DE60220290T2 - Pyridinderivate als inhibitoren der raf-kinase - Google Patents

Pyridinderivate als inhibitoren der raf-kinase Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und deren Verwendung als Pharmazeutika, besonders als Raf-Kinase Inhibitoren zur Behandlung von neurotraumatischen Erkrankungen, Krebs, chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie.
  • Raf-Proteinkinasen sind Schlüsselkomponenten der Signalwege, bei denen spezifische extrazelluläre Stimuli präzise zelluläre Reaktionen in Säugetierzellen hervorrufen. Aktivierte Zelloberflächenrezeptoren aktivieren Ras/Rap-Proteine an der inneren Plasmamembranseite, welche dann wieder Raf-Proteine erneuern und aktivieren. Aktivierte Raf-Proteine phosphorylieren und aktivieren die intrazellulären Protein-Kinasen MEK1 und MEK2. Aktivierte MEK's katalysieren dann wieder die Phosphorylierung und Aktivierung von p42/p44 Mitogen-aktivierter Protein-Kinase (MAPK). Eine Vielzahl von zytoplasmischen und nuklearen Substraten von aktivierten MAPK ist bekannt, welche direkt oder indirekt nach einer Milieuänderung zur zellulären Reaktion beitragen. Drei verschiedene Gene, die Raf-Proteine kodieren, sind in Säugetieren identifiziert worden; A-Raf, B-Raf und C-Raf (auch als Raf-1 bekannt) und isoforme Varianten, die von differential Splicing der mRNA herrühren, sind bekannt.
  • Inhibitoren der Raf-Kinasen sind zur Verwendung bei der Hemmung des Tumorzellenwachstums und daher bei der Behandlung von Krebs, z.B. immunoblastischem Lymphom, Lungen-Adenkarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs und pankreatischem und Brustkarzinom; auch bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit neuronaler Degeneration als Folge von ischämischen Ereignissen in Zusammenhang stehen, einschließlich zerebraler Ischämie nach einem Herzstillstand, Schlaganfall und Multiinfarktdemenz und auch nach zerebraler ischämischen Ereignissen wie jene als Folge einer Kopfverletzung, eines operativen Eingriffs und/oder während einer Geburt; auch bei chronischer Neurodegeneration wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit; auch bei der Behandlung von Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie vorgeschlagen worden.
  • Die offengelegte Patentanmeldung WO95/03297 offenbart Triarylimidazolderivate als Inhibitoren der Zytokinproduktion. Die offengelegten Patentanmeldungen GB2306108 und WO02/24680 offenbaren Triarylimidazolderivate als Inhibitoren der Raf-Kinasen, die Letzeren schließen Indanonoximderivate ein.
  • Wir haben jetzt eine Gruppe von neuen Verbindungen, die Inhibitoren der Raf-Kinasen, insbesondere Inhibitoren der B-Raf-Kinase, sind, gefunden.
  • Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    bereitgestellt,
    wobei
    X die Bedeutung O, CH2, CO, S oder NH hat oder die Einheit X-R1 Wasserstoff ist;
    Y1 und Y2 unabhängig CH oder N bedeuten;
    R1 Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, Heterocyclyl, HeterocyclylC1-6alkyl, Heteroaryl oder HeteroarylC1-6alkyl ist, welche jeweils, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein können;
    R2 die Bedeutung C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Heterocyclyl, HeterocyclylC1-6alkyl, HeteroC1-6alkyl oder C1-6AlkylheteroC1-6alkyl hat, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sein können;
    Ar ein Rest der Formel a) oder b) ist:
    Figure 00020002
    wobei A einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls bis zu zwei aus O, S und NR5, wobei R5 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist, ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 aus Halogen, C1-6Alkyl, Hydroxy, C1-6Alkoxy oder Keto ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6AlkoxyC1-6alkyl, HalogenC1-6alkyl, ArylC1-6alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6alkylcarbamoyl, C1-6Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfmyl oder C1-6Alkylsulfonyl; und
    ein Rest aus X1 und X2 aus O, S oder NR11 ausgewählt ist und der andere Rest CH ist, wobei R11 Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl oder ArylC1-6alkyl ist;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Doppelbindung, die durch die punktierten Linien der Formel (I) angedeutet wird, bedeutet, wie hierin verwendet, die möglichen regioisomeren Ringformen der in den Bereich dieser Erfindung fallenden Verbindungen, die Doppelbindung ist zwischen den Nicht-Heteroatomen.
  • Die Hydroxyiminoeinheit kann an allen Kohlenstoffatomen des nicht-aromatischen Rings in den Resten a) und b) positioniert sein.
  • Die Hydroxyiminoeinheit kann entweder als E- oder Z-Isomer oder als ein Gemisch aus beidem vorliegen. Die hierin erwähnten Alkyl- und Alkenylreste können jeder für sich oder als Teil größerer Reste, z.B. Alkoxy, gerade oder verzweigte Reste sein, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten und sind gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkylthio, ArylC1-6alkoxy, ArylC1-6alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Amid, Sulfonamido, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, C1-6Acyloxy, Azido, Hydroxy, Hydroxyimino und Halogen.
  • Die hierin erwähnten Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste schließen Reste mit drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen ein und sind gegebenenfalls, wie vorstehend für Alkyl- und Alkenylreste beschrieben, substituiert.
  • Falls hierin verwendet, schließt der Begriff „Aryl", wenn nicht anders definiert, einen einzelnen und kondensierte Ringe ein, die geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten, wobei die Ringe, wenn substituiert, zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können.
  • Geeignete Arylreste schließen Phenyl und Naphthyl, wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, ein.
  • Optionale Substituenten für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenylreste schließen Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkylthio, ArylC1-6alkoxy, ArylC1-6alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Amid, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, C1-6Acyloxy, Hydroxy und ein Halogenatom oder jede Kombination davon ein. Vorzugsweise sind die Substituenten Mono- oder Di-C1-6alkylamino, HeterocycloC1-6alkylamino oder C2-6Acylamino.
  • In einer anderen Ausführungsform enthält der optionale Substituent einen Rest, der ihn wasserlöslich macht; geeignete löslichmachende Einheiten werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen Hydroxy- und Aminogruppen ein. Noch mehr bevorzugt schließt der optionale Substituent Amino, Mono- oder Di-C1-6alkylamino, Amin, die Heterocyclyl oder Hydroxy oder jede Kombination davon enthalten, ein.
  • Falls hierin verwendet, schließt der Begriff „Heterocyclyl", wenn nicht anders definiert, nichtaromatische, einzelne und kondensierte Ringe ein, wobei die Ringe gesättigte oder ungesättigte Ringe sein können, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome, wobei jedes davon aus O, N und S ausgewählt ist, in jedem Ring enthalten, wobei die Ringe, wenn substituiert, zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und muss nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heterocyclylreste schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazolidin und Pyrazolidin ein, wobei jeder der Reste Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin mindestens eine Doppelbindung aufweisen kann.
  • Falls hierin verwendet, schließt der Begriff „Heteroaryl", wenn nicht anders definiert, geeigneterweise mono- und bicyclische heteroaromatische Ringsysteme ein, umfassend bis zu vier, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, jedes ausgewählt aus O, N und S. Jeder Ring kann 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heteroarylreste schließen Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol ein.
  • Ein HeteroC1-6alkyl bedeutet, falls hierin verwendet, eine C1-6Kohlenstoffkette, wobei das endständige Kohlenstoffatom in der Kette mit einem Heteroatom substituiert ist, ausgewählt aus N, O oder S, zum Beispiel C1-6Alkylamino, C1-6Alkyloxy oder C1-6Alkylthio.
  • C1-6AlkylheteroC1-6alkyl bedeutet eine C3-13Alkylkette, wobei eines der Kohlenstoffatome mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt worden ist, zum Beispiel C1-6AlkylaminoC1-6alkyl oder C1-6AlkylaminodiC1-6alkyl, C1-6AlkyloxyC1-6alkyl, C1-6AlkylthioC1-6alkyl oder C1-6AlkylthiodiC1-6alkyl.
  • Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste können gegebenenfalls mit vorzugsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Halogen, Hydroxy, C1-6Alkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6AlkoxyC1-6alkyl, HalogenC1-6alkyl, ArylC1-6alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyesters, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6alkylcarbamoyl, C1-6Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfinyl, C1-6Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, HeterocyclylC1-6Alkyl, HydroxyiminoC1-6alkyl und HeteroarylC1-6alkyl und Kombinationen davon ein.
  • Der optionale Substituent enthält vorzugsweise einen Rest der ihn wasserlöslich macht; geeignete löslichmachende Einheiten werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen Hydroxy- und Aminogruppen ein. Noch stärker bevorzugt schließt der optionale Substituent Amino, Mono- oder Di-C1-6alkylamino, Amin, die Heterocyclyl oder Hydroxy oder jede Kombination davon enthalten, ein.
  • Der Begriff Halogen bedeutet, falls hierin verwendet, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • X hat vorzugsweise die Bedeutung NH oder X-R1 ist vorzugsweise Wasserstoff und wenn X die Bedeutung NH hat, ist R1 vorzugsweise Wasserstoff oder C1-6Alkyl. Wenn Y1 und Y2 die Bedeutung CH haben, ist X-R1 vorzugsweise Wasserstoff.
  • Wenn Y2 die Bedeutung N hat, ist R1 vorzugsweise H oder C1-6Alkyl.
  • Am stärksten bevorzugt ist X-R1 Wasserstoff.
  • Vorzugsweise hat X1 oder X2 die Bedeutung S oder O, stärker bevorzugt O.
  • Vorzugsweise ist R11 Wasserstoff.
  • A ist vorzugsweise ein kondensierter 5-gliedriger Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei aus O, S und NR5, wobei R5 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist, ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 aus Halogen, C1-6Alkyl, Hydroxy, C1-6Alkoxy oder Keto ausgewählten Substituenten substituiert ist; Noch stärker bevorzugt ist A ein kondensierter 5-gliedriger Ring.
  • Vorzugsweise ist R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)alkyl oder C1-6AlkylheteroC1-6alkyl.
  • Am stärksten bevorzugt werden die erfindungsmäßigen Verbindungen der Formel (II);
    Figure 00060001
    wobei R1, X, Y1, Y2, R3, X1, X2, R2 und R4 wie für Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als 800 auf.
  • Bevorzugte Substituenten für den Rest Ar schließen Halogen, Hydroxy, HydroxyC1-6alkyl, HydroxyiminoC1-6alkyl und C1-6Alkoxy ein.
  • Spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung schließen jene, die in den Beispielen erwähnt werden, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen jene, die in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 beschrieben werden, wie Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z.B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden, ein. Andere Salze, z.B. Oxalate können zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind innerhalb des Bereichs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nichtkristalliner Form vorliegen und, wenn kristallin, können sie gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert vorliegen. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs sowohl stöchiometrische Hydrate als auch Verbindungen, die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten, ein.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf alle Stereoisomere und geometrische Isomere der Verbindungen der Formel (I), einschließlich Enantiomere und Gemische davon, z.B. Racemate. Die verschiedenen isomeren Formen können voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt oder aufgespalten werden oder jedes gegebene Isomer kann durch herkömmliche Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
  • Weil die Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in Arzneimitteln vorgesehen sind, ist es leicht zu verstehen, dass jede einzelne vorzugsweise in einer im wesentlichen reinen Form, zum Beispiel mindestens 60% rein, geeigneter mindestens 75% rein und vorzugsweise mindestens 85%, vorzugsweise mindestens 98% rein (% sind auf Gewichtsprozentbasis) bereitgestellt wird. Unreine Darstellungen der Verbindungen können zur Herstellung von reineren, in Arzneimittel verwendeten Formen verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind Furan-, Pyrrol- und Thiophenderivate, welche leicht unter Verwendung von Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, aus entweder im Handel erhältlichen Startmaterialien hergestellt werden können oder aus solchen in Analogie mit bekannten Verfahren hergestellt werden können. Siehe zum Beispiel W. Friedrichsen (S. 351, Furane), R. J. Sundberg (S. 119, Pyrrole) und J. Nakayama (S. 607, Thiophene) in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Band 2, Serienaufl. A.R. Katritzky, C.W. Rees und E.F.V. Scriven. Typischerweise können Verbindungen dieser Erfindung durch eine Paal-Knorr Synthese aus einer 1,4-Dicarbonylvorstufe, wie in Schema 1 skizziert (wobei die Reste R1X, R3 und R4 Wasserstoff sind, und V1 und Y2 die Bedeutung CH haben) hergestellt werden. Zum Beispiel führt die durch eine Base (z.B. Diethylamin) vermittelte Kondensation eines Methylketonderivats mit Pyridin-4-carboxaldehyd zu der Bildung eines Chalkonderivats (1, siehe S.E. deLaszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 641). Die anschließende Umsetzung des Chalkons (1) mit einem geeignet geschützten (z.B. einem Methoxyimin, PG=MeON) Derivat von Indan-1-on-5-carboxaldehyd und katalytischem Natriumcyanid unter Stetter-Bedingungen (H. Stetter und K. Kohlmann, Org. React., 1991, 40, 407) bildet die vorstehend erwähnte 1,4-Dicarbonylvorstufe (2). Ein Ringschluss unter den passenden Bedingungen führt dann zu der Bildung der gewünschten Furan- (z.B. Phosphorpentoxid-Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure oder HCl/Aceton/Dioxan), Pyrrol- (z.B. Ammoniumacetat, Essigsäure) oder Thiophen- (z.B. Lawesson Reagenz) Ringsysteme (3). Danach kann der Rest R2 ' in einen anderen Rest R2 unter Verwendung herkömmlicher funktioneller Gruppeninterkonversionsverfahren umgewandelt und die Gruppe PG in eine Hydroxyiminogruppe wie in (4) umgewandelt werden. Es ist dem Fachmann auch ersichtlich, dass die Aldehydkomponenten in umgekehrter Reihenfolge unter Bildung des Chalkonderivats (5) und anschließender Bildung der regioisomeren Heterocyclen (6) genutzt werden können.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Verbindungen dieser Erfindung können auch durch sequenzielle Übergangsmetall-katalysierte-Cross-Kopplungsverfahren aus einem 2,3-Dihalogenheterocyclus wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden; dies ist besonders für Furan- oder Thiophenderivate, d.h. wenn eines der X1 oder X2 O oder S ist, anwendbar. Zum Beispiel führt eine Suzuki-Kupplung von Pyridin-4-boronsäure mit einem 2,3-Dibromfuranderivat (7) bevorzugt zu der Bildung des 2-(4-Pyridyl)-3-bromfurans (8). Anschließende Suzuki-Reaktion mit einem Indanonboronsäurederivat (9, wobei PG O, N-OMe oder eine andere Keton-Schutzgruppe ist) bildet das Derivat (10). Danach kann der Rest R2 ' in den Rest R2 unter Verwendung passender herkömmlicher funktioneller Gruppeninterkonversionsverfahren umgewandelt werden. Zum Beispiel bildet die Behandlung von (10) (wobei R2 ' Wasserstoff ist) mit n-Butyllithium das entsprechende metallierte Derivat (10) (wobei R2 ' Li ist), welches mit einer Vielfalt von Elektrophilen (wie N,N-Dimethylformamid) umgesetzt werden kann, um Derivate (10, wobei R2 ' CHO ist) zu bilden, welche eine weitere Modifizierung, zum Beispiel durch reduktive Aminierungsverfahren, erlauben. Anschließend kann die Gruppe PG auch in eine Hydroxyiminogruppe wie in (11) umgewandelt werden. Es ist dem Fachmann auch ersichtlich, dass die vorstehenden Cross-Kopplungsverfahren in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, die den Zugang zu den regioisomeren Heterocyclen (12) ergeben. Schema 2
    Figure 00100001
  • Während der Synthese von Verbindungen der Formel (I) können labile funktionelle Reste in den Zwischenprodukten, z.B. Hydroxy, Carboxy und Aminogruppen, geschützt werden. Eine umfassende Besprechung der Art und Weise, auf welche die verschiedenen labilen funktionellen Reste geschützt werden können und Verfahren für eine Abspaltung der so erhaltenen, geschützten Derivate werden zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene und P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Ausgabe, 1991) gegeben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken hergestellt werden, umfassend mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1000 Verbindungen und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I). Verbindungsbibliotheken der Formel (I) können durch einen kombinatorischen „split und mix" Ansatz oder durch mehrfache Parallelsynthese, entweder unter Verwendung von Flüssigphasen- oder Festphasenchemie durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
  • So wird hier gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, umfassend mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlich durch Umsetzung mit der/dem passenden Säure oder Säurederivat hergestellt werden.
  • Die neuen Aldehyde der Formel (III), welche als Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, bilden auch einen Teil der vorliegenden Erfindung:
    Figure 00110001
    wobei X, Y1, Y2, R1, R3, Ar, X1 und X2 wie für Verbindungen der Formel (I) definiert sind, und R Wasserstoff, C1-6Alkyl oder ArylC1-6alkyl ist.
  • Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen nützlich, in welchen Raf-Kinasen, im Besonderen B-Raf-Kinase, beteiligt sind.
  • Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen nützlich, die mit einer Neurodegeneration als Folge von ischämischen Ereignissen, Krebs wie auch chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie in Zusammenhang stehen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird hier die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines krankhaften Zustands bei einem Menschen oder anderem Säuger, der durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird, bereitgestellt.
  • Neurotraumatische Erkrankungen/Ereignisse, wie hierin definiert, schließen sowohl ein offenes oder penetrierendes Schädeltrauma, das durch einen operativen Eingriff verursacht wird oder eine geschlossene Kopfverletzung, die durch eine Verletzung in der Kopfgegend verursacht wird, ein. Ebenfalls innerhalb dieser Definition eingeschlossen ist der ischämische Schlaganfall, besonders in der Hirngegend, vergängliche ischämische Anfälle, die einem aorto-koronaren Bypass folgen und der kognitive Verfall, der anderen vergänglichen ischämischen Zuständen folgt.
  • Ein ischämischer Schlaganfall kann als fokale, neurologische Störung definiert werden, die von einer unzureichenden Blutversorgung an eine spezielle Hirnregion gewöhnlich als Folge eines Embolus, Thrombi oder eines lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes resultiert. Rollen für Stress-Stimuli (wie Anoxie), Redoxverletzung, übermäßige neuronale exzitatorische Stimulierung und inflammatorische Zytokine sind in diesem Bereich aufgetaucht, und die vorliegende Erfindung stellt Mittel für die wirksame Behandlung dieser Verletzungen bereit. Verhältnismäßig wenige Behandlungsmethoden sind für eine akute Verletzung wie diese verfügbar gewesen.
  • Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebs verwendet werden. Es wird vorgeschlagen, dass die Verbindungen in Tumoren wirksam sind, die aktivierende B-Raf Mutationen (V599E) haben, wie auch Tumoren, die durch Ras-Mutation aktiviert werden. Mutationen können in den Ras-Familienmitgliedern wie Kras2 mit der Mutation G13D vorkommen. Weiter können die erfindungsmäßigen Verbindungen bei der Behandlung oder Prophylaxe von kolorektalem Krebs und Melanom verwendet werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird hier die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände verwendet werden. Im Besonderen ist bei der Antikrebs-Therapie die Kombination mit anderen Chemotherapeutika, hormonellen Mitteln oder Antikörpern wie auch die Kombination mit einer chirurgischen Therapie und Radiotherapie vorgesehen. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen so die Verabreichung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und die Verwendung mindestens eines anderen Krebs-Behandlungsverfahrens. Vorzugsweise umfassen Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon und mindestens eines anderen pharmazeutisch wirksamen chemotherapeutischen Mittels. Diese schließen vorhandene und angehende chemotherapeutische Mittel ein. Die Verbindung(en) der Formel (I) und das andere pharmazeutisch wirksame chemotherapeutische Mittel(n) kann (können) zusammen in einem einheitlichen Arzneimittel oder separat verabreicht werden und, wenn separat verabreicht, kann dies gleichzeitig oder sequentiell in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Eine derartige sequentielle Verabreichung kann zeitlich nahe oder zeitlich auseinander verabreicht werden. Die Mengen an Verbindung(en) der Formel (I) und der anderen pharmazeutisch wirksamen chemotherapeutischen Mittel(n) und das relative Timing der Verabreichung wird ausgewählt werden, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erzielen.
  • Pharmazeutisch wirksame chemotherapeutische Mittel, welche in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nützlich sein können, schließen ein, aber sind nicht auf das Nachstehende beschränkt:
    • (1) Zellzyklus spezifische antineoplastische Mittel schließen Diterpenoide wie Paclitaxel und sein Analogon Docetaxel; Tubulintoxine wie Taxol/Taxan oder Vincaalkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin; Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid; Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil und Fluordeoxyuridin; Antimetaboliten wie Allopurinol, Fludarabin, Methotrexat, Cladrabin, Cytarabin, Mercaptopurin, Gemcitabin und Thioguanin; und Camptothecine wie 9-Aminocamptothecin, Irinotecan, Topotecan und die verschiedenen optischen Formen von 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20-camptothecin ein, sind aber nicht darauf beschränkt;
    • (2) zytotoxische chemotherapeutische Mittel, einschließlich aber nicht beschränkt auf, Alkylierungsmittel wie Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Mechlorethamin, Hexamethylmelamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Dacarbazin und Nitrosoureane; Antitumor-Antibiotika wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dacttinomycin, Bleomycin und Mithramycin; und Platin-Koordinationskomplexe wie Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin; und
    • (3) andere chemotherapeutische Mittel, einschließlich aber nicht beschränkt auf, Anti-Östrogene wie Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Idoxifen; Progestagene wie Megestrolacetat; Aromataseinhibitoren wie Anastrozol, Letrazol, Vorazol und Exemestan; Antiandrogene wie Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid und Cyproteronacetat; LHRH-Agonisten und Antagonisten wie Goserelinacetat und Luprolid, Testosteron-5α-dihydroreduktase- Inhibitoren wie Finasterid; Metallproteinase-Inhibitoren wie Marimastat; Antiprogestagene; Mitoxantron, 1-Asparaginase, Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor Funktionsinhibitoren; Inhibitoren oder c-Kit und bcr/abl Tyrosinkinasen, (wie Gleevec), Immuntherapie, Immunokonjugate, Zytokine (wie IL-2, IFN alpha und beta), Tumorvakzine (einschließlich dendritische Zellvakzine), Thalidomid, COX-2 Inhibitoren, Glucocorticoide (wie Prednison und Decadron), Strahlungssensibilisatoren, (wie Temazolamid), Wachstumsfaktor-Funktionsinhibitoren wie Inhibitoren der Funktionen des Hepatocyte Growth Factor; erb-B2, erb-B4, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und Wachstumsfaktorrezeptoren (PDGFR), die sich von Blutplättchen ableiten; Inhibitoren der Angiogenese, wie Inhibitoren der Funktion von Ephrinrezeptoren (wie EphB4), vaskuläre, endothele Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR) und die Angiopoietinrezeptoren (Tiel und Tie2); und andere Kinaseinhibitoren, wie Inhibitoren von CDK2 und CDK4.
