DE60223841T2 - Medizinische verwendung von gsk3-hemmenden oxindolderivaten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung spezifischer Oxindolderivate als freie Base oder als Salze davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, frontotemporaler Demenz vom Parkinson-typ, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenzzuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica, amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postencephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, manischdepressiver Psychose, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus zwei Isoformen (α und β) besteht, die von getrennten Genen codiert werden, aber innerhalb der katalytischen Domäne hoch homolog sind. GSK3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem stark exprimiert. GSK3 phosphoryliert mehrere Substrate, einschließlich tau, β-Catenin, Glykogensynthase, Pyruvatdehydrogenase und den Elongationsinitiationsfaktor 2b (eIF2b). Insulin und Wachstumsfak toren aktivieren Proteinkinase B, die GSK3 am Serinrest 9 phosphoryliert und sie inaktiviert.
  • Demenzen der Alzheimer-Krankheit (AD) und Tauopathien AD ist durch kognitive Abnahme, cholinerge Dysfunktion und neuronalen Tod, Neurofibrillenbündel und Drusen, die aus β-Amyloidablagerungen bestehen, gekennzeichnet. Die Abfolge dieser Ereignisse bei AD ist ungeklärt, es wird aber angenommen, daß sie zusammenhängen. Glykogensynthasekinase 3β (GSK3β) oder Tau-(τ-)phosphorylierende Kinase phosphoryliert selektiv das Mikrotubulus-assoziierte Protein τ in Neuronen an Stellen, die in AD-Gehirnen hyperphosphoryliert sind. Hyperphosphoryliertes Protein τ besitzt eine geringere Affinität für Mikrotubuli und reichert sich in Form gepaarter helikaler Filamente an, welche die Hauptbestandteile sind, die Neurofibrillenbündel und Neuropilfäden in AD-Gehirnen bilden. Dies führt zu einer Depolymerisation von Mikrotubuli, was Absterben von Axonen und Neuritendystrophie zur Folge hat. Neurofibrillenbündel findet man durchwegs bei Erkrankungen, wie AD, amyotropher Lateralsklerose, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, kortikobasaler Degeneration, Dementia Pugilistica und Kopftrauma, Down-Syndrom, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Niemann-Pick-Krankheit und Pick-Krankheit. Zugabe von β-Amyloid zu primären Hippocampuskulturen führt zu einer Hyperphosphorylierung von τ und einem Zustand ähnlich der gepaarten helikalen Filamente aufgrund der Induktion der GSK3β-Aktivität, gefolgt von Unterbrechung des axonalen Transports und von neuronalem Tod (Imahori und Uchida, J. Biochem 121: 179–188, 1997). GSK3β markiert bevorzugt Neurofibrillenbündel, und es hat sich gezeigt, daß sie in AD-Gehirnen in Vor-Bündel-Neuronen aktiv ist. In Hirngeweben von AD-Patienten sind außerdem die GSK3-Proteinspiegel um 50% erhöht. Zudem phosphoryliert GSK3β die Pyruvatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym beim Glykolyseweg, und verhindert die Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA (Hoshi et al., PNAS 93: 2719–2723, 1996). Acetyl-CoA ist entscheidend für die Synthese von Acetylcholin, einem Neurotransmitter mit kognitiven Funktionen. Folglich kann eine Hemmung des GSK3β vorteilhafte Wirkungen beim Fortschreiten sowie bei den kognitiven Mängeln in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit und anderen vorstehend erwähnten Erkrankungen besitzen.
  • Chronische und akute neurodegenerative Erkrankungen
  • Es hat sich gezeigt, daß die durch Wachstumsfaktor vermittelte Aktivierung des PI3K/Akt-Weges eine Schlüsselrolle beim neuronalen Überleben spielt. Die Aktivierung dieses Weges führt zu einer GSK3β-Hemmung. Jüngere Untersuchungen (Bhat et al., PNAS 97: 11074–11079 (2000)) weisen darauf hin, daß die GSK3β-Aktivität in zellulären und Tiermodellen der Neurodegeneration, wie zerebraler Ischämie, oder nach Verarmung an Wachstumsfaktor erhöht ist. Zum Beispiel war die Phosphorylierung von aktiven Zentren bei Neuronen erhöht, die anfällig für Apoptose sind, eine Art des Zelltods, von dem allgemein angenommen wird, daß er bei chronischen und akuten degenerativen Erkrankungen auftritt, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und HIV-Demenz, ischämischer Schlaganfall und Kopftrauma. Lithium war bei der Hemmung der Apoptose in Zellen und im Gehirn in Dosierungen neuroprotektiv, die zu einer Hemmung der GSK3β führten. Folglich könnten GSK3β-Inhibitoren zur Abschwächung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein.
