DE60103133T2 - Imidazol-2-carbonsäureamid derivate als raf kinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue erbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als Raf-Kinaseinhibitoren zur Behandlung neurotraumatischer Erkrankungen.
  • Raf-Proteinkinasen sind Schlüsselkomponenten der Signalübertragungswege, durch die spezifische extrazelluläre Stimuli präzise zelluläre Reaktionen in Säugetierzellen auslösen. Aktivierte Zelloberflächenrezeptoren aktivieren ras/rap-Proteine auf der inneren Seite der Plasmamembran, was wiederum Raf-Protein rekrutiert und aktiviert. Aktivierte Raf-Proteine phosphorylieren und aktivieren die intrazellulären Proteinkinasen MEK1 und MEK2. Aktivierte MEKs wiederum katalysieren die Phosphorylierung und Aktivierung von p42/p44-Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK). Eine Vielzahl cytoplasmatischer und nukleärer Substrate von aktivierten MAPK sind bekannt, die direkt oder indirekt zur zellulären Reaktion auf Umweltveränderungen beitragen. Drei spezifische Gene wurden in Säugetieren identifiziert, die Raf-Proteine codieren; A-Raf, B-Raf und C-Raf (ebenfalls als Raf-1 bekannt), und isoforme Varianten, die aus einer unterschiedlichen Spleißung der mRNA resultieren, sind bekannt.
  • Inhibitoren der Raf-Kinasen wurden zur Verwendung in der Störung des Tumorzellwachstums und damit in der Behandlung von Krebs vorgeschlagen, z. B. für histocytisches Lymphom, Lungenadenokarzinom, Kleinzell-Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom; und ebenfalls in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit einer neuronalen Degeneration verbunden sind, die aus ischämischen Ereignissen resultiert, einschließlich zerebraler Ischämie nach Herzstillstand, Schlaganfall und Multiinfarktdemenz, und ebenfalls nach zerebralen ischämischen Ereignissen, wie nach denjenigen, die aus Kopfverletzung, Chirurgie und/oder während der Kindgeburt resultieren.
  • Wir haben jetzt eine Gruppe neuer Verbindungen gefunden, die Inhibitoren von Raf-Kinasen sind, insbesondere Inhibitoren von B-Raf-Kinase.
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00020001
    worin
    X 0, CH2, S oder NH ist oder die Einheit X-R1 Wasserstoff ist;
    V CH oder N ist;
    R1 Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3–7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-Cl–6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-Cl–6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1–6-alkyl ist, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3–7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-Cl–6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1–6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1–6-alkyl darstellen, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden;
    Ar ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, von denen jeder gegebenenfalls substituiert sein kann;
    eines aus X1 und X2 N ist und das andere NR4 ist, worin R4 Wasserstoff, C1–6-Alkyl oder Aryl-Cl–6-alkyl ist;
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Wie hier verwendet, stellt die durch die gestrichelten Linien der Formel (2) angegebene Doppelbindung die möglichen tautomeren Ringformen der Verbindungen dar, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, wobei die Doppelbindung zum unsubstituierten Stickstoffatom führt.
  • Hier bezeichnete Alkyl- und Alkenyl-Gruppen, individuell oder als Teil größerer Gruppen, z. B. Alkoxy, können lineare oder verzweigte Gruppen sein, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, und sind gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1–6-Alkoxy, C1–6-Alkylthio, Aryl-C1–6-alkoxy, Aryl-C1–6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1–6-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amid, Sulfonamido, Ureido, Guanidino, C1–6-Alkylguanidino, Amidino, C1–6-Alkylamidino, C1–6-Acyloxy, Azido, Hydroxy, Hydroxyimino und Halogen besteht. Bevorzugt enthält der optionale Substituent eine solubilisierende Gruppe; geeignete solubilisierende Einheiten werden den Fachleuten ersichtlich sein und schließen Hydroxy- und Amin-Gruppen ein. Noch mehr bevorzugt schließt der optionale Substituent Heterocyclyl, z. B. Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, Amino, Mono- oder Di-C1–6-alkylamino und Hydroxy oder jede Kombination daraus ein.
  • Hier bezeichnete Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Gruppen schließen Gruppen mit drei bis sieben Ring-Kohlenstoffatomen ein und sind gegebenenfalls wie oben für die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen beschrieben substituiert.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Aryl", wenn nichts anderes definiert wird, einzelne und kondensierte Ringe ein, die in geeigneter Weise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten, wobei die Ringe jeweils unsubstituiert oder mit z. B. bis zu drei Substituenten substituiert sein können.
