JP2009525324A - インドール誘導体の新規なクエン酸塩およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
ADは認識力の低下、コリン作動性障害、神経細胞の死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着からなる老人斑を特徴とする。ADにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β(GSK3β)またはタウリン酸化キナーゼはAD脳で高リン酸化される部位において神経細胞の微小管結合タンパク質タウを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタウは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはAD脳における神経原線維変化および神経網の糸(neuropil thread)を構成する主な成分である。このことは微小管の脱重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化はAD、筋萎縮性側索硬化症、Guamのパーキンソン認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症、頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患で常に見られる。一次海馬培養物にアミロイド−βを加えると、タウの高リン酸化および GSK3β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態、続けて軸索輸送の阻害および神経細胞の死が起こる(ImahoriおよびUchidaのJ. Biochem 121:179〜188(1997年))。GSK3βは神経原線維変化を優先的に標識し、AD脳の変化前(pre−tangle)の神経細胞において活性であることがわかっている。また、AD患者の脳組織においてGSK3タンパク質濃度は50%まで増加している。さらに、GSK3βは解糖経路の鍵酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸のアセチル−Co−Aへの変換を防止する(HoshiらのPNAS 93:2719〜2723(1996年))。アセチル−Co−Aは認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成において重要である。アミロイド−βの蓄積はADの初期変化である。GSK Tgマウスでは脳のアミロイド−β濃度の増加が見られる。また、リチウムを投与したPDAPPマウスでは海馬のアミロイド−β濃度の減少およびアミロイド斑の面積縮小が見られる(SuらのBiochemistry, 43:6899〜6908(2004年))。したがって、GSK3βの阻害はアルツハイマー病や他の上記疾患に関する進行および認知障害に有益な効果を示し得る。
成長因子が関与するPI3K/Akt経路の活性化は神経細胞の生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はGSK3βの阻害をもたらす。最近の研究(BhatらのPNAS 97:11074〜11079(2000年))によりGSK3β活性は脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞および動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位のリン酸化は一般にアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病 、HIV認知症、頭部外傷および虚血性脳卒中のような慢性および急性の神経変性疾患で起こると考えられているタイプの細胞死であるアポトーシスを受けやすい神経細胞において増加した。リチウムは細胞内および脳内のアポトーシスの阻害においてGSK3βの阻害を引き起こす用量で神経を保護した。したがって、GSK3β阻害剤は神経変性疾患の進行を遅らせるのに有用である。
双極性障害(BD)は躁状態および鬱状態を特徴とする。リチウムはその気分安定効果に基づいてBDの治療に使用されている。リチウムの不利点は狭い治療濃度域およびリチウム中毒を引き起こし得る過剰投与の危険性である。リチウムがGSK3を治療的濃度で阻害するという発見はこの酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を高めている(StambolicらのCurr. Biol. 6:1664〜1668(1996年);KleinおよびMeltonのPNAS 93:8455〜8459(1996年);GouldらのNeuropsychopharmacology, 1:32〜8(2004年))。GSK3阻害剤は抑うつ行動を評価するモデルの強制水泳試験で無動時間を短縮することがわかっている(O'BrienらのJ Neurosci, 24:66791〜6798(2004年))。GSK3は双極性障害II型で見られる多型と関連している(SzczepankiewiczらのNeuropsychobiology, 53(1):51〜6(2006年))。したがって、GSK3βの阻害は情動障害を有するAD患者だけでなくBDの治療とも治療的に関連がある。
蓄積している証拠は気分障害および統合失調症におけるGSK3の異常な活性と関係がある。GSK3は多様な細胞過程、特に神経系の発達中におけるシグナル伝達カスケードに関与する。Kozlovskyら(Am. J. Psychiatry;157(5):831〜3(2000年5月))は統合失調症患者のGSK3β量が対照被験者に比べて41%低いことを見出した。この研究は統合失調症が神経発達上の病理に関与し、異常なGSK3調節が統合失調症に影響を与えることを示している。さらに、β−カテニン量の減少が統合失調症を示す患者で報告されている(CotterらのNeuroreport 9:1379〜1383(1998年))。オランザピン、クロザピン、クエチアピンおよびジプラシドンのような非定型抗精神病薬はser9のリン酸化を増加させることによりGSK3を阻害し、このことは抗精神病薬がGSK3阻害によりそれらの有益な効果を発揮することを示唆している(RosboroughらのInt J Neuropsychopharmacol, 4:1〜13(2006年))。
