KR20090129479A - 화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1ｈ-인돌-5-카르보니트릴 701의 신규 제조 방법 - Google Patents

화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1ｈ-인돌-5-카르보니트릴 701의 신규 제조 방법 Download PDF

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페르 리베르크
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Abstract

본 발명은 유리 염기로서의 화학식 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염, 특히 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 신규 제조 방법, 및 상기 화합물의 대규모 제조에 적합한 상기 방법에서 제조된 신규 중간체에 관한 것이다.
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴

Description

화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1Ｈ-인돌-5-카르보니트릴 701의 신규 제조 방법 {A NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF THE COMPOUND 2-HYDROXY-3-[5-(MORPHOLIN-4-YLMETHYL)PYRIDIN-2-YL]1H-INDOLE-5-CARBONITRILE 701}
본 발명은 유리 염기로서의 화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 신규 제조 방법 및 상기 화합물의 대규모 제조에 적합한, 상기 방법에서 제조된 신규 중간체에 관한 것이다.
유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염이 공지되어 있고, 이들은 GSK3에 대한 억제 효과를 보임으로써 약리학적 활성을 나타내기 때문에 유용하다 (WO 03/082853). 따라서, 상기 화합물이 인지 장애 및 전-치매 상태, 특히 치매, 알쯔하이머병(Alzheimer's Disease) (AD), 정신분열증에서의 인지 결함 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 기억 감퇴 (ARCD) 및 치매가 없는 인지 장애 (CIND), 신경원섬유절 병리와 연관된 질환, 전측두엽 치매 (FTD), 파킨슨(Parkinson)형 전측두엽 치매 (FTDP), 진행성 핵성 마비 (PSP), 픽 병(Pick's Disease), 니만-픽병(Niemann-Pick's Disease), 피질기저 변성 (CBD), 외상성 뇌 상해 (TBI), 권투선수 치매, 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨병(Parkinson's Disease) (PD), 뇌염후 파킨슨증, 루이소체 수반 치매, HIV 치매, 헌팅톤병(Huntington's Disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병(Creuztfeld-Jacob's disease), 프라이온병, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉활동 장애 (ADHD) 및 정동 장애와 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 적합한 것으로 기대되고, 이때 상기 정동 장애에는 양극성 장애, 예컨대 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 유지, 주요 우울 장애 (MDD), 예를 들어 우울증, 주요 우울증, 기분 안정, 분열정동 장애, 예를 들어 정신분열증, 기분부전장애, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증, 염증성 질환, 암, 및 골-관련 장애, 예를 들어 골다공증이 있다.
WO 03/082853에는 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 히드로클로라이드 염의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에서는 5-시아노옥스인돌을 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서 2-할로피리딘-N-옥시드 유도체와 반응시켰다. 염기가 존재하는 것이 커플링에 유리하다. 0-130℃의 온도 범위가 개시되어 있다.
적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중에서 삼염화인을 사용하여 N-옥시드를 제거하여 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 제공한다. 상기 개시된 방법에서, 5-시 아노옥스인돌은 고가이고, 시판되는 벌크 재료로는 사용할 수 없다. 커플링 온도 130℃에서 출발 5-시아노옥스인돌이 분해된다. 대량의 N-옥시드를 사용하는 경우에는 이들의 잠재적인 폭발성 성질을 고려해야 한다. 물질의 제약상 허용되는 품질을 달성하기 위한 정제는 컬럼 크로마토그래피에 의해서만 달성될 수 있다. 이러한 정제 기술은 대규모 제조를 위해 가장 실용적이거나 또는 경제적이지는 않다. 추가로, 규모가 커짐에 따라 낮은 수율이 얻어진다.
간단하게, 특히 비용, 제조 시간, 강건성 및 안전성과 같은 인자가 상업적 적용에 절대적인 대규모 제조와 관련하여, 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조를 위해 보다 편리하고 보다 경제적으로 효율적인 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
<발명의 간단한 설명>
본 발명은 유리 염기로서의 화합물 (2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 제약상 활성인 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 신규 화합물의 신규 제조 방법을 제공한다. 이러한 신규 중간체의 예에는 메탄술폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르, 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린, (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르, (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르, (2-아미노-5- 시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르, 2-에톡시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 1-히드록시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴이 있다.
<발명의 설명>
본 발명의 신규 제조 방법은 하기 방식으로 기재될 수 있다:
Figure 112009063481892-PCT00001
A. a) 화학식 II의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에 화학식 R6SO2X의 화합물 (식중, R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3, 특히 메틸이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)과 반응시켜 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 R6SO3이고, 이때 R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 톨릴, 페닐, 페닐 메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3, 특히 메틸임)(이를 단리하거나, 또는 이어서 하기 단계에 적용함)을 얻는 단계,
bi) 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 상기 정의된 바와 같음)을 모르폴린의 존재하에 임의로는 용매 중에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물(이를 단리하거나, 또는 이어서 직접 하기 단계 c)에 적용함)을 얻는 단계
에 의한, 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
Figure 112009063481892-PCT00002
상기 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 별법은 하기에 기재되어 있다:
bii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2는 메틸이고, R3은 할로겐임)을 용매 중에서 모르폴린과, 임의로는 염기와 반응시켜 화학식 V의 화합물 (이를 단리할 수 있음)을 얻는 단계, 또는
Figure 112009063481892-PCT00003
biii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2는 할로겐이고, R3은 질소에서 부착된 모르폴린임)을 용매 중에서 철 (2,4-펜탄디오네이트)3의 존재하에 메틸마그네 슘 할라이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
<화학식 IV>
Figure 112009063481892-PCT00004
이어서,
c) 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 카르보네이트 또는 하기 화학식 XI의 디카르보네이트 (식중, R4는 독립적으로 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬 기로부터 선택되고, R7은 tert-부틸 기임)와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물 (이를 단리하거나, 또는 이의 에놀레이트를 더 반응시킴)을 얻는 단계,
Figure 112009063481892-PCT00005
Figure 112009063481892-PCT00006
Figure 112009063481892-PCT00007
d) 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 염기 및 용매의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐임)과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)(이를 단리하거나, 또는 하기 단계에 적용함)을 형성하는 단계,
Figure 112009063481892-PCT00008
Figure 112009063481892-PCT00009
이어서,
e) 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시키고 다른 관능기의 존재하에서 니트로 기를 아민으로 선택적으로 환원시킴으로써 하기 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)(이를 단리하거나, 또는 하기 단계에 적용함)을 얻는 단계,
Figure 112009063481892-PCT00010
f) 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 산 또는 염기로 고리화시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻고, 이를 정제하고 단리하여 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염을 수득하는 단계.