  • Antineoplastische Mittel können antineoplastische Wirkungen in einer Zellzyklus spezifischen Weise bewirken, d.h. sie sind Phasen-spezifisch und wirken bei einer spezifischen Zellzyklusphase oder binden DNA und wirken in einer nicht Zellzyklus-spezifischen Weise, d.h. sie sind nicht Zellzyklus-spezifisch und wirken durch andere Mechanismen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird hier die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie bereitgestellt.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise zu einem Arzneimittel entsprechend der standardmäßigen pharmazeutischen Praxis formuliert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird hier ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einfach auf jede herkömmlich für die Arzneimittelverabreichung verwendete Art und Weise, zum Beispiel parenteral, oral, topisch oder durch Inhalation, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht werden, die gemäß herkömmlicher Verfahren durch Kombination mit pharmazeutischen Standardträgern hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können jeweils passend für das gewünschte Präparat Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile einbeziehen. Es ist selbstverständlich, dass Form und Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers von der Menge an Verbindung der Formel (I), mit welcher er verbunden werden soll, der Art und Weise der Verabreichung und anderen bekannten veränderlichen Größen vorgeschrieben wird. Der (die) Träger muss (müssen) „verträglich" in Hinsicht auf die Vereinbarkeit mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für den Rezipienten davon sein.
  • Der verwendete pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein auf dem Fachgebiet bekanntes zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs enthalten.
  • Eine große Vielfalt von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat daher tablettiert, in eine harte Gelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform eingebracht werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Die Menge an festem Träger wird stark variieren, wird aber bevorzugt von etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder nichtwässrigen, flüssigen Suspension, annehmen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise parenteral, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, sublinguale, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung verabreicht. Die intravenöse Form der parenteralen Verabreichung wird allgemein bevorzugt. Die Verbindungen können als Bolus- oder kontinuierliche Infusion, z.B. für 6 Stunden bis zu 3 Tagen verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch oral verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch per Inhalation, das heißt durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung wie Aerosolformulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch, das heißt durch nicht systemische Verabreichung verabreicht werden. Dies schließt die Anwendung des Inhibitors äußerlich auf die Epidermis oder der Vestibulum oris und die Einträufelung einer derartigen Verbindung in das Ohr, Auge und Nase ein, so dass die Verbindung nicht wesentlich in den Blutstrom eindringt.
  • Für alle hierin offenbarten Anwendungsverfahren wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg des gesamten Körpergewichts, vorzugsweise etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg betragen. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg des gesamten Körpergewichts, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg betragen. Das tägliche topische Dosierungsschema wird vorzugsweise 0,1 mg bis 150 mg, das ein bis vier, vorzugsweise zwei oder dreimal täglich verabreicht wird, betragen. Das tägliche Inhalations-Dosierungsschema wird vorzugsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag betragen. Es wird auch von dem Fachmann anerkannt werden, dass die optimale Menge und Spielraum der individuellen Dosierungen der Inhibitoren von der Natur und Ausmaß des zu behandelnden Zustands, der Form, dem Weg und Ort der Verabreichung und dem speziell zu behandelnden Patienten bestimmt werden wird und dass derartige Optima durch herkömmliche Verfahren bestimmt werden können. Es ist dem Fachmann auch selbstverständlich, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Dosenanzahl der Inhibitoren, die pro Tag für eine bestimmte Anzahl von Tagen gegeben wird, von den Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstests des Behandlungsverlaufes ermittelt werden kann. Im Falle von pharmazeutisch verträglichen Salzen werden die vorstehenden Zahlen bezogen auf 1°C Stammverbindung der Formel (I) berechnet.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angezeigt/erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (I) in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung und die nachstehenden Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen sind wie nachstehend:
    • THF bedeutet Tetrahydrofuran.
    • DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid.
    • LDA bedeutet Lithiumdiisopropylamid.
    • TRAF bedeutet Tetrabutylammoniumfluorid.
    • DMSO bedeutet Methylsulfoxid.
  • Beschreibung 1: 5-(2-Pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Stufe 1.5-Bromindan-1-on-O-methyloxim
  • Eine Lösung von 5-Bromindan-1-on (100 g, 0,47 mol) und Methoxylamin-Hydrochlorid (56 g, 0,7 mol) in Ethanol (500 ml) wurde mit Pyridin (57 ml, 0,7 mol) behandelt. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch für 3 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (109 g, 96%) zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) 7,52 (1H, d, J 8,3Hz), 7,43 (1H, d, J 1Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
  • Stufe 2. 1-Methoxyiminoindan-5-boronsäure
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (48,0 g, 0,2 mol) in THF (1 L) wurde bei –78 °C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit n-Butyllithium (138 ml, 1,6M in Hexanen, 0,22 mol) behandelt. Nach 30 minütigem Rühren bei –78 °C wurde Trimethylborat (49 ml, 0,44 mol) zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur über 16 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit 5N HCl auf pH 1 angesäuert und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 40% Natriumhydroxid basisch gemacht und die Lösung dreimal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde wieder auf pH 1 angesäuert, und das Gemisch wurde fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Hexan verrieben, filtriert, mit Hexan und dann einer geringen Menge Ether gewaschen, um die Titelverbindung (23,6 g, 58%) zu ergeben; MS (AP–) m/e 204 [M-H]–.
  • Stufe 3.4-(3-Bromfuran-2-yl)pyridin
  • Ein entgastes Gemisch aus 2,3-Dibromfuran (11,3 g, 50 mmol), 4-Pyridylboronsäure (M. Lamothe et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3542) (6,15 g, 50 mmol) und Kaliumcarbonat (55 g, 0,4 mol) in Ethylenglykoldimethylether (300 ml) und Wasser (150 ml) wurde mit Triphenylphosphin (1,31 g, 5 mmol) und Palladiumacetat (625 mg, 2,5 mmol) behandelt, dann für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine Filterhilfe filtriert und das Filtrat mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (6,0 g, 54%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 224/226 [M+H]+.
  • Stufe 4.5-(2-Pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Ein entgastes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 3 (2,7 g, 12 mmol), dem Produkt von Stufe 2 (2,5 g, 12 mmol) und Kaliumcarbonat (13,2 g, 96 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (70 ml) und Wasser (30 ml) wurde mit Triphenylphosphin (314 mg, 1,2 mmol) und Palladiumacetat (135 mg, 0,6 mmol) behandelt, dann für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine Filterhilfe filtriert und das Filtrat mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (2,9 g, 74%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 305 [M+H]+.
  • Beschreibung 2: 4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Produkts von Beschreibung 1 (1,0 g, 3,3 mmol) in THF (10 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei –78 °C mit LDA (2 ml, 3,9 mmol, 2M Lösung in Ethylbenzol/Heptan/THF) behandelt. Nach 15 minütigem Rühren bei –78 °C wurde eine Lösung von DMF (0,3 ml) in THF (1 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Eine Reinigung des Rückstands mittels Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (615 mg, 56%); MS (ES+) m/e 333 [M+H]+.
  • Beschreibung 3: 5-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-ylfuran-2-carbaldehyd
  • Stufe 1.4,5-Dibromfuran-2-carbonylchlorid
  • Oxalylchlorid (10,4 ml, 0,12 mol) wurde zu einer Suspension von 4,5-Dibrom-2-furoesäure (27 g, 0,1 mol) in Dichlormethan (300 ml), das Dimethylformamid (0,1 ml) enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan gelöst und im Vakuum aufkonzentriert; dies wurde wiederholt, um die Titelverbindung zu ergeben, welche direkt in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 2.4,5-Dibromfuran-2-carbonsäuremethoxymethylamid
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,1 mol) in Dichlormethan (300 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (11,7 g, 0,12 mol), gefolgt von Triethylamin (36 ml, 0,36 mol) behandelt. Das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und für 30 Minuten rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die organische Phase aufeinander folgend mit 2M Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Ethylacetat/Hexan (1:1), um die Titelverbindung (30,1 g, 96%) zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) 7,12 (1H, s), 3,78 (3H, s), 3,31 (3H, s).
  • Stufe 3.4,5-Dibromfuran-2-carbaldehyd
  • Diisobutylaluminiumhydrid (80 ml, 1M Lösung in Toluol) wurde bei –78 °C zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (20 g, 63,4 mmol) in Tetrahydrofuran (160 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei –78 °C gerührt und wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (40 ml) gequenscht. Die Reaktion ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit Ethylacetat und 5M Salzsaure (20 ml) verdünnt und für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (12,9 g, 81%) zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) 9,52 (1H, s), 7,21 (1H, s).
  • Stufe 4.4-Brom-5-(1-methoxyiminoindan-5-yl)furan-2-carbaldehyd
  • Ein entgastes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 3 (6,6 g, 26,0 mmol), 1-Methoxyiminoindan-5-boronsäure (5,3 g, 26,0 mmol) und Kaliumcarbonat (28 g, 202 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (150 ml) und Wasser (75 ml) wurde mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,05 g, 1,5 mmol) behandelt, dann für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Celite filtriert und das Filtrat mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Dichlormethan, um die Titelverbindung (3,06 g, 35%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 334/336 [M+H]+.
