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" Arzneipräparate m.it antidepressiver Wirkung " Priorität 11. August
1972, Belgien, Nr. 120 925 noch nicht bekannt, V.St.A., Nr. noch nicht bekannt Die
Erfindung betrifft Arzneipräparate mit antidepressiver Wirkung, die aus d-, 1- oder
dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol oder ihren Salzen mit Säuren
sowie aus üblichen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen
bestehen.
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2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol weist die folgende
Formel auf
Diese Verbindung kann auf Grund ihres asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das die Phenylgruppe
trägt, in racemischer Form bzw. in Form der aufgespaltenen 1 und d-Enantiomorphen
vorlic- #
gen.
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Salze der Verbindungen der Formel I können sich von anorganischen
oder organischen spuren ableiten. Es werden solche Säuren verwendet, die in den
angewendeten Dosen fiir Tiere oder Menschen nicht toxisch sind. Beispiele für anorganische
Sauren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure.
Bevorzugt ist das mit Salzsäure gebildete Salz. Beispiele für organische Säuren
sind Fumarsäure, Benzoesäure, Essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Cyclohexylsulfaminsäure,
Benzolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Gallussäure, Citronensäure, Salicylsäure
und Phthalsäure. Die Salze mit Säuren lassen sich durch Umsetzung der freien Base
der Formel I mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren herstellen.
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Aus der US-PS 3 274 209 ist 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo y,
1-bDthiazol als Antiwurmmittel bekannt. Die racemische Form wird als "Tetramisol",
das 1-Isomere als "Levamisol" und das d--Isomere als "Dextro-tetramisol" bezeichnet.
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Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß dl-, d- und 1-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol
und ihre Salze mit Säuren eine antidepressive ;.rirkung aufweisen. Die Wirkungsweise
der erfindungsgemäßen Arzneistoffe ist nicht bekannt, Es scheint aber, daß ihre
antidepressive Wirkung auf eine Beeinflussung des Zentralnervensystems zuriickzuführen
ist, wobei die Stimmung slage durch Beiseitigung des depresiven Zustandes verbessert
wird. Die Arzneistoffe der Erfindung entfalten ihre @antidepressive ?irkung bei
Versuchstieren und beim Menschen.
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Deshalp eignen s.ie sich als Therapeutika zur Behandlung von Menschen
und Tieren mit Depressionszuständen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneipräparate
ruft bei depressiven Patienten eine signifikante Besserung der Stimmungs lage und
ein Gefühl des Wohlbefindens hervor.
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Überraschenderweise weist das d-Isomere der Verbindung 1 eine stärkere
antidepressive wirkung als das l-Isomere auf. Demgemäß sind Arzneipraparate, die
das d-Isomere enthalten, bevorzugt.
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Zur Behandlung von depressiven Zuständen bei Säugetieren und ins besondeie
bei Menschen wird eine wirksame Menge von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol
oder eines entsprechen den therapeutisch aktiven, nicht toxischen Salzes intern
verabfolgt. Vorzugsweise wird der Wirkstoff mit einem pharmakologisch verträglichen
Trägerstoff gründlich vermischt, um die Verabfol gung und Dosierung zu erleichtern.
Die Einheitsdosen enthalten eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so gewählt
ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem Trägerstoff
erreicht wird. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit beträgt ctwa 5 bis 500 mg und
vorzugsweise etwa 5 bis 250 mg. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
werden die Arzneistoffe an Erwachsene in einer Dosis von etwa 50 bis 500 mg täglich,
bezogen auf das Gewicht der freie Base, verabfolgt.
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Die Arzueipräparate der Erfindung werden vorzugsweise oral, re'£r
tal clder parenteral verabfolgt. Oral verabreichbare ArzneiF präparate, wie Suspensionen,
Sirups, Elixiere und Lösungen können als Trägerstoff beispielsweise Wasser, Clykole,
Öle oder @@- @
kohle ehthalten. Feste Arzneipräparate, wie Pulver,
Pillen, Kapseln oder Tabletten, enthalten beispielsweise Stärke, Zucker, Kaolin,
Gleitmittel, Bindemittel und/oder Sprengmittel. Tabletten und Kapseln sind wegen
ihrer leichten Verabreichbarkeit als orale Präparate besonders bevorzug-t. Parenteral
verabreichbare Präparate enthalten als Trägerstoff im allgemeinen steriles Was ser
und gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile, beispielsweise zur Verbesserung der
Löslichkeit. Injektionslösungen enthalten als Trägerstoff beispielsweise Kochsalzlösung,
Glucoselösung oder Gemische aus Kochsalz- und Glucoselösungen. Injizierbare Suspensionen
lassen sich aus geeigne-ten flüssigen Trägerstoffen und Suspendiermitteln herstellen.