B. 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염의 신규 제조 방법에서 상기 방법의 단계 e) 및 f)에 대한 또다른 별법이 하기 방식으로 기재될 수 있다:
Figure 112009063481892-PCT00011
h) 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 용매 중에서 적합한 환원제로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계, 이어서
k) 화학식 XII의 화합물에 있는 히드록삼산 기를 용매 중에서 적합한 환원제 로 처리함으로써 환원시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻고, 이를 정제하고 단리하여 순수한 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 수득하는 단계.
C. 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염의 신규 제조 방법에서 상기 방법의 단계 f)에 대한 또다른 별법이 하기 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112009063481892-PCT00012
l) 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 얻는 단계, 이어서
m) 화학식 XIII의 화합물을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻고, 이를 정제하고 단리하여 순수한 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계.
Figure 112009063481892-PCT00013
A. a) 화학식 II의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에 화학식 R6SO2X의 화합물 (식중, R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3, 특히 메틸이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)과 반응시켜 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 R6SO3이고, 이때 R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3, 특히 메틸임) (이를 단리하거나, 또는 이어서 하기 단계에 적용함)을 얻는 단계,
bi) 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 상기 정의된 바와 같음)을 모르폴린의 존재하에 임의로는 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 V의 화합물 (이를 단리하거나, 또는 이어서 직접 하기 단계 c)에 적용함)을 얻는 단계
에 의한, 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
화학식 II의 출발 화합물은 종래 기술에 기재된 공지된 방식으로 제조될 수있다 (문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5053]).
반응 단계 a) 및 bi)는 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테 르, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 또는 극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 디메틸술폭시드 또는 테트라메틸 우레아, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 또는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 이의 혼합물, 특히 테트라히드로푸란이다.
커플링 단계 a)에 사용된 용매의 총량은 출발 물질 중량 당 약 2 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 5 내지 30 (v/w)의 부피부로 다양할 수 있다.
적합한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산나트륨, 특히 트리에틸아민일 수 있다.
커플링 단계 a)에 사용된 염기의 총량은 화학식 II의 화합물의 약 1 내지 5 mole 당량으로 다양할 수 있다.
커플링 단계 a)의 온도는 약 -80℃ 내지 +60℃, 특히 약 -10℃ 내지 실온의 범위일 수 있다.
화학식 II의 화합물에 대한 R6SO2X의 mole 당량은 약 1 내지 5 mole 당량, 특히 약 1 내지 2 mole 당량의 범위일 수 있다.
커플링 과정 단계 bi)에 사용된 용매의 총량은 출발 물질 중량 당 약 2 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 5 내지 30 (v/w)의 부피부로 다양할 수 있다.
단계 bi)에 사용된 적합한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산나트륨, 특히 모르폴린일 수 있다.
단계 bi)에 사용되는 염기의 양은 화학식 III의 화합물의 약 1 내지 5 mole 당량으로 다양할 수 있다
커플링 단계 bi)의 온도는 약 -20℃ 내지 +60℃일 수 있다.
화학식 V의 화합물은 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 초과의 크로마토그래피성 순도를 갖는다.
화학식 V의 화합물의 제조를 위한 별법은:
bii) 화학식 IV의 화합물 (식중, R2은 메틸이고, R3은 할로겐임)을 용매 중에서 모르폴린과, 임의로는 염기와 반응시켜 화학식 V의 화합물 (이를 단리할 수 있음)을 얻는 단계
에 의한 것이다.
화학식 IV의 출발 화합물 (식중, R2는 메틸이고, R3은 클로로임)을 종래 기술에 기재된 공지된 방식으로 제조할 수 있고 (문헌 [J.Med.Chem, 2004, 47(11), 4787]), 브로모 유사체는 WO2005016924에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다.
단계 bii)에서 적합한 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸테트라 히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 또는 극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 디메틸술폭시드 또는 테트라메틸 우레아, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 이의 혼합물, 특히 톨루엔이다.
사용된 용매의 총량은 출발 물질 중량 당 약 2 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 3 내지 30 (v/w)의 부피부로 다양할 수 있다.
적합한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산나트륨, 특히 모르폴린일 수 있다.
염기의 양은 화학식 IV의 화합물의 약 1 내지 5 mole 당량, 특히 화학식 IV의 화합물의 약 2 내지 3 mole 당량으로 다양할 수 있다.
반응은 또한 용매 및 염기로서 작용하는 모르폴린을 사용하여 수행할 수 있다.
커플링 단계 bii)의 온도는 약 0℃ 내지 +70℃일 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 초과의 크로마토그래피 순도를 갖는다.
화학식 V의 화합물의 제조를 위한 또다른 별법은:
biii) 화학식 IV의 화합물 (식중, R2는 할로겐, 특히 클로로이고, R3은 질소 에서 부착된 모르폴린임)을 용매 중에서 철 2,4-펜탄디오네이트의 존재하에 메틸마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계
에 의한 것이다.
화학식 IV의 출발 화합물 (식중, R3은 모르폴린이고, R2는 할로겐이며, 이때 할로겐은 클로로임)은 종래 기술에서 기재된 공지된 방식으로 제조될 수 있고 (문헌 [Chimia, 2003, 57 (11), 710]), 할로겐이 브로모인 경우, 상기 화합물은 WO2006028029에 기재된 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 용매 중에서 철 (2,4-펜탄디오네이트)3의 존재하에 상기 정의된 화합물 IV와 메틸마그네슘 할라이드와의 반응은 US 7,026,478에 기재된 상기 반응에 따라 수행된다.
단계 c)는 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)의 제조 방법을 기재하며,
<화학식 VI>
Figure 112009063481892-PCT00014
이는 화학식 V의 화합물, 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린을 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 X의 카르보네이트 (식중, R4는 독립적으로 C1-12알킬 기 또는 아릴-C1-4알킬로부터 선택됨) 또는 화학식 XI의 디카르보네이트 (식중, R7은 tert-부틸임)과 반응시킴으로써 수행된다. 특히 카르보네이트가 적당하다.
