KR880000179B1 - 메틸렌디옥시페난트렌 및 스틸벤유도체의 제조방법 - Google Patents

메틸렌디옥시페난트렌 및 스틸벤유도체의 제조방법 Download PDF

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독토르 마다우스 게젤샤프트 미트 베쉬랭크 테르 하우프퉁 운트 콤파니
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Abstract

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Description

메틸렌디옥시페난트렌 및 스틸벤유도체의 제조방법
제1(a)도 및 제1(b)도는 3×20 mcg/ml 를 복강내에 투여했을 때 산출된 결과를 보여주는 것으로, 제1(a)도는 300세포가 분류등급 1내지 12로 분포한것을 퍼센트로 나타낸 것이며, 제1(b)도는 식장용된 적혈구가 분류등급 제1내지 12도에 분포된 것을 퍼센트로 보여준 것이다.
제2(a)도 및 제2(b)도는 3×500 mcg/ml 를 복강내에 투여했을때 산출된 대응하는 결과를 보여주는 것이다.
재3(a)도 및 제3(b)도는 3×5 mg/㎏ 을 복강내에 투여했을때 산출된 대응하는 결과를 보여주는 것이다.
제4도는 20 mcg/㎏, 500 mcg/kg 및 5 mg/㎏ 을 복강내에 투여한후 4번째 분류등급 및 그 이상의 적혈구의 퍼센드합의 투여용량에 대한 의존도를 보여준것으로 평균값 주위의 ±SEM은 파선으로 나타냈다.
본 발명은 신규의 메틸렌디옥시페난트렌 및 스틸벤유도체, 이것의 제조방법및 이것을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
전염병의 에방및 치료를 위한 면역-자극제로서 하기식(Ⅱ)의 아리스톨산이 사용된다고 공지되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R'1은 수소원자 또는 메톡시 라디칼이다.
상기 화합물은 식작용-증가 및 항비루스성 작용이 뚜렷하며, 일반 전염병의 치료 성공율을 증가시켜준다. 또한 상기 화합물은 화농 및 궤양의 치료에 사용된다.
그러나, 높은 용량 준위의 약물학적 연구에 있어서, 래트(rat)에서 소낭의 세포 변성이 최근 확인되어 치료 목적에 유용한 활성물질의 투여시 어떤 제한이 필요하게 되었다.
그러나, 본 발명가들은 래트의 높은 용량준위(10 mg/㎏) (사람의 치료에 유용한 비교적 높은 용량 10 ug/kg에 대응)에서도 하기식(I)의 화합물은 인 상피 과형성의 해부학적 및 조직학적 징후등을 산출하지 않으며, 심지어 변이유발결과도 나타나지 않는다는 것을 알게 되었다.
Figure kpo00003
상기식에서
R1은수소원자, 메톡시라디칼 또는 에톡시라디칼이며,
R2및 R3는 모두 수소원자이거나, R1이 수소원자, 히드록실기 또는 에톡시라디칼인 경우 방향족 탄소-탄소 결합을 나타낸다.
결과적으로, 상기식(I)의 화합물은 식작용-증가및 항비루성작용이명백하므로전염병 예방및 치료에 매우 적합하다.
상기 화합물중에서, 1-카르복시-3,4-메틸렌디옥시-8-메톡시페난트렌은 90 mg/kg 의 투여용량에서 토끼에서의 돈좌성으로 작용하여, 60 mg/kg의 투여용량에서 쥐(mouse)에서의 이식-억제성으로 작용한다고 공지되어 있다.(J.Nat Products, 46, 507 > et>seq./1983참조). 이러한 화합물의 면역-자극 작용은 시사된바가 없다.
상기식(I)의 화합물은 무수 용매중에서 하기식(Ⅲ)의 6-브로모피페로닐 브로마이드를 트리페닐포스핀과 반응시켜 하기식(Ⅵ)의 포스포늄염을 얻은후, 하기식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하에서 벤즈알데히드, O-메톡시벤즈알데히드 또는 O-에톡시벤즈알데히드와 반응시켜 하기식(V)의 스틸벤을 얻고, 그 스틸벤브로마이드를 극성 반양성자성 용매(특히 디메틸포름아미드)에서 금속 시아나이드(특히, 구리 시아나이드)를 사용하여 대응하는 니트릴로 전환시키고 그 니트릴을 가수분해에 의해 상기식(I)의 산으로 전환시키거나, 전술의 스텔벤브로마이드를 N-부틸 리튬 및 이산화탄소로 상기식(I)의 산으로 전환시키거나, 전술의 스텔벤브로마이드를 자외선조사에 의해 하기식(Ⅵ)의 페난트렌유도체로 전환시키고 결과의 화화물을 금속 시아나이드 또는 N-부틸리튬 및 탄산으로 전술된 방법에 따라 상기식(I)의 화합물을 R1이 히드록실기인 화합물로 에테르-분열에 의해 전환시키거나, 혹은 하기식(Ⅱ)의 니트로 화합물을 폴리설피드로 탈질소화하여 상기식(I)의 산으로 전환시키고, 필요에 따라 R1이 메톡시 라디칼인 상기식(I)의 화합물을 얻고, 필요에 따라 R1이 메톡시라디칼일때, 그 메톡시라디칼을 에테르 분열에 의해 히드록실기로 전환시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1은 수소원자, 메톡시라디칼 또는 에톡시라디칼이며,
R'1는 수소원자 또는 메톡시라디칼이다.