  • Geeignete Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, wie z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Heterocyclyl", wenn nichts anderes definiert wird, nicht-aromatische, einzelne und kondensierte Ringe ein, die in geeigneter Weise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes aus O, N und S ausgewählt ist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit z. B. bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring hat in geeigneter Weise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heterocyclyl-Gruppen schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin und Pyrazolidin ein.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Heteroaryl", wenn nichts anderes definiert wird, mono- und bicyclische heteroaromatische Ringsysteme ein, die bis zu vier, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome umfassen, die jeweils aus O, N und S ausgewählt sind. Jeder Ring kann 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heteroaryl-Gruppen schließen Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol ein.
  • Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Gruppen können gegebenenfalls mit vorzugsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Halogen, C1–6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1–6-alkyl, C1–6-Alkoxy, C1–6-Alkoxy-C1–6-alkyl, Halogen-C1–6-alkyl, Aryl-C1–6-alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1–6-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl; Mono- und Di-N-C1–6-alkylcarbamoyl, C1–6-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1–6-Alkylguanidino, Amidino, C1–6-Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1–6-Alkylthio, C1–6-Alkylsulfinyl, C1–6-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclyl-C1–6-alkyl, Hydroxyimino-C1–6-alkyl und Heteroaryl-C1–6-alkyl und Kombinationen daraus ein. Bevorzugt enthält der optionale Substituent eine solubilisierende Gruppe; geeignete solubilisierende Einheiten werden den Fachleuten ersichtlich sein und schließen Hydroxy- und Amin-Gruppen ein. Noch mehr bevorzugt schließt der optionale Substituent Heterocyclyl, Amino, Mono- oder Di-C1–6-alkylamino, Amid und Hydroxy oder jede Kombination daraus ein.
    X ist bevorzugt NH, oder X-R1 ist bevorzugt Wasserstoff, und wenn X NH ist, ist R1 bevorzugt Wasserstoff oder C1–6-Alkyl.
  • Wenn V CH ist, ist X-Rl bevorzugt Wasserstoff.
  • Wenn V N ist, ist X-R1 bevorzugt NH2.
  • Am meisten bevorzugt ist X-R1 Wasserstoff.
  • Ar ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Bevorzugte Substituenten für die Gruppe Ar schließen Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyl, z. B. Hydroxymethyl, Hydroxyimino-C1–6-alkyl und C1–6-Alkoxy, z. B. Methoxy, ein. Besonders bevorzugt sind Halogen und Hydroxy. Wenn Ar Phenyl ist, sind die Substituenten bevorzugt in der 3-Position oder in den 3,4-Positionen vorhanden. Wenn Ar Phenyl ist, hat es bevorzugt einen 3-Hydroxy- oder 3-Chlor-Substituenten, besonders einen 3-Hydroxy-Substituenten. Besondere Substitutionsmuster für Ar, wenn es Phenyl ist, sind 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-Halogen, z. B. 3-Hydroxy-4-chlor oder 3-Hydroxy-4-brom, 3-Hydroxy-4-methyl und 3-Hydroxy-4-methoxy, insbesondere 3-Hydroxy-4-chlor.
  • Bevorzugt stellen R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3–7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1–6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1–6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1–6-alkyl dar, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen Ring.
  • Noch mehr bevorzugt stellen R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1–6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl-C1–6-alkyl dar, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring, z. B. Piperidin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben bevorzugt ein Molekulargewicht von weniger als 800.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen diejenigen, die in den Beispielen erwähnt werden, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze ein. Es wird selbstverständlich sein, daß die Erfindung pharmazeutisch akzeptable Derivate von Verbindungen der Formel (I) einschließt, und daß diese im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Wie hier verwendet, schließt "pharmazeutisch akzeptables Derivat" jedes/jeden pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters einer Verbindung der Formel (I) ein, das/der bei Verabreichung an den Empfänger (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitstellen kann.
  • Man wird einsehen, daß die Salze der Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Medizin pharmazeutisch akzeptabel sein sollten. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze werden den Fachleuten ersichtlich sein und schließen diejenigen ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19 beschrieben werden, wie z. B. Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, gebildet werden. Andere Salze, z. B. Oxalate, können z. B. in der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nichtkristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Mengen von Wasser enthalten.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf alle isomeren Formen, einschließlich von Stereoisomeren und geometrischen Isomeren, der Verbindungen der Formel (I), einschließlich Enantiomere und Mischungen davon, z. B. Racemate. Die unterschiedlichen isomeren Formen können voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt oder aufgelöst werden, oder jedes gegebene Isomer kann durch herkömmliche synthetische Verfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen gedacht sind, wird es leicht verständlich sein, daß sie vorzugsweise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt werden, z. B. wenigstens 60% rein, besonders geeignet wenigstens 75% rein und vorzugsweise wenigstens 85%, speziell wenigstens 98% rein (% sind auf einer Gewicht/Gewicht-Basis). Unreine Zubereitungen der Verbindungen können zur Herstellung der reineren Formen verwendet werden, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind Imidazol-Derivate, die leicht und unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden können, die den Fachleuten allgemein bekannt sind und z. B. beschrieben werden in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Herausgeber Katritzky und Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457–497, ausgehend von Ausgangsstoffen, die entweder gewerblich erhältlich sind oder aus solchen in Analogie zu allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein Schlüsselschritt in vielen solchen Synthesen ist die Bildung des zentralen Imidazolkerns. Geeignete Verfahren. werden u. a. in den US-PSen 3 707 475 und 3 940 486 beschrieben, die hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit eingeführt werden. Diese Patente beschreiben die Synthese von α-Diketonen und α-Hydroxyketonen (Benzoinen) und ihre anschließende Verwendung in der Herstellung von Imidazolen und N-Hydroxyimidazolen.