  • Stufe 5.5-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-ylfuran-2-carbaldehyd
  • Ein entgastes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 4 (2,0 g, 6,0 mmol) und Tributylstannylpyridin (2,5 g, 6,8 mmol) in Toluol (100 ml) wurde mit Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) und Palladiumacetat (67 mg, 0,3 mmol) behandelt, dann für 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Ethylacetat/Hexan (1:1) und dann Ethylacetat, um die Titelverbindung (1,37 g, 69%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 333 [M+H]+. Beispiel 1: 5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00200001
  • Stufe 1.5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der Beschreibung 2 (156 mg, 9 mmol), Morpholin (53 mg, 0,6 mmol) und polymergebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (250 mg, 1 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (5 ml), das Essigsäure (0,2 ml) enthielt, wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Blution mit einem 0,1:1:25 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Chloroform, um die Titelverbindung (162 mg, 61%) als Feststoff zu ergeben; MS (AP+) m/e 404 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-(4-Morpholin-4-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 1 (162 mg, 0,41 mmol) und 5M HCl (1 ml) in Dioxan (2 ml)/Aceton (5 ml) wurde für 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Aceton (2 × 20 ml) und Ethanol/Aceton (1:1, 20 ml) eingedampft, um die Titelverbindung (180 mg) als Dihydrochloridsalz zu ergeben, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde; MS (ES+) m/e 375 [M+H]+.
  • Stufe 3.5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Das Produkt von Stufe 2 (180 mg, 0,4 mmol) in Ethanol (4 ml), das wässriges Hydroxylamin (2 ml, 50% in Wasser) enthielt, wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zusammen mit Ethanol (3 × 5 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit einem 0,1:1:20 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Chloroform, um die Titelverbindung (100 mg, 64%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 390 [M+H]+.
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt der Beschreibung 2 durch das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Dreistufenverfahren hergestellt.
    Beispiel Amin Charakterisierung
    2 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim Piperidin MS (ES+) m/e 388 [M+H]+
    3 5-(2-Pyridin-4-yl-5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-3-yl)indan-1-onoxim Pyrrolidin MS (ES+) m/e 374 [M+H]+
    4 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim 4-Methylpiperazin MS (ES+) m/e 403 [M+H]+
    5 5-[5-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-ylmethyl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim Thiomorpholin-1,1-dioxid MS (ES+) m/e 438 [M+H]+
    6 5-(5-Piperazin-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES+) m/c 389 [M+H]+
    7 5-(5-Dimethylaminomethyl-2-pyridin-4-yl-furan-3-yl)indan-1-onoxim Dimethylamin MS (ES+) m/e 348 [M+H]+
    8 5-{5-[(2-Methoxyethylamino)methyl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim 2-Methoxyethylamin MS (ES+) m/e 378 [M+H]+
    Beispiel 9: 5-(5-{[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylamino] methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00220001
  • Stufe 1. [1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 4-Amino-1-N-tert-butyloxycarbonylpiperidin (3,0 g, 15,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (3,7 g, 26,8 mmol) und 2-Bromethylmethylether (2,3 g, 16,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (95:4,5:0,5), um die Titelverbindung (2,02 g, 52%) zu ergeben; 1H NMR (CD3OD) 4,04 (2H, m), 3,49 (2H, t, J 5,2Hz), 3,31 (3H, s), 2,76 (2H, t, J 5,2Hz), 2,62 (3H, m), 1, 88 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,19 (2H, m).
  • Stufe 2. 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylamin
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (500 mg, 1,94 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt. Das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan und einer wässrigen Natriumcarbonatlösung verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase sechsmal mit Dichlormethan reextrahiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (145 mg, 47%) zu ergeben; 1H NMR (CD3OD) 3,49 (2H, t, J 5,2Hz), 3,35 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,10 (1H, s), 2,80 (2H, t, J 5,2Hz), 2,68 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,30 (21-1, m).
  • Stufe 3. 5-(5-([1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 2 und dem Produkt der Beschreibung 3 wie in Beispiel 1 Stufe 1 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 476 [M+H]+ Stufe 4. 5-(5-{[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-on Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 3 wie in Beispiel 1 Stufe 2 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 446 [M+H]+.
  • Stufe 5. 5-(5-{[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 4 wie in Beispiel 1 Stufe 3 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 461 [M+H]+.
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt der Beschreibung 3 unter Verwendung des allgemeinen in Beispiel 1 beschriebenen Dreistufenverfahrens hergestellt.
    Beispiel Amin Charakterisierung
    10 5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-3-pyridin-4-yl-furan-2-yl)indan-1-onoxim Morpholin MS (ES+) m/e 390 [M+H]+
    11 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-yl-furan-2-yl)indan-1-onoxim Piperidin MS (ES+) m/e 388 [M+H]+
    12 5-[3-Pyridin-4-yl-5-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl]indan-1-onoxim 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin MS (ES+) m/e 457 [M+H]+
    13 5-{5-[(2-Methoxyethylamino)methyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim 2-Methoxy-ethylamin MS (ES+) m/e 378 [M+H]+
    14 5-(5-Diethylaminomethyl-3-pyridin-4-yl-furan-2-yl)indan-1-onoxim Diethylamin MS (ES+) m/e 376 [M+H]+
    15 5-[5-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim 1-Ethylpiperazin MS (ES+) m/e 417 [M+H]+
    16 5-{5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan1-onoxim 1-(2-Methoxy-ethyl)piperazin MS (ES+) m/e 447 [M+H]+
    17 5-{5-[(2-Morpholin-4-ylethylamino)-methyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim 2-Morpholin-4-yl-ethylamin MS (ES+) m/e 433 [M+H]+
    18 5-(5-{[Methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)-amino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)-indan-1-onoxim Methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)amin MS (ES+) m/e 431 [M+H]+
    19 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim 1-Methylpiperazin MS (ES+) m/e 403 [M+H]+
    20 5-(3-Pyridin-4-yl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl furan-2-yl)indan-1-onoxim Pyrrolidin MS (ES+) m/e 374 [M+H]+
    21 5-(5-Dimethylaminomethyl-3-pyridin-4-yl-furan-2-yl)indan-1-onoxim Dimethylamin MS (ES+) m/e 348 [M+H]+
    22 5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim 2-Piperazin-1-yl-ethanol MS (ES+) m/e 433 [M+H]+
    23 5-(5-{[(2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim (2-Methoxyethyl)-methylamin MS (ES+) m/e 392 [M+H]+
    24 5-(5-{[Isopropyl-(2-methoxyethyl)amino]-methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim Isopropyl-(2-methoxyethyl)amin MS (ES+) m/e 420 [M+H]+
    25 5-[5-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim Thiomorpholin-1,1-dioxid MS (ES+) m/e 439 [M+H]+
    26 5-(5-Piperazin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-yl-furan-2-yl)indan-1-onoxim Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES+) m/e 389 [M+H]+
    Beispiel 27: 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00250001
  • Stufe 1. 1-(4,5-Dibromfuran-2-ylmethyl)piperidin
  • Die Titelverbindung (1,15 g, 68%) wurde aus dem Produkt der Beschreibung 3 Stufe 3 (1,33 g, 5,23 mmol) und Piperidin (0,534 g, 6,28 mmol) wie in Beispiel 1 Stufe 1 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 322/324/326 [M+H]+.
  • Stufe 2.4-(3-Brom-5-piperidin-1-ylmethylfuran-2-yl)-2-methylsulfanylpyrimidin
  • Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,226 g, 0,323 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (1,15 g, 3,56 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben. 2-Methylsulfanyl-4-trimethylstannanylpyrimidin (K. Undheim et al., Tetrahedron, 1994, 50(1), 275) (0,939 g, 3,23 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, und die Umsetzung wurde dann für 18 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, Flution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,3:2,7:97), um die Titelverbindung (0,220 g, 0,597 mmol) zu liefern; MS (ES+) m/e 370/372 [M+H]+.
  • Stufe 3. 5-[2-(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-on-O-methyloxim
  • Ein Gemisch aus den Produkten von Stufe 2 (0,6 g, 1,62 mmol) und Beschreibung 1 Stufe 2 (0,367 g, 1,8 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,113 g, 0,162 mmol) und 2M wässrigen Natriumcarbonat (0,2 ml, 3,93 mmol) behandelt und für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Ethylacetat geschüttet, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die rohe Titelverbindung (0,310 g) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet; MS (ES+) m/e 449 [M+H]+.
  • Stufe 4. 5-[2-(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-on
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 3 (0,310 g, 0,692 mmol) und 5M HCl (3 ml) in Dioxan (3 ml)/Aceton (1 ml) wurde für 1 Stunde auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ethylacetat geschüttet und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Ethylacetat wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, Flution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,5:4,5:95), um die Titelverbindung (0,145 g, 0,345 mmol) zu liefern; MS (ES+) m/e 420 [M+H]+.
  • Stufe 5. 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 4 (0,135 g, 0,329 mmol) und Raney-Nickel (0,262 g einer wässrigen Suspension) in Ethanol (15 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 20 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, Blution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,5:4,5:95), um die Titelverbindung (0,016 g, 0,345 mmol) zu liefern; MS (ES+) m/e 374 [M+H]+.
  • Stufe 6. 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,016 g, 0,041 mmol) wurde aus dem Produkt von Stufe 5 wie in Beispiel 1 Stufe 3 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 389 [M+H]+. Beispiel 28: 5-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00270001
  • Stufe 1. 5-[2-(2-Methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-on
  • 30% Wasserstoffperoxid (0,138 g, 1,22 mmol), gefolgt von Natriumwolframat (0,0067 g, 0,0203 mmol), wurde zu einer Suspension von dem Produkt von Beispiel 27 Stufe 4 (0,170 g, 0,405 mmol) in HCl (5,4 ml, 0,81 mmol, 0,15M) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es in Wasser geschüttet und mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung behandelt wurde. Das wässrige Gemisch wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mehrmals mit Dichormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene gelbe Feststoffrückstand (0,150 g) wurde direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet; MS (ES+) m/e 452 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-on
  • 0,880 Ammoniaklösung (5 ml) wurde zu dem Rückstand von Stufe 1 (0,045 g, 0,1 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Autoklaven für 18 Stunden auf 100 °C erhitzt und dann auf 0 °C abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, Flution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Chloroform (0,6:5,4:94), um die Titelverbindung (0,013 g, 0,036 mmol) zu liefern; MS (ES+) m/e 389 [M+H]+.
  • Stufe 3.5-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,010 g, 0,025 mmol) wurde aus dem Produkt von Stufe 2 (0,011 g, 0,028 mmol) wie in Beispiel 1 Stufe 3 beschrieben, hergestellt; MS (ES+) m/e 405 [M+H]+. Beispiel 29: 5-[5-(4-Hydroxypiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00280001
  • Stufe 1. 4-Hydroxy-4-[4-(1-methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beschreibung 1 (840 mg, 2,75 mmol) in THF (15 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei –78°C mit LDA (1,65 ml, 3,3 mmol, 2M Lösung in Ethylbenzol/Heptan/THF) behandelt. Nach 15 minütigem Rühren bei –78 °C wurde eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (550 mg, 2,75 mmol) in THF (4 ml) über 15 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Raumtemperatur über 18 Stunden erwärmen. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Eine Reinigung des Rückstands mittels Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung (618 mg, 45%); MS (ES+) m/e 504 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-[5-(4-Hydroxypiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-on
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 1 (350 mg, 0,7 mmol) und 5M HCl (3 ml) in Dioxan (3 ml)/Aceton (10 ml) wurde für 4 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Aceton (2 × 20 ml) und Ethanol/Aceton (1:1, 20 ml) eingedampft, um die Titelverbindung als das Dihydrochloridsalz zu ergeben, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde; MS (ES+) m/e 375 [M+H]+.