전술된 6-브로모-피페로닐 브로마이드를 제조하기 위해, 피페로닐 알콜은 저급알킬카르복실산(바람직하게는 아세트산)에서 브롬화된다.
포스포늄염의 제조에 있어서 무수용매로서 벤젠 또는 알킬벤젠, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌등이 사용된다.
포스포늄염의 축합반응에 있어서, 강염기로서 알칼리금속 알콜레이트, 바람직하게는 리튬 메틸레이트등이 사용된다. 산출된 결과의 스틸벤은 85%의 Z-형 및 15%의 E-형으로 존재한다. 이러한 2개의 이성질체는 디에틸에테르로의 처리에 의해 분해되는데, 트란스-화합물은 디에틸에테르속으로 통과하는 반면, 바라는 바의 시스-화합물은 용해되지 않은채 남아 있다.
스텔벤브로마이드의 자외선 조사에 있어서, 이러한 작업은 예를 들면 무수 테트라하이드로푸란 및 무수시클로헥산의 용매 혼합물(예를 들면, 혼합물의 비는 1: 12이다)에서 요오드의 첨가 및 질소의 주입하에서 실시된다.
탈질소화에 있어서, 폴리설피드로서 약 알칼리 수용액에서 암모늄 폴리설피드를 사용하는 것이 바람직하다.
8-메톡시페난트렌 및 8-에톡시페난트렌 화합물(R2및 R3는 함께 방향족 탄소-탄소 결합을 형성하며, R1은 메톡시 또는 에톡시라디칼이다)은 에테르 분열에 의해, 예를들면 피리딘 하이드로클로라이드로의 가수분해에 의해 대응하는 8-히드록시 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전염에 대해 방어하는 방어력을 증가시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 백혈구의 식작용을 크게 활성화한다.
그러므로 본 발명에 따른 화합물은 일반적인 전염병(예를들면 미코박테리아 또는 페염구균에 의한 전염병)의 치료에, 또한 국부전염병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 코르티코스테로이드 또는 시토스테틱스의 사용후 식작용의 강하가 유발될때 사용할 수 있다. 본 발명에 화합물의 사용에 의해, 식작용 강화는 다시 정상으로 된다. 더우기, 본 발명 화합물은 항비루스성 활성이 존재함을 또한 본 발명자는 알게 되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적 허용단체와 함께 적어도 하나의 상기식(I)의 화합물 또는 상기식(I)의 적어도 하나의 약학적 허용 염을 함유한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그중에서도 대식세포-활성 작용면에서 조사될 것이다. 파라미터로서 쥐의 복강에 단핵세포 및 대식세포의 자극을 사용한다.
단핵세포가 복강으로 이동하는 화학주성이동의 증가, 식작용의 능력증가및 단핵세포의 대식세포로의 분화의 증가를 보기 위하여 테스트 물질을 복강내에 투여하는 것이 바람직하다.
시간 경과를 필요로 하는 것은 자극 처리이다. 그러므로, 식작용활성의 테스트는 본 발명에 따른 쥐를 3일동안 예비-처리한후 종래 약물학적 모델로서 취급한다. 어떤 테스트 그룹에 있어서는 소정기간의 항온 배양 후 단지 자극만이 발생했다는 것을 보여주기 위하여 테스트 물질의 투여직후 복강내세포의 개체군을 제거한다.
테스트 물질
테스트 물질은 0.5 mg/ml의 농도로 물에 용해하고, 필요에 따라 희석한다.