<화학식 X>
Figure 112009063481892-PCT00015
<화학식 XI>
Figure 112009063481892-PCT00016
적합한 유기 용매는 술폴란, 테트라메틸우레아 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산, tert-부틸메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 및/또는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄 또는 옥탄 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 극성 비양자성 용매의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 테트라히드로푸란이다.
상기 반응은 특히 화학식 X의 화합물을 사용하는 경우 용매 없이 수행될 수 있다.
적합한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대 디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, C1 - 6알킬 리튬, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화리튬; 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드 또는 나트륨 아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드일 수 있다.
커플링 과정 단계에 사용되는 염기의 양은 화학식 V의 화합물 약 1 내지 5 mole 당량, 특히 약 2 내지 3 당량으로 다양할 수 있다.
용매의 총량은 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 5 내지 20 (v/w)의 부피부로 다양할 수 있다.
단계 c)에 사용된 온도는 약 -100℃ 내지 +100℃, 특히 약 -30℃ 내지 +50℃일 수 있다.
일반적으로 당업자들에 의해 공지된 방법, 예를 들어 추출 및 임의의 여과, 크로마토그래피 정제 및/또는 결정화에 의해 후처리를 수행하여 화학식 I, V, VI, VIII, IX, XII 및 XIII의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 보통 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 초과의 순도로 얻어지고, 하기 단계 d)에서 용매로서 직접 사용될 수 있다.
하기 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)의 제조 방법의 반응 단계 d)는 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐, 특히 플루오로임)과 반응시킴으로써 수행된다.
<화학식 VIII>
Figure 112009063481892-PCT00017
<화학식 VII>
Figure 112009063481892-PCT00018
R5가 수소이고, R5가 플루오로인 화학식 VII의 화합물은 시판 구입가능하다.
적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화리튬; 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 아미드 또는 알콕시드, 예컨대 리튬 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 특히 리튬 tert-부톡시드일 수 있다.
공정 단계 d)에 사용된 염기의 양은 화학식 VI의 화합물 약 1 내지 5 mole 당량, 특히 화학식 VI의 화합물 약 2 내지 3 mole 당량으로 다양할 수 있다.
적합한 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산 tert-부틸메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 또는 이의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 테트라히드로푸란이다.
용매의 총량은 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 5 내지 20 (v/w)의 부피부로 다양할 수 있다.
단계 c)에 사용된 온도는 약 -100℃ 내지 +100℃, 특히 약 -30℃ 내지 +50℃일 수 있다.
상기 반응은 반응 혼합물을 통해 불활성 기체를 버블링하거나 또는 버블링하 지 않으면서, 바람직하게는 공기/산소를 제외한 불활성 기체, 예컨대 질소, 아르곤 또는 헬륨, 바람직하게는 질소와 함께 수행된다.
후처리는 이전에 기재된 바와 같이 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 수행되어, 임의로는 추출 동안 상 분리를 개선하고, 여과 및 상 분리 이전에 여과 조제를 전체 2상 시스템에 첨가할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 오일, 고체로서 단리될 수 있거나, 또는 유기산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤조산, 또는 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산, 특히 염산 둘다를 용매 중에서 사용하여 적절한 염으로 전환될 수 있다.
염 형성을 위한 적합한 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산, tert-부틸메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 및/또는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄 또는 옥탄, 지방족 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물, 특히 n-부틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물이다.
결정질 유리 염기로서의 화학식 VIII의 화합물의 단리를 위한 적합한 용매는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸아세테이트; 지방족 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 및/또는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄 또는 옥탄; 특히 n-부틸아세테이트 및 헵탄이다.
화학식 VIII의 화합물은 보통 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 초과의 순도로 얻어진다.
화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)를 위한 제조 방법의 반응 단계 e)는 예를 들어 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations;" R.C. Larock., VCH publishers; ISBN 0-89573-710-8, Edition 2, page 823"]에 기재된 공지된 방식으로 용매 중에서 적합한 환원제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물에 있는 니트로 기의 환원에 의해 수행될 수 있다.
<화학식 IX>
Figure 112009063481892-PCT00019
특히 적합한 환원제는 분자 수소 및 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 또는 탄소 상 백금/바나듐을 사용하는 수소화일 수 있다.
상기 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양자성 용매의 혼합물, 예를 들어 N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸술폭시드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 에스테르, 예컨대 부틸 아세테이트 또는 방향족, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 및/또는 물의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 부틸 아세테이트 또는 이의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 n-부틸 아세테이트이다.
사용된 용매의 총 부피는 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 2 내지 40 (v/w)의 부피부 범위일 수 있다.
촉매 대 화학식 VIII의 화합물의 비율은 약 1(w/w％) 내지 100 (w/w％), 특히 약 1(w/w％) 내지 30(w/w％)일 수 있다.
반응 온도는 약 실온 내지 +150℃, 특히 약 +35℃ 내지 +100℃일 수 있다.
압력은 약 1 내지 20 bar, 특히 약 대기압 내지 5 bar일 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 보통 80％ 이상의 순도로 얻어진다.
유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염의 제조 방법의 반응 단계 f)는 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 용매 중에서 산과 반응시킴으로써 수행된다.
Figure 112009063481892-PCT00020
산은 유기산, 예컨대 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 시트르산 또는 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 특히 염산 및 시트르산으로부터 선택될 수 있다.
산의 적합한 mole 당량수는 화학식 IX의 화합물에 대해 약 1 내지 4 mole 당 량, 특히 약 1 내지 3 당량이다.
상기 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양자성 용매의 혼합물, 예를 들어 N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸술폭시드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 케톤, 예컨대 메틸 이소-부틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 유기산, 예컨대 아세트산 및/또는 물의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 톨루엔과 디메틸포름아미드, 또는 부틸 아세테이트와 디메틸포름아미드의 혼합물이다. 특히 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 n-부틸 아세테이트의 혼합물이다.
사용된 용매의 총 부피는 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 2 내지 40 (v/w)의 부피부일 수 있다.
반응 온도는 약 실온 내지 +150℃, 특히 약 +60℃ 내지 +100℃일 수 있다.
별법으로, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 제조 방법의 반응 단계 f)는 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 이에 제한되지 않지만 유기 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산칼륨이 있다.
염기의 적합한 mole 당량수는 화학식 IX의 화합물에 대해 약 0.1 내지 4 mole 당량, 특히 약 0.1 내지 2 mole 당량이다.
