JPH06234789A - Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＡＩＤＳの処置に有用なＨＩＶ−プロテアー
ゼ阻害剤を提供する。 【構成】 一般式Ｉ の化合物、例えば［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（１−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デ
シルベンズアミド。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−
２）がコードするプロテアーゼを阻害する化合物および
その医薬的に許容し得る塩に関する。これらの化合物は
ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療
および／またはそれに由来する後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）の治療において化合物、医薬的に許容し得
る塩、医薬組成物成分として他の抗ウイルス剤、免疫モ
ジュレーター、抗生物質またはワクチンとの組合わせで
あると否とにかかわらず有用である。本発明はまたＡＩ
ＤＳの治療法、ＨＩＶによる感染症の予防法およびＨＩ
Ｖによる感染症の治療法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）と呼ばれる複雑な病気の病原であり、レトロウイル
スの中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇ
ｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌ
ｌｏ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ
・Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
・ｏｆ・ＨＴＬＶＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉｒ
ｕｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕ
ｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８５）；
Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど「Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｖｉｓ
ｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、Ｃｅｌ
ｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患であるＡＩ
ＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神経系
の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載されて
いた。

【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白はヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療およびＨＩＶによる感染症の予防または治療に発展
し得る方法を示していることを示唆する。

【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリプロテインを切断してウイルス
・コアの成熟した構造蛋白を与える。

【０００５】修飾されてレトロウイルスのプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を用いるＨＩＶの制御に向
けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の治療
薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。Ｈ．
Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１（１
９８６）。

【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられている。例えば、欧州特許出願３４６８４７
号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用と称する化合
物を開示している。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知の化合
物の多くには毒性問題、生物学的利用能欠如または生体
内半減期の短さという欠陥がある。それで、プロテアー
ゼ阻害剤に認識されている治療的潜在力および今まで注
がれた研究努力にも拘らず、実用できる治療剤はまだ出
現していない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用
な新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。

【０００９】本発明は式Ｉ

【化５】 ［式中、Ｒ⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルま
たはＣ₂〜Ｃ₆アルカルノイルであり；ｎは０、１または
２であり；Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ
環であり；Ｒ¹はアリール、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルま
たは−Ｓ−Ｒ^1xであるが、ここにＲ^1xはアリールまたは
Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであり；Ｒ²はアミノ酸側鎖、
シアノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃または−
ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ^2aであるが、ここにＲ^2aはＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキルアミノであり；Ｘは構造：

【化６】 で示される基であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ
環であり；Ｙ¹はヘテロ環であり；Ｒ^3aは構造：

【化７】 で示される基であり；Ｒ^3bは構造：

【化８】 で示される基であり；ｐは４または５であり；ｌは３、
４または５であり；各Ｒ⁴は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キルまたはヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ
⁵とＲ⁶とは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、
ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、カルボキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ環また
は不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示される化合
物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。

【００１０】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここでの量測定の単位はすべて重量の単位であ
るが、液体は容積の単位で示す。本明細書では、用語
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は直線状または分枝状の炭素原子
１個から６個を持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜
Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。用
語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」はその定義の中に用語「Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル」を含む。

【００１１】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。「ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそれ
に結合するハロゲン原子１〜３個と共に炭素原子１個か
ら４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。
典型的なハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基にはクロロメチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−
フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロ
ロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチ
ルなどを含む。

【００１２】「ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそ
れに結合するヒドロキシ基と共に炭素原子１個から４個
を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基にはヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロ
ピル、４−ヒドロキシブチルなどを含む。

【００１３】「シアノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそれに
結合するシアノ基と共に炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なシアノ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基はシアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、３−シアノプロピル、２−
シアノイソプロピル、４−シアノブチルなどを含む。

【００１４】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ」は硫黄原子に結
合する直線状または分枝状の炭素原子１個から６個を持
つアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基
にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを含む。

【００１５】「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する直線状または分枝状の炭素原子１個から４個を
持つアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。

【００１６】「ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ」は共通
の窒素原子に結合する２個の直線状または分枝状の炭素
原子１個から４個を持つアルキル鎖を示す。典型的なジ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エ
チルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソ
プロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチル
エチルアミノなどを含む。

【００１７】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」は酸素原子に結合
している直線状または分枝状の炭素原子１個から６個を
持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシなどを含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ
キシ」はその定義内に「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」を包含す
る。「Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル」はカルボニル基に結合し
ている炭素原子１個から５個を持つ直線状または分枝状
のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルに
はエタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノ
イル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイルなどを含
む。

【００１８】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から６個を持つ直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ₁
〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどを含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
カルボニル」はその定義内に「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカル
ボニル」を包含する。「Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカル
バモイル」はカルバモイル基の窒素原子に結合している
炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状のアル
キル鎖を示す。典型的なＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカル
バモイルにはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピ
ルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルおよびＮ−ｔ
−ブチルカルバモイルなどを含む。

【００１９】「カルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」は
それに結合するカルバモイル基と共に炭素原子１個から
４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典
型的なカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基にはカルバ
モイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモ
イルプロピル、２−カルバモイルイソプロピル、４−カ
ルバモイルブチルなどを含む。

【００２０】「Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノまたは
−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷［ここに、ａは１、２、３または４
であり、Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、カル
ボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カル
バモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルアミノである］で示される構造を持つ基
から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換され
ている。典型的なＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキル基にはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、３−メチ
ルシクロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、５−
カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル
などを含む。

【００２１】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環または７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子はいずれも酸化されていてもよく、窒素原子は
４級化されていてもよく、また、上記ヘテロ環基のどれ
かとベンゼン環とが縮合している双環基も含む。ヘテロ
環はそのヘテロ原子または炭素原子で安定な構造をもた
らす結合をしうる。ヘテロ環は非置換であるかまたはハ
ロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカ
ルバモイル、アミノ、C₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルキルアミノまたは−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷［ここに、ａ
は１、２、３または４であり；Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカル
ボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミ
ノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノである］で示さ
れる構造を持つ基から独立に選ばれる置換基１、２また
は３個で置換されているものである。

【００２２】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環ヘテロ環基を示し、二重結合１個
またはそれ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持
ち、その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、ま
た、前記ヘテロ環のどれかがベンゼン環に縮合している
双環基を含む。不飽和ヘテロ環はそのヘテロ原子または
炭素原子で安定な構造をもたらす結合をしうる。不飽和
ヘテロ環は非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル、ア
ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルアミノまたは−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷［ここに、ａは１、
２、３または４であり、Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニ
ル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノま
たはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノである］で示される
構造を持つ基から独立に選ばれる置換基１、２または３
個で置換されている。

【００２３】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イルなどを含む。

【００２４】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示し、ハロ、モルホリノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ピ
リジル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ
または−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷［ここに、ａは１、２、３ま
たは４であり；Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミ
ノ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノである］で示される構造を
持つ基から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置
換されていてもよい。典型的なアリール基には４−メチ
ルフェニル、３−エチルナフチル、２，５−ジメチルフ
ェニル、８−クロロナフチル、３−アミノナフチル、４
−カルボキシフェニルなどを含む。

【００２５】「ヘテロ環（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそれ
に結合するヘテロ環基と炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。「不飽和ヘテロ
環（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそれに結合する不飽和ヘテ
ロ環基と炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝
状のアルキル鎖を示す。典型的なヘテロ環（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルキルおよび不飽和ヘテロ環（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基
にはピロリルメチル、キノリルメチル、１−インドリル
エチル、２−フリルエチル、３−チオフェン−２−イル
プロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾ
リルブチルなどを含む。

【００２６】「アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」はそれ
に結合するアリール基と炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なアリー
ル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基にはフェニルメチル、２−フ
ェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイ
ソプロピル、４−フェニルブチルなどを含む。Ｒ³の定
義内の第三の基は非置換または置換ピペリジニルおよび
非置換および置換ピロリジニルであって置換基はこの第
三の基が立体的に安定な構造と取り得るようなＲ⁵およ
びＲ⁶のために定義したものから選ばれる。

