JPS62167776A - メチレンジオキシフェナントレン誘導体、その製法及びこれを含有する感染症予防‐治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はメチレンジオキシフェナントレン−及びスチル
ベン誘導体、該判決及びこれら化合物を含有する医薬に
関する。

従来の技術 感染症の予防及び治療用の免疫刺激剤として、食作用を
高めかつ抗ウィルス作用を生じかつ全身感染において治
療効果を高めかつ化膿及び潰瘍の治療用に有効に適用す
ることがごきる、式（）： ％式％ のアリストロキン酸が公知である。

しかしながら先頃高い用量範囲における某理学的研究で
ラッテの前冑で細胞変性が確認され次ので、治療用にそ
れ自体は非常に貴重な該作用物質の投与ｔ−控える必要
があると思われる。

問題点を解決するための手段 ところで、意想外にも、一般式（Ｉ）：〔式中Ｒ１はＨ
原子、メトキシ又はニドキシを表わし、Ｒ２及びＲ３は
各々）１原子を表わすが又は−緒ＶＣ力って芳香族Ｃ−
ｃ結合を表わし、その場合にＥｌはヒドロキシルも表わ
すことができる〕の化合物がラップで、非常に高い用量
（ヒトの治療で常用の用意１〜１０μｇ／ゆに比べて）
（１０μｍ１／ｋｌ”）においても、肉眼的にも組織学
的にも扁平上皮の増殖の徴候を生じないことが判明した
。同様に突然変異誘発作用も全く確認されなかった。

この化合物は食作用を扁め、抗ウィルス作用を生じるの
で、感染症の予防及び治療に非常に好適である。

この化合物で確かに１−カルボキシ−３，４−メチレン
ジオキシ−８−メトキシ−フェナントレンは、％、　Ｊ
、　Ｎａｔ、　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　４６巻５０７員以降
（１９８３年）から公知であるが、これからは該フェナ
ントレンが９０Ｆｎ９／ｋｌｉＪＯ用愈（家兎）で流産
作用を生じ、６ｏダ／ゆの用量（マウス）で着床阻止作
用を生じることが報告されている。これから免疫刺激性
作用自体は推察されていなかった。

一般弐山の化合物は、式： の６−プロムーピペロニルデロミドを無水溶剤中でトリ
フェニルホスフィンと反応させて式：のホスホニウム塩
にし、該化合物を強塩基の存在でぺ／ズアルデヒド、０
−メトキシーペンズアルデヒげ又はオルトーエトキシベ
ンズアルデヒｒと反応させて式： Ｃ式中Ｒ１はＨ，ＯＣＨ３又はＱＣ２Ｈ５を表わす〕の
スチルペ／にし、このスチルペンデロミＰを金属シアン
化物特にシアン化第二銅と極性中性溶剤、特にジメチル
ホルムアミド中で反応させて相応する二）　ＩＪルにし
かつ該ニトリルを加水分解によって式（１）の酸に変え
るか又は前記スチルベンゾロミドとｎ−ブチルリチウム
及び二酸化炭素を用いて式（Ｉ）の酸に変えるか又は前
記臭化スチルベンをＵｖ＠射に１つて式： のフェナントレン銹導体に変え、該化合物を金属シアン
化ｖＪを用いるか又はｎ−ブチルリチウム及び炭酸を用
いて前記の方法で式（１）の酸に変え、所望の場合には
Ｒ１カニ〇〇）１．基を表わす式（Ｉ）の化合物をエー
テル分離に工ってＲｏがヒドロキシルを表わす化合物に
変えるか又は式：〔式中Ｒ１はＢ又はＯＣＨ３を表わす
〕のニトロ化合物を多硫化物を用いて脱硝して式（Ｉ）
の化合物にし、Ｒ１が０ＣＨ３ｆ、表わす場合には２、
ＯＣも基を所望によ）エーテル離脱に工ってＯＨ基に変
えることによって製造することができる。

ビペロニルアルコールの臭素化の際に低級アル中ルカル
ポン酸として有利には酢酸ヲ使用する。

ホスホニウム塩の製造で無水溶剤として例えはベンゼン
又はアルキルベンゼン、有利にはトルエン又はルシレン
を使用スる。

ホスホニウム塩の縮合で強塩基として例えばアルカリ金
属アルコラード、有利にはリチウム−メチラートヲ使用
する。こうして得られるスチルベンは８５憾が２型でか
つ１５チがｍＷで存在する。２つの異性体はジエチルエ
ーテルで処理することによって分離される。トランス化
合物はエーテルに変わシ；所望のシス化合物は溶解せず
に残留する。

スチルベンゾロミドｔ−買照射する際に混合比例えば・
１：１２の無水Ｔ’ＨＦと無水シクロヘキサンとから成
る溶剤混合物中で沃素の添加及び窒素の供給下に操作す
る。

脱硝するために多値化物としてイ■利には多硫化ア／モ
ニウｔｓ　ｆ弱アルカリ性水浴液中で使用する。

８−メトヤシ−又は８−エトキシフェナントレン化合物
（Ｒ２及びＲ３は一緒になって芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ
；Ｒ１はメトキシ又はエトキシを表わす）を例えばピリ
ジン塩酸塩を用いて加水分解することによってエーテル
離脱により相応する８−ヒドロキシ化合物に変えること
ができる。

本発明による薬品は感染防止を高めるために役立つ。従
って該薬品は白血球の食作用の看しい活性化を生じる。

従って本発明による架品は、例えばミコバクテリア又は
肺炎球菌による全身感染の治療及び局所感染の治療に使
用することができる。本発明による薬品は例えばコルチ
コステロイド又は殺細胞剤（ｚｙｔＯｓｔａｔｉｋ＆　
）の便用による食作用の抑制がある場合にも使用するこ
とができる。本発明による薬品を使用することによって
食作用仰１ｔ１３　ｔ−再び正常化することができる。

