DE60219954T2 - Neue Indol-2-on Derivate - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I als freie Base oder Salze davon, eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindungen enthält, und die Verwendung der Verbindungen bei der Therapie. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und neue Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) ist eine Serin/-Threonin-Kinase, die aus zwei Isoformen (α und β) besteht, die von getrennten Genen codiert werden, aber innerhalb der katalytischen Domäne hoch homolog sind. GSK3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem stark exprimiert. GSK3 phosphoryliert mehrere Substrate, einschließlich tau, β-Katenin, Glykogensynthase, Pyruvatdehydrogenase und den Elongationsinitiationsfaktor 2b (eIF2b). Insulin und Wachstumsfaktoren aktivieren Proteinkinase B, die GSK3 am Serin 9 phosphoryliert und sie inaktiviert.
  • Demenzen der Alzheimer-Krankheit (AD) und Tauopathien AD ist durch kognitive Abnahme, cholinerge Dysfunktion und neuronalen Tod, Neurofibrillenbündel und Drusen, die aus β-Amyloidablagerungen bestehen, gekennzeichnet. Die Abfolge dieser Ereignisse bei AD ist ungeklärt, es wird aber angenommen, dass sie zusammenhängen. Glykogensynthasekinase 3β (GSK3β) oder Tau-(τ-)phosphorylierende Kinase phosphoryliert selektiv das Mikrotubulus-assoziierte Protein τ in Neuronen an Stellen, die in AD-Gehirnen hyperphosphoryliert sind. Hyperphosphoryliertes Protein τ besitzt eine geringere Affinität für Mikrotubuli und reichert sich in Form gepaarter helikaler Filamente an, welche die Hauptbestandteile sind, die Neurofibrillenbündel und Neuropilfäden in AD-Gehirnen bilden. Dies führt zu einer Depolymerisation von Mikrotubuli, was Absterben von Axonen und Neuritendystrophie zur Folge hat. Neurofibrillenbündel findet man durchwegs bei Erkrankungen, wie AD, amyotropher Lateralsklerose, Gaum-Parkinsondemenz-Komplex, kortikobasaler Degeneration, Dementia Pugilistica und Kopftrauma, Down-Syndrom, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Niemann-Pick-Krankheit und Pick-Krankheit. Zugabe von β-Amyloid zu primären Hippocampuskulturen führt zu einer Hyperphosphorylierung von τ und einem Zustand ähnlich der gepaarten helikalen Filamente aufgrund der Induktion der GSK3β-Aktivität, gefolgt von Unterbrechung des axonalen Transports und von neuronalem Tod (Imahori und Uchida, J. Biochem 121:179-188, 1997). GSK3β markiert bevorzugt Neurofibrillenbündel, und es hat sich gezeigt, dass sie in AD-Gehirnen in Vor-Bündel-Neuronen aktiv ist. In Hirngewebe von AD-Patienten sind außerdem die GSK3-Proteinspiegel um 50% erhöht. Zudem phosphoryliert GSK3β die Pyruvatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym beim Glykolyseweg, und verhindert die Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). Acetyl-CoA ist entscheidend für die Synthese von Acetylcholin, einem Neurotransmitter mit kognitiven Funktionen. Folglich kann eine Hemmung des GSK3β vorteilhafte Wirkungen beim Fortschreiten sowie bei den kognitiven Mängeln in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit und anderen vorstehend erwähnten Erkrankungen besitzen.
  • Chronische und akute neurodegenerative Erkrankungen
  • Es hat sich gezeigt, dass die durch Wachstumsfaktor vermittelte Aktivierung des PI3K/Akt-Weges eine Schlüsselrolle beim neuronalen Überleben spielt. Die Aktivierung dieses Weges führt zu einer GSK3β-Hemmung. Jüngere Untersuchungen (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) weisen darauf hin, dass die GSK3β-Aktivität in zellulären und Tiermodellen der Neurodegeneration, wie zerebraler Ischämie, oder nach Verarmung an Wachstumsfaktor erhöht ist. Zum Beispiel waren die Phosphorylierung von aktiven Zentren bei Neuronen erhöht, die anfällig für Apoptose sind, eine Art des Zelltods, von dem allgemein angenommen wird, dass er bei chronischen und akuten degenerativen Erkrankungen auftritt, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und HIV-Demenz, ischämischer Schlaganfall und Kopftrauma. Lithium war bei der Hemmung der Apoptose in Zellen und im Gehirn in Dosierungen neuroprotektiv, die zu einer Hemmung der GSK3β führen. Folglich könnten GSK3β-Inhibitoren zur Abschwächung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein.
  • WO-A-9742187 und WO-A-9914349 betreffen Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf VEGF und FGF, die sich zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen, einschließlich Krebs und rheumatischer Arthritis, eignet.
  • Bipolarstörungen (BD)
  • Bipolarstörungen sind durch manische und depressive Episoden gekennzeichnet. Lithium wird aufgrund seiner die Stimmung stabilisierenden Wirkungen zur Behandlung von BD verwendet. Der Nachteil von Lithium ist das schmale therapeutische Fenster und die Gefahr einer Überdosierung, die zu einer Lithiumintoxikation führen kann. Die neuere Entdeckung, dass Lithium GSK3 in therapeutischen Konzentrationen hemmt, hat die Möglichkeit eröffnet, dass dieses Enzym ein Schlüsselziel der Lithiumwirkung im Gehirn darstellt (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein und Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Die Hemmung der GSK3β kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von BD- als auch bei AD-Patienten sein, die an affektiven Störungen leiden.
  • Schizophrenie
  • GSK3 ist, insbesondere während der neuronalen Entwicklung, an Signalübertragungskaskaden vieler zellulärer Prozesse beteiligt. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry Mai 2000; 157(5):831-3) entdeckten, dass die GSK3β-Spiegel bei schizophrenen Patienten um 41% niedriger als bei Vergleichsindividuen waren. Diese Studie deutet darauf hin, dass an der Schizophrenie eine Nervenentwicklungspathologie beteiligt ist und dass eine anomale GSK3-Regulation bei der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Ferner wurde über geringere β-Catenin-Spiegel bei Patienten mit Schizophrenie berichtet (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
  • Diabetes
  • Insulin stimuliert die Glykogensynthese in den Skelettmuskeln über die Dephosphorylierung und somit die Aktivierung der Glykogensynthase. Unter Ruhebedingungen phosphoryliert und inaktiviert GSK3 die Glykogensynthase über Dephosphorylierung. GSK3 wird auch in Muskeln von Patienten mit Diabetes Typ II überexprimiert (Nikoulina et al., Diabetes Feb. 2000; 49(2):263-71). Eine Hemmung der GSK3 erhöht die Aktivität der Glykogensynthase, wodurch die Spiegel an Glucose durch dessen Umwandlung in Glykogen gesenkt werden. Eine Hemmung der GSK3 kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von Diabetes Typ I und II sowie diabetischer Neuropathie sein.
  • Haarausfall
  • GSK3 phosphoryliert β-Catenin und baut es ab. β-Catenin ist ein Effektor des Keratonin-Syntheseweges. Eine Stabilisierung von β-Catenin kann zu einer Steigerung der Haarentwicklung führen. Mäuse, die aufgrund der Mutation von Stellen, die von GSK3 phosphoryliert werden, ein stabilisiertes β-Catenin exprimieren, durchlaufen einen Prozess, der einer De novo-Haar-Morphogenese ähnelt (Gat et al., Cell 25. Nov. 1998; 95(5):605-14)). Die neuen Follikel bildeten Talgdrüsen und Hautpapillen, die gewöhnlich nur bei der Embryogenese entstehen. Folglich kann eine GSK3-Hemmung eine Behandlung für Kahlheit ermöglichen.
  • Orale Kontrazeptiva
  • Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Juni 2000; 62(6):1647-54) berichteten, dass in beweglichen verglichen mit unbeweglichen Spermien viel GSK3 vorliegt. Immunzytochemie deckte auf, dass GSK3 im Flagellum und im vorderen Abschnitt des Spermienkopfes vorhanden ist. Diese Daten deuten darauf hin, dass GSK3 ein Schlüsselelement sein könnte, das einer Beweglichkeitsinitiation in der Epididymis und der Regulation der Funktion reifer Spermien zu Grunde liegt. Inhibitoren der GSK3 könnten als Kontrazeptiva für Männer verwendbar sein.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit einer selektiven inhibierenden Wirkung auf GSK3 sowie mit guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit
    Figure 00050001
    worin:
    Y CH ist, wenn P ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer, gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der Atome enthält, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind;
    Y N ist, wenn P ein 5-gliedriger aromatischer oder 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der Atome enthält, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind;
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino oder eine Gruppe R4X1 ist,
    worin X1 eine direkte Bindung, C2-4-Alkanoyl, CONR5R6, SO2NR7R8 oder SO2R9 (worin R5 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C2-4-Alkyl sind und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig C1-4-Alkyl sind und worin R4 an R6, R8 oder R9 gebunden ist) ist; und C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl;
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 ist,
    worin X2 O, CH2, S, SO, SO2, NR11CO, CONR12, SO2NR13, NR14SO2 oder NR15 ist (wobei R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) oder X2 eine direkte Bindung ist; und
    R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählt sind;
    • 2) C1-5-AlkylX3COR16 (worin X3 O oder NR17 ist (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl ist) und R16 C1-3-Alkyl, NR18R19 oder OR20 ist (worin R18, R19 und R20 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind));
    • 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O, S, SO, SO2, OCO, NR22CO, CONR23, SO2NR24, NR25SO2 oder NR26 ist (worin R22, R23, R24, R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R21 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind);
    • 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 jeweils unabhängig O, S, SO, SO2, NR28CO, CONR29, SO2NR30, NR31SO2 oder NR32 sind (worin R28, R29, R30, R31 und R32 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist);
    • 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind);
    • 6) C2-5-AlkenylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 7) C2-5-AlkinylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 8) R34 (worin R34 eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die Pyridon-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind));
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 10) C2-5-AlkenylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 11) C2-5-AlkinylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 O, S, SO, SO2, NR39CO, CONR40, SO2NR41, NR42SO2 oder NR43 ist (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 13) C2-5-AlkenylX8R34 (worin X8 O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 ist (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 14) C2-5-AlkinylX9R34 (worin X9 O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 ist (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); und
    • 15) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR34 (worin X10 O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 ist (worin R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 16) R33 (wobei R33 wie hier vorstehend definiert ist); und
    • 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 und R33 wie hier vorstehend definiert sind)); n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; als freie Base oder Salze davon.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R2 C1-3-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe R4X1 ist,
    worin X1 CONR5R6 ist (worin R5 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist und R6 C1-4-Alkyl ist und worin R4 an R6 gebunden ist); und n 0, 1 oder 2 ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit worin R3 R10X2 ist, worin X2 O ist; und
    R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
    • 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O oder NR26 ist (worin R21 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind);
    • 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkyl6R27 (worin X5 und X6 O sind und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist);
    • 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind);
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind);
    • 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 O ist und R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind); m 0, 1 oder 2 ist.
  • Unter einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die folgenden Verbindungen bereitgestellt:
    3-[6-(2-Methoxyethoxy)isochinolin-1-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril,
    3-{6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin-1-yl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril,
    2-Hydroxy-3-thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäuremethylester und
    2-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäuremethylester
    als freie Base oder Salze davon und
    3-{6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin-1-yl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitriltrifluoracetat.
  • Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe aufgelistet, die in der Beschreibung und den Ansprüchen zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass, wenn in dieser Beschreibung eine Gruppe als "wie hier vorstehend definiert" oder "hier vorstehend definiert" charakterisiert wird, die besagte Gruppe die erste auftretende und weiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen dieser Gruppe umfasst. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass in dieser Beschreibung "C1-5" eine Kohlenstoffgruppe bedeutet, die 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält. Wenn nicht anders angegeben, umfasst in dieser Beschreibung der Begriff "Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. C1-5-Alkyl kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl sein. Der Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, "Alkyl"-O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist. C1-5-Alkoxy kann Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, 1-Pentyloxy, t-Pentyloxy, neo-Pentyloxy sein. Der Begriff "Alkanoyl", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, Formyl und AlkylC=O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist, zum Beispiel ist C2-Alkanoyl Ethanoyl und bezieht sich auf CH3C=O, C1-Alkanoyl ist Formyl und steht für CHO. In dieser Beschreibung enthält, wenn nicht anders angegeben, der Begriff "Alkenyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkenylgruppen, wie 2-Butenyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Atomen. Wenn nicht anders angegeben, umfasst in dieser Beschreibung der Begriff "Alkinyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkinylgruppen, wie 2-Butinyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Atomen.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedriger aromatischer, gesättigter oder ungesättigter Ring mit Atomen, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind" Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Thiophenyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5-gliedriger aromatischer oder 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring mit Atomen, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind" Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Wenn nicht anders angegeben, umfasst in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann" sowohl heteroaromatische Ringe als auch heterocyclische Ringe, die gesättigt sind. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl. Wenn nicht anders angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige aromatische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind" Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind" Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.
  • Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass, wenn X2 beispielsweise eine Gruppe der Formel NR11CO ist, das Stickstoffatom, das die R11-Gruppe trägt, an den Chinazolinring gebunden ist und die Carbonylgruppe (CO) an R10 gebunden ist, wohingegen, wenn X2 zum Beispiel eine Gruppe der Formel CONR12 ist, die Carbonylgruppe an den Chinazolinring gebunden ist und das Stickstoffatom, das die R12-Gruppe trägt, an R10 gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die anderen zweiatomigen X2-Verknüpfungsgruppen, wie NR14SO2 und SO2NR13. Wenn X2 NR15 ist, ist es das Stickstoffatom, das die R15-Gruppe trägt, das an den Chinazolinring und an R10 gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Ferner sollte selbstverständlich sein, dass, wenn X2 NR15 darstellt und R15 C1-3-AlkoxyC2-3-Alkyl ist, die C2-3-Alkyleinheit an das Stickstoffatom von X2 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass bei einer Verbindung der Formel I, wenn R10 zum Beispiel eine Gruppe der Formel C1-5-AlkylX10C1-5AlkylR34 ist, die endständige C1-5-Alkyleinheit an X10 gebunden ist, und ebenso, wenn zum Beispiel R10 eine Gruppe der Formel C2-5-AlkenylR34 ist, die endständige C2-5-Alkenyleinheit an X2 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass, wenn R34 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkyleinheit an R34 gebunden ist, wohingegen, wenn R34 einen C1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminoeinheit an R39 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, dass, wenn X1 C2-4-Alkanoyl ist, die Carbonyleinheit an die heteroaromatischen Oxindolgruppe gebunden ist und die Alkyleinheit an R4 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wie hierin vorstehend definiert, ebenso wie deren Salze. Salze für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, aber andere Salze können zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sein. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können eingesetzt werden, um nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Zusätzlich ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Salz mit einer organischen Base.
  • Einige Verbindungen der Formel I können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) haben, und es sollte selbstverständlich sein, dass die Erfindung alle diese optischen, diastereoisomeren und geometrischen Isomere umfasst, die GSK3-Hemmaktivität besitzen.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung auch jede und alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I betrifft.
  • Herstellungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Es sollte selbstverständlich sein, dass in der gesamten folgenden Beschreibung solcher Verfahren, wenn angemessen, geeignete Schutzgruppen an die verschiedenen Recktanten und Zwischenprodukten in einer Weise, die für einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht verständlich ist, angefügt und anschließend davon entfernt werden. Herkömmliche Verfahren zur Verwendung solcher Schutzgruppen sowie Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999, beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten
    Figure 00150001
    • (i) Die Alkylierung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. R10-L1, worin R10 wie hier vorstehend definiert ist und L1 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, z.B. Brom, Chlor, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, z.B. eine p-Toluolsulonyloxygruppe, ist, um eine Verbindung der Formel III herzustellen, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Acetonitril, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden, und die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen +20°C und +130°C erfolgen.
      Figure 00150002
    • (ii) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Malonsäure, um eine Verbindung der Formel IV herzustellen, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin oder Collidin, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Piperidin oder Morpholin, durchgeführt werden, und die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen +20°C und +130°C erfolgen, gefolgt von einer Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsaure oder Schwefelsäure.
      Figure 00160001
    • (iii) Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V kann durchgeführt werden mittels
    • (a) Umwandeln der Säurefunktion in einer Verbindung der Formel IV in das entsprechende Säurechlorid unter Verwendung eines geeigneten Chlorierungsreagens, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit einem geeignetem Azid, z.B. Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Gemischen davon, um das entsprechende Acylazid herzustellen, gefolgt von
    • (b) Cyclisieren der Acylazid-Verbindung zu der Verbindung der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diphenylether, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +150°C und +260°C.
      Figure 00160002
    • (iv) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI, worin L2 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogen, z.B. Chlor oder Brom, kann mit einem geeigneten Halogenierungsreagens, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosportrichlorid oder Aluminiumtribromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, oder unter Verwendung des unverdünnten Halogenierungsreagens ausgeführt werden.
  • Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen davon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI, worin L2 eine Abgangsgruppe ist und worin P, Y, R3 und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII, wobei R1, R2 und m wie in der allgemeinen Formel I definiert sind
    Figure 00170001
  • Die Umsetzung des Verfahrens kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden, und die Umsetzung wird geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von +10 bis +150°C, vorzugsweise im Bereich von +20 bis +90°C, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Eine solche Base kann aus der Gruppe der organischen Aminbasen, wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en, Tetramethylguanidin ausgewählt oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, sein. Alternativ kann eine solche Base ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, wie Natrium amid, Natriumbis-(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis-(trimethylsilyl)amid, sein.
  • Wenn gewünscht ist, das Säuresalz zu erhalten, kann die freie Base mit einer Säure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren behandelt werden.
  • Zwischenprodukte
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Zwischenprodukte und die Verwendung dieser Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie hier vorstehend definiert.
  • Unter einem Aspekt der Erfindung ist das Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00180001
    worin:
    L2 Halogen ist;
    R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählt sind;
    • 2) C1-5-AlkylX3COR16 (worin X3 O oder NR17 ist (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl ist) und R16 C1-3-Alkyl, NR18R19 oder OR20 ist (worin R18, R19 und R20 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind));
    • 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O, S, SO, SO2, OCO, NR22CO, CONR23, SO2NR24, NR25SO2 oder NR26 ist (worin R22, R23, R24, R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R21 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus OxO, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind);
    • 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 jeweils unabhängig O, S, SO, SO2, NR28CO, CONR29, SO2NR30, NR31SO2 oder NR32 sind (worin R28, R29, R30, R31 und R32 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist);
    • 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus 0, S und N ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind);
    • 6) C2-5-AlkenylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 7) C2-5-AlkinylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist)
    • 8) R34 (worin R34 eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die Pyridon-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind));
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 10) C2-5-AlkenylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 11) C2-5-AlkinylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 O, S, SO, SO2, NR39CO, CONR40, SO2NR41, NR42SO2 oder NR43 ist (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 13) C2-5-AlkenylX8R34 (worin X8 O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 ist (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 14) C2-5-AlkinylX9R34 (worin X9 O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 ist (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); und
    • 15) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR34 (worin X10 O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 ist (worin R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist);
    • 16) R33 (wobei R33 wie hier vorstehend definiert ist); und
    • 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 und R33 wie hier vorstehend definiert sind).
  • Unter einem anderen Aspekt der Erfindung ist das Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00200001
    worin:
    L2 Halogen ist;
    R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
    • 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O oder NR26 ist (worin R21 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind);
    • 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 O sind und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist);
    • 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind);
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind);
    • 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 O ist und R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind).
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der nachstehenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • 6-(2-Methoxyethoxy)isochinolin-1-ol.
  • Zu 3-(2-Methoxyethoxy)benzaldehyd (7,35 g, 40,6 mmol) und Pyridin (65 ml) wurden Malonsäure (8,5 g, 81,7 mmol) und Piperidin (4 ml, 40,6 mmol) zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C erhitzt. Es entwickelte sich Gas, während die Umsetzung ablief. Nach 2,5 Std. ließ man die Umsetzung auf Zimmertemperatur abkühlen, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde mit Eis gerührt und unter langsamer Zugabe von Salzsäure (12 M, 13 ml) verrieben. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde filtriert und mit wässriger Salzsäure (2 M, 3 × 20 ml) gewaschen. Der blassgelbe Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, wobei 8,7 g erhalten wurden. Der Feststoff (8,7 g, 39,2 mmol) wurde in Thionylchlorid (70 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach 16 Std. wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dioxan (15 ml) aufgenommen, und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Natriumazid (7,6 g, 118 mmol) in Dioxan/Wasser (26 ml, 1:1) bei 5°C gegeben. Die erhaltene Suspension wurde für 50 min bei 3°C gerührt, und es wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Diphenylether (30 ml) wurde zugegeben, und das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt. Die Acylazid-Lösung in Diphenylether wurde über 15 min bei 215°C zu Diphenylether (70 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 2,5 Std unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Diethylether (100 ml) zugegeben, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Niederschlag wurde in Methanol/Dichlormethan aufgenommen, an Silicagel (30 g) adsorbiert und mittels Flashchromatographie gereinigt (Gradient: Dichlormethan:Methanol; 98:2 → 95:5). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich ein Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei sich 3,15 g (37%) der Titelverbindung ergaben. MS m/z 200(M+ + 1).
  • Beispiel 2
  • 1-Chlor-6-(2-methoxyethoxy)isochinolin
  • Zu 6-(2-Methoxyethoxy)isochinolin-1-ol (3,15 g, 14,4 mmol) wurde Phosphortrichlorid (70 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt, wobei sich eine nahezu undurchsichtige braune Lösung ergab. Nach 2 Std. unter Rückfluss wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt, bis 20 ml verblieben, und auf Eiswasser (100 ml) gegossen. Der pH der erhaltenen Mischung wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 6,5 eingestellt, und sie wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene gelbbraune Feststoff wurde in Dichlormethan aufgenommen, an Silicalgel adsorbiert und mittels Flashchromatographie (Gradient: Hexan/Ethylacetat, 60:40 → 40:60) gereinigt, wobei sich nach Trocknung unter Vakuum 2,73 g (80%ige Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff ergaben. MS (AP+), 238 (100, M+ + 1), 202 (33), 179 (33).
  • Beispiel 3
  • 3-[6-(2-Methoxyethoxyisochinolin-1-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 5-Cyanooxindol (400 mg, 2,53 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurde N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (764 ml, 5,06 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf –71°C gekühlt, und Lithiumdiisopropylamid (3,87 ml, 5,06 mmol, 1,5 M in Cyclohexan) wurde langsam zugegeben, wobei sich eine lebhaft gelbe Lösung ergab. Es wurde eine Lösung von 1-Chlor-6-(2-methoxyethoxy)-isochinolin (661 mg, 2,78 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben, und die Reaktionslösung wurde für 30 min bei –7,5°C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann zum Sieden unter Rückfluss gebracht. Nach 7,5 Std. wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine wässrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugefügt. Die erhaltene orange Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Es wurde Dichlormethan zugefügt, und der gebildete rot-orangefarbene Niederschlag wurde abfiltriert. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene orange Feststoff wurde mit dem rot-orangefarbenen Niederschlag vereinigt und mit Methanol/Dichlormethan gemischt. Der Niederschlag wurde mit Methanol gewaschen. Die Mutterlauge wurde an Silicagel adsorbiert und mittels Flashchromatographie (Gradient: Dichlormethan/Methanol, 99:1 → 97:3) gereinigt, wobei 30 mg Produkt erhalten wurden. Das Flashchromatographieprodukt wurde mit dem Niederschlag vereinigt, und der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei sich 463 mg (51%ige Ausbeute) der Titelverbindung als orangefarbener Feststoff ergaben: Schmp. 214-219°C. MS (AP+) m/z 360 (M+ + 1).
  • Beispiel 4
  • 3-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (5,0 g, 41 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (6,0 ml, 45 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von festem Kaliumcarbonat (17 g, 122 mmol). Die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Stickstoff für 19 Std. bei 57°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde unter Vakuum auf ~ 50 ml eingeengt und in Wasser (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Salzsäure (1 M) auf einen pH von 4 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit wässrigem Kupfersulfat (75 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das Öl wurde unter Vakuum getrocknet, wobei 9,3 g (99%ige Ausbeute) der Titelverbindung als gelbbraunes Öl erhalten wurden.
  • Beispiel 5
  • 3-13-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acrylsäure
  • Zu einer Lösung von 3-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]-benzaldehyd (9,18 g, 40,9 mmol) in Pyridin (70 ml) unter Stickstoff wurde Malonsäure (8,69 g, 81,9 mmol) zugegeben, gefolgt von Piperidin (4,13 ml, 40,9 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 3 Std. bei 85°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde zu einem Öl eingeengt und über Nacht unter Hochvakuum belassen, um das restliche Pyridin zu entfernen. Zu dem Öl wurde Eis (120 g) gegeben, und unter kräftigem Rühren wurde konzentrierte Salzsäure (13 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 × 65 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (60 ml) und Salzlösung (60 ml)gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde im Hochvakuum getrocknet, wobei 10,8 g (99%ige Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (br s, 1 H), 7,56 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7,28 (m, 3 H), 6,99 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H).
    1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, TFA-d) δ 9,98 (s, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 4,18 (t J = 5 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,46 (t, J= 5 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H).
  • Beispiel 6
  • 6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]-2H-isochinolin-1-on
  • Zu 3-{3-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acrylsäure (10,7 g, 40,4 mmol) wurden Thionylchlorid (60 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 15 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde getrocknet, eingeengt, und das erhaltene Öl wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) aufgenommen und tropfenweise während 15 min zu einer Lösung von Natriumazid (7,87 g, 121 mmol) in Wasser/Dioxan (28 ml, 1:1) bei 0°C gegeben. Die Suspension wurde 30 min bei 0°C gerührt, danach wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (75 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsvolumen, das Azid enthielt, wurde unter Vakuum eingeengt, Diphenylether (20 ml) wurde zugegeben, und das restliche Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt. Die Diphenylether-Lösung des Azids wurde tropfenweise während 20 min zu heißem Diphenylether (65 ml, 230°C) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 2 Std. unter Rückfluss (–260°C) erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren belassen. Hexan wurde zur Reaktionslösung zugegeben, und das Produkt fiel als schwarzes Öl aus. Das Öl wurde an Silicagel voradsorbiert und mittels Flashchromatographie (Lösemittelgradient: Methanol/Methylenchlorid, 2:98 → 4:96) gereinigt, wobei sich nach Einenge und Trocknen der entsprechenden Fraktionen 3,4 g (32%ige Ausbeute) der Titelverbindung als gelber Feststoff ergaben. MS (AP+) m/z 264 (M+ + 1).
  • Beispiel 7
  • 1-Chlor-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin
  • Phosphortrichlorid (60 ml) und 6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]-2H-isochinolin-1-on (3,38 g, 14,3 mmol) wurden unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Std. gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, bis 10 ml übrig blieben. Das erhaltene Öl wurde auf Eiswasser (80 ml) gegossen und für 1 Std. gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Silicagel voradsorbiert und mittel Flashchromatographie (Gradient: Hexan/Ethylacetat, 6:4 → 4:6) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet, wobei sich 1,24 g (30%ige Ausbeute) der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff ergaben. MS (AP+) m/z 282(M + 1)
  • Beispiel 8
  • 3-{6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin-1-yl)-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-5-carbonitriltrifluoracetat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (92 mg, 3,55 mmol, 95% Pulver) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde langsam über eine Kanüle zu einer Lösung von 2-Oxo-5-indolincarbonitril (292 mg, 1,85 mmol) in Tetrahydrofuran/N-Methylpyrrolidinon (15 ml, 2:1) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Chlor-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin (400 mg, 1,42 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Salzsäure (1 M) gequencht und unter Vakuum zu einer Aufschlämmung eingeengt. Die Aufschlämmung wurde mit Acetonitril (5 ml) verdünnt und mittels präg. RP-HPLC(C18-2''-Säule, Gradient: Acetonitril/Wasser; 20:80 → 0:100 + 0,1% TFA) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei sich 193 mg (27%ige Ausbeute) der Titelverbindung als ein orangefarbenes Trifluoracetat-Salz ergaben. MS (AP+) m/z 404 (M + 1).
  • Beispiel 9
  • 2-Hydroxy-3-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäuremethylester
  • Natrium-tert.-butoxid (40,3 mg, 0,42 mmol) und Methyl-2-oxo-5-indolincarboxylat (17,6 mg, 0,092 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (1 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre für 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin (0,1 ml, 0,84 M, entsprechend 14,3 mg, 0,084 mmol) in N-Methylpyrrolidinon wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Salzsäure (1 M) angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid verrieben, wobei 10 mg (36%ige Ausbeute) der Titelverbindung als bronzefarbener Feststoff erhalten wurden. MS (AP–) m/z 324 (M – 1).
  • Beispiel 10
  • 2-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Natrium-tert.-butoxid (48 mg, 0,5 mmol), Methyl-2-oxo-5-indolincarboxylat (21 mg, 0,11 mmol) und 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-Lösung (0,1 ml, 1 M in N-Methylpyrrolidinon, entsprechend 17 mg, 0,1 mmol; beschrieben in: Budesinsky Z., Roubinek F. Collect. Czech. Chem. Commun., 1964, 29, 2341) hergestellt. Das rohe Öl wurde an einer SCX-Säule, die mit Methanol vorgespült worden war, unter Verwendung von Ethylacetat, Methylenchlorid, Methylenchlorid/Methanol 1:1 und Methanol/Ammoniak (2 M, wässr.) als Elutionslösungsmittel gereinigt.
  • Das Produkt wurde mit Diethylether verrieben und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 7 mg (22%ige Ausbeute) der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. MS (AP+) m/z 324,1 (M + 1).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Unter einem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I als freie Base oder Salze davon umfasst, zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und anderen, nachstehend aufgeführten Zuständen bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die geeignet ist zur oralen Verabreichung, zum Beispiel als Tablette, Pille, Sirup, Pulver, Granulat oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intramaskulär oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung als Salbe, Pflaster oder Creme oder zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen.
  • Im Allgemeinen können die vorstehenden Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Geeignete tägliche Dosen der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung eines Säugers, einschließlich eines Menschen, sind etwa 0,01 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung und etwa 0,001 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung. Die übliche Tagesdosis der Wirkstoffe schwankt innerhalb eines breiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der zugehörigen Indikation, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, und kann von einem Arzt bestimmt werden.
  • Medizinische Verwendung
  • Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen als freie Base oder Salze davon zur Therapie verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Hemmung der Glykogensynthasekinase-3 (GSK3). Dementsprechend wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen verwendbar sind, die mit der Aktivität der Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängen, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine hemmende Wirkung auf die GSK3 bei Säugern, einschließlich Mensch, zu erzeugen, die einer solchen Vorbeugung und/oder Behandlung bedürfen. GSK-3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem und in anderen Geweben stark exprimiert. Folglich wird erwartet, dass erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen eignen, die mit der Glykogensynthasekinase-3 im zentralen und peripheren Nervensystem zusammenhängen. Insbesondere wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen und Alzheimer-Krankheit geeignet sind. Die mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus frontotemporaler Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenz-Zuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica besteht. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Bipolarerkrankung, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, Haarausfall und zur kontrazeptiven Medikation geeignet sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiter erwartet, dass sie für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergesslichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung und androgenetischer Alopezie geeignet sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfasst der Begriff "Therapie" auch "Vorbeugung", wenn nicht speziell anders angegeben. Die Begriffe "therapeutisch" und "zur Therapie" sollen dementsprechend verstanden werden.
  • Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und Zuständen, die mit Glykogensynthasekinase-3 in Verbindung stehen, sowie anderen vorstehend aufgeführten Zuständen bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie hier vorstehend definiert, an einen Säuger, einschließlich einen Menschen, der einer solchen Vorbeugung und/oder Behandlung bedarf.
  • Nicht-medizinische Verwendung
  • Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel I als freie Base oder Salze davon als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von In-vitro- und In-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren einer mit GSK3 zusammenhängenden Aktivität in Labortieren, wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Forschung nach neuen Therapeutika geeignet.
