DE60220055T2 - 4-(4-methoxybenzyl)-n'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)harnstoff und dessen verwendung bei der behandlung von mit glycogensynthasekinase-3 (gsk3) assoziierten leiden - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel I als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze davon, pharmazeutische Formulierungen, welche die Verbindung enthalten, und die Verwendung der wirksamen Verbindung in der Therapie. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I zur therapeutischen Verwendung, insbesondere einer Verbindung, die sich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen, die mit der Glykogensynthasekinase-3 (GSK3) zusammenhängen, bei Säugern, einschließlich Mensch, eignet. Insbesondere einer Verbindung der Formel I, die eine selektive Hemmung der GSK-3 zeigt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) ist eine Serin/-Threonin-Kinase, die aus zwei Isoformen (α und β) besteht, die von getrennten Genen codiert werden, aber innerhalb der katalytischen Domäne hoch homolog sind. GSK3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem stark exprimiert. GSK3 phosphoryliert mehrere Substrate, einschließlich tau, β-Catenin, Glykogensynthase, Pyruvatdehydrogenase und den Elongationsinitiationsfaktor 2b (eIF2b). Insulin und Wachstumsfaktoren aktivieren Proteinkinase B, die GSK3 am Serinrest 9 phosphoryliert und sie inaktiviert.
  • Demenzen der Alzheimer-Krankheit (AD) und Tauopathien
  • AD ist durch kognitive Abnahme, cholinerge Dysfunktion und neuronalen Tod, Neurofibrillenbündel (neurofibrillary tangles) und Drusen, die aus β-Amyloid-Ablagerungen bestehen, gekennzeichnet. Die Abfolge dieser Ereignisse bei AD ist ungeklärt, es wird aber angenommen, dass sie zusammenhängen. Glykogensynthasekinase 3β (GSK3β) oder Tau- (τ-) phosphorylierende Kinase phosphoryliert selektiv das Mikrotubulus-assoziierte Protein τ in Neuronen an Stellen, die in AD-Gehirnen hyperphosphory-liert sind.
  • Hyperphosphoryliertes Protein τ besitzt eine geringere Affinität für Mikrotubuli und reichert sich in Form gepaarter helikaler Filamente an, welche die Hauptbestandteile sind, die Neurofibrillenbündel und Neuropilfäden in AD-Gehirnen ausmachen. Dies führt zu einer Depolymerisation von Mikrotubuli, was Absterben von Axonen und Neuritendystrophie zur Folge hat. Neurofibrillenbündel findet man durchwegs bei Erkrankungen, wie AD, amyotropher Lateralsklerose, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, kortikobasaler Degeneration, Dementia Pugilistica und Kopftrauma, Down-Syndrom, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Niemann-Pick-Krankheit und Pick-Krankheit. Zugabe von β-Amyloid zu primären Hippocampuskulturen führt zu einer Hyperphosphorylierung von τ und einem Zustand ähnlich der gepaarten helikalen Filamente über die Induktion der GSK3β-Aktivität, gefolgt von Unterbrechung des axonalen Transports und von neuronalem Tod (Imahori und Uchida, J. Biochem. 121:179-188, 1997). GSK3β markiert vorzugsweise Neurofibrillenbündel, und es wurde gezeigt, dass sie in AD-Gehirnen in Vor-Bündel-Neuronen aktiv ist. In Hirngewebe von AD-Patienten sind außerdem die GSK3-Proteinspiegel um 50% erhöht. Zudem phosphoryliert GSK3β die Pyruvatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym beim Glykolyseweg, und verhindert die Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). Acetyl-CoA ist entscheidend für die Synthese von Acetylcholin, einem Neurotransmitter mit kognitiven Funktionen. Folglich kann eine Hemmung der GSK3β vorteilhafte Wirkungen beim Fortschreiten sowie bei den kognitiven Mängeln in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit und anderen vorstehend erwähnten Erkrankungen haben.
  • Chronische und akute neurodegenerative Erkrankungen
  • Es hat sich gezeigt, dass ein wachstumsfaktorvermittelte Aktivierung des PI3K/Akt-Weges eine Schlüsselrolle beim neuronalen Überleben spielt. Die Aktivierung dieses Weges führt zu einer Hemmung der GSK3β. Neuere Untersuchungen (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) weisen darauf hin, dass die GSK3β-Aktivität in zellulären und Tiermodellen der Neurodegeneration, wie zerebraler Ischämie, oder nach Verarmung an Wachstumsfaktor erhöht ist. Zum Beispiel war die Phosphorylierung von aktiven Zentren in Neuronen erhöht, die anfällig für Apoptose sind, eine Art des Zelltods, von dem allgemein angenommen wird, dass er bei chronischen und akuten degenerativen Erkrankungen auftritt, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und HIV-Demenz, ischämischem Schlaganfall und Kopftrauma. Lithium war bei der Hemmung der Apoptose in Zellen und im Gehirn in Dosierungen neuroprotektiv, die zu einer Hemmung der GSK3β führen. Folglich könnten GSK3β-Inhibitoren zur Abschwächung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein.