更に本発明にＬ７）薬品の抗ウィルス作用も見出された
。

本発明による化合物を特にマクロファージ活性化作用に
関して検査Ｌ４゜パラメーターとしてマウスの腹腔内の
単核細胞及びマクロファージの刺ａを関係づけ念。

腹腔内への単核細胞の高゛まった化学走性移入を表わし
かつ単核細胞を高まった食作用力を有するマクロファー
ジと区別するために、試験物質の腹腔内適用が有利であ
る。

刺激は一定時間を必要とする工程である。従って食作用
活性ＣＰｈａｇｏｚｙｔｏｓｅａｋｔｉｖｉｔａａｔ　
）の試験は、常用の薬理学的モデルとしてマウスを本発
明による化合物を用いて前処理してから６日後に行なっ
た。若干の試験グループでは、一定の潜伏期後に初めて
刺激が生じることを示す九めに物質投与直後に腹腔内の
細胞群を採取した。

物質及び材料 試験すべき物質を０．５η／ｒＩＬｔで水に溶がし、か
つ必要に応じ希釈ｌ、た。

月）１．；　−トリス緩衝剤 ＮＨ，（Ｊ　　　　　　　　　　　　　：　８．３９／
１トリス〔トリス−（ヒドロキシ　　　：　４．１１９
　、ｆ　／メチル）−アミノメタン〕　　　　２００酎
…＝７．６５＆合　：　　）！Ｊス１部　十　ＮＥ、０
１９部、２ＮＨのでｐ）Ｉ　７．２に調整 一野耶ｓ、＜ｐｓ春− ４０−０＃　Ｎａ　ａｘ １、ＱｐＫ口　　Ｈ，Ｏで５！にする、７．２　ｌｌＮ
ａ２ＨＰＯ４Ｘ　２　Ｅｌ、Ｏｐ）ｊ＝＝　７．４１．
０１　　ＫＢ、ＰＯ。

＋０．２９　　Ｂ８Ａ　＝アルジミン、がヴイ：ｙ　（
Ｂｏｖｉｎａ）〔シグマ（ｓｉｇｍａ　）　１．４Ａ−
９６４７）１００祷　　ＰＢＳ ｒ）ＩＪ１３Ｍ ＝フェノールレッド不含のＬ−グルタミンｔ−肩するデ
ュルペツコの変性イーグル剤（：　ＤｕＬｂｓｃｃｏら
Ｉ！Ｉａｄｉｆｉｅｄ　Ｂａｇｌｅ　ｍＭｉｕｏ＋　）
〔イブ”　（Ｇｉ’ｂｃｏ　）、Ｃａｔ４０４１−１８
８５］ ＋５％　　　ＦＣＢ 又は＋５チ　　ＦＯＢ　＋０．２俤　ヘパリン−吸ミー ；胎児のコウシの血清　（ギブコ、Ｃａｔ４０１１　−
変性〔メルク（Ｍａｒｃｋ　）　、Ａｒｔ、１４２４　
）羊血液 Ｎｒ、５．３０．０８．８４　、Ｍｐｒ　フライデルク
抗血清 家兎の抗−羊赤血球一血清　Ｎｒ、　３０８、ＩＫＡ４
６Ｂ／６〜１１臼；　　１８．０７．７８、ＭＰＩフラ
イデルク 夷Ｍ動物 試験は１８週の雌の雑種のマウス（Ｂａ１ｂ　／ａｘｃ
５７Ｂ、１６）Ｆｌを用いて行なった。動物は実験を始
める前に５日間実験車条件に順応させた。動物にラッテ
及びマウス用のペレット化した［準飼料〔アルトロミン
（ＡｌｔｒＯｍｉｎ　）Ｎｒ、１３２４）及び水道水を
随意に与えた。動物をチオグリコラート標準物を用いて
マクロファージ刺激性に関して検査しｌこがその際良好
な陽性反応を示し念。

用量及び適用 物質を水溶液（０，５□Ｍ９　／　ｍｌ　）で下記用量
で適用し九二 腹腔内：　２０　ＸｒＩａｇ／）＃ ５００ｍｃｇ／に５？ ５■／ゆ 種々の用１ｉｔｔ逸用する１とめに母液Ｏ希釈は、２０
　ｍｃｇ　ｌｋｌ　　　　　１　ｍｃｇ　／ｍＡ５００
　ｒｎＱｇ　／　’！！　　　　２５　ｕｒａｇ　／　
ｍｔ５ＭＶ／に９　　　２５０　ｘｃｇ／Ｍであり、各
々０．４ｎ！Ａ０ 通用要綱 １グル一プ＝マウス５匹 前処理　：　ａ）　　連続して６日間に３回投与＝４日
目にマクロファージを採取。

ｂ）マクロファージ採取直前に１ 回投与。

ｉクロファージ細胞懸濁液の取得及び食作用試験原理 免疫学的に活性化作用を有する物質の投与にＬり実験動
物でマクロファージヲ１激しかつマクロファージ中で単
核績ｙＢ七個別化する。刺激し区別し１ζマクロフアー
ジは、単雛仮に、も相応する抗体でオゾン二ノ化された
抗原構造であシ、この場合に羊赤血球を試験管内で費食
しうる状態にある。貧食作用を有する赤血球は顕微鏡に
より識別しうる。