염화 암모늄-트리스 완충용액
염화암모늄 8.3g/l
트리스(트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄) 4.119/200ml(pH=7.65)
혼합 : 1부의 트리스+9부의 염화 암모늄, 2n의 염산으로 pH 를 7.2로 조절
PBS/BSA
Figure kpo00005
+0.2g BSA(소의 혈청 알부민 : Sigma Bo. A-9647)/100ml의 PBS
DMEM
페놀 레드없이 L-글루타민으로 둘벡코-변형된 이글 배지(Gibco Cat. No 041-1885)+5% FCS 또는 상기 둘벡코-변형 이글 배지 +5% FCS + 0.2% 헤파린
FCS
태아 장딴지 혈청(Gibco Cat. No. 011-6290)
>메이-그륀발드 용액
변형됨(Merck Cat. No. 1424)
>양의 혈액
No. 5, 1984년 8월 30일, MPI. Freiburg
> 항 혈청
토끼 제308번으로부터의 항-양 적혈구 혈청, IKA 468/6-11일 ; 1978년 7월 18일, MPI, Freiburg
실험동물
18주령의 암컷 잡종 쥐(Baib/c ×C57B16)FI 에 대해 조사한다. 실험의 시작에 앞서, 상기 동물을 5일동안 실험실조건에 적응시킨다. 상기 동물에게 쥐 및 래트용의 펠릿화 표준사료를 주입하고 임의의 물을 준다.상기 동물을 3개의 대식세포 자극능력을 위해 티오글리콜레이트 표준물질로 테스트하면 우수한 양성 반응을 볼 수 있다.
투여및 투여 용량
하기 용량으로 수용액(0.5 mg/ml)에서 상기 물질을 투여한다 :
복강내투여 : 20 mcg/kg
500 mcg/kg
5 mg/kg
상기 여러 용량의 투여를 위해 각 용액을 0.4 ml가 되게 하기와 같이 회석한다 :
20 mcg/kg 1 mcg/ml
500 mcg/kg 25 mcg/ml
5 mcg/kg 250 mcg/ml
투여 스케쥴
1그룹=5마리의 쥐
예비처리 : a) 3일 연속해서 3번 투여하고, 4일째에 대식세포 수취
b) 대식세포 수취 투여
대식식포 현탁 및 식작용
테스트 원리
면역학적-활성 물질의 투여후, 대식세포는 실험동물중에서 자극되고, 단핵세포는 분해되어 대식세포로 유발된다. 유리된후에도 분해되고, 자극된 대식세포는 양 적혈구의 경우에 있어서, 적합한 항체로 읍소닌된 항원구조로 실험실내에서 식작용을 할 수 있다. 식작용된 적혈구는 현미경적으로 인지될 수 있다.
실시
적합한 예비처리후, 경부 추골 파쇄에 의해 쥐를 죽인다. 그 복막을 꺼내어 4ml의 DMEM(5%의 태아 장딴지 혈청, 0.2%의 헤파린)을 복강내에 투여한다. 약30초의 마사지후, 3ml의 세포 현탁액을 주사기로 이동시켜 얼음 배스(0℃)의 폴리프로필렌 테스트 듀브에 주입한다. 각 테스트 그룹으로부터, 한마리의 쥐는 삼출물중에서 세포농도를 결정하기 위해 사용되어 약 4×105세포/ml의 농도로 조정되었다.
고착성 대식세포의유리
대식세포및 단핵세포를 덮개있는 유리상에서 항은 배양시킴으로써 유리된 세포 개체군으로부터 선별하는데, 대식세포및 단핵세포는 고착성을 띠게되고 다른 세포들은 고착성을 띠지 않는다.
24개의 컵(폴리스티렌, Costar에서 제조)을 구비한 조직배양 접시들을 둥근 덮개 있는 유리 접시에 놓은 후 0.25ml DMEM(5%의 태아 혈청과 함께)으로 덮는다. 세포의 균일한 분포를 위하여, 상기 접시들을 교반기에 놓은후 교반(약200 rpm, 2분)하면서 각 배치속으로 0.25ml의 세포 현탁액을 피펫화한다. 그후, 조직배양접시들을 항온 배양 캐비넷에서 8% 이산화탄소와 함께 37℃에서 1시간동안 항온 배양시킨다. 항온 배양후, 비-고착성 세포들을 썩숀(suction)한후 0.25ml 의 DMEM(±5% 태아 장딴지 혈청)으로 2번 세척한다.
양적혈구의 옵소닝
1ml의 양의 혈액을 4ml의 PBS/BSA 로 2번 세척한다(원심분리, 약 500g 에서 10분간). 세척된 혈액을 PBS/BSA로 1:50으로 희석한다. 양 적혈구에 대한 항 혈청을 PBS/BSA로 1 : 200으로 희석한다. 희석된 양의 혈액및 희석된 항혈청을 1:1로 혼합하고 부드럽게 교반(약 80 r.p.m)하면서 1.5시간동안 항온 배양 시킨다.