  • Bipolarstörungen (BD)
  • Bipolarstörungen sind durch manische und depressive Episoden gekennzeichnet. Lithium wird aufgrund seiner die Stimmung stabilisierenden Wirkungen zur Behandlung von BD verwendet. Der Nachteil von Lithium ist das schmale therapeutische Fenster und die Gefahr einer Überdosierung, die zu einer Lithiumintoxikation führen kann. Die neuere Entdeckung, daß Lithium GSK3 in therapeutischen Konzentrationen hemmt, hat die Möglichkeit eröffnet, daß dieses Enzym ein Schlüsselziel der Lithiumwirkung im Gehirn darstellt (Stambolic et al., Curr. Biol. 6: 1664–1668, 1996; Klein und Melton; PNAS 93: 8455–8459, 1996). Die Hemmung der GSK3β kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von BD- als auch bei AD-Patienten sein, die an affektiven Störungen leiden.
  • Schizophrenie
  • GSK3 ist, insbesondere während der neuronalen Entwicklung, an Signalübertragungskaskaden vieler zellulärer Prozesse beteiligt. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry Mai 2000; 157(5): 831–3) entdeckten, daß die GSK3β-Spiegel bei schizophrenen Patienten um 41% niedriger als bei Vergleichsindividuen waren. Diese Studie deutet darauf hin, daß an der Schizophrenie eine Nervenentwicklungspathologie beteiligt ist und daß eine anomale GSK3-Regulation bei der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Ferner wurde über geringere (β-Catenin-Spiegel bei Patienten mit Schizophrenie berichtet (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379–1383 (1998)).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in WO 99/10349 offenbart. Untersucht wurde die Wirkung der Verbindungen auf die Reduktion antiangiogener und/oder vaskulärer Permeabilität in Säugetieren.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich die Gruppe der in WO 99/10349 beschriebenen Oxindolderivate gut zum Hemmen der Glykogensynthasekinase-3 eignet. Diese Glykogensynthasekinase-3-Inhibitoren eignen sich zur Prävention und/oder Behandlung von mit Glykogensynthasekinase-3 assoziierten Leiden im zentralen und periphären Nervensystem. Insbesondere steht zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prävention und/oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, frontotemporaler Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenzzuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica eignen sollten.
  • Ebenso steht zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prävention und/oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postencephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Manischdepressiver Psychose, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie und kognitiven Störungen eignen sollten.
  • Weiterhin steht zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prävention und/oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung eignen sollten.
  • In der vorliegenden Erfindung können die GSK3-Inhibitoren der allgemeinen Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, frontotemporaler Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenzzuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica, amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postencephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Manisch-depressiver Psychose, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, Haarausfall, Kontrazeptira, schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung sowie androgenetischer Alopezie eingesetzt werden.