実　　施 相応する前処理後にマウスを頚椎骨折によって殺す。腹
膜を開きかつＩ’）ＭＩＷ　（胎児の子牛血清５チ、ヘ
パリン０．２％）４ｍｔ−腹腔自適用する。

約３０秒間マツサージした後細胞懸濁液３継を注射器で
取出しかつポリゾロｔレン小菅中で冷浴（０℃）に入れ
る。滲出物中の細胞濃度を測定するために各試験グルー
プからマウス１匹を用い次が；濃度ｔ”４Ｘ１０’細＠
／ＷＬｔＫ調整した。

付着マクロファージの単離： マクロファージ及び単核細胞を単離した細胞集団から、
被せガラス上で恒温保持することによって選別する：そ
の際マクロファージ及び単核細胞は付着し、その他の細
胞は付着しない。

２４個の小容器を有する組織培養皿〔ポリスチロール、
コスタール社（Ｆａ、　Ｃｏ５ｔａｒ　）製〕中に丸い
被せガラス′ｔ装置きかつＤｎｍ　（胎児の仔牛血清５
％を有する）０．２５１１１１で被う。均一に細胞分配
する危めに皿を振盪器に入れかつ使用する毎に振盪下に
（５分間、約２００　ＵＰＭ　）細胞ｉ濁液０．２５１
！Ｌｌをピペットで入れる。引続き組織培養皿ｔｌ−１
時間６７℃かつ８　％　ｃｏ、で血液棚中で恒温保持す
る。恒温保持後付層しなかった細胞を吸引濾過し、その
後２回ＤＭ１１ｉＭ　（＋胎児の仔牛血清５％）０．２
５１＋ｆＪで洗浄する。

羊の赤血球のオゾン二／化： 羊血液１１ｒＬｔ’ｉ２回ＰＢＳ　／　ＢｓＡ　４　ｄ
で洗浄する（遠心分離１０分間、約５００　ｘｇで）。

洗浄した血液をＰＢＳ／ＢＳＡで１：　５［］Ｋ希釈ス
ル。

羊赤血球に対する抗血清ｔ−ＰＢＳ　／　ＢＳＡで１：
２００に希釈する。希釈した羊血液及び希釈した抗血清
を１：１で一緒にしかつ１．５時間注意深く振盪（約８
０　ＵＰＭ　）　Ｌながら恒温保持する。

食作用 吸せガラス上に付着したマクロファージを有する組織培
養皿の各小容器中にオゾン二ン化した赤血球懸濁液０．
５祷をピペットで入れる。皿を２０分間３７℃かっ８ｑ
ｂｃｏ２で恒温保持する。

ガ その後過剰の赤血球を吸引濾過しかつ被せダラスｔ−Ｄ
ＭＥＭ　（０，５５６Ｐｅ５）　１２回洗浄する。

貧食されなかつ次赤血球を溶解するために該赤血球を各
々ＮＲ４Ｃｊ　−）　ＩＪスー緩価剤１１Ｌｔで処理す
る（作用時間３．７５分が好適であると確認された）。

緩衝剤を吸引濾過した後被せガラス″ｆｒ：ＰＢＳ　／
　ＢａＡで２回洗浄した。

食作用表示（染色技術） 食作用後、マクロファージをパッペンハイム（Ｐａｐｐ
ｅｎｈｅｔｍ　）にＬ９組合せ７’ｊメイーグリユンバ
ルトーギムデ法（Ｍａｙ　−Ｇｒｕａｎｗａｌｄ　−Ｇ
ｌｅｍｓａ　−Ｍｅｔｈｏ（１ｅ　）にニジ染色する。

染色は組織培養皿の小容器中で実施する。

−５分間メイーグリュンパル）ａｍ、吸引し、 一３分間、最小８５％のＨ２ＰＯ４を用いて−７・０に
調整した再蒸留水、吸引、 −９分間ギムデ溶液１：４０に希釈しかつ使用前に濾過
し；吸引し、 −蒸留水で先瓶から後すすぎする。

細胞核は染色後赤紫色になり、細胞形質は淡青色である
。貧食された赤血球は淡紅色で識別可能である。空気乾
燥後顕微鏡プレパラートを”オイキット（ｇｕｋｉｔｔ
　）”を用い載せガラス上に固着する（プレパラート６
個／￥ウス）。

顕微鏡的評価 １匹のマウスの顕微鏡プレパラート６個から２個を選択
した。拡大１０００倍かつ油浸でツアイス顕微鏡を便用
した。６番目のプレパラートは２個のプレパラートから
の結果が明白でない場合に使用した。プレパラート当シ
細胞３００個を数えかつ食作用活性に関して赤血球／マ
クロファージの数の上昇に従って等級にわけた。

赤血球／マク 等　級　　　　　　ロファージ １２　　　　　　　　　　１１　−　２０”１計算上、
〉１１赤血球／　ＭＰＨでの１２等級の分配は、１２赤
血球／マクロファージの優勢とみなした。等級１２のマ
クロファージは比較的稀ねであった。

データ処理及びグラフ描写 顕微鏡プレパラ−・トの数量計算は、別々の級（Ｚａθ
ｈ：Ｌｋ’１ａｓａｅｎ　）の把持が可能である特別な
インプットプログラムｔ−有する′亀子計算器ＷＡＮＧ
ＬＶＰ　２２００で行なった。個々のデーターの平均化
はプログラム″ＭＡＩ”を用いて、グラフ描写はプログ
ラム”ＮＰＬ”を用いて行なつ次。

刺激効果は各々の実験１償及び用愈に関して２種類の方
法で行なった： １、細ｉ３００個ｔ−１ｏＯｓとしてマクロファージを
等級（赤血球／マクロファージ＞Ｃ１ｂ）に分ける。こ
の場合には赤血球を貧食しなかったマクロファージの数
もグラフ描写に入いる。