식작용
고착성 대식세포를 지닌 조직 배양 접시의 각 컵속에 덮개있는 유리병에서 0.5ml의 옵소닌 적혈구 현탁액을 피벳화한다. 접시들을 8%의 이산화탄소와 함께 37℃에서 20분동안 항온배양시킨다. 그후, 과량의 적혈구들을 썩숀해내고 덮개있는 밀폐된 유리를 DMEM(0.5% FCS)로 2번 세척한다.
각 경우에 있어서 비-식작용화 적혈구의 용해를 위하여 1ml의 염화 암모늄-트리스 완충용액으로 처리한다(3.75분이 적합하다). 완충용액의 썩숀후, 밀폐된 유리를 PBS/BSA로 2번 세척한다.
식작용 포시(칼라기술)
식작용후, 거대세포들은 메이 구륀발트-짐사의 조합방법을 사용한 팝펜화임 방법에 따라 칼라화한다. 칼라화는 조직배양접시의 컵속에서 하기 방법에 의해 실시된다 : 즉, 메이-구륀발드용액을 5분동안 농축시키고, 85%의 무기인산으로 7.0의 pH로 조절된 증류수로 3분동안 2배로 흡입시키고, 1 : 40 으로 희석된 짐사 용액으로 9분동안 썩숀시킨후, 사용전에 여과하고, 세척병으로부터 증류수로 후 세정한후 썩숀한다.
칼라화후, 세포핵은 적색-보라색이며, 세포질은 푸른색이 된다. 식작용된 적혈구는 옅은 핑크색이다. 공기-건조후, 현미경표본을 "Eukitt"를 지닌 현미경 슬라이드상에 안전하게 놓는다(3개의 표본/쥐)
현미경 평가
쥐의 3개의 현미경 표본 중에서, 2개를 선택한다. 1000배로 확대하고 오일 침지하여 제스(Zeiss)현미경을 사용한다. 2개의 표본으로부터의 결과가 분명하지 않은경우 3번째 표본을 사용한다. 식작용 활성에 따라 표본당 300개의 세포들을 계수한후 적혈구/대식세포의 증가수에 따라 분류한다.
Figure kpo00006
계산의 편리를 위해 적혈구/대식세포의 비가 11이상인 분류등급 제12번의 분포중에서 적혈구/대식세포의 비가 12인것이 가장 우세하다고 가정한다. 분류등급 제12번의 대식세포는 비교적 거의 나타나지 않았다.
데이타 표본및 그래프 제작
현미경 표본의 계수는 상기 분류된것중 따로따로 선별한 특수사용용 프로그램을 지닌 WANG LVP2200 계산 장치에서 실시한다. 각 데이타의 평균은 프로그램 "NPL"로 그래프를 표시화는 프로그램 "MA 1"으로 이루어진다.
자극효과는 각 테스트 물질 및 각 용량에 대해 하기와 같이 2 방식에 의해 설명된다.
1. 대식세포를 분류 등급(적혈구/대식세포)으로 나누어 %로 표시한다(300 세포를 100%로 표시). 따라서, 대식세포의 수는 어떠한 적혈구를 식작용하지 않는 것을 그래프로 표시한다.
2. 식작용된 적혈구(적혈구/대식세포의 수 ×분류 등급 하나에 있어서의 대식세포의 수)를 분류등급으로 나누어 %로 표시하는데, 식작용된 적혈구의 총 수를 100%로 나타낸다. 어떠한 적혈구도 식작용하지 않은 대식세포의 수는 무시하였다.
파라미터
대식세포당 식작용된 적혈구의 수(=분류등급)로서 표시되었을때, 대식세포 자극의 파라미터로서 식작용활성의 증가를 취했다. 자극은 적혈구를 거의 식작용하지 않았거나 전혀 식작용하지 않은 대식세포의 감소에 의해, 또한 수 개의 적혈구를 지닌 대식세포의 증가에 의해서 나타난다.
결과
1-카르복시-3,4-메틸렌디옥시-8-미특시페난트렌을 복강내에 투여했을때 상기 화합물에 의한 대식세포의 자극은 수반된 도면에서 보여준 바와 같으며, 그 실질적인 숫자상의 결과는 하기표에 기록되어 있는데, 대식세포의 자극은 3일후에 산출된 것이다(X±SEM).