    Figure 00060001
    wobei:
    Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, jedoch nicht mit mehr als 2 Stickstoffatomen, steht;
    R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht;
    R2 für Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di (C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl oder C1-4-Alkylsulfonylamino steht, oder
    R2 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen:
    • 1) R4X1, wobei X1 für eine direkte Bindung, O, NR5, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkanoyl, CONR6R7, SO2NR8R9 oder SO2R10 steht (wobei R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen und R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und wobei R4 an R7, R9 oder R10 gebunden ist); und R4 für Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
    • 2) X2-C2-4-Alkyl-X3-C1-3-alkyl (wobei X2 für O oder NR11 steht (wobei R11 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und X3 für O, NR12, S, SO oder SO2 steht (wobei R12 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht));
    • 3) C1-2-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-C1-3-alkyl (wobei X4 und X5 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2 oder NR13 stehen (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); und
    • 4) C1-3-Alkyl-X6-C1-3-alkyl (wobei X6 für O, S, SO, SO2 oder NR14 steht (wobei R14 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht));
    R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino, oder R15X7 steht,
    wobei X7 für eine direkte Bindung, O, CH2, S, SO, SO2, NR16CO, CONR17, SO2NR18, NR19SO2 oder NR20 steht (wobei R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); und
    R15 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-Alkyl-X8-COR21 (wobei X8 für O oder NR22 steht (wobei R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R21 für C1-3-Alkyl, NR23R24 oder OR25 steht (wobei R23, R24 und R25 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen));
    • 3) C1-5-Alkyl-X9-R26 (wobei X9 für O, S, SO, SO2, OCO, NR27CO, CONR28, SO2NR29, NR30SO2 oder NR31 steht (wobei R27, R28, R29, R30 und R31 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R26 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann);
    • 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2, NR33CO, CONR34, SO2NR35, NR36SO2 oder NR37 stehen (wobei R33, R34, R35, R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) R38 (wobei R38 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann);
    • 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist);
    • 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist);
    • 8) C2-5-Alkinyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist);
    • 9) R39 (wobei R39 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Pyridongruppe, die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen));
    • 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist);
    • 11) C2-5-Alkenyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist);
    • 12) C2-5-Alkinyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist);
    • 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 steht (wobei R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist);
    • 14) C2-5-Alkenyl-X13R39 (wobei X13 für O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 steht (wobei R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist);
    • 15) C2-5-Alkinyl-X14R39 (wobei X14 für O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 steht (wobei R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 für wie oben definiert ist);
    • 16) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R39 (wobei X15 für O, S, SO, SO2, NR59CO, CONR60, SO2NR61, NR62SO2 oder NR63 steht (wobei R59, R60, R61, R62 und R63 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); und
    • 17) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R38 (wobei X15 und R38 wie oben definiert sind);
    n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht und n für 0, 1 oder 2 steht, wobei Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man Verbindungen der Formel I verwenden,
    in denen R1, R2, R3, m und n wie oben definiert sind; und
    Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man Verbindungen der Formel I verwenden, in denen Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht und R1 für Wasserstoff steht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man Verbindungen der Formel I verwenden, in denen R2 für Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, Aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 steht,
    wobei X1 für CONR6R7 steht (wobei R6 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht und R7 für C1-4-Alkyl steht und wobei R4 an R7 gebunden ist); und
    n für 0 oder 1 steht.
  • Gemäß noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man Verbindungen der Formel I verwenden, in denen R3 für R15X7 steht,
    wobei X7 für O steht; und
    R15 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
    • 3) C1-5-Alkyl-X9R26 (wobei X9 für O steht (wobei R26 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht));
    • 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 für O stehen und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 für eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann);
    • 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist);
    • 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die heterocyclische Gruppe bis zu 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen));
    • 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O steht und R39 wie oben definiert ist);
    m für 0, 1 oder 2 steht.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für Wasserstoff steht, Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht, R2 für Halogen oder C1-3-Alkyl und n für 0 oder 1 steht, R3 für Morpholino propoxy, Dioxothiomorpholinopropoxy, Morpholinobutenyloxy, Pyridyloxyethoxy, Triazolylethoxy, Imidazolylethoxy, Methoxy, Methoxyethoxy oder Methoxyethoxyethoxy steht, und m für 0, 1 oder 2 steht.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden die folgenden Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von mit Glykogensynthasekinase-3 assoziierten Leiden verwendet:
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxy-ethoxy)chinazolin,
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholino-propoxy)chinazolin,
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholino-propoxy)chinazolin,
    4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(3-morpholino-propoxy)chinazolin,
    4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholino-propoxy)chinazolin,
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin,
    4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)chinazolin und
    4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-(1,1-dioxothio-morpholino)propoxy)chinazolin;
    als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn in dieser Beschreibung eine Gruppe als "wie hier vorstehend definiert" oder "hier vorstehend definiert" charakterisiert wird, die besagte Gruppe die erste auftretende und weiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen dieser Gruppe umfaßt.
  • Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß in dieser Beschreibung "C1-5" eine Kohlenstoffgruppe bedeutet, die 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält.
  • Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen. C1-5-Alkyl kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl oder neo-Pentyl sein.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, "Alkyl"-O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist. C1-6-Alkoxy kann Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy oder neo-Pentyloxy sein.