  • Stufe 3.5-[5-(4-Hydroxypiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
  • Das Produkt von Stufe 2 (200 mg, 0,54 mmol) in Ethanol (4 ml), das wässriges Hydroxylamin (2 ml, 50% in Wasser) enthielt, wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zusammen mit Ethanol (3 × 5 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Chloroform, um die Titelverbindung (86 mg, 40%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 390 [M+H]+. Beispiel 30: 5-[2-Pyridin-4-yl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)furan-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00290001
  • Stufe 1. 4-[4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 29, Stufe 1 (1,06 g, 2,0 mmol) in THF (25 ml) wurde bei 0 °C mit (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid Innersalz (Burgess-Reagens, 952 mg, 4 mmol) behandelt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Eine Reinigung des Rückstands mittels Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung (450 mg, 46%); MS (ES+) m/e 486 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-2-Pyridin-4-yl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)furan-3-yl]indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung der in Beispiel 1, Stufen 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (ES+) m/e 372 [M+H]+. Beispiel 31: 5-(5-Piperidin-4-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00290002
  • Stufe 1.1-Methoxyiminoindan-5-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Produkts von Beschreibung 1 (112 g, 0,46 mol) in THF (1500 ml) wurde unter Argon über 1 Stunde bei –60 °C mit n-BuLi (325 ml, 1,6M in Hexanen, 0,52 mol) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei –60 °C wurde eine Lösung von DMF (39,7 ml) in THF (50 ml) tropfenweise über 1 Stunde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei –60 °C für eine weitere Stunde gerührt, bevor man sie sich auf Raumtemperatur aufwärmen ließ. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gequenscht und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (57 g, 65%) zu ergeben; 1H NMR (CDCl3) 10,0 (1H, s), 7,83-7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
  • Stufe 2.4-[(E)-3-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)allanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 1 (4,8 g, 25 mmol), Natriummethoxid (1,35 g, 25 mmol) und 4-Acetylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester (6,4 g, 25 mmol) ( WO97/05877 ) in Methanol (100 ml) wurde für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (6,92 g, 64%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 433 [M+H]+.
  • Stufe 3. 4-[3-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-4-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von Natriumcyanid (240 mg, 4,8 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit einer Lösung von Pyridin-4-carbaldehyd (1,71 g, 16 mmol) in DMF (25 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (6,92 g, 16 mmol) in DMF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (5,6 g, 65%) zu ergeben; MS (ES+)) m/e 540 [M+H]+.
  • Stufe 4.5-(5-Piperidin-4-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Das Produkt von Stufe 3 (3,0 g, 5,5 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Phosphorpentoxid (8 g) in trockener Methansulfonsäure (50 ml) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in eine gerührte Lösung von eiskaltem wässrigem 50%-igem Natriumhydroxid (End-pH 10) geschüttet. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,66 g, 32%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 388 [M+H]+.
  • Stufe 5.5-(5-Piperidin-4-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 4 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 359 [M+H]+.
  • Stufe 6.5-(5-Piperidin-4-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 5 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 374 [M+H]+. Beispiel 32: 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00310001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 31 (0,149 g, 0,4 mmol, Methoxyacetaldehyd (0,037 g, 0,5 mmol) (E.M. Acton et al., J Med. Chem., 1986, 29, 2074) und polymergebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (200 mg, 0,8 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (5 ml), das Essigsäure (0,2 ml) enthielt, wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Chloroform, um die Titelverbindung (0,103 g, 60%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 432 [M+H]+. Beispiel 33: 5-(5-(1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00320001
  • Stufe 1. 5-(5-{1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Die Titelverbindung (0,140 g, 65%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 31 Stufe 5 und (4-Chlorphenoxy)acetaldehyd (Maguire et al., J. Chem. Soc., 1954, 3669) unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 hergestellt; MS (ES+) m/e 513 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-(5-{1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,115 g, 88%) wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 528 [M+H]+.
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt von Beispiel 31 Stufe 5 durch das in Beispiel 33 Stufen 1 und 2 beschriebene allgemeine Zweistufenverfahren hergestellt.
    Beispiel Aldehyd/Keton Charakterisierung
    34 5-[5-(1-Cyclopentylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim Cyclopentanon MS (ES+) m/e 442 [M+H]+
    35 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-on-oxim Cyclopropancarb-aldehyd MS (ES+) m/e 428 [M+H}+
    36 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim Morpholin-4-yl-acetaldehyd (L. Duhamel et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 11, 4423) MS (ES)+ m/e 487 [M+H]+
    Beispiel 37: 5-[5-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00330001
  • Stufe 1. 5-[5-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-on-O-methyloxim
  • Das Produkt von Beispiel 31, Stufe 3 (3,0 g, 5,5 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Phosphorpentoxid (8 g) in trockener Methansulfonsäure (50 ml) gegeben. Nach einem 4-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in eine gerührte Lösung von eiskaltem wässrigem 50%-igem Natriumhydroxid (End-pH 10) geschüttet. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (1,04 g, 50%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 466 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-[5-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung der in Beispiel 1 Stufen 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (ES+) m/e 452 [M+H]+. Beispiel 38: 5-{5-[1-(2-Dimethylaminoethanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00330002
  • Stufe 1. 5-{5-[1-(2-Dimethylaminoethanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-on
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 31 Stufe 5 (0,17 g, 0,47 mmol), N-Cyclohexylcarbodiimid, N'-Methylpolystyrolharz (0,4 g, 0,65 mmol, 1,7 mmol/g) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,081 g, 0,6 mmol) wurde in DMF (4 ml) suspendiert und mit Triethylamin (0,084 ml, 0,6 mmol) und Dimethylaminoessigsäure (0,048 g, 0,47 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über einer 10 g SCX Kartusche (Varian Mega Bond Flute) filtriert. Die Kartusche wurde dann mit Methanol und dann einer 1:9 0,880 Ammoniak:Methanollösung gewaschen. Die Ammoniak enthaltenden Fraktionen wurden dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, Flution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Chloroform (0,5:4,5:95), um die Titelverbindung (0,097 g, 47%) zu liefern; MS (ES+) m/e 444 (M+H)+.
  • Stufe 2. 5-{5-[1-(2-Dimethylaminoethanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,053 g, 63%) wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 459 [M+H]+.
  • Das nachstehende Beispiel wurde aus dem Produkt von Beispiel 31 Stufe 5 durch das in Beispiel 38 beschriebene allgemeine Zweistufenverfahren hergestellt.
    Beispiel Säure Charakterisierung
    39 5-{5-[1-(3-Piperidin-1-ylpropanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim 3-Piperidin-1-yl-propionsäure MS (ES+) m/e 513 [M+H]+
    Beispiel 40: 5-(5-Piperidin-4-yl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00340001
  • Stufe 1.4-[(E)-3-Pyridin-4-ylallanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von trockenem Pyridin (8 ml) und Pyridin-4-carboxaldehyd (3,75 g, 35 mmol) wurde mit 4-Acetylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester (9,1 g, 35 mmol) und Diethylamin (3,9 ml, 35 mmol) behandelt. Die Lösung wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser, das konzentrierte Salzsaure enthielt, geschüttet. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung auf pH 9 eingestellt, das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (4,2 g, 34%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 350 [M+H]+.
  • Stufe 2. 4-[4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-4-oxo-3-pyridin-4-ylbutanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 und dem Produkt von Beispiel 31 Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 31 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 540 [M+H]+.
  • Stufe 3.5-(5-Piperidin-4-yl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-on-O-methyloxim
  • Eine gerührte Lösung konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde mit dem Produkt von Stufe 2 (1,08 g, 2 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser, das wässriges 50%-iges Natriumhydroxid enthielt, geschüttet und der pH-Wert auf pH 11 eingestellt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Wasser und Chloroform gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit einer 1:10:40 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Chloroform, um die Titelverbindung (523 mg, 42%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 388 [M+H]+.
  • Stufe 4.5-(5-Piperidin-4-yl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 3 unter Verwendung der in Beispiel 1 Stufe 2 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (ES+) m/e 359 [M+H]+.
  • Stufe 5.5-(5-Piperidin-4-yl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 4 unter Verwendung der in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (ES+) m/e 374 [M+H]+. Beispiel 41: 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00360001
  • Stufe 1.5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Die Titelverbindung (0,086 g, 37%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 40 Stufe 4 und Methoxyacetaldehyd (0,035 g, 0,56 mmol) (E.M. Acton et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2074) unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 hergestellt; MS (ES+) m/e 417 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,080 g, 98%) wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 432 [M+H]+.
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt von Beispiel 40 Stufe 4 durch das in Beispiel 41 beschriebene allgemeine Zweistufenverfahren hergestellt.
    Beispiel Aldehyd/Keton Charakterisierung
    42 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yl)-3 -pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim Cyclopropan-carboxaldehyd MS (ES+) m/e 428 [M+H]+
    43 5-[5-(1-Cyclopentylpiperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim Cyclopentanon MS (ES+) m/e 442 [M+H]+
    44 5-(5-{1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim (4-Chlorphenoxy)-acetaldehyd (Maguire et al., J. Chem. Soc. 1954, 3669) MS (ES+) m/e 528, 530 [M+H]+
    Beispiel 45: {4-[5-(1-Hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetonitril
    Figure 00370001
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 40 Stufe 5 (0,13 g, 0,35 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) und trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) wurde mit Bromacetonitril (0,027 ml, 0,39 mmol) und Triethylamin (0,054 ml, 0,39 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf eine SCX-Säule geschüttet und mit Methanol, gefolgt von einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol (1:10) eluiert. Die basischen Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum aufkonzentriert und mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (0,13 g, 90%) zu liefern; MS (ES+) m/e 413 [M+H]+. Beispiel 46: 5-{5-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00370002
  • Stufe 1. 5-(5-{1-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]piperidin-4-yl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-on
  • Die Titelverbindung (0,14 g, 65%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 40 Stufe 4 und t-Butyldimethylsilanyloxyacetaldehyd unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 hergestellt; MS (ES+) m/e 517 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-{5-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,135 g, 0,26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,078 ml, 0,78 mmol) behandelt und man ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, Flution mit 0,880 Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,5:4,5:95), um die Titelverbindung (0,027 g, 26%) zu liefern; MS (ES+) m/e 403 [M+H]+.