상기 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양자성 용매의 혼합물, 예를 들어 N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸술폭시드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 케톤, 예컨대 메틸 이소-부틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 및/또는 물 또는 이의 혼합물이다.
사용된 용매의 총 부피는 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 2 내지 40 (v/w)의 부피부일 수 있다.
반응 온도는 약 +20℃ 내지 +110℃, 특히 약 +60℃ 내지 +100℃일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 보통 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 초과의 순도로 얻어진다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법의 단계 f)에서, 제약 순도의 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염은 이의 용액을 금속 스캐빈저(scavenger)로 처리함으로써/또는 처리하지 않고 제조된다.
적합한 금속 스캐빈저는 유기-관능화 폴리실록산 또는 중합체 또는 활성화된 탄소 또는 이의 혼합물, 특히 활성화된 탄소이다.
화학식 I의 화합물에 대한 스캐빈저의 양은 약 10％ (w/w) 내지 100％ (w/w), 특히 약 10％(w/w) 내지 50％ (w/w)일 수 있다.
정제 단계는 물 및 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 유기산, 예컨대 아세트산의 혼합물, 특히 물 및/또는 아세톤 및/또는 에탄올의 혼합물인 용매 중에서 수행될 수 있다.
사용된 용매의 총 부피는 화학식 I의 화합물의 염의 중량 당 약 1 (v/w) 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 화학식 I의 화합물의 염의 중량 당 약 10 (v/w) 내지 45 (v/w)의 부피부일 수 있다.
스캐빈저 처리 온도는 약 실온 내지 +110℃일 수 있다.
유리 염기로서의 화학식 I의 순수한 화합물, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염은 적합한 용매 중에서 첨가제를 사용하여 또는 사용하지 않고 결정화시켜 약 95％ 및 바람직하게는 약 98％의 순도를 갖는 결정질 고체를 얻음으로써 수득될 수 있다.
B. 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 별법의 합성은
h) 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)의 니트로 기를 용매 중에서 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계, 이어서
k) 화학식 XII의 화합물을 용매 중에서 적합한 환원제로 환원시켜 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 얻는 단계
에 의한 것일 수 있다 (반응식 2).
Figure 112009063481892-PCT00021
단계 h) 및 k)에서 적합한 환원제는 아세트산 중 철, 아세트산 중 아연, 삼염화티탄, 황화암모늄, 또는 금속 촉매, 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 백금/바나듐, 레이니-니켈(Raney-nickel)을 사용한 수소화일 수 있다.
이들 반응 단계 h) 및 k)에서 적합한 용매는 극성 비양자성 용매, 예를 들어 N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸술폭시드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 케톤 메틸 이소-부틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 물, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
사용된 용매의 총 부피는 출발 물질 중량 당 약 1 내지 100 (v/w)의 부피부, 특히 출발 물질 중량 당 약 2 내지 40 (v/w)의 부피부의 범위에서 다양할 수 있다.
반응 온도는 약 실온 내지 +150℃, 특히 약 실온 내지 +100℃일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 보통 90％ 이상, 특히 95％ 초과의 순도로 얻어진다.
유리 염기로서의 화학식 I의 순수한 화합물, 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염은 적합한 용매 중에서 첨가제를 사용하여 또는 사용하지 않고 결정화시켜 약 95％ 및 바람직하게는 약 98％의 순도를 갖는 결정질 고체를 수득함으로써 얻을 수 있다.
C. 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 또다른 별법의 합성은
l) 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 용매 중에서 적합한 산으로 고리화시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻는 단계, 이어서
m) 화학식 XIII의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 용매 중에서 적합한 산과 반응시키는 단계
에 의한 것일 수 있다.
Figure 112009063481892-PCT00022
반응 단계 l) 및 m)에서 사용된 적합한 산은 유기산, 예컨대 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 시트르산 또는 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 특히 시트르산이다.
화학식 IX 및 XIII의 화합물에 대한 산의 당량은 약 1 내지 4 mole 당량, 특히 약 1 내지 3 당량일 수 있다.
반응 단계 l) 및 m)에 사용된 적합한 용매는 극성 비양자성 용매의 혼합물, 예를 들어 N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸술폭시드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 케톤, 예컨대 메틸 이소-부틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 또는 무기산, 예컨대 염산 및 황산, 및 물의 혼합물일 수 있다. 특히 적합한 용매는 톨루엔과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이다.
단계 l)에서의 반응 온도는 약 실온 내지 +100℃, 특히 약 실온 내지 +60℃일 수 있다.
단계 m)에서의 반응 온도는 약 실온 내지 +150℃, 특히 약 70℃ 내지 +110℃일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 보통 90％ 이상, 특히 95％ 초과의 순도로 얻어진다.
유리 염기로서의 화학식 I의 순수한 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4- 일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 시트레이트 염은 적합한 용매 중에서 첨가제를 사용하여 또는 사용하지 않고 결정화시켜 약 95％ 및 바람직하게는 약 98％의 순도를 갖는 결정질 고체를 얻음으로써 수득할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위의 내용에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어는 하기와 같은 정의를 갖는다:
용어 C1 - 12알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 뿐만 아니라 시클릭 알킬 기를 포함하고, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, i-헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실일 수 있다.
용어 C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘다를 포함하고, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸일 수 있다.
용어 아릴-C1 - 4알킬은 치환된 및 비치환된 아릴 둘다를 포함하고, 이에 제한되지 않지만, 벤질 및 4-메톡시벤질일 수 있다.
용어 할로 및 할로겐에는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
용어 "실온"은 18℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
용어 "대규모"는 약 10 gram 내지 1 ton의 제조 규모를 의미한다.
당업자는 상이한 반응 단계가 상이한 반응 시간을 필요로 할 뿐만 아니라, 상이한 반응 단계에서 얻어진 상이한 화합물이 단리될 수 있거나 동일계내에서 다음 단계에서 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기재된 신규 대규모 제조 방법은, 상업적 잠재력, 가격, 제조 시간, 안정성, 수율 및 강건성과 관련하여, 공지된 방법보다 더 유리하다. 본 발명의 방법에서 피리딘-N-옥시드와 같은 잠재적 폭발성 중간체의 사용을 피한다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬, 특히 R4는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸임)을 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐임), 특히 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 상기 정의된 바와 같음)을 얻는 것이다 (반응식 1에서의 단계 d)).
