JPH0349908B2 - - Google Patents
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- JPH0349908B2 JPH0349908B2 JP61200261A JP20026186A JPH0349908B2 JP H0349908 B2 JPH0349908 B2 JP H0349908B2 JP 61200261 A JP61200261 A JP 61200261A JP 20026186 A JP20026186 A JP 20026186A JP H0349908 B2 JPH0349908 B2 JP H0349908B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
産業上の利用分野
本発明はメチレンジオキシフエナントレン−及
びスチルベン誘導体、該製法及びこれら化合物を
含有する医薬に関する。 従来の技術 感染症の予防及び治療用の免疫刺激剤として、
食作用を高めかつ抗ウイルス作用を生じかつ全身
感染において治療効果を高めかつ化膿及び潰瘍の
治療用に有効に適用することができる、式
（）： のアリストロキン酸が公知である。 しかしながら先頃高い用量範囲における薬理学
的研究でラツテの前胃で細胞変性が確認されたの
で、治療用にそれ自体は非常に貴重な該作用物質
の投与を控える必要があると思われる。 問題点を解決するための手段 ところで、意想外にも、一般式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ、メトキシ又
はエトキシを表わす］の化合物がラツテで、非常
に高い用量（ヒトの治療で常用の用量１〜10μ
ｇ／Kgに比べて）（10mg／Kg）においても、肉眼
的にも組織学的にも扁平上皮の増殖の徴候を生じ
ないことが判明した。同様に突然変異誘発作用も
全く確認されなかつた。 この化合物は食作用を高め、抗ウイルス作用を
生じるので、感染症の予防及び治療に非常に好適
である。 この化合物で確かに１−カルボキシ−３，４−
メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナントレ
ンは、J.Nat.Products46巻507頁以降（1983年）
から公知であるが、これからは該フエナントレン
が90mg／Kgの用量（家兎）で流産作用を生じ、60
mg／Kgの用量（マウス）で着床阻止作用を生じる
ことが報告されている。これから免疫刺激性作用
自体は推察されていなかつた。 一般式（）の化合物は、式： の６−ブロム−ピペロニルブロミドを無水溶剤中
でトリフエニルホスフインと反応させて式： のホスホニウム塩にし、該化合物を強塩基の存在
でベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアル
デヒド又はオルト−エトキシベンズアルデヒドと
反応させて式： 〔式中R1はＨ、OCH3又はOC2H5を表わす〕の
スチルベンにし、このスチルベンブロミドを金属
シアン化物特にシアン化第二銅と極性中性溶剤、
特にジメチルホルムアミド中で反応させて相応す
るニトリルにしかつ該ニトリルを加水分解によつ
て式（）の酸に変えるか又は前記スチルベンブ
ロミドとｎ−ブチルリチウム及び二酸化炭素を用
いて式（）の酸に変えるか又は前記臭化スチル
ベンをUV照射によつて式： のフエナントレン誘導体に変え、該化合物を金属
シアン化物を用いるか又はｎ−ブチルリチウム及
び炭酸を用いて前記の方法で式（）の酸に変
え、所望の場合にはR1がOCH3基を表わす式
（）の化合物をエーテル分離によつてR1がヒド
ロキシルを表わす化合物に変えるか又は式： 〔式中R1はＨ又はOCH3を表わす〕のニトロ化
合物を多硫化物を用いて脱硝して式（）の化合
物にし、R1がOCH3を表わす場合には、OCH3基
を所望によりエーテル離脱によつてOH基に変え
ることによつて製造することができる。 ピペロニルアルコールの臭素化の際に低級アル
キルカルボン酸として有利には酢酸を使用する。 ホスホニウム塩の製造で無水溶剤として例えば
ベンゼン又はアルキルベンゼン、有利にはトルエ
ン又はキシレンを使用する。 ホスホニウム塩の縮合で強塩基として例えばア
ルカリ金属アルコラート、有利にはリチウム−メ
チラートを使用する。こうして得られるスチルベ
ンは85％がＺ型でかつ15％がＥ型で存在する。２
つの異性体はジエチルエーテルで処理することに
よつて分離される。トランス化合物はエーテルに
変わり；所望のシス化合物は溶解せずに残留す
る。 スチルベンブロミドをUV照射する際に混合比
例えば１：12の無水THFと無水シクロヘキサン
とから成る溶剤混合物中で沃素の添加及び窒素の
供給下に操作する。 脱硝するために多硫化物として有利には多硫化
アンモニウムを弱アルカリ性水溶液中で使用す
る。 ８−メトキシ−又は８−エトキシフエナントレ
ン化合物（R1はメトキシ又はエトキシを表わす）
を例えばピリジン塩酸塩を用いて加水分解するこ
とによつてエーテル離脱により相応する８−ヒド
ロキシ化合物に変えることができる。 本発明による薬品は感染防止を高めるために役
立つ。従つて該薬品は白血球の食作用の著しい活
性化を生じる。従つて本発明による薬品は、例え
ばミコバクテリア又は肺炎球菌による全身感染の
治療及び局所感染の治療に使用することができ
る。本発明による薬品は例えばコルチコステロイ
ド又は殺細胞剤（Zytostatika）の使用による食
作用の抑制がある場合にも使用することができ
る。本発明による薬品を使用することによつて食
作用抑制を再び正常化することができる。 更に本発明による薬品の抗ウイルス作用も見出
された。 本発明による化合物を特にマクロフアージ活性
化作用に関して検査した。パラメーターとしてマ
ウスの腹腔内の単核細胞及びマクロフアージの刺
激を関係づけた。 腹腔内への単核細胞の高まつた化学走性移入を
表わしかつ単核細胞を高まつた食作用力を有する
マクロフアージと区別するために、試験物質の腹
腔内適用が有利である。 刺激は一定時間を必要とする工程である。従つ
て食作用活性（Phagozytoseaktivitaet）の試験
は、常用の薬理学的モデルとしてマウスを本発明
による化合物を用いて前処理してから３日後に行
なつた。若干の試験グループでは、一定の潜伏期
後に初めて刺激が生じることを示すために物質投
与直後に腹腔内の細胞群を採取した。 物質及び材料 試験すべき物質を0.5mg／mlで水に溶かし、か
つ必要に応じ希釈した。 NH4Cl−トリス緩衝剤 NH4Cl ：8.3ｇ／ トリス〔トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノ
メタン〕 ：4119ｇ／200mlPH＝7.65 混合：トリス１部＋NH4Cl9部、2NHClでPH
7.2に調整 PBS／BSA 40.0ｇNaCl 1.0ｇ Ｋ Cl H2Oで５にする、 7.2ｇ Na2HPO4×2H2OPH＝7.4 1.0ｇ KH2PO4 ＋0.2ｇ BSA＝アルブミン、ボヴイン
（Bovine）〔シグマ（Sigma）、No.Ａ−9647） 100ml PBS DMEM ＝フエノールレツド不含のＬ−グルタミンを有
するデユルベツコの変性イーグル剤
〔Dulbecco′a madified Eagle medium）〔ギブ
コ（Gibco）、CatNo.041−1885〕 ＋５％ FCS 又は＋５％ FCS＋0.2％ヘパリン FCS ＝胎児のコウシの血清（ギブコ、CatNo.011−
6290） メイ−グリユーンバルト（May−Gruenwald）
−溶液変性〔メルク（Merck）、Art.1424〕 羊血液 Nr.5、30.08.84、MPIフライブルク 抗血清 家兎の抗−羊赤血球−血清 Nr.308、
IKA468／６〜11日；18.07.78、MPIフライブ
ルク 実験動物 試験は18週の雌の雑種のマウス（Balb／ｃ×