２、貧食され次赤血球の総数を１００俤として貧食され
た赤血球を（１つの等級のＮＰＨ０徐×赤血球／　ＭＰ
）ＩＯ数）等級（チ）に分ける。この場合には赤血球を
貧食しなかったマクロファージの数は考慮に入っていな
い。

パラメーター マクロファージ刺激のパラメーターとして食作用活性の
上昇を１マクロファージ当りの貧食され次赤血球のａ（
＝等級）として表わして、考慮に入ｔ″Ｌｆｃ０刺激は
、赤血球を全くか又は少ししか貧食しなかつ九マクロフ
ァージの減少及び多くの赤血球ヲ肩するマクロファージ
の増加で示される。

結　　果 １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−８−メト
中シフエナントレン（腹腔内）によるＭＰＨ刺激： 第１図は、３　ｘ２０　ｍａｇ／ｋｇ腹腔内適用腹腔３
日後のＭＰＨ刺激（Ｘ±ＳＥＭ　）　を示すもので、第
ｉａ図は細胞３００個の１〜１２等級への分配（Ｔｏ＞
ｔ−示し、第１ｂ図は貧食された赤血球の１〜１２等級
の分配（ｌｔ−示す図であシ、次表はその数値を表示し
次ものである。

、ニー１−１″ゝ、 ｔ　−１− ５７・′ ７／″ 表：　６Ｘ　２０　ｍｃｇ／ｋｇ　　腹腔内通用３日後
ＭＰＨ刺激 ａ）細胞３００個の等級１〜１２への 等級　　　　マウス　　　マウス　　　マウス１　　　
　１．００　　　７５．６５　　　７１．３３　　６６
．５０２　　　　２．００　　　１２．６７　　　１７
．００　　２０．００３　　　　３．００　　　　６．
８３　　　　６．１７　　　８．６７４　　　　４．０
０　　　　２．１７　　　　３，３３　　　３．５０５
　　　　５．００　　　　０．６７　　　　１．６７　
　　１．１７６　　　　６．００　　　　１．３３　　
　　０．１７　　　０．１７７　　　　７．００　　　
　０．１７　　　　０．３３　　　０．００ａ　　　　
　ｓ、ｏｏ　　　　　ｏ、’ｏｏ　　　　　ｏ−ｏｏ　
　　　ｏ、ｏ。

９　　　　９．００　　　　０．１７　　　　０．００
　　　０．００ｉｏ　　　　１ｏ、ｏｏ　　　　　ｏ−
ｏｏ　　　　　ｏ、ｏｏ　　　　ｏ、ｏ。

１１　　　　１１．００　　　　０．３３　　　　０．
００　　　０．００１２　　　１２．００　　　　０．
００　　　　０．００　　　０．００廿配（％） マウス ４　　　　　　ｘ　　　　　　　ＳＤ　　　　　　ＢＴ
！、　　　　　　ＭＤ７２．１７　　７１．４１７　　
　５．７７７　　　１．８８９　　　７１．７５０１５
．５０　　１６．２９２　　　３．０５６　　　１．５
２８　　　１６．２５０７．６７　　　７．３３３　　
　１．０８０　　　０．５４０　　　　７．２５０２．
５０　　　２．８７５　　　０．６４４　　　０．３２
２　　　　２．９１７１．１７　　１．１６７　　０−
４０８　　０．２０４　　　１．１６７０．１７　　　
０．４５８　　　０．５８３　　　０．２９２　　　　
０．１６７０．５００．２５（１０，２１５０，１０８
０，２５００，１７０，０４２０，０８３０，０４２０
，００００・００　　　０．０４２　　　０・０８３　
　　０．０４２　　　　０．００［］０．００　　　０
．ＱＩ」Ｑ　　　　０−０００　　　０．０００　　　
　０−００００．１７　　　０．１２５　　　０．１６
０　　　０．０８０　　　０．０８３０．００　　　０
．０００　　　０．０００　　　０．０００　　　０−
０００第２図は、３ｘ５００ｍｃｇ／に９（腹腔内）適
用時の３日後のＭＰＨ刺激（ｘ　ｉｌ−８Ｅ　）を示す
図であり第２ａ図は細胞３００個の等級１〜１２への分
配（％）、第２ｂ図は貧食された赤血球の等級１〜１２
への分配（チ）を示す図であ）、次表はその数値を表示
したものである。

第６図は３　ｘ　５ｗ／Ｉｑ　（腹腔内）適用時の３日
後のＭＰＨ刺激（′５ｃ±Ｅ１ｍ　）を示す図であり、
第６ａ図はその細＠３００個の分配（ｅｌｂ）、第３ｂ
図は貧食された赤血球の分配（チ）を示す図であり、欠
員はその数値を示したものである。

刺激効果の用量依存 生理的Ｎａ（Ｊ溶液の腹腔内又は経口投与後の対照群は
、腹腔内適用だけで既に弱いマクロファージ活性化作用
をすることを示す。高含分のマクロファージは２個の赤
血球を貧食する。

従って２個より多い赤血球を有するマクロファージの上
昇は物質効果として説明される。従って第４群以上（６
個以上の赤血球を有するマクロファージ）の赤血球の合
計チは用量と関係があった。