【００２７】用語「アミノ酸側鎖」はアミノ酸のカルボ
キシル基およびアミノ基が結合しているα−炭素原子に
結合する特性的な原子または基を示す。これらの側鎖は
以下のアミノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ

【００２８】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルおよび
ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ
シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロ
ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシ
カルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２
−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ
ルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポ
キシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イル
オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプロパン−
１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２
−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ
ン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキ
シカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカル
ボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチ
ルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシク
ロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルス
ルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィ
ノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ
ニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ
メチルシリルメチル）−プロペン−１−イルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスル
フェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどのアミノ
保護基を含む。採用するアミノ保護基の種類は誘導され
たアミノ基が中間体分子にある別の位置に起きる後続反
応の条件に安定であり、適当な時点で他のアミノ保護基
を含め分子の別の部分を分解せずに選択的に除去できる
限り限定的ではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカル
ボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示される基の他の
例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎ
ｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９
７３、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによって
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅ
ｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、
１９８１、第７章に記載されている。

【００２９】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジブチルメチルシリル）エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含む。好適
なカルボキシ保護基はベンズヒドリルである。これらの
基の他の例はＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕ
ｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７
３、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第
５章に記載がある。

【００３０】本発明の化合物は下式に星印で示す不斉中
心を４個持ちうる。

【化９】

【００３１】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はジアステレオマー混合物、ラセミ混合物および各エ
ナンチオマーとして存在する。全ての不斉体、各異性体
およびそれらの組合せは本発明の範囲内にあるものとす
る。

【００３２】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は双方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成する。

【００３３】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

【００３４】酸付加塩を形成するために通常採用される
酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸などの
ような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのよう
な有機酸である。医薬的に許容し得る塩の例には硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐
酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ
燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スル
ホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩
化水素酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するもの
およびマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機
酸で形成するものである。

【００３５】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。本発
明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。
カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適である。

【００３６】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、対イオンが塩全体として望ましくない性質に寄与し
ない限り限定的性格を持たないことは認識すべきであ
る。

【００３７】この発明の好適な化合物は式：

【化１０】 ［式中、Ｒ⁰は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニ
ルであり；Ｒはアリールまたは不飽和ヘテロ環であり；
Ｒ²は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ 、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂または
−ＣＨ₂−イミダゾール−４−イルであり；Ｒ¹はアリー
ルまたは−Ｓ−Ｒ^1xであるが、ここにＲ^1xがアリールで
あり；Ｘは

【化１１】 であり；そしてＲ^3aは−ＣＯ−ＮＨ（ｔ−ブチル）であ
る］で示されるものまたはその医薬的に許容し得る塩で
ある。

【００３８】これらの好適な化合物の中で、さらに好適
なのはＲ⁰がｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒがナフ
タリン−１−イル、フェニルまたはインドール−３−イ
ルであり；Ｒ²が−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂であり；Ｒ¹がフ
ェニルであり；Ｙがフェニルで示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩である。

【００３９】最も好適な化合物は： ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（１−メ
チルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニル
メチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（１
−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−
（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベ
ンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−１０−フェニル］デシルベンズアミ
ド；

【００４０】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−（イミダゾール−１−イルメチル）−９−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−
イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−
Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−インドー
ル−３−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジ
アザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）
−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−イ
ンドール−３−イル］デシルベンズアミド；またはその
医薬的に許容し得る塩である。

【００４１】本発明の範囲内に含まれる式Ｉで示される
化合物をさらに説明するために以下に化合物を例示す
る。 ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオ
メチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カ
ルバモイルメチル）−９−アミノ−１０−ナフタリン−
１−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２
−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジア
ザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−
９−アミノ−１０−ナフタリン−２−イル］デシルベン
ズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
ナフチルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（１−メチルエチル）−９−アミノ−１０−ナ
フタリン−１−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−
４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイ
ルエチル）−９−アミノ−１０−ナフタリン−１−イ
ル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルボキシメチル）−９−アミノ−
１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（メチ
ル）−９−アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシ
ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（カルバモイルエチル）−９−アミノ−１０−
ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド；

【００４２】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−（カルバモイルメチル）−９−アミノ−１０−キノ
リン−２−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルエチ
ル）−９−アミノ−１０−キノリン−１−イル］デシル
ベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９
Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ
−６−（２−メチルプロピル）−９−アミノ−１０−イ
ンドール−３−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，
７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメ
チル）−９−アミノ−１０−ベンゾチオフェン−２−イ
ル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（イソプロピル）−９−アミノ−１０
−ベンゾチオフェン−２−イル］デシルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（シア
ノ）−９−アミノ−１０−ベンゾチオフェン−３−イ
ル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−ナフタリン−１−イルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（シアノ）−９−ア
ミノ−１０−ベンゾチオフェン−３−イル］デシルベン
ズアミド；

【００４３】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（イソプロピル）−９−アミノ−１０−ベンゾ
チオフェン−３−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，
７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメ
チル）−９−アミノ−１０−ベンゾチオフェン−３−イ
ル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−ナフチルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルボキシメチル）−９−アミノ−
１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド；

【００４４】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
ナフチルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−（カルボキシメチル）−９−アミノ−１０−インド
ール−２−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメチ
ル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０
−ナフタリン−２−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２−ヒドロキシ−３−ナフチルチオメチル
−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−９−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−１０−インドール−３−イ
ル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（チオールメチル）−９−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−フェニル］
デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
シ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−９−ナフタリン−１−
イル］ノニルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−
ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ
−５，８−ジオキソ−６−（１−メチルプロピル）−９
−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−９−ナフタリ
ン−１−イル］ノニルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
−［２−ヒドロキシ−３−ナフチルメチル−４，７−ジ
アザ−５，８−ジオキソ−６−（イミダゾール−４−イ
ルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−９−インドール−３−イル］ノニルベンズアミド；

【００４５】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−（イミダゾール−４−イルメチル）−９−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−９−ナフタリン−２−イ
ル］ノニルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−ナフチルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（シアノメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−９−インドール−３−イル］
ノニルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
シ−３−ナフチルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
オキソ−６−（カルボキシメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−９−インドール−３−イル］
ノニルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
オキソ−６−（ヒドロキシメチル）−９−Ｎ（エトキシ
カルボニル）アミノ−９−ナフタリン−１−イル］ノニ
ルベンズアミド；および［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−ナフチルチオメチル−４，７−ジアザ−５，
８−ジオキソ−６−（１−ヒドロキシエチル）−９−Ｎ
（プロポキシカルボニル）アミノ−１０−インドール−
３−イル］デシルベンズアミド；またはその医薬的に許
容し得る塩。

【００４６】本発明の化合物は下記反応式Ｉに示した操
作に従って製造できる。

【化１２】 ［式中、Ｒ^ｂはアミノ保護基であり；Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ
²、ｎおよびＸは式Ｉにおけると同意義である］

【００４７】上記反応式Ｉは反応１〜４を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られた操作によって単離しうる；例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体化合物は結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィー
のような通常の技術によって反応式の次段を実施する前
にさらに精製しうる。

【００４８】反応Ｉ．１はペプチド合成で普通に採用さ
れる標準的な結合反応であり、適宜置換された式ＩＡで
示されるアミンとアミノ保護アミノ酸反応剤とを非プロ
トン溶媒または混合溶媒中で反応させて実施する。反応
は促進剤の存在または不在下に好ましくは存在下、また
結合剤の存在下に実施する。この反応のために典型的な
非プロトン溶媒はテトラヒドロフランおよびジメチルホ
ルムアミドであるが、両溶媒の混合物が好ましい。反応
は約−３０℃から約２５℃の温度で実施する。アミン反
応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して等モル比を、等
モル比から小過剰量の結合剤の存在下に用いる。典型的
な結合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
とＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジ
イミド；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾー
ル；ならびにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を含む。この反応用に
好適な結合剤はＤＣＣである。この反応には促進剤を加
えるのが好く、好適な促進剤はヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ）である。

【００４９】反応Ｉ．２は当分野で知られる操作と方法
を用いる標準的なアミノ脱保護反応である。例えば、強
酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いてアミノ保護基
Ｒ^bを除去しうる。

