CN104211695B - 一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明名称为一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的新用途，属于制药领域。本发明涉及一组胺甲酰基苯磺酰类化合物或药物组合物在抗动脉粥样硬化心血管疾病中的应用。所述化合物或其组合物用于制备ABCA1、CLA‑1上调剂以及降脂、降胆固醇药物的用途。所述化合物用于治疗和/或预防所述用途的药物组合，其含有治疗有效量的选自的活性成分以及任选的药学可接受的载体。

Description

一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的用途
技术领域
本发明涉及一组胺甲酰基苯磺酰类化合物，应用于动脉粥样硬化心血管疾病的治疗和/或预防，属于制药领域；本发明所述化合物用于制备ABCA1、CLA1上调剂以及降脂、降胆固醇药物的用途；本发明还涉及所述化合物的药物组合物。
背景技术
心血管疾病在发达国家和大多数发展中国家是危害人类健康的主要杀手，近年来随着人们物质生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率呈明显上升趋势，心脑血管疾病死亡占全球人口死亡的构成已达1/3。动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是一种慢性炎性疾病，是多种严重心血管疾病(如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑卒中等)的病理基础。目前我国动脉粥样硬化呈现高发病率、年轻化趋势。
目前AS药物治疗包括扩张血管药物、调整血脂药物、抗血小板药物等。现有方法虽可减缓该病进程，但尚不能治愈。目前临床上广泛应用的他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化的，但仅可以降低20％～40％的心血管事件【1】，并且目前他汀类药物发现很多肝脏、心脏等方面毒性。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时必须从预防和/或逆转动脉粥样硬化的新的治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。
外周细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制，过量胆固醇从肝外组织中的清除是预防和治疗动脉粥样硬化的关键步骤[2]。高密度脂蛋白(HDL)将外周组织中的胆固醇转运到肝脏再次代谢或以胆酸的形式排泄，这一过程被称为胆固醇逆转运(RCT)【3】。RCT及胆固醇排除途径是治疗动脉粥样硬化的有效手段。人ATP结合盒转运体A1(ABCA1，(ATP-binding cassette transporter(ABC)A1)和清道夫受体BI(SR-BI，scavenger receptor class B type I)在RCT中发挥重要作用【4】。
人ABCA1蛋白由2261个氨基酸组成的膜转运蛋白，分子量为220kDa。ABCA1基因突变导致Tangier disease(TD)病、组织巨噬细胞内胆固醇聚积，血浆HDL胆固醇降低(HDLcholesterol，HDL-C)，增加心血管疾病的风险【5】。高表达ABCA1的转基因小鼠可以升高血浆HDL、apoA-I的水平，并且使巨噬细胞胆固醇流出明显增加，从而降低AS的危险性。ABCA1的主要功能是将细胞内游离的胆固醇及磷脂转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，这是胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的第一个限速环节，因此ABCA1对脂质代谢和AS的发生、发展具有重要影响；越来越多的临床试验表明升高HDL水平对心血管疾病有益，并且不依赖降低LDL【6】。研究表明，ABCA1在肝脏中的表达对于HDL代谢以至体内整个胆固醇的内环境稳定而言都很重要【7，8】，对于体内巨噬细胞中的RCT也起到正调控的作用【9】。ABCA1被认为是发现新型心血管药物的潜在的新靶标【10-13】，目前针对ABCA1主要有上调剂和激动剂的研究。
人类SR-BI(hSR-BI)是作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的，所以又称为CLA-1(CD36and LIMPII Analogous-1)。研究表明，SR-BI/CLA-1是HDL代谢的主要调节者之一，并且是可以与广泛的天然和修饰的脂蛋白结合的多功能受体。SR-BI/CLA-1参与外周组织中胆固醇的流出和肝脏及固醇激素合成组织中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇的流出和流入过程中都起着关键作用【14】。HDL受体表达上调剂可以通过增强胆固醇的逆转运过程，使泡沫细胞中过量的胆固醇外流，并通过逆转运机制转运到肝脏细胞或固醇激素合成组织被利用和代谢，从而减缓动脉粥样硬化脂质斑块的形成甚至使之发生逆转。