第４図は、第４群以上の赤血球の合計チと２０　ｍｃｇ
　／ｋｆｉｌ、５００ｍｅｇ／＃及び５ダ／ゆの＆腔内
投与による用量との関係を示す図である。

対照は４５チ±６ｑｂ（ｘ−１：ＳｇＭ）。図中範囲上
ＳＥＭは平均値で点線によって記載する。

次表は腹腔内投与後のマクロファージ刺激の用量依存を
示す。

Ｘ＝用ｊｔ　（ｍｃｇ／ゆ） ｙ＝貧食された赤血球の合計チ ＳＥＭ　＝平均値の標準誤差 Ｎｒ、　　Ｘ−値　　Ｙ−値　ｓＥ−値　Ｎ１　　　２
０．００００　３ｓ、２ｏｏｏ　　２．７８００　４２
　　　５００．００００　６３．６７００　　３．３２
００　　５３　　５０００．００００　６１．８０００
　　５．４２００　　５評価 物質はマクロファージの活性化を２０　ｍｃｇ　／ゆで
３８％を５００　ｍｃｇ　／に９で６４％に上昇させる
。更に用量を５ｍ９／）Ｃ９に上昇させると刺激の僅か
な軽減を惹起する。マクロファージ活性化は選択した用
量範囲で直線的な経過を示さない。

マクロファージを採取する直前に一回腹腔内に適用した
試験グループは、観察された効果が恒温保持時間後にの
み生じることを実証した。

該所見は物質が、生体内でマクロ７アーゾ中の貧食作用
上昇に関与する機構を惹起することを暗示する。

このことは次の効果を示唆する： １、　膜移入率（Ｍｅｍｂｒａｎｉｎｔ＋ｅｒａｌｉｓ
ｉｅｒｕｎｇｓ−ｒａｚｅ、　）の刺激 ２、　　Ｆｃ−受容体密度の上昇及び／又は３、　　ｃ
３ｂ−受容体の可動性の上昇本発明によるその他の化合
物もこれに匹適する薬理学的作用を示す。作用はその他
の薬理学的モデル及び臨床的に確認することができた。

次に本発明による化合物の製造を実施例につき詳説する
。

例１：１−カルボキシー３，４−メチレンジオキシ−２
′−メトキシ−スチルベンの製造（ａ）６−デロムンペ
ロニルブロミドの製法（Ｍ岬１５２） （Ｍ鉾２９４） 化学薬品ニーペロニルアルコール［ＥＧＡケミ−（ＥＧ
Ａ−Ｃｈｅｍｉａ　）又はアルドリツヒ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ　）　］　”　１２０　Ｅｌ酢酸１２〇−中の臭素４
８１１Ｌ７！ 酢酸２４０ｄ 滴下ロート、乾燥管及び内部温度計を具備した３首フラ
スコ中に酢酸中のざペロニルアルコールを前取って装入
しかつ水浴で冷却する。該溶液に攪拌下に酢酸に溶かし
た臭素を温度が１５〜２５℃の間に留まる様にゆっくり
滴加する。反応混合物を一夜放置し、かつ沈澱した結晶
を吸引濾過し、水で洗浄しかつメタノールから再結晶さ
せる。

融点：９２〜９３°Ｃ 収ｆ：　１７１１．７５チ （ｂｌ）’Ｊフェニルホスホニウム塩の製法（ＭＧ−２
９４） 化学薬品：　６−ブロムぎペロニルプロミド　２９４ｇ
トリフェニルホスフィン　　　　　２６２ｇ、トルエン 還流冷却器及びＫＰＧ攪拌機を具備した内容３ノの３首
フラスコに６−ブロムビペロニルブロミド及びトリフェ
ニルホスフィンを前以って装入しかつ無水トルエン中で
攪拌下に溶解する。

反応混合物を攪拌下に２時間加熱しかつ２４時間室温で
攪拌する。生じたトリフェニルホスホニウム塩を吸引濾
過し、少量のトルエンで洗浄しかつ乾燥話中で乾燥する
。

収ｉｔ：５００ｇ、９５チ ■　スチルベン誘導体の製法 （ＭＧ＝！：＋ｂ６） （ＭＧ＝３３３） 化学薬品：リチウム（針金） メタノール（無水） トリフェニルホスホニウム塩 ０−アニスアルデヒド ジメチルホルムアミド（無水） 反応指針： 小さく切ったリチウム（０，９８、！ｉ’、０．１４ｇ
原子）を窒素下に前以って装入した無水メタノール（３
ＱＮ）に添加する。反応終了後肢溶液を２．５時間以内
に、無水ジメチルホルムアミド（２００ｄ）に溶かした
トリフェニルホスホニウム塩（７６，９６ｇ、０．１４
モル）及びＯ−アニスアルデヒド（１７，６８ｇ、０．
１６モル）から成る９０°Ｇで撹拌した＃液に滴加する
。反応溶液を更に１時間９０°Ｃで攪拌する。室温に冷
却した後、反応混合物を水（７００１１６）に注入しか
つ沈澱物を濾別しかつ乾燥する。

乾燥した生成物をソックスレー浸出器中で石油エーテル
を用いて（３０〜５０　’Ｃ）、クース中の残渣がもは
やスチルベンを含有しなくなる！で、抽出する（　ＤＣ
；珪酸デル；　ＣＨ２Ｃｌ２　）。

石油エーテルを真空下に濃縮しかっ残漬（６４，８２＆
混合物）をエタノールから再結晶する（これによって大
部分の不純物又は反応しなかった生成分が分離される）
。生じた沈澱物（３１，１３，Ｖ）ｔ−ｒ−−チル（３
００ｍｌＶ）ＫＭ濁しかつ２時間煮沸する（＝シスー及
びトランス混合物の分離）。冷却後固体を濾別しかつ乾
燥する。