  • Der Begriff "Alkanoyl", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, Formyl und Alkyl-C=O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist, zum Beispiel ist C2-Alkanoyl Ethanoyl und bezieht sich auf CH3C=O, C1-Alkanoyl ist Formyl und bezieht sich auf CHO.
  • In dieser Beschreibung umfaßt, wenn nicht anders angegeben, der Begriff "Alkenyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkenylgruppen, wie 2-Butenyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "Alkinyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkinylgruppen, wie 2-Butinyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wenn nicht anders angegeben, schließt in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann" und "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann" sowohl heteroaromatische Ringe als auch gesättigte heterocyclische Ringe ein. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen schließen Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N" für Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl stehen. Wenn nicht anders angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" für Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl stehen.
  • Wenn nicht anders angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N" für Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl stehen.
  • Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X7 beispielsweise für eine Gruppe der Formel NR16CO steht, das Stickstoffatom, das die R16-Gruppe trägt, an den Chinazolinring gebunden ist und die Carbonylgruppe (CO) an R15 gebunden ist, wohingegen, wenn X7 zum Beispiel für eine Gruppe der Formel CONR17 steht, die Carbonylgruppe an den Chinazolinring gebunden ist und das Stickstoffatom, das die R17-Gruppe trägt, an R15 gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die anderen zweiatomigen X7-Verknüpfungsgruppen wie NR19SO2 und SO2NR18. Wenn X7 für NR20 steht, ist es das Stickstoffatom, das die R20-Gruppe trägt, das an den Chinazolinring und an R15 gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Ferner sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X7 für NR20 steht und R20 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkyleinheit an das Stickstoffatom von X7 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß bei einer Verbindung der Formel I, wenn R15 zum Beispiel für eine Gruppe der Formel C1-5-Alkyl-X15-C1-5-Alkyl-R39 steht, die endständige C1-5-Alkyleinheit an X10 gebunden ist, und ebenso, wenn zum Beispiel R15 für eine Gruppe der Formel C2-5-Alkenyl-R39 steht, die endständige C2-5-Alkenyleinheit an X7 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn R39 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkyleinheit an R39 gebunden ist, wohingegen, wenn R39 einen c1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminoeinheit an R39 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X1 für C2-4-Alkanoyl steht, die Carbonyleinheit an die heteroaromatische Oxindolgruppe gebunden ist und die Alkyleinheit an R4 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn R2 für eine X2-C2-4-Alkyl-X3-C1-3-alkyl-Gruppe steht, X2 an die heteroaromatische Oxindolgruppe gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Steht R2 für eine C1-2-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-C1-3-alkyl-Gruppe, so ist die C1-2-Alkylgruppe an die heteroaromatische Oxindolgruppe gebunden, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Einige Verbindungen der Formel I können Chiralitätszentren und/oder Zentren geometrischer Isomerie (E- und Z-Isomere) haben, und es versteht sich, daß die Erfindung alle solchen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere umfaßt, die eine GSK3-inhibierende Aktivität aufweisen.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung auch alle und jegliche tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I betrifft.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wie hierin vorstehend definiert, ebenso wie deren Salze. Salze für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, aber andere Salze können zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sein.
  • Sowohl organische als auch anorganische Säuren können eingesetzt werden, um nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hinaus Alkalisalze, Erdalkalisalze und Salze mit einer organischen Base.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach einem beliebigen Verfahren darstellen, von dem bekannt ist, daß es sich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen anwenden läßt. Zu diesen Verfahren zählen zum Beispiel die in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 0 520 722 , 0 566 226 , 0 602 851 , 0 635 498 und 0 636 608 und in der PCT-Anmeldung WO 99/10349 erläuterten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, zum Beispiel als eine Tablette, eine Pille, ein Sirup, ein Pulver, ein Granulat oder eine Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramusku lär, intravaskulär oder als Infusion) geeigneten Form als eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als eine Salbe, ein Pflaster oder eine Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
  • Im allgemeinen lassen sich die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger bzw. Verdünnungsmittel darstellen.