  • Bipolarstörungen (BD)
  • Bipolarstörungen sind durch manische und depressive Episoden gekennzeichnet. Lithium wird aufgrund seiner die Stimmung stabilisierenden Wirkungen zur Behandlung von BD verwendet. Der Nachteil von Lithium ist das schmale therapeutische Fenster und die Gefahr einer Überdosierung, die zu einer Lithiumintoxikation führen kann. Die kürzliche Entdeckung, dass Lithium GSK3 in therapeutischen Konzentrationen hemmt, hat die Möglichkeit eröffnet, dass dieses Enzym ein Schlüsselziel der Lithiumwirkung im Gehirn darstellt (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein und Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Die Hemmung der GSK3β kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von BD- als auch bei AD-Patienten sein, die an affektiven Störungen leiden.
  • Schizophrenie
  • GSK3 ist, insbesondere während der neuronalen Entwicklung, an Signalübertragungskaskaden mehrerer zellulärer Prozesse beteiligt. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry Mai 2000; 157(5):831-3) entdeckten, dass die GSK3β-Spiegel bei schizophrenen Patienten um 41% niedriger als bei Vergleichsindividuen waren. Diese Studie deutet darauf hin, dass an der Schizophrenie eine Nervenentwicklungspathologie beteiligt ist und dass eine anomale GSK3-Regulation bei der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Ferner wurde über geringere β-Catenin-Spiegel bei Patienten mit Schizophrenie berichtet (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
  • Diabetes
  • Insulin stimuliert die Glykogensynthese in den Skelettmuskeln über die Dephosphorylierung und somit die Aktivierung der Glykogensynthase. Unter Ruhebedingungen phosphoryliert und inaktiviert GSK3 die Glykogensynthase über Dephosphorylierung. GSK3 wird ferner in Muskeln von Patienten mit Diabetes Typ II überexprimiert (Nikoulina et al., Diabetes Feb. 2000; 49(2):263-71). Eine Hemmung der GSK3 erhöht die Aktivität der Glykogensynthase, wodurch die Spiegel an Glucose durch dessen Umwandlung in Glykogen gesenkt werden. Eine Hemmung der GSK3 kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von Diabetes Typ I und II sowie diabetischer Neuropathie sein.
  • Haarausfall
  • GSK3 phosphoryliert β-Catenin und baut es ab. β-Catenin ist ein Effektor des Keratonin-Syntheseweges. Eine Stabilisierung von β-Catenin kann zu einer Steigerung der Haarentwicklung führen. Mäuse, die aufgrund einer Mutation von Stellen, die von GSK3 phosphoryliert werden, ein stabilisiertes β-Catenin exprimieren, durchlaufen einen Prozess, der einer De novo-Haar-Morphogenese ähnelt (Gat et al., Cell 25. Nov. 1998; 95(5):605-14)). Die neuen Follikel bildeten Talgdrüsen und Hautpapillen, die gewöhnlich nur bei der Embryogenese entstehen. Folglich kann eine GSK3-Hemmung eine Behandlung für Kahlheit bieten.
  • Orale Kontrazeptiva
  • Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Juni 2000; 62(6):1647-54) berichteten, dass in beweglichen verglichen mit unbeweglichen Spermien viel GSK3 vorliegt. Immunzytochemie deckte auf, dass GSK3 im Flagellum und im vorderen Abschnitt des Spermienkopfes vorhanden ist. Diese Daten deuten darauf hin, dass GSK3 ein Schlüsselelement sein könnte, das einer Beweglichkeitsinitiation in der Epididymis und der Regulation der Funktion reifer Spermien zu Grunde liegt. Inhibitoren der GSK3 könnten als Kontrazeptiva für Männer geeignet sein.
  • WO 0026203 offenbart 2-Ureidothiazole als CDK-Inhibitoren, die sich zur Behandlung von Proliferationsstörungen und anderen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, eignen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einer Verbindung mit einer selektiven inhibierenden Wirkung auf GSK3 sowie mit guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00050001
    als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindung ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz, das ausreichend basisch ist, wie ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure oder ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz.
