KR20080098022A - 인돌 유도체의 신규 시트레이트 염 및 그의 제약학적 용도 - Google Patents

인돌 유도체의 신규 시트레이트 염 및 그의 제약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 제약상 허용가능한 염인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트, 그의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 제약 제제, 및 치료요법에서 특히 GSK3 관련 증상 및 장애에 대한 상기 활성 염의 용도에 관한 것이다.
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트 염, 글리코겐 신타제 키나제 3.

Description

인돌 유도체의 신규 시트레이트 염 및 그의 제약학적 용도 {New Citrate Salt of an Indole Derivative and its Pharmaceutical Use}
본 발명은 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 신규 제약상 허용가능한 염인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트, 그의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 제약 제제 및 치료요법에서 상기 활성 염의 용도에 관한 것이다.
유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 그의 히드로클로라이드 염은 WO 03/082853호에 기재되어 있다. 이 화합물이 유용한 이유는 GSK3에 대한 억제 효과를 나타냄으로써 약리학적 활성을 보유하기 때문이다 (WO 03/082853). 상기 화합물은 알츠하이머 질환, 치매, 만성 및 급성 신경퇴행성 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 당뇨병, 모발 손상, 골-관련 장애, 및 본 명세서에 참고로 도입되는 WO 03/082853에 기재된 모든 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)은 상이한 유전자에 의해 코딩되지만 촉매 도메인내에서 고도로 상동성인 두가지 이소폼(α 및 β)으로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은
타우(tau), ß-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 연장 개시 인자 2b (eIF2b)를 비롯한 여러가지 기질을 인산화한다. 인슐린과 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화하며, 상기 단백질 키나제 B는 세린 9 잔기상에서 GSK3을 인산화하여 불활성화한다.
알츠하이머 질환 ( AD ) 치매, 및 타우병증 ( taupathy ).
AD는 인지 저하, 콜린성 기능장애 및 신경세포 사멸, 신경섬유 농축체(neurofibrillar tangle) 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노인성 반점을 특징으로 한다. AD에서 이러한 현상의 순서는 분명하지 않지만, 관련이 있는 것으로 생각된다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우(τ) 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과인산화되는 부위의 신경세포에서 미세소관 관련 단백질 τ를 선택적으로 인산화한다. 과인산화된 단백질 τ는 미세소관에 대해 낮은 친화성을 가지며, AD 뇌에서 신경섬유 농축체 및 신경망 사(neuropil thread)를 구성하는 주요 성분인, 쌍을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적된다. 이로써 미세소관이 해중합(depolymerization)되어 축삭의 사멸 후퇴(dying back) 및 신경염 위축을 초래한다. 신경섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 괌(Guam) 파킨슨증-치매, 피질기저부 변성, 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염 후 파킨슨증후군, 진행성 핵상 마비, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환 및 픽(Pick) 질환과 같은 질환에서 일관되게 나타난다. 아밀로이드-β를 1차 해마 배양물로 첨가하면 τ가 과인산화되고, GSK3β 활성의 유도를 통해 쌍을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태로 되고, 이어서 축삭 운반이 중단되며, 신경세포가 사멸한다 [Imahori and Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997]. GSK3β는 우선적으로 신경섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 농축-전 신경세포에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 또한, AD 환자로부터의 뇌 조직에서 GSK3 단백질 수준은 50％까지 증가한다. 또한, GSK3β는 해당(glycolytic) 경로에서 주요 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화하며, 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 방지한다 [Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996]. 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에서 중요하다. 아밀로이드-β의 축적은 AD의 초기 반응이다. GSK Tg 마우스는 뇌에서 아밀로이드-β의 수준 증가를 나타낸다. 또한, 리튬을 섭취한 PDAPP 마우스는 해마에서의 아밀로이드-β 수준의 감소 및 아밀로이드 플라크 영역의 감소를 나타낸다 [Su et al., Biochemistry 2004, 43:6899-6908]. 따라서, GSK3β 억제는 알츠하이머 질환 및 상기 언급된 다른 질환과 관련된 인지 결함뿐만 아니라 진행에서 이로운 효과를 나타낼 수 있다.
만성 및 급성 신경퇴행성 질환.
PI3K/Akt 경로의 성장 인자 매개된 활성화는 신경세포 생존에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 이 경로의 활성화는 GSK3β 억제를 초래한다. 최근의 연구 [Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000)]는 GSK3β 활성이 뇌 허혈증과 같은 신경퇴행의 세포 및 동물 모델에서 또는 성장 인자 고갈 이후에 증가한다는 것을 암시한다. 예를 들어, 활성 부위 인산화는 통상적으로 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환 및 HIV 치매 및 외상성 뇌 손상, 및 허혈성 발작과 같은 만성 및 급성 퇴행성 질환에서 일어나는 것으로 생각되는 세포 사멸 유형인 아폽토시스에 대해 공격받기 쉬운 신경세포에서 증가하였다. 리튬은 세포 및 뇌에서 GSK3β 억제를 나타낸 투여량에서 아폽토시스를 억제하는데 있어서 신경보호적이었다. 따라서, GSK3β 억제제는 신경퇴행성 질환의 진행을 약화시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 ( BD )
양극성 장애는 조증 상태(manic episode) 및 우울증 상태를 특징으로 한다. 리튬은 기분 안정화 효과를 토태로 하여 BD를 치료하는데 사용되어 왔다. 리튬의 단점은 치료 범위가 좁고, 과량 투여하면 리튬 중독을 초래할 수 있는 위험이 있다는 점이다. 리튬이 치료 농도에서 GSK3을 억제한다는 최근의 발견은 상기 효소가 뇌에서 리튬 작용의 주요 표적이 된다는 가능성을 제기하였다 [Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 1:32-8, 2004]. GSK3 억제제는 우울증 거동에 대한 평가 모델인 강제 수영 시험(forced swin test)에서 고정 시간을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 [O'Brien et al., J Neurosci 2004, 24:66791-6798]. GSK3은 제II형 양극성 장애에서 발견되는 다형성과 관련이 있어 왔다 [Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006;5 3(1):51-6]. 따라서, GSK3β의 억제는 정동 장애를 갖는 AD 환자에서 뿐만 아니라 BD의 치료에서 치료적으로 관련이 있을 수 있다.
정신분열증
기분 장애 및 정신분열증에서 GSK3의 비정상적 활성을 암시하는 증거가 축적 되고 있다. GSK3은 특히 신경 발달 동안 다수의 세포 과정의 신호 전달 캐스케이드에 관여한다. 코즈로브스키(Kozlovsky) 등은 문헌 [Am J Psychiatry 2000 May; 157(5):831-3]에서 비교 대상체에서보다 정신분열증 환자에서 GSK3β 수준이 41％ 더 낮았다는 것을 밝혀냈다. 이 연구는 정신분열증이 신경발달 병리학을 포함하며 정신분열증에서 비정상적 GSK3 조절이 나타날 수 있음을 암시한다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서 β-카테닌 수준 감소가 보고되었다 [Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)]. 비전형적인 항정신병제, 예를 들면 올란자핀, 클로자핀, 쿠에티아핀 및 지프라시돈은 ser9 인산화를 증가시킴으로써 GSK3을 억제하는데, 이는 항정신병제들이 GSK3 억제를 통해 그들의 유리한 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다 [Rosborough et al., Int J Neuropsychopharmacol, 4:1-13 2006].
당뇨병
인슐린은 골격근에서 글리코겐 신타제의 탈인산화, 이에 따른 상기 신타제의 활성화를 통해 글리코겐 합성을 자극한다. 휴식 상태에서, GSK3은 탈인산화를 거쳐 글리코겐 신타제를 인산화하여 불활성화한다. 또한, GSK3은 제II형 당뇨병 환자의 근육에서 과발현된다 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71]. GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시키며, 이에 따라 글루코스가 글리코겐으로 전환됨으로써 글루코스 수준이 감소한다. 동물 당뇨병 모델에서, GSK3 억제제는 혈장 글루코스 수준을 50％까지 저하시킨다 [Cline et al., Diabetes, 2002, 51:2903-2910; Ring et at., Diabetes 2003, 52:588-595]. 따라서, GSK3 억제는 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병 관련 장애의 치료에서 치료적으로 관련이 있을 수 있다.
탈모증
GSK3은 β-카테닌을 인산화 및 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 이펙터(effector)이다. β-카테닌 안정화는 모발 발생을 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화된 부위의 돌연변이에 의해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스는 드 노보(de novo) 모발 형태형성과 유사한 프로세스를 수행한다 [Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95 (5):605-14)]. 새로운 소포(follicle)가, 정상적으로는 배아발생에서만 확립되는 피지샘(sebaceous gland) 및 진피 유두(dermal papilla)를 형성시켰다. 따라서, GSK3 억제에 의해 탈모증을 치료할 수 있다.
골-관련 장애 및 증상
GSK3 억제제는 신규 골 형성 및 골 형성 증가에 대한 요구가 수반되는 골-관련 장애 또는 다른 증상의 치료에 사용될 수 있다. 골격의 재형성은 전신성 호르몬, 예를 들면 부갑상선 호르몬 (PTH), 국소 인자 (예, 프로스타글란딘 E2), 사이토카인 및 기타 생물학적으로 활성인 물질에 의해 조절되는 연속적인 과정이다. (골을 형성하는 역할을 하는) 조골세포 및 (골을 흡수하는 역할을 하는) 파골세포라는 두 가지 유형의 세포가 매우 중요하다. RANK, RANK 리간드 및 오스테오프로테게린(osteoprotegerin) 조절 시스템을 통해, 상기 두 가지 유형의 세포는 상호작용하여 정상적인 골 턴오버 (turnover)를 유지한다 [Bell NH, Current 약물 Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102].
골다공증은, 적은 골 질량 및 골의 현미경적구조의 악화로 인해 골의 취약성 및 골절 위험이 증가하는 골격 장애이다. 골다공증을 치료하기 위한 두 가지 주요 전략은 골 흡수를 억제하는 것 또는 골 형성을 자극하는 것이다. 골다공증의 치료를 위해 현재 시판되는 대부분의 약물들은 파골세포의 골 흡수를 억제함으로써 골 질량을 증가시키는 작용을 한다. 골 형성을 증가시키는 능력을 갖는 약물은 환자에서 골절 치유를 증진시키는 잠재력을 가질 뿐만 아니라 골다공증의 치료에서 매우 유용한 것으로 인식된다.
GSK3 억제제는 남성 및 여성 모두에서 폐경 후 골다공증 및 노인성 골다공증을 포함하는 원발성 골다공증과 코르티손에 의해 유도된 골다공증 및 임의의 다른 유형의 유도된 속발성 골다공증을 포함하는 속발성 골다공증에서 사용된다. 이 외에도, GSK3 억제제는 골수종의 치료에 사용될 수도 있다. 여러 제제 요법들에서 GSK3 억제제를 국소 또는 전신으로 투여하여 상기한 증상들을 치료할 수 있다.
염증성 질환
GSK3 억제제가 소염 효과를 제공한다는 사실의 발견으로, GSK3 억제제를 사용해서 염증성 질환에 치료적으로 개입하는 것에 대한 가능성이 제기되었다 [Martin et al., Nat Immunol 2005, 6:777-784; rev. in Jope et al., Neurochem Res 2006, Aug 30]. 염증은 알츠하이머 질환 및 기분 장애를 비롯한 광범위한 증상들의 공통된 특징이다.
본 발명의 목적은 GSK3에서의 선택적 억제 효과, 우수한 생체이용성, 우수한 용해도 및 낮은 흡습성(hygroscopicity)을 가짐으로써 제약 제제로 제제화하기에 적합한 하기 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 화합물 (화합물 I)의 염, 즉 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 제공하는 것이다.
Figure 112008055696542-PCT00001
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 시트레이트 염은 WO 03/082853호에 기재된 바와 같이 제조된 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 히드로클로라이드 염에 비해 향상된 화학적 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 상기 본 발명의 화합물은 제약 제제로 제제화하기에 특히 적합하다.
제약 제제의 제제화에서, 제약상 허용가능한 화합물 (활성 약물 화합물)은 편리하게 취급 및 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 방법을 얻는 관점뿐만 아니라 이후에 활성 약물 화합물을 포함하는 제약 제제를 제조하는 관점에서도 중요하다.
또한, 활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "보존 기간"은 매우 중요한 인자들이다. 약물 화합물 및 이를 함유하는 제제는 활성 성분의 물리화 학적 특징, 예를 들면 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도에 있어서의 유의한 변화 없이 상당한 기간 동안 효과적으로 보존될 수 있어야 한다.
"화학적 안정성"이라는 용어는 화합물이 통상의 저장 조건하에 화학적 분해 또는 부패가 전혀 없거나 거의 없이 단리된 형태 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합되어 제공되는 제제 형태 (예, 경구 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제 등)로 저장될 수 있음을 의미한다.
따라서, 상업적으로 실행가능하며 제약상 허용가능한 약물 제제의 제조에서, 가능하다면 실질적으로 결정질인 안정한 형태의 약물 화합물을 제공하는 것이 중요하다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 결정질"이라는 용어는 약 50％ 이상 100％ 이하의 결정질을 의미한다. 본 발명은 형태의 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 57％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 약 98％ 이상, 또는 약 100％가 결정질인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 제공한다.
제약 제제
본 발명의 한 측면에 따라, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물 I, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 시트레이트 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제약 제제는, 예를 들어 정제로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 비경구 주입에 적합한 형태, 예를 들어 멸균 주입 용액 또는 현탁액으로서 체강(body cavity) 또는 골강(bone cavity)내 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 제제는 제약상 담체 또는 희석제를 사용해서 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 인간을 비롯한 포유동물의 치료에서 화학식 I의 화합물의 염의 적합한 일일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다. 활성 성분의 전형적인 일일 투여량은 넓은 범위 내에서 달라지고, 관련 적응증, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자들에 따라 좌우되며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
수의학적 용도의 경우, 다른 성분들의 양, 약물의 투여 형태 및 투여량은 달라질 수 있으며, 예를 들어 치료될 동물의 개별적인 요건과 같은 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물이 염 (활성 성분)이 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합되는 제약 제제 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 제제는 0.05 내지 99 중량％ (중량 퍼센트), 예를 들어 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 모든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 한다.
희석제 또는 불활성 담체는 물, 수성 폴리(에틸렌 글리콜), 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당 (예, 락토스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸쓰, 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 코코아 버터를 포함한다.
본 발명의 제제는 정제 또는 주입가능한 형태일 수 있다. 정제는 붕해제를 추가로 포함할 수 있고/있거나 코팅될 수 있다 (예를 들어, 장용 코팅으로 코팅되거나 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 코팅제로 코팅될 수 있다).
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제 또는 불활성 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 제제의 예는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 및 무균수, 및 필요하다면 최종 제제의 pH를 약 pH 5로 맞추기 위한 수산화나트륨 또는 염산, 및 임의로 용해 보조용 계면활성제를 함유하는 주입가능한 용액이다.
적합한 제제의 예는 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트 5.0％ mg/mL (순수한 물에서 100％로 용해됨)를 포함하는 액상 용액이다.
의학적 용도
놀랍게도, 본 발명에서 정의된 신규 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트가 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는 데 있어서 매우 적합하다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 상기 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 예상되며, 즉 본 발명의 화합물을 사용해서 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 기타 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 매우 적합한 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은 인지 장애 및 치매 전 상태와 관련된 증상, 특히 치매, 알츠하이머 질환 (AD), 정신분열증에서의 인지 결함 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 및 치매 없는 인지 손상 (CIND), 신경섬유 농축체 병증과 관련된 질환, 전측두엽 치매 (FTD), 파킨슨 유형의 전측두엽 치매 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽(Pick) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 피질기저부 변성 (CBD), 외상성 뇌 손상 (TBI) 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료에 적합한 것으로 예상된다.
본 발명의 한 실시양태는 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 알츠하이머 질환의 질환 진행을 지연시키는 데 있어서의 용도에 관한 것이다.
다른 증상은 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염 후 파킨슨증, 루이체(Lewy body)를 갖는 치매, HIV 치매, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경세포 질환 (MND), 크루츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob) 질환 및 프리온 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 증상은 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 정동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되며, 정동 장애로는 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화(mood stabilization)를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD), 정신분열증을 비롯한 정신분열 정동 장애, 및 기분저하증이 있다.
다른 증상은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 골-관련 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 포유동물의 골다공증의 예방 및/또는 치료에 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 포유동물의 골 형성을 촉진 및/또는 증가시키는 데 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 포유동물의 골 무기질 밀도를 증가시키는 데 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 포유동물에서 골절 속도를 감소시키고/시키거나 골절 치유 속도를 증가시키는 데 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 포유동물의 해면 골 형성 및/또는 신규 골 형성을 증가시키는 데 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
특정 질환 또는 특정 증상의 치료 또는 예방 처치에 필요한 투여량은 필연적으로 치료 대상, 투여 경로, 및 치료될 질병 또는 손상의 중증도에 따라 좌우될 것이다.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 명세서의 개시내용에 있어서, 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 "치료요법"이라는 용어는 "예방"을 또한 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
또한, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 요하는 인간 또는 동물을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
염 형성 방법
화학식 I의 화합물의 염인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트 염의 형성은 용매의 존재하에 2-히드록시- 3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 시트르산과 혼합함으로써 준비될 수 있다. 시트르산의 당량은 1 내지 3 몰 당량 사이에서 달라질 수 있다.
반응은 용매 중에서 수행될 수 있고, 적합한 용매는 에테르, 예를 들면 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 또는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 케톤, 예를 들면 아세톤, 이소부틸메틸케톤, 또는 아세테이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 부틸아세테이트, 또는 유기 산, 예를 들면 아세트산, 또는 이들의 혼합물이며, 임의로 첨가제로서 물을 사용한다. 에탄올과 물 또는 아세트산의 혼합물인 용매가 적합하다. 사용된 용매의 총 부피는 출발 물질 중량 당 1 (v/w) 내지 100 (v/w) 부피 부, 바람직하게는 출발 물질 중량 당 10 (v/w) 내지 45 (v/w) 부피 부 사이에서 달라질 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 +150 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 +100 ℃ 사이에서 달라질 수 있다.
화학식 I의 순수 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트는 첨가제가 있거나 없이 적합한 용매 중에서 결정화하여 약 95％, 바람직하게는 약 98％의 순도를 갖는 결정질 고체를 제조함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 기재된 바와 같은 염 형성 방법이다.
하기 실시예는 본 발명을 기술할 뿐이며 본 발명을 한정하지는 않는다.
<실시예 1>
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-2-일]1H-인돌-5- 카르보니트릴 시트레이트 염
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 (5.14 kg, 15.4 mol)을 실온에서 에탄올 (54 L) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 70 ℃의 내부 온도로 가열하였으며, 내부 온도가 65 ℃를 초과하도록 유지하면서 물 (103 L) 중 시트르산 (3.424 kg, 17.82 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다. 이후, 생성된 용액을 활성화된 목탄 (0.412 kg)과 함께 혼합하고, 3.5 시간 동안 환류를 계속하였으며, 이후 반응 혼합물을 83 ℃에서 깨끗하게 여과하고, 이어서 20시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 여과 후, 침전물을 에탄올/물 (6.9 L/13.7 L)의 냉각 혼합물로 2회 세척하였다. 50 ℃에서 진공하에 건조하여 98％ 이상의 순도를 갖는 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 6.648 kg, 82.2％ 수율로 얻었다. 팔라듐 함량은 1 ppm 미만이었으며, 아연 함량은 10 ppm보다 낮았다.
Figure 112008055696542-PCT00002
결정을 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석하였다. A 형 (Form A)의 회절패턴은 옹스트롬 및 상대 강도로 주어진 하기 d-값을 나타낸다.
Figure 112008055696542-PCT00003
옹스트롬 및 상대 강도로 제공된 유의한 d-값은 12.7(vs), 6.8(vs), 6.3(s), 4.38(s), 4.23(s), 3.41(m)이다.
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 결정도는 하기 기재된 바와 같이 X-선 분말 회절 (XRPD)을 이용해서 분석하였다.
브래그(Bragg) 식으로부터 계사된 d-값, 및 강도로 확인된 피크는 결정질 시트레이트 염의 회절패턴으로부터 추출하였다. 가장 특징적인, 유의한, 두드러진 및/또는 재현가으한 주요 피크들만이 표로 만들어졌지만, 통상의 방법을 이용해서 상기 회절패턴으로부터 추가의 피크들을 추출할 수 있다. 재현가능하고 오차 범위 이내인 이들 주요 피크의 존재는 상기 결정질 염의 존재를 확립하는 데 충분한 대부분의 상황들의 경우에서 나타난다. 상대 강도(rel.int.)는 덜 신뢰할만하며, 수치값 대신 하기 정의들이 사용된다:
vs (매우 강함) : > 60％ rel int.
s (강함) : 23-60％ rel int.
m (중간) : 9-23％ rel int.
w (약함): 4-9％ rel int.
vw (매우 약함) : <4％ rel int.
내부 표준 기준이 있거나 없이 1 내지 40° 2θ로부터 64분 동안 PANalytical X'Pert Pro MPD 회절계를 사용해서 X-선 회절 분석을 수행하였다. 2θ 각(angle)을 표준 값에 대하여 보정한 다음, d-값 (거리(distance) 값)으로의 계산을 수행하였다. d-값은 마지막에 주어진 소수(decimal) 자리에서 ±2의 범위에서 달라질 수 있다. 샘플 준비는 표준 방법, 예를 들어 문헌들 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법들에 따라 수행하였다.
약리학
섬광 근접 GSK3 β 검정에서의 ATP 경쟁 결정.
GSK3 β 섬광 근접 검정.
투명한 바닥의 미량역가 플레이트 (Wallac, Finland)에서 10 가지 상이한 농도의 억제제를 사용해서 경쟁 실험을 2 벌로 수행하였다. 비오티닐화된 펩티드 기질인 비오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund)를, 1 mU 재조합 인간 GSK3β (Dundee University, UK), 12 mM 모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0, 0.3 mM EDTA, 0.01％ β-머캅토에탄올, 0.004％ Brij 35 (천연 세제), 0.5％ 글리세롤 및 0.5 ㎍ BSA/25 ㎕를 함유하는 검정 완충액 중에 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 최종 농도 1 μM 및 검정 부피 25 ㎕의 비표지된 ATP 및 0.04 μCi [γ-33P]ATP (Amersham, UK)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 다음, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1％ 트리톤(Triton) X-100 및 0.25 mg 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (Amersham, UK)를 함유하는 종결 용액 25 ㎕를 가하여 각 반응을 종료시켰다. 6시간 후, 액체 섬광 계수기 (1450 MicroBeta Trilux, Wallac)에서 방사활성을 결정하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, USA)을 이용한 비-선형 회귀에 의해 억제 그래프를 분석하였다. 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는 데 사용된 GSK3β에 대한 ATP의 Km 값은 20 μM이었다.
하기 약어들이 사용되었다:
MOPS 모르폴린프로판술폰산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
BSA 소 혈청 알부민
ATP 아데노신 트리포스페이트
SPA 섬광 근접 검정
GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3
결과
본 발명의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르 보니트릴 시트레이트에 대한 Ki 값은 0.001 nM 내지 300 nM의 범위이다.
화학적 안정성
흡습성
동적 수증기 흡수 분석 ( DVS )
동적 수증기 흡수 장치 (DVS, Surface Measurement Systems, London UK)를 사용해서 연구를 수행하였다. 이 장치는 온도-조절된 캐비넷 내에 하우징된 칸 마이코밸런스 (Cahn micobalance)로 이루어진다. 모든 실험은 25 ℃에서 수행하였다. DVS를 사용해서 여러 상대 습도 (RH)에서의 수분 흡수 (w/w％)를 특성화하였다. 샘플 (5-10 mg)을 DSV 샘플 컵 내에 직접 칭량하고, 여러 상대 습도에 노출시켰다.
결과
샘플 상대 습도(RH)
40％ 60％ 80％
HCl 8.7 11.5 13.0
시트레이트 7.1 7.6 8.0
상기 결과로부터, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 시트레이트 염이 그의 히드로클로라이드 염보다 더 낮은 흡습성을 나타내며, 따라서 제약 제제로 제조하기에 더 적합하다는 것이 분명하다.
용액 안정성
각각 아스코르브산 (0.5％(w/v))을 함유하며 HCL (2M) 및 NaOH (2M)에 의해 pH 2 및 4로 조정된 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5- 카르보니트릴의 시트레이트 및 히드로클로라이드 염의 등장성 용액을 제조해서 4 내지 8 ℃에서 4주 동안 보관하였다.
분석을 위한 방법
HPLC: HP1100
컬럼: 시메트리(Symmetry) C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm
종료 시간: 5 분
파장: 361 nm
주입 부피: 10 ㎕
유속: 1 ml/분
이동상 0.05 M 포스페이트 완충액 pH 3: 아세토니트릴:포스페이트 완충액 (80:20).
결과
분석 후, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴은 대략 10％ 분해되었으며, 반면 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 시트레이트 염은 안정하여 분해 생성물을 형성하지 않은 것으로 나타났다.
벌크 물질의 광 안정성
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 유리 염기 및 상응하는 히드로클로라이드 염 및 시트레이트 염을 선테스 트(Suntest) CPS+ 캐비넷에서 광 안정성에 대하여 시험하였다. 노출은 250 Wh/m2 및 120만 룩스(h)(29 시간 동안)이었다.
결과
노출 시간 (h) HCl 시트레이트 유리 염기
0 97.5 99.0 96.6
29 대조군 샘플 (암 조건에서 보관) 97.7 99.1 96.1
29 89.0 98.1 83.8
상기 결과로부터, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 시트레이트 염이 히드로클로라이드 염 및 유리 염기 둘 다에 비해 훨씬 더 높은 광 안정성을 나타내며 따라서 제약 제제로 제조하기에 더 적합하다는 것이 분명하다.
결론.
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 유리 염기, 히드로클로라이드 염 및 시트레이트 염의 비교로부터, 상기 시트레이트 염이 히드로클로라이드 염에 비해 분해에 대해 더 안정하며, 따라서 제약 제제로 제조하기에 더 적합하다는 것이 분명하다.

Claims (51)

  1. 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트 염.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 결정질 형태인 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X-선 분말 회절 d-값 및 상대 강도 12.7(vs), 6.8(vs), 6.3(s), 4.38(s), 4.23(s) 및 3.41(m) Å을 특징으로 하는 A 형 (Form A)인 염.
  4. 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 용매 중에서 시트르산과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 사용된 용매가 에테르, 알콜, 케톤, 아세테이트 또는 유기 산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 임의로 첨가제로서 물을 사용하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 에탄올과 물 또는 아세트산의 혼합물인 것인 제조 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -5 ℃ 내지 +100 ℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
  8. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염을 임의로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  9. 치료요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염.
  10. 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염의 용도.
  11. 인지 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 인지 장애가 치매, 정신분열증에서의 인지 결함 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 또는 치매 없는 인지 손상 (CIND)인 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 질환이 정신분열증에서의 인지 결함인 것인 용도.
  14. 제12항에 있어서, 치매가 신경섬유 농축체(neurofibrillar tangle) 병증과 관련된 것인 용도.
  15. 제12항에 있어서, 치매가 전측두엽 치매 (FTD), 파킨슨 유형의 전측두엽 치매 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽(Pick) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 피질기저부 변성, 외상성 뇌 손상 (TBI), 또는 권투선수 치매인 것인 용도.
  16. 제12항에 있어서, 치매가 알츠하이머 질환 (AD), 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염 후 파킨슨증, 루이체(Lewy body)를 갖는 치매, HIV 치매, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경세포 질환 (MND), 크루츠펠트-야콥 질환(Creutzfeld-Jacob) 또는 프리온 질환인 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 질환이 알츠하이머 질환인 것인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 알츠하이머 질환의 질환 진행을 지연시키기 위한 것인 용도.
  19. 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 또는 정동 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 정동 장애가 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화(mood stabilization)를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD), 정신분열증을 비롯한 정신분열 정동 장애, 또는 기분저하증인 것인 용도.
  21. 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  22. 포유동물의 골 관련 장애 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  23. 포유동물의 골다공증의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  24. 포유동물의 골 형성을 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
  25. 포유동물의 해면 골 형성 및/또는 신규 골 형성을 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
  26. 포유동물의 골 무기질 밀도를 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
  27. 포유동물의 골절의 발생을 감소시키기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
  28. 포유동물의 골절 치유를 증진시키기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 것인 용도.
  30. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 동물인 것인 용도.
  31. 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  32. 인지 장애의 예방 및/또는 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 인지 장애가 치매, 정신분열증에서의 인지 결함 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 또는 치매 없는 인지 손상 (CIND)인 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 질환이 정신분열증에서의 인지 결함인 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 치매가 신경섬유 농축체 병증과 관련된 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 치매가 전측두엽 치매 (FTD), 파킨슨 유형의 전측두엽 치 매 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽 질환, 니만-픽 질환, 피질기저부 변성, 외상성 뇌 손상 (TBI), 또는 권투선수 치매인 것인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 치매가 알츠하이머 질환 (AD), 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염 후 파킨슨증, 루이체를 갖는 치매, HIV 치매, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경세포 질환 (MND), 크루츠펠트-야콥 질환 또는 프리온 질환인 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 질환이 알츠하이머 질환인 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 치료가 알츠하이머 질환의 질환 진행을 지연시키기 위한 것인 방법.
  40. 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 또는 정동 장애의 예방 및/또는 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애 또는 정동 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 정동 장애가 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비 롯한 양극성 장애, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD), 정신분열증을 비롯한 정신분열 정동 장애, 또는 기분저하증인 것인 방법.
  42. 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증 또는 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  43. 골 관련 장애 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 골 관련 장애 또는 증상을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  44. 골다공증의 예방 및/또는 치료를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  45. 골 형성의 증가를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골 형성을 증가시키는 방법.
  46. 해면 골 형성 및/또는 신규 골 형성의 증가를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 해면 골 형성 및/또는 신규 골 형성을 증가시키는 방법.
  47. 골 무기질 밀도의 증가를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골 무기질 밀도를 증가시키는 방법.
  48. 골절 발생의 감소를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골절 발생을 감소시키는 방법.
  49. 골절 치유의 증진을 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골절 치유를 증진시키는 방법.
  50. 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 것인 방법.
  51. 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 동물인 것인 방법.
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