본 발명의 또다른 목적은 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬, 특히 R4는 C1-4알킬, 바람직하게는 에틸임)에 있는 니트로 관능기를 용매 중에서 적합한 환원제로 선택적으로 환원시켜 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다 (반응식 1에서의 단계 e)).
적합한 환원제는 촉매로서 탄소 상 백금/바나듐을 사용하는 수소화일 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아 릴-C1 - 4알킬, 특히 R4는 C1 - 4알킬, 특히 에틸임)을 용매 중에서 적합한 산으로 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다 (단계 1에서의 단계 f)).
신규 중간체
본 발명은 또한 신규 중간체, 즉 화학식 V, VI, VIII, IX, XII 및 XIII의 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 V의 화합물, 즉 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린:
<화학식 V>
Figure 112009063481892-PCT00023
하기 화학식 VI의 화합물:
<화학식 VI>
Figure 112009063481892-PCT00024
상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬, 특히 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸이다.
하기 화학식 VIII의 화합물:
<화학식 VIII>
Figure 112009063481892-PCT00025
상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬, 특히 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸이다.
하기 화학식 IX의 화합물:
<화학식 IX>
Figure 112009063481892-PCT00026
상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬, 특히 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸이다.
하기 화학식 XII의 화합물:
Figure 112009063481892-PCT00027
하기 화학식 XIII의 화합물:
Figure 112009063481892-PCT00028
상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬, 특히 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸이다.
본 발명의 추가 측면은 제1항에 기재된 바와 같은 방법에 의해 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112009063481892-PCT00029
본 발명의 추가 측면은 제1항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 제약상 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 양극성 장애를 치료하는 방법이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 더 상세하게 기재된다.
R1이 메탄술포네이트인 화학식 III의 화합물의 제조
메탄술폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르의 합성
실시예 1
메탄술폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (80 kg) 중에 용해된 (6-메틸-피리딘-3-일)-메탄올 (24.36 kg, 198 mol)의 용액에 질소하에 -3℃에서 트리에틸아민 (22.14 kg, 218.8 mol)을 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (23.16 kg, 202.2 mol)를 3시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하여 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하고, 케이크를 테트라히드로푸란 (21.6 kg)으로 4회 세척하였다. 분취액을 제거하고 농축하여 분석하였다.
Figure 112009063481892-PCT00030
화학식 V의 화합물의 제조
4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린의 합성
실시예 2
메탄술폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르로부터의 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린의 합성
이어서, 모르폴린 (43.2 kg, 495.9 mol)을 2시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (161 kg) 중 메탄술폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르 (198 mol; 실시예 1)의 용액에 질소하에 15 내지 20℃에서 첨가하고, 생성된 슬러리를 19시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 (15.5 kg) 컬럼을 통해 여과하고, 케이크를 테트라히드로푸란 (43.5 kg)으로 5회 세척하였다. 이어서, 상기 용액 440 L를 진공 증류하에 제거하고, 헵탄 (41.52 kg)을 첨가하였다. 이것을 2회 더 반복한 다음, 헵탄 (48.6 kg)을 첨가하고, 용액을 셀라이트(Celite)® (4.08 kg) 베드를 통해 40℃에서 여과하고, 케이크를 헵탄 (7.2 kg)로 2회 세척하였다. 이어서, 여액을 3시간에 걸 쳐 20℃로 냉각시킨 다음, 5시간에 걸쳐 -12℃로 냉각시키고, -12℃에서 12시간 동안 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 저온 (0℃) 헵탄 (8.5 kg)으로 세척한 다음, 25℃에서 진공하에 건조시키고, 25.44 kg, 67％ 수율의 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00031
실시예 3
철 (III) 2,4-펜탄디오네이트를 사용하는 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린의 화합물, 및 메틸마그네슘 클로라이드의 합성
테트라히드로푸란 (1.5 L)과 N-메틸피롤리디논 (318 ml) 중 4-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 (212 g, 1 mol)의 용액에 철 (III) 2,4-펜탄디오네이트 (35.2 g, 0.01 mol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 -5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (498 ml, 3.0 M, 1.5 mol) 중 메틸마그네슘 클로라이드의 용액을 40분에 걸쳐 적가하고, 추가 30분 후에 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액 (1.7 L)에 부었다. 생성된 2상 용액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트 (600 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하고, 에틸아세테이트 (200 ml)로 희석시킨 다음, 수성 염산 (10％, 200 ml)으로 추출하였다. 산성층을 분리하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 빙조에 서 냉각시키고, pH 11까지 탄산나트륨 (고체)으로 염기성화시켰다. 염화나트륨 (125 g)을 수성층에 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트 (300 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 고체로 농축하고, 이를 50℃에서 헥산 (600 ml) 중에 용해시킨 다음, 냉장고 내 -5℃에서 밤새 두었다. 2회의 수확물을 얻고, 총 126.6 g, 68％ 수율의 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00032
실시예 4
5-클로로메틸-2-메틸-피리딘으로부터 4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린의 합성
톨루엔 (500 ml)과 물 (9 ml) 중 (6-메틸-3-피리딜)-메탄올 (50 g, 0.506 mol)의 용액에 35℃에서 질소하에 티오닐 클로라이드 (66.9 ml, 1.06 mol)를 적가하였다. 35℃에서 밤새 교반한 후에, 300 ml를 진공하에 증발시키고, 톨루엔 (250 ml)과 물 (10 ml)로 재희석시켜 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘의 용액을 얻었다 (문헌 [J. Med. Chem, 2004, 47(11), 4787]). 이어서, 혼합물을 40℃로 가열하고, 모르폴린 (112.2 ml, 1.29 mol)을 첨가하고, 슬러리를 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 탄산나트륨 용액 (150 ml)을 첨가하고, 수성상을 분리하고, 톨루엔 (200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 오일을 이소-옥탄 (300 ml) 중에 40℃에서 용해시킨 다음, 밤새 -5℃ 로 냉각시켰다. 2회의 수확물을 53.65 g, 72％ 수율의 4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]모르폴린을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00033
R4가 에틸인 화학식 VI의 화합물의 제조
(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
실시예 5
(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 (30 g, 156 mmol) 및 디에틸카르보네이트 (23.96 g, 202.9 mmol)를 불활성 분위기 하에 테트라히드로푸란 (150 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 -13℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 용액 (190.8 ml, 1.8 M, 343.3 mmol)을 1시간 45분에 걸쳐 적가하였다. 추가 35분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 염화암모늄 (204.5 ml, 4.58 M, 936.2 mmol)의 저온 수용액에 0℃에서 첨가하였다. 2상 혼합물을 30℃로 가온시키고 분리하였다. 수성층을 톨루엔 (120 ml)으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 진공 증류로 농축하여 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 톨루엔 용액 (204 ml) (55.38 g, 92％ 수율 (74.5 w/w％의 검정을 기준으로 함)으로서 얻었다. 분취액을 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (40:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 황색 오일 로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00034
실시예 6
추출용 용제로서 테트라히드로푸란을 사용한 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 (20 g, 104 mmol) 및 디에틸카르보네이트 (12.4 g, 104 mmol)를 불활성 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 -13℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 용액 (144 ml, 1.8 M, 259 mmol)을 2시간 45분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 염화암모늄 (68.2 ml, 4.58M, 312.1 mmol)의 저온 수용액에 0℃에서 첨가하였다. 2상 혼합물을 30℃로 가온시키고 분리하였다. 수성층을 테트라히드로푸란 (80 ml)으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 진공하에 농축하여 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (27.20 g, 80％ 수율 (80.7 w/w％ 검정법을 기준으로 함)을 수득하였다. (조 생성물 혼합물을 실시예 8에서 사용됨). 특성화 데이타는 실시예 5에 따른 것이다.