  • Figure 00060001
  • Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sind wie im obigen Schema umrissen, worin R C1–6-Alkyl oder Aryl-C1–6-alkyl ist, vorzugsweise Ethyl. α-Diketone werden durch Kondensation des Anions von z. B. einem 4-substituierten Pyridin-Derivat (V = CH, R1 – X = H) mit dem Weinreb-Amid einer Arylsäure oder mit einem Arylaldehyd gefolgt von Oxidation des intermediären Produkts hergestellt. Rühren des Diketons mit einem Aldehyd, wie z. B. Glykolsäureethylester, und Ammoniumacetat in einer Mischung aus Methanol und Methyl-tert-butylether erlaubt einen Zugang zum Imidazolkern gemäß Analogie zum in WO 98/56788 beschriebenen Verfahren. Danach kann der Ethylester, die entsprechende Säure oder ein aktiviertes Derivat davon zu einem Amid unter Verwendung herkömmlicher Amidbindungs-Bildungsverfahren umgewandelt werden. Solche Verfahren sind allgemein fachbekannt und werden z. B. beschrieben in P.D. Bailey, I.D. Collier und K.M. Morgan in Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Bd. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 257, Elsevier Scientific, Oxford, 1995.
  • Nicht-selektive Alkylierung des Imidazol-Stickstoffs (unter Verwendung eines der in N. J. Liverton et al. umrissenen Verfahrens; J. Med. Chem., 1999, 42, 2180–2190) mit einer Verbindung der Formel L-R4, worin L eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen, Sulfonat oder Triflat, wird beide Isomere der Verbindungen der Formel (I) ergeben, worin X1 oder X2 NR4 ist, worin R4 von Wasserstoff verschieden ist, und die Isomere können durch chromatographische Verfahren getrennt werden.
  • Während der Synthese der Verbindungen der Formel (I) können labile funktionelle Gruppen in den intermediären Verbindungen, z. B. Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Gruppen, geschützt werden. Eine umfassende Erörterung der Arten und Weisen, auf denen verschiedene labile funktionelle Gruppen geschützt werden können, und der Verfahren zur Spaltung der resultierenden geschützten Derivate wird z. B. angegeben in Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene und P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Auflage, 1991).
  • Die Verbindungen der Formel (2) können einzeln hergestellt werden oder als Verbindungsbibliotheken, die wenigstens 2, z. B. 5 bis 1000, Verbindungen und besonders bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfassen. Bibliotheken von Verbindungen der Formel (I) können durch einen kombinatorischen "Split and Mix"-Ansatz oder durch multiple parallele Synthese unter Verwendung von entweder Lösungsphasen- oder Festphasenchemie durch den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, die wenigstens zwei Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfaßt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können herkömmlich durch Reaktion mit der geeigneten Säure oder dem geeigneten Säure-Derivat hergestellt werden. Die neuen Carbonsäureester und die entsprechenden Säuren der Formel (II), die als Zwischenstufen in der Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung
    Figure 00080001
    worin X, V, R1, Ar, X1 und X2 wie für Formel (I) definiert sind und R Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1–6-alkyl ist.
  • Wie oben angegeben wurde, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze nützlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, an denen Raf-Kinasen, insbesondere B-Raf-Kinase, beteiligt sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Inhibitor der B-Raf-Kinase bereitgestellt.
  • Wie oben angegeben wurde, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze nützlich zur Behandlung und/oder. Prophylaxe von Störungen, die mit neuronaler Degeneration verbunden sind, die aus ischämischen Ereignissen resultiert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer neurotraumatischen Erkrankung in einem bedürftigen Säugetier bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines beliebigen Krankheitszustands in einem Menschen oder anderen Säugetier, der durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird, bereitgestellt.