C57B16）F1を用いて行なつた。動物は実験を始
める前に５日間実験室条件に順応させた。動物に
ラツテ及びマウス用のペレツト化した標準飼料
〔アルトロミン〔Altromin）Nr.1324）及び水道
水を随意に与えた。動物をチオグリコラート標準
物を用いてマクロフアージ刺激性に関して検査し
たがそのの際良好な陽性反応を示した。 用量及び適用 物質を水溶液（0.5mg／ml）で下記用量で適用
した： 腹腔内：20mcg／Kg 500mcg／Kg ５mg／Kg 種々の用量を適用するために母液の希釈は、 20mcg／Kg 1mcg／ml 500mcg／Kg 25mcg／ml ５mg／Kg 250mcg／ml であり、各々0.4ml。 適用要網 １グループ＝マウス５匹 前処理：ａ）連続して３日間に３回投与：４日
目にマクロフアージを採取。 ｂ）マクロフアージ採取直前に１回投
与。 マクロフアージ細胞懸濁液の取得及び食作用 試験原理 免疫学的に活性化作用を有する物質の投与によ
り実験動物でマクロフアージを刺激しかつマクロ
フアージ中で単核細胞を個別化する。刺激し区別
したマクロフアージは、単離後にも相応する抗体
でオプソニン化された抗原構造であり、この場合
に羊赤血球を試験管内で貧食しうる状態にある。
貧食作用を有する赤血球は顕微鏡により識別しう
る。 実 施 相応する前処理後にマウスを頚椎骨析によつて
殺す。腹膜を開きかつDMEM（胎児の子牛血清５
％、ヘパリン0.2％）４mlを腹腔内適用する。約
30秒間マツサージした後細胞懸濁液３mlを注射器
で取出しかつポリプロピレン小管中で冷浴（０
℃）に入れる。滲出物中の細胞濃度を測定するた
めに各試験グループからマウス１匹を用いたが；
濃度を４×105細胞／mlに調整した。 付着マクロフアージの単離： マクロフアージ及び単核細胞を単離した細胞集
団から、被せガラス上で恒温保持することによつ
て選別する；その際マクロフアージ及び単核細胞
は付着し、その他の細胞は付着しない。24個の小
容器を有する組織培養皿〔ポリスチロール、コス
タール社（Fa.Costar）製〕中に丸い被せガラス
を置きかつDMEM（胎児の仔牛血清５％を有す
る）0.25mlで被う。均一に細胞分配するために皿
を振盪器に入れかつ使用する毎に振盪下に（５分
間、約200UPM）細胞懸濁液0.25mlをピペツトで
入れる。引続き組織培養皿を１時間37℃かつ８％
CO2で血液棚中で恒温保持する。恒温保持後付着
しなかつた細胞を吸引濾過し、その後２回
DMEM（＋胎児の仔牛血清５％）0.25mlで洗浄す
る。 羊の赤血球のオプソニン化： 羊血液１mlを２回PBS／BSA4mlで洗浄する
（遠心分離10分間、約500xgで）。洗浄した血液を
PBS／BSAで１：50に希釈する。羊赤血球に対
する抗血清をPBS／BSAで１：200に希釈する。
希釈した羊血液及び希釈した抗血清を１：１で一
緒にしかつ1.5時間注意深く振盪（約80UPM）し
ながら恒温保持する。 食作用 被せガラス上に付着したマクロフアージを有す
る組織培養皿の各小容器中にオプソニン化した赤
血球懸濁液0.5mlをピペツトで入れる。皿を20分
間37℃かつ８％CO2で恒温保持する。その後過剰
の赤血球を吸引濾過しかつ被せガラスをDMEM
（0.5％FCS）で２回洗浄する。 貧食されなかつた赤血球を溶解するために該赤
血球を各々NH4Cl−トリス−緩衝剤１mlで処理
する（作用時間3.75分が好適であると確認され
た）。緩衝剤を吸引濾過した後被せガラスを
PBS／BSAで２回洗浄した。 食作用表示（染色技術） 食作用後、マクロフアージをパツペンハイム
（Pappenheim）により組合せたメイ−グリユン
バルト−ギムザ法（May−Gruenwald−Giemsa
−Methode）により染色する。染色は組織培養
皿の小容器中で実施する。 −５分間メイ−グリユンバルト濃縮、吸引し、 −３分間、最小85％のH3PO4を用いてPH7.0に調
整した再蒸留水、吸引、 −９分間ギムザ溶液１：40に希釈しかつ使用前に
濾過し；吸引し、 − 蒸留水で洗瓶から後すすぎする。 細胞核は染色後赤紫色になり、細胞形質は淡青
色である。貧食された赤血球は淡紅色で識別可能
である。空気乾燥後顕微鏡プレパラートを“オイ
キツト（Eukitt）”を用い載せガラス上に固着す
る（プレパラート３個／マウス）。 顕微鏡的評価 １匹のマウスの顕微鏡プレパラート３個から２
個を選択した。拡大1000倍かつ油浸でツアイス顕
微鏡を使用した。３番目のプレパラートは２個の
プレパラートからの結果が明白でない場合に使用
した。プレパラート当り細胞300個を数えかつ食
作用活性に関して赤血球／マクロフアージの数の
上昇に従つて等級にわけた。 等 級 赤血球／マクロフアージ １ ０ ２ １ ３ ２ ４ ３ ５ ４ ６ ５ ７ ６ ８ ７ ９ ８ 10 ９ 11 10 12 11−20+ +計算上、＞11赤血球／MPHでの12等級の分配
は、12赤血球／マクロフアージの優勢とみなし
た。等級12のマクロフアージは比較的稀れであつ
た。 データ処理及びグラフ描写 顕微鏡プレパラートの数量計算は、別々の級
（Zaehlklassen）の把持が可能である特別なイン
プツトプログラムを有する電子計算器
WANGLVP2200で行なつた。個々のデーターの
平均化はプログラム“MAI”を用いて、グラフ
描写はプログラム“NPL”を用いて行なつた。 刺激効果は各々の実験物質及び用量に関して２
種類の方法で行なつた： １ 細胞300個を100％としてマクロフアージを等
級（赤血球／マクロフアージ）（％）に分ける。
この場合には赤血球を貧食しなかつたマクロフ
アージの数もグラフ描写に入いる。 ２ 貧食された赤血球の総数を100％とした貧食
された赤血球を（１つの等級のNPHの数×赤
血球／MPHの数）等級（％）に分ける。この
場合には赤血球を貧食しなかつたマクロフアー
ジの数は考慮に入つていない。 パラメーター マクロフアージ刺激のパラメーターとして食作
用活性の上昇を、マクロフアージ当りの貧食され
た赤血球の数（＝等級）として表わして、考慮に
入れた。刺激は、赤血球を全くか又は少ししか貧
食しなかつたマクロフアージの減少及び多くの赤
血球を有するマクロフアージの増加で示される。 結 果 １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシフエナントレン（腹腔内）による
MPH刺激： 第１図は、３×20mcg／Kg腹腔内適用時の３日
後のMPH刺激（±SEM）を示すもので、第１
ａ図は細胞300個の１〜12等級への分配（％）を
示し、第１ｂ図は貧食された赤血球の１〜12等級
の分配（％）を示す図であり、次表はその数値を
表示したものである。
びスチルベン誘導体、該製法及びこれら化合物を
含有する医薬に関する。 従来の技術 感染症の予防及び治療用の免疫刺激剤として、
食作用を高めかつ抗ウイルス作用を生じかつ全身
感染において治療効果を高めかつ化膿及び潰瘍の
治療用に有効に適用することができる、式
（）： のアリストロキン酸が公知である。 しかしながら先頃高い用量範囲における薬理学
的研究でラツテの前胃で細胞変性が確認されたの
で、治療用にそれ自体は非常に貴重な該作用物質
の投与を控える必要があると思われる。 問題点を解決するための手段 ところで、意想外にも、一般式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ、メトキシ又
はエトキシを表わす］の化合物がラツテで、非常
に高い用量（ヒトの治療で常用の用量１〜10μ
ｇ／Kgに比べて）（10mg／Kg）においても、肉眼
的にも組織学的にも扁平上皮の増殖の徴候を生じ
ないことが判明した。同様に突然変異誘発作用も
全く確認されなかつた。 この化合物は食作用を高め、抗ウイルス作用を
生じるので、感染症の予防及び治療に非常に好適
である。 この化合物で確かに１−カルボキシ−３，４−
メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナントレ
ンは、J.Nat.Products46巻507頁以降（1983年）
から公知であるが、これからは該フエナントレン
が90mg／Kgの用量（家兎）で流産作用を生じ、60
mg／Kgの用量（マウス）で着床阻止作用を生じる
ことが報告されている。これから免疫刺激性作用
自体は推察されていなかつた。 一般式（）の化合物は、式： の６−ブロム−ピペロニルブロミドを無水溶剤中
でトリフエニルホスフインと反応させて式： のホスホニウム塩にし、該化合物を強塩基の存在
でベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアル
デヒド又はオルト−エトキシベンズアルデヒドと
反応させて式： 〔式中R1はＨ、OCH3又はOC2H5を表わす〕の
スチルベンにし、このスチルベンブロミドを金属
シアン化物特にシアン化第二銅と極性中性溶剤、
特にジメチルホルムアミド中で反応させて相応す
るニトリルにしかつ該ニトリルを加水分解によつ
て式（）の酸に変えるか又は前記スチルベンブ
ロミドとｎ−ブチルリチウム及び二酸化炭素を用
いて式（）の酸に変えるか又は前記臭化スチル
ベンをUV照射によつて式： のフエナントレン誘導体に変え、該化合物を金属
シアン化物を用いるか又はｎ−ブチルリチウム及
び炭酸を用いて前記の方法で式（）の酸に変
え、所望の場合にはR1がOCH3基を表わす式
（）の化合物をエーテル分離によつてR1がヒド
ロキシルを表わす化合物に変えるか又は式： 〔式中R1はＨ又はOCH3を表わす〕のニトロ化
合物を多硫化物を用いて脱硝して式（）の化合
物にし、R1がOCH3を表わす場合には、OCH3基
を所望によりエーテル離脱によつてOH基に変え
ることによつて製造することができる。 ピペロニルアルコールの臭素化の際に低級アル
キルカルボン酸として有利には酢酸を使用する。 ホスホニウム塩の製造で無水溶剤として例えば
ベンゼン又はアルキルベンゼン、有利にはトルエ
ン又はキシレンを使用する。 ホスホニウム塩の縮合で強塩基として例えばア
ルカリ金属アルコラート、有利にはリチウム−メ
チラートを使用する。こうして得られるスチルベ
ンは85％がＺ型でかつ15％がＥ型で存在する。２
つの異性体はジエチルエーテルで処理することに
よつて分離される。トランス化合物はエーテルに
変わり；所望のシス化合物は溶解せずに残留す
る。 スチルベンブロミドをUV照射する際に混合比
例えば１：12の無水THFと無水シクロヘキサン
とから成る溶剤混合物中で沃素の添加及び窒素の
供給下に操作する。 脱硝するために多硫化物として有利には多硫化
アンモニウムを弱アルカリ性水溶液中で使用す
る。 ８−メトキシ−又は８−エトキシフエナントレ
ン化合物（R1はメトキシ又はエトキシを表わす）
を例えばピリジン塩酸塩を用いて加水分解するこ
とによつてエーテル離脱により相応する８−ヒド
ロキシ化合物に変えることができる。 本発明による薬品は感染防止を高めるために役
立つ。従つて該薬品は白血球の食作用の著しい活
性化を生じる。従つて本発明による薬品は、例え
ばミコバクテリア又は肺炎球菌による全身感染の
治療及び局所感染の治療に使用することができ
る。本発明による薬品は例えばコルチコステロイ
ド又は殺細胞剤（Zytostatika）の使用による食
作用の抑制がある場合にも使用することができ
る。本発明による薬品を使用することによつて食
作用抑制を再び正常化することができる。 更に本発明による薬品の抗ウイルス作用も見出
された。 本発明による化合物を特にマクロフアージ活性
化作用に関して検査した。パラメーターとしてマ
ウスの腹腔内の単核細胞及びマクロフアージの刺
激を関係づけた。 腹腔内への単核細胞の高まつた化学走性移入を
表わしかつ単核細胞を高まつた食作用力を有する
マクロフアージと区別するために、試験物質の腹
腔内適用が有利である。 刺激は一定時間を必要とする工程である。従つ
て食作用活性（Phagozytoseaktivitaet）の試験
は、常用の薬理学的モデルとしてマウスを本発明
による化合物を用いて前処理してから３日後に行
なつた。若干の試験グループでは、一定の潜伏期
後に初めて刺激が生じることを示すために物質投
与直後に腹腔内の細胞群を採取した。 物質及び材料 試験すべき物質を0.5mg／mlで水に溶かし、か
つ必要に応じ希釈した。 NH4Cl−トリス緩衝剤 NH4Cl ：8.3ｇ／ トリス〔トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノ
メタン〕 ：4119ｇ／200mlPH＝7.65 混合：トリス１部＋NH4Cl9部、2NHClでPH
7.2に調整 PBS／BSA 40.0ｇNaCl 1.0ｇ Ｋ Cl H2Oで５にする、 7.2ｇ Na2HPO4×2H2OPH＝7.4 1.0ｇ KH2PO4 ＋0.2ｇ BSA＝アルブミン、ボヴイン
（Bovine）〔シグマ（Sigma）、No.Ａ−9647） 100ml PBS DMEM ＝フエノールレツド不含のＬ−グルタミンを有
するデユルベツコの変性イーグル剤
〔Dulbecco′a madified Eagle medium）〔ギブ
コ（Gibco）、CatNo.041−1885〕 ＋５％ FCS 又は＋５％ FCS＋0.2％ヘパリン FCS ＝胎児のコウシの血清（ギブコ、CatNo.011−
6290） メイ−グリユーンバルト（May−Gruenwald）
−溶液変性〔メルク（Merck）、Art.1424〕 羊血液 Nr.5、30.08.84、MPIフライブルク 抗血清 家兎の抗−羊赤血球−血清 Nr.308、
IKA468／６〜11日；18.07.78、MPIフライブ
ルク 実験動物 試験は18週の雌の雑種のマウス（Balb／ｃ×
C57B16）F1を用いて行なつた。動物は実験を始
める前に５日間実験室条件に順応させた。動物に
ラツテ及びマウス用のペレツト化した標準飼料
〔アルトロミン〔Altromin）Nr.1324）及び水道
水を随意に与えた。動物をチオグリコラート標準
物を用いてマクロフアージ刺激性に関して検査し
たがそのの際良好な陽性反応を示した。 用量及び適用 物質を水溶液（0.5mg／ml）で下記用量で適用
した： 腹腔内：20mcg／Kg 500mcg／Kg ５mg／Kg 種々の用量を適用するために母液の希釈は、 20mcg／Kg 1mcg／ml 500mcg／Kg 25mcg／ml ５mg／Kg 250mcg／ml であり、各々0.4ml。 適用要網 １グループ＝マウス５匹 前処理：ａ）連続して３日間に３回投与：４日
目にマクロフアージを採取。 ｂ）マクロフアージ採取直前に１回投
与。 マクロフアージ細胞懸濁液の取得及び食作用 試験原理 免疫学的に活性化作用を有する物質の投与によ
り実験動物でマクロフアージを刺激しかつマクロ
フアージ中で単核細胞を個別化する。刺激し区別
したマクロフアージは、単離後にも相応する抗体
でオプソニン化された抗原構造であり、この場合
に羊赤血球を試験管内で貧食しうる状態にある。
貧食作用を有する赤血球は顕微鏡により識別しう
る。 実 施 相応する前処理後にマウスを頚椎骨析によつて
殺す。腹膜を開きかつDMEM（胎児の子牛血清５
％、ヘパリン0.2％）４mlを腹腔内適用する。約
30秒間マツサージした後細胞懸濁液３mlを注射器
で取出しかつポリプロピレン小管中で冷浴（０
℃）に入れる。滲出物中の細胞濃度を測定するた
めに各試験グループからマウス１匹を用いたが；
濃度を４×105細胞／mlに調整した。 付着マクロフアージの単離： マクロフアージ及び単核細胞を単離した細胞集
団から、被せガラス上で恒温保持することによつ
て選別する；その際マクロフアージ及び単核細胞
は付着し、その他の細胞は付着しない。24個の小
容器を有する組織培養皿〔ポリスチロール、コス
タール社（Fa.Costar）製〕中に丸い被せガラス
を置きかつDMEM（胎児の仔牛血清５％を有す
る）0.25mlで被う。均一に細胞分配するために皿