R4가 에틸인 화학식 VIII의 화합물의 제조
(5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에 틸 에스테르 히드로클로라이드 염의 합성
실시예 7
테트라히드로푸란과 톨루엔 중 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴을 사용한 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔 (204.1 ml) 중 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (51.03 g, 74.5％ w/w％, 143.8 mmol; 실시예 5)의 용액에 테트라히드로푸란 (357 ml) 중 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (24.5 g, 151 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 질소로 3회 탈기시킨 다음, -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (137. ml, 20w/w％, 302 mmol) 중 리튬 tert-부톡시드 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 추가 1시간 20분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 염화암모늄 (188 ml, 4.58M, 6862.7 mmol)의 저온 수용액에 첨가하였다. 2상 혼합물을 30℃로 가온시키고, 셀라이트® (76.5 g)를 첨가한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (153 ml)으로 2회 세척한 다음, 합친 여액을 분리하고, 유기층을 물 (153 ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 증류로 농축하여 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 톨루엔 용액 (196 ml) (연화처리, HClO4, 검정 80.47 w/w％)으로서 수득하였다. 조 생성물 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
톨루엔과 에탄올 중 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘 -2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염의 합성.
톨루엔 중 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액 (196 ml; 실시예 7)에 에탄올 (394 ml)을 첨가하고, 용액을 60℃로 가열하였다. 이어서, 이소프로판올 중 염산 용액 (26.8 ml, 4.87 M, 103.3 mol)을 첨가한 다음, 시드 (317 mg)를 첨가하고, 용액을 -10℃로 10시간에 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 에탄올 (63 ml)로 3회 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조시킨 후에 48.62 g, 87％ 수율의 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 적포도주색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00035
실시예 8
테트라히드로푸란 중 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴을 사용한 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (104 ml) 중 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (20.7 g, 80.7w/w％, 83 mmol; 실시예 6)의 교반된 용액에 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (13.2 g, 78.3 mmol)을 첨가하고, 질소 기체를 반응 용액을 통해 버블링시키고, -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 리튬 tert-부톡시 드 용액 (76.8 ml, 20w/w％, 186 mmol)을 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 추가 40분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 0℃에서 황산의 저온 수용액 (208.8 ml, 0.45 M, 94 mmol)에 첨가하였다. 혼합물에 tert-부틸메틸 에테르 (62 ml)를 첨가한 다음, 교반하면서 30℃로 가온시켰다. 수성 산성층을 분리하고, 유기층을 수성 황산 용액 (34.8 ml, 0.45 M, 15.7 mmol)으로 추출하였다. 합친 산성층에 n-부틸아세테이트 (104 ml)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨 용액 (72.2 ml, 2.17 M, 156.5 mmol)을 적가한 다음, 2상 혼합물을 30℃로 가열하고, 유기층을 분리하고, 물 (41.4 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 증류로 농축하여 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 n-부틸아세테이트 용액 (92 ml) (연화처리, HClO4, 79.3w/w％)으로서 수득하였다. 조질 생성물 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
n-부틸아세테이트와 에탄올 중 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염의 합성
n-부틸아세테이트 중 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액 (92 ml; 실시예 8)에 에탄올 (235.3 ml)에 이어 n-부틸아세테이트 (117.7 ml)를 첨가하고, 용액을 60℃로 가열하였다. 시드 (0.1 g)를 고온 용액에 첨가한 다음, 이소프로판올 중 염산 용액 (13.44 ml, 4.68 M, 62.9 mol)을 첨가하고, 용액을 10시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 에탄올 (20 ml)로 2회 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조시킨 후에 21.46 g, 79％ 수율의 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 적포도주색 결정으로서 수득하였다. 특징화 데이타를 실시예 7에 따른 것이다.
n-부틸아세테이트 및 헵탄으로부터 유리 염기로서의 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 단리
n-부틸아세테이트 (50 ml) 증 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (94.7 w/w％ (NMR)의 농도를 갖는 16.72 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 시드 (0.16 g)를 첨가하였다. 이어서, 헵탄 (84 ml)을 5시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 3시간에 걸쳐 -5℃로 냉각시켰다. 이어서 -5℃에서 밤새 교반한 후에 현탁액을 여과하고, n-부틸 아세테이트/헵탄 (22 ml/13 ml)의 미리 냉각된 (-5℃) 혼합물로 세척하였다. 진공하에 40℃에서 건조시켜 16.24 g, 70％ 수율의 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00036
실시예 9
4-니트로벤조니트릴을 사용한 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메 틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염
테트라히드로푸란 (62.5 ml) 중 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (25 g, 130 mmol)와 디에틸카르보네이트 (33.79 g, 286 mmol)의 저온 용액에 질소하에 -10℃에서 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드 (158.9 ml, 1.8 M, 286 mmol)를 1시간 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 동안 -10℃에서 교반한 후에 테트라히드로푸란 (175 ml) 중 4-니트로벤조니트릴 (29.78 g, 195 mmol)의 용액을 적가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 저온 수성 염산 용액 (375 ml, 2 M) 내에 0℃에서 붓고; 실온으로 가온시킨 후에 산성 수성층을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 산성 수성층을 빙조에서 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (500 ml)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탄산나트륨 용액 (55 ml, 25w/w％)의 첨가에 의해 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 유기상을 분리하고; 염기성 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 (250 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 셀라이트® (12.5 g)로 처리한 다음 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 조질 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (28.58 g, 51％ w/w％)를 수득하였다.