  • Neurotraumatische Krankheiten/Ereignisse wie hier definiert schließen offenes oder penetrierendes Schädeltrauma, wie durch Operation verursacht, oder eine gedeckte Schädeltraumaverletzung ein, wie sie durch eine Verletzung der Kopfregion verursacht wird. Ebenfalls eingeschlossen in dieser Definition ist ein ischämischer Schlaganfall, insbesondere im Hirngebiet, vorübergehende ischämische Anfälle im Anschluß an einen koronaren Bypass und ein kognitiver Abbau im Anschluß an andere vorübergehende ischämische Zustände.
  • Ischämischer Schlaganfall kann als eine fokale neurologische Störung definiert werden, die aus einer unzureichenden Blutzufuhr zu einem speziellen Hirngebiet resultiert, gewöhnlich als Ergebnis einer Embolie, von Thromben oder eines lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes. Die Rollen für Streßreize (wie Anoxie), Redoxverletzung, exzessive neuronale exzitatorische Stimulation und Entzündungscytokine in diesem Gebiet haben zugenommen, und die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur potentiellen Behandlung dieser Verletzungen bereit. Relativ wenig Behandlung für eine akute Verletzung wie diese war bislang verfügbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in der Behandlung oder Prophylaxe von Krebs verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls von Nutzen zur Behandlung oder Prophylaxe von CSBP/p38-vermittelten Erkrankungen sein, wie in WO 99/01131 und WO 99/01130 beschrieben.
  • Die Fachleute werden anerkennen, daß sich hier Verweise auf die Behandlung ebenfalls auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung etablierter Infektionen oder Symptome erstrecken.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß standardmäßiger pharmazeutischer Praxis formuliert werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (2) können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich für die Wirkstoffverabreichung verwendet werden, z. B. parenteral, topisch oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (2) können in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch ihre Kombination mit standardmäßigen pharmazeutischen Trägern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten, therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile nach Bedarf zur gewünschten Zubereitung beinhalten. Man wird anerkennen, daß die Form und die Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers durch die Menge der Verbindung der Formel (2), mit der er kombiniert wird, durch den Verabreichungsweg und durch andere allgemein bekannte Variablen diktiert werden. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z. B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein allgemein fachbekanntes Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert werden, in einer Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird weithin variieren, aber wird bevorzugt ca. 25 mg bis ca. 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt parenteral verabreicht, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die intravenöse Form der parenteralen Verabreichung ist allgemein bevorzugt. Die Verbindungen können als Bolus oder kontinuierliche Infusion z. B. über 3 Tage hinweg verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken zubereitet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls oral verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d. h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung, wie z. B. Aerosol-Formulierungen, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls topisch verabreicht werden, d. h. durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die Anwendung der Inhibitoren extern auf die Epidermis oder die Mundhöhle und die Einträufelung einer solchen Verbindung in das Ohr, Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung den Blutstrom nicht signifikant betritt.
  • Für alle hier offenbarten Verwendungsverfahren wird das täglich orale Dosierungsschema bevorzugt von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg. Das täglich parenterale Dosierungsschema wird ca. 0,1 bis 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis 30 mg/kg und besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt von 0,1 bis 150 mg sein, verabreicht 1- bis 4-mal, bevorzugt 2- oder 3-mal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird bevorzugt von ca. 0,01 bis ca. 1 mg/kg/Tag sein. Ein Fachmann wird ebenfalls erkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand der individuellen Dosierungen der Inhibitoren durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den speziellen behandelten Patienten bestimmt werden, daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls einsehen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl von Dosen der Inhibitoren, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungsuntersuchungen für den Behandlungsverlauf sichergestellt werden kann. Im Falle pharmazeutisch akzeptabler Salze werden die obigen Zahlen als Stammverbindung der Formel (I) berechnet.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden indiziert/erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (2) im oben genannten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, werden hier durch Verweis eingeführt, als ob jede individuelle Veröffentlichung spezifisch und individuell als durch Verweis hier angegeben wäre, als ob sie vollständig dargestellt sei.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen der Erfindung, und die folgenden Beschreibungen erläutern die Herstellung von Zwischenstufen, die in der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden.
  • Hier verwendete Abkürzungen sind wie folgt: THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
  • Beschreibung 1
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäureethylester
  • Schritt 1
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-diol
  • 4-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-pyridin (T.F. Gallagher et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry; 1997, 5, 49) (67 g, 0,3 mol) wurde in THF (250 ml) gelöst und auf –40°C gekühlt. Die Lösung wurde mit einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF (200 ml, 0,4 mol) behandelt und für 45 min gerührt, wobei eine Temperatur von –40 bis –20°C gehalten wurde, bevor 3,4-Dichlorbenzaldehyd (55,13 g, 0,32 mol) in THF (250 ml) hinzugetropft wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann für weitere 18 Stunden gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf 0°C wurde die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (500 ml) abgeschreckt, und die resultierende zweiphasige Mischung wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Anteile unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck zu einem Öl (129 g) aufkonzentriert. Das Öl wurde in THF (300 ml) gelöst und eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (360 ml, 0,36 mol) hinzugetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 45 min gerührt und dann zu einem Öl unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Öl wurde mit Hexan verrieben und der resultierende Feststoff filtriert und mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (67,58 g, 79%) als braunen Feststoff zu liefern; MS (AP+) m/e 284/286/288 [M + H]+.