を振盪器に入れかつ使用する毎に振盪下に（５分
間、約200UPM）細胞懸濁液0.25mlをピペツトで
入れる。引続き組織培養皿を１時間37℃かつ８％
CO2で血液棚中で恒温保持する。恒温保持後付着
しなかつた細胞を吸引濾過し、その後２回
DMEM（＋胎児の仔牛血清５％）0.25mlで洗浄す
る。 羊の赤血球のオプソニン化： 羊血液１mlを２回PBS／BSA4mlで洗浄する
（遠心分離10分間、約500xgで）。洗浄した血液を
PBS／BSAで１：50に希釈する。羊赤血球に対
する抗血清をPBS／BSAで１：200に希釈する。
希釈した羊血液及び希釈した抗血清を１：１で一
緒にしかつ1.5時間注意深く振盪（約80UPM）し
ながら恒温保持する。 食作用 被せガラス上に付着したマクロフアージを有す
る組織培養皿の各小容器中にオプソニン化した赤
血球懸濁液0.5mlをピペツトで入れる。皿を20分
間37℃かつ８％CO2で恒温保持する。その後過剰
の赤血球を吸引濾過しかつ被せガラスをDMEM
（0.5％FCS）で２回洗浄する。 貧食されなかつた赤血球を溶解するために該赤
血球を各々NH4Cl−トリス−緩衝剤１mlで処理
する（作用時間3.75分が好適であると確認され
た）。緩衝剤を吸引濾過した後被せガラスを
PBS／BSAで２回洗浄した。 食作用表示（染色技術） 食作用後、マクロフアージをパツペンハイム
（Pappenheim）により組合せたメイ−グリユン
バルト−ギムザ法（May−Gruenwald−Giemsa
−Methode）により染色する。染色は組織培養
皿の小容器中で実施する。 −５分間メイ−グリユンバルト濃縮、吸引し、 −３分間、最小85％のH3PO4を用いてPH7.0に調
整した再蒸留水、吸引、 −９分間ギムザ溶液１：40に希釈しかつ使用前に
濾過し；吸引し、 − 蒸留水で洗瓶から後すすぎする。 細胞核は染色後赤紫色になり、細胞形質は淡青
色である。貧食された赤血球は淡紅色で識別可能
である。空気乾燥後顕微鏡プレパラートを“オイ
キツト（Eukitt）”を用い載せガラス上に固着す
る（プレパラート３個／マウス）。 顕微鏡的評価 １匹のマウスの顕微鏡プレパラート３個から２
個を選択した。拡大1000倍かつ油浸でツアイス顕
微鏡を使用した。３番目のプレパラートは２個の
プレパラートからの結果が明白でない場合に使用
した。プレパラート当り細胞300個を数えかつ食
作用活性に関して赤血球／マクロフアージの数の
上昇に従つて等級にわけた。 等 級 赤血球／マクロフアージ １ ０ ２ １ ３ ２ ４ ３ ５ ４ ６ ５ ７ ６ ８ ７ ９ ８ 10 ９ 11 10 12 11−20+ +計算上、＞11赤血球／MPHでの12等級の分配
は、12赤血球／マクロフアージの優勢とみなし
た。等級12のマクロフアージは比較的稀れであつ
た。 データ処理及びグラフ描写 顕微鏡プレパラートの数量計算は、別々の級
（Zaehlklassen）の把持が可能である特別なイン
プツトプログラムを有する電子計算器
WANGLVP2200で行なつた。個々のデーターの
平均化はプログラム“MAI”を用いて、グラフ
描写はプログラム“NPL”を用いて行なつた。 刺激効果は各々の実験物質及び用量に関して２
種類の方法で行なつた： １ 細胞300個を100％としてマクロフアージを等
級（赤血球／マクロフアージ）（％）に分ける。
この場合には赤血球を貧食しなかつたマクロフ
アージの数もグラフ描写に入いる。 ２ 貧食された赤血球の総数を100％とした貧食
された赤血球を（１つの等級のNPHの数×赤
血球／MPHの数）等級（％）に分ける。この
場合には赤血球を貧食しなかつたマクロフアー
ジの数は考慮に入つていない。 パラメーター マクロフアージ刺激のパラメーターとして食作
用活性の上昇を、マクロフアージ当りの貧食され
た赤血球の数（＝等級）として表わして、考慮に
入れた。刺激は、赤血球を全くか又は少ししか貧
食しなかつたマクロフアージの減少及び多くの赤
血球を有するマクロフアージの増加で示される。 結 果 １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシフエナントレン（腹腔内）による
MPH刺激： 第１図は、３×20mcg／Kg腹腔内適用時の３日
後のMPH刺激（±SEM）を示すもので、第１
ａ図は細胞300個の１〜12等級への分配（％）を
示し、第１ｂ図は貧食された赤血球の１〜12等級
の分配（％）を示す図であり、次表はその数値を
表示したものである。
【表】
【表】
第２図は、３×500mcg／Kg（腹腔内）適用時
の３日後のMPH刺激（±SEM）を示す図であ
り第２ａ図は細胞300個の等級１〜12への分配
（％）、第２ｂ図は貧食された赤血球の等級１〜12
への分配（％）を示す図であり、次表はその数値
を表示したものである。
の３日後のMPH刺激（±SEM）を示す図であ
り第２ａ図は細胞300個の等級１〜12への分配
（％）、第２ｂ図は貧食された赤血球の等級１〜12
への分配（％）を示す図であり、次表はその数値
を表示したものである。
【表】
【表】
【表】
第３図は３×５mg／Kg（腹腔内）適用時の３日
後のMPH刺激（±SEM）を示す図であり、第
３ａ図はその細胞300個の分配（％）、第３ｂ図は
貧食された赤血球の分配（％）を示す図であり、
次表はその数値を示したものである。
後のMPH刺激（±SEM）を示す図であり、第
３ａ図はその細胞300個の分配（％）、第３ｂ図は
貧食された赤血球の分配（％）を示す図であり、
次表はその数値を示したものである。
【表】
【表】
【表】
刺激効果の用量依存
生理的NaCl溶液の腹腔内又は経口投与後の対
照群は、腹腔内適用だけで既に弱いマクロフアー
ジ活性化作用をすることを示す。高含分のマクロ
フアージは２個の赤血球を貧食する。 従つて２個より多い赤血球を有するマクロフア
ージの上昇は物質効果として説明される。従つて
第４群以上（３個以上の赤血球を有するマクロフ
アージ）の赤血球の合計％は用量と関係があつ
た。 第４図は、第４群以上の赤血球の合計％と
20mcg／Kg、500mcg／Kg及び５mg／Kgの腹腔内
投与による用量との関係を示す図である。対照は
45％±６％（±SEM）。図中範囲±SEMは平
均値で点線によつて記載する。 次表は腹腔内投与後のマクロフアージ刺激の用
量依存を示す。 ｘ＝用量（mcg／Kg） ｙ＝貧食された赤血球の合計％ SEM＝平均値の標準誤差
照群は、腹腔内適用だけで既に弱いマクロフアー
ジ活性化作用をすることを示す。高含分のマクロ
フアージは２個の赤血球を貧食する。 従つて２個より多い赤血球を有するマクロフア
ージの上昇は物質効果として説明される。従つて
第４群以上（３個以上の赤血球を有するマクロフ
アージ）の赤血球の合計％は用量と関係があつ
た。 第４図は、第４群以上の赤血球の合計％と
20mcg／Kg、500mcg／Kg及び５mg／Kgの腹腔内
投与による用量との関係を示す図である。対照は
45％±６％（±SEM）。図中範囲±SEMは平
均値で点線によつて記載する。 次表は腹腔内投与後のマクロフアージ刺激の用
量依存を示す。 ｘ＝用量（mcg／Kg） ｙ＝貧食された赤血球の合計％ SEM＝平均値の標準誤差
【表】
評価
物質はマクロフアージの活性化を20mcg／Kgで
38％を500mcg／Kgで64％に上昇させる。更に用
量を５mg／Kgに上昇させると刺激の僅かな軽減を
惹起する。マクロフアージ活性化は選択した用量
範囲で直線的な経過を示さない。 マクロフアージを採取する直前に一回腹腔内に
適用した試験グループは、観察された効果が恒温
保持時間後にのみ生じることを実証した。該所見
は物質が、生体内でマクロフアージ中の貧食作用
上昇に関与する機構を惹起することを暗示する。 このことは次の効果を示唆する： １ 膜移入率（Membraninteralisierungs−
rate）の刺激 ２ Fc−受容体密度の上昇及び／又は ３ C3b−受容体の可動性の上昇 本発明によるその他の化合物もこれに匹適する