  • Die Verbindung der Formel I kann in Form eines Pro-Drug verabreicht werden, das im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Verbindung der Formel I abgebaut wird.
  • Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass die Verbindung der Formel I in der solvatisierten Form, wie der hydrierten Form, sowie in der unsolvatisierten Form vorliegen kann. Selbstverständlich umfasst die Erfindung all diese Formel.
  • Herstellungsverfahren
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I umfasst Folgendes:
    Figure 00060001
  • Das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von +70 bis +150°C.
  • Beispiel 1
  • N-(4-Methoxybenzyl)-N'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)harnstoff
  • Ein Gemisch von 2-Amino-5-nitrothiazol (0,89 g, 6,13 mmol) und 4-Methoxybenzylisocyanat (1 g, 6,13 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C für 15 Std. erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen, und es wurde zwischen Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei 2,5 g eines halbfesten Rohprodukts erhalten wurden. Das meiste des Materials wurde in Chloroform/Ethanol (98:2, etwa 15 ml) und Triethylamin (3 ml) gelöst, gefolgt von Filtration. Das gelöste Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von CHCl3/Ethanol, 95:5, als Elutionsmittel gereinigt, wobei 408 mg (22%ige Ausbeute) der Titelverbindung als gelblicher Feststoff erhalten wurden: Schmp. > 190°C (Zers.); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,64 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,25-7,23 (m, 3H), 6,92-6,89 (m, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164,42, 158,43, 153,48, 143,47, 140,80, 130,82, 128,72, 113,82, 55,08, 42,60; ESMS m/z 309 (M+ + 1)
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Unter einem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängenden Erkrankungen bereitgestellt.
  • Die Formulierung kann in einer Form vorliegen, die geeignet ist zur oralen Verabreichung, zum Beispiel als Tablette, Pille, Sirup, Pulver, Granulat oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung als Salbe, Pflaster oder Creme oder zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen. Im Allgemeinen können die vorstehenden Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger und Verdünnungsmittel hergestellt werden. Geeignete tägliche Dosen der Verbindung der Formel I bei der Behandlung eines Säugers, einschließlich Mensch, sind etwa 0,01 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung und etwa 0,001 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung. Die übliche Tagesdosis des Wirkstoffs schwankt innerhalb eines breiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der zugehörigen Indikation, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, und kann von einem Arzt bestimmt werden.
  • Medizinische Verwendung
  • Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass die erfindungsgemäße Verbindung als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Hemmung der Glykogensynthasekinase-3 (GSK3) gut geeignet ist. Dementsprechend wird erwartet, dass die erfindungsgemäße Verbindung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen verwendbar ist, die mit der Aktivität der Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängen, d.h. die Verbindung kann dazu verwendet werden, eine hemmende Wirkung auf die GSK3 bei Säugern, einschließlich Mensch, zu erzeugen, die einer solchen Vorbeugung und/oder Behandlung bedürfen.
  • GSK3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem und in anderen Geweben stark exprimiert. Folglich wird erwartet, dass die erfindungsgemäße Verbindung sich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen eignet, die mit der Glykogensynthasekinase-3 im zentralen und peripheren Nervensystem zusammenhängen. Insbesondere wird erwartet, dass die erfindungsgemäße Verbindung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von einem oder mehreren Zuständen geeignet ist, wie Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontotemporale Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, Erkrankungen, die mit Neurofibrillenbündel-Pathologien einhergehen, amyotrophe Lateralsklerose, kortikobasale Degeneration, Dementia Pugilistica, DownSyndrom, Chorea Huntington, postenzephalischer Parkinsonismus, progressive supranukleäre Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und andere chronische neurodegenerative Erkrankungen, Bipolarerkrankung, affektive Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitive Störungen, Diabetes Typ I und Typ II und diabetische Neuropathie, Haarausfall und zur kontrazeptiven Medikation.
  • Die für die therapeutische oder vorbeugende Behandlung einer bestimmten Erkrankung erforderliche Dosis variiert notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen, die mit GSK3 zusammenhängen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfasst der Begriff "Therapie" sowohl Behandlung als auch Vorbeugung, wenn nicht speziell anders angegeben. Die Begriffe "therapeutisch" und "zur Therapie" sollten dementsprechend verstanden werden.