  • Geeignete Tagesdosen der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung eines Säugetiers einschließlich des Menschen sind etwa 0,01 bis 250 mg pro kg Körpergewicht bei der peroralen Verabreichung und etwa 0,001 bis 250 mg pro kg Körpergewicht bei der parenteralen Verabreichung. Die typischen Wirkstoff-Tagesdosen schwanken in einem weiten Bereich und hängen von verschiedenen Faktoren wie der jeweiligen Indikation, dem Verabreichungsweg und dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten ab und können von einem Arzt bestimmt werden.
  • Veranschaulichende repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel I als freie Base oder Salze davon enthalten, sind in WO 99/10349 beschrieben.
  • Medizinische Anwendung
  • Es steht zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als geeignet für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, frontotemporaler Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenzzuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica erweisen werden. Es steht außerdem zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als geeignet für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postencephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Manisch-depressiver Psychose, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie und kognitiven Störungen erweisen werden.
  • Es steht weiterhin zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als geeignet für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung erweisen werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff "Therapie" auch "Prävention", wenn nicht speziell anders angegeben. Die Begriffe "therapeutisch" und "zur Therapie" sollen dementsprechend verstanden werden.
  • Pharmakologie
  • Bestimmung der ATP-Konkurrenz im Scintillation-Proximity-GSK3β-Assay
  • GSK3β-Scintillation-Proximity-Assay
  • Die Konkurrenzexperimente wurden in Doppelansätzen mit 10 verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren in Mikrotiterplatten mit durchsichtigem Boden (Wallac, Finnland) durchgeführt. Ein biotinyliertes Peptidsub strat, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), wurde in einer Endkonzentration von 1 μM in einen Assaypuffer gegeben, der 1 mU rekombinante humane GSK3β (Universität Dundee, GB), 12 mM Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% β-Mercaptoethanol, 0,004% Brij 35 (ein natürliches Detergenz), 0,5% Glycerin und 0,5 μg BSA/25 μl enthielt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 0,04 μCi [γ-33P] ATP (Amersham, GB) und unmarkiertem ATP in einer Endkonzentration von 1 μM und einem Assayvolumen von 25 μl gestartet. Nach einer 20-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Umsetzungen jeweils durch Zugabe von 25 μl Stopplösung beendet, die 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0,1% Triton X-100 und 0,25 mg mit Streptavidin beschichtete Scintillation-Proximity-Assay-(SPA-) Kugeln (Amersham, GB) enthielt. Nach 6 Stunden wurde die Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) bestimmt. Die Hemmkurven wurden mittels nicht-linearer Regression unter Verwendung von GraphPad Prism, USA, ausgewertet. Der Km-Wert von ATP für GSK3β, der zur Berechnung der Hemmkonstanten (Ki) der verschiedenen Verbindungen verwendet wurde, betrug 20 μM.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
    • ATP
    Adenosintriphosphatase
    BSA
    Rinderserumalbumin
    EDTA
    Ethylendiamintetraessigsäure
    GSK3
    Glykogensynthasekinase 3
    MOPS
    Morpholinpropansulfonsäure
    SPA
    Scintillation Proximity Assay
  • Ergebnisse
  • Typische Ki-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10 000 nM. Weitere Werte für Ki liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1000 nM. Weitere Werte für Ki liegen im Bereich von etwa 0,001 nM bis etwa 300 nM.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00230001
    wobei: Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, jedoch nicht mit mehr als 2 Stickstoffatomen, steht; R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di (C1-4-alkyl) carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di (C1-4-alkyl)aminosulfonyl oder C1-4-Alkylsulfonylamino steht, oder R2 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen: 1) R4X1, wobei X1 für eine direkte Bindung, O, NR5, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkanoyl, CONR6R7, SO2NR8R9 oder SO2R10 steht (wobei R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen und R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und wobei R4 an R7, R9 oder R10 gebunden ist); und R4 für Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; 2) X2-C2-4-Alkyl-X3-C1-3-alkyl (wobei X2 für O oder NR11 steht (wobei R11 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und X3 für O, NR12, S, SO oder SO2 steht (wobei R12 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); 3) C1-2-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-C1-3-alkyl (wobei X4 und X5 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2 oder NR13 stehen (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); und 4) C1-3-Alkyl-X6-C1-3-alkyl (wobei X6 für O, S, SO, SO2 oder NR14 steht (wobei R14 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino, oder R15X7 steht, wobei X7 für eine direkte Bindung, O, CH2, S, SO, SO2, NR16CO, CONR17, SO2NR18, NR19SO2 oder NR20 steht (wobei R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); und R15 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C1-5-Alkyl-X8-COR21 (wobei X8 für O oder NR22 steht (wobei R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R21 