总之，临床上使用的他汀类治疗药物也存在较重的副作用，目前尚缺乏治疗动脉粥样硬化的特效药物。为获得组织特异性更强、通过调节RCT关键受体从而促进胆固醇外排、减少脂质聚积，从而起到预防和/或治疗动脉粥样硬化新型药物，利用中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室构建的ABCA1和SR-BI/CLA-1上调剂筛选模型进行广泛筛选，发现一组胺甲酰基苯磺酰类化合物具有明显上调ABCA1和SR-BI/CLA-1的活性，并且在体外测定了确认其有抗动脉粥样硬化心血管疾病活性。胺甲酰基苯磺酰类化合物在抗动脉粥样硬化作用方面未见有文献报道，系本专利申请的首次发现。这组胺甲酰基苯磺酰类化合物与临床上使用的他汀类药物相比，结构没有相似性，并且发挥抗动脉粥样硬化作用机制不同，有望成为特异性调节RCT关键受体、降低脂质、降低胆固醇，从而成为抗动脉粥样硬化乃至心血管作用的治疗药物。因此，这组胺甲酰基苯磺酰类化合物有可能是具有新作用机制的抗动脉粥样硬化化合物，具有广阔的开发应用前景。
发明内容
本发明通过研究一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的构效关系，得到一组新型治疗抗动脉粥样硬化心血管疾病化合物，该类化合物具有分子量小、结构简单、结构新颖、作用机制独特、良好的抗动脉粥样硬化效果的特点。本发明的化合物尤其是SX-20、SX-49等具有很好的抗动脉硬化活性，为今后深入研究与开发所述化合物的抗动脉粥样硬化作用奠定了基础。
本发明涉及一组胺甲酰基苯磺酰类化合物在制备抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物中的应用，其特征在于：该类化合物的结构如下述通式(I)所示：
式中：
当胺甲酰基与胺磺酰基处于苯环对位时结构由IA代表；
当胺甲酰基与胺磺酰基处于苯环间位时结构由IB代表；
R1独立代表苯基、2-甲基咪唑并苯基、2，4-二酮-5-甲基-5-苯基咪唑啉基、1-苯基-咪唑并苯甲基、N-甲基苯基正丙基、苄基、七元环烷烃并噻唑基、六元氮杂环烷烃并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并噻唑基、噻唑基、噻唑甲基；或者上述R1取代基团可被0-2个独立选自下列的取代基取代：C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、羟基、乙氧羰乙基、噻吩基、吗啉基、吡咯基、苯胺基；
R2独立代表H、腈丙基、烯丙基、四氢呋喃-2-甲基；
R3独立代表H或者氯原子。
应当理解，本发明的化合物进行结构改造所采取的方法，可以通过药学领域众所周知的任何方法制备成所需的结构。
本发明所述化合物，其特征在于所述药物为可上调ATP结合盒转运子(ABCA1)或高密度脂蛋白受体(CLA-1/SR-B1)表达活性的药物，为减少脂质聚积的降脂药物，或为减少胆固醇的降低胆固醇药物。
本发明所述药物组合物在制备抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物的应用，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效量的胺甲酰基苯磺酰类化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述药物组合物在制备抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物的应用，其特征在于所述药物组合物含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
本发明所述药物组合物的应用，其特征在于所述抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物为上调ATP结合盒转运子(ABCA1)或高密度脂蛋白受体(CLA-1/SR-B1)表达活性的药物。
本发明所述药物组合物的应用，其特征在于所述抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物为减少脂质聚积的降脂药物，或为减少胆固醇的降低胆固醇药物。
本发明所述药物组合物，其各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，适于通过任何合适的途径治疗施用的形式(例如口服、皮下、肌内、静脉内和皮内等途径)。
本发明所述化合物，可以按照药学领域的合成方法制备。
应当理解，本发明的化合物及其组合物的适当剂量可能取决于疾病的类型、严重程度和阶段，并且随患者各不相同。确定最佳剂量一般包括使治疗优点水平与本发明的治疗的任何危险或有害副作用相平衡。