(제1(a)도및 제1(b)도, 제2(a)도 및 제2(b)도 및 제3(a)도 및 제3(b)도를 참조)
[표 1a]
Figure kpo00007
[표 1b]
Figure kpo00008
[표 2a]
Figure kpo00009
[표 2b]
Figure kpo00010
[표 3a]
Figure kpo00011
[표 3b]
Figure kpo00012
자극효과의 투여용량 의존도
생리학적 염화 나트륨 용액의 경구 또는 복강내 투여후, 대조 그룹은 복강내투여 그 자체가 약학 대식세포활성, 즉 식작용된 2개의 적혈구를 지닌 대식세포의 높은 분율을 초래한다는 것을 보여준다.
결과적으로 2개이상의 적혈구를 지닌 대식세포의 증가는 물질효과가 있는것으로 해석된다. 따라서, 4번째 분류등급 이상(3또는 그 이상의 적혈구를 지닌 대식세포)의 적혈구의 퍼센트합은 용량과 상관관계를 맺고 있다(제4도 참조).
하기표 4는 복강내 투여후 대식세포 자극의 용량 의존도를 보여주는 것으로, x는 용량(mcg/kg)이며, y는 식작용된 적혈구이며, SE는 평균의 표준 오차이다.
Figure kpo00013
이러한 물질은 20 mcg/kg 에서 38%의 대식세포의 활성 증가및 500 mcg/kg에서 64%의 대식세포의 활성증가를 초래하며 또한 5 mg/kg으로 투여용량을 증가하면 자극의 약간의 감소를 보여준다. 선택된 용량 범위에서, 대식세포 활성은 1차적으로 나타나지 않는다. 대식세포를 산출하기 전에 직접적으로 복강내에 투여되어 테스트된 테스트 그룹은, 관측되는 효과는 단지 항온 배양후에 발생한다는 것을 보여주고 있다. 이것은 생채내에서 상기 물질이 대식세포에서 식작용 증가에 영향을 주는 매카니즘을 유발한다는 것을 제시하는 것이다, 즉, 하기 효과가 시사된다:
1. 막 내부화 속도의 자극
2. FC 수용체 밀도의 증가 및 1 또는
3. C3b 수용체의 유동성 증가
본 발명에 따른 또다른 화합물도 또한 상기에 주하는 약물학적 작용을 보여준다. 이러한 작용은 약물학적 모델 및 임상학적으로 확인될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
[실시예1]
1-카르복시-3, 4-메틸렌디옥시-2'-메톡시스틸벤
a)6-브로모피페로닐 브로마이드의 제조
Figure kpo00014
240g의 아세트산에 용해된 120g의 피페로닐 알콜을 적하깔대기, 건조 튜브및 내부온도계가 구비된 11의 3개의 가지달린 플라스크에 넣은후 얼음배스에서 냉각시킨다. 120ml의 아세트산에 용해된 48ml의 브롬을 온도가 15 내지 25℃로 유지되도록 상기용액에 교반하면서 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 방치하고 침전된 결정체를 썩숀에 의해 여과한후 물로 세척하고 메탄올로 재결정한다[융점 : 92-93℃, 수율 : 174g(이론치의 75%)]
b) 트리페닐포스포늄 염의 제조
Figure kpo00015
294g의 6-브로모피페로닐 브로마이드 및 262g의 트리페닐포스핀을 환류 콘덴서및 KPG 교반기가 구비된 31의 3개의 가지달린 플라스크에 넣은후 교반하면서 무수 톨루엔에 용해시킨다. 반응 혼합물을 교반하면서 2시간동안 가열한후 주위 온도에서 24시간동안 다시 교반한다.
형성된 트리페닐포스포늄염을 썩숀에 의해 여과한후 소량의 톨루엔으로 세척하고, 건조기에서 건조시킨다. 수율은 500g(이론치의 95%)이었다.
c) 스틸벤 유도체의 제조
Figure kpo00016
소편으로 전달된 0.98g(0.14g 원자)의 리튬 철사를 질소 대기하에서 30ml의 무수메탄올에 첨가한다. 반응이 완결 되었을때, 산출된 용액을 교반하면서 90℃에서 2.5시간에 걸쳐 200ml의 무수디메틸포롬아미드에 용해된 17.68g(0.13몰)의 O-아니스알데히드 및 76.96g(0.14몰)의 상기의 트리페닐포스포늄염의 용액에 적가한다. 반응 용액을 90℃ 에서 다시 한 시간동안 교반한다. 주위온도로 냉각한후, 반응 혼합물을 700ml의 물에 봇고, 산출된 침전물을 여과하고 건조시킨다.