für C1-3-Alkyl, NR23R24 oder OR25 steht (wobei R23, R24 und R25 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 3) C1-5-Alkyl-X9-R26 (wobei X9 für O, S, SO, SO2, OCO, NR27CO, CONR28, SO2NR29, NR30SO2 oder NR31 steht (wobei R27, R28, R29, R30 und R31 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R26 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2, NR33CO, CONR34, SO2NR35, NR36SO2 oder NR37 stehen (wobei R33, R34, R35, R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R38 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 8) C2-5-Alkinyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 9) R39 (wobei R39 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Pyridongruppe, die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 11) C2-5-Alkenyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 12) C2-5-Alkinyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 steht (wobei R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 14) C2-5-Alkenyl-X13R39 (wobei X13 für O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 steht (wobei R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 15) C2-5-Alkinyl-X14R39 (wobei X14 für O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 steht (wobei R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 für wie oben definiert ist); 16) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R39 (wobei X15 für O, S, SO, SO2, NR59CO, CONR60, SO2NR61, NR62SO2 oder NR63 steht (wobei R59, R60, R61, R62 und R63 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); und 17) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R38 (wobei X15 und R38 wie oben definiert sind); n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht und n für 0, 1 oder 2 steht, wobei Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, frontotemporaler Demenz vom Parkinson-Typ, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, Prädemenzzuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00280001
    wobei Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, jedoch nicht mit mehr als 2 Stickstoffatomen, steht; R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di (C1-4-alkyl) carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di (C1-4-alkyl) aminosulfonyl oder C1-4-Alkylsulfonylamino steht, oder R2 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen: 1) R4X1, wobei X1 für eine direkte Bindung, O, NR5, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkanoyl, CONR6R7, SO2NR8R9 oder SO2R10 steht (wobei R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen und R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und wobei R4 an R7, R9 oder R10 gebunden ist); und R4 für Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; 2) X2-C2-4-Alkyl-X3-C1-3-alkyl (wobei X2 für O oder NR11 steht (wobei R11 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und X3 für O, NR12, S, SO oder SO2 steht (wobei R12 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); 3) C1-2-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-C1-3-alkyl (wobei X4 und X5 unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2 oder NR13 stehen (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); und 4) C1-3-Alkyl-X6-C1-3-alkyl (wobei X6 für O, S, SO, SO2 oder NR14 steht (wobei R14 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino, oder R15X7 steht, wobei X7 für eine direkte Bindung, O, CH2, S, SO, SO2, NR16CO, CONR17, SO2NR18, NR19SO2 oder NR20 steht (wobei R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); und R15 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C1-5-Alkyl-X8-COR21 (wobei X8 für O oder NR22 steht (wobei R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R21 für C1-3-Alkyl, NR23R24 oder OR25 steht (wobei R23, R24 und R25 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 3) C1-5-Alkyl-X9-R26 (wobei X9 für O, S, SO, SO2, OCO, NR27CO, CONR28, SO2NR29, NR30SO2 oder NR31 steht (wobei R27, R28, R29, R30 und R31 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R26 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2, NR33CO, CONR34, SO2NR35, NR36SO2 oder NR37 stehen (wobei R33, R34, R35, R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R38 (wobei R38 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 8) C2-5-Alkinyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 9) R39 (wobei R39 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Pyridongruppe, die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 11) C2-5-Alkenyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 12) C2-5-Alkinyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 steht (wobei R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 14) C2-5-Alkenyl-X13R39 (wobei X13 für O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 steht (wobei R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 für wie oben definiert ist); 15) C2-5-Alkinyl-X14R39 (wobei X14 für O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 steht (wobei R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 16) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R39 (wobei X15 für O, S, SO, SO2, NR59CO, CONR60, SO2NR61, NR62SO2 oder NR63 steht (wobei R59, R60, R61, R62 und R63 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); und 17) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R38 (wobei X15 und R38 wie oben definiert sind); n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht und n für 0, 1 oder 2 steht, wobei Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postencephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, manischdepressiver Psychose, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie und kognitiven Störungen.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00330001