【００５０】反応Ｉ．３では、反応Ｉ．２で製造したア
ミン化合物を式

【化１３】 ［式中、ｎとＲ⁰は式Ｉでの定義と同意義である］で示
されるカルボン酸反応剤と結合する。反応Ｉ．３は前記
反応Ｉ．１に記載した操作に実質的に従って実施する。

【００５１】反応Ｉ．４は当分野で知られる操作と方法
に従って実施する任意的なアミノ脱保護反応である。当
業者はアミノおよびカルボキシ保護基を適当に用いて前
記反応の順序を変更できる筈である。例えば、前記反応
Ｉ．１で用いたカルボキシ保護アミノ酸を式

【化１４】 ［式中、ｎ、ＲとＲ⁰は式Ｉでの定義と同意義である］
で示されるカルボン酸反応剤と前に詳記した操作に実質
的に従って結合することができる。得られるジペプチド
化合物を次にアミン反応剤ＩＡと結合する前に脱保護す
る。

【００５２】式Ｉで示される化合物への別法では構造

【化１５】 ［式中、ｎとＲとは式Ｉでの定義と同意義であり、Ｒ^b
はアミノ保護基である］で示されるアミノ保護反応剤を
反応式Ｉ．２で製造した化合物と実質的に前に詳記した
操作に従って結合し、それに続くアミノ脱保護および好
ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の存在下の適当な
アシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホー
メートでのアシル化によって達成することができる。好
適な酸捕捉剤はトリエチルアミンである。このアシル化
反応は約−２５℃から約２５℃の温度で実施する。この
反応のための典型的な溶媒はエーテルおよび塩素化炭化
水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまた
は塩化メチレンである。

【００５３】Ｘが式

【化１６】 で示される基である式ＩＡで示される化合物は下記反応
式Ａに示す操作に従って製造することができる。

【化１７】 ［式中、Ｒ^b、Ｒ¹、Ｒ^3aおよびＹは前記と同意義であ
る］

【００５４】上記反応式Ａは上記化学反応を順次実施す
ることで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望
なら、当分野で知られた操作によって単離しうる。例え
ば化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体化合物は結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィー
のような通常の技術によって反応式の次段を実施する前
にさらに精製しうる。

【００５５】反応式Ａ．１では、反応は典型的には適当
に置換したアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カ
ルボン酸を塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化燐、三
臭化燐、五臭化燐または五塩化燐との反応により当業者
によく知られる操作と条件に従い、対応する塩化アシル
または臭化アシルに変換即ち活性化することによって実
施する。適当なアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ
環カルボン酸化合物は商業的に入手可能であるか、当技
術分野で知られた操作で製造できる。

【００５６】反応Ａ．２では、反応Ａ．１で製造した塩
化アシルまたは臭化アシルとアンモニアまたは式

【化１８】 ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｐは式Ｉにおけると同意
義である］で示される一級または二級アミンとを非極性
非プロトン溶媒または混合溶媒中で酸捕捉剤の存在また
は不在下に反応させて対応するアミドを得る。この反応
は典型的には約−２０℃から約２５℃の温度で実施す
る。この反応用に典型的な溶媒は好ましくはジエチルエ
ーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンのようなエ−
テルおよび塩素化炭化水素を含む。この反応は好ましく
は三級アミンのような酸捕捉剤の存在下に実施するが、
トリエチルアミンは好ましい。

【００５７】反応Ａ．３では、反応Ａ．２で製造したア
ミドを溶解剤の存在下に強塩基と反応させて対応するア
ニオンを得、次にこれを反応Ａ．４でＷｅｉｎｒｅｂア
ミドのようなアシル化剤と反応させてケトンを得る。反
応Ａ．３は非プロトン溶媒中で約−７８℃から約０℃の
温度で実施する。反応Ａ．３で用いる典型的な塩基はリ
チウムアミド塩基およびアルキルリチウム塩基、好まし
くはＣ₁〜Ｃ₄アルキルリチウム塩基およびリチウムジ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミド塩基を含む。反応Ａ．３用
の典型的な溶解剤はテトラメチル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレ
ンジアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミン
である。反応Ａ．４は非プロトン溶媒中で約−８０℃か
ら約−４０℃の温度で実施する。反応Ａ．３およびＡ．
４のための典型的な溶媒にはエーテル、好ましくはテト
ラヒドロフランを含む。反応Ａ．４では、アニオンは一
般にＷｅｉｎｒｅｂアミド反応剤に対して約等モル比か
ら約３モル過剰のアニオンにわたる範囲の量、好ましく
は約２モル過剰のアニオンを用いる。

【００５８】反応Ａ．５では、反応Ａ．４で製造したケ
トンを適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元
する。この反応はプロトン溶媒中で約−２５℃から約２
５℃の温度で実施する。この反応用の典型的な還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。この反応の
ための典型的なプロトン溶媒はアルコール、好ましくは
エタノールを含む。

【００５９】反応Ａ．６は当業者に知られる操作と方法
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを得、これを次に結合反応Ｉ．１に
おいて反応させる。アミン反応剤ＩＡは精製せずに反応
させてもよいが、先に精製するのが好ましい。

【００６０】式ＩＡで示される化合物の中でＸが式

【化１９】 で示される基であるものは下記反応式Ｂに示す操作に従
って製造する。

【化２０】 ［式中、Ｒ^b、Ｒ¹、ＹとＲ^3bは前記と同意義である］

【００６１】前記反応式Ｂは反応１〜７を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られる操作によって単離しうる。例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアル
ミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーのよう
な通常の技術によって反応式の次段を実施する前にさら
に精製しうる。

【００６２】反応Ｂ．１では、適当に置換されたアリー
ルまたは不飽和ヘテロ環アミンを当分野で知られるアミ
ノ保護基用の標準的な条件下に保護する。反応式Ｂでは
反応Ｂ．１で導入したアミノ保護基を除去するのに脱保
護反応Ｂ．５を追加する必要があるという例外を除いて
反応Ｂ．２〜Ｂ．５は実質的に反応式Ａ．３〜Ａ．６に
ついて上記したようにして実施する。これは当分野で知
られる操作と方法を用いる標準的アミノ脱保護反応であ
る。例えば、反応式Ｂ．１に示したｔ−Ｂｏｃ基は強
酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて除去しうる。

【００６３】反応Ｂ．６では、式示した中間体を適当な
アシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホー
メートで、好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の存
在下にアシル化するが、トリエチルアミンは好ましい。
反応は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この
反応用の典型的な溶媒はエ−テルおよび塩素化炭化水
素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは
塩化メチレンを含む。

【００６４】反応Ｂ．７は当業者に知られる操作と方法
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを得、これを次に反応Ｉ．１におい
て反応させる。アミン反応剤ＩＡは精製せずに反応させ
てもよいが、先に精製するのが好ましい。

【００６５】式Ｉで示される化合物の中でＸが構造

【化２１】 で示される基であるものは下記反応式Ｃに示す操作に従
って製造する。

【化２２】 ［式中、Ｒ¹とＲ^3aは式Ｉにおけると同意義であり；Ｒ^b
はアミノ保護基であり；Ｇはハロである］

【００６６】前記反応式Ｃは反応１〜７を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られる操作によって単離しうる；例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアル
ミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーのよう
な通常の技術によって反応式の次段を実施する前にさら
に精製しうる。

【００６７】反応Ｃ．１は構造

【化２３】 で示されるアミノ保護カルボン酸反応剤を当分野で知ら
れる条件下に対応する混合無水物まで活性化、即ち変換
することによって実施する。例えば、アミノ保護カルボ
ン酸反応剤をイソブチルクロロホーメートのようなＣ₁
〜Ｃ₆アルキルクロロホーメートと好ましくは酸捕捉剤
の存在下に反応させる。好適な酸捕捉剤は好ましくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンである。こ
の反応は典型的には酢酸エチルのような非プロトン溶媒
中で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の反
応には不活性であり、反応剤が所期の反応を起こすため
に充分に溶解するものであれば限定的ではない。得られ
る混合無水物反応剤はさらに単離または精製せずに反応
Ｃ．２で使用するのが好ましい。