건조된 생성물을 석유 에테르(비점 : 30 내지 50℃)를 지닌 soxhlet 장치에서 칼럼중의 잔사가 더이상 스틸벤을 함유하지 않을때까지 추출한다(TLC ; 실리카겔 ; 디클로로메탄).
석유에테트를 진공중에서 증발시키고, 산출된 잔사(64.82g의 혼합물)를 에탄올로 재결정하면 대부분의 불순물및 비반응된 생성물이 분리된다. 산출된 31.13g의 침전물을 300ml의 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 2시간동안 비등시켜 시스 및 트란스 혼합물을 분리한다. 냉각후, 고체물질을 여과하고 건조시킨다, 순수한 시스 화합물의 수율은 23.87g(이론치의 52%)이었다. (TLC 및 NMR에 의해 테스트됨). 융점 : 112℃
d)1-시아노-3.3-메틸렌디옥시-2'-메톡시틸벤의 제조
Figure kpo00017
3g의 예비-건조된 스틸벤브로마이드, 4g의 염화 제이구리 및 30ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 브롬화물이 얇은 막 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르=1:2 v/v)에 의해 더이상 검지되지 않을때까지 8내지 12시간 동안환류하에서 비등시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 4g의 염화 제2철, 1ml의 염산 및 10ml의 물의 용액에 붓고 반응 혼합물을 70℃에서 20분동안 유지시킨다.
시안화수소의 방출때문에 충분한 공기 추출장치를 사용해야만 한다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 40ml의 클로로포름으로 5번 추출한후 20ml의 물로 2번 세척하고 무수 염화 칼슘상에서 건조시킨다. 용매의 제거후, 잔사를 에탄올로 재결정한다.
수율 : 2.0g(이론치의 70%)
e) 니트릴을 최종 생성물로 가수분해
Figure kpo00018
1g의 스틸벤 니트릴을 30내지 50ml의 에탄올에 가온하면서 용해하고 15ml의 물에 용해된 10g의 수산화나트륨 용액과 혼합한다. 반응 혼합물을 시안화물이 얇은 막 크로마토그래피(디에틸에테르, 18내지 20시간 동안 지속)에 의해 더이상 검지되지 않을때까지 강한 환류하에서 비등시킨다. 에탄올을 진공하에서 제거한후 50내지 100ml의 물을 잔사에 첨가한다. 수용성상을 30ml의 디에틸에테르로 2번 추출한후 6N의 염산으로 중화시킨다. 산출된 부드러운 침전물은 콜로 이드로서 대부분 용액중에 존재 한다. 용액을 간단하게 가열한 후 24시간동안 방치한다. 응고된 침전물을 썩숀으로 여과한후 에탄올로 재결정화 한다(수율=0.53g : 이론치의 50%)
[실시예2]
스틸벤브로마이드를 스틸벤 산으로의 전환에 의해 1-카르복시-3,4-메틸렌디옥시-2'-메톡시스틸벤을 제조하는 방법
Figure kpo00019
17.44g(0.05몰)의 스틸벤브로마이드를 180ml의 무수 디에틸에테르에 용해하고 질소 대기하에서 -72℃로 냉각한다. 40ml의 1.55몰 용액의 부틸 리튬(0.061몰)을 반응 용액속으로 주의깊게 분무하고, 첨가 종결후 1시간이내에 주위 온도로 가온시킨다. 다음, 그 용액을 고체 이산화탄소에 즉시 첨가하고 하룻밤동안 반응하도록 방치시킨다. 물의 첨가및 상 분리가 완결된후, 수용성 상을 100ml의 디에틸에테르로 2번 추출한다. 조함된 수용성 상을 얼음 배스에서 냉각시키고 진한 염산으로 산성화한다. 결과의 침전물을 썩숀에 의해 여과한후 물로 세척함으로써 중화시킨다. 부틸 리튬으로부터 유발된 부티르산의 제거를 위해 물과 함께 2번 또는 3번 비등시킨후 조 생성물을 수용성 에탄올로 재결정화 한다(수율=9.16g : 이론치의 58.7%, 융점=199.5℃).
출발 물질로서 사용된 스틸벤브로마이드는 실시예 1a)-c)에 기술된 방법에 산출할 수 있다.