  • Pharmakologie
  • Bestimmung der ATP-Konkurrenz im Scintillation-Proximity-GSK3β-Assay
  • GSK3β-Scintillation-Proximity-Assay
  • Die Konkurrenzexperimente wurden in Doppelansätzen mit 10 verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in Mikrotiterplatten mit durchsichtigem Boden (Wallac, Finnland) durchgeführt. Ein biotinyliertes Peptidsubstrat, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), wurde in einer Endkonzentration von 1 μM in einen Assaypuffer gegeben, der 1 mU rekombinante humane GSK3β (Universität Dundee, GB), 12 mM Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% p-Mercaptoethanol, 0,004% Brij 35 (ein natürliches Detergenz), 0,5% Glycerin und 0,5 μg BSA/25 μl enthielt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 0,04 μCi [γ-33P]ATP (Amersham, GB) und unmarkiertem ATP in einer Endkonzentration von 1 μM und einem Assayvolumen von 25μl gestartet. Nach einer 20-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Umsetzungen jeweils durch Zugabe von 25 μl Stopplösung beendet, die 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0,1% Triton X-100 und 0,25 mg mit Streptavidin beschichtete Scintillation-Proximity-Assay-(SPA-) Kugeln (Amersham, GB) enthielt. Nach 6 Stunden wurde die Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) bestimmt. Die Hemmkurven wurden mittels nichtlinearer Regression unter Verwendung von GraphPad Prism, USA, ausgewertet. Der Km-Wert von ATP für GSK3β, der zur Berechnung der Hemmkonstanten (Ki) der verschiedenen Verbindungen verwendet wurde, betrug 20 μM.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
    • ATP
    Adenosintriphosphat
    BSA
    Rinderserumalbumin
    EDTA
    Ethylendiamintetraessigsäure
    GSK3
    Glykogensynthasekinase 3
    MOPS
    Morpholinpropansulfonsäure
    SPA
    Scintillation Proximity Assay
  • Ergebnisse
  • Übliche Ki-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10000 nM. Weitere Werte für Ki liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1000 nM. Weitere Werte für Ki sind im Bereich von etwa 0,001 nM bis etwa 300 nM.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00340001
    worin: Y CH ist, wenn P ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer, gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der Atome enthält, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind; Y N ist, wenn P ein 5-gliedriger aromatischer oder 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der Atome enthält, die unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählt sind; R1 Wasserstoff ist; R2 Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl) carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di (C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino oder eine Gruppe R4X1 ist, worin X1 eine direkte Bindung, C2-4-Alkanoyl, CONR5R6, SO2NR7R8 oder SO2R9 (worin R5 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-2-Alkyl sind und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig C1-4-Alkyl sind und worin R4 an R6, R8 oder R9 gebunden ist) ist; und R4 Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 ist, worin X2 O, CH2, S, SO, SO2, NR11CO, CONR12, SO2NR13, NR14SO2 oder NR15 ist (wobei R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind), oder X2 eine direkte Bindung ist; und R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig aus Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählt sind; 2) C1-5-AlkylX3COR16 (worin X3 O oder NR17 ist (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl ist) und R16 C1-3-Alkyl, NR18R19 oder OR20 ist (worin R18, R19 und R20 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind)); 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O, S, SO, SO2, OCO, NR22CO, CONR23, SO2NR24, NR25SO2 oder NR26 ist (worin R22, R23, R24, R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R21 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Ox0, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind); 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 jeweils unabhängig O, S, SO, SO2, NR28CO, CONR29, SO2NR30, NR31SO2 oder NR32 sind (worin R28, R29, R30, R31 und R32 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist); 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind); 6) C2-5-AlkenylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist); 7) C2-5-AlkinylR33 (worin R33 wie hier vorstehend definiert ist); 8) R34 (worin R34 eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die Pyridon-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind)); 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist); 10) C2-5-AlkenylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist); 11) C2-5-AlkinylR34 (worin R34 wie hier vorstehend definiert ist); 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 O, S, SO, SO2, NR39CO, CONR40, SO2NR41, NR42SO2 oder NR43 ist (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); 13) C2-5-AlkenylX8R34 (worin X8 O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 ist (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); 14) C2-5-AlkinylX9R34 (worin X9 O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 ist (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); und 15) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR34 (worin X10 O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 ist (worin R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind) und R34 wie hier vorstehend definiert ist); 16) R33 (wobei R33 wie hier vorstehend definiert ist); und 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 und R33 wie hier vorstehend definiert sind)); n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; als freie Base oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 C1-3-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe R4X1 ist, worin X1 CONR5R6 ist (worin R5 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist und R6 C1-4-Alkyl ist und worin R4 an R6 gebunden ist); und n 0, 1 oder 2 ist.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R3 R10X2 Ist, worin X2 O ist; und R10 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl; 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 O oder NR26 ist (worin R21 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind)); 4) C1-5-AlkylX5C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 O sind und R27 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist); 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus 0, S und N ausgewählt sind); 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, CONR35R36 und NR37COR38 ausgewählt sind (worin R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl sind); 17) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR33 (worin X10 O ist und R33 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind); m 0, 1 oder 2 ist.
  4. Verbindung, die Folgende ist: 3-[6-(2-Methoxyethoxy)isochinolin-1-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril, 3-{6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril, 2-Hydroxy-3-thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäuremethylester und 2-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäuremethylester als freie Base oder ein Salz davon und 3-{6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]isochinolin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitriltrifluoracetat.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von demenzverwandten Erkrankungen oder Alzheimer-Krankheit.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von demenzverwandten Erkrankungen oder Alzheimer-Krankheit.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die. demenzverwandten Erkrankungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus frontotemporaler Erkrankung des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, Erkrankungen mit assoziierten Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles), Prädemenz-Zuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica ausgewählt sind.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Bipolarerkrankung, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, Haarverlust und kontrazeptiver Medikation.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitive Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergesslichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung und androgenetischer Alopezie.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der Formel VI, worin L2 eine Abgangsgruppe ist und worin P, Y, R3 und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII, worin R1, R2 und m wie in der allgemeinen Formel I definiert sind,
    Figure 00410001
    in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von +10 bis +1500C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base.
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