【００６８】反応Ｃ．２は二段で達成する。第一に、好
ましくはジエチルエーテルであるエーテル溶媒層で覆っ
た水酸化ナトリウムの溶液を大過剰のＮ−メチル−Ｎ−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメ
タン反応剤を形成する。水酸化ナトリウムは約４から６
モル／Ｌの水酸化ナトリウム濃度を持つ水溶液として用
いるのが好ましい。この反応が実質的に終了後、有機層
を水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。この溶液
を次に前記反応Ｃ．１からの混合酸無水物と反応させて
対応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジア
ゾメタン反応剤は単離または精製なしにこの反応に使う
のが好ましい。この反応は典型的には約−５０℃から約
−２０℃、好ましくは約−３０℃で実施する。

【００６９】反応Ｃ．３では、反応Ｃ．２で製造したα
−ジアゾカルボニル化合物をＧがハロである式Ｈ−Ｇで
示される酸とジエチルエーテルのような非プロトン溶媒
中で反応させてα−ハロカルボニル化合物を形成する。
好適な酸反応剤は対応するα−クロロカルボニル化合物
を与える塩酸である。反応は典型的には約−３０℃から
約０℃の温度で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が
進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が
起きるために充分に溶かすものであれば限定的ではな
い。酸反応剤は典型的には乾燥ガスの形で反応が実質的
に完了するまで少量づつ加える。反応は薄層クロマトグ
ラフィーで監視することができる。

【００７０】反応Ｃ．４では反応Ｃ．３で製造した化合
物のカルボニル部分を当分野の標準的な条件を用いて還
元して対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形成す
る。例えば、反応Ｃ．３で製造した化合物を還元剤と混
合溶媒中で混合する。典型的な還元剤は水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、
水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムを含む。好適な還元
剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好適な溶媒混合物
はテトラヒドロフラン／水のようなプロトン溶媒および
非プロトン溶媒を含む。溶媒の選択は採用した溶媒が進
行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が起
きるために充分に溶かすものであれば限定的ではない。
この反応は典型的には約−１０℃から約１０℃、好まし
くは約０℃で実施する。

【００７１】反応Ｃ．５では、反応Ｃ．４で製造したα
−クロロヒドロキシ化合物を当分野で知られる条件下に
強塩基で処理して対応するエポキシドを形成する。例え
ば、α−クロロヒドロキシ化合物を酢酸エチルのような
有機溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応
させる。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の反応には
不活性であり、反応剤を所期の反応が起きるために充分
に溶かすものであれば限定的ではない。この反応は典型
的には約０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施す
る。好ましくはこの反応は室温で実施する。

【００７２】反応Ｃ．６では、反応Ｃ．５で製造したエ
ポキシドを式

【化２４】 で示される化合物とプロトン溶媒中で約７０℃から１０
０℃の温度で反応させる。溶媒の選択は採用した溶媒が
進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が
起きるために充分に溶かすものであれば限定的ではな
い。この反応用の典型的な溶媒は好ましくはエタノール
であるアルコールを含む。反応は好ましくは約８０℃の
温度で実施する。

【００７３】反応Ｃ．７は当分野で知られる操作と方法
を用いる標準的なアミノ脱保護反応であって前記反応式
Ｉ．１で用いられる対応するアミンを与える。反応Ａ．
４およびＢ．３で反応剤として用いるＷｅｉｎｒｅｂア
ミドはアミノ保護アミノ酸とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
アミンとを促進剤、酸捕捉剤および結合剤の存在下に反
応させて製造する。反応は非プロトン溶媒または混合溶
媒中で約−２５℃から２５℃の温度で実施する。この反
応のための好適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏである。好
適な酸捕捉剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリエ
チルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。好適な
結合剤はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
塩酸塩である。この反応で得られるＷｅｉｎｒｅｂアミ
ドは反応式Ａ．４およびＢ．３で使う前に単離するのが
好ましい。

【００７４】式ＩＡで示される化合物の中で、Ｒ¹が−
Ｓ−Ｒ^1xで示される基であって、Ｒ^1xがアリールまたは
Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであるものは反応Ａ．４および
Ｂ．３における下記構造

【化２５】 ［式中、Ｒ¹とＲ^bは前記と同意義である］で示されるＷ
ｅｉｎｒｅｂアミドを用いて製造される。

【００７５】このＷｅｉｎｒｅｂアミドは実質的にＶｅ
ｄｅｒａｓなど、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０
７、７１０５〜７１０９（１９８５）に記載の反応式に
従って製造しうる。具体的には、この反応式は先づアミ
ノ保護セリンとトリフェニルホスフィンとアゾジカルボ
ン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジメ
チル（ＤＭＡＤ）とを非プロトン溶媒中で約−８０℃か
ら０℃の温度で反応させて対応するβ−ラクトン化合物
を形成して実施する。この反応は典型的にはテトラヒド
ロフランのようなエーテル中で約−８０℃から約−５０
℃の温度で実施する。次に、得られるラクトン化合物を
開環して、このラクトンと適当に置換したＲ¹が式Ｉで
定義したものである−Ｓ−Ｒ¹の構造を持つチオアニオ
ンとの反応で式

【化２６】 で示される構造の化合物を得る。このチオアニオン化合
物は対応するチオールを水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムのような強塩基と反応して形成するのが好まし
い。この反応は典型的には非プロトン溶媒中で約０℃か
ら約４０℃の温度で窒素のような不活性気体中で実施す
る。この反応のための典型的な溶媒はエーテル、好まし
くはテトラヒドロフランを含む。所期のアミド反応剤は
次に得られたカルボン酸反応剤とＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミンと促進剤、酸捕捉剤および結合剤の存在下
に、実質的に前述したようにして製造する。

【００７６】前記反応Ｃ．６で使用する式

【化２７】 で示されるヘテロ環反応剤は当分野で知られる操作と方
法を用いて製造できる。例えば、このヘテロ環反応剤は
典型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化と
続くアルキルアミンでの処理によって製造される。この
反応は典型的にはＮ−メチルモルホリンのような酸捕捉
剤の存在下に実施する。標準的な化学的脱保護技術を用
いるアミノ保護基の除去は反応Ｃ．８で用いるヘテロ環
反応剤を与える。具体的には、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａ
Ｒ，８ａＲ））］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボキサミドは（２Ｓ）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を用い
て下記操作で製造する。 １）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護。 反応式Ｉ．１に記載した結合反応に用いるカルボン酸反
応剤で商業的に入手できないものは当業者に知られた操
作を用いて製造される。

【００７７】前記方法を行うに当り、二次的な反応が起
きることを防ぐために反応剤に化学的保護基を導入する
のが望ましいこともあるのは当業者が理解しうる所であ
る。反応剤にあるどのアミン、アルキルアミンまたはカ
ルボキシ基も分子内の別部分が所期の様式で反応する能
力に悪影響しない如何なる標準的なアミノまたはカルボ
キシ保護基を用いても保護しうる。好適なアミノ−保護
基はｔ−ＢｏｃおよびＣｂｚである。好適なカルボキシ
保護基はベンズヒドリルである。種々の保護基は次に同
時にまたは順次に当分野で知られる方法を用いて除去し
うる。

【００７８】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの結合はこの発明の部分であると考えられ
る。そのような異性体は各々の前駆体から前記操作によ
り、ラセミ混合物の分割により、またはジアステレオマ
ーの分離により製造しうる。分割は分割剤の存在下に、
クロマトグラフィーにより、反復結晶化により、または
これら当分野で知られた技術の組合せにより実施するこ
とができる。分割に関する詳細はＪａｃｑｕｅｓなど、
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ・Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ
・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆
・Ｓｏｎｓ、１９８１に見出される。