本发明人利用本实验室建立的人ABCA1和CLA-1/SR-B1筛选模型对专利化合物的活性进行评价，选用0.1％DMSO为阴性对照，9CRA为阳性对照，测定所有化合物在10μg/ml浓度下在两个模型(ABCA1和CLA-1)中的上调率。多次活性测定实验结果证明，本发明化合物对ABCA1和CLA-1/SR-B1均有上调作用，部分化合物的活性和测定结果如表1所示。表1仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明发现通式(I)中SX-33、SX-36、SX-39、SX-43、SX-49等及通式(II)中SX-12、SX-14、SX-19、SX-20等具有上调ABCA1和CLA-1的作用。其中，尤其SX-49、SX-20显示出良好的上调ABCA1和CLA-1的活性，并提供了它们在治疗动脉粥样硬化方面的应用，为该类衍生物发展成为一类新型抗动脉粥样硬化药物奠定了基础。SX-49和SX-20作用于人ABCA1上调剂筛选模型，结果显示其能剂量依赖性上调CLA1的表达，EC50分别为0.15μM和47.84μM(图1)。SX-49和SX-20作用于人CLA1上调剂筛选模型，结果显示其能剂量依赖性上调CLA1的表达，EC50分别为0.15μM和47.84μM(图2)。将SX-49(1.0、3.0和9.0μg/ml)和SX-20(0.2、1.0和5.0μg/ml)分别作用于RAW264.7细胞18-24h，western blot结果显示，这两个化合物能在蛋白(图3)水平明显上调RAW264.7细胞中ABCA1和SR-BI的表达。由此证明，本发明所述化合物或组合物可以作为上调ATP结合盒转运子ABCA1或高密度脂蛋白受体CLA-1/SR-B1表达活性的药物。
在本发明中，所述抑制巨噬细胞泡沫化是指利用人或小鼠初生代或永生单核细胞经诱导变性形成巨噬细胞后，在摄取大量的变性脂蛋白或负电性磷脂后形成的大量中性脂质的蓄积，油红O染色后形成的大量的红色脂滴显著减少。当SX-49(3.0μg/ml)和SX-20(1.0μg/ml)分别作用于富脂的小鼠单核-巨噬细胞RAW264.7后，油红O染色结果表明，所述化合物能明显减少脂质在巨噬细胞内的聚积，具有显著的抑制巨噬细胞泡沫化(图4)的活性，降低脂质含量。由此证明，本发明所述化合物或组合物可以作为减少脂质聚积的降脂药物
将SX-49(3.0μg/ml)和SX-20(1.0μg/ml)分别作用于胆固醇蓄积的小鼠单核-巨噬细胞RAW264.7后，以apoA-I或者HDL作为胆固醇接受体，闪烁仪分别测定细胞内和细胞外胆固醇的含量，计算胆固醇流出率(细胞内和细胞总的胆固醇的量的比值，总胆固醇是胞内和胞外的和)。与空白对照相比，SX-49和SX-20均能促进胆固醇流出到细胞外，且能增加胆固醇外流量到150％以上，说明SX-49和SX-20具有促进胆固醇外排的作用(图5)，降低胆固醇含量。由此证明，本发明所述化合物或组合物可以作为减少胆固醇的降低胆固醇药物。
发明的有益效果
1)作用靶点的新颖性：目前研究表明ABCA1和CLA-1是抗动脉粥样硬化的新靶点，在动脉粥样硬化的发生、发展具有重要影响，目前国内外致力于寻找ABCA1和CLA-1的上调剂或者激动剂，但尚未有作用于此靶点的药物出现；
2)化合物的新颖性：本发明第一次阐述了胺甲酰基苯磺酰类化合物在动脉硬化心血管方面的确切作用，并且从首次从分子机制阐述其抗动脉硬化作用的原因，这在国内外属首次，这对于我国开发具有自主知识产权的抗动脉粥样硬化药物具有重要的意义。同时，本发明也说明以ABCA1和CLA-1为靶点可以筛选到新的、有效的抗动脉粥样硬化的先导化合物；
3)动脉硬化的预防和治疗：血管疾病尤其是动脉粥样硬化已严重威胁到人类的生命健康，已有的药物早已不能满足临床的需求，不能从根本上治疗。本发明发现的化合物在动物体内具有良好的抗动脉粥样硬化效果，为开发抗动脉硬化药物提供了很好的先导化合物，具有广阔的应用前景。
表1部分化合物(10.0μg/ml)在ABCA1和CLA-1模型中的上调倍数测定
附图说明
图1为SX-20(A)和SX-49(B)在ABCA1表达上调剂筛选模型中的量效关系曲线；
图2为SX-20(A)和SX-49(B)在CLA-1表达上调剂筛选模型中的量效关系曲线；
图3为SX-20(A)和SX-49(B)增加RAW264.7细胞中ABCA1和SR-BI的蛋白表达，其中SX-49(1.0、3.0和9.0μg/ml)和SX-20(0.2、1.0和5.0μg/ml)；
图4为SX-20和SX-49抑制巨噬细胞泡沫化，其中(a)阴性对照(无Ox-LDL)，(b)60μg/ml Ox-LDL(对照)，(c)60μg/ml Ox-LDL+1.0μg/ml SX-20，(d)both60μg/ml Ox-LDL+3.0μg/ml SX-49；
图5为图5 SX-20和SX-49诱导RAW264.7细胞中胆固醇流出至ApoA-I；其中SX-20和SX-49的浓度分别为1.0μg/ml和3.0μg/ml。
具体实施方式
以下实施例可以使专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例一本发明化合物对ABCA1上调剂筛选模型的活性
