AT398568B - Verfahren zur herstellung von methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivaten - Google Patents
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Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der Ri ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeutet und R2, R3 für H-Atome stehen oder zusammen eine aromatische C-C-Bindung bilden, wobei in diesem Falle Ri auch Hydroxyl bedeuten kann, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Als immunostimulierende Mittel bei Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten sind Aristolo-chiasäuren der Formel (II)
bekannt, die eine phagozytosesteigernde und antivirale Wirkung entfalten und die Heilerfolge bei Allgemeininfektionen erhöhen und auch erfolgreich zur Behandlung von Eiterungen und Geschwüren appliziert werden können.
Bei pharmakologischen Untersuchungen in höheren Dosisbereichen wurde jedoch kürzlich eine zelluläre Entartung, am Vormagen bei der Ratte festgestellt, so daß in der Verabreichung dieser für die Behandlung an sich sehr wertvollen Wirkstoffe Zurückhaltung notwendig erscheint. Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin Ri ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeutet und R2 und R3 für je ein H-Atom stehen oder zusammen eine aromatische C-C-Bindung symbolisieren, wobei in diesem Falle Ri auch Hydroxyl bedeuten kann, selbst bei sehr hoher Dosierung (gegenüber der in der Humantherapie üblichen Dosis von 1 -10 ug/kg) bei Ratten (10 mg/kg) weder makroskopisch noch histologisch Anzeichen einer Plattenepithelhyperplasie ergaben. Desgleichen wurden keine mutagenen Effekte festgestellt. 2
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Sie eignen sich sehr gut zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten, da sie eine phagozytosesteigernde und antivirale Wirkung entfalten.
Von diesen Verbindungen ist zwar das 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-methoxy-phenanthren aus J. Nat. Products 46 (1983) 507 ff., bekannt, von dem berichtet wird, daß es in Dosen von 90 mg/kg (beim Kaninchen) abortiv und von 60 mg/kg (bei der Maus) implantationshemmend wirkt. Eine immunstimulierende Wirkung desselben war danach nicht zu vermuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man 6-Brom-piperonylbromid der Formel
mit Triphenylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel zu einem Phosphoniumsalz der Formel
umsetzt, letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel
umsetzt, worin Ri für H, OCH3 oder OC2H5 steht, dieses Sti Ibenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandelt und dieses _ durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt oder obiges Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formel
überführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der 3
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Formel (l),bei der Ri eine OCH3-Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der Ri Hydroxyl bedeutet oder eine Nitroverbindung der Formel:
worin
Ri für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls Ri für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaitung in eine OH-Gruppe umwandelt.
Bei der Bromierung des Piperonylalkohols verwendet man als Niedrigalkylcarbonsäure vorzugsweise Essigsäure.
Bei der Herstellung des Phosphoniumsalzes verwendet man als wasserfreies Lösungsmittel z.B. Benzol oder ein Alkylbenzol, vorzugsweise Toluol oder Xylol.
Bei der Kondensation des Phosphoniumsalzes verwendet man als starke Base z.B. ein Alkalimetalialko-holat, vorzugsweise Lithium-Methylat. Das dadurch erhältliche Stilben liegt zu 85 % in der Z-Form und zu 15 % in der E-Form vor. Die beiden Isomeren sind durch Behandlung mit Diethylether zu trennen. Die trans-Verbindung geht in das Ether über; