JPH07179417A - Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤

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JPH07179417A
JPH07179417A JP5321988A JP32198893A JPH07179417A JP H07179417 A JPH07179417 A JP H07179417A JP 5321988 A JP5321988 A JP 5321988A JP 32198893 A JP32198893 A JP 32198893A JP H07179417 A JPH07179417 A JP H07179417A
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amino
reaction
hydroxy
butyl
acid
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JP5321988A
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ジェイムズ・アーウィン・フリッツ
Marlys Hammond
メアリーズ・ハモンド
Stephen Warren Kaldor
スティーブン・ウォーレン・カルドール
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 式Ｉ 【化１】 で示される化合物はプロテアーゼ阻害剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉの化合物および
その医薬的に許容し得る塩に関し、ヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−
２）がコードするプロテアーゼを阻害する。これらの化
合物はＨＩＶによる感染症の治療または予防およびそれ
に由来する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療ま
たは予防に有用である。これらの化合物、その医薬的に
許容し得る塩および医薬的組成物は単独にまたは他の抗
ウイルス剤、免疫モジュレーター、抗生物質またはワク
チンとの組合わせで用いることができる。ＡＩＤＳの治
療または予防法、ＨＩＶ感染症の治療または予防法およ
びＨＩＶ転写の阻害法を開示する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）と呼ばれる複雑な病気の病原であり、レトロウイル
スの中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇ
ｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌ
ｌｏ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ
・Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉ
ｒｕｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒ
ｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８
５）；Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど「Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ・
Ｖｉｓｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｓｈｉｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、Ｃ
ｅｌｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患である
ＡＩＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神
経系の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、Ｈ
ＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載さ
れていた。
【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白はヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療または予防およびＨＩＶによる感染症の治療または
予防に有望な方法の代表であることを示唆する。
【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリプロテインを切断してウイルス
・コアの成熟した構造蛋白を与える。
【０００５】修飾されてレトロウイルスのプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を手段とするＨＩＶの制御
に向けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の
治療薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。
Ｈ．Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎ
ｆｅｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１
（１９８６）。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられている。例えば、欧州特許出願３４６８４７
号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であるとする
化合物を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知の化合
物の多くには毒性問題、生物学的利用能欠如または生体
内半減期の短さという欠陥がある。それで、プロテアー
ゼ阻害剤に認識されている治療的潜在力および今まで注
がれた研究努力にも拘らず、実用可能な治療剤はまだ出
現していない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用
な新規プロテアーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００９】本発明は式Ｉ
【化５】 ［式中、Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環
であり；Ａは結合、−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）m−Ｏ
−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ0−（ＣＨ2）
n−であるが、ここにｍおよびｎは独立に０、１または
２であり；ｖは０、１、２または３であり；Ｒ0は水素
またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；ｑは０、１または２で
あり；Ｒ1はアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルで
あり；Ｒ2はアミノ酸側鎖、−ＣＨ2−Ｒ2a、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＮＲ0−Ａ−Ｒ2aまたは−ＣＨ2−ＣＯ−ＯＲ2aで
あるが、ここにＲ2aはアリール、ヘテロ環または不飽和
ヘテロ環であり；Ｘは構造
【化６】 で示される基であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ
環であり；Ｙ1はヘテロ環であり；Ｒ3aは構造
【化７】 で示される基であり；Ｒ3bは構造
【化８】 で示される基であるが、ここにｐは４または５であり；
ｌは３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
あり；Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテ
ロ環または不飽和ヘテロ環から独立に選択される］で示
される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関す
る。
【００１０】本発明のさらなる態様は、式Ｉで示される
化合物を製造するために有用な一群の新規中間体であ
る。この中間体は式ＩＡ
【化９】 ［式中、Ｒ1とＸは式Ｉで定義の通りである］を持つか
またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００１１】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここでの量測定の単位はすべて重量の単位であ
るが、液体は容積の単位で示す。
【００１２】本明細書では、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」
は直線状または分枝状で炭素原子１個から６個を持つア
ルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキル基にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、二級ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は
その定義の中に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を包含する。
【００１３】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素
原子１個から４個をそれに結合するハロゲン原子１〜３
個と共に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。
典型的なハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはクロロメチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−
フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロ
ロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチ
ルなどを含む。
【００１４】「シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素原
子１個から４個をそれに結合するシアノ基と共に持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なシアノ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはシアノメチル、２−シアノ
エチル、３−シアノプロピル、２−シアノイソプロピ
ル、４−シアノブチルなどを含む。
【００１５】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」は硫黄原子に結
合する直線状または分枝状で炭素原子１個から４個を持
つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基
にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオなどを含む。
【００１６】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル」は炭素原子１個から４個をそれに結合するＣ1〜
Ｃ4アルキルチオ基と共に含む直線状または分枝状のア
ルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル基にはメチルチオエチル、エチルチオ
ブチル、プロピルチオイソプロピル、イソプロピルチオ
メチル、ブチルチオエチルなどを含む。
【００１７】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する直線状または分枝状で炭素原子１個から４個を
持つアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。
【００１８】「ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ」は直線
状または分枝状のジアルキルアミノ鎖で炭素原子１個か
ら４個を持つアルキル鎖２個を持ち、共通の窒素原子に
結合するものを示す。典型的なジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノ基にはジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メ
チルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイソプロピルアミ
ノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどを含む。
【００１９】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は直線状または分
枝状で炭素原子１個から４個を持ち、酸素原子に結合し
ているアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルコキシ
基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを含む。
【００２０】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から４個を持ち直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどを含む。
【００２１】「カルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は
炭素原子１個から４個をそれに結合するカルバモイル基
と共に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典
型的なカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロ
ピル、カルバモイルイソプロピル、カルバモイルブチ
ル、カルバモイル−ｔ−ブチルなどを含む。
【００２２】「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ
2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４であり、
Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、C1〜
Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミノである］で示される構造を持つ基から独立に選ばれ
る置換基１、２または３個で置換されている。典型的な
Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基にはシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、３−メチルシクロペンチ
ル、４−エトキシシクロヘキシル、５−カルボキシシク
ロヘプチル、６−クロロシクロヘキシルなどを含む。
【００２３】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環または７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子はいずれも酸化されていてもよく、窒素ヘテロ
原子は４級化されていてもよく、また、前記ヘテロ環基
のどれかとベンゼン環とが縮合している双環基も含む。
ヘテロ環は安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素
原子のどれかで結合をしうる。ヘテロ環は非置換である
かまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
カルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7
［ここに、ａは１、２、３または４であり；Ｒ7はヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで
ある］で示される構造を持つ基から独立に選ばれる置換
基１、２または３個で置換されているものである。
【００２４】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環ヘテロ環基を示し、二重結合１個
またはそれ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持
ち、その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、また
前記ヘテロ環のどれかがベンゼン環に縮合している双環
基を含む。不飽和ヘテロ環は安定な構造をもたらすヘテ
ロ原子か炭素原子のどれかで結合をしうる。不飽和ヘテ
ロ環は非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは
−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４
であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カル
バモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノである］で示される構造を持つ基
から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換され
ている。
【００２５】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イルなどを含む。
【００２６】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示し、ハロ、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカル
ボニル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバ
モイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは式−
（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４で
あり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバ
モイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルアミノである］で示される基から独立に選ばれ
る置換基１、２または３個で置換されていてもよい。典
型的なアリール基には４−メチルフェニル、３−エチル
ナフチル、２，５−ジメチルフェニル、８−クロロナフ
チル、３−アミノナフチル、４−カルボキシフェニルな
どを含む。
【００２７】用語「アミノ酸側鎖」はカルボキシル基お
よびアミノ基が結合しているα−炭素原子に結合する特
性的な原子または基を示す。これらの側鎖は以下のアミ
ノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ
【００２８】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルまたは
ウレタン型閉鎖基としてベンジルオキシカルボニル、４
−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４
−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４
−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４
−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフ
ェニルエタン−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジ
フェニルプロプロパン−１−イルオキシカルボニル、２
−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボニル、２−
（ｐ−トルイル）プロパン−２−イルオキシカルボニ
ル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオ
キシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２
−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フ
ルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−
（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）−１−
プロペニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリ
ルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロ
プロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、１−ピペリジルオキシカルボニルなどのようなも
の、またはベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフ
ェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドな
どのアミノ保護基を含む。採用するアミノ保護基の種類
は誘導されたアミノ基が中間体分子にある別の位置に起
きる後続反応の条件に安定であり、適当な時点で他のア
ミノ保護基を含め分子の別の部分を分解せずに選択的に
除去できる限り限定的ではない。好適なアミノ保護基は
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示され
る基の他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ
・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ
編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、
Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉ
ｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ
・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、
Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章に記載されている。
【００２９】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジ（ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−ト
ルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニ
ルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリ
ルメチル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含む。
好適なカルボキシ保護基はベンズヒドリルである。これ
らの基の他の例はＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅ
ｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１
９７３、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ
・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎ
ｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８
１、第５章に記載がある。
【００３０】本発明の化合物は下式に星印で示す不斉中
心を少なくとも３個持つ。
【化１０】
【００３１】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はジアステレオマー混合物、ラセミ混合物および各エ
ナンチオマーとして存在できる。全ての不斉体、各異性
体およびそれらの組合せは本発明の範囲内にあるものと
する。
【００３２】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は双方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成する。
【００３３】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００３４】酸付加塩を形成するために通常に採用され
る酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸など
のような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
ような有機酸である。
【００３５】医薬的に許容し得る塩の例は硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐
酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、
塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸
塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
である。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩化水素
酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するものおよび
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で形
成するものである。
【００３６】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。それ
で、本発明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを
含む。カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適であ
る。
【００３７】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、また、対イオンが塩全体に対して望ましくない性質
に寄与しない限り限定的性格を持たないことは認識すべ
きである。
【００３８】この発明の好適な化合物は式Ｉで示される
化合物であってＲがアリールまたは不飽和ヘテロ環であ
り；Ａが結合であり；Ｒ1がアリールであり；ｑが０で
あり；Ｒ2が−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）2
または−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ0−Ａ−Ｒ2aであり；Ｘが
【化１１】 であり；Ｒ3aが−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ4であって、ここにＲ4
は各々独立であって水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る；ものまたはその医薬的に許容し得る塩である。
【００３９】これらの好適な化合物の中で、より好適な
化合物は式Ｉで示される化合物であってＲがナフチル、
キノリルまたはキノキサリニルであって、これらの各基
は非置換でも水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選ばれた置換基１個または２
個で置換されていてもよいものであり；Ｙはフェニルで
あり；Ｙ1はデカヒドロ（４ａＳ，８ａＳ）イソキノリ
ニルであり；Ｒ1がフェニルまたはナフタリン−２−イ
ルであり；Ｒ2が−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2であり；Ｒ3aが
−ＣＯ−ＮＨ（ｔ−ブチル）である；ものまたはその医
薬的に許容し得る塩である。
【００４０】これらの化合物の中でさらに好適な化合物
はＲ1がフェニルであり；Ｒが非置換であるか水素、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
からなる群から選ばれた置換基１個または２個で置換さ
れているキノリルである；ものまたはその医薬的に許容
し得る塩である。
【００４１】本発明の最も好適な化合物は［１Ｓ−（１
Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ
−２’−オ キソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４
−ナフタリン−２−イルチオメチル−５−ヒドロキシ−
６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''
−オキソメチル）フェニル）］ヘキシルキノリン−２−
イルカルボキサミド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ
＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−
ヒドロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチオメチル−
４’−アザ−５’，８’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−８’−アミノ］オク
チルベンズアミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ
＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ−２’−オ キソエ
チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−
ブチル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］
ヘキシルキノリン−２−イルカルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ
＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ
−３−ナフタリン−２−イルチオメチル−４，７−ジア
ザ−５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オ
キソエチル）−８−キノリン−２−イル］オクチルデカ
ヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド；および
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８
ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソ
エチル）−８−キノリン−２−イル］オクチルデカヒド
ロイソキノリン−３’−カルボキサミド;またはその医
薬的に許容し得る塩である。
【００４２】本発明の範囲内に含まれる式Ｉで示される
化合物をさらに説明するために以下の化合物を列挙す
る：［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１
−（２’−イソプロピル）− ２−オキソ−３−アザ−
４−ナフタリン−２−イルチオメチル−５−ヒドロキシ
−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−
１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキシルキノリン
−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ
＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ−２’−オ
キソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−ナフタリ
ン−２−イルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−（２”
−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オキソメ
チル）フェニル）］ヘキシルナフタリン−２−イルカル
ボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−
Ｎ−［１−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−
２−オキソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオ
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ
（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニ
ル）］ヘキシルキノキサリン−２−イルカルボキサミ
ド;［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１
−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−２−オキ
ソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチル−
５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキ
シル−８""−メチルキノリン−２−イルカルボキサミ
ド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１
−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−２−オキ
ソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチル−
５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキ
シル−６""−メチルキノリン−２−イルカルボキサミ
ド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１
−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−２−オキ
ソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチル−
５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキ
シル−４""−クロロキノリン−２−イルカルボキサミ
ド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１
−（２’−イミダゾール−１ −イルメチル）−２−オ
キソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチル
−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブ
チル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘ
キシルキノリン−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−イ
ミダゾール−１ −イルメチル）−２−オキソ−３−ア
ザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチル−５−ヒドロ
キシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ
−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキシルインド
ール−３−イルカルボキサミド;［１Ｓ−（１Ｒ＊，４
Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−イミダゾール−
１ −イルメチル）−２−オキソ−３−アザ−４−ナフ
タリン−２−イルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−
（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オ
キソメチル）フェニル）］ヘキシルベンゾチオフェン−
３−イルカルボキサミド； ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ
＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−メチル）−２−オ
キソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチオメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−
ブチル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］
ヘキシルキノリン−２−イルカルボキサミド；
【００４３】［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ
＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ
−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’，８’
−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−８’−アミノ］オクチルベンズアミド；
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−ナ
フタリン−１−イルチオメチル−４’−アザ−５’，
８’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−８’−ヒドロキシ］オクチルベンズアミ
ド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−
ナフタリン−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−
オキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］オクチルベンズアミド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，
３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２
’−ヒドロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチオメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−６’−（Ｎ−（フェ
ニルエトキシカルボニル）アミノ］オクチルベンズアミ
ド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−
ナフタリン−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’，
９’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−９’−アミノ］ノニルベンズアミド；
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−ナ
フタリン−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’，
９’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−９’−ヒドロキシ］ノニルベンズアミ
ド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−
フェニルチオメチル−４’−アザ−５’，９’−ジオキ
ソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−９’−アミノ］ノニルベンズアミド；［２’Ｒ−
（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）−２−［２ ’−ヒドロキシ−３’−ナフタリン−
２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−６’
−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−７’−
フェニル］ヘプチルベンズアミド；［２’Ｒ−（２’Ｒ
＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２ ’−ヒドロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−６’−（Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−７’−チエニ
ル］ヘプチルベンズアミド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，
３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２
’−ヒドロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチオメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−６’−（Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−７’−フリル］ヘプチ
ルベンズアミド；
【００４４】［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−
Ｎ−［１−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−
２−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメチル−５−
ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）
アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキシル
キノキサリン−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−（１
Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ
−２’−オ キソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４
−フェニルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−（２”−
（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オキソメチ
ル）フェニル）］ヘキシルナフタリン−２−イルカルボ
キサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ
−［１−（２’−アミノ−２’−オ キソエチル）−２
−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメチル−５−ヒ
ドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）ア
ミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキシルイ
ソキノリン−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ
＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ−
２’−オ キソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−
フェニルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−（２”−
（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オキソメチ
ル）フェニル）］ヘキシル−６""−メチルキノリン−２
−イルカルボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５
Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ−２’−オ キソ
エチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメ
チル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ
−ブチル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニ
ル）］ヘキシル−８""−クロロキノリン−２−イルカル
ボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−
Ｎ−［１−（イソプロピル）−２−オ キソ−３−アザ
−４−フェニルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−
（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オ
キソメチル）フェニル）］ヘキシルキノリン−２−イル
カルボキサミド；［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ
＊）］−Ｎ−［１−（３’−アミノ−３’−オ キソエ
チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−
ブチル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］
ヘキシルキノリン−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−フリルメチ
ル−２−オキソ −３−アザ−４−フェニルチオメチル
−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブ
チル）アミノ−１'''−オキソメチル）フェニル）］ヘ
キシルキノリン−２−イルカルボキサミド；［１Ｓ−
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−ア
ミノ−２’−オ キソエチル）−２−オキソ−３−アザ
−４−フェニルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−
（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１'''−オ
キソメチル）フェニル）］ヘキシルベンゾチオフェン−
２−イルカルボキサミド；
【００４５】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’
−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−イルチオメ
チル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”
−アミノ−２”−オキソエチル）−８−キノキサリン−
２−イル］オクチル−２−デカヒドロイソキノリン−
３’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ
チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−１
−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ
−６−イソプロピル−８−キノリン−２−イル］オクチ
ル−２−デカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミ
ド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ
＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２
−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−イルチオメチル−
４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”−アミ
ノ−２”−オキソエチル）−８−ベンゾチオフェン−２
−イル］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’
−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−イルチオメ
チル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−イソプ
ロピル−８−キノリン−２−イル］オクチルデカヒドロ
イソキノリン−３’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ
＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナ
フタリン−２−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，
８−ジオキソ−６−（イミダゾール−４−イルメチル）
−８−キノリン−２−イル］オクチルデカヒドロイソキ
ノリン−３’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリ
ン−２−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
オキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソエチル）−
８−ナフタリン−２−イル］オクチルデカヒドロイソキ
ノリン−３’−カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３
Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ
−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリ
ン−２−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
オキソ−６−（２”，２”−ジメチルエチル）−８−キ
ノリン−２−イル］オクチルデカヒドロイソキノリン−
３’−カルボキサミド；
【００４６】［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−
２”−オキソエチル）−８−キノリン−８−イル］オク
チルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド;
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８
ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソ
エチル）−８−イソキノリン−１−イル］オクチルデカ
ヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ
＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ
−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−メチル−８−キノリン−２−イル］オク
チルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８
ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソ
エチル）−８−ナフタリン−１−イル］オクチルデカヒ
ドロイソキノリン−３’−カルボキサミド；［２Ｒ−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ
＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒドロキシ
−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−
ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソエチル）
−８−（６'''−メチルキノリン−２−イル）］オクチ
ルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボキサミド；
［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８
ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’−［２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−
５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソ
エチル）−８−（４'''−クロロナフタリン−２−イ
ル）］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−
２”−オキソエチル）−８−ベンズイミダゾール−２−
イル］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４
ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブ チル）−２’
−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４，７
−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”−アミノ−
２”−オキソエチル）−８−ベンゾフラン−２−イ
ル）］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カルボ
キサミド。
【００４７】本発明の化合物は下記反応式Ｉに示した操
作に従って製造することができる。
【化１２】 ［ここに、ｑは１または２であり；Ｒ、Ａ、Ｒ2、Ｒ1お
よびＸは式Ｉで定義したものである］
【００４８】上記反応式Ｉは前記各化学反応を順次実施
することによって達成される。反応終了後、中間体化合
物は所望なら当分野で公知の操作によって単離しうる；
例えば化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒
を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去しう
る。所望なら、中間体化合物は結晶化またはシリカゲル
またはアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフ
ィーなどの通常の技術によって反応式の次段を実施する
前にさらに精製しうる。
【００４９】反応Ｉ．１はペプチド合成で普通に採用す
る標準的な結合反応であって、適当に置換した式ＩＡで
示されるアミンと式ＩＢで示される適当に置換したカル
ボン酸反応剤またはその活性型を非プロトン溶媒または
混合溶媒中で反応させることによって実施する。この反
応は好ましくは結合剤の存在下に実施する。この反応の
ための典型的な非プロトン溶媒はテトラヒドロフランと
ジメチルホルムアミド、好ましくはこれらの混合物であ
る。反応は約−３０℃から約２５℃の温度で実施する。
アミン反応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して等モル
比を結合剤等モル量から少過剰量の存在下に用いる。典
型的な結合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）およびＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドのような
カルボジイミド；カルボニルジイミダゾールのようなイ
ミダゾール；ならびにビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）または
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を含む。この反
応のために好適な結合剤はＤＣＣである。この反応には
促進剤を加えうる；好適な促進剤はヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。
【００５０】反応Ｉ．２では、反応Ｉ．１で製造した化
合物を当分野で公知の標準的な操作を用いて酸化する。
例えば、反応Ｉ．１で製造した化合物を有機または水性
溶媒中で約−７８℃から約５０℃の温度で酸化剤と混合
する。典型的な酸化剤には過酸化水素、沃素酸ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウムおよび過
酸として過酢酸またはメタ−クロロ過安息香酸のような
ものを含む。典型的な溶媒には水またはハロ炭化水素と
しての塩化メチレンまたはクロロホルムのようなものを
含む。溶媒選択は採用する溶媒が進行中の反応に対して
不活性であり、所期反応を起こすために充分に反応剤を
溶かすのであれば限定的ではない。この反応は好ましく
は塩化メチレン中で約−２５℃から約２５℃の温度で実
施する。好適な酸化剤はメタ−クロロ過安息香酸であ
る。
【００５１】式ＩＡで示される化合物は前述のとおり式
Ｉで示される化合物を造るために有用である。式ＩＡで
示される化合物であってＸが式
【化１３】 で示される基であるものは下記反応式Ａに示す操作に従
って製造することができる。
【化１４】 ［ここに、Ｒbはアミノ保護機であり；Ｒ1、Ｒ3aおよび
Ｙは前記と同意義である］
【００５２】前記反応式Ａは前記反応１〜６を順次実施
することによって達成される。反応終了後、中間体化合
物は所望なら、当分野で知られた操作によって単離しう
る；例えば、化合物を結晶化して濾取するか、または反
応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除
去しうる。所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲル
またはアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフ
ィーなどの通常の技術によって反応式の次段を実施する
前にさらに精製しうる。
【００５３】反応式Ａ．１では、反応は適当に置換した
アリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カルボン酸を
塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化燐、三臭化燐、五
臭化燐または五塩化燐との反応により、当分野で公知の
操作と条件に従って、対応する塩化アシルまたは臭化ア
シルに変換即ち活性化することによって実施する。適当
なアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カルボン酸
化合物は商業的に入手可能であるか、当分野で公知の操
作で製造される。
【００５４】反応Ａ．２では、反応Ａ．１で製造した塩
化アシルまたは臭化アシルとアンモニアまたは構造
【化１５】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｐは式Ｉにおけると同意
義である］で示される一級または二級アミンとを非極性
非プロトン溶媒または混合溶媒中で酸捕捉剤の存在また
は不在下に反応させて対応するアミドを得る。この反応
は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この反応
用に典型的な溶媒は好ましくはジエチルエーテル、クロ
ロホルムまたは塩化メチレンのようなエ−テルおよび塩
素化炭化水素を含む。この反応は好ましくは三級アミン
のような酸捕捉剤の存在下に実施するが、トリエチルア
ミンは好ましい。
【００５５】反応Ａ．３では、反応Ａ．２で製造したア
ミドを溶解剤の存在下に強塩基と反応させて対応するア
ニオンを得、次にこれを反応Ａ．４でＷｅｉｎｒｅｂア
ミドと反応させてケトンを得る。反応Ａ．３は非プロト
ン溶媒中で約−７８℃から約０℃の温度で実施する。反
応Ａ．３で用いる典型的な塩基はリチウムアミド塩基お
よびアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルリチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミド塩基を含む。反応Ａ．３用の典型的な溶解剤はテ
トラメチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンジアミン、好ましく
はテトラメチルエチレンジアミンである。反応Ａ．４は
非プロトン溶媒中で約−８０℃から約−４０℃の温度で
実施する。反応Ａ．３およびＡ．４のための典型的な溶
媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフランを含む。
反応Ａ．４では、アニオンは一般にＷｅｉｎｒｅｂアミ
ド反応剤に対して約等モル比から約３モル過剰のアニオ
ンにわたる範囲の量、好ましくは約２モル過剰のアニオ
ンを用いる。
【００５６】反応Ａ．５では、反応Ａ．３で製造したケ
トンを適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元
する。この反応はプロトン溶媒中で約−２５℃から約２
５℃の温度で実施する。この反応用の典型的な還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。この反応の
ための典型的なプロトン溶媒はアルコール、好ましくは
エタノールを含む。
【００５７】反応Ａ．６は当分野で公知の操作と方法と
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを与える。このアミンは次に反応式
Ｉに詳記した操作に従って反応させる。このアミンは精
製せずにも使えるが、しかし先づ精製するのが好まし
い。式ＩＡで示される化合物であって、Ｘが構造
【化１６】 で示される基であるものは下記反応式Ｂに示す操作に従
って製造される。
【化１７】 ［ここに、Ｒb、Ｒ1、ＹおよびＲ3bは前記と同意義であ
る］
【００５８】前記反応式Ｂは反応１〜７を順次実施する
ことによって達成される。反応終了後、中間体化合物は
当分野で知られた操作によって単離しうる；例えば、化
合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽出、
蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。所望
なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアルミナ
のような固体の担体上のクロマトグラフィーなどの通常
の技術によって反応式の次段を実施する前にさらに精製
しうる。
【００５９】反応Ｂ．１では、適当に置換されたアリー
ルまたは不飽和ヘテロ環アミンを当分野で知られるアミ
ノ保護基用の標準的な条件下に保護する。反応式Ｂで
は、反応Ｂ．１で導入したアミノ保護基を除去するのに
脱保護反応Ｂ．５を追加する必要があるという点を除け
ば反応Ｂ．２〜Ｂ．５は実質的に反応式Ａ．３〜Ａ．６
について前記したようにして実施する。これは当分野で
知られた操作と方法を用いる標準的アミノ脱保護反応で
ある。例えば、反応式ＩＩ．１に例示したｔ−Ｂｏｃ基
は強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて除去しう
る。
【００６０】反応Ｂ．６では、式示した中間体を適当な
アシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホー
メートで好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の存在
下にアシル化するが、トリエチルアミンは好ましい。反
応は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この反
応のための典型的な溶媒はエ−テルおよび塩素化炭化水
素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは
塩化メチレンを含む。
【００６１】反応Ｂ．７は当分野で公知の操作と方法と
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを与え、これを反応式Ｉで使用す
る。このアミンは精製しなくても反応しうるが、しかし
先づ精製するのが好ましい。
【００６２】式Ｉで示される化合物であって、Ｘが構造
【化１８】 で示される基であるものは下記反応式Ｃに示す操作に従
って製造される。
【化１９】 ［ここに、Ｒ1、Ｙ1、Ｒ3aおよびＲbは前記と同意義で
あり；Ｇはハロである］
【００６３】前記反応式Ｃは前記反応１〜９を順次実施
することによって達成される。反応終了後、中間体化合
物は所望ならば当分野で知られた操作によって単離しう
る；例えば、化合物を結晶化して濾取するか、または反
応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除
去しうる。所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲル
またはアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフ
ィーなどの通常の技術によって反応式の次段を実施する
前にさらに精製しうる。
【００６４】反応Ｃ．１ではβ−ラクトン化合物をアミ
ノ保護セリンとトリフェニルホスフィンとアゾジカルボ
ン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）とを非プロトン溶媒中で約−
８０℃から０℃の温度で反応させて形成する。この反応
は好ましくは約−８０℃から約−５０℃の温度でテトラ
ヒドロフランのようなエーテル中で実施する。
【００６５】反応Ｃ．２では、反応Ｃ．１で製造したラ
クトン環を適当に置換したＲ1が式Ｉで定義したもので
ある構造−Ｓ−Ｒ1で示されるチオアニオンとの反応で
開環する。このチオアニオン化合物は対応するチオール
を水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような強塩
基と反応して形成するのが好ましい。この反応は典型的
には非プロトン溶媒中で約０℃から約４０℃の温度で窒
素のような不活性気体中で実施する。この反応のための
典型的な溶媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフラ
ンを含む。
【００６６】反応Ｃ．３は反応Ｃ．２で製造した適当に
置換した化合物を当分野で公知の条件下に対応する混合
無水物に活性化、即ち変換することによって実施する。
例えば、反応式Ｃ．２からの化合物とＣ1〜Ｃ6アルキル
クロロホーメートまたはベンジルクロロホーメートとを
好ましくは酸捕捉剤の存在下に反応できる。好適な酸捕
捉剤はトリアルキルアミンで、トリエチルアミンは好ま
しい。好適なアルキルクロロホーメート反応剤はイソブ
チルクロロホーメートである。この反応は典型的には酢
酸エチルのような非プロトン溶媒中で実施する。溶媒の
選択は採用した溶媒が進行中の反応には不活性であり、
反応剤が所期の反応を起こすために充分に溶解するもの
であれば限定的ではない。得られる混合無水物反応剤は
さらに単離または精製せずに反応Ｃ．４で使用するのが
好ましい。
【００６７】反応Ｃ．４は二段階で達成する。第一に、
好ましくはジエチルエーテルであるエーテル溶媒層で覆
った水酸化ナトリウムの溶液を大過剰のＮ−メチル−Ｎ
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾ
メタン反応剤を形成する。水酸化ナトリウムは約４から
６モル／Ｌの水酸化ナトリウムを持つ水溶液として用い
るのが好ましい。この反応が実質的に終了後、有機層を
水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。この溶液を
次に前記反応Ｃ．３からの混合酸無水物と反応させて対
応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジアゾ
メタン反応剤は単離または精製なしにこの反応に使うの
が好ましい。この反応は典型的には約−５０℃から約−
２０℃、好ましくは約−３０℃で実施する。
【００６８】反応Ｃ．５では、反応Ｃ．４で製造したα
−ジアゾカルボニル化合物をＧがハロである式Ｈ−Ｇで
示される酸とジエチルエーテルのような非プロトン溶媒
中で反応させてα−ハロカルボニル化合物を形成する。
好適な酸反応剤は対応するα−クロロカルボニル化合物
を与える塩酸である。反応は典型的には約−３０℃から
約０℃の温度で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が
進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が
起きるために充分に溶かすものであれば限定的ではな
い。酸反応剤は典型的には乾燥ガスの形で反応が実質的
に完了するまで少量づつ加える。反応は薄層クロマトグ
ラフィーで監視することができる。
【００６９】反応Ｃ．６では反応Ｃ．５で製造した化合
物のカルボニル部分を当分野で公知の標準的な条件を用
いて還元してα−クロロヒドロキシ化合物を形成する。
例えば、反応Ｃ．５で製造した化合物を還元剤と混合溶
媒中で混合する。典型的な還元剤は水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素
化ジイソブチルアルミニウムナトリウムおよび水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好適な溶媒
混合物はテトラヒドロフラン／水のようなプロトン溶媒
および非プロトン溶媒混合物を含む。溶媒の選択は採用
した溶媒が進行中の反応には不活性であり、反応剤を所
期の反応が起きるために充分に溶かすものであれば限定
的ではない。この反応は典型的には約−１０℃から約１
０℃、好ましくは約０℃で実施する。
【００７０】反応Ｃ．７では、反応Ｃ．６で製造したα
−クロロヒドロキシ化合物を当分野で公知の条件下に強
塩基で処理して対応するエポキシドを形成する。例え
ば、α−クロロヒドロキシ化合物を酢酸エチルのような
有機溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応
させうる。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の反応に
は不活性であり、反応剤を所期の反応が起きるために充
分に溶かすものであれば限定的ではない。この反応は典
型的には約０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施す
る。好ましくはこの反応は室温で実施する。
【００７１】反応Ｃ．８では、反応Ｃ．７で製造したエ
ポキシドを式
【化２０】 で示されるヘテロ環反応剤とをプロトン溶媒中で約７０
℃から１００℃の温度で反応させる。溶媒の選択は採用
した溶媒が進行中の反応には不活性であり、反応剤を所
期の反応が起きるために充分に溶かすものであれば限定
的ではない。この反応用の典型的な溶媒は好ましくはエ
タノールであるアルコールを含む。反応は好ましくは約
８０℃の温度で実施する。
【００７２】反応Ｃ．９は当分野で知られる操作と方法
を用いる標準的なアミノ脱保護反応であって前記反応式
Ｉ．１で用いられる対応するアミンＩＡを与える。
【００７３】前記反応Ｃ．８で使用する式
【化２１】 で示されるヘテロ環反応剤は当分野で公知の操作と方法
を用いて製造できる。例えば、このヘテロ環反応剤は典
型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化と続
くアルキルアミンでの処理によって製造される。この反
応は典型的にはＮ−メチルモルホリンのような酸捕捉剤
の存在下に実施する。標準的な化学的脱保護技術を用い
るアミノ保護基の除去は反応Ｃ．８で用いるヘテロ環反
応剤を与える。具体的には、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキ ノリン−３−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボキサミドは（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を
用いて下記操作によって製造する。 １）アミノ保護
（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護。
【００７４】反応Ａ．４およびＢ．３で反応剤として用
いるＷｅｉｎｒｅｂアミドは前記反応式Ｃ．２で製造し
た化合物とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとを促進
剤、酸捕捉剤および結合剤の存在下に非プロトン溶媒ま
たは混合溶媒中で約−２５℃から２５℃の温度で反応さ
せて製造する。この反応のための好適な促進剤はＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏである。好適な酸捕捉剤は三級アルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミンおよびＮ−メチルモル
ホリンである。好適な結合剤はエチルジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド塩酸塩である。この反応で得られ
るＷｅｉｎｒｅｂアミドは反応式Ａ．４およびＢ．３で
使う前に単離するのが好ましい。
【００７５】反応式Ｉ．１に記載した結合反応に用いる
カルボン酸反応剤で商業的に入手できないものは当分野
で公知の操作を用いて製造される。
【００７６】前記方法を行うに当り、二次的な反応が起
きることを防ぐために反応剤に化学的保護基を導入する
のが望ましいこともあるのは当業者は理解するであろ
う。反応剤にあるどのアミン、アルキルアミンまたはカ
ルボキシ基も分子内の別部分が所期の様式で反応する能
力に悪影響しないようなどの標準的なアミノまたはカル
ボキシ保護基を用いても保護しうる。次に種々の保護基
は同時にまたは順次に当分野で知られる方法を用いて除
去しうる。
【００７７】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの組合せはこの発明の部分であると考えられ
る。そのような異性体は各々の前駆体から前記操作によ
り、またはラセミ混合物の分割により製造しうる。分割
は分割剤の存在下に、クロマトグラフィーにより、反復
結晶化により、またはこれら当分野で知られた技術の組
合せにより実施することができる。分割に関してはさら
に詳細にＪａｃｑｕｅｓなど、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ
・Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、１９８１に
見出される。
【００７８】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で普通に用いられる標準的な操
作により合成することができる。
【００７９】本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モルまたは過剰量の酸また
は塩基とを反応させることにより形成される。反応剤は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼン、
また塩基付加塩には水またはアルコールのような相互の
溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から約
１０日間内に析出し、濾過または他の常法により単離で
きる。
【００８０】
【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含めるもので、この
発明の範囲を如何なる意味でも限定する意図はなく、そ
のように解釈すべきではないことを理解すべきである。
【００８１】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、
電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクト
ル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、
高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフ
ィーの用語は各々「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭ
Ｓ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。
【００８２】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指摘しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。
【００８３】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００、３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）はＶａｒ
ｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで炭素デンド
ライトエミッタを用いて得た。ＥＩＭＳスペクトルはＣ
ｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒｏｄｙｎａｍｉ
ｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ・２１−１１０
装置で測定した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルはＶＧ・Ｚ
ＡＢ−３スペクトロメーターで測定した。ＩＲスペクト
ルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの２８１装置で得た。Ｕ
ＶスペクトルはＣａｒｙの１１８装置で得た。ＴＬＣは
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行った。融点は未補
正である。
【００８４】製造例１ Ａ．（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸 ナフタリン−２−チオール２．１４ｇ（１３．４ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に室温で水
素化ナトリウム０．５４ｇ（１．３５ミリモル）の鉱油
懸濁液を加えた。約１５分後、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）セリン−β−ラクトン２．５ｇ（１
３．４ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液を
滴加した。得られた反応混合物を約１時間反応させ、次
に減圧濃縮してゴム状固体を得た。この固体をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル中１％メタノ
ール）を用いて精製して白色固体４．３５ｇを得た。収
率：９４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．２５（ｓ，１
Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），
７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），４．６
１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７
（ｓ，９Ｈ）。
【００８５】Ｂ．（２Ｒ）−Ｎ（メトキシ）−Ｎ（メチ
ル）［２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
ナフタリン−２−イルチオ］プロパンアミド 製造例１Ａの標記中間体４．３ｇ（１２．４ミリモ
ル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．
５８ｇ（１６．１５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）２．１８ｇ（１
６．１５ミリモル）、トリエチルアミン２．２４ｍＬ
（１６．１５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン
２．７３ｍＬ（２４．８６ミリモル）を塩化メチレン１
００ｍＬ中に含む冷（０℃）溶液に１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣ）２．６２ｇ（１３．６７ミリモル）を加え
た。得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。反応
混合物をヘキサン１００ｍＬで薄め、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液２００ｍＬと食塩水２００ｍＬで順次洗っ
た。得られた層を分離して有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次に減圧濃縮して透明な黄色油を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），
７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．４
１（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．１８〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．
０５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３９１（Ｍ+），３９０（１０
０）。
【００８６】Ｃ．（３Ｒ）−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２’−オキソ−３−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−４’−ナフタリン−２−イルチオ］ブチルベンズ
アミド Ｎ（ｔ−ブチル）−２−メチルベンズアミド８．６０ｇ
（４５ミリモル）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン１４．２ｍＬ（９５ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に含む冷（−７８℃）
溶液に不活性気体中で０．８５Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液１１１ｍＬ（９５ミリモル）をシリ
ンジから加えた。反応容器の内部温度をｓｅｃ−ブチル
リチウム添加の間観察して温度が−５７℃を超えないよ
うにした。得られた反応混合物を−７８℃で約１時間反
応させた後、製造例１Ｂの標記中間体７．９０ｇ（２０
ミリモル）のテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液を滴加し
た。添加完了後、反応物を−２０℃まで温め、次に飽和
塩化アンモニウム溶液を加えて反応を止めた。得られた
混合物を次にジエチルエーテル６００ｍＬで薄めた。得
られた層を分離して有機層を１Ｍ−硫酸水素ナトリウム
と食塩水溶液で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、次に減圧濃縮して黄色油を得た。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸
エチル勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記中間体
８．５ｇを得た。収率：８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｓ，１），
７．７９（ｔ，３Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４
０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．６５
（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，
１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ+），５２１（１０
０）。
【００８７】Ｄ．［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４’−ナフタリン
−２−イルチオ］ブチルベンズアミド 製造例１Ｃの標記中間体３．４９ｇ（６．７ミリモル）
の無水エタノール１５０ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム０．５１ｇ（１３ミリモル）を加え、得られた反応
混合物を室温で一夜反応させた。反応物を次に０℃に冷
やし、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止め、塩化メ
チレン５５０ｍＬで薄めた。得られた層を分離して有機
層を１Ｎ−塩酸、２Ｎ−水酸化ナトリウムおよび食塩水
で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減
圧濃縮して無色泡状物を得た。この泡状物をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル中１０〜２５％ヘキサ
ン勾配溶出液）を用いて精製して所期の標記中間体２．
７８ｇを得た。収率：７８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），
７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２
９（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．５３
（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，
２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５２３（Ｍ+），５２２（１０
０）。 分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６８．９
４；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６。実験値：Ｃ，６８．
６５；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．１５。
【００８８】Ｅ．［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−アミ
ノ−４’−ナフタリン−２−イルチオ］ブチルベンズア
ミド 製造例１Ｄの標記中間体２．８９ｇ（５．５３ミリモ
ル）の塩化メチレン１００ｍＬ冷（０℃）溶液にトリフ
ロロ酢酸１８ｍＬを加えた。得られた反応混合物を約１
時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮して泡状物を得
た。この泡状物をトルエン中でかきまぜた後に減圧濃縮
して泡状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液塩化メチレン中５％メタノール）を用いて精製
して白色泡状物１．７１ｇを得た。収率：７４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７５〜７．８５
（ｍ，４Ｈ），７．２４〜７．５１（ｍ，７Ｈ），６．
０６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１
（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，
２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ+），４２２（１０
０）。
【００８９】製造例２ Ａ．（２Ｒ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−フェニルチオプロパン酸 所期の標記化合物を製造例１Ａに詳記した操作に実質的
に従って製造した。収量：５．１ｇ（９５％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４３（ｍ，２Ｈ），
７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｍ，１
Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．４８
（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２９７（Ｍ+），２９７（１０
０）。
【００９０】Ｂ．（２Ｒ）−Ｎ（メトキシ）−Ｎ（メチ
ル）［２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
フェニルチオ］プロパンアミド 所期の標記化合物を製造例１Ｂに詳記した操作に実質的
に従って製造した。収量：４．４０ｇ（７９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５
３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），
３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９
５〜３．０６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ+），３４０（１０
０）。
【００９１】Ｃ．（３Ｒ）−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２’−オキソ−３’−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４’−フェニルチオ］ブチルベンズアミド 所期の標記化合物を製造例１Ｃに詳記した操作に実質的
に従って製造した。収量：２．２０ｇ（５８％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３９（ｍ，３Ｈ），
７．１８〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．６３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），
４．２０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２
６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【００９２】Ｄ．［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４’−フェニルチ
オ］ブチルベンズアミド 所期の標記化合物を製造例１Ｄに詳記した操作に実質的
に従って製造した。収量：１．８５ｇ（８０％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１７〜７．４５
（ｍ，９Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８
（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，
２Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，１８
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７３（Ｍ+），４７２（１０
０）。 分析：Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６６．０
７；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．９３。実験値：Ｃ，６６．
０９；Ｈ，７．７５；Ｎ，５．８６。
【００９３】Ｅ．［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−アミ
ノ−４’−フェニルチオ］ブチルベンズアミド 所期の標記化合物を製造例１Ｅに詳記した操作に実質的
に従って製造した。収量：１．００ｇ（８１％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１９〜７．４３
（ｍ，９Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４３
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７
（ｍ，１Ｈ），２．８３〜３．０１（ｍ，４Ｈ），１．
４７（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３７３（Ｍ+），３７２，３７３
（１００）。
【００９４】製造例３ Ａ．（２Ｒ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−３−ナフタリン−２−イルチオプロパン酸 ナフタリン−２−チオール１．２８ｇ（８．００ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に窒素中で６０
％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ミリモル）を
徐々に加えた。約１５分撹拌後、Ｎ（ベンジルオキシカ
ルボニル）セリン−β−ラクトンのテトラヒドロフラン
２０ｍＬ溶液を徐々に加えた。反応混合物を約１時間反
応させ、次に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸
エチルにとかし、０．５Ｎ−硫酸水素ナトリウムと飽和
食塩水で順次洗った。得られた層を分離して有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて
精製して淡黄色固体２．０８ｇを得た。収率：６８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４２〜３．６１（ｂ
ｒ．ｍ，２Ｈ），５．５３〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），４．８５〜５．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．５
４〜５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０６〜７．９７
（ｍ，１２Ｈ）。［α］D−５５．７２（ｃ１．０，Ｍ
ｅＯＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８，３０４８，１７４６，１７
１５，１６７４，１５６０，１５５０，１２６９，１２
００，１０６０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３８１（Ｍ+），３８１（１０
０）。 分析：Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，６６．１
２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７。実験値：Ｃ，６６．
２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６。
【００９５】Ｂ．（３Ｒ）−２−アザ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−オキソ−５−ジアゾペ
ンタン酸ベンジル 製造例３Ａの標記中間体１５．３８ｇ（４０．３ミリモ
ル）の酢酸エチル２３０ｍＬ冷（−３０℃）溶液に窒素
中でトリエチルアミン５．６２ｍＬ（４０．３ミリモ
ル）をシリンジから徐々に加えた。得られた溶液にシリ
ンジからイソブチルクロロホーメート７．８４ｍＬ（６
０．５ミリモル）を加えた。別のフラスコ中のジエチル
エーテル１７０ｍＬと５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１７
０ｍＬの二層にＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニト
ロソ）−グアニジン１０ｇを注意深く加えるとガスが激
しく発生した。この反応が実質的に完了した時、有機層
を水層からデカンテーションして水酸化カリウムに注い
で乾燥した。このジアゾメタン形成と添加を等量のジエ
チルエーテルと水酸化ナトリウムおよびＮ（メチル）−
Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン３０ｇを用
いて反復した。得られたジアゾメタン反応剤を次に上記
により製造した混合無水物溶液に加え、約２０分間冷時
（−３０℃）反応させた。ＴＬＣで判断して反応が実質
的に完了した時、直火を通したパスツールピペットを用
いて溶液に窒素を通して過剰のジアゾメタンを除いた後
に減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液塩化メチレン中１０％酢酸エチ
ル）を用いて精製して黄色油１３．６２ｇを得た。収
率：８３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．３２〜３．４６
（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．６７（ｍ，１Ｈ），５．
００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
７．８６（ｍ，１２Ｈ）。
【００９６】Ｃ．（３Ｒ）−２−アザ−３−（ナフタリ
ン−２−イルチオメチル）−４−オキソ−５−クロロペ
ンタン酸ベンジル 製造例３Ｂの標記中間体１３．６２ｇ（３３．５９ミリ
モル）のジエチルエーテル２３０ｍＬ冷（−２０℃）溶
液に乾燥塩酸（ガス）を短時間（約２秒）吹き込み、ガ
スを発生させた。過剰の塩酸を加えないように注意しな
がらこの操作を反復した。ＴＬＣから判断して反応が実
質的に完了した時、溶液を減圧濃縮して残渣を得た。こ
の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して淡褐色固
体１２．０５ｇを得た。収率：８７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
２；６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．９Ｈ
ｚ；１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ；３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ；１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２４〜７．８５（複雑，１２Ｈ）。
［α］D−８０．０ （ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２６，３０３１，３０１２，
１７１７，１５０２，１３４０，１２３０，１２２８，
１０４５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１３（Ｍ+），４１３（１０
０）。 分析：Ｃ22Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，６３．
８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．３８。実験値：Ｃ，６
４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４。
【００９７】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−
ヒドロキシ−５−クロロペンタン酸ベンジル 製造例３Ｃの標記中間体５３０ｍｇ（１．２８ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬと水１ｍＬ冷（０
℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇ（１．９２
ミリモル）を加えた。ＴＬＣから判断して反応が実質的
に完了した時、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と５
Ｎ−塩酸溶液５００μＬを用いてｐＨ３．０に調整し
た。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、有機層
を集めて水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をラジアルクロマト
グラフィー（溶出液塩化メチレン）を用いて精製して褐
色固体２１２ｍｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４０（ｓ，２Ｈ），
３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９７〜３．９９
（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．８３（複雑，１２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４１５（Ｍ+），４１５（１０
０）。［α］D−４７．６７ （ｃ０．８６，ＭｅＯ
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６３０，３４１２，３０１１，
１７２０，１５０２，１２３６，１０４４ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ22ＮＯ3ＣｌＳとして計算値：Ｃ，６３．
５３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７。実験値：Ｃ，６
３．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，３．６４。
【００９８】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−オキシラニル−４−ナフタリン−２−イルチ
オブタン酸ベンジル 水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５５ミリモル）のエタノ
ール１ｍＬ溶液を製造例３Ｄの標記中間体１９０ｍｇ
（０．４６ミリモル）のエタノール／酢酸エチル１：２
溶液６ｍＬ中の溶液に加えた。ＴＬＣで判断して反応が
実質的に完了した時、反応混合物を水／塩化メチレン混
合物に注入した。得られた層を分離して有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残
渣を得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（溶
出液塩化メチレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製し
て淡褐色固体１７２ｍｇを得た。収率：９９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｂｒ．ｓ，
２Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
５．０５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５〜７．８５（ｍ，１２Ｈ）。［α］D−
１２５．４２ （ｃ０．５９，ＭｅＯＨ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３７９（Ｍ+），３７９（１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６４０，３０２２，２９７６，
１７２０，１５０２，１２３５，１０４５ｃｍ-1。 分析：Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ，６９．６
３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９。実験値：Ｃ，６９．
４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４。
【００９９】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−［２−ア ザ−３−
（ナフタリン−２−イルチオメチル）−４−ヒドロキシ
−５−（３’−（１”−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１”
−オキソメチル）オクタヒドロイソキノリン−２’−イ
ル）］ペンタン酸ベンジル 製造例３Ｅの標記中間体１６５ｍｇ（０．４０ミリモ
ル）と３−（１−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１−オキソ
メチル）オクタヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン９４ｍ
ｇ（０．４３ミリモル）をエタノール５ｍＬ中に含む溶
液を調製した。得られた反応混合物を８０℃で約１９時
間反応させた。溶液を室温に冷やし、減圧濃縮して残渣
を得た。この残渣をラジアルクロマトグラフィー（溶出
液塩化メチレン中１０％酢酸エチル）を用いて精製して
灰白色泡状物１０３ｍｇを得た。収率：４２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１０〜１．７３
（ｍ，２０Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，２Ｈ），
２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．６８
（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．９７（ｍ，１Ｈ），３．
５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），
５．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．８３（複雑，１
３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２９（Ｍ+），１３８（１０
０）。［α］D−９２．４５ （ｃ１．０６，ＭｅＯ
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２９，３０１０，２９２９，
１７１３，１６７０，１５１４，１４５５，１０４７ｃ
ｍ-1。 分析：Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６９．９
８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０。実験値：Ｃ，６９．
８６；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．５８。
【０１００】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ− ブチル）
−２’−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−（ナフタ
リン−２−イルチオ）］ブチルオクタヒドロイソキノリ
ン−３’−カルボキサミド 製造例３Ｆの標記中間体５０ｍｇ（０．０８１ミリモ
ル）と３８％臭化水素酸水溶液１ｍＬを含む酢酸溶液を
調製した。得られた反応混合物を室温で約１時間反応さ
せた後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエン
とかきまぜた後、減圧濃縮して所期の標記中間体６１ｍ
ｇを得た。この化合物は精製せずに粗製のままで実施例
９で使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（複雑，１
Ｈ），１．１７〜２．０７（ｍ，１５Ｈ），２．６６〜
２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．２５（ｍ，２
Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６〜４．４７（ｍ，
１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．９０
（複雑，７Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ+），４８３（１０
０）。
【０１０１】製造例４ Ａ．（２Ｒ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−３−フェニルチオプロパン酸 所期の標記化合物を操作３Ａに詳記した操作に実質的に
従って、チオフェノール１３．１ｍＬ（１２７ミリモ
ル）、６０％水素化ナトリウム溶液４．６ｇ（１１７ミ
リモル）と（Ｌ）−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）セ
リンβ−ラクトン２５．６ｇ（１１６ミリモル）とをテ
トラヒドロフラン４５０ｍＬ中で用いて製造して残渣を
得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン／酢酸エチル４：１中０〜２％酢酸勾配溶出
液）を用いて精製して白色固体２７．９ｇを得た。収
率：７２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．１８
（ｍ，１０Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７３〜４．６０（ｍ，１
Ｈ），３．５５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４，３０３５，１６８７，１５
３２，７３６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３３２，２８８，２７１，１８
１。 分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，６１．６
１；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６１．
６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．４７。
【０１０２】Ｂ．（３Ｒ）−２−アザ−３−（フェニル
チオメチル）−４−オキソ−５−ジアゾペンタン酸ベン
ジル 所期の標記化合物を操作３Ｂに詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ａの標記化合物１２．１ｇ（３７ミリ
モル）、トリエチルアミン５．０９ｍＬ（３７ミリモ
ル）、イソブチルクロロホーメート７．１３ｍＬ（５５
ミリモル）とジアゾメタン溶液１４６ミリモルとを用い
て製造して残渣を得た。このジアゾメタン溶液はジエチ
ルエーテル１００ｍＬ、５Ｎ−水酸化ナトリウム１５０
ｍＬとＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）グ
アニジン２１ｇ（１４６ミリモル）とを用いて製造例３
Ｂに記載のようにして調製した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中０〜５％酢酸エチル勾
配溶出液）を用いて精製して黄色油を得た。収率：７３
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜７．１９
（ｍ，１０Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
４．５０〜４．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１２，２１１
５，１７２０，１５０１，１３６７，１２２８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３５６，３２８，２４２。
【０１０３】Ｃ．（３Ｒ）−２−アザ−３−（フェニル
チオメチル）−４−オキソ−５−クロロペンタン酸ベン
ジル 所期の標記化合物を操作３Ｃに詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ｂの標記化合物２２．３ｇ（６３ミリ
モル）と少量の塩化水素酸（ガス）とをジエチルエーテ
ル４００ｍＬ中で用いて製造して白色固体２１ｇを得
た。この固体はさらに精製することなしに使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜７．１５
（ｍ，１０Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２；６．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７８〜４．６
７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
４８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４９，１７３２，１６８４，１５
１５，１２６６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３６３（Ｍ+）。 分析：Ｃ18Ｈ18ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，５９．
４２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５。実験値：Ｃ，５
９．５７；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．１３。
【０１０４】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−（フェニルチオメチル）−４−ヒドロキシ−
５−クロロペンタン酸ベンジル 所期の標記化合物を操作３Ｄに詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ｃの標記化合物２１ｇ（５８ミリモ
ル）と水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇ（６３ミリモ
ル）とをテトラヒドロフラン３００ｍＬ中で用いて製造
して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン中０〜２％メタノール勾配溶出
液）、続くフラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム中０〜２％酢酸エチル勾配溶出液）および−７８℃に
おける塩化メチレンからの再結晶を用いて精製して標記
化合物８．３ｇを得た。収率：３９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４７〜７．１９
（ｍ，１０Ｈ），５．２２〜５．０３（ｍ，１Ｈ），
５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０１〜３．８９（ｍ，２
Ｈ），３．７５〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２
（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２
１，２９５１，１６８８，１５４２，１２４６，７３８
ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３６６（Ｍ+），１９９。 分析：Ｃ18Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして計算値：Ｃ，５９．
０９；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３。実験値：Ｃ，５
９．０３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．９６。
【０１０５】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−
アザ−３−オキシラニル−４−フェニルチオブタン酸ベ
ンジル 所期の標記化合物を操作３Ｅに詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ｄの標記化合物８．３ｇ（２３ミリモ
ル）と水酸化カリウム１．４ｇ（２５ミリモル）とをエ
タノール４００ｍＬ中で用いて製造して残渣を得た。こ
の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン
中０〜２％酢酸エチル勾配溶出液）を用いて精製して白
色固体６．４ｇを得た。収率：８５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４５〜７．１５
（ｍ，１０Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８
（ｓ，２Ｈ），３．７７〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．
２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１
Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０
３，３０６７，１６９４，１５３８，１２５７，７４１
ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３２９（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６５．６
３；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６５．
４８；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２９。
【０１０６】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−［２−ア ザ−３−
（フェニルチオメチル）−４−ヒドロキシ−５−（３’
−（１”−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１”−オキソメチ
ル）オクタヒドロイソキノリン−２’−イル）］ペンタ
ン酸ベンジル 所期の標記化合物を操作３Ｆに詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ｅの標記化合物６．３ｇ（１９ミリモ
ル）と３−Ｎ［（ｔ−ブチル）アミノカルボニル］オク
タヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン５ｇ（２１ミリモ
ル）とをエタノール３００ｍＬ中で用いて製造して残渣
を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中０〜２０％酢酸エチル勾配溶出液）を用い
て精製して白色固体４．３ｇを得た。収率：４０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１〜７．１１
（ｍ，１０Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．６４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２
Ｈ），４．０８〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），
２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．４５
（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．
０５〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．１０
（ｍ，７Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３３３０，２９２５，２８６２，１７０６，１６
６１，１５２０，１４５４，１２４６，７３８，６９４
ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５６８（Ｍ+），４６７。 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，６７．６
９；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０。実験値：Ｃ，６７．
６４；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．４５。
【０１０７】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３’Ｓ
＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ− ブチル）
−２’−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−（ナフタ
リン−２−イルチオ）］ブチルオクタヒドロイソキノリ
ン−３’−カルボキサミド 所期の標記化合物を操作３Ｇに詳記した操作に粗製物を
メタノール３０ｍＬに溶解した点を除いて実質的に従っ
て、製造例４Ｆの標記化合物１ｇ（１．８ミリモル）と
３０％臭化水素酸の酢酸溶液４０ｍＬとを用いて製造し
た。得られた溶液にジエチルアミン２ｍＬと濃水酸化ア
ンモニウム２ｍＬとを加えた後、混合物を減圧濃縮して
残渣を得た。この残渣を水と酢酸エチルに再溶解した。
得られた層を分離して有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液と食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（クロロホルム（クロロホルム１００
ｍＬにつき水酸化アンモニウム３滴を含む）中０〜１０
％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色泡状物
０．５４ｇを得た。収率：７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１〜７．１６
（ｍ，５Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．７８〜３．
７０（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．３８（ｍ，１Ｈ），
３．０３〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３８〜２．２０
（ｍ，３Ｈ），２．００〜１．０５（ｍ，１２Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８６２，１６６０，１５
１７，１４５４，１４３９，７３７，６９１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４３４（Ｍ+），２９３。
【０１０８】実施例１ ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５
Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ− ２’−オキソ
エチル）−２−オキソ−３−アザ−４−ナフタリン−２
−イルチオメチル−５−ヒドロキシ−６−（２”−
（１”’−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１”’−オキソメ
チル）フェニル）］ヘキシルキノリン−２−イルカルボ
キサミド 製造例１Ｅの標記中間体１００ｍｇ（０．２３７ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド４：
１溶液２．５ｍＬ中にとかし、これに（Ｓ）−−２−
（２−Ｎ−キノリニルカルボキシ）−２，４−ジアミノ
−１，４−ブタン二酸７１．５ｍｇ（０．２４９ミリモ
ル）とＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３２．５ｍｇ（０．２４１ミリモ
ル）とを加えた。この混合物を−１０℃に冷却後、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４９．６ｍｇ
（０．２４１ミリモル）を加えた。約１時間後、反応混
合物を室温に温め、一夜反応させた。反応物を０℃に冷
やし、濾過して白色沈殿を除いた。濾液を減圧濃縮して
残渣を得た、これを酢酸エチル２５ｍＬに再溶解して飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、水、５％クエン酸溶液と食
塩水で順次洗った。得られた層を分離して有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して無色泡
状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液塩化メチレン中５％メタノール）を用いて精
製後、高速液体クロマトグラフィー（メタノール中２０
〜２５％水溶出液）で精製して白色固体９３ｍｇを得
た。収率：７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５４〜７．７
７（ｍ，８Ｈ），７．１５〜７．３３（ｍ，７Ｈ），
６．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），
５．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４
７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６〜
３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６９２（Ｍ+），６９１（１０
０）。 分析：Ｃ39Ｈ41Ｎ5Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６７．７
１；Ｈ，５．９７；Ｎ，１０．１２。実験値：Ｃ，６
７．９７；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．９６。
【０１０９】実施例２ Ａ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒドロキシ−３’−
ナフタリン−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’，
８’−ジオキソ−６’−（Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−８’−アミノ］オクチルベンズアミド 標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｅの標記中間体０．５０ｇ（１．１８ミリ
モル）、（２Ｓ）−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル−
３−カルバモイルプロパン酸０．２８９ｇ（１．２４ミ
リモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１６３ｇ（１．２１ミリ
モル）とＤＣＣ０．２４９ｇ（１．２１ミリモル）とを
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド１０：１．
５溶液１１．５ｍＬ中で用いて製造して白色固体を得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中１〜５％メタノール勾配溶出液）を用いて精製
して所期の標記化合物０．６４ｇを得た。収率：８５
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７１〜７．８１
（ｍ，４Ｈ），７．１７〜７．４８（ｍ，７Ｈ），６．
３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），
３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．９１（ｍ，４Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３７
（Ｍ+），６３６（１００）。 分析：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６４．１
３；Ｈ，６．９６；Ｎ，８．８０。実験値：Ｃ，６４．
０９；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．８１。
【０１１０】Ｂ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，
６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒド
ロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチオメチル−４’
−アザ−５’，８’−ジオキソ−６’，８’−ジアミ
ノ］オクチルベンズアミド 標記化合物を製造例１Ｅに詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例２Ａの標記中間体０．６４ｇ（１．００ミリ
モル）と１５％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液１
０ｍＬとを用いて製造して白色泡状物を得た。この泡状
物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５
〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色
固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７１〜７．９３
（ｍ，４Ｈ），７．１７〜７．４７（ｍ，７Ｈ），６．
１８〜６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），
４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５
９（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．４５（ｍ，３Ｈ），
２．７６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１
Ｈ），１．８０〜２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５３７（Ｍ+），５３６（１０
０）。
【０１１１】Ｃ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，
６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒド
ロキシ−３’−ナフタリン−２−イルチオメチル−４’
−アザ−５’，８’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−８’−アミノ］オクチル
ベンズアミド ベンジルクロロホーメート０．０３２ｇ（０．１９ミリ
モル）の塩化メチレン１ｍＬ溶液を実施例２Ｂの標記中
間体０．１０ｇ（０．１９ミリモル）およびトリエチル
アミン０．０２６ｍＬ（０．１９ミリモル）を塩化メチ
レン５ｍＬに含む冷（０℃）溶液に滴加した。得られた
反応混合物を０℃で約１時間および室温で一夜反応させ
た。反応物を水で薄め、得られた層を分離して有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、５％クエン酸溶液と
食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮して白色泡状物を得た。この泡状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル）を用いて精
製して所期の標記化合物３４ｍｇを得た。収率：２９
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７１〜７．８２
（ｍ，４Ｈ），７．１７〜７．４８（ｍ，１２Ｈ），
６．２２（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０
８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２１
（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．
４７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６２
（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６７１（Ｍ+），６７０（１０
０）。 分析：Ｃ37Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６６．２
５；Ｈ，６．３１；Ｎ，８．３５。実験値：Ｃ，６６．
０６；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．０８。
【０１１２】実施例３ ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５
Ｓ＊）］−Ｎ−［１−（２’−アミノ− ２’−オキソ
エチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルチオメ
チル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１”’−Ｎ（ｔ
−ブチル）アミノ−１”’−オキソメチル）フェニ
ル）］ヘキシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に
従って、製造例２Ｅの標記中間体と（Ｓ）−２−Ｎ（キ
ノリン−２−イルカルボニル）アミノ−３−カルバモイ
ルプロパン酸とを用いて製造して所期の標記化合物１１
６ｍｇを得た。収率：５８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．
１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，
１Ｈ），７．０８〜７．４２（ｍ，９Ｈ），６．０３
（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），
５．４７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２
３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３２
（ｍ，２Ｈ），２．７９〜３．０３（ｍ，４Ｈ），１．
４７（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４２（Ｍ+），６４２（１０
０）。 分析：Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６５．５
０；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．９１。実験値：Ｃ，６
５．２５；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．８０。
【０１１３】実施例４ Ａ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒドロキシ−３’−
フェニルチオメチル−４’−アザ−５’，８’−ジオキ
ソ−６’−（Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
８’−アミノ］オクチルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例２Ａに詳記した操作に実質的
に従って、製造例１Ｅの標記中間体０．５４５ｇ（１．
４７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．２０２ｇ（１．５
０ミリモル）、ＤＣＣ０．３０９ｇ（１．５０ミリモ
ル）と２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバ
モイルプロパン酸０．３５８ｇ（１．５４ミリモル）と
を用いて製造した。収率：６４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１６〜７．４３
（ｍ，９Ｈ），５．８４〜５．９９（ｍ，４Ｈ），５．
４１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８
（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．
３８（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．９７（ｍ，３Ｈ），
２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ
（ＦＤ）：ｍ／ｅ５８７（Ｍ+），５８７（１００）。 分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６１．４
１；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．５５。実験値：Ｃ，６１．
４９；Ｈ，７．１８；Ｎ，９．２６。
【０１１４】Ｂ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，
６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒド
ロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−
５’，８’−ジオキソ−６’，８’−ジアミノ］オクチ
ルベンズアミド 標記化合物を実施例２Ｂに詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例４Ａの標記化合物０．３８１ｇ（０．６５ミ
リモル）とトリフルオロ酢酸２．２５ｍＬとを用いて製
造した。収率：９９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４８７（Ｍ+），４８７（１０
０）。
【０１１５】Ｃ．［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，
６’Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［ ２’−ヒド
ロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−
５’，８’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−８’−アミノ］オクチルベンズア
ミド 標記化合物を実施例２Ｃに詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例４Ｂで単離した標記化合物用いて製造した。
収量：８２ｍｇ（５０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ７．１２〜７．４０（ｍ，１４Ｈ），６．１
８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），
５．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１
Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），
３．２０〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．９６
（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，
９Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２１（Ｍ+），６２１（１０
０）。 分析：Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６３．８
５；Ｈ，６．５０；Ｎ，９．０３。実験値：Ｃ，６３．
６７；Ｈ，６．３４；Ｎ，８．９１。
【０１１６】実施例５ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ （ｔ−ブ
チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２
−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ
−６−（２”−アミノ−２”−オキソエチル）−８−キ
ノリン−２−イル）］オクチルデカヒドロイソキノリン
−３’−カルボキサミド 製造例３Ｇの標記中間体０．４８ミリモル、（Ｓ）−２
−Ｎ（キノリンー２−イルカルボニル）アミノ−３−カ
ルバモイルプロパン酸１４６ｍｇ（０．５１ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ）６９ｍｇ（０．５１ミリモル）とＮ−メチ
ルモルホリン（ＮＭＭ）１６０ｍＬ（１．４５ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中に含む冷（−
１０℃）溶液に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）１０２ｍｇ（０．４９ミリモル）を加え
た。得られた反応混合物を室温で約７２時間反応させた
後、氷−アセトン浴で再冷却して濾過した。濾液を減圧
濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに再溶解
し、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムと食
塩水溶液で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をラジアルク
ロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン中５％メタノー
ル）を用いて精製して無色泡状物１１ｍｇを得た。収
率：３１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０８〜２．４８
（ｍ，２７Ｈ），２．６４〜２．８１（ｍ，１Ｈ），
２．８２〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０７
（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．４５（ｍ，２Ｈ），４．
０７〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２６
（ｍ，１Ｈ），４．９４〜４．９８（ｍ，１Ｈ），６．
０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５６〜
７．８１（ｍ，８Ｈ），８．０９〜８．９１（ｍ，３
Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。［α］D−
７９．４９ （ｃ０．７８，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３２８，３０５５，２９２４，
２８６１，１６６１，１５２１，１５００ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６５２（Ｍ+），６５２（１０
０）。 分析：Ｃ42Ｈ52Ｎ6Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６６．９
９；Ｈ，６．９６；Ｎ，１１．１６。実験値：Ｃ，６
６．８０；Ｈ，６．９８；Ｎ，１０．９１。
【０１１７】実施例６ ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，
３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ （ｔ−ブ
チル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメ
チル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−（２”
−アミノ−２”−オキソエチル）−８−キノリン−２−
イル）］オクチルデカヒドロイソキノリン−３’−カル
ボキサミド 所期の標記化合物を実施例１に詳記した操作に実質的に
従って、製造例４Ｇの標記中間体０．５ｇ（１．１６ミ
リモル）、（Ｓ）−２−Ｎ（キノリン−２−イルカルボ
ニル）アミノ−３−カルバモイルプロパン酸０．３７ｇ
（１．３７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．１７ｇ
（１．２７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．２５
ｍＬ（１．２４ミリモル）とＤＣＣ０．２６ｇ（００
２．４モル）とをテトラヒドロフラン２０ｍＬ中で用い
て製造して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（クロロホルム中０〜５％メタノール勾配溶
出液）と高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して
白色固体０．５１ｇを得た。収率：６３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２２（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜７．０５（ｍ，１２Ｈ），
６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．００〜４．９６
（ｍ，１Ｈ），４．３０〜３．８０（ｍ，３Ｈ），２．
３９〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２〜２．８５
（ｍ，３Ｈ），２．６５〜２．６０（ｍ，１Ｈ），２．
５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．００
（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．１５（ｍ，１７Ｈ），
１．３８（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３００９，２９２９，２８６７，１６
７３，１５４９，１５００，１２２２ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ７０３（Ｍ+），６０２。 分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ6Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６４．９
３；Ｈ，７．１７；Ｎ，１１．９６。実験値：Ｃ，６
４．８１；Ｈ，７．２９；Ｎ，１１．７１。
【０１１８】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。
【０１１９】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる本発明の化合物の量を意味する。本発明方法
が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は適切な治療的およ
び予防的の双方の処置も含む。本発明により治療的また
は予防的効果を得るために投与される化合物の具体的な
投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経
路、処置すべき病状、処置される対象などを含むその症
例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典型的
日用量は本発明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから
約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般に約
０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、
最適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
【０１２０】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。
【０１２１】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。
【０１２２】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。
【０１２３】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。
【０１２４】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０１２５】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０１２６】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける。
【０１２７】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。
【０１２８】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２９】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１３０】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ｍＬ 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。
【０１３１】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。
【０１３２】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻
害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通り。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）
【０１３３】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、食塩水
１０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜イ
ンキュベート）１０ｍＬの入った管に移した。一夜培養
した培養物少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬ
を含むＬＢ−寒天（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培
地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ
のシングル・コロニーを単離した。得られたシングル・
コロニーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含む
ＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、３２℃で激しく振とうし
ながら一夜培養した。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイ
クリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地に植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら培養物がログ・フェーズ
の中央に達するまで培養した。
【０１３４】Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
ログフェーズ中央まで培養した。
【０１３５】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−食塩水勾配
の緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳＱＮ
ＹＰＩＶを用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５
５４〜５６０（１９９０）に記載のようにしてｐ１ペプ
チド（ＳＱＮＹ）の生成を測定するＨＰＬＣによって測
定した。
【０１３６】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。
【０１３７】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルをＹＭ−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した
後、予め緩衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチ
オン交換樹脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。
検体は２５℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で
３０分間に洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−食塩
水の直線的勾配濃度を用いて４０分かけてプロテアーゼ
を溶出した。カラムを無勾配的に０．４５Ｍ−食塩水を
含む緩衝液Ａで３０分間に洗った。
【０１３８】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを０．１Ｍ−食塩水を含む緩衝液Ａと平衡化
したスペローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カラム
をこの緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で洗
い、ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
【０１３９】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。
【０１４０】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１μｇ／ｍＬＥ６４および２μ
ｇ／ｍＬアプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分
間４℃で培養し、Ｂｒａｎｓｏｎ（商標）・セル・ディ
スラプターを６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回
超音波をかけた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離し
た。未修飾ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ
−５０カラムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分
的に精製し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液
中で貯蔵した。
【０１４１】ＩＩ．基質の調製 Ｎα−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製 保護ペプチド樹脂Ｎα−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。
【０１４２】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０１４３】Ｃ．精製 粗Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨを０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液２００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロン
のフィルターを通して濾過した。得られた溶液を予め同
じ緩衝液で平衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖ
ｙｄａｃ・Ｃ−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムに
かけた。ペプチドを８５５分間に７．５〜２５％アセト
ニトリルの直線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集め
た。画分を４．６×２５０ｍｍＶｙｄａｃＣ−１８カラ
ム上同様な緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分
析した。所期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥
して１．２０６ｇ（６２％）を得た。
【０１４４】単離したＮα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ酸分析は理論値と一致す
る次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ＝０．９
６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝２．
１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝０．７８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子衝撃質量分析は１２
８８に分子イオンピークを示し、これも理論値と一致し
た。
【０１４５】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．２０６ｇ、０．９３６ミリ
モル）をｐＨ９．５の０．１Ｍ−ホウ酸ナトリウム１０
０ｍＬに溶かした。そこで、イソチオシアン酸フルオレ
ッセイン３ｇ（７．７ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド１５ｍＬ溶液を２時間に１０回、等量づつに分割して
反応混合物に加えた。得られる混合物を最終添加後１時
間反応させた。５Ｎ−塩酸を用いて溶液をｐＨ３とし、
生じた沈殿を遠心分離で除去した。
【０１４６】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。
【０１４７】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ−４−モルホリンエ
タンスルホン酸（ｐＨ５．５）、０．０２Ｍ−ＮａＣ
ｌ、０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００１Ｍ−ＤＴＴ、
１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−Ｎ
ａＣｌ、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。
【０１４８】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮα−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。
【０１４９】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘ（商標）機に装着し、洗い、脱気し、測定し
た。サンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍ
に現れるエピ螢光を検出した。
【０１５０】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ50値を表１
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ＊，
４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オ
キソエ チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニル
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチル
アミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２
−キノリニルカルボキサミドを用いて補正した。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/48 217/22 401/12 ２３５ (72)発明者 メアリーズ・ハモンド アメリカ合衆国91104カリフォルニア州パ サデナ、レイトン・ストリート2042番 (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルドール アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、バークウッド・ウェイ 7435番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中：Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環
    であり；Ａは結合、−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）m−Ｏ
    −（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ0−（ＣＨ2）
    n−であるが、ここにｍおよびｎは独立に０、１または
    ２であり；ｖは０、１、２または３であり；Ｒ0は水素
    またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；ｑは０、１または２で
    あり；Ｒ1はアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルで
    あり；Ｒ2はアミノ酸側鎖、−ＣＨ2−Ｒ2a、−ＣＨ2−
    ＣＯ−ＮＲ0−Ａ−Ｒ2aまたは−ＣＨ2−ＣＯ−ＯＲ2aで
    あるが、ここにＲ2aはアリール、ヘテロ環または不飽和
    ヘテロ環であり；Ｘは構造 【化２】 で示される基であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ
    環であり；Ｙ1はヘテロ環であり；Ｒ3aは構造 【化３】 で示される基であり；Ｒ3bは構造 【化４】 で示される基であるが、ここにｐは４または５であり；
    ｌは３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    アミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキ
    シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
    −（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテ
    ロ環または不飽和ヘテロ環から独立に選択される］で示
    される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］
    −Ｎ−［１−（２’− アミノ−２’−オキソエチル）
    −２−オキソ−３−アザ−４−ナフタリン−２−イルチ
    オメチル−５−ヒドロキシ−６−（２”−（１'''−Ｎ
    （ｔ−ブチル）ア ミノ−１'''−オキソメチル）フェニ
    ル）］ヘキシルキノリン−２−イルカルボ キサミド；
    ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｒ＊，６’Ｓ＊）］−Ｎ
    （ｔ−ブチル）− ２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナ
    フタリン−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’，
    ８’−ジオキソ−６’−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
    ニル）アミノ−８’−アミノ］オクチルベンズアミド；
    ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）］− Ｎ−［１−
    （２’−アミノ−２’−オキソエチル）−２−オキソ−
    ３−アザ−４−フェニルチオメチル−５−ヒドロキシ−
    ６−（２”−（１'''−Ｎ（ｔ−ブチ ル）アミノ−
    １'''−オキソメチル）フェニル）］ヘキシルキノリン
    −２−イル カルボキサミド；［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ
    ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊） ］−Ｎ（ｔ
    −ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン
    −２−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオ
    キソ−６−（２”−アミノ−２”−オキソエチル）−８
    −キノリン−２−イル］オクチルデカヒドロイソキノリ
    ン−３’−カルボキサミド；または［２Ｒ−（２Ｒ＊，
    ３Ｒ＊，３’Ｓ＊，４ａ’Ｓ＊，８ａ’Ｓ＊）］−Ｎ
    （ｔ−ブチル）−２’−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
    ルチオ メチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
    ６−（２”−アミノ−２”−オキソエチル）−８−キノ
    リン−２−イル］オクチルデカヒドロイソキノリン−
    ３’−カルボキサミド； またはその医薬的に許容し得
    る塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または２のどちらかで請求され
    ている式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し
    得る塩を活性成分として医薬的に許容し得る担体１種ま
    たはそれ以上と共に含む医薬的製剤。
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