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-l,2-dion
  • Schritt 2
  • Dimethylsulfoxid (37 ml, 0,53 mol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. Oxalylchlorid (34,5 ml, 0,40 mol) wurde hinzugetropft und die Lösung für 20 min gerührt. Eine Lösung aus dem Produkt aus Schritt 1 (34 g, 0,12 mol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurde bei –78°C hinzugetropft und die Lösung für 30 min gerührt. Triethylamin (104 ml, 0,74 mol) wurde hinzugetropft, und die Lösung wurde trüb; so daß Überkopfrühren notwendig wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt und dann auf Eis/gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlormethan zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck zu einem grünlich-gelben Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde in Dichlormethan erneut gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung (28,6 g, 85%) als gelben Feststoff zu liefern; MS (–ve-Ion) m/e 279/281/283 [M – H]-.
  • Schritt 3
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäureethylester
  • Das Produkt aus Schritt 2 (2,0 g, 7,1 mmol) wurde in tert-Butylmethylester (50 ml) gelöst. Glyoxylsäureethylester (50%ige Lösung in Toluol, 2,8 ml, 14,3 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von Ammoniumacetat (1,37 g, 17,8 mmol) in Methanol (10 ml), die über 30 min hinzugetropft wurde. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und bei reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit 5% einer 9 : 1 Methanol: 0,880 Ammoniak-Lösung in Ether chromatographiert, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu ergeben (600 mg, 23%); MS (AP+) m/e 362/364 [M + H]+.
  • Beschreibung 2
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäure
  • B1 (520 mg, 1,4 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, 40%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt und mit Essigsäure angesäuert.
  • Die Ausfällung wurde abfiltriert und unter Vakuum über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (400 mg, 83%); MS (AP+) m/e 334 [M + H]+.
  • Beschreibung 3
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-carbonsäureethylester
  • Schritt 1
  • 4-Chlor-3-N-dimethoxy-N-methyl-benzamid
  • Eine Suspension aus 4-Chlor-3-methoxybenzoesäure (F. Claudi et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4408) (37,2 g, 0,2 mol) in Dichlormethan (500 ml), das Oxalylchlorid (26 ml) enthielt, wurde mit N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, zusätzliches Dichlormethan wurde zum Rückstand hinzugegeben, und das Lösungsmittel wurde erneut verdampft. Der Rückstand wurde dann in Acetonitril (600 ml) gelöst und mit Methoxymethylaminhydrochlorid (20,5 g, 0,21 mol) versetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, eine Lösung aus Pyridin (80 ml) in Acetonitril (150 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung (40,0 g, 87%) als farbloses Öl zu ergeben; MS (ES+) m/e 230/232 [M + H]+.
  • Schritt 2
  • 1-(4-Chlor-3-methoxy-phenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon
  • 4-Picolin (16,9 ml, 0,174 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (110 ml, 0,22 mol, 2 M Lösung in Heptan, Ethylbenzol, Tetrahydrofuran) und in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei –78°C getropft. Nach Rühren bei –78°C für 15 min wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt 1 (40,0 g, 0,174 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml), hinzugetropft. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur über 3 Stunden erwärmen gelassen. Die Lösung in Eis abgekühlt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und bei reduziertem Druck aufkonzentriert. Das resultierende Gummi wurde mit kaltem Diethylether/Hexan (1 : 1, 300 ml) verrieben und der Feststoff aufgefangen, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff zu ergeben (29 g, 64%); MS (ES+) m/e 262/264 [M + H]+.
  • Schritt 3
  • 1-(4-Chlor-3-methoxy-phenyl)-2-pyridin-4-yl)-ethan-1,2-dion
  • Eine Lösung aus dem Produkt aus Schritt 2 (22,5 g, 86 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde bei 55°C gerührt. Hydrogenbromid (48%ig, wäßrig, 21 ml) wurde hinzugetropft und die Lösung für 1 Stunde auf 55°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in eine Lösung aus Natriumacetat (21 g) in Eiswasser (1 1) gegossen, und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und bei reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan (1 : 4) verrieben und der Feststoff aufgefangen, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben; MS (EI) m/e 275/277 [M]+.