薬理学的作用を示す。作用はその他の薬理学的モ
デル及び臨床的に確認することができた。 次に本発明による化合物の製造を実施例につき
詳説する。 例１：１−カルボキシ−３，４−メチレンジオキ
シ−2′−メトキシ−スチルベンの製造 (a) ６−ブロムピペロニルブロミドの製法 化学薬品：ピペロニルアルコール〔EGAケミ
−（EGA−Chemie）又はアルドリ
ツヒ（Aldrich）〕＝120ｇ酢酸120ml
中の臭素48ml酢酸240ml 滴下ロート、乾燥管及び内部温度計を具備した
３首フラスコ中に酢酸中のピペロニルアルコール
を前以つて装入しかつ氷浴で冷却する。該溶液に
撹拌下に酢酸に溶かした臭素を温度が15〜25℃の
間に留まる様にゆつくり滴加する。反応混合物を
一夜放置し、かつ沈澱した結晶を吸引濾過し、水
で洗浄しかつメタノールから再結晶させる。 融点：92〜93℃ 収量：174ｇ、75％ (b) トリフエニルホスホニウム塩の製法 化学薬品：６−ブロムピペロニルブロミド
294ｇ トリフエニルホスフイン 262ｇ トルエン 還流冷却器及びKPG撹拌機を具備した内容３
の３首フラスコに６−ブロムピペロニルブロミ
ド及びトリフエニルホスフインを前依つて装入し
かつ無水トルエン中で撹拌下に溶解する。反応混
合物を撹拌下に２時間加熱しかつ24時間室温で撹
拌する。生じたトリフエニルホスホニウム塩を吸
引濾過し、少量のトルエンで洗浄しかつ乾燥器中
で乾燥する。 収量：500ｇ、95％ スチルベン誘導体の製法 化学薬品：リチウム（針金） メタノール（無水） トリフエニルホスホニウム塩 ｏ−アニスアルデヒド ジメチルホルムアミド（無水） 反応指針： 小さく切つたリチウム（0.98ｇ、0.14ｇ原子）
を窒素下に前以つて装入した無水メタノール（30
ml）に添加する。反応終了後該溶液を2.5時間以
内に、無水ジメチルホルムアミド（200ml）に溶
かしたトリフエニルホスホニウム塩（76.96ｇ、
0.14モル）及びｏ−アニスアルデヒド（17.68ｇ、
0.13モル）から成る90℃で撹拌した溶液に滴加す
る。反応溶液を更に１時間90℃で撹拌する。室温
に冷却した後、反応混合物を水（700ml）に注入
しかつ沈澱物を濾別しかつ乾燥する。 乾燥した生成物をソツクスレー浸出器中で石油
エーテルを用いて（30〜50℃）、ケース中の残渣
がもはやスチルベンを含有しなくなるまで、抽出
する（DC；珪酸ゲル；CH2Cl2）。石油エーテル
を真空下に濃縮しかつ残渣（64.82ｇ混合物）を
エタノールから再結晶する（これによつて大部分
の不純物又は反応しなかつた生成分が分離され
る）。生じた沈澱物（31.13ｇ）をエーテル（300
ml）に懸濁しかつ２時間煮沸する（＝シス−及び
トランス混合物の分離）。冷冷却後固体を濾別し
かつ乾燥する。 収量：23.87ｇ（52％） 純粋なシス化合物−DC、NMRによつ
て試験した 融点：112℃ (d) １−シアノ−３，４−メチレンジオキシ−
2′−メトキシ−スチルベンの製造 化学薬品：シアン化第二銅（） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 前以つて乾燥した臭化スチルベン（３ｇ）、シ
アン化第二銅（）（４ｇ）及びジメチルホルム
アミド（30ml）から成る混合物を８〜12時間還流
下に、臭化物がDC〔ジクロルメタン−石油エーテ
ル（１：２）〕でもはや検出されなくなるまで、
煮沸する。冷却後反応混合物を塩化鉄（）（４
ｇ）、HCl（１ml）及び水（10ml）の溶液に入れか
つ反応混合物を20分間70℃に保つ（発生HCNを
排出）。その後冷却した反応混合物をクロロホル
ム（５×40ml）で抽出し、水（２×20ml）で洗浄
しかつ塩化カルシウム上で乾燥させる。溶剤を除
去した後残渣をエタノールから再結晶する。 収量：2.0ｇ（70％） (e) ニトリルを最終生成物に加水分解 化学薬品：式によるスチルベン酸ニトリル NaOH スチルベン酸ニトリル（１ｇ）を
加熱下にできる限り少量のエタノー
ル（30〜50ml）に溶かし、水酸化ナ
トリウム溶液（H2O15ml中10ｇ）
を加える。反応混合物を強力な還流
下に、DC（エーテル）がもはやシア
ン化を検出しなくなるまで（18〜20
時間）煮沸する。エタノールを真空
下に蒸留し残渣に水（50〜100ml）
を添加する。水相をエーテル（２×
30ml）で抽出し、6NのHClで中和
する。生じる薄片状の沈澱物は大抵
は溶液中にコロイドとして留まる。
溶液を短時間加熱し、24時間放置す
る。 凝固した沈澱物を吸引濾過し、エ
タノールから再結晶させる。 収量：0.53ｇ（50％） 例 ２： 臭化スチルベンをスチルベン酸に変えることに
よる１−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ
−2′−メトキシ−スチルベンの製造 化学薬品：式による臭化スチルベン
17.44ｇ（0.05モル） ｎ−BuLi（1.55モル）
40ml（0.061モル） エーテル 180ml 臭化スチルベンを無水エーテルに溶解しかつ窒
素下に−72℃に冷却する。該反応溶液に注意深く
ｎ−BuLiを注入しかつ添加後１時間以内に室温
に加熱する。次いで直ちに溶液を固体CO2上に置
き、一夜反応させる。水を添加しかつ相を分離し
た後、水相をエーテル（２×100ml）で抽出する。
合した水相を氷浴中で冷却しかつ濃HClで酸性化
する。生じる沈澱物を吸引濾過しかつ多量の水で
洗浄して中性にする。 水と共に２〜３回煮沸した後（ｕ−BuLiに由
来する酪酸を除去するため）に粗生成物を
EtOH／H2Oから再結晶する。 収量：9.16ｇ（58.7％） 融点：199.5℃ 相応する臭化スチルベンは例１工程ａ〜ｃによ
り得られる。 例 ３： １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシ−フエナントレンの製造 (a) スチルベン誘導体の相応するフエナントレン
誘導体への光化学的変換 化学薬品：臭化スチルベン（シス−化合物） １，２，３，４−テトラヒドロ−９
−フルオレノン シクロヘキサン 沃素 シス−臭化スチルベン（3.3ｇ、0.01モル）を
無水１，２，３，４−チトラヒドロ−９−フルオ
レノン（100ml）に溶かす。該溶液を無水シクロ
ヘキサン（1200ml）で希釈し、沃素（1.7ｇ）を
加える。溶液を窒素導入下にTQ150型の冷却管
〔ハナウ（Hanau）〕を有する実験用浸漬ランプ
（Labortauch lampe）で12〜14日間照射する。
反応はDC（CH2Cl2／PE30〜50℃１：２）で調整
する。過剰の沃素を除去するために有機相をチオ
硫酸塩水溶液（３×300ml）で振出する。MgSO4
上で乾燥後有機相を回転蒸発させる。粗生成物を
60〜90℃で石油エーテルから再結晶する。 収量：1.55ｇ（理論値の47％） (b) 臭化フエナントレンからの１−シアノ−３，
４−メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナ
ントレンの製造 臭化フエナントレンをニトリルに変える 化学薬品：式による臭化フエナントレン シアン化第二銅（） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 前以つて乾燥した臭化フエナントレン（３ｇ）、
シアン化第二銅（）（４ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（30ml）から成る混合物を、臭化物が
DC〔ジクロルメタン／石油エーテル（１：２）〕
で検出されなくなるまで、８〜12時間還流下に煮
沸する。冷却後反応混合物を塩化鉄（）（４
ｇ）、HCl（１ml）及び水（10ml）の溶液に添加し
かつ反応混合物を70℃に20分間保つ（排出：
HCN発生）。その後冷却した反応混合物をクロロ
ホルム（５×40ml）で抽出し、水（２×20ml）で