조 물질을 에탄올 (300 ml) 중에 용해시킨 다음, 40℃로 가열하고, 이소프로판올 중 염산 용액 (8 ml, 4.95 M, 20.7 mmol)을 첨가한 다음, 시드 (90 mg)를 첨가하고, 용액을 10시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 진공하에 40℃에서 가열한 후에 14.51 g, 25％ 수율의 (5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 적포도주색 결정으로서 수득하였다. 특징화 데이타를 실시예 7에 따른 것이다.
R4가 에틸인 화학식 IX의 화합물의 제조
(2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
실시예 10
톨루엔과 디메틸포름아미드 중 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
(5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (100 g, 223.7 mmol)을 실온에서 톨루엔 중에서 슬러리화시키고, 물 (500 ml) 중 탄산수소나트륨 (47 g, 559 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 45분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 (500 ml)로 2회 세척한 다음, 증류로 진공하에 229 ml로 농축하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (846 ml)를 활성 탄소 (20 g, 20w/w％) 상의 데구사(Degussa)® [CF1082 RV/W®; 백금 (3％) 및 바나듐 (0.6％)]를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 40℃로 가열하고, 이어서 수소(g)를 3 내지 4 bar의 압력으로 가하고, 30분 동안 방치한 다음, 70℃로 가열하고, 6시간 동안 수소 분위기 하에 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 촉매를 여과하고, 여액을 395 ml로 농축하였다. (용액을 다음 단계에 사용함; 실시예 12). 분취액을 용해시키고, 디클로로메탄/메탄올 (1％ 수산화나트륨) (25:1)로 용출하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 담오렌지색 오일로서 수득하였다
Figure 112009063481892-PCT00037
실시예 11
n-부틸아세테이트 중 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
(5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (50 g, 111.9)을 실온에서 n-부틸아세테이트 (500 ml) 중에 슬러리화시키고, 물 (250 ml) 중 탄산수소나트륨 (23.5 g, 279.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (250 ml)로 세척하였다. 활성 탄소 (10 g, 20w/w％) 상의 데구사® [CF1082 RV/W®; 백금 (3％) 및 바나듐 (0.6％)]를 n-부틸아세테이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 40℃로 가열하고, 이어서 수소 (g) 를 3 내지 4 bar의 압력으로 가하고, 30분 동안 방치한 다음, 70℃로 가열하고, 2시간 30분 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 촉매를 여과하고, 촉매를 n-부틸아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 여액을 130 ml로 농축하였다. (용액을 실시예 13에 사용됨). 특징화 데이타는 실시예 10에 따른 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 합성
실시예 12
디메틸포름아미드와 톨루엔 중 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트
(2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액 (395 ml, 실시예 10)에 디메틸포름아미드 (84.6 ml) 및 톨루엔 (275.5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가열하고, 이소-프로판올 (137.5 ml) 중 시트르산 일수화물 (47 g, 223.75 mmol)의 고온 용액을 50℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 이어서, 시드 (1.0 g, 1w/w％)를 첨가한 다음, 이소-프로판올 (137.5 ml) 중 시트르산 일수화물 (47 g, 223.75 mmol)의 고온 용액을 50℃에서 첨가하고, 반응 슬러리를 2시간 동안 교반한 다음, 6시간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서 20분 동안 교반한 후에 슬러리를 여과하고, 톨루엔/디메틸포름아미드 (63.5 ml/25.9 ml)로 세척한 다음, 이소프로판 올 (203.5 ml)로 2회 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 101.85 g; (96.3 w/w％ 검정법), 83％ 수율의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00038
실시예 13
n-부틸아세테이트/디메틸포름아미드 중 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트
n-부틸 아세테이트 (130 ml, 실시예 11) 중 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액에 n-부틸아세테이트 (55 ml) 및 디메틸포름아미드 (90 ml)를 첨가한 다음, 60℃로 가열하고, 이소-프로판올 (210 ml) 중 시트르산 일수화물 (32.9 g, 156.63 mmol)의 고온 용액을 50℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 이어서 시드 (0.29 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 10시간 동안 5℃로 냉각시키고, 밤새 5℃에서 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이소프로판올 (54.2 ml)을 2회 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 53.80 g; (89.7 w/w％ 검정법), 75％ 수율의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일 메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 특징화 데이타는 실시예 12에 따른 것이다.
실시예 14
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트 (10 g, 19 mmol; 실시예 12)를 90℃에서 물 (160 ml) 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 (2.5 g, 25 w/w％)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음 고온 여과하였다. 이어서, 에탄올 (130 ml)을 78℃에서 여액에 첨가하였다. 9시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후에 슬러리를 여과하고, 에탄올/물에 이어 에탄올로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 7.0 g, (96.2％ w/w 검정법), 67％ 수율의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트를 98％ 이상의 순도를 갖는 황색 분말로서 수득하였다. 백금 및 바나듐 함량은 10 ppm 미만이었다.
Figure 112009063481892-PCT00039
실시예 15
트리에틸아민를 사용하는 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2- 일]1H-인돌-5-카르보니트릴
n-부틸 아세테이트 (10 ml, 0.16 M, 1.6 mmol) 중 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 용액에 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고, tert부틸 메틸 에테르 (20 ml)로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 0.26 g; 49％ 수율의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00040
화학식 XII의 화합물의 제조
1,2-디히드록시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴의 합성.