  • Schritt 4
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung (120 mg, 37%) wurde aus dem Produkt aus Schritt 3 und Glyoxylsäureethylester unter Verwendung des in B1, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (ES+) m/e 358/360/362 [M + H]+.
  • Beschreibung 4
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-1-yl-1Himidazol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung (120 mg, 78%) würde aus dem Produkt aus B3 und wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung des in B2 beschriebenen Verfahrens hergestellt; MS (AP–) m/e 328 [M – H]–.
  • Beispiel 1
  • 1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidin-1-yl-methanon
  • Schritt 1
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonylchlorid
  • B2 (360 mg, 1,1 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, Oxalylchlorid (0,3 ml, 3,3 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1 Tropfen DMF, und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2
  • 1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidin-1-yl-methanon
  • Das Produkt aus Schritt 1 (52 mg, 0,15 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) gelöst, Piperidin (0,025 ml, 0,23 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Triethylamin (0,084 ml, 0,6 mmol), und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit 5 einer 9 : 1 Methanol: 0,880 Ammoniak-Lösung in Dichlormethan chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (16 mg, 26%); MS (AP+) m/e 402 [M + H]+.
  • Beispiel 2
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidin-1-yl-methanon
  • Schritt 1
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt aus B4 unter Verwendung des in Beispiel 1, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Schritt 2
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidin-1-yl-methanon
  • Die Titelverbindung (30 mg, 50%) wurde aus dem Produkt aus Schritt 1 und Piperidin unter Verwendung des in Beispiel 1, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt: MS (AP+) m/e 397/399 [M + H]+.
  • Beispiel 3
  • 1-[5-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-yl]-1-piperidin-1-yl-methanon
  • Eine Lösung aus Beispiel 2 (18 mg, 0,045 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 0,14 ml, 0,14 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur für weitere 5 Stunden gerührt. 2 M Salzsäure (1 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Kaliumcarbonat-Lösung basisch gemacht und die resultierende Ausfällung durch Filtration aufgefangen. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit 10% einer 9 : 1-Methanol: 0,880 Ammoniak-Lösung in Dichlormethan chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (10 mg, 58%); MS (AP+) m/e 383/385 [M + H]+.
  • Die folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene, allgemeine zweistufige Verfahren hergestellt.
  • Figure 00170001
  • Die folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 2 beschriebene, allgemeine zweistufige Verfahren hergestellt.
  • Figure 00170002
  • Die folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 3 beschriebene, allgemeine Verfahren hergestellt:
    Figure 00170003
  • Beispiel 11
  • 5-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäure(2-dimethylaminoethyl)amid
  • Schritt 1
  • 5-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäure
  • B3 (7,60 g, 21 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) suspendiert und mit einer 1 molaren Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan (100 ml, 100 mmol) behandelt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit 5 M Salzsäure (50 ml) versetzt und die Mischung für weitere 30 Minuten zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf konzentriert und der pH mit 40%iger Natriumhydroxid-Lösung auf ca. 11 eingestellt. Die Lösung wurde auf 50°C zur vollständigen Esterhydrolyse erwärmt und das Produkt durch Ansäuerung mit Essigsäure auf pH 4–5 ausgefällt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (3,67 g, 55 $); MS (AP+) m/e 315/317 [M + H]+.
  • Schritt 2
  • 5-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonylchlorid
  • Eine Suspension aus dem Produkt aus Schritt 1 (1,24 g, 3,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Oxalylchlorid (3,4 ml, 39 mmol) und 10 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Die Suspension wurde dann für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert und dann mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung (1,56 g) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 3
  • 5-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid
  • Das Produkt aus Schritt 2 (124 mg, 0,3 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert und mit einer Lösung aus N,N-Dimethylethylendiamin (0,036 ml, 0,33 mmol) und Triethylamin (0,125 ml, 0,9 mmol) in Dichlormethan (1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (3 ml) gewaschen und durch eine Varian Chem Elut Hydromatrix-Kartusche zur Entfernung der wäßrigen Phase geleitet. Das Filtrat wurde dann aufkonzentriert und durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 0,3 : 3 : 7 Dichlormethan : Ethanol : 0,880 Ammoniak-Lösung gereinigt, um die Titelver-bindung zu liefern (20 mg, 17%); MS (AP+) m/e 386/388 [M + H]+.
  • Die folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 11 beschriebene, allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Figure 00190001
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der hier oben beschriebenen besonderen und bevorzugten Untergruppen umfaßt.