インシュリンは骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、すなわち活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下でGSK3は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者の筋肉内で過剰発現する(NikoulinaらのDiabetes;49(2):263〜71(2000年2月))。GSK3の阻害はグリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果グルコースのグリコーゲンへの変換によりグルコース量が減少する。糖尿病の動物モデルにおいて、GSK3阻害剤は血漿グルコース値を50%まで低下させた(ClineらのDiabetes, 51:2903〜2910(2002年);RingらのDiabetes, 52:588〜595(2003年))。したがって、GSK3阻害はI型およびII型糖尿病、並びに糖尿病性神経障害の治療と治療的に関連がある。
GSK3はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪発生の増加を引き起こす。GSK3によりリン酸化された部位の突然変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは新毛髪形態の形成に似たプロセスを経過する(GatらのCell;95(5):605〜14(1998年11月25日))。新しい毛包は通常胚形成においてのみ確認される皮脂腺および皮膚乳頭の形成をもたら す。したがって、GSK3阻害は禿頭症の治療法を提供することができる。
GSK3阻害剤は新しい骨形成の増加を必要とする骨関連疾患または他の疾患の治療に使用することができる。骨格のリモデリングは副甲状腺ホルモン(PTH)、局所因子(例えばプロスタグランジンE2)、サイトカインおよび他の生物学的に活性な物質のような全身ホルモンにより調節される連続過程である。2種の細胞型が極めて重要である:骨芽細胞(骨形成に関与する)および破骨細胞(骨吸収に関与する)。RANK、RANKリガンドおよびオステオプロテグリン制御系により、これらの2種の細胞型は相互作用して正常な骨代謝回転を維持する(Bell NHのCurrent Drug Targets−Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 1:93〜102(2001年))。
GSK3阻害剤が抗炎症作用を持つという発見は炎症性疾患の治療的介入にGSK3阻害剤を使用する可能性を高めた(MartinらのNat Immunol, 6:777〜784(2005年);JopeらのNeurochem Res(2006年8月30日))。炎症はアルツハイマー病および気分障害を含む様々な疾患の共通の特徴である。
本発明の一態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する疾患の予防および/または治療に使用される化合物(I):2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルのクエン酸塩からなる医薬製剤が提供される。
驚くべきことに、本発明で定義された新規な2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)を阻害するのに適していることがわかった。したがって、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3活性が関与する疾患の予防および/または治療において有用であると考えられる、すなわち本化合物はこのような予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物でGSK3の阻害作用を引き起こすために使用することができる。
式(I)の化合物の塩、すなわち2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩は2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルを溶媒の存在下でクエン酸と混合することにより製造することができる。クエン酸の当量は1〜3モル当量の範囲である。
〔実施例1〕
2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩
2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル(5.14kg、15.4モル)を室温においてエタノール(54L)中で懸濁した。懸濁液を70℃の内部温度に加熱し、内部温度を65℃以上に維持しながら水(103L)中におけるクエン酸(3.424kg、17.82モル)の溶液を加えた。混合物を加熱還流した。この後、得られた溶液を活性炭(0.412kg)と混合し、還流を3.5時間続けてから反応混合物を83℃でクリアろ過し、20時間にわたって室温まで冷却した。ろ過した後、沈殿物をエタノール/水(6.9L/13.7L)の冷混合物で2回洗浄した。真空下、50℃で乾燥して少なくとも98%の純度を有する6.648kg の2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩を収率82.2%で得た。パラジウム含量は1ppm未満であり、亜鉛含量は10ppm以下であった。1H NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ14.8 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.6 (s, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (ap d, 2H), 2.65 (ap d, 2H), 2.47 (s, 4H) ppm;13C NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ174.9, 171.3, 168.7, 148.4, 142.1, 137.1, 136.4, 125.2, 124.1, 121.1, 121.0, 118.8, 118.4, 101.4, 84.6, 72.3, 65.7, 58.0, 52.5, 42.9ppm;MS (ES) m/z [M++1] 335。
Bragg式から計算したd−値および相対強度で同定されたピークをクエン酸塩結晶の回折図形から抽出した。最も特徴的で、有意な、区別できる、そして/または再現性のある主要なピークだけを集めたが、慣用の方法を使用して他のピークを回折図形から抽出することができる。再現性があり、誤差範囲内のこれらの主要なピークの存在は殆んどの状況において前記結晶性塩の存在を確定するのに十分である。相対強度は信頼性が低く、数値の代りに次の定義が使用される:
vs (非常に強い): >60%の相対強度
s (強い): 23〜60%の相対強度
m (中程度): 9〜23%の相対強度
w (弱い): 4〜9%の相対強度
vw (非常に弱い): <4%の相対強度
シンチレーション近接GSK3βアッセイによるATP競合の測定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ
競合実験は底が透明なマイクロタイタープレート(Wallac社製、フィンランド)において10種の異なる濃度の阻害剤を使用して二連で行なった。1mUの組換えヒトGSK3β(ダンディー大学、英国)、12mMのモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMのEDTA、0.01%β−メルカプトエタノール、0.004%Brij35(天然界面活性剤)、0.5%グリセロールおよび0.5μgのBSAを含有するアッセイ緩衝液(25μl)にビオチン化ペプチド基質のビオチン−Ala− Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser(PO3H2)−Pro−Gln−Leu(AstraZeneca社製、ルンド)を1μMの最終濃度で加えた。0.04μCiの[γ−33P]ATP(Amersham社製、英国)および非標識ATPを1μMの最終濃度および25μlのアッセイ容量で加えて反応を開始した。室温で20分間インキュベートした後、5mMのEDTA、50μMのATP、0.1%トリトンX−100および0.25mgのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(Amersham社製、英国)を含有する25μlの停止溶液を加えることにより各反応を終了させた。6時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター(1450 MicroBeta Trilux、Wallac社製)において測定した。GraphPad Prism(米国)を使用して阻害曲線を非線形回帰により分析した。化合物の阻害定数(Ki)を計算するために使用したGSK3βに対するATPのKm値は20μMである。
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシントリホスフェート
SPA シンチレーション近接アッセイ
GSK3 グリコーゲンシンターゼキナーゼ3
本発明の2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩のKi値は0.001nM〜300nMの範囲である。
吸湿性
動的蒸気吸着分析(DVS)
試験は動的蒸気吸着装置(DVS、Surface Measurement Systems製、英国ロンドン)を使用して行なった。 装置は温度制御されたキャビネットにCahnミクロ天秤が内蔵されている。すべての実験は25℃で行なった。DVSを使用して様々な相対湿度(RH)で吸湿度(w/w%)を測定した。試料(5〜10mg)を直接DSV試料カップに量りこみ、様々な相対湿度に暴露した。
試料 相対湿度(RH)
40% 60% 80%
HCl 8.7 11.5 13.0
クエン酸塩 7.1 7.6 8.0
それぞれアスコルビン酸(0.5%(w/v))を含有し、HCl(2M)およびNaOH(2M)でpH2および4に調整した2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルのクエン酸塩および塩酸塩(0.1mg/ml)の等張液を調製し、4〜8℃で4週間保存した。
HPLC:HP1100
カラム: Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
停止時間:5分
波長:361nm
注入量:10μl
流量:1ml/分
移動相0.05Mリン酸塩緩衝液(pH3):アセトニトリル:リン酸塩緩衝液(80:20)。
分析の結果、2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルの塩酸塩は約10%分解したが、2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルのクエン酸塩は安定であり、分解したものはなかった。
2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルの遊離塩基と相当する塩酸塩およびクエン酸塩をサンテストCPS+キャビネットにおいて耐光性について試験した。暴露は250ワット時/m2および120万ルクス時で29時間行なった。
2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルの遊離塩基、塩酸塩およびクエン酸塩の比較から、そのクエン酸塩が塩酸塩よりも分解に対して安定であり、そのため医薬製剤を製造するのにより適していることがわかる。
Claims (51)
- 2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩である塩。
- 実質的に結晶性形態である請求項1記載の塩。
- X−線粉末回折のd−値および相対強度12.7(vs)、6.8(vs)、6.3(s)、4.38(s)、4.23(s)および3.41(m)Åにより特徴付けられる形態Aである請求項1または2に記載の塩。
- 2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリルを溶媒中でクエン酸と反応させることからなる請求項1〜3の何れかの項記載の2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]1H−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩の製造法。
- 使用される溶媒はエーテル、アルコール、ケトン、酢酸エステルまたは有機酸、あるいはそれらの混合物からなる群より選択され、場合により添加剤として水を使用する請求項4記載の方法。
- 溶媒はエタノールおよび水または酢酸の混合物である請求項5記載の方法。
- 方法は−5℃〜+100℃の温度で行なわれる請求項4〜6の何れかの項記載の方法。
- 活性成分として治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒に含有する医薬製剤。
- 治療に使用される請求項1〜3の何れかの項記載の塩。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の塩の使用。
- 認知障害を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の塩の使用。
- 認知障害は認知症、統合失調症の認知障害(CDS)、軽度の認知機能障害(MCI)、加齢による記憶障害(AAMI)、加齢による認識衰退(ARCD)または認知症のない認知機能障害(CIND)である請求項11記載の使用。
- 疾患は統合失調症の認知障害である請求項12記載の使用。
- 認知症は神経原線維変化病と関係がある請求項12記載の使用。
- 認知症は前頭側頭型認知症(FTD)、前頭側頭型認知症パーキンソン症候群(FTDP)、進行性核上麻痺(PSP)、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷(TBI)またはボクサー認知症である請求項12記載の使用。
- 認知症はアルツハイマー病(AD)、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病(PD)、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体型認知症、HIV認知症、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、クロイツフェルド・ヤコブ病またはプリオン病である請求項12記載の使用。
- 疾患はアルツハイマー病である請求項16記載の使用。
- アルツハイマー病の進行を遅らせるための使用である請求項17記載の使用。
- 注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)または情動障害を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の塩の使用。
- 情動障害は急性躁病、双極性うつ病、双極性障害の維持を含む双極性障害;うつ病、大うつ病、気分の安定化を含む大うつ病性障害(MDD);統合失調症を含む統合失調性感情障害、または気分変調である請求項19記載の使用。
- I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症または炎症性疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨関連疾患または疾病を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨粗鬆症を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨形成を増加させるための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の網状骨の形成および/または新生骨の形成を増加させるための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨ミネラル濃度を増加させるための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨折の発生を減少させるための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の骨折治癒を促進するための薬剤の製造における請求項1〜3の何れかの項記載の化合物の使用。
- 哺乳動物はヒトである請求項22〜28の何れかの項記載の使用。
- 哺乳動物は動物である請求項22〜28の何れかの項記載の使用。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する疾患の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を投与することからなる上記疾患を予防および/または治療する方法。
- 認知障害の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を投与することからなる認知障害を予防および/または治療する方法。
- 認知障害は認知症、統合失調症の認知障害(CDS)、軽度の認知機能障害(MCI)、加齢による記憶障害(AAMI)、加齢による認識衰退(ARCD)または認知症のない認知機能障害(CIND)である請求項32記載の方法。
- 疾患は統合失調症の認知障害である請求項33記載の方法。
- 認知症は神経原線維変化病と関係がある請求項33記載の方法。
- 認知症は前頭側頭型認知症(FTD)、前頭側頭型認知症パーキンソン症候群(FTDP)、進行性核上麻痺(PSP)、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷(TBI)またはボクサー認知症である請求項33記載の方法。
- 認知症はアルツハイマー病(AD)、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病(PD)、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体型認知症、HIV認知症、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病である請求項33記載の方法。
- 疾患はアルツハイマー病である請求項37記載の方法。
- アルツハイマー病の進行を遅らせるための治療である請求項38記載の方法。
- 注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)または情動障害の予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を投与することからなる上記疾患を予防および/または治療する方法。
- 情動障害は急性躁病、双極性うつ病、双極性障害の維持を含む双極性障害;うつ病、大うつ病、気分の安定化を含む大うつ病性障害(MDD);統合失調症を含む統合失調性感情障害、または気分変調である請求項40記載の方法。
- I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症または炎症性疾患の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を投与することからなる上記疾患を予防および/または治療する方法。
- 骨関連疾患または疾病の予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の塩を投与することからなる上記疾患を予防および/または治療する方法。
- 骨粗鬆症の予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる上記疾患を予防および/または治療する方法。
- 予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる骨形成を増加させる方法。
- 予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる網状骨の形成および/または新生骨の形成を増加させる方法。
- 予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる骨ミネラル濃度を増加させる方法。
- 予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる骨折の発生を減少させる方法。
- 予防および/または治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜3の何れかの項記載の化合物を投与することからなる骨折治癒を促進する方法。
- 哺乳動物はヒトである請求項31〜49の何れかの項記載の方法。
- 哺乳動物は動物である請求項31〜49の何れかの項記載の方法。
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