실시예 16
1,2-디히드록시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
(5-시아노-2-니트로-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 HCl (8.0 g, 17.9 mmol)을 실온에서 톨루엔 (80 ml) 중에 슬러리화시 키고, 물 (50 ml) 중 용해된 탄산수소나트륨 (7.52 g, 89.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 다음, 농축 건조시키고, 이어서 에탄올 (80 ml) 중에 재용해시키고, 용액을 물 중 황화암모늄의 미리 가열된 용액 (26 ml, 21 w/w％, 107.4 mmol)에 50℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 슬러리를 1시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 물에 이어 이소프로판올로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 황색 분말, 6.67 g, (순도 94％), 76％ 수율의 1,2-디히드록시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00041
화학식 I의 화합물의 제조
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴의 합성
실시예 17
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴
아세트산 (60 ml) 중 1,2-디히드록시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (1.0 g, 94％ 순도, 10.73 mmol)의 용액에 60℃에서 철 분 말 (1.8 g, 32.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 암녹색 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 오일조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트® (10 g)를 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (1％ 수산화나트륨) 5:1로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체를 얻고; 이를 이소프로판올로 재슬러리화시키고 여과한 다음, 이소프로판올로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에 2.89 g, 81％ 수율의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00042
R4가 에틸인 화학식 XIII의 화합물의 제조
2-에톡시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴의 합성
실시예 18
2-에톡시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
톨루엔 (2 ml)과 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.2 g, 3.15 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로판올 중 염산 용액 (1.20 ml, 4.65 M, 6.31 mmol)을 첨가 하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 6％의 2-에톡시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 함유한 (2-아미노-5-시아노-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 완전한 전환을 나타냈다 (조 생성물 혼합물을 다음 단계; 실시예 19에 사용함). 분취액을 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (1％ 수산화나트륨) 5:1로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00043
화학식 I의 화합물의 제조
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염의 합성
실시예 19
2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염
실시예 18로부터의 반응 혼합물의 나머지를 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 결정을 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 오븐 내 50℃에서 진공하에 두어, 0.72 g, 62％ 수율의 2-히드록시- 3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure 112009063481892-PCT00044

Claims (15)

  1. a) 하기 화학식 II의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에 화학식 R6SO2X의 화합물 (식중, R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 R6SO3이고, 이때 R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 톨릴, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3임)을 얻는 단계,
    <화학식 II>
    Figure 112009063481892-PCT00045
    <화학식 III>
    Figure 112009063481892-PCT00046
    이어서
    bi) 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 상기 정의된 바와 같음)을 모르폴린의 존재하에 임의로는 용매 중에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 V>
    Figure 112009063481892-PCT00047
    이어서 직접 하기 단계 c)에 적용하거나, 또는
    별법으로
    bii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2은 메틸이고, R3은 할로겐임)을 용매 중에서 모르폴린과, 임의로는 염기와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 또는 별법으로
    <화학식 IV>
    Figure 112009063481892-PCT00048
    biii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2는 할로겐이고, R3은 질소에서 부착된 모르폴린임)을 용매 중에서 철 (2,4-펜탄디오네이트)3의 존재하에 메틸마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 IV>
    Figure 112009063481892-PCT00049
    이어서,
    c) 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 카르보네이트 (식중, R4는 독립적으로 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬 기로부터 선택됨) 또는 하기 화학식 XI의 디카르보네이트 (식중, R7은 tert-부틸 기임)와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 독립적으로 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬 기로부터 선택됨)(이를 단리하거나, 또는 이의 에놀레이트를 더 반응시킴)을 얻는 단계,
    <화학식 X>
    Figure 112009063481892-PCT00050
    <화학식 XI>
    Figure 112009063481892-PCT00051
    <화학식 VI>
    Figure 112009063481892-PCT00052
    d) 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 염기 및 용매의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐임)과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 형성하는 단계,
    <화학식 VII>
    Figure 112009063481892-PCT00053
    <화학식 VIII>
    Figure 112009063481892-PCT00054
    이어서,
    e) 화학식 VIII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시키고 다른 관능기의 존재하에서 니트로 기를 아민으로 선택적으로 환원시킴으로써 하기 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 얻는 단계,
    <화학식 IX>
    Figure 112009063481892-PCT00055
    이어서
    f) 화학식 IX의 화합물을 산으로 고리화시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계, 또는
    별법으로,
    h) 화학식 VIII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 XII>
    Figure 112009063481892-PCT00056
    이어서
    k) 화학식 XII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계, 또는
    별법으로,
    l) 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 얻는 단계,
    <화학식 XIII>
    Figure 112009063481892-PCT00057
    이어서
    m) 화학식 XIII의 화합물을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻고, 얻어진 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 임의로는 추가로 정제하고 단리하여 순수한 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
    에 의한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009063481892-PCT00058
  2. 하기 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 염기 및 용매의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐임)과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 제조하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009063481892-PCT00059
    <화학식 VII>
    Figure 112009063481892-PCT00060
    <화학식 VIII>
    Figure 112009063481892-PCT00061
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 d) 또는 제2항의 화학식 VII의 화합물에서의 R5가 수소 또는 플루오로인 방법.
  4. 하기 화학식 VIII의 화합물 상의 니트로 기를 용매의 존재하에 적합한 환원제를 사용하여 아민으로 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 제조하는 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112009063481892-PCT00062
    <화학식 IX>
    Figure 112009063481892-PCT00063
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제1항의 단계 e) 또는 제4항에서의 금속이 수소 존재하의 탄소 상 백금/바나듐인 방법.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 단계 e), 제4항 또는 제5항에서의 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 부틸 아세테이트 또는 이의 혼합물인 방법.
  7. 하기 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬임)을 산으로 고리화시켜 유리 염기로서의 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112009063481892-PCT00064
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 제1항의 단계 f) 또는 제7항에서의 산이 시트르산인 방법.
  9. 제1항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 단계 f), 제7항 또는 제8항에서의 용매가 톨루엔과 디메틸포름아미드, 또는 부틸 아세테이트와 디메틸포름아미드의 혼합물인 방법.
  10. 하기 화학식 VI의 화합물:
    <화학식 VI>
    Figure 112009063481892-PCT00065
    상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬이다.
  11. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    <화학식 VIII>
    Figure 112009063481892-PCT00066
    상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬이다.
  12. 하기 화학식 IX의 화합물:
    <화학식 IX>
    Figure 112009063481892-PCT00067
    상기 식 중, R4는 C1 - 12알킬 또는 아릴-C1 - 4알킬이다.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 - 4알킬인 화합물.
  14. 하기 화학식 XII의 화합물:
    <화학식 XII>
    Figure 112009063481892-PCT00068
  15. 제1항에 따른 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물의 제약상 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 양극성 장애를 치료하는 방법.
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