  • Biologische Beispiele
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) als B-Raf-Inhibitoren kann durch die folgenden in-vitro-Tests bestimmt werden:
  • Fluoreszenzanisotropie-Kinasebindungstest
  • Das Kinaseenzym, der fluoreszente Ligand und eine variable Konzentration von Testverbindung werden zusammen inkubiert, um das thermodynamische Gleichgewicht unter solchen Bedingungen zu erreichen, daß der fluoreszente Ligand in Abwesenheit der Testverbindung signifikant (> 50%) enzymgebunden ist, und daß in Gegenwart einer ausreichenden Konzentration (> 10 × Ki) eines wirksamen Inhibitors die Anisotropie des ungebundenen fluoreszenten Liganden meßbar unterschiedlich vom gebundenen Wert ist. Die Konzentration des Kinaseenzyms sollte bevorzugt > 1 × Kf sein. Die erforderliche Konzentration des fluoreszenten Liganden wird von der verwendeten Instrumentierung und den fluoreszenten und physikochemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muß niedriger als die Konzentration des Kinaseenzyms und bevorzugt geringer als die Hälfte der Kinaseenzymkonzentration sein. Ein typisches Protokoll lautet:
    Alle Komponenten werden in Puffer der Zusammensetzung 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2 gelöst.
  • B-Raf-Enzymkonzentration: 1 nM
    Konzentration des fluoreszenten Liganden: 0,5 nM
    Konzentration der Testverbindung: 0,1 nM-100 μM
  • Die Komponenten werden in 10 μl Endvolumen in LJL HE 384 Typ B schwarzer Mikrotiterplatte bis zum Erreichen des Gleichgewichts inkubiert (über 3 h, bis zu 30 h).
  • Fluoreszenzanisotropie wird in LJL Acquest ausgelesen.
    Definitionen:
    Ki = Dissoziationskonstante für die Inhibitorbindung
    Kf = Dissoziationskonstante für die Bindung des fluoreszenten Liganden
  • Der fluoreszierende Ligand ist die folgende Verbindung
    Figure 00200001
    die aus 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-Chlorphenol und Rhodamingrün stammt.
  • Raf-Kinasetest
  • Die Aktivität von humanem rekombinantem B-Raf-Protein wurde in vitro durch Test des Einbaus von radiomarkiertem Phosphat in rekombinante MAP-Kinase (MEK), ein bekanntes physiologisches Substrat von B-Raf, bewertet. Katalytisch aktives humanes rekombinantes B-Raf-Protein wurde durch Reinigung von sf9-Insektenzellen, die mit einem humanen rekombinanten B-Raf-Baculovirus-Expressionsvektor infiziert waren, erhalten. Um sicherzustellen, daß die gesamte Substratphosphorylierung aus der B-Raf-Aktivität resultierte, wurde eine katalytisch inaktive Form von MEK verwendet. Dieses Protein wurde aus bakteriellen Zellen gereinigt, die mutiertes inaktives MEK als Fusionsprotein mit Glutathion-S-transferase exprimieren (GSTkdMEK).
  • Verfahren
  • Standardtestbedingungen der katalytischen B-Raf-Aktivität verwendeten 3 μg GST-kdMEK, 10 μM ATP und 2 μCi 33P-ATP, 50 mM MOPS, 0,1 mM EDTA, 0,1 M Saccharose, 10 mM MgCl2 plus 0,1% Dimethylsulfoxid (das nach Bedarf Verbindung enthält) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 30 μl. Reaktionen wurden bei 25°C für 90 Minuten inkubiert und die Reaktionen durch Zugabe von EDTA auf eine Endkonzentration von 50 μM beendet. 10 μl der Reaktion wurden auf P30-Phosphocellulosepapier getupft und luftgetrocknet. Im Anschluß an vier Spülungen in eiskalter 10%iger Trichlor essigsäure, 0,5% Phosphorsäure wurden die Papiere vor der Zugabe von Flüssigszintillationsmittel und Messung der Radioaktivität in einem Szintillationszähler luftgetrocknet.
  • Ergebnisse
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Beispiele wirksam in jedem der obigen Tests mit Kd-Werten (im Falle des Bindungstests) oder IC-Werten (im Kinasetest) von < 3 μM waren.
  • Die Aktivität von Verbindungen als Raf-Inhibitoren kann ebenfalls durch die Assays bestimmt werden, die beschrieben werden in WO 99/10325 ; McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. und Wood, E.R. (1999): "A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and indentification of selective enzyme inhibitors", Anal. Biochem. 268: 318–329 und AACR-Treffen, New Orleans 1998 Poster 3793.