将ABCA1-LUC HepG2细胞以5×104个/孔接种于96孔细胞培养板中，约6h待细胞贴壁后，移去含血清的培养基，用PBS轻轻漂洗细胞一次，每个实验孔加入不含血清的MEM-EBSS培养基200μl，再分别加入2μl待测的化合物样品(终浓度2.5或10μg/ml)，终浓度0.1％DMSO培养基的孔作为空白对照。继续于37℃，5％CO2条件下培养18-24h后，PBS(200μl/孔)洗板2次，弃PBS。加入细胞裂解液(20μl/孔)(Promega)，15-30min后，显微镜下观察细胞裂解完全后，加入荧光素酶(60μl/孔)，立即测定荧光素酶活性(酶标仪读数)。
用如下方程计算待测样品对荧光素酶活性的改变率：
改变率(％)＝A/B×100
其中，A为加入待测样品后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)，B为加入空白对照样品(DMSO)后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)。
实施例二本发明化合物对CLA-1上调剂筛选模型的活性
将CLAP-LUC HepG2细胞以5×104个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，约6h待细胞贴壁后，移去含血清的培养基，用PBS轻轻漂洗细胞一次，每个实验孔加入不含血清的MEM-EBSS培养基200μl，再分别加入2μl待测的化合物样品(终浓度2.5或10μg/ml)，终浓度0.1％DMSO培养基的孔作为空白对照。继续于37℃，5％CO2条件下培养18小时后，，PBS(200μl/孔)洗板2次，弃PBS。加入细胞裂解液(20μl/孔)(Promega)，15-30min后，显微镜下观察细胞裂完全后，加入荧光素酶(60μl/孔)，立即测定荧光素酶活性(酶标仪读数)。
用如下方程计算待测样品对荧光素酶活性的改变率：
改变率(％)＝A/B×100
其中，A为加入待测样品后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)，B为加入空白对照样品(DMSO)后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)。
实施例三本发明化合物在ABCA1和CLA-1上调剂模型上的EC50测定
将化合物溶于DMSO配成10mg/ml的母液。ABCA1p-LUC HepG2和CLA-1p-LUC HepG2细胞铺于96孔板白板(Costar)，方法同前。用无血清RPMI1640或MEM稀释的化合物成一系列浓度，0.001-100μmol/L，200μl/孔。18-24h后，然后测定细胞荧光素酶活性，利用Origin8.5计算EC50。
实施例四本发明化合物对ABCA1和CLA-1蛋白表达水平影响的测定
利用western blot法检测化合物对ABCA1和/或SR-BI/CLA-1蛋白表达的影响方法同前[8-9]。RAW264.7细胞铺于六孔板(Costar)，设立加药组SX-49(1.0、3.0和9.0μg/ml)和SX-20(0.2、1.0和5.0μg/ml)，以及阴性对照组(不加入待测样品)。RIPA细胞裂解液提取细胞总蛋白，BCA试剂盒(Pierce)进行蛋白定量，然后进行10％SDS-PAGE电泳，30μg蛋白每孔。各蛋白抗体使用浓度：ABCA1(NB400-105；1∶500dilution；Novus Biologicals Inc.，SanJose，CA)；SR-BI(NB400-105；1∶1000dilution；Novus)；β-actin(1∶5000；Invitrogen)；peroxidase(HRP)-conjugated goat anti-rabbit IgG antibody(1∶3000dilution；SantaCruz)；peroxidase(HRP)-conjugated rabbit anti-mouse IgG antibody(1∶3000dilution；Santa Cruz)。用化学发光法(ECL，Millipore)试剂盒检测，照相。
实施例五本发明化合物减少细胞内脂质实验
小鼠的单核-巨噬细胞RAW264.7用含10％FBS的DMEM-高糖培养液贴壁培养。细胞以6×104个/孔接种于96孔细胞培养板上，于37℃，5％CO2条件下过夜培养后，换为无血清DMEM-高糖培养基(100μl/孔)。将细胞分为对照组、泡沫细胞组和加样组(SX-49(3.0μg/ml)和SX-20(1.0μg/ml))，加入终浓度为80mg/L的Ox-LDL到泡沫细胞组和加样组，加样组同时要加入一定浓度的待测样品。37℃，5％CO2条件下培养24h后，进行油红O染色。
将96孔板从CO2孵箱中取出，4％多聚甲醛固定(15μl/孔)10min，弃溶液，双蒸水洗两次，再加入60％异丙醇(150μl/孔)，放置5min，弃去溶液。将油红O使用液加入各孔中，150μl/孔，染色1h。弃去溶液，用60％异丙醇(150μl/孔)洗孔，然后用双蒸水(150μl/孔)洗两次，最后每孔加150μl双蒸水置于显微镜下观察、拍照。
实施例六本发明化合物降低细胞内胆固醇含量实验
1)小鼠单核-巨噬细胞RAW264.7用含10％FBS的DMEM-高糖培养基(500μl/孔)，以2×105个/孔，接种于24孔细胞培养板上，于37℃，5％CO2条件下过夜培养。