Bei der Herstellung von wäßri gen Präparaten sind Salze mit Säuren auf Grund ihrer
erhöhten Wasserlöslichkeit bevorzugt.
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Vorzugsweise werden die-Arzneipräparate der Erfindung zu Einzel dosen
konfektioniert. Beispiele für geeignete Verabreichungsformen für diese Einzeldosen
sind Tabletten (einschließlich eingekerbter oder überzogener Tabletten) Kapseln,
Pillen, Pulvertüten, Oblaten, oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen.
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Im folgenden wird die Herstellung von verschiedenen Arzneipräpa raten
erläutert.
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Kapseln Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 000 Hartgelatinckapseln,
die jeweils 25 mg dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-ph [2,1-b]thiazol-hydrochlorid als Wirkstoff
enthalten, hergestellt:
g Wirkstoff 250 Lactose 750 Stärke 250 Talcum
250 Calciumstearat 10 Die vorgenannten Bestandteile werden gleichmäßig vermischt
und in zweiteilige IIartgelatinekapseln gefüllt.
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Tabletten: Die folgenden Bestandteile werden zu 5000 Tabletten, die
jeweils 10 mg d-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid als
Wirkstoff enthalten verarbeitet: Wirkstoff 50 Stärke 75 dibasisches Calciumphosphat,
wasserhaltig 500 Calciumstearat 2,5 Die feingepulverten Bestandteile werden gründlich
vermischt und mit lOprozentiger Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet
und zu Tabletten verpreßt. Dabei dient die Stärke als Sprengmittel und das Calciumstearat
als Gleitmi-ttel.
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Suspension zur oralen Verabfolgung: verabreichbaren Aus den folgenden
Bestandteilen werden 5 Liter einer oral 1 Suspension hergestellt, die pro 5 ml (Teelöffel)
25 mg dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1- thiazol als Wirkstoff enthält
Wirkstoff
25,0 Saccharose 300,0 Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,5 Bentonit 22,5 Mydroxybenzoesäuremethylester
7,5 Hydroxybenzoesäurepropylester 1 , 5 Antischaummittel (Antifoam A.F. Emulsion)
0,15 Propylenglykol 52,0 FD & C Yellow Nr. 5 0,1 Natriumcyclamat 50,0.
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Saccharin, Natriumsalz 5,0 Orangenaroma 7,5 filtriertes, gereinigtes
Wasser ad 5 Liter Die Lösung der Hydroxybenzoesäureester im Propylenglykol-wird
zu einer Lösung des Natriumcyclamats, des Natriurnsalzes von Saccharin und der Saccharose
in der halben Wassermenge gegeben.
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Der Bentonit wird in heißem Wasser (etwa 850C) suspendiert und 60
Minuten gerührt. Anschließend wird die Bentonitlösung zu der vorgenannten Lösung
gegeben. Das Sulfosuccinat wird in etwas Wasser gelöst und der Wirkstoff in der
erhaltenen Lösung suspendiert. Sodann wird das Antischaummittel, das mit einer möglichst
geringen Wassermenge zu einer Lotion verdünnt ist, zugesetzt, und das erhaltene
Gemisch wird gründlich vermischt. Die Wirkstoffsuspension wird sodann zum vorstehenden
Gemisch gegeben und gründlich vermischt. Das FD & C Yellow Nr. 5 wird in einer
geringen Menge Wasser gelöst, und das mit der nötigen Menge Wasser versetzte Orangenaroma
zugegeben. .Sodann wird bis zum Erreichen eines homogenen Gemisches gerührt. Schließlich
wird das Gemisch durch eine Kolloidmühle gegeben und in geeignete Behälter gefüllt.
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Injizierbare Suspensionen: Aus den folgenden Bestandteilen erhält
man 1 Liter einer parenteral verabreichbaren Suspension, die pro 1 ml 5 mg dl-,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol
als Wirkstoff enthält.