【００７９】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で普通に採用される標準的操作
により容易に合成される。本発明の医薬的に許容し得る
塩は典型的には式Ｉで示される化合物と等モルまたは過
剰量の酸または塩基とを反応させることにより形成され
る。反応剤は一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまた
はベンゼン、また塩基付加塩には水またはアルコールの
ような相互の溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約
１時間から約１０日間内に析出し、濾過または他の常法
により単離できる。

【００８０】

【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含まれ、この発明の
範囲を如何なる意味でも限定することを意図したもので
はなく、そのように解釈すべきではないことを理解すべ
きである。

【００８１】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、
電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクト
ル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、
高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフ
ィーの用語は「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭ
Ｓ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。

【００８２】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指定しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。

【００８３】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００、３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）スペクト
ルはＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで
炭素デンドライトエミッタを用いて測定した。ＥＩＭＳ
スペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｄｙｎａｍｉｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ
・２１−１１０装置で測定した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペク
トルはＶＧ・ＺＡＢ−３スペクトロメーターで測定し
た。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの２８
１装置で得た。ＵＶスペクトルはＣａｒｙの１１８装置
で得た。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行
った。融点は未補正である。

【００８４】製造例１ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチルベンズアミド 塩化ｏ−トルイル１３９．２ｇ（０．９モル）の塩化メ
チレン１２００ｍＬ冷（０℃）溶液に２５℃で窒素中で
トリエチルアミン１８０．０ｇ（１．８モル）を徐々に
加え、続いてｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０モ
ル）を含む塩化メチレン２００ｍＬ溶液を滴加した。得
られた反応混合物を室温に温め、２．５時間反応させ
た。反応混合物を次に水１８００ｍＬで薄めた。生じた
有機および水層を分離して有機層を２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム、１．０Ｎ−塩酸と食塩水で順次に洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固して灰白
色の固体１６７．６ｇを得た。（ｍｐ．７７〜７８
℃）。収率９７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４３０，３０１１，２９７１，
２９３２，１６６１，１５１０，１４８４，１４５２，
１３９３，１３６６，１３０４，１２１６，８７６ｃｍ
^-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１９１（Ｍ⁺），１９１（１０
０）。 分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯとして計算値：Ｃ，７５．３５；
Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２。実験値：Ｃ，７５．１
０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０。

【００８５】Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルカルボニル）アミノ−２−オキソ−４−
フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ａの標記中間体７．０ｇ（３６．５ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）を注射筒から加
えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次に二級−ブ
チルリチウム５５．９ｍＬを注射筒から反応温度を−６
０℃以下に保ちながら滴加した。得られた反応液を次に
−７８℃で約１時間撹拌後、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−２−（Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド５．００ｇ
（１４．６ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン５
０ｍＬ溶液を反応温度を−６５℃以下に保ちながらカヌ
ーレから加えた。得られる反応混合物を−２０℃に温
め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを用いて反応を止
め、次にジエチルエーテル２００ｍＬで希釈した。生じ
た層を分離して有機層を水、０．２Ｎ−硫酸水素ナトリ
ウムと食塩水で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次に減圧濃縮乾固して無色の油を得た。この油
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２５
％酢酸エチル溶出液）を用いて精製して無色泡状物６．
０８ｇを得た。収率８８％。［α］_D−２８９．２６°
（ｃ＝０．１２、ＭｅＯＨ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ．Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
３〜７．４０（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４３１，３０２７，３０１２，
２９７３，１７１３，１６５８，１５１１，１４５４，
１３８３，１３６６，１３０７，１２３１，１０４６ｃ
ｍ^-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７２（Ｍ⁺），２１８（１０
０）。 分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，７３．７０；
Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３。実験値：Ｃ，７３．４
１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３。

【００８６】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベンズア
ミド 製造例１Ｂの標記中間体６．９６ｇ（１４．７ミリモ
ル）の無水エタノール２００ｍＬ溶液に窒素中水素化ホ
ウ素ナトリム２．７８ｇ（７３．５ミリモル）を加え
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で判断して反応
が実質的に完了した時、反応混合物を酢酸エチル２００
ｍＬで薄め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを滴加して
反応を止めた。生じた有機および水層を分離して有機層
を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で
順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧濃縮乾固
して無色の油６．４ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲを用いてこ
の油はジアステレオマーの９：１混合物であることを確
認した。この油をフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液酢酸エチル中２〜１０％塩化メチレン勾配）を用いて
精製して標記中間体５．１２ｇを得た。収率７４％。 ［α］_D＋１０．３８°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），
２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２；３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０
〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（４４，Ｊ＝１２；
３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），
３．９７（ｍ，１Ｈ），４．９６〜５．０８（ｍ，２
Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．４２（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４３１，３０２８，３０１２，
２９７１，１７７３，１６４３，１５１５，１４５４，
１３６７，１２２９，１０２８ｃｍ^-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７５（Ｍ⁺），４７５（１０
０）。 分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，７３．３９；
Ｈ，７．２２；Ｎ，５．９９。実験値：Ｃ，７３．１
２；Ｈ，７．４８；Ｎ，５．６２。

【００８７】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ｃの標記中間体４１．０ｇ（１２０ミリモル）
と１０％パラジウム炭５００ｍｇを含む無水エタノール
１５０ｍＬ中の懸濁液を調製した。この懸濁液をパール
振とう装置中で６０ｐｓｉの水素中で振とうした。次に
１０％パラジウム炭を濾去した。得られた濾液を減圧濃
縮乾固して明黄色の泡状物３１．１ｇを得た。この泡状
物をさらに精製することなく使用した。収率９６％。 ［α］_D＋３４．６８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７；９．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３；２．５１Ｈｚ，１
Ｈ），２．９５〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２３〜
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．９０（ｍ，１
Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．３７
（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４４０，３３８２，３００７，
２９７０，２９３４，１643,1516,1454,1367,1213c
m^-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ⁺），３４１（１０
０）。

【００８８】実施例１ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−７−メチル］オクチルベンズアミド （Ｓ）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−メチルブタン酸１．３４ｇ（６．１８ミリモル）、
製造例１Ｄの標記中間体２．００（５．８８ミリモル）
およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ
・Ｈ₂Ｏ）０．８３３ｇ（６．１８ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン２０ｍＬ中の冷（−２３℃）溶液に窒素
中、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）１．２４ｇ（６．００ミリモル）を加えた。得られ
た反応混合物を徐々に室温まで温めて一夜反応させた。
反応混合物を約０℃に冷やし、濾過し、酢酸エチルで洗
い、次に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチ
ル１５０ｍＬと飽和硫酸水素カリウム水２５ｍＬに分配
した。得られた層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液と食塩水で順次に洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して無色泡状物３．９５
ｇを得た。この泡状物の半分をカラムクロマトグラフィ
ー（二酸化ケイ素；溶出液クロロホルム中３％メタノー
ル）を用いて精製して所期の標記化合物１．４５ｇを得
た。この泡状物の別の半分は実施例１Ｂに詳記する操作
に従って反応させた。 分析：Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，６９．１２；
Ｈ，８．２３；Ｎ，７．８０。実験値：Ｃ，６９．３
８；Ｈ，８．４３；Ｎ，７．９６。

【００８９】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−メチル］オクチルベンズアミド 実施例１Ａの標記化合物２．０ｇ（最大３．７ミリモ
ル）とトルエンスルホニルヒドロキサイド水和物（Ｔｏ
ｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ）０．７１３ｇ（３．７ミリモル）の無
水エタノール７５ｍＬ中の溶液を５５℃に加熱した。Ｔ
ＬＣから判断して反応が実質的に完了後、反応混合物を
室温まで冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を
酢酸エチル１００ｍＬと１０％水酸化アンモニウム水溶
液５０ｍＬに分配した。得られた層を分離し、有機層を
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮して白色泡状物１．０ｇを得た。この泡状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホ
ルム中２〜５％メタノール勾配展開液）を用いて精製
し、所期の標記化合物０．９７ｇを得た。 分析：Ｃ_２６Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７１．０
４；Ｈ，８．４８；Ｎ，９．５６。実験値：Ｃ，７０．
８５；Ｈ，８．５９；Ｎ，９．５６。