  • Stufe 3. 5{5[1(2Hydroxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridifl-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,080 g, 77%) wurde aus dem Produkt von Stufe 2 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 418 [M+H]+. Beispiel 47: 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00380001
  • Stufe 1. 5-{5-[1-(2-Chlorethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 40 Stufe 4 (0,9 g, 2,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt, mit Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) und Chloracetylchlorid (0,22 ml, 2,7 mmol) behandelt und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan geschüttet, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (0,97 g, 89%) zu liefern; MS (ES+) m/e 435 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,15 g, 0,35 mmol) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde mit Morpholin (0,060 ml, 0,76 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,76 mmol) behandelt und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, Flution mit einem Gemisch aus 0,880 Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,5:4,5:95), um die Titelverbindung (0,05 g, 29%) zu liefern; MS (ES+) m/e 486 [M+H]+.
  • Stufe 3. 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,036 g, 72%) wurde aus dem Produkt von Stufe 2 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt. 1H NMR (CDCl3) Hauptisomer 10,96 (1H, s), 8,55 (2H, d, J 7Hz), 7,52 (1H, d, J 8Hz) 7,47 (1H, s), 7,37 (2H, d, J 7Hz), 7,30 (1H, d, J 8Hz), 6,57 (1H, s), 4,35 (1H, br., d, J 13Hz), 4,09 (1H, br., d, J 13Hz), 3,57 (5H, m), 3,47-2,63 (8H, m), 2,42 (4H, m), 2,03 (2H, m), 1,80-1,35 (2H, m). Beispiel 48: 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00390001
  • Stufe 1. 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Die Titelverbindung (0,03 g, 18%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 47 Stufe 1 und Piperidin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 47 Stufe 2 hergestellt; MS (ES+) m/e 484 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,03 g, 100%) wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 499 [M+H]+. Beispiel 49 5-{5-[1-(2-Piperazin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00390002
  • Stufe 1. 5-{5-[1-(2-Piperazin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-on
  • Die Titelverbindung (0,047 g, 17%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 47 Stufe 1 und Piperazin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 47 Stufe 2 hergestellt; MS (ES+) m/e 485 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-{5-[1-(2-Piperazin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung (0,043 g, 86%) wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 500 [M+H]+. Beispiel 50: 5-(5-Piperidin-3-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00400001
  • Stufe 1.3-(Methoxymethylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsiurebenzylester
  • Eine Lösung von Piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-benzylester (G. Taylor et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8, 1297) (15 g, 57 mmol) in Dimethylformamid (57 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (15,7 g, 97 mmol) behandelt. Nach 30 minütigem Rühren wurde N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (10,0 g, 102 mmol) zugegeben und das Gemisch für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2M Salzsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (16,9 g, 97%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 307 [M+H]+.
  • Stufe 2.3-Acetylpiperidin-1-carbonsaurebenzylester
  • Eine gekühlte Lösung des Produkts von Stufe 1 (16,85 g, 55 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde bei –10 °C mit Methylmagnesiumbromid (37 ml, 3M Lösung in Diethylether, 111 mmol) behandelt. Die Umsetzung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann in eine 2M Salzsäure geschüttet und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (13,4 g, 93%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 284 [M+Na]+.
  • Stufe 3.3-[(E)-3-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)allanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die Titelverbindung (6,20 g, 43%) wurde aus dem Produkt von Stufe 2 (8,65 g, 33,1 mmol) unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31 Stufe 2 hergestellt; MS (ES+) m/e 431 [M-H]–.
  • Stufe 4. 3-[3-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-4-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die Titelverbindung (5,2 g, 67%) wurde aus dem Produkt von Stufe 3 durch das Verfahren von Beispiel 31 Stufe 3 hergestellt; MS (ES+) m/e 540 [M+H]+.
  • Stufe 5.3-[4-(1-Oxoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 4 (4,0 g, 7,42 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) und Aceton (250 ml) wurde mit 5M Salzsaure (50 ml) behandelt und das Gemisch für 5 Stunden auf 90 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung aufkonzentriert und wieder in Chloroform und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Ethylacetat/Dichlormethan (4:6), um die Titelverbindung (2,50 g, 69%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 493 [M+H]+.
  • Stufe 6.5-(5-Piperidin-3-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 5 (2,3 g, 4,67 mmol) in Ethanol (100 ml) und Cyclohexen (60 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,8 g) behandelt und für 1,5 Stunden auf 90 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (95:4,5:0,5), gefolgt von (90:9:1), um die Titelverbindung (1,47 g, 88%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 359 [M+H]+.
  • Stufe 7.5-(5-Piperidin-3-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 6 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 374 [M+H]+. Beispiel 51: 5-[5-(1-Methylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00420001
  • Stufe 1.5-[5-(1-Methylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 50 Stufe 6 (100 mg, 0,28 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (116 mg, 0,84 mmol), gefolgt von Methyliodid (0,019 ml, 0,31 mmol) bei 0 °C behandelt. Die Umsetzung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (98:1,8:0,2), um die Titelverbindung (40 mg, 38%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 373 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-[5-(1-Methylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 388 [M+H]+. Beispiel 52: N-Hydroxy-2-{3-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetamidin
    Figure 00420002
  • Stufe 1. {3-[4-(1-Oxoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetonitril
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 50 Stufe 6 (150 mg, 0,41 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) und Bromacetonitril (55 mg, 0,45 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Chloroform verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (98:1,8:0,2), um die Titelverbindung (126 mg, 76%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 398 [M+H]+.
  • Stufe 2. N-Hydroxy-2-{3-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetamidin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 446 [M+H]+. Beispiel 53: 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00430001
  • Stufe 1.5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 50 Stufe 6 und Methoxyacetaldehyd (E.M. Acton et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2074) unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 417 [M+H]+.
  • Stufe 2.5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 432 [M+H]+. Beispiel 54: 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
    Figure 00440001
  • Stufe 1. 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 50 Stufe 6 und Cyclopropancarboxaldehyd unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 413 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 428 [M+H]+. Beispiel 55: 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
    Figure 00440002
  • Stufe 1.5-{5-[1-(2-Chlorethanoyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 50 Stufe 6 (800 mg, 2,23 mmol) in trockenem Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (0,33 ml, 2,37 mmol) und Chloracetylchlorid (0,19 ml, 2,38 mmol) behandelt. Die Umsetzung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann in Dichlormethan geschüttet, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (98:1,8:0,2), um die Titelverbindung (700 mg, 72%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 435/437 [M+H]+.
  • Stufe 2. 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-on
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (140 mg, 0,32 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Morpholin (0,031 ml, 0,35 mmol) und Triethylamin (0,049 ml, 0,35 mmol) behandelt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Chloroform/Ethanol/0,880 Ammoniaklösung (98:1,8:0,2), um die Titelverbindung (85 mg, 55%) zu ergeben; MS (ES+) m/e 486 [M+H]+.
  • Stufe 3. 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Stufe 2 unter Verwendung des in Beispiel 1 Stufe 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 501 [M+H]+.
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt von Beispiel 55 Stufe 1 unter Verwendung des in Beispiel 55 Stufen 2 und 3 beschriebenen allgemeinen Zweistufenverfahrens hergestellt.
    Beispiel Amin Charakterisierung
    56 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)-piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim Piperidin MS (ES+) m/e 499 [M+H]+
    57 5-{2-Pyridin-4-yl-5-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethanoyl)piperidin-3-yl]furan-3-yl}indan1-onoxim Pyrrolidin MS (ES+) m/e 485 [M+H]+
    58 5-(5-{1-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethanoyl]piperidin-3-yl}-2-pyridin-4-yl-furan-3-yl)indan-1-onoxim 1-Methylpiperazin MS (ES+) m/e 514 [M+H]+
    59 5-[5-(1-{2-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethanoyl}piperidin-3-yl)-2-pyridin-4-yl-furan-3-yl]indan-1-onoxim 1-(2-Methoxy-ethyl)piperazin MS (ES+) m/e 558 [M+H]+
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem Produkt von Beispiel 29 unter Verwendung des allgemeinen in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    Beispiel Amin Charakterisierung
    60 5-{5-[4-Hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim Methoxyacetaldehyd MS (ES+) m/e 448 [M+H]+
    61 5-[5-(1-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-piperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim Cyclopropancarb-aldehyd MS (ES+) m/e 444 [M+H]+
    Beispiel 62: 5-(5-Hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
    Figure 00460001
  • Stufe 1. (4,5-Dibromfuran-2-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4,5-Dibromfurancarbonsäure (13,49 g, 50 mmol) und N-Methylmorpholin (6,05 ml, 55 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0 °C mit Isobutylchlorformiat (6,81 ml, 53 mmol) behandelt. Nach einem 45 minütigem Rühren bei 0 °C wurde portionsweise Natriumborhydrid (11,35 g, 300 mmol) zugegeben, gefolgt von einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 ml) und das Gemisch ließ man über 16 Stunden Raumtemperatur erreichen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Feststoffrückstand in Ethylacetat aufgeschlämmt. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Dichlormethan, um das Titelprodukt als farblosen Feststoff (10 g, 78%) zu liefern; 1H NMR (CDCl3) 6,38 (1H, s), 4,56 (2H, d, J 6,4Hz), 1,80 (1H, t, J 6, 4Hz).
  • Stufe 2. (4-Brom-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl)methanol
  • Das Produkt von Stufe 1 (2,55 g, 10 mol), 4-Pyridyltributylzinnhydrid (3,86 g, 10 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (351 mg, 0,5 mmol) in Toluol (50 ml) wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit 5% Methanol in Dichlormethan, um das Titelprodukt (737 mg) zu liefern, welches direkt in Stufe 3 verwendet wurde; MS (ES+) m/e 254, 256.
  • Stufe 3. 5-(5-Hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-on
  • Das Produkt von Stufe 2 (737 mg, 2,9 mmol), 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]-dioxaboran-2-yl)indanon (0,25 g, 1 mmol) ( WO98/45265 ) (750 mg, 2,9 mmol), Kaliumacetat (854 mg, 8,7 mmol), Triphenylphosphin (79 mg, 0,3 mmol) und Palladium((II)acetat (34 mg, 0,15 mmol) wurden für 16 Stunden in 1:1:1 Ethanol:Wasser:N,N-Dimethylformamid (10 ml) auf 95 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3x), Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit Ethylacetat, um das Titelprodukt (383 mg, 43%) zu liefern; MS (ES+) m/e 306 [M+H]+.
  • Stufe 4. 5-(5-Hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim
  • Das Produkt von Stufe 3 (150 mg, 0,49 mmol) wurde für 2 Stunden in Ethanol (10 ml), das 50% wässriges Hydroxylamin (1 ml) enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Flution mit 1:9:90 0,880 Ammoniak:Ethanol:Dichlormethan, um das Titelprodukt (128 mg, 81%) zu liefern; MS (ES+) m/e 321 [M+H]+.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von speziellen und bevorzugten Untergruppen umfasst, die hier vorstehend beschrieben werden.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) als B-Raf-Inhibitoren kann durch den nachstehenden in vitro-Assay bestimmt werden:
  • Fluoreszenzanisotropie-Kinase-Bindungsassay
  • Das Kinase-Enzym, der Fluoreszenzligand und eine variable Konzentration an Testverbindung werden zusammen inkubiert, um ein thermodynamisches Gleichgewicht unter Bedingungen zu erreichen, bei denen der Fluoreszenzligand in Abwesenheit der Testverbindung signifikant (>50%) enzymgebunden ist und die Anisotropie des nicht gebundenen Fluoreszenzliganden in der Gegenwart einer ausreichenden Konzentration (>10x Ki) eines potenten Inhibitors messbar anders als der gebundene Wert ist.