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Wirkstoff 5,0 Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-monooleat 2,0 (iolysorbat
8,0) Natriumchlorid 9,0 Natriumcarboxymethylcellulose 10,0 Hydroxybenzoesäuremethylester
1,8 Hydroxybenzoes^-urepropylester 0,2 Wasser zur Injektion (United States Pharmacoperia)
ad 1 Liter Die Hydroxybenzoesäureester, das Natriumchlorid und die Carboxyrnethyleellulose
werden in der halben Wassermenge auf 95°C bis zum Erhalt einer klare Lösung erwärmt.
Anschließend wird abfiltriert und autoklavisiert. Das Polysorbat wird in einem Drittel
der Wassermenge gelöst, auch diese Lösung wird filtriert und autoklavisiert. Sodann
wird die zweite Lösung mit dem sterilen Wirkstoff versetzt und durch eine sterile
Kolloidmühle gegeben. Die erhaltene Suspension wird mit der ersten Lösung unter
gleichmäßigem Rühren versetzt. Anschließend wird die nötige Menge Wasser zugesetzt,
gerührt und in steile Ampullen abgefüllt.
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Suppositorien: Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 Suppositorien,
die jeweils 200 mg d-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid
enthalten, hergestellt.
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g Wirkstoff (gepulvert) 2,0 Kakaobutter 20,0 Die Kakaobutter wird
z o zerkleineert; oder zermahlen. Der Wirkstoff wird pulverisiert und in einem Mörser
auf die Kakaobutter gegeben. Sodann wird mit einem Spatel gründlich vermischt. Das
Gemisch wird mittels eines Pistills solange verrieben, bis eine formbare Masse entsteht.
Diese wird zerschnitten und zu Suppositorien verarbeitet.
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Ka@seln: Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 000 Hartgelatinekapseln,
die jeweils 50 mg 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b] thiazol oder das entsprechende
Hydrochlorid als Wirkstoff enthalten, hergestellt. Die Bestandteile werden gründlich
miteinander vermischt und in zweiteilige Gelatinekapseln gefüllt.
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Wirkstoff 500 Lactose 500 Talcum 150 Stärke 150 Calciumstearat 10
Tabletten: Aus den folgenden Bestandteilen werden 5000 Tabletten hergestellt, die
jeweils 50 mg 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo
7;?, 1-b/thi.azol
oder ein entsprechendes Salz als Wirkstoff enthalten. Die Bestandteile werden in
Form von feinen Pulvern vermischt und mit 1 Oprozentiger Stärkepaste granuliert.
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Das Granulat wird getrocknet @ und zu Tabletten verpreßt.
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g Wirkstoff 250 Stärke 75 dibasisches Calciumphosphat 325 (wasserhaltig)
Calciumsteart 3, Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Durch subkutane Verabreichung von 10 )mg/kg Benzochinolizin,
einer tetrabenazinähnlichen Verbindung, werden bei Mäusen die Symptome von Augenlidlähmung
(Ptosis), Sedation, Miosis und Hypothermie hervorgerufen. Bekanntlich wirken Antidepressi@
als Antagonisten dieser Symptome. 1 5 Minuten vor der Verabreichung des ; Benzochinolizins
werden die auf ihre ; antidepressive Wirkung zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt.Jeweils
15, 30 ?und 60 Minuten nach der @ Benzochinolizinverabreichung werden die vorgenannten
Symptome beobachtet und mit den Symptomen von nicht mit den Testverbindungen behandelten
Tieren verglichen.
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In Tabelle I finden sich die Ergebnisse für verschiedene Dosen von
Imipramin und Tranylcypromin, zwei bekannten Antidepressiva, und dem erfindungsgemiß
verwendeten dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6 phenylimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid (Tetramisol).
Die verschiedenen, subcutan verabreichten Dosen sind in der Tabelle in # mg/kg Körpergewicht
angegeben. Aus den Ergebnissen geht hervor,
daß Tetramisol eine
ähnliche Wirkung wie Imipramin auf die durch Benzochinolizin induzierten Symptome
hat. Bei einer Dosis von 10 mg/kg s. c. wirkt Tetramisol antagonistisch gegen Ptosis
und Hypothermie. Bei einer Dosis von 40 mg/kg wird die sedative Wirkung umgekehrt.