[실시예3]
1-카르복시-3,4-메틸렌디옥시-8-메톡시페난트렌
a)스틸렌 벤질을 대응하는 페난트렌 유도체로 광화학적-전환하는 방법
Figure kpo00020
3.3g(0.01몰)의 시스-스틸벤브로마이드를 100ml의 무수 1,2,3,4-테트라하이드로-9-플루오렌온에 용해시킨다. 그 용액을 1200ml의 무수 시클로헥산으로 회석시키고, 1.7g의 요오드와 혼합시킨다. 결과의 용액에 12내지 14일동안 TQ 150(Hanau)의 냉각튜브를 지닌 실험실 액침 램프(laboratory immersion lamp)로 질소를 통과시키면서 빛을 쪼인다. 얇은 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르(비점: 30내지 50℃)1:2 v/v)에 의해 반응을 모니터한다. 과량의 요오드를 제거하기 위하여 300ml의 티오설페이트 용액으로 유기상을 3번 처리한다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 유기상을 회전증발기상에서 증발시키고, 산출된 조 생성물을 석유 에테르(비점 : 60내지 90℃)로 재결정한다(수율=1.55g : 이론치의 47%)
b) 페난트렌브로마이드로 부터의 1-시아노-3,4-메틸렌디옥시-8-메톡시-페난트렌의 제조
페난트렌 브로마이드를 그것의 니트릴로 하기와 같이 전환한다:
Figure kpo00021
3g의 예비-건조된 페난트렌 브로마이드, 4g의 시안화 제이구리 및 30ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 얇은 막 크로마토그래피(디클로로메탄/석유에테르=1:2v/v)에 의해 브롬화물이 더 이상 검지되지 않을때까지 8내지 12시간 동안 환류하에서 비등시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 4g의 염화 제2철, 1ml의 염산 및 10ml의 물의 용액에 도입하고, 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 유지시켜 방출되는 시안화 수소를 주의깊게 제거한다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 40ml의 클로로프름으로 5번 추출하고 20ml의 물로 2번 세척한후 무수 염화 칼슘상에서 건조시킨다. 용매의 제거후, 잔사를 에탄올로 재결정한다[수율=2.0g(이론치의 70%) ; 융점=215℃]
c) 페난트렌 산으로 페난트렌니트릴을 가수분해
Figure kpo00022
1g의 페난트렌 니트릴을 가온하면서 30내지 50ml의 에탄올에 용해한후, 15ml의 물에 용해된 10g의 수산화 나트륨 용액과 혼합한다. 그 반응 혼합물을 얇은 막 크로마토그래피(디에틸에테르)에 의해 더이상 시안화물이 검지되지 않을때까지 18내지 20시간동안 강한 환류하에서 비등한다. 에탄올을 진공하에서 제거하고 50내지 100ml 의 물을 잔사에 첨가한다. 수용성 상을 30ml의 디에틸에테르로 2번 추출한후 6N의 염산으로 중화시킨다. 산출된 부드러운 침전물은 콜로이드 형태로 대부분 용액중에 잔류한다. 그 용액을 간단하게 가열한 후 24시간동안 방치시킨다. 응고된 침전물을 썩숀에 의해 여과한후 에탄올로 재결정한다[수율=0.53g(이론치의 50%)]
[실시예4]
1-카르복시-3, 4-메틸렌디옥시-8-히드록시페난트렌의 제조
1.0g의 1-카르복시-3, 4-메틸렌디옥시-8-메톡시-페난트렌을 2.0g의 피리딘 하이드로클로라이드와 함께 170℃의 오일 배스에서 용융시키고 상기 온도에서 1시간동안 질소를 통과시키면서 유지시킨다. 냉각후, 고체화된 물질을 101의 5% 염산에 포화시키고 101의 클로로포름으로 3번 추출한다, 추출액을 조합하여 물로 중화될때까지 세척한후, 실란화 여과지(Whatman 1Ps)를 통해 여과하여 건조시킨다. 회전 증발기상, 30℃에서 용매를 증발시킨후, 개시물질 및 가수분해물의 혼합물을 2.51의 메탄올 및 0.1l의 진한 황산의 혼합물과 함께 3시간동안 환류하에서 비등시킴으로써 분리를 위해 에스테르화한다. 반응 혼합물을 10l의 물속에 부은후, 수용성의 메탄올성 상을 10 l의 디이소프로필 에테르로 3번 처리한다. 물로 여러번 세척한후 유기용매를 10 l의 수산화 나트륨 용액으로 추출하는데, 그 에스테르를 동시에 가수분해하면 8-매톡시 화합물의 메틸 에스테르는 유기상에 존재하며 8-히드록시 화합물은 수용성 상으로 이동된다. 새로 공급된 디이소프로필 에테르로 세척한후, 알칼리상을 산성화하고, 클로로포름으로 여러번 처리한다. 클로로포름용액을 상 분리지(Whatman 1PS)상에서 건조한후, 용매를 회전증발기상에서 제거하면 1-카르복시-3, 4-메틸렌디옥시-8-히드록시 페난트렌이 얇은 막 크로마토그래피적으로 균일한 화합물로서 고체 형태로 잔존한다[수율=0.714g(이론치의 75%)]