2)弃细胞液，换为含0.2％(w/v)BSA的DMEM-高糖培养基(500μl/孔)，加入1，2-[3H]胆固醇并使其终浓度为1μCi/ml，37℃，5％CO2条件下孵育24h。
1)用PBS(1ml/孔)洗细胞2次，加入含一定浓度化合物(SX-49(3.0μg/ml)和SX-20(1.0μg/ml))的测定培养基(DMEM加入0.2％BSA，0.1％DMSO，25mM HEPES，pH7.4)，37℃孵育18-24h。
2)用PBS(1ml/孔)洗细胞2次，加入培养基(DMEM加入0.2％BSA，0.1％DMSO，25mMHEPES，pH7.4)，有或无10μg/ml的apoA-I，孵育4h。
3)收集培养基，10000×g离心5min，取上清待测。
4)用0.1M NaOH0.5ml室温裂解细胞30min，收集裂解液待测。
5)测定：将待测样品分别转移至3MM滤纸上，75℃烘干，将纸片放在液闪杯中，加入10ml液闪液(质量浓度为0.5％PPO(2，5-二苯基恶唑)和0.05％POPOP(1，4-双-2-15-苯基恶唑苯)与体积分数为55％二甲苯和45％乙二醇二甲醚的溶剂混合配制，置于棕色容器内存放，过夜使用)，液闪计数仪计数。整个实验细胞分为对照组(不加胆固醇但是加apoA-I、加胆固醇)和加样组(同时加入胆固醇、apoA-I和一定浓度的待测样品[15，20])。
6)胆固醇流出倍数＝培养液cpm值/总cpm值＝培养液cpm值/(培养液cpm值+细胞cpm值)
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Claims (5)

1.一组胺甲酰基苯磺酰类化合物在制备抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物中的应用，其特征在于：该类化合物的结构如下述通式(I)所示：
式中：
当胺甲酰基与胺磺酰基处于苯环对位时结构由IA代表；
当胺甲酰基与胺磺酰基处于苯环间位时结构由IB代表；
R1独立代表2-甲基咪唑并苯基、2，4-二酮-5-甲基-5-苯基咪唑啉基、1-苯基-咪唑并苯甲基、N-甲基苯基正丙基、苄基、七元环烷烃并噻唑基、六元氮杂环烷烃并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并噻唑基、噻唑基、噻唑甲基、4-(1-H-吡咯-2-基)噻唑-2-基、5-(1-H-吡咯-2-基)噻唑-2-基、4-乙氧羰甲基噻唑-2-基、4-(5-甲基-噻吩-2-基)噻唑-2-基、5-(5-甲基-噻吩-2-基)噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基-亚甲基、5-乙基噻唑-2-基-亚甲基、[(1-H-苯并咪唑-5-基)-(苯基)]次甲基、[N，N-(甲基)-(苯基)]-3-丙基、4-苯胺基苯基、4-吗啉甲基苄基；
R2独立代表H、腈丙基、烯丙基、四氢呋喃-2-甲基；
R3独立代表H或者氯原子。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胺甲酰基苯磺酰类化合物具体为：
N-[4-(1-H-吡咯-2-基)噻唑-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[5-(1-H-吡咯-2-基)噻唑-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(4-甲基噻唑)-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(5-甲基噻唑)-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(4-乙氧羰甲基噻唑)-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)噻唑-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)噻唑-2-基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(5-甲基-噻唑)-2-甲基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(5-乙基-噻唑)-2-甲基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(7-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(5-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(4-乙基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(7-乙基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(7-甲氧基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