  • Die neuroprotektiven Eigenschaften von B-Raf-Inhibitoren können durch den folgenden in-vitro-Test bestimmt werden:
  • Neuroprotektive Eigenschaften von B-Raf-Inhibitoren in Scheibenkulturen von Ratten-Hippocampus
  • Organotypische Kulturen liefern eine Zwischenstufe zwischen dissoziierten neuronalen Zellkulturen und in-vivo-Modellen des Sauerstoff- und Glucoseentzugs (OGD). Die Mehrzahl glial-neuronaler Wechselwirkungen und neuronaler Verschaltung werden in kultivierten Hippocampusscheiben beibehalten, wodurch die Untersuchung der Todesmuster zwischen unterschiedlichen Zelltypen in einem Modell erleichtert wird, das der Situation in vivo ähnelt. Diese Kulturen erlauben die Untersuchung einer verzögerten zellulären Schädigung und Tod 24 Stunden oder mehr nach dem Anfall und erlauben die Beurteilung der Konsequenzen von Langzeitveränderungen in Kulturbedingungen. Eine Anzahl von Labors hat eine verzögerte neuronale Schädigung als Reaktion auf OGD in organotypischen Kulturen des Hippocampus berichtet (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57–465; Newell et al., Brain Res. 1995, 676, 38–44). Es wurde gezeigt, daß verschiedene Klassen von Verbindungen in diesem Modell schützen, einschließlich EAA-Antagonisten (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167–174), Na-Kanal-Blocker (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98–4308) und Ca-Kanal-Blocker (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124–2130). Bis heute ist relativ wenig über die Rolle der durch intrazelluläre Kinase vermittelten Signalleitungswege im neuronalen Zelltod in diesem Modell bekannt.
  • Verfahren
  • Organotypische Hippocampus-Schnittkulturen wurden unter Verwendung des Verfahrens von Stoppini et al. hergestellt, J. Neurosci.
  • Methods, 1995, 37, 173–182. Kurz gesagt werden 400 μm-Schnitte, die aus Hippocampi von 7–8 Tage postnatalen Sprague Dawley-Ratten präpariert werden, auf halbporösen Membranen für 9–12 Tage kultiviert. OGD wird dann durch Inkubation in Serum und glucosefreiem Medium in einer anaeroben Kammer für 45 Minuten induziert. Die Kulturen werden dann in den Luft/CO2-Inkubator für 23 Stunden vor der Analyse zurückgebracht. Propidiumiodid (PI) wird als Indikator für den Zelltod verwendet. PI ist für Neuronen nicht toxisch und wurde in vielen Untersuchungen zur Sicherstellung von Zellebensfähigkeit verwendet. In beschädigten Neuronen betritt und bindet PI an Nukleinsäuren. Gebundenes PI zeigt eine erhöhte Emission bei 635 nm, wenn es bei 540 nm angeregt wird. Ein PI-Fluoreszenzbild und ein Bild mit weißem Licht werden aufgenommen und der Anteil des Zelltodes analysiert. Die Fläche der Region CA1 wird aus dem Weißlichtbild definiert und dem PI-Bild überlagert. Das P2-Signal wird als Grenzwert herangezogen und die Fläche der PI-Schädigung als Prozentanteil der CA1-Fläche ausgedrückt. Die Korrelation zwischen PI-Fluoreszenz und histologisch bestätigtem Zelltod wurde zuvor durch Nissl-Anfärbung unter Verwendung von Cresyl-Echtviolett validiert (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702–7711).
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der hier oben beschriebenen besonderen und bevorzugten Gruppen umfaßt.
  • Durchgehend in der Beschreibung und den nachfolgenden Patentansprüchen werden, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend" so verstanden werden, daß sie den Einschluß einer angegebenen ganzen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von ganzen Zahlen implizieren, aber nicht den Ausschluß einer beliebigen anderen ganzen Zahl oder eines beliebigen anderen Schrittes oder einer Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00230001
    worin X 0, CH2, S oder NH ist oder die Einheit X-R1 Wasserstoff ist; V CH oder N ist; R1 Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3–7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1–6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1–6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1–6-alkyl ist, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann; R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3–7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1–6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1–6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1–6-alkyl darstellen, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden; Ar ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, von denen jeder gegebenenfalls substituiert sein kann; eines aus X1 und X2 N ist und das andere NR4 ist, worin R4 Wasserstoff, C1–6-Alkyl oder Aryl-C1–6-alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X-R1 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Ar mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyl, Hydroxyimino-C1–6-alkyl und C1–6-Alkoxy ausgewählt sind.
  5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1–6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl-C1–6-alkyl darstellen, von denen jedes, ausgenommen Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, z. B. Piperidin.
  6. Verbindung wie in den Beispielen beschrieben.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustandes in einem Menschen oder anderen Säugetier, der durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs. 10. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00240001
    worin X, V, R1, Ar, X1 und X2 wie für Formel (I) definiert sind und R Wasserstoff, C1–6-Alkyl oder Aryl-C1–6-alkyl ist.
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