洗浄しかつ塩化カルシウム上で乾燥する。溶剤を
除去した後残渣をエタノールから再結晶させる。 収量：2.0ｇ（70％） 融点：215℃ (c) フエナントレン酸ニトリルをフエナントレン
酸に加水分解 化学薬品：式によるフエナントレン酸ニトリル NaOH フエナントレン酸ニトリル（１
ｇ）を可能な限り少量のエタノール
（30〜50ml）に加熱下に溶かし、水
酸化ナトリウム溶液を加える
（H2O15ml中10ｇ）。反応混合物を
強力な還流下に、DC（エーテル）が
シアン化物をもはや検出しなくなる
まで（18〜20時間）煮沸する。エタ
ノールを真空下に蒸留しかつ残渣に
水（50〜100ml）を添加する。水相
をエーテル（２×30ml）で抽出し、
6N HClで中和する。生じる薄片状
の沈澱物は大抵は溶液中でコロイド
として留まる。溶液を短時間加熱し
かつ24時間放置する。 凝固した沈澱物を吸引濾過しかつ
エタノールから再結晶させる。 収量：0.53ｇ（50％） 例 ４： １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−ヒドロキシ−フエナントレンの製造 １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシ−フエナントレン1.0ｇを塩酸ピリ
ジン2.0ｇと一緒に油浴中で170℃で溶融させかつ
窒素ガス処理下に１時間該温度に保つた。冷却後
凝固した物質を５％のHCl10に取りかつクロロ
ホルム各10で３回抽出した。抽出物を合し、水
で洗浄して中和しかつ濾過してシラン化した濾紙
〔ワツトマン（Whatman）1PS〕上で乾燥させ
た。回転蒸発器で30℃で溶剤を蒸発した後、出発
物質及び加水分解物から成る混合物を、メタノー
ル2.5及び濃H2SO40.1から成る混合物を用い
て３時間還流下に蒸留することによつて、エステ
ル化して分離した。次いで水10に注入しかつ水
性／メタノール相をジイソプロピルエーテル各10
で３回振出した。数回水で洗浄した後、有機溶
剤をNaOH10で抽出し、その際８−メトキシ
化合物のメチルエステルは有機相に留まりかつ８
−ヒドロキシ化合物は同時にエステル加水分解し
て水相へ移つた。新しいジイソプロピルエーテル
で洗浄した後、アルカリ性相を酸性化しかつクロ
ロホルムで数回振出し相分離紙
（Phasentrennpapier）ワツトマン1PS上で乾燥さ
せ、溶剤を回転蒸発器で蒸発する。１−カルボキ
シ−３，４−メチレンジオキシ−８−ヒドロキシ
−フエナントレンは薄層クロマトグラフイーによ
り均一な化合物として固体に戻つた。 螢光：（MeOH：λnax，nm）：励起：261、302、
318、329、358、377 放出：386、402 収量：0.714ｇ（75％） 例 ５： ニトロ基の還元による１−カルボキシ−３，４
−メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナン
トレンの製造 アリストロキン酸I5ｇを１％の炭酸ナトリウム
水溶液1500mlに溶かしかつ引続き内容５のフラ
スコに濾過する。該澄明な塩溶液に市販の多硫化
アンモニウム溶液1500mlを添加する。反応混合物
を２時間室温（排気１）で撹拌しかつ一夜密閉し
て保つ。引続き脱塩水1500mlを添加しかつ撹拌下
に濃塩酸約550mlを滴加して反応混合物を酸性化
する。その際生じる沈澱生成物を濾別し、水で後
洗浄する。水相を酢酸エチル1500mlで抽出する。
該酢酸エチル相を沈澱生成物を振出するために使
用し、引続き酢酸エチル各1500mlを用いて２回撹
拌を繰返えす。有機相を合し、水各500mlで２回
洗浄する。引続き酢酸エチル溶液を２％の水酸化
ナトリウム水溶液各750mlで４回抽出する。有機
相を除去し、アルカリ性水溶液を濃塩酸を用いて
PH４〜３に調整し、次いで再び酢酸エチル各1000
mlで４回振出する。合した有機相を水各750mlで
３回洗浄する。洗浄した有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、引続き濾温後真空中で乾燥させる
（浴温度約30℃）。 収量：3.1ｇ 融点：285℃（分解） 精製するために物質を酢酸エチルから再結晶す
る。 例 ６ ３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−フ
エナントレン−１−カルボン酸の製造 １＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−ブロミド ２＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−シアニド ３＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−カルボン酸化合物３の特
徴 収率：55％；融点：284−287℃（DMF） C15H14O5 計算値C69.67，H4.55 （310.31） 実測値C67.80，H4.77 IR（KBr）：ν＝3370，3182（OH），1642（Ｃ＝
０），1591cm-1（Ｃ＝Carpn），1H−NMR
（CDCl3／TMS：δ＝1.53（ｔ，3H，CH2CＨ
３），4.30（ｑ，2H，ＣＨ 2CH3），6.46（ｓ，2H，
OCH2O），7.24，7.62，8.07，8.28，8.66，（3d，
2m，6Harpn），MS＝ｍ／ｚ＝310（Ｍ＋，14
％），309（M+，−１，66％），291（M+，＋１，−
18，100％）。
38％を500mcg／Kgで64％に上昇させる。更に用
量を５mg／Kgに上昇させると刺激の僅かな軽減を
惹起する。マクロフアージ活性化は選択した用量
範囲で直線的な経過を示さない。 マクロフアージを採取する直前に一回腹腔内に
適用した試験グループは、観察された効果が恒温
保持時間後にのみ生じることを実証した。該所見
は物質が、生体内でマクロフアージ中の貧食作用
上昇に関与する機構を惹起することを暗示する。 このことは次の効果を示唆する： １ 膜移入率（Membraninteralisierungs−
rate）の刺激 ２ Fc−受容体密度の上昇及び／又は ３ C3b−受容体の可動性の上昇 本発明によるその他の化合物もこれに匹適する
薬理学的作用を示す。作用はその他の薬理学的モ
デル及び臨床的に確認することができた。 次に本発明による化合物の製造を実施例につき
詳説する。 例１：１−カルボキシ−３，４−メチレンジオキ
シ−2′−メトキシ−スチルベンの製造 (a) ６−ブロムピペロニルブロミドの製法 化学薬品：ピペロニルアルコール〔EGAケミ
−（EGA−Chemie）又はアルドリ
ツヒ（Aldrich）〕＝120ｇ酢酸120ml
中の臭素48ml酢酸240ml 滴下ロート、乾燥管及び内部温度計を具備した
３首フラスコ中に酢酸中のピペロニルアルコール
を前以つて装入しかつ氷浴で冷却する。該溶液に
撹拌下に酢酸に溶かした臭素を温度が15〜25℃の
間に留まる様にゆつくり滴加する。反応混合物を
一夜放置し、かつ沈澱した結晶を吸引濾過し、水
で洗浄しかつメタノールから再結晶させる。 融点：92〜93℃ 収量：174ｇ、75％ (b) トリフエニルホスホニウム塩の製法 化学薬品：６−ブロムピペロニルブロミド
294ｇ トリフエニルホスフイン 262ｇ トルエン 還流冷却器及びKPG撹拌機を具備した内容３
の３首フラスコに６−ブロムピペロニルブロミ
ド及びトリフエニルホスフインを前依つて装入し
かつ無水トルエン中で撹拌下に溶解する。反応混
合物を撹拌下に２時間加熱しかつ24時間室温で撹
拌する。生じたトリフエニルホスホニウム塩を吸
引濾過し、少量のトルエンで洗浄しかつ乾燥器中
で乾燥する。 収量：500ｇ、95％ スチルベン誘導体の製法 化学薬品：リチウム（針金） メタノール（無水） トリフエニルホスホニウム塩 ｏ−アニスアルデヒド ジメチルホルムアミド（無水） 反応指針： 小さく切つたリチウム（0.98ｇ、0.14ｇ原子）