収量：　２３．８７　ｇ（５２チ） 純粋なシス化合物−ＤＣ，ＮＭＲによって試験した 融点＝１１２°Ｃ （ｄ）１−シアノ−６，４−メチレンジオキシ−２′−
メトキシ−スチルベンの製造 化学薬品ニジアン化第二銅（Ｉｆ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 前以って乾燥した臭化スチルベン（３ｇ）、シアン化第
二銅（ｎ）（４１）及びジメチルホルムアミド（３０１
ｄ）から成る混合物を８〜１２時間還流下に、臭化物が
ＤＣ［ジクロルメタン−石油エーテル（１：２）］でも
はや検出されなくなるまで、煮沸する。冷却後反応混合
物を塩化鉄（１）　（４，９）、Ｈｃｔ　（１成）及び
水（１０ｍｌ　）の浴数に入れかつ反応混合物を２０分
間７０°Ｃに保つ（発生ＨＣＮを排出）。その後冷却し
た反応混合物をクロロホルム（５Ｘ４０Ｍ）で抽出し、
水（２ｘ２０＋ｄ）で洗浄しかつ塩化カルシウム上で乾
燥させる。溶剤を除去した後残渣をエタノールから再結
晶する。

収ｆｔ　：　２．０．９　（７０％　）（ｅ）ニトリル
を最終生成物に加水分解（Ｍ＋）＝２７７）　　　　　
　　　　（ＭＧ＝２９６）ａＯＨ スチルベン酸ニトリル（１ｇ）を加熱下にできる限り少
量のエタノール（６０〜５０鰹）に浴かし、水酸化す）
　ＩＪウム浴叡（Ｈ２Ｏ１５ｍｇ中１０ｇ）を加える。

反応混合物を強力な還流下に、ＤＣ（エーテル）がもは
やシアン化物を検出しなくなるまで（１８〜２０時間）
煮沸する。

エタノールを真空下に蒸留し残渣に水（５０〜１００１
Ｗｌ）を添加する。水相をエーテル（２×３０威）で抽
出し、６ＮのＨＣＪで中和する。生じる薄片状の沈澱物
は大抵は溶液中にコロイドとして留まる。溶液を短時間
加熱し、２４時間放置する。

凝固した沈澱物を吸引濾過し、エタノールから再結晶さ
せる。

収量：０．５３ｇ（５０％） 例２： 臭化スチルベンをスチルベン酸に変えることによる１−
カルボキシ−６，４−メチレンジオキシ−２１−メトキ
シ−スチルベンの製造化学薬品二式による臭化スチルベ
ン １７．４４ｉ０．０５モル） ｎ−ＢｕＬｉ　（１，５５モル） ４０１１ｕ（０，０６１モル） エーテル　　１８０耐 臭化スチルベンを無水エーテルに溶解しかつ窒素下に一
７２℃に冷却する。該反応溶液に注意深（ｎ−ＢｕＬｉ
を注入しかつ添加後１時間以内に室温に加熱する。次い
で直ちに溶液を固体ＣＯ２上に置き、−夜反応させる。

水を添加しかつ相を分離した後、水相をエーテル（２Ｘ
１００Ｍ）で抽出する。合した水相を水浴中で冷却しか
つ＠　ＨＣＪ、で酸性化する。生じる沈澱物を吸引濾過
しかつ多量の水で洗浄して中性にする。

水と共に２〜６回蕉沸煮沸後（ｎ−ＢｕＬｉに由来する
酪酸を除去するため）に粗生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｑか
ら再結晶する。

収量：　９．１６　ｇ（５８，７％） 融点：　１９９．５°Ｃ 相応する臭化スチルベンは例１工程ａ　−ｃにより得ら
れる。

例３：１−カルボキシ−６，４−メチレンジオキシ−８
−メトキシ−フェナントレンの製造（ａ）　　スチルベ
ン誘導体の相応するフェナントレン誘導体への光化学的
変換 化学薬品：臭化スチルベン（シス−化合物）１．２．３
．４−テトラヒドロ−９−フルオレノン シクロヘキサン 沃素 シスー臭化スチルベン（３，３＃　、　０．０１−Ｆニ
ル）を無水１．２，３．４−テトラヒドロ−９−フルオ
レノン（１００Ｎ）に溶かす。該溶液を無水シクロヘキ
サン（１２００１１１４）で希釈し、沃素（１，７１）
を加える。柵液を窒素導入下にＴＯｌ、５０型の冷却管
〔ハナウ（Ｈａｎａｕ　）　）を有する実験用浸漬ラン
プ（Ｌａｂｏｒｚａｕｃｈ　ｌａｍｐｅ　）で１２〜１
４日間照射する。反応はＤＣ（ＣＨ２（Ｊ２／ＰＥ３０
〜５０°Ｃ，１：２）で調整する。過剰の沃素を除去す
るために有機相をチオ硫酸塩水浴液（３×３００１１Ｌ
ｇ）で振出する。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後有機相を回転蒸
発させる。粗生成物を６０〜９０℃で石油エーテルから
再結晶する。

収ｆｔ：１．５５ｇ（理論値の４７％）価）　臭化フェ
ナントレンからの１−シアノ−６゜４−メチレンジオキ
シ−８−メトキシ−７エナントレンの製造 臭化フェナントレンをニトリルに変える（Ｍ（）＝３３
１　）　　　　　　　　　（ＭＧ＝２７７）化学薬品二
式による臭化７エナントレンシアン化第二銅（Ｉｆ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 前身って乾燥した臭化フェナントレン（３ｇ）、シアン
化第二銅（Ｉｔ）（４ｇ）及びジメチルホルムアミド（
３０ｄ）から成る混合物を、臭化物がＤＣ〔ジクロルメ
タン／石油エーテル（１：２）］で検出されなくなるま
で、８〜１２時間還流下に煮沸する。冷却後反応混合物
を塩化鉄（１）　（４，９）、ＨＣｌ（１ｍｌ）及び水
（１１１１１の浴液に添加しかつ反応混合物を７０°Ｃ
に２０分間保つ（排出：　ＨＣＮ発生　）。