  • Die Konzentration an Kinase-Enzym sollte vorzugsweise >1x Kf sein. Die Konzentration an erforderlichem Fluoreszenzliganden wird von der verwendeten Instrumentation und den Fluoreszenz- und physikalisch-chemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muss geringer als die Konzentration an Kinase-Enzym und vorzugsweise geringer als die Hälfte der Kinase-Enzym-Konzentration sein. Ein typisches Protokoll lautet: Alle Verbindungen werden für den Assay serienmäßig in DMSO, dann durch eine Einschrittverdünnung in einem Vergleichspuffer, 50 mM HEPES, pharmazeutischem pH-Wert 7,5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2, verdünnt.
    • Konzentration des B-Raf Enzyms: 1 nM
    • Konzentration des Fluoreszenzliganden: 0,5 nM
    • Konzentration der Testverbindung: 0,5 nM-100 μM
    • Komponenten inkubiert in 10 μl Endvolumen auf einer LJL HE 384-Typ B-schwarzen
    • Mikrotiterplatte bis zur Erreichung des Gleichgewichts (mehr als 3 h, bis zu 30 h).
    • Fluoreszenzanisotropie gelesen in einem LJL Acquest Fluoreszenz-Lesegerät.
  • Definitionen:
    • Ki
      = Dissoziationskonstante für Inhibitorbindung
      Kf
      = Dissoziationskonstante für Fluoreszenzligandbindung
  • Der Fluoreszenzligand ist die nachstehende Verbindung:
    Figure 00490001
    welche sich von 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und Rhodamin-Grün ableitet.
  • Erfindungsmäßige Verbindungen weisen einen Kd von weniger als 1 μM auf.
  • Raf-Kinase-Assay (Assay 1)
  • Die Aktivität des menschlichen rekombinanten B-Raf-Proteins wurde in vitro durch einen Assay des Einbaus von radiomarkiertem Phosphat in rekombinante MAP-Kinase-Kinase (MEK) einem bekannten physiologischen Substrat von B-Raf, bestimmt. Ein katalytisch aktives menschliches rekombinantes B-Raf-Protein wurde durch Reinigung aus S19-Insektenzellen gewonnen, die mit einem rekombinanten menschlichen B-Raf-Baculovirus-Expressionsvektor infiziert worden waren. Um sicherzustellen, dass die gesamte Substratphosphorylierung von der B-Raf-Aktivität resultierte, wurde eine katalytisch inaktive Form der MEK benutzt. Dieses Protein wurde aus bakteriellen Zellen aufgereinigt, die mutante inaktive MEK als ein Fusionsprotein mit Glutathion-S-transferase (GST-kdMEK) exprimieren.
  • Verfahren: Standard-Assaybedingungen für die katalytische Aktivität von B-Raf benutzten 3 μg GST-kdMEK, 10 μM ATP und 2 μCi 33P-ATP, 50 mM MOPS, 0,1 mM EDTA, 0,1M Saccharose, 10 mM MgCl2 und 0,1% Dimethylsulfoxid (enthält Verbindung, wenn passend) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 30 μl. Die Umsetzungen wurden für 90 Minuten bei 25 °C inkubiert und die Umsetzungen durch Zugabe von Ethylendiamintetraacetat (EDTA) bis zu einer Endkonzentration von 50 μM beendet. 10 μl der Umsetzung wurden auf ein P81-Phosphocellulosepapier getüpfelt und luftgetrocknet. Nach vier Waschungen in eiskalter 10% Trichloressigsäure, 0,5% Phosphorsäure wurden die Papiere, vor der Zugabe von flüssiger Szintillationssubstanz, luftgetrocknet und die Radioaktivität in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Ergebnisse: Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Beispiele bei der Inhibierung der B-Raf-vermittelten Phosphorylierung von GST-kdMEK-Substrat mit IC50-Werten von <3 μM wirksam sind.
  • Die Aktivität von Verbindungen als Raf-Inhibitoren kann auch durch die in WO 99/10325 ; McDonald, O. B., Chen, W. J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C. J. und Wood, E. R. (1999) beschriebenen Assays, A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 und AACR-Konferenz New Orleans 1998, Poster 3793, bestimmt werden.
  • Die neuroprotektiven Eigenschaften der B-Raf-Inhibitoren können durch den nachstehenden in vitro-Assay bestimmt werden:
  • Neuroprotektive Eigenschaften der B-Raf-Inhibitoren in Kulturen von hippokampalen Schnitten einer Ratte
  • Organtypische Kulturen bilden ein Zwischenglied zwischen dissoziierten neuronalen Zellkulturen und in vivo-Modellen von Sauerstoff- und Glucose-Entzug (OGD). Die Mehrzahl der gliär-neuronalen Interaktionen und neuronalen Schaltkreise bleiben in gezüchteten hippokampalen Schnitten erhalten und erleichtern so die Untersuchung der Todesmuster zwischen den sich unterscheidenden Zellarten in einem Modell, dass der in vivo-Situation ähnlich ist. Diese Kulturen erlauben die Studie der verzögerten Zellschädigung und des verzögerten Zelltods 24 Stunden oder länger, post-Insult und gestatten die Einschätzung der Konsequenzen von langfristigen Veränderungen in Kulturbedingungen. Eine Anzahl von Labors hat von verzögerter Neuronenschädigung als Response von OGD in organtypischen Kulturen des Hippocampus (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44) berichtet. Mehrere Klassen von Verbindungen, die in diesem Modell schützen, sind gezeigt worden, einschließlich EAA-Antagonisten (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167- 174), Na-Kanalblocker (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308) und Ca-Kanalblocker (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124-2130). Bis heute ist relativ wenig über die Rollen von durch intrazelluläre Kinase vermittelten Signalwegen bei neuronalem Zelltod in diesem Modell bekannt.
  • Verfahren:
  • Organotypische Kulturen von hippokampalen Schnitten wurden unter Verwendung des Verfahrens von Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182 hergestellt. In Kürze: 400 Mikrometer-Schnitte, gewonnen von Hippocampi von 7-8 Tage alten postnatalen Sprague Dawley-Ratten werden für 9-12 Tagen auf semiporösen Membranen gezüchtet. OGD wird dann durch Inkubation in Serum und glucosefreiem Medium in einer anaeroben Kammer für 45 Minuten induziert. Die Kulturen werden dann vor der Analyse für 23 Stunden in den Luft/CO2-Inkubator zurückgebracht. Propidiumiodid (PI) wird als Indikator des Zelltods verwendet. PI ist gegenüber Neuronen nicht toxisch und ist in vielen Studien verwendet worden, um die Zelllebensfähigkeit festzustellen. PI dringt in geschädigte Neuronen ein und bindet an Nukleinsäuren. Gebundenes PI zeigt, wenn es bei 540 nm angeregt wird, eine verstärkte Emission bei 635 nm. Ein PI-Fluoreszenzbild und ein weißes Licht-Bild werden aufgenommen und der Anteil an Zelltod analysiert. Die Fläche der Region CA1 wird von dem weißen Licht-Bild definiert und dem PI-Bild überlagert. Der Schwellenwert des PI-Signals wird eingestellt und die Fläche des PI-Schadens als Prozentsatz der CA1-Fläche ausgedrückt. Eine Korrelation zwischen PI-Fluoreszenz und histologisch bestätigtem Zelltod ist zuvor durch Nissl-Einfärbung unter Verwendung von Cresyl Fast-Violett bestätigt worden (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711).
  • Die Antikrebseigenschaften der erfindungsmäßigen Verbindungen können durch die nachstehenden in vitro-Assays bestimmt werden:
  • Methylenblau-Wachstumsinhibitions-Assay (Assay 2)
  • Normale menschliche Vorhautfibroblasten (HFF), menschliches Melanom (A375P, SKMEL2, SKMEL3), Kolonkarzinom (Colo 205) wurden in dem nachstehenden Wachstumsmedium gezüchtet: A375P, Colo 205, Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Life Technologies 22400-089), das 10% fötales Rinderserum (FBS) enthielt; HFF, Dulbecco's modifiziertes Eagle Medium (DMEM) (Life Technologies 12320-032), das 10% FBS enthielt; SKMEL2 und SKMEL3, Minimum Essential Medium (MEM, Life Technologies 11095-080), das 1X nicht essentielle Aminosäuren (Life Technologies 11140-050) und 10% FBS enthielt. Die Zellen wurden unter Verwendung von 0,25% Trypsin/1 mM EDTA geerntet, unter Verwendung eines Hämocytometers gezählt und in 100 Mikroliter des passenden Mediums mit den nachstehenden Dichten auf eine Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen (Falcon 3075): HFF und A375P 5.000 Zellen/Vertiefung; alle anderen Zelllinien 10.000 Zellen/Vertiefung, ausplattiert. Am nächsten Tag wurden die Verbindungen in RPMI, das 100 Mikrogramm/ml Gentamicin enthielt, in zweimal der endgültig benötigten Konzentration einer 10 mM Vorratslösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt. Einhundert Mikroliter pro Vertiefung dieser Verdünnungen wurden zu den 100 Mikroliter der auf den Zellplatten vorliegenden Medien gegeben. RPMI, das 0,6% DMSO enthielt, wurde zu den Kontrollvertiefungen gegeben. Die Verbindungen wurden darin verdünnt. Die Endkonzentration an DMSO in allen Vertiefungen betrug 0,3%. Die Zellen wurden für 3 Tage bei 37 °C, 5% CO2 inkubiert. Das Medium wurde durch Absaugen entfernt. Die Zellbiomasse wurde durch Einfärben der Zellen mit 90 μl Methylenblau (Sigma M9140, 0,5% in 50:50 Ethanol:Wasser) pro Vertiefung und Inkubation bei Raumtemperatur für mindestens 30 Minuten bestimmt. Der Farbstoff wurde entfernt, die Platten durch Eintauchen in deionisiertem Wasser gespült und luftgetrocknet. Um den Farbstoff aus den Zellen herauszubringen, wurden 100 μl einer Solubilisierungslösung (1% N-Lauroylsarcosin-Natriumsalz, Sigma L5125, in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS)) zugegeben, und die Platten wurden für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die optische Dichte wurde bei 620 nm auf einem Mikroplatten-Lesegerät gemessen. Prozent Inhibition des Zellwachstums wurde relativ zu den Vehikel-behandelten Kontrollvertiefungen berechnet. Die Konzentration der Verbindung, die 50% des Zellwachstums (IC50) inhibiert, wurde unter Verwendung einer nichtlinearen Regression (Levenberg-Marquardt) und der Gleichung: y = Vmax*(1 – (x/(K + x)) + Y2; wobei „K" gleich IC50 war, interpoliert.