형광분석(메탄올 : 入max' nm)
여진상태 : 261, 302, 318, 329, 358, 377
발광상태: 386, 402
[실시예5]
니트로기의 환원에 의한 1-카르복시-3, 4-메틸렌디옥시-8-메톡시-페난트렌의 제조
5g의 아리스톨로크산을 1500ml의 1%의 수용성 탄산나트륨 용액에 용해한 후, 계속해서 5l의 플라스크 속으로 여과한다. 상기 깨끗한 용액에 1500ml의 시판중인 암모늄 폴리설피드 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 주위온도에서 충분한 통풍을 사용하여 교반하고 밀폐된 플라스크에서 하룻밤동안 저장한다. 그후, 1500ml의 탈무 기질화된 물을 상기 용액에 첨가한후 교반하면서 550ml 의 진한 염산을 적가함으로써 산성화한다. 산출된 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 수용성 상을 1500ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 에틸 아세테이트상을 사용하여 침전물을 교반시킨후 상기 과정을 교반시키면서 1500ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 2번 반복한다. 유기층을 조합하고, 500ml의 물로 2번 세척한다. 계속해서, 에틸 아세테이트 층을 750ml의 2% 수용성 수산화나트륨으로 4번 추출한다. 유기상을 버린후, 수용성 알카리 용액을 진한 염산으로 pH3∼4로 조정한후 1000ml의 에틸아세테이트로 4번 처리한다. 조합된 유기상을 750ml의 물로 3번 세척한다. 세척된 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과후 진공하에서 무수가 될때까지 증발시킨다[수율=3.1g ; 융점 =285℃(분해)생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 정제한다.

Claims (4)

  1. 무수용매중에서 하기식(Ⅲ)의 6-브로모피페로닐 브로마이드를 트리페닐 포스핀과 반응시켜 하기식(Ⅳ)의 포스포늄염을 얻은후, 하기식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하에서 벤즈알데히드, ㅇ-메톡시벤즈알데히드 또는 ㅇ-에톡시벤즈알데히드와 반응시켜 하기식(Ⅴ)의 스틸벤브로마이드 유도체를 얻고, 그 스틸벤브로마이드를 자외선 조사에 의해 하기식(Ⅵ)의 페난트렌유도체를 전환시키고, 결과의 화합물을 금속 시아나이드 또는 n-부틸리튬 및 이산화탄소를 사용하여 하기식(I')의 산으로 전환시키는, 하기식(R')의 화합물및 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1은 수소원자, 메톡시라디칼 또는 에톡시라디칼임.
  2. 하기식(Ⅱ)의 니트로 화합물을 폴리설피드로 탈질소화하여 하기식(I')의 화합물및 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 메톡시 또는 에톡시 디칼이며,
    R'1는 수소 또는 메톡시임.
  3. 무수용매중에서 하기식(Ⅲ)의 6-브로모피페로닐 브로마이드를 트리페닐 포스핀과 반응시켜 하기식(Ⅳ)의 포스포늄염을 얻은 후, 하기식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하에 에서 벤즈알데히드, ㅇ-메톡시벤즈알데히드 또는 ㅇ-에톡시벤즈알데히드와 반응시켜 하기식(Ⅴ)의 스틸벤브로마이드 유도체를 얻고, 그 스틸벤브로마이드를 자외선 조사에 의해 하기식(Ⅵ)의 페난트렌유도체로 전환시키고, 결과의 화합물을 금속 시아나이드 또는 n-부틸리튬 및 이산화탄소를 사용하여 하기식(I')의 산으로 전환시킨후 R1이-OCH3인 하기식(I')의 화합물을 R1이 히드록실기인 대응하는 화합물로 에테르-분열에의해 저환시키는, 하기식(I')의 화합물및 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1은 수소원자, 메톡시라디칼 또는 에톡시라디칼임.
  4. 하기식(Ⅱ)의 니트로 화합물을 풀리설피드로 탈질소화하여 하기식(I')의 화합물을 얻은후, R1이-OCH3인 화합물(I')의 -OCH3기를 에테르 분열에 의해 -OH로 전환시키는 하기식(I')의 화합물및 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 메톡시 또는 에톡시 라디칼이며,
    R'1는 수소 또는 메톡시임.
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