Tetramisol zeigt keine Wirkung auf die Niosis. Die Angaben in Tabelle I beziehen
sich auf die in den vorerwähnten Zeitabständen von 15, 30 bzw. 60 Minuten fest gestellten
maximalen Wirkungen.
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Tabelle I
| Dos is, Tetramisol Imipramin Tranylcypromin |
| mg/kg PP SE MI HY PP SE MI HY PP SE MI HY |
| 0, 31 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 0, 63 0 0 0 0 0 0 0 0 + + 0 0 0 |
| 1, 25 0 0 0 0 + + 0 0 0 + + 0 0 0 |
| 2, 50 0 0 0 0 + + 0 + 0 + + + + + + + |
| 5, 00 0 0 0 0 + + 0 + + + + + + + + + + |
| 1@ ,0 + + 0 0 + +++ 0 + + + + + + + + + + + + + |
| 20 ,0 + + 0 0 + + + 0 + + + + + + + + + + + + |
| 40.,0 + + + + 0 + + + - + + + + + + + + + + + + + + |
PP = Augenlidlähmung (Ptosis) SE = Sedation MI = Miosis
| HY = Hypothermie |
| O keine Wirkung |
| + leichte Wirkung |
| ++ starke Wirkung # statistischer Antagonismus |
| +++ sehr starke Wirkung |
Beispiel 2 Gleichzeitig mit der intravenösen Verabreichung von
5 mg/kg Amphetamin, das Symptome, wie Stereotypie, Erregung und Glotzan äugigkeit
hervorruft, werden @Ratten auf subcutanem Wege verschiedene Dosen von Tetramisol,
Imipramin bzw. Tranylcypromin verabfolgt. 5 Minuten bzw. 5 Stunden nach der Verabfolgung
von Amphetamin und des Antidepressivums werden die vorgenannten Symptome untersucht.
Das verlängerte Auftreten dieser Symptome im Vergleich zu Kontrolltieren, die nur
mit Amphetamin und nicht mit den Antidepressiva behandelt wurden, wird festgehalten.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II. Die Daten beziehen sich auf die nach 5
Minuten bzw. 300 Minuten beobachteten maximalen Wirkungen.
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Tabelle II
| Tetramisol , Imipramin Tranylcypromin |
| Dos is, |
| mg/kg ST AG EX ST AG EX ST AG EX |
| 0,31 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 0,63 0- 0 0 0 0 (+) o 0 0, 0 |
| 1,25 0 0 0 + 0 (+) 0 - (+) |
| 2,50 + + 0 ++ + ++ + + (+) |
| 5,00 + + 0 ++ + ++ toxisch |
| 10,0 + ++ 0 ++ + ++ " " " |
| 20,0 + + (+) ++ + - " " " |
ST = Stereotypie AG = Erregung EX = Glotzäugigkeit 0 : kein verlingertes Bestehen
der Symptome + : mäßige Verlängerung ++ : deutliche Verlängerung.
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Aus den Ergebnissen läßt sich schließen, daß die Wirkung von Tetramisol
auf bestimmte Symptome ähnlich wie die Wirkung von Imipramin ist. Die Daten zeigen,
daß bei einer subcutanen Verabfolgtrng von 2,5 mg oder mehr pro kg Körpergewicht
von Tetramisol an Ratten, die durch Amphetamin (5 mg/kg i.v.) induzierte Stereotypie
bzw. Erregung verlängert wird.
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Selbststimulationstests an Ratten mit in das mediale Vorderhirnbündel
implantierten Elektroden zeigen, daß Tetramisol in Dosen von 10 bzw. 20 mg/kg die
Reaktion bei Stimulation mit niedrigen Frequenzen (20 pps) erhöht. Das gleiche Ergebnis
wird bei Verabfolgung von Amphetamin erhalten.
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Beispiel 7 Man verfährt. wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß
man 15 Minuten vor der Verabreichung von Benzochinolizin (10 mg/kg s.c.) den Mäusen
Dextro-tetramisol oder Levamisol subcutan in den in Tabelle III angegebenen Dosen
verabfolg-t. Aus Tabelle III geht hervor, daß die d-Form in ihren an-tidepressiven
Eigenschaften der l-Form überlegen ist.