その後冷却した反応混合物をクロロホルム（５ｘ４Ｑｒ
ＩＬｌ）で抽出し、水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄しかつ塩
化カルシウム上で乾燥する。溶剤を除。

去した後残渣をエタノールから再結晶させる。

収ｉｔ　：　２．０　＆　（７０％） 融点：２１５°Ｇ （Ｃ）　　フェナントレン酸ニトリルを７エナントレン
酸に加水分解 （ＭＧ＝２７７）　　　　　　　　　　　　　（ＭＧ＝
２９６）化学薬品二式によるフェナントレン酸ニトリル
ａＯＨ フェナントレン酸ニトリル（１ｇ）を可能な限り少量の
エタノール（６０〜５０ｍ１）に加熱下に溶かし、水酸
化す）　ＩＪウム溶液を加える（Ｈｚ０１５１Ｍ中１０
ｇ）。中芯０ｇ物を強力な還流下に、ＤＣ（エーテル）
がシアン化物をもはや検出しなくなるまで（１８〜２０
時間）煮沸する。エタノールを真空下に蒸留しかつ残渣
に水（５０〜１００１１１７）ｔ−添加する。水相をエ
ーテル（２Ｘ３０成）で抽出し、６Ｎ　ＨＣＩで中和す
る。生じる薄片状の沈澱物は大抵は溶液中でコロイドと
して留まる。溶液を短時間加熱しかつ２４時間放置する
。

凝固した沈澱物を吸引濾過しかつエタノールから再結晶
させる。

収量：　０．５３　ｇ（５０チ） 例４： １−カルボキシ−６，４−メチレンジオキシ−８−ヒド
ロキシ−フェナントレンの製造１−カルボキシ−３，４
−メチレンジオキシ−８−メトキシ−フェナントレン１
．０ｇを塩酸キリジン２．０ｇと一緒に油浴中で１７０
°Ｃで溶融させかつ窒素がス処理下に１時間該温度に保
った。冷却後凝固した物質を５％のＨＣＪ、１［Ｉ　Ａ
に取りかつクロロホルム各１０１で３回抽出した。抽出
物を合し、水で洗浄して中和しかつ濾過してシラン化し
た濾紙〔ワットマン （Ｗｈａｚｍａｎ　）　１ＰＳ　］　　上で乾燥させた
。回転蒸発器で６０°Ｃで溶剤を蒸発した後、出発物質
及び加水分解物から成る混合物を、メタノール２．５１
及び諌Ｈ２Ｓｏ４０．１１から成る混合物を用いて６時
間還流下に蒸留することによって、工ステル化して分離
した。次いで水１０ｊに注入しかつ水性／メタノール相
をジイソプロピルエーテル各１０Ｊで６回振出した。数
回水で洗浄した後、有機浴剤をＮａＯＨ１０１で抽出し
、その際８−メトキシ化合物のメチルエステルは有機相
に留まりかつ８−ヒドロキシ化合物は同時にエステル加
水分解して水相へ移った。新しいジインプロｔルエーテ
ルで洗浄した後、アルカリ性相を酸性化しかつクロロホ
ルムで数回振出し相分離紙（Ｐｈａｓｅｎｔｒｅｎｎｐ
ａｐｉｅｒ　）ワットマン１ｐｓ　上で乾燥させ、溶剤
を回転蒸発器で蒸発する。１−カルがキシ−６，４−メ
チレンジオキシ−８−ヒドロキシーフエナントレンハ薄
層クロマトグラフィーにより均一な化合物として固体に
戻った。

螢光’　（ＭｅＯＨ：λｍａｘ　’　ｎｍ）　’励起：
２６１．３０２．３１８．３２９．３５８、 放出＝６８６．４０２ 、収量：　０．７１４　、ｌｉ’　（７５％）例５： 二トロ基の還元による１−カルボキシ−６，４−メチレ
ンジオキシ−８−メトキシ−フェナントレンの製造 アリストロキン酸Ｉ５ｇｔ１％の炭酸ナトリウム水溶液
１５００祷に解かしかつ引続き内容５１のフラスコに濾
過する。該澄明な塩溶液に市販の多硫化アンモニウム溶
液１５００紅を添加する。反応混合物を２時間室温（排
気１）で攪拌しかつ一夜密閉して保つ。引続き脱塩水１
５００−を添加しかつ攪拌下に濃塩酸約５５ＯＮを滴加
して反応混合物を酸性化する。その除虫じる沈澱生成物
を濾別し、水で後洗浄する。

水相を酢酸エチル１５００Ｍで抽出する。該酢酸エチル
相を沈澱生成物を振出するために使用し、引続き酢酸エ
チル各１５００１１Ｊを用いて２回攪拌を繰返えす。有
機相を合し、水容５００祷で２回洗浄する。引続き酢酸
エチル溶液ｆｔ２チの水酸化ナトリウム水溶液各７５０
μで４回抽出する。有機相を除去し、アルカリ性水浴液
を濃塩酸を用いてｐＨ４〜６に調整し、次いで再び酢酸
エチル各１０００−で４回振出する。合した有機相を水
苔７５０プで６回洗浄する。洗浄した有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、引続き瀘温後真空中で乾燥させる（
浴温度約６０’Ｃ）。