を窒素下に前以つて装入した無水メタノール（30
ml）に添加する。反応終了後該溶液を2.5時間以
内に、無水ジメチルホルムアミド（200ml）に溶
かしたトリフエニルホスホニウム塩（76.96ｇ、
0.14モル）及びｏ−アニスアルデヒド（17.68ｇ、
0.13モル）から成る90℃で撹拌した溶液に滴加す
る。反応溶液を更に１時間90℃で撹拌する。室温
に冷却した後、反応混合物を水（700ml）に注入
しかつ沈澱物を濾別しかつ乾燥する。 乾燥した生成物をソツクスレー浸出器中で石油
エーテルを用いて（30〜50℃）、ケース中の残渣
がもはやスチルベンを含有しなくなるまで、抽出
する（DC；珪酸ゲル；CH2Cl2）。石油エーテル
を真空下に濃縮しかつ残渣（64.82ｇ混合物）を
エタノールから再結晶する（これによつて大部分
の不純物又は反応しなかつた生成分が分離され
る）。生じた沈澱物（31.13ｇ）をエーテル（300
ml）に懸濁しかつ２時間煮沸する（＝シス−及び
トランス混合物の分離）。冷冷却後固体を濾別し
かつ乾燥する。 収量：23.87ｇ（52％） 純粋なシス化合物−DC、NMRによつ
て試験した 融点：112℃ (d) １−シアノ−３，４−メチレンジオキシ−
2′−メトキシ−スチルベンの製造 化学薬品：シアン化第二銅（） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 前以つて乾燥した臭化スチルベン（３ｇ）、シ
アン化第二銅（）（４ｇ）及びジメチルホルム
アミド（30ml）から成る混合物を８〜12時間還流
下に、臭化物がDC〔ジクロルメタン−石油エーテ
ル（１：２）〕でもはや検出されなくなるまで、
煮沸する。冷却後反応混合物を塩化鉄（）（４
ｇ）、HCl（１ml）及び水（10ml）の溶液に入れか
つ反応混合物を20分間70℃に保つ（発生HCNを
排出）。その後冷却した反応混合物をクロロホル
ム（５×40ml）で抽出し、水（２×20ml）で洗浄
しかつ塩化カルシウム上で乾燥させる。溶剤を除
去した後残渣をエタノールから再結晶する。 収量：2.0ｇ（70％） (e) ニトリルを最終生成物に加水分解 化学薬品：式によるスチルベン酸ニトリル NaOH スチルベン酸ニトリル（１ｇ）を
加熱下にできる限り少量のエタノー
ル（30〜50ml）に溶かし、水酸化ナ
トリウム溶液（H2O15ml中10ｇ）
を加える。反応混合物を強力な還流
下に、DC（エーテル）がもはやシア
ン化を検出しなくなるまで（18〜20
時間）煮沸する。エタノールを真空
下に蒸留し残渣に水（50〜100ml）
を添加する。水相をエーテル（２×
30ml）で抽出し、6NのHClで中和
する。生じる薄片状の沈澱物は大抵
は溶液中にコロイドとして留まる。
溶液を短時間加熱し、24時間放置す
る。 凝固した沈澱物を吸引濾過し、エ
タノールから再結晶させる。 収量：0.53ｇ（50％） 例 ２： 臭化スチルベンをスチルベン酸に変えることに
よる１−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ
−2′−メトキシ−スチルベンの製造 化学薬品：式による臭化スチルベン
17.44ｇ（0.05モル） ｎ−BuLi（1.55モル）
40ml（0.061モル） エーテル 180ml 臭化スチルベンを無水エーテルに溶解しかつ窒
素下に−72℃に冷却する。該反応溶液に注意深く
ｎ−BuLiを注入しかつ添加後１時間以内に室温
に加熱する。次いで直ちに溶液を固体CO2上に置
き、一夜反応させる。水を添加しかつ相を分離し
た後、水相をエーテル（２×100ml）で抽出する。
合した水相を氷浴中で冷却しかつ濃HClで酸性化
する。生じる沈澱物を吸引濾過しかつ多量の水で
洗浄して中性にする。 水と共に２〜３回煮沸した後（ｕ−BuLiに由
来する酪酸を除去するため）に粗生成物を
EtOH／H2Oから再結晶する。 収量：9.16ｇ（58.7％） 融点：199.5℃ 相応する臭化スチルベンは例１工程ａ〜ｃによ
り得られる。 例 ３： １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシ−フエナントレンの製造 (a) スチルベン誘導体の相応するフエナントレン
誘導体への光化学的変換 化学薬品：臭化スチルベン（シス−化合物） １，２，３，４−テトラヒドロ−９
−フルオレノン シクロヘキサン 沃素 シス−臭化スチルベン（3.3ｇ、0.01モル）を
無水１，２，３，４−チトラヒドロ−９−フルオ
レノン（100ml）に溶かす。該溶液を無水シクロ
ヘキサン（1200ml）で希釈し、沃素（1.7ｇ）を
加える。溶液を窒素導入下にTQ150型の冷却管
〔ハナウ（Hanau）〕を有する実験用浸漬ランプ
（Labortauch lampe）で12〜14日間照射する。
反応はDC（CH2Cl2／PE30〜50℃１：２）で調整
する。過剰の沃素を除去するために有機相をチオ
硫酸塩水溶液（３×300ml）で振出する。MgSO4
上で乾燥後有機相を回転蒸発させる。粗生成物を
60〜90℃で石油エーテルから再結晶する。 収量：1.55ｇ（理論値の47％） (b) 臭化フエナントレンからの１−シアノ−３，
４−メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナ
ントレンの製造 臭化フエナントレンをニトリルに変える 化学薬品：式による臭化フエナントレン シアン化第二銅（） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 前以つて乾燥した臭化フエナントレン（３ｇ）、
シアン化第二銅（）（４ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（30ml）から成る混合物を、臭化物が
DC〔ジクロルメタン／石油エーテル（１：２）〕
で検出されなくなるまで、８〜12時間還流下に煮
沸する。冷却後反応混合物を塩化鉄（）（４
ｇ）、HCl（１ml）及び水（10ml）の溶液に添加し
かつ反応混合物を70℃に20分間保つ（排出：
HCN発生）。その後冷却した反応混合物をクロロ
ホルム（５×40ml）で抽出し、水（２×20ml）で
洗浄しかつ塩化カルシウム上で乾燥する。溶剤を
除去した後残渣をエタノールから再結晶させる。 収量：2.0ｇ（70％） 融点：215℃ (c) フエナントレン酸ニトリルをフエナントレン
酸に加水分解 化学薬品：式によるフエナントレン酸ニトリル NaOH フエナントレン酸ニトリル（１
ｇ）を可能な限り少量のエタノール
（30〜50ml）に加熱下に溶かし、水
酸化ナトリウム溶液を加える
（H2O15ml中10ｇ）。反応混合物を
強力な還流下に、DC（エーテル）が
シアン化物をもはや検出しなくなる
まで（18〜20時間）煮沸する。エタ
ノールを真空下に蒸留しかつ残渣に
水（50〜100ml）を添加する。水相
をエーテル（２×30ml）で抽出し、
6N HClで中和する。生じる薄片状
の沈澱物は大抵は溶液中でコロイド
として留まる。溶液を短時間加熱し
かつ24時間放置する。 凝固した沈澱物を吸引濾過しかつ
エタノールから再結晶させる。 収量：0.53ｇ（50％） 例 ４： １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−ヒドロキシ−フエナントレンの製造 １−カルボキシ−３，４−メチレンジオキシ−
８−メトキシ−フエナントレン1.0ｇを塩酸ピリ
ジン2.0ｇと一緒に油浴中で170℃で溶融させかつ
窒素ガス処理下に１時間該温度に保つた。冷却後
凝固した物質を５％のHCl10に取りかつクロロ
ホルム各10で３回抽出した。抽出物を合し、水
で洗浄して中和しかつ濾過してシラン化した濾紙
〔ワツトマン（Whatman）1PS〕上で乾燥させ
た。回転蒸発器で30℃で溶剤を蒸発した後、出発
物質及び加水分解物から成る混合物を、メタノー
ル2.5及び濃H2SO40.1から成る混合物を用い