    wobei: Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, jedoch nicht mit mehr als 2 Stickstoffatomen, steht; R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di (C1-4-alkyl) carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di (C1-4-alkyl) aminosulfonyl oder C1-4-Alkylsulfonylamino steht, oder R2 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen: 1) R4X1, wobei X1 für eine direkte Bindung, O, NR5, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkanoyl, CONR6R7, SO2NR8R9 oder SO2R10 steht (wobei R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen und R7, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und wobei R4 an R7, R9 oder R10 gebunden ist); und R4 für Phenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; 2) X2-C2-4-Alkyl-X3-C1-3-alkyl (wobei X2 für O oder NR11 steht (wobei R11 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und X3 für O, NR12, S, SO oder SO2 steht (wobei R12 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); 3) C1-2-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-C1-3-alkyl (wobei X4 und X5 unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2 oder NR13 stehen (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); und 4) C1-3-Alkyl-X6-C1-3-alkyl (wobei X6 für O, S, SO, SO2 oder NR14 steht (wobei R14 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht)); R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino, oder R15X7 steht, wobei X7 für eine direkte Bindung, O, CH2, S, SO, SO2, NR16CO, CONR17, SO2NR18, NR19SO2 oder NR20 steht (wobei R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); und R15 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C1-5-Alkyl-X8-COR21 (wobei X8 für O oder NR22 steht (wobei R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R21 für C1-3-Alkyl, NR23R24 oder OR25 steht (wobei R23, R24 und R25 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 3) C1-5-Alkyl-X9-R26 (wobei X9 für O, S, SO, SO2, OCO, NR27CO, CONR28, SO2NR29, NR30SO2 oder NR31 steht (wobei R27, R28, R29, R30 und R31 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R26 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO2, NR33CO, CONR34, SO2NR35, NR36SO2 oder NR37 stehen (wobei R33, R34, R35, R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R38 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 8) C2-5-Alkinyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 9) R39 (wobei R39 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Pyridongruppe, die Phenylgruppe bzw. die heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 11) C2-5-Alkenyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 12) C2-5-Alkinyl-R39 (wobei R39 wie oben definiert ist); 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O, S, SO, SO2, NR44CO, CONR45, SO2NR46, NR47SO2 oder NR48 steht (wobei R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 14) C2-5-Alkenyl-X13R39 (wobei X13 für O, S, SO, SO2, NR49CO, CONR50, SO2NR51, NR52SO2 oder NR53 steht (wobei R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 15) C2-5-Alkinyl-X14R39 (wobei X14 für O, S, SO, SO2, NR54CO, CONR55, SO2NR56, NR57SO2 oder NR58 steht (wobei R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); 16) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R39 (wobei X15 für O, S, SO, SO2, NR59CO, CONR60, SO2NR61, NR62SO2 oder NR63 steht (wobei R59, R60, R61, R62 und R63 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R39 wie oben definiert ist); und 17) C1-3-Alkyl-X15-C1-3-alkyl-R38 (wobei X15 und R38 wie oben definiert sind); n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht und n für 0, 1 oder 2 steht, wobei Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht und R1 für Wasserstoff steht.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 für Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, Aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 steht, wobei X1 für CONR6R7 steht (wobei R6 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht und R7 für C1-4-Alkyl steht und wobei R4 an R7 gebunden ist); und n für 0 oder 1 steht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei R3 für R15X7 steht, wobei X für O steht; und R15 ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl; 3) C1-5-Alkyl-X9R26 (wobei X9 für O steht (wobei R26 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht)); 4) C1-5-Alkyl-X10-C1-5-alkyl-X11R32 (wobei X10 und X11 für O stehen und R32 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 6) C1-5-Alkyl-R38 (wobei R38 für eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 7) C2-5-Alkenyl-R38 (wobei R38 wie oben definiert ist); 10) C1-5-Alkyl-R39 (wobei R39 für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die heterocyclische Gruppe bis zu 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, CONR40R41 und NR42COR43 tragen kann (wobei R40, R41, R42 und R43 jeweils für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 13) C1-5-Alkyl-X12R39 (wobei X12 für O steht und R39 wie oben definiert ist); m für 0, 1 oder 2 steht.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxy-ethoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin, 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin, 4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin und 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin; als eine freie Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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