-丙基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-丁基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(7-乙氧基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(1-H-苯并咪唑-5-基)-(苯基)-甲基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(4-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-四氢咪唑-1-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[3-(甲基苯胺基)-丙基]-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(2-甲基-苯并咪唑-5-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(苯并咪唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(环己基并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-{噻唑并[5，4-c]哌啶-2-基}-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-{6-甲基-噻唑并[5，4-c]哌啶-2-基}-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-{6-乙基-噻唑并[5，4-c]哌啶-2-基}-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(环庚基并噻唑-2-基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-苯基-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(2-羟基-4-叔丁基苯基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(4-苯胺基苯基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-苄基-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(4-吗啉甲基苄基)-3-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)-3-{[N-(四氢呋喃-2-基)甲基]胺磺酰基}苯甲酰胺、
N-(6-乙基苯并噻唑-2-基)-3-{[N-(四氢呋喃-2-基)甲基]胺磺酰基}苯甲酰胺、
N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-3-{[N-(四氢呋喃-2-基)甲基]胺磺酰基}苯甲酰胺、
N-(萘并噻唑-2-基)-3-{[N-(四氢呋喃-2-基)甲基]胺磺酰基}苯甲酰胺、
N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-3-胺磺酰基-6-氯苯甲酰胺、
N-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基)-3-胺磺酰基-6-氯苯甲酰胺、
N-(苯并噻唑-2-基)-3-[N-(烯丙基)胺磺酰基]-4-氯苯甲酰胺、
N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(烯丙基)胺磺酰基]-4-氯苯甲酰胺、
N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-3-[N-(烯丙基)胺磺酰基]-4-氯苯甲酰胺、
N-(苯并噻唑-2-基)-4-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(5，6-二甲氧基苯并噻唑)-2-基]-4-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺、
N-[(7-丁基苯并噻唑)-2-基]-4-[N-(2-腈乙基)胺磺酰基]苯甲酰胺。
3.一种药物组合物在制备抗动脉粥样硬化心血管疾病的药物的应用，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1或2任一所述的胺甲酰基苯磺酰类化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，可使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
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