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Tabelle III
| Dextro-tetramisol Levarnisol |
| Dos is, |
| mg/kg PP SE MI HY PP SE MI HY |
| 1,25 0 0 0 0 |
| 2t5 . + O 0 0 |
| 5 + 0 0 + 0 0 0 0 |
| 10 ++ O 0 + O. O O + |
| 20 ++ O .+ + ++ O 0 0 |
| 40 +4 ++ 0 + ++ 0 0 0 |
Beispiel 4 Die antidepressive Wirkung von Levamisol läßt sich
auch bei klinischen Versuchen am Menschen, insbesondere bei Patienten mit depressiven
Störungen feststellen. Der Grad der Depression wird nach der Hamilton-Skala (vg1.
J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., Bd. 23 (1960), S. 56) bewertet, wie aus Tabelle
IV hervorgeht.
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Das Konzentrationsvermögen wird nach dem dynamischen Konzentrationstest
gemäß Grünbaum (vgl. Rutten, J.W. H.M., Attentiviteit als Psychodiagnosticum, Swets
and Zeitlinger, Amsterdam, 1964) bewertet, bei dem der Patient willkürlich vorgelege
Zahlen in aufsteigender oder absteigender Reihenfolge ordnen rnuß.
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Die Reaktionszeit wird dadurch gemessen, daß man den Patienten veranlaßt,
auf ein Lichtsignal hin einen Schltissel einzustekken.
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Levamisol s HCl (50 mg/Tablette, dreimal täglich) ruft keine nennenswerte
Wirkung auf das Konzentrationsvermögen hervor.
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Die Durchschnittszeit zur Ausführung des Grünbaurnl-Testes beträgt
vor der Behandlung 8,96 Sekunden und während der Behandlung 8,12 Sekunden. Auch
die Reaktionszeit wird nicht signifikant beeinflußt. Die durchschnittliche Reaktionszeit
beträgt vor der Behandlung 500,4 Millisekunden und während der Behandlung 423,3
Millisekunden. Jedoch wird gemäß der Hamilton-Skala innerhalb von 2Wochen eine deutliche
und nach 4 Wochen eine noch ausgeprägtere Besserung der Depression festgestellt.
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Für Bewachsene beträgt die Minimaldosis für Levamisol 50 mg täglich
und die Maximaldosis 500 mg. Die Verbindung wird vorzugsweise in Form von Kapseln
oder Tabletten verabfolgt. Im allgemeinen wird Dextro-tetramisol dem Menschen in
der halben Dosis von Levamisol verabreicht. Beispielsweise kann 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol
oder ein entsprechendes Salz Ervjachsenen dreimal täglich in einer Dosis von je
50 mg bei Verwendung des l-Isomeren und in einer Dosis von je 25 mg bei Verwendung
des d-Isomeren (bezogen auf das Gewicht der freien Base) verabfolgt werden.
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Tabelle IV
| Placebo ge |
| Nr. Bereich Symptome gen Levami |
| sol |
| 1 0-4 Depression ### |
| 2 0-4 Schuldgefühle |
| 3 0-4 Suicidtendenz |
| 4 0-2 beginnende Schlaflosigkeit |
| 5 0-2 mittlere Schlaflosigkeit |
| 6 0-2 verzögerte Schlaflosigkeit |
| 7 0-4 Aktivität und Interesse |
| 8 G-4 motorische Verzögerung @ |
| 9 0-2 Erregung |
| 10 0-4 psychischer Angstzustand ## |
| 11 0-4 somatischer Angstzustand ## |
| 12 0-2 somatische und gastrointestinale |
| Symptome |
| 13 0-2 somatische und allgemeine Symptome |
| 14 0-2 genitale Symptome |
| 15 0-4 somatische Besorgnis |
| 16 0-2 Verlust der Einsicht |
Significanz < 0,001 (Mann-Whitney-U-Test).
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Significanz # 0,01 (Mann-Whitney-U-Test).
| Bewertungsskala |
| # 0 keine Feststellung |
| 1 gering oder zweifelhaft |
| 0-4 2 |
| 3# mäßig |
| stark |
| 0 keine Feststellung |
| 0-2 1 gering oder zweifelhaft |
| t2 ausgeprägt |