【００９０】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（１−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デ
シルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸２２６ｍ
ｇ（０．７１７ミリモル）、実施例１Ｂの標記中間体３
００ｍｇ（０．６８３ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ９
７ｍｇ（０．７１ミリモル）およびＤＣＣ１４４ｍｇ
（０．６９７ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍＬ中
で用いて物質５５０ｍｇを製造した。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、展開液クロロ
ホルム中１％メタノール）を用いて精製し、灰白色泡状
物４９０ｍｇを得た。収率：９８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７３７（Ｍ⁺），７３７（１０
０）。 分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，７１．７１；
Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０。実験値：Ｃ，７１．８
２；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．５５。

【００９１】実施例２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（１−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イ
ル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記下操作に実質的に
従って、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸２２６ｍｇ
（０．７１７ミリモル）、実施例１Ｂの標記中間体３０
０ｍｇ（０．６８３ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ９７
ｍｇ（０．７１ミリモル）およびＤＣＣ１４４ｍｇ
（０．６９７ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍＬ中
で用いて白色泡状物５４０ｍｇを製造した。この泡状物
をフラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、展開
液クロロホルム中１％メタノール）を用いて精製し、灰
白色泡状物４９０ｍｇを得た。収率：９８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７３７（Ｍ⁺），７３７（１０
０）。 分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，７１．７１；
Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０。実験値：Ｃ，７１．４
１；Ｈ，７．９０；Ｎ，７．６８。

【００９２】実施例３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（１−メチルエチル）−９−アミノ−１
０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド トリフルオロ酢酸３ｍＬと実施例１Ｃの標記化合物２０
０ｍｇ（０．２７１ミリモル）を含む塩化メチレン２０
ｍＬ溶液を常温で反応させた。ＴＬＣから判断して反応
が実質的に完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を用いて塩基性とした。得られた層を分離して有
機層を食塩水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次に減圧濃縮して泡状物を得た。この泡状物を
５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液にとかし、一
夜放置した。得られた混合物を次に減圧濃縮して泡状物
を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケ
イ素、展開液クロロホルム中５％メタノール）を用いて
精製し、所期標記化合物を無色泡状物１７０ｍｇとして
得た。収率：９８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３６（Ｍ⁺），６３６（１０
０）。 分析：Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，７３．５５；
Ｈ，７．６０；Ｎ，８．８０。実験値：Ｃ，７４．６
１；Ｈ，７．７３；Ｎ，８．８３。

【００９３】実施例４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（１−メチルエチル）−９−アミノ−１
０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に
従って、トリフルオロ酢酸３ｍＬおよび実施例２の標記
精製物２００ｍＬ（０．２７１ミリモル）を用い塩化メ
チレン２０ｍＬ中で製造し、白色泡状物１６２ｍｇを得
た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（二酸
化ケイ素、展開液クロロホルム中１％メタノール）を用
いて精製し、灰白色泡状物４９０ｍｇを得た。収率：９
４％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３６（Ｍ⁺），６３６（１０
０）。 分析：Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，７３．５５；
Ｈ，７．６０；Ｎ，８．８０。実験値：Ｃ，７３．４
６；Ｈ，７．７５；Ｎ，８．９３。

【００９４】実施例５ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−７−カルバモイル］ヘプチルベンズア
ミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−カルバモイルプロパン酸２．６ｇ（１
０ミリモル）、製造例１Ｄの標記中間体３．４ｇ（１０
ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ１．４８ｇ（１１ミリモ
ル）およびＤＣＣ２．４ｇ（１１ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン４ｍＬ中で用い、但し反応混合物にＮ−メチ
ルモルホリン１．０９ｍＬ（１０ミリモル）も加えて製
造し、所期の標記化合物４．４ｇを得た。収率：７６
％。

【００９５】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−カルバモイル］ヘプチルベンズアミド ５％パラジウム炭０．５ｇのエタノール９５ｍＬ懸濁液
に実施例４Ａの標記中間体４ｇ（６．７ミリモル）を加
えた。得られた反応混合物を次に６０ｐｓｉの水素ガス
下室温で一夜急速に撹拌した。ＴＬＣから判断して反応
が実質的に完了後、５％パラジウム炭を濾去し、得られ
た溶液を減圧濃縮して固体２．６ｇを得た。この固体を
ジエチルエーテル中で実質的に溶解するまで撹拌し、次
に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル／ヘ
キサン混合物から再結晶して固体２．４ｇを得た。収
率：８０％。

【００９６】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］
デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に
従って、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸６３０ｍｇ
（２．０ミリモル）、実施例５Ｂの標記化合物９０８ｍ
ｇ（２．０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ２８３ｍｇ
（２．１ミリモル）およびＤＣＣ４２０ｍｇ（２．０４
ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｍＬ中で用いて製
造し、物質１．５０ｇを得た。この物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム中１．
５〜５％メタノール勾配展開液）を用いて精製し、所期
の標記化合物９２０ｍｇを得た。収率：６０％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７５１（Ｍ⁺），７５１（１０
０）。 分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６８．６９；
Ｈ，７．１０；Ｎ，９．３１。実験値：Ｃ，６８．６
６；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．２７。

【００９７】実施例６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−
イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸６３０ｍ
ｇ（２．０ミリモル）、実施例５Ｂの標記化合物９０８
ｍｇ（２．０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ２８３ｍｇ
（２．１ミリモル）およびＤＣＣ４２０ｍｇ（２．０４
ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｍＬ中で用いて製
造し、物質１．３７ｇを得た。この物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（二酸化ケイ素、展開液クロロホルム
中２％メタノール）を用いて精製し、所期の標記化合物
８９５ｍｇを得た。収率：６０％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７５１（Ｍ⁺），７５１（１０
０）。 分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６８．６９；
Ｈ，７．１０；Ｎ，９．３１。実験値：Ｃ，６８．５
８；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．０１。

【００９８】実施例７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−アミノ−
１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に
従って、トリフルオロ酢酸３ｍＬおよび実施例６の標記
化合物３２５ｍｇ（０．４３２ミリモル）を塩化メチレ
ン２０ｍＬ中で、但し抽出操作で単離した泡状物は５％
−水酸化アンモニウムのメタノール溶液に溶解せずに、
用いて製造した。この泡状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（二酸化ケイ素、展開液クロロホルム中１０％メ
タノール）を用いて精製し、白色粉末２４８ｍｇを得
た。収率：８８％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６５２（Ｍ⁺），６５２（１０
０）。 分析：Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₅として計算値：Ｃ，７０．１３；
Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．７６。実験値：Ｃ，７０．３
２；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．７１。

【００９９】実施例８ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−アミノ−
１０−ナフタリン−１−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例３に詳記した操作に実質的に
従って、トリフルオロ酢酸３ｍＬおよび実施例５Ｃの標
記化合物３２５ｍｇ（０．４３２ミリモル）を塩化メチ
レン２０ｍＬ中で用いて製造し、白色泡状物を得た。こ
の泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ
素、展開液クロロホルム中７％メタノール）を用いて精
製し、白色泡状物２８０ｍｇを得た。収率：１００％。 分析：Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，７０．１３；
Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．７６。実験値：Ｃ，７０．３
８；Ｈ，７．０１；Ｎ，１０．７９。

【０１００】実施例９ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６
Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−１０−フェニル］デシル
ベンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−３−フェニルプロパン酸１３２．６ｍｇ（０．５ミリ
モル）および実施例５Ｂの標記化合物２２７ｍｇ（０．
５ミリモル）を用い、結合剤としてカルボニルジイミダ
ゾール８１ｍｇ（０．５ミリモル）を塩化メチレン４０
ｍＬ中で用いて製造し、所期の標記化合物１３０ｍｇを
得た。収率：３８％。 分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６６．７４；
Ｈ，７．３２；Ｎ，９．９８。実験値：Ｃ，６５．５
９；Ｈ，７．４４；Ｎ，９．７６。

【０１０１】実施例１０ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−フェニル］デシ
ルベンズアミド 標記化合物を実施例９に詳記した操作に実質的に従っ
て、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−３−フェニルプロパン酸１３６ｍｇ（０．５ミリモ
ル）および実施例５Ｂの標記化合物２２７ｍｇ（０．５
ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール８１ｍｇ
（０．５ミリモル）を塩化メチレン４０ｍＬ中で用いて
製造し、所期の標記化合物１００ｍｇを得た。収率：２
９％。