収ｔ　：　３．１　ｇ 融点：２８５°Ｃ（分解） 精製するために物質を酢酸エチルから再結晶する。

【図面の簡単な説明】

第１　ａ）図は１−カルボキシ−６，４−メチレン−ジ
オキシ−８−メトキシフェナントレン３ｘ　２０　ｍｃ
ｇ　／ｋｌ？の腹腔内適用による６日後ので ＭＰＨ刺激作用を細＠３００個の分配オ示す図、第１　
ｂ）図は貧食された赤血球の分配を示す図であり、第２
　ａ）図は、３ｘ５００　ｍｃｇ　／ゆ（腹腔内）適用
の際の細１１３００個の分配を示す図、第２　ｂ）図は
貧食された赤血球の分配を示す図、第３ａ）図は６×５
■／に９ｃ腹腔内）適用の際の細＠６００個の分配を示
す図、第３　ｂ）図はその際の貧食された赤血球の分配
を示す図、第４図は、２０　ｍｃｇ　／ｍ％　５００　
ｍｃｇ　／に＆及び５ｒｖ／　ｋｉ９の適用後の第４等
級以上の赤血球の累積チと用量との関係を示す図である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＨ原子、メトキシ又はエトキシを表わ
   し、Ｒ＿２、Ｒ＿３は各々Ｈ原子を表わすか又は一緒に
   なつて芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１は
   Ｈ原子、ヒドロキシル又はエトキシを表わす〕の化合物
   及びその製薬的に認容性の塩。 ２、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＨ原子、メトキシ又はエトキシを表わ
   し、Ｒ＿２、Ｒ＿３はＨ原子を表わすか又は一緒になつ
   て芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１はヒド
   ロキシル基であつてもよい〕の化合物及びその製薬的に
   認容性の塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−ブロムピペロニルブロミドを無水溶剤中でトリフ
   ェニルホスフィンと反応させて式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ のホスホニウム塩にし、この化合物を強塩基の存在でベ
   ンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド又は
   オルト−エトキシベンズアルデヒドと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５を表
   わす〕のスチルベンにし、このスチルベンブロミドを極
   性中性溶剤中で金属シアン化物を用いて相応するニトリ
   ルに変え、このニトリルを加水分解により式（ I ）の
   酸に変え、Ｒ＿１がＯＣＨ＿３を表わす場合にはこのＯ
   ＣＨ＿３基を所望の場合にはエーテル脱離によりＯＨ基
   に変えることを特徴とするメチレンジオキシフェナント
   レン−及びスチルベン誘導体の製法。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＨ原子、メトキシ又はエトキシを表わ
   し、Ｒ＿２、Ｒ＿３はＨ原子を表わすか又は一緒になつ
   て芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１はヒド
   ロキシル基であつてもよい〕の化合物及びこの製薬的に
   認容性の塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−ブロムピペロニルブロミドを無水溶剤中でトリフ
   ェニルホスフィンと反応させて式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ のホスホニウム塩にし、この化合物を強塩基の存在でベ
   ンズアルデヒド、ｏ−メトキシベンズアルデヒド又はオ
   ルト−エトキシベンズアルデヒドと反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５を表
   わす〕のスチルベンにし、このスチルベンブロミドをｎ
   −ブチルリチウム及び二酸化炭素を用いて式（ I ）の
   酸に変え、Ｒ＿１がＯＣＨ＿３を表わす場合にはこのＯ
   ＣＨ＿３基を所望の場合にはエーテル脱離によりＯＨ基
   に変えることを特徴とする、メチレンジオキシフェナン
   トレン−及びスチルベン誘導体の製法。 ４、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＨ原子、メトキシ又はエトキシを表わ
   し、Ｒ＿２、Ｒ＿３はＨ原子を表わすか又は一緒になつ
   て芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１はヒド
   ロキシル基であつてもよい〕の化合物及びこの製薬的に
   認容性の塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−ブロムピペロニルブロミドを無水溶剤中でトリフ
   ェニルホスフィンと反応させて式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ のホスホニウム塩にし、この化合物を強塩基の存在でベ
   ンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド又は
   オルト−エトキシベンズアルデヒドと反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５を表
   わす〕のスチルベンにし、このスチルベンブロミドをＵ
   Ｖ照射により式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のフェナントレン誘導体に変えかつこの化合物を金属シ
   アン化物を用いて極性中性溶剤中で相応するニトリルに
   変えかつ該ニトリルを加水分解により式（ I ）の酸に
   変えるか又はｎ−ブチルリチウム及び炭酸を用いて式（
   I ）の酸に変え、所望の場合には、Ｒ＿１がＯＣＨ＿
   ３基を表わす式（ I ）の化合物をエーテル脱離により
   Ｒ＿１がヒドロキシルを表わす化合物に変えることを特
   徴とする、メチレンジオキシフェナントレン−及びスチ
   ルベン誘導体の製法。 ５、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＨ原子、メトキシ又はエトキシを表わ
   し、Ｒ＿２、Ｒ＿３はＨ原子を表わすか又は一緒になつ
   て芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１はヒド
   ロキシル基であつてもよい〕の化合物及びこの製薬的に
   認容性の塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨ又はＯＣＨ＿３を表わす〕のニトロ化
   合物を多硫化合物を用いて脱硝して、式（ I ）の化合
   物にし、Ｒ＿１がＯＣＨ＿３を表わす場合には、所望に
   よりエーテル分離によつてＯＨ基に変えることを特徴と
   する、メチレンジオキシフェナントレン−及びスチルベ
   ン誘導体の製法。 ６、場合により製薬的に認容性の賦形剤中に一般式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、メトキシ又はエトキシを表わし
   、Ｒ＿２、Ｒ＿３は各々Ｈ原子を表わすか又は一緒にな
   つて芳香族Ｃ−Ｃ結合を生じ、その場合にはＲ＿１はヒ
   ドロキシであつてもよい〕の化合物少なくとも１種類又
   は製薬的に認容性のこの塩を含有する感染症予防−治療
   剤。