  • Nicht-medizinische Verwendung
  • Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der Therapie ist die Verbindung der Formel I als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon auch als pharmakologisches Werkzeug bei der Entwicklung und Standardisierung von In-vitro- und In-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der GSK3 in Labortieren, wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Forschung nach neuen Therapeutika geeignet.
  • Pharmakologie
  • Bestimmung der ATP-Konkurrenz im Scintillation-Proxy-GSK3β-Assay GSK3β-Scintillation-Proximity-Assay
  • Die Konkurrenzexperimente wurden in Doppelansätzen mit 10 verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren in Mikrotiterplatten mit durchsichtigem Boden (Wallac, Finnland) durchgeführt. Ein biotinyliertes Peptidsubstrat, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), wurde in einer Endkonzentration von 1 μM in einen Assaypuffer gegeben, der 1 mU rekombinante humane GSK3β (Universität Dundee, GB), 12 mM Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% β-Mercaptoethanol, 0,004% Brij 35 (einen Phosphataseinhibitor), 0,5% Glycerin und 0,5 μg BSA/25 μl enthielt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 0,04 μCi [γ-33P]ATP (Amersham, GB) und unmarkiertem ATP in einer Endkonzentration von 1 μM und einem Assayvolumen von 25 μl gestartet. Nach einer 20-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Umsetzungen jeweils durch Zugabe von 25 μl Stopplösung beendet, die 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0,1% Triton X-100 und 0,25 mg mit Streptavidin beschichtete Scintillation-Proximity-Assay-(SPA-) Kugeln (Amersham, GB) enthielt. Nach 6 Stunden wurde die Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) bestimmt. Die Hemmkurven wurden mittels nicht-linearer Regression unter Verwendung von GraphPad Prism, USA, ausgewertet. Der Km-Wert von ATP für GSK3β, der zur Berechnung der Hemmkonstanten (Ki) der verschiedenen Verbindungen verwendet wurde, betrug 20 μM.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
    • MOPS
    Morpholinpropansulfonsäure
    EDTA
    Ethylendiamintetraessigsäure
    BSA
    Rinderserumalbumin
    ATP
    Adenosintriphosphat
    SPA
    Scintillation Proximity Assay
    GSK3
    Glykogensynthasekinase 3
  • Ergebnisse
  • Der Ki-Wert für die erfindungsgemäße Verbindung beträgt 96 nM.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00110001
    als freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von einer oder mehreren Zuständen, wie Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontotemporale Demenz vom Parkinson-Typ, Parkinson-Demenz-Komplex von Guam, HIV-Demenz, Erkrankungen mit assoziierten Neurofibrillenbündel-Pathologien, amyotrophe Lateralsklerose, kortikobasale Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, Chorea Huntington, postenzephalitischer Parkinsonismus, progressive supranukleäre Lähmung, Morbus Pick, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und andere chronische neurodegenerative Krankheiten, Bipolar-Krankheit, affektive Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitive Störungen, Diabetes vom Typ I und II, Diabetes-Neuropathie, Haarausfall und kontrazeptive Medikation.
  4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Zustand Demenz oder Alzheimer-Krankheit ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Therapie.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von einem oder mehreren Zuständen, wie Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontotemporale Demenz vom Parkinson-Typ, Parkinson-Demenz-Komplex von Guam, HIV-Demenz, Erkrankungen mit assoziierten Neurofibrillenbündel-Pathologien, amyotrophe Lateralsklerose, kortikobasale Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, Chorea Huntington, postenzephalitischer Parkinsonismus, progressive supranukleäre Lähmung, Morbus Pick, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und andere chronische neurodegenerative Krankheiten, Bipolar-Krankheit, affektive Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitive Störungen, Diabetes vom Typ I und II, Diabetes-Neuropathie, Haarausfall und kontrazeptive Medikation.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Demenz oder Alzheimer-Krankheit.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung von einem oder mehreren Zuständen, wie Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontotemporale Demenz vom Parkinson-Typ, Parkinson-Demenz-Komplex von Guam, HIV-Demenz, Erkrankungen mit assoziierten Neurofibrillenbündel-Pathologien, amyotrophe Lateralsklerose, kortikobasale Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, Chorea Huntington, postenzephalitischer Parkinsonismus, progressive supranukleäre Lähmung, Morbus Pick, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und andere chronische neurodegenerative Krankheiten, Bipolar-Krankheit, affektive Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitive Störungen, Diabetes vom Typ I und II, Diabetes-Neuropathie, Haarausfall und kontrazeptive Medikation.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Zustand Demenz oder Alzheimer-Krankheit ist.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III.
    Figure 00130001
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