【０１０２】実施例１１ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベンジルカルボニ
ル）アミノ−７−イミダゾール−４−イル］ヘプチルベ
ンズアミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、（Ｓ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−イミダゾール−４−イルプロパン酸１．７９ｇ
（６．１８ミリモル）、製造例１Ｄの標記中間体２．０
０ｇ（５．８８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ０．８３
ｇ（５．１８ミリモル）およびＤＣＣ１．２４ｇ（６．
００ミリモル）をジメチルホルムアミド２．５ｍＬを含
むテトラヒドロフラン２５ｍＬ中で用い、但し反応を常
温で実施して製造した。得られた物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（二酸化ケイ素、展開液クロロホルム中
３％メタノール）を用いて精製し、灰白色泡状物３．４
６ｇを得た。この泡状物はさらに精製することなく用い
た。収率：９６％。 分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₅として計算値：Ｃ，６８．７２；
Ｈ，６．７６；Ｎ，１１．４５。実験値：Ｃ，６５．６
０；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．９４。

【０１０３】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ
−７−イミダゾール−４−イル］ヘプチルベンズアミド ５％パラジウム炭１．９ｇのエタノール６５ｍＬ懸濁液
に実施例１１Ａの標記中間体３．３６ｇ（５．５モル）
を加えた。混合物を次に水素中で急速に約３．５時間撹
拌した。ＴＬＣから判断して反応が実質的に完了後、
５％パラジウム炭を濾去し、得られた溶液を減圧濃縮し
て油を得、これは空気に触れると石灰性の固体となっ
た。この固体を水／飽和硫酸水素カリウム５：１溶液に
溶解し、次に酢酸エチルで洗い、脱ガスし、５Ｍ−水酸
化アンモニウム溶液を用いてｐＨ９まで塩基性とした。
この溶液を次に酢酸エチル５０ｍＬを用いて希釈し、得
られた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次に減圧濃縮して所期の標記化合物を淡黄
色泡状物として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ４７８（Ｍ⁺）。 分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，６７．９０；
Ｈ，７．３９；Ｎ，１４．６６。実験値：Ｃ，６７．９
４；Ｈ，７．５０；Ｎ，１４．３６。

【０１０４】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−（イミダゾール−４−イルメチル）−９−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン
−１−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸３３０ｍ
ｇ（１．０５ミリモル）、実施例１１Ｂの標記化合物５
００ｍｇ（１．０５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ１４
９ｍｇ（１．０７ミリモル）およびＤＣＣ２２１ｍｇ
（１．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ中
で用いて製造し、油１．０３ｇを得た。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム
中３〜１０％メタノール勾配展開液）を用いて精製し、
所期の標記化合物６１２ｍｇを得た。収率：７６％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７７４（Ｍ⁺），７７４（１０
０）。 分析：Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₆Ｏ₆として計算値：Ｃ，６９．７４；
Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．８４。実験値：Ｃ，６９．５
５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１０．５７。

【０１０５】実施例１２ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（イミダゾール−４−イルメチル）−
９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフ
タリン−１−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸３３０ｍ
ｇ（１．０５ミリモル）、実施例１１Ｂの標記化合物５
００ｍｇ（１．０５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ１４
９ｍｇ（１．１０ミリモル）およびＤＣＣ２２１ｍｇ
（１．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ中
で用いて製造し、油１．０３ｇを得た。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム
中３〜１０％メタノール勾配展開液）を用いて精製し、
所期の標記化合物６１２ｍｇを得た。収率：７６％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７７４（Ｍ^＋），７７４（１０
０）。 分析：Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₆Ｏ₆として計算値：Ｃ，６９．７４；
Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．８４。実験値：Ｃ，６９．７
５；Ｈ，６．９８；Ｎ，１０．８８。

【０１０６】実施例１３ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１
−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ナフタリン−１−イルプロパン酸７９ｍｇ
（０．５０ミリモル）、実施例５Ｂの標記化合物１１４
ｍｇ（０．５０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ３５．０
ｍｇ（０．５２５ミリモル）およびＤＣＣ５１．６ｍｇ
（０．５０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍＬ中で
用いて製造し、固体１７７ｍｇを得た。この固体を精製
して白色固体７７ｍｇを得た。収率：７６％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７５１（Ｍ⁺），７５１（１０
０）。 分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６８．６９；
Ｈ，７．１０；Ｎ，９．３１。実験値：Ｃ，６８．７
４；Ｈ，７．１０；Ｎ，９．１５。

【０１０７】実施例１４ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−インドール−３
−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−インドール−３−イルプロパン酸８４ｍｇ
（０．２７６ミリモル）、実施例５Ｂの標記化合物１２
５ｍｇ（０．２７５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ３８
ｍｇ（０．２８１ミリモル）およびＤＣＣ５７ｍｇ
（０．２７６ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ
中で用いて製造した。所期の標記化合物をフラッシュク
ロマトグラフィー（二酸化ケイ素、塩化メチレン中３〜
１０％メタノール勾配展開液）を用いて精製して白色泡
状物／固体１７７ｍｇを得た。収率：８７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２９（ｓ，９
Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．８２〜３．０９（ｍ，４Ｈ），３．５７〜３．６１
（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ），４．
１４〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．４７
（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．９２〜６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０２〜
７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１９（ｍ，６
Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５５
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７，１
Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７４０（Ｍ⁺−１），（１０
０）。 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₂Ｎ₆Ｏ₇・０．３ＥｔＯＡｃとして計算
値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，７．１５；Ｎ，１０．９５。
実験値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，７．１５；Ｎ，１０．９
３。

【０１０８】実施例１５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−インドール−３
−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−インドール−３−イルプロパン酸８４ｍｇ
（０．２７６ミリモル）、実施例５Ｂの標記化合物１２
５ｍｇ（０．２７５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ３８
ｍｇ（０．２８１ミリモル）およびＤＣＣ５７ｍｇ
（０．２７６ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ
中で用いて製造した。所期の標記化合物をフラッシュク
ロマトグラフィー（二酸化ケイ素、塩化メチレン中３〜
１０％メタノール勾配展開液）を用いて精製して白色泡
状物／固体１９５ｍｇを得た。収率：９６％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．３０（ｓ，９
Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．３０〜２．３９
（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．
８６〜２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．１０
（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．
８０〜３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．１７
（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．４８（ｍ，１Ｈ），５．
９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９
５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜７．３５（ｍ，１２
Ｈ），７．５３〜７．５９（ｍ，２Ｈ），８．２４〜
８．２６（ｍ，２Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７４１（Ｍ⁺），７４０（１０
０）。 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₂Ｎ₆Ｏ₇・Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６
４．８９；Ｈ，７．１７；Ｎ，１１．０７。実験値：
Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．８９；Ｎ，１０．９５。

【０１０９】実施例１６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−９−フェニル］ノニル
ベンズアミド （Ｓ）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
２−フェニルエタン酸１２５．６ｍｇ（０．５ミリモ
ル）およびカルボニルジイミダゾール８１ｍｇ（０．５
ミリモル）を塩化メチレン２０ｍＬに含む溶液に製造例
１Ｄの標記中間体２２７ｍｇ（０．５ミリモル）を加え
た。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に加
温（３５℃）しながら減圧濃縮して無晶形の固体を得
た。この固体を酢酸エチル／水４：１混合物１２５ｍＬ
に再溶解した。得られた層を分離し、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、２回目の飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗った。得ら
れた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に減
圧濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルで
粥状とし、濾過し減圧濃縮して物質１８１ｍｇを得た。
この物質を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
（５５％アセトニトリル／４４％水／１％酢酸）を用い
て精製して所期の標記化合物９０ｍｇを得た。収率：２
６％。 分析：Ｃ₃₈Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６６．３６；
Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．１８。実験値：Ｃ，６５．６
３；Ｈ，７．１０；Ｎ，１０．２８。