  • XTT-72 Std.-Protokoll der Wachstumsinhibition für kultivierte Säugetierzellen (Assay 3)
  • Zellen menschlicher diploider Vorhautfibroblasten (HFF) oder eines menschlichen Kolonkarzinoms (Colo 201) wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM) (Invitrogen/Life Technologies), das 10% fötales Rinderserum (FBS) und die Antibiotika Penicillin (100 Einheiten/ml) und Streotomycin (100 μg/ml) (Invitrogen/Life Technologies) enthielt, gezüchtet. Gezüchtet wurde bei 37 °C in befeuchteten 5% CO2-Inkubatoren in 75 cm2-Plastikflaschen. Die Zellen wurden unter Verwendung von 0,25% Trypsin/1 mM Ethylendiamintetraacetat (EDTA) geerntet, in Wachstumsmedium resuspendiert, und unter Verwendung eines Hämozytometers gezählt. Die Flachboden-Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit 2 × 103 Zellen/Vertiefung in einem Volumen von 200 μl von trypsinierten exponentiell wachsenden Kulturen besiedelt. Zu den „leeren" Vertiefungen wurde nur Wachstumsmedium ohne Zusätze gegeben. Die Zellen wurden über Nacht inkubiert, um eine Anhaftung zu ermöglichen.
  • Am nächsten Tag wurde das Medium von den Vertiefungen, die Zellen enthielten, mit 180 Mikroliter frischem Medium ersetzt. Passende Verdünnungen an Testverbindungen wurden zu den Vertiefungen von Vorratslösungen der in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelösten Verbindung gegeben; die DMSO-Endkonzentration in allen Vertiefungen betrug 0,2%. Zellen und Verbindung wurden für zusätzliche 72 Std. bei 37 °C unter normalen Wachstumsbedingungen inkubiert. Die Zellen wurden dann auf ihre Lebensfähigkeit hin unter Verwendung von Standard XTT/PMS* untersucht. Fünfzig Mikroliter der XTT/PMS-Lösung wurde zu jeder Vertiefung gegeben, und die Platten wurden für 90 Minuten bei 37°C inkubiert. Absorption bei 450 nM wurde dann unter Verwendung eines Lesegeräts für UV-Platten mit 96 Vertiefungen (Molecular Devices) bestimmt. Unter diesen Bedingungen betrug die Absorption der unbehandelten Kontrollzellen bei 450 nm mindestens 1,0 optische Dichteeinheit/ml. Prozent Lebensfähigkeit der Zellen in jeder Vertiefung wurde von diesen Daten (sind gegenüber Hindergrundabsorption korrigiert worden) berechnet. Sie war gleich 100 × (A450 Testvertiefung/A450 unbehandelte Kontrollvertiefung),wobei die A450-Werte Mittelwerte aus Dreifachbestimmungen sind. IC50 war die Konzentration der Verbindung, welche die Zelllebensfähigkeit auf 50% der Kontroll- (unbehandelt) Zelllebensfähigkeit verringert und aus den graphischen Darstellungen der Konzentration gegen Prozent Lebensfähigkeit bestimmt wird.
    • *Herstellung der XTT/PMS Lösung (unmittelbar vor dem Assay).
  • Für jede Platte mit 96 Vertiefungen wurden 8 mg XTT (2,3-Bis[2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl]-2H-tetrazolium-5-carboxanilid) (Sigma Chemical Co.) pro Platte in 100 μl DMSO gelöst. 3,9 ml H2O wurden zugegeben, um XTT zu lösen und 20 μl PMS (Phenazinmethosulfat, Sigma Chemical Co.) Vorratslösung (30 mg/ml) wurde von einer gefrorenen aliquoten Vorratslösung (10 mg PMS in 3,3 ml Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, Invitrogen/Life Technologies) zugegeben. (Diese Vorräte werden routinemäßig bis zur Verwendung bei –20 °C eingefroren).
  • Normale menschliche Vorhautfibroblasten (HFF) sind die Kontroll-Normalzelllinie, die nicht inhibiert oder wenigstens viel weniger sensitiv sein sollte.
    Zelllinie HFF Colo201 Colo205 A375P SKMEL3 SKMEL2
    Pathologie normal Darmkrebs Darinkrebs Melanom Melanom Melanom
    B-Raf Status wt ND V599E V599E V599E wt
    B-Raf nM Kd Ras Status wt ND wt wt wt [Q61R]N-Ras
    Beispiel Nr. Assay 1 Assay 3 Assay 3 Assay 2 Assay 2 Assay 2 Assay 2
    1 7,2 >30* 0,49Δ 0,75Δ 1,3Δ 5,3* 4,2*
    5 3,6 >30* 0,89Δ 0,23† 0,60Δ 5,4* 2,5Δ
    31 2,4 21* 0,01† 0,010† 0,043† 0,65Δ 0,17†
    • * kennzeichnet IC50 > 3 μM
    • Δ kennzeichnet IC50 0,3-3 μM
    • † kennzeichnet IC50 < 0,3 μM
  • In der Literatur wird über A375, Colo205 und SKMEL als Wildtyp (wt) für den Ras-Status berichtet.
  • V599E gibt an, dass die Zelllinien eine aktivierende B Raf Mutation (V599E) aufweisen.
  • ND bedeutet nicht bestimmt.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass das Wort „umfassen" und Variationen wie „umfasst" und „umfassend" in der gesamten Beschreibung und den nachstehenden Ansprüchen, wenn es der Zusammenhang nicht anders verlangt, die Einbeziehung einer angegebenen ganzen Zahl oder Stufe oder Gruppe von ganzen Zahlen aber nicht den Ausschluss irgendeiner anderen ganzen Zahl oder Stufe oder Gruppe von ganzen Zahlen oder Stufen impliziert.
  • Die Anmeldung, von welcher diese Beschreibung und Ansprüche einen Teil bilden, kann als Grundlage für die Priorität in Hinsicht auf jede spätere Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer derartigen späteren Anmeldung können auf jedes Merkmal oder Kombination von hierin beschriebenen Merkmalen gerichtet sein. Sie können die Form von Zusammensetzungs-, Verfahrens- oder Verwendungsansprüchen annehmen und können beispielhaft und ohne Einschränkung die nachstehenden Ansprüche einschließen.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00560001
    wobei X die Bedeutung O, CH2, CO, S oder NH hat oder die Einheit X-R1 Wasserstoff ist; Y1 und Y2 unabhängig CH oder N bedeuten; R1 Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, Heterocyclyl, HeterocyclylC1-6alkyl, Heteroaryl oder HeteroarylC1-6alkyl ist, welche jeweils, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein können; R2 die Bedeutung C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Heterocyclyl, HeterocyclylC1-6alkyl, HeteroC1-6alkyl oder C1-6AlkylheteroC1-6alkyl hat, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; Ar ein Rest der Formel a) oder b) ist:
    Figure 00560002
    wobei A einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 2 aus O, S und NR5, wobei R5 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist, ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 aus Halogen, C1-6Alkyl, Hydroxy, C1-6Alkoxy oder Keto ausgewählten Substituenten substituiert ist; R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6AlkoxyC1-6alkyl, HalogenC1-6alkyl, ArylC1-6alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6alkylcarbamoyl, C1-6Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfinyl oder C1-6Alkylsulfonyl; und ein Rest aus X1 und X2 aus O, S oder NR11 ausgewählt ist und der andere Rest CH ist, wobei R11 Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl oder ArylC1-6alkyl ist; wobei die optionalen Substituenten für Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste ausgewählt sind aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkylthio, ArylC1-6alkoxy, ArylC1-6alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy, Amid, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, C1-6Acyloxy, Hydroxy und Halogen oder einer Kombination davon; wobei die Substituenten vorzugsweise Mono- oder Di-C1-6alkylamino, HeterocycloC1-6alkylamino oder C2-6Acylamino sind; wobei die optionalen Substituenten für Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste aus 1 bis 3 Substituenten ausgewählt werden können, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6Alkyl, Aryl, ArylC1-6alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6AlkoxyC1-6alkyl, HalogenC1-6alkyl, ArylC1-6alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6alkylcarbamoyl, C1-6Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6Alkylguanidino, Amidino, C1-6Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfinyl, C1-6Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, HeterocyclylC1-6alkyl, Hydroxyimino C1-6alkyl und HeteroarylC1-6alkyl und Kombinationen davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X NH ist und R1 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist oder X-R1 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei A einen kondensierten 5-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 2 aus O, S und NR5, wobei R5 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist, ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 aus Halogen, C1-6Alkyl, Hydroxy, C1-6Alkoxy oder Keto ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)alkyl oder C1-6AlkylheteroC1-6alkyl ist.
  5. Verbindung ausgewählt aus 5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-(2-Pyridin-4-yl-5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-[5-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-ylmethyl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-(5-Piperazin-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Dimethylaminomethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-{5-[(2-Methoxyethylamino)-methyl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-{[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-ylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Morpholin-4-ylmethyl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-[3-Pyridin-4-yl-5-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[(2-Methoxyethylamino)methyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-Diethylaminomethyl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[(2-Morpholin-4-ylethylamino)methyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-{[Methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim; 5-(3-Pyridin-4-yl-5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Dimethylaminomethyl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-{[(2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-{[Isopropyl-(2-Methoxyethyl)amino]methyl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(1,1-Dioxo-1-thiomorpholin-4-ylmethyl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim; 5-(5-Piperazin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-1-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-5-piperidin-1-ylmethylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-[5-(4-Hydroxypiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-[2-Pyridin-4-yl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)furan-3-yl]indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-4-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-{1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopentylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Dimethylaminoethanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(3-Piperidin-1-ylpropanoyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-4-yl-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopentylpiperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl]indan-1-onoxim; 5-(5-{1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl)indan-1-onoxim; {4-[5-(1-Hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetonitril; 5-{5-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Piperazin-1-ylethanoyl)piperidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylfuran-2-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-Piperidin-3-yl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Methylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; N-Hydroxy-2-{3-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-ylfuran-2-yl]piperidin-1-yl}acetamidin; 5-{5-[1-(2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Morpholin-4-ylethanoyl)-piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-{5-[1-(2-Piperidin-1-ylethanoyl)piperidin-3-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-{2-Pyridin-4-yl-5-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethanoyl)piperidin-3-yl]furan-3-yl}indan-1-onoxim; 5-(5-{1-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethanoyl]piperidin-3-yl}-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim; 5-[5-(1-{2-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethanoyl}piperidin-3-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-{5-[4-Hydroxy-1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim; 5-[5-(1-Cyclopropylmethyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl]indan-1-onoxim; 5-(5-Hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl)indan-1-onoxim oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. 5-{5-[4-Hydroxy-1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]-2-pyridin-4-ylfuran-3-yl}indan-1-onoxim oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines krankhaften Zustands bei einem Menschen oder anderem Säuger, der durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der Krebs kolorektal oder ein Melanom ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne oder Herzhypertrophie.
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