て３時間還流下に蒸留することによつて、エステ
ル化して分離した。次いで水10に注入しかつ水
性／メタノール相をジイソプロピルエーテル各10
で３回振出した。数回水で洗浄した後、有機溶
剤をNaOH10で抽出し、その際８−メトキシ
化合物のメチルエステルは有機相に留まりかつ８
−ヒドロキシ化合物は同時にエステル加水分解し
て水相へ移つた。新しいジイソプロピルエーテル
で洗浄した後、アルカリ性相を酸性化しかつクロ
ロホルムで数回振出し相分離紙
（Phasentrennpapier）ワツトマン1PS上で乾燥さ
せ、溶剤を回転蒸発器で蒸発する。１−カルボキ
シ−３，４−メチレンジオキシ−８−ヒドロキシ
−フエナントレンは薄層クロマトグラフイーによ
り均一な化合物として固体に戻つた。 螢光：（MeOH：λnax，nm）：励起：261、302、
318、329、358、377 放出：386、402 収量：0.714ｇ（75％） 例 ５： ニトロ基の還元による１−カルボキシ−３，４
−メチレンジオキシ−８−メトキシ−フエナン
トレンの製造 アリストロキン酸I5ｇを１％の炭酸ナトリウム
水溶液1500mlに溶かしかつ引続き内容５のフラ
スコに濾過する。該澄明な塩溶液に市販の多硫化
アンモニウム溶液1500mlを添加する。反応混合物
を２時間室温（排気１）で撹拌しかつ一夜密閉し
て保つ。引続き脱塩水1500mlを添加しかつ撹拌下
に濃塩酸約550mlを滴加して反応混合物を酸性化
する。その際生じる沈澱生成物を濾別し、水で後
洗浄する。水相を酢酸エチル1500mlで抽出する。
該酢酸エチル相を沈澱生成物を振出するために使
用し、引続き酢酸エチル各1500mlを用いて２回撹
拌を繰返えす。有機相を合し、水各500mlで２回
洗浄する。引続き酢酸エチル溶液を２％の水酸化
ナトリウム水溶液各750mlで４回抽出する。有機
相を除去し、アルカリ性水溶液を濃塩酸を用いて
PH４〜３に調整し、次いで再び酢酸エチル各1000
mlで４回振出する。合した有機相を水各750mlで
３回洗浄する。洗浄した有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、引続き濾温後真空中で乾燥させる
（浴温度約30℃）。 収量：3.1ｇ 融点：285℃（分解） 精製するために物質を酢酸エチルから再結晶す
る。 例 ６ ３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−フ
エナントレン−１−カルボン酸の製造 １＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−ブロミド ２＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−シアニド ３＝３，４−メチレンジオキシ−８−エトキシ−
フエナントレン−１−カルボン酸化合物３の特
徴 収率：55％；融点：284−287℃（DMF） C15H14O5 計算値C69.67，H4.55 （310.31） 実測値C67.80，H4.77 IR（KBr）：ν＝3370，3182（OH），1642（Ｃ＝
０），1591cm-1（Ｃ＝Carpn），1H−NMR
（CDCl3／TMS：δ＝1.53（ｔ，3H，CH2CＨ
３），4.30（ｑ，2H，ＣＨ 2CH3），6.46（ｓ，2H，
OCH2O），7.24，7.62，8.07，8.28，8.66，（3d，
2m，6Harpn），MS＝ｍ／ｚ＝310（Ｍ＋，14
％），309（M+，−１，66％），291（M+，＋１，−
18，100％）。
第１ａ図は１−カルボキシ−３，４−メチレン
−ジオキシ−８−メトキシフエナントレン３×
20mcg／Kgの腹腔内適用による３日後のMPH刺
激作用を細胞300個の分配で示す図、第１ｂ図は
貧食された赤血球の分配を示す図であり、第２ａ
図は、３×500mcg／Kg（腹腔内）適用の際の細
胞300個の分配を示す図、第２ｂ図は貧食された
赤血球の分配を示す図、第３ａ図は３×５mg／Kg
（腹腔内）適用の際の細胞300個の分配を示す図、
第３ｂ図はその際の貧食された赤血球の分配を示
す図、第４図は、20mcg／Kg、500mcg／Kg及び
５mg／Kgの適用後の第４等級以上の赤血球の累積
％と用量との関係を示す図である。
−ジオキシ−８−メトキシフエナントレン３×
20mcg／Kgの腹腔内適用による３日後のMPH刺
激作用を細胞300個の分配で示す図、第１ｂ図は
貧食された赤血球の分配を示す図であり、第２ａ
図は、３×500mcg／Kg（腹腔内）適用の際の細
胞300個の分配を示す図、第２ｂ図は貧食された
赤血球の分配を示す図、第３ａ図は３×５mg／Kg
（腹腔内）適用の際の細胞300個の分配を示す図、
第３ｂ図はその際の貧食された赤血球の分配を示
す図、第４図は、20mcg／Kg、500mcg／Kg及び
５mg／Kgの適用後の第４等級以上の赤血球の累積
％と用量との関係を示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ又はエトキシ
を表わす］の化合物及びその製薬学的に認容性の
塩。 ２ 一般式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ、メトキシ又
はエトキシを表わす］の化合物及びその製薬学的
に認容性の塩を製造するに当たり、式： の６−ブロムピペロニルブロミドを無水溶剤中で
トリフエニルホスフインと反応させて式： のホスホニウム塩にし、この化合物を強塩基の存
在でベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズア
ルデヒド又はオルト−エトキシベンズアルデヒド
と反応させて式： ［式中R1はＨ、OCH3又はOC2H5を表わす］の
スチルベンにし、このスチルベンブロミドをUV
照射により式： のフエナントレン誘導体の変えかつこの化合物を
金属シアン化物を用いて極性中性溶剤中で相応す
るニトリルに変えかつ該ニトリルを加水分解によ
り式（）の酸に変え、所望の場合には、R1が
OCH3基を表わす式（）の化合物をエーテル脱
離によりR1がヒドロキシルを表わす化合物に変
えることを特徴とする、メチレンジオキシフエナ
ントレン誘導体の製法。 ３ 一般式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ、メトキシ又
はエトキシを表わす］の化合物及びこの製薬学的
に認容性の塩を製造するに当たり、式： の６−ブロムピペロニルブロミドを無水溶剤中で
トリフエニルホスフインと反応させて式： のホスホニウム塩にし、この化合物を強塩基の存
在でベンズアルデヒド、ｏ−メトキシベンズアル
デヒド又はｏ−エトキシベンズアルデヒドと反応
させて式： ［式中R1はＨ、OCH3又はOC2H5を表わす］の
スチルベンにし、このスチルベンブロミドをUV
照射により式： のフエナントレン誘導体に変えかつこの化合物を
ｎ−ブチルリチウム及び二酸化炭素を用いて式
（）の酸に変え、所望の場合には、R1がOCH3
基を表わす式（）の化合物をエーテル脱離によ
りR1がヒドロキシルを表わす化合物に変えるこ
とを特徴とする、メチレンジオキシフエナントレ
ン誘導体の製法。 ４ 一般式（）： ［式中R1はＨ原子、ヒドロキシ、メトキシ又
はエトキシを表わす］の化合物及びこの製薬学的
に認容性の塩を製造するに当たり、式： ［式中、R1はＨ又はOCH3を表わす］のニトロ
化合物を多硫化物を用いて脱硝して、式（）の
化合物にし、R1がOCH3を表わす場合には、所望
によりエーテル分離によつてOH基に変えること
を特徴とする、メチレンジオキシフエナントレン
誘導体の製法 ５ 一般式（）： ［式中R1は水素、ヒドロキシ、メトキシ又は
エトキシを表わす］の化合物少なくとも１種類又
は製薬的に認容性のこの塩を含有する感染症予防
−治療剤。
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