【０１１０】実施例１７ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−９−フェニル］ノニル
ベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１６に詳記した操作に実質的
に従って、（Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−フェニルエタン酸６３０ｍｇ（２．０ミリ
モル）、製造例１Ｄの標記中間体４５４ｍｇ（１ミリモ
ル）およびカルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ（１ミ
リモル）を塩化メチレン３０ｍＬ中で用いて物質４２５
ｍｇを製造した。この物質をＨＰＬＣ（５５％アセトニ
トリル／４４％水／１％酢酸）を用いて精製して所期の
標記化合物２８５ｍｇを得た。収率：３８％。 分析：Ｃ₃₈Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₇として計算値：Ｃ，６６．３６；
Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．１８。実験値：Ｃ，６６．２
３；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．３１。

【０１１１】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。

【０１１２】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる式Ｉで示される化合物の量を意味する。本発
明方法が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は治療的か予
防的かどちらかの適切な処置も含む。本発明により治療
的または予防的効果を得るために投与される化合物の具
体的な投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投
与経路、処置すべき病状、処置される対象などを含むそ
の症例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典
型的日用量は本発明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般
に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であ
り、最適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ
体重である。

【０１１３】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。

【０１１４】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。

【０１１５】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。

【０１１６】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。

【０１１７】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。

【０１１８】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。

【０１１９】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける．

【０１２０】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。

【０１２１】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１２２】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。

【０１２３】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル ５０ｍｇ セルロース シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ｍＬ 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。

【０１２４】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。

【０１２５】

【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って式Ｉで示される化合物のＨＩＶプロテ
アーゼ阻害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通
りである。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）

【０１２６】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、食塩１
０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜イン
キュベート）１０ｍＬの入った管に移した。一夜培養し
た培養物少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを
含むＬＢ−寒天（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培
地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ
のシングル・コロニーを単離した。得られたシングル・
コロニーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含む
ＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、３２℃で激しく振とうし
ながら一夜培養した。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイ
クリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地に植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら培養物がログ・フェーズ
の中央に達するまで培養した。

【０１２７】 Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
ログフェーズ中央まで培養した。

【０１２８】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−食塩勾配の
緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳＱＮＹ
ＰＩＶを用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５
５４〜５６０（１９９０）に記載のようにしてｐ１ペプ
チド（ＳＱＮＹ）の生成を測定するＨＰＬＣによって測
定した。

【０１２９】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。活性画分を集め、アミコン・スタード・セルをＹＭ
−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した後、予め緩
衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチオン交換樹
脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。検体は２５
℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で３０分間に
洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−食塩の直線的勾
配濃度を用いて４０分かけてプロテアーゼを溶出した。
カラムを無勾配的に０．４５Ｍ−食塩水を含む緩衝液Ａ
で３０分間に洗った。

【０１３０】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを０.１Ｍ−食塩水を含む緩衝液Ａと平衡化
したスペローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カラム
をこの緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で洗
い、ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。

【０１３１】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。

【０１３２】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−食塩、１μｇ／ｍＬ−Ｅ６４および２μｇ
／ｍＬ−アプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分
間４℃で培養し、Ｂｒａｎｓｏｎ（商標）・セル・ディ
スラプターを６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回
超音波をかけた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離し
た。未修飾ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ
−５０カラムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分
的に精製し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液
中で貯蔵した。

【０１３３】ＩＩ．基質の調製 Ｎ^α−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎ^ε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．Ｎ^α−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製 保護ペプチド樹脂Ｎ^α−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ₂−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。

【０１３４】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。

【０１３５】Ｃ．精製 粗Ｎ^α−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨを０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液２００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロン
のフィルターを通して濾過した。得られた溶液を予め同
じ緩衝液で平衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖ
ｙｄａｃ・Ｃ−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムに
かけた。ペプチドを８５５分間に７．５〜２５％アセト
ニトリルの直線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集め
た。画分を４．６×２５０ｍｍＶｙｄａｃＣ−１８カラ
ム上同様な緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分
析した。所期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥
して１．２０６ｇ（６２％）を得た。単離したＮ^α−ビ
オチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ
酸分析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝
１．１、Ｓｅｒ＝０．９６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝
１．１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝
０．７８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子
衝撃質量分析は１２８８に分子イオンピークを示し、こ
れも理論値と一致した。

【０１３６】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎ^α−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．２０６ｇ、０．９３６ミリ
モル）をｐＨ９．５の０．１Ｍ−ホウ酸ナトリウム１０
０ｍＬに溶かした。そこで、イソチオシアン酸フルオレ
ッセイン３ｇ（７．７ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド１５ｍＬ溶液を２時間に１０回、等量づつに分割して
反応混合物に加えた。得られる混合物を最終添加後１時
間反応させた。５Ｎ−塩酸を用いて溶液をｐＨ３とし、
生じた沈殿を遠心分離で除去した。

【０１３７】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。

【０１３８】 Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ−４−モルホリンエ
タンスルホン酸（ｐＨ５．５）、０．０２Ｍ−食塩、
０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００１Ｍ−ＤＴＴ、１．
０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−食
塩、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。

【０１３９】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮ^α−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎ^ε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。

【０１４０】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘ^TM機に装着し、洗い、脱気し、測定した。サ
ンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍに現れ
るエピ螢光を検出した。

【０１４１】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ₅₀値を表１
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ＊，
４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オ
キソエ チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニル
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチル
アミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２
−キノリニルカルボキサミドを用いて補正した。

【０１４２】

【表１】

フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ルイス・ニコラス・ジュンガイム アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、ミードウブルック・ドラ イブ8218番 (72)発明者 パメラ・アン・ペニントン アメリカ合衆国46237インディアナ州イン ディアナポリス、ミラクル・ロード7630番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルま
   たはＣ₂〜Ｃ₆アルカルノイルであり；ｎは０、１または
   ２であり；Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ
   環であり；Ｒ¹はアリール、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルま
   たは−Ｓ−Ｒ^1xであるが、ここにＲ^1xはアリールまたは
   Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであり；Ｒ²はアミノ酸側鎖、
   シアノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃または−
   ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ^2aであるが、ここにＲ^2aはＣ₁〜Ｃ₄ア
   ルキルアミノであり；Ｘは構造： 【化２】 で示される基であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ
   環であり；Ｙ¹はヘテロ環であり；Ｒ^3aは構造： 【化３】 で示される基であり；Ｒ^3bは構造： 【化４】 で示される基であり；ｐは４または５であり；ｌは３、
   ４または５であり；各Ｒ⁴は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   キルまたはヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ
   ⁵とＲ⁶とは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、
   ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、カルボキシ、Ｃ₁〜
   Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ環また
   は不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示される化合
   物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９
   Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３
   −フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ
   −６−（１−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカ
   ルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシ
   ルベンズアミド、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
   ９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
   ３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
   ソ−６−（１−メチルエチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシ
   カルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デ
   シルベンズアミド、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ
   ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキ
   シ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
   オキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブ
   トキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イ
   ル］デシルベンズアミド、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，
   ６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒド
   ロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８
   −ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ
   −ブトキシカルボニル）アミノ−１０−フェニル］デシ
   ルベンズアミド、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，
   ９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
   ３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
   ソ−６−（イミダゾール−４−イルメチル）−９−Ｎ
   （ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−ナフタリン
   −１−イル］デシルベンズアミド、［２Ｒ−（２Ｒ＊，
   ３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
   ［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４， ７−ジ
   アザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメチル）
   −９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１０−イ
   ンドール−３−イル］デシルベンズアミド、［２Ｒ−
   （２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチ
   ル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，
   ７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カルバモイルメ
   チル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１
   ０−インドール−３−イル］デシルベンズアミドまたは
   ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊， ９Ｓ＊）］−Ｎ
   −ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
   チル−４ ，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（カ
   ルバモイルメチル）−９−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）アミノ−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベン
   ズアミドである請求項１の化合物またはその医薬的に許
   容し得る塩。
3. 【請求項３】 活性成分として請求項１あるいは２の式
   Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を
   そのための医薬的に許容し得る担体１種またはそれ以上
   と共に含む医薬的製剤。