroxyl, Amino- oder -O-J ist und A Phenyl ist.
  5. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, worin: einer von Q1 und Q2 substituiert oder unsubstituiertes Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist; Q4 bis Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, -O-J, Alkoxyl, Amino, Alkyl und L6C(O)L4 und wobei des weiteren irgendeiner oder mehrere vom Q4 bis Q8 einen Teil eines Rings ausbilden können; A ein Kohlenstoffzyklus oder ein Heterozyklus ist, der ein aromatischer oder partiell gesättigter 5 bis 7gliedriger monolytischer Ring ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01960001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  7. Ein essentiell reines Salz gemäß Anspruch 6.
  8. Ein Stereoisomer einer Verbindung gemäß Anspruch 6, welches die Formel aufweist:
    Figure 01970001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  9. Ein essentiell reines Stereoisomer gemäß Anspruch 8.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01970002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  11. Ein essentiell reines Salz gemäß Anspruch 10.
  12. Ein Stereoisomer einer Verbindung gemäß Anspruch 10, welches die Formel aufweist:
    Figure 01980001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  13. Ein essentiell reines Stereoisomer gemäß Anspruch 12.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01980002
  15. Ein essentiell reines Salz gemäß Anspruch 14.
  16. Ein Stereoisomer der Verbindung gemäß Anspruch 14, welches die folgende Formel aufweist:
    Figure 01980003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  17. Ein essentiell reines Stereoisomer gemäß Anspruch 16.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: [3S-(3R*, 4aR*. 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-Phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2"-Methyl-3"-Hydroxyphenyl)phenyl]decahydroisoquinolin-3-N-t-Butylcarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, [2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-Phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3"-Hydroxy-2"-Methylphenyl)pentyl]-4-pyrid-3"-Ylmethylpiperazin-2-N-t-Butylcarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*, 3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-Phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1", 2", 3", 4"-Tetrahydroquinolin-5"-yl)Pentyl]decahydrosioquinolin-3-N-t-Butylcarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  19. Ein essentiell reines Stereoisomer gemäß irgendeinem der Ansprüche 13 bis 18.
  20. Eine Verbindung der Formel
    Figure 01990001
    Figure 02000001
  21. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung gemäß irgendeinem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20 und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  22. Die Verwendung einer Verbindung von einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der HIV-Protease.
  23. Eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1", 2", 3", 4"-Tetrahydroquinolin-5"-yl)pentyl]Benzamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-t-Butyl-2--[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2"-Methyl-3"-Hydroxyphenyl)pentyl]Benzamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-t-butyl-2-[2'-Hydroxy-3'-naphth-2-Ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2"-methyl-3", 5"-Diaminophenyl)pentyl]benzamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-Hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2"-methyl-3"-hydroxyphenyl)pentyl]-1-naphthalmid, oder ein akzeptables Salz davon; [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-t-butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2"-chloro-3"-aminophenyl)pentyl]-1-naphthylamid, oder ein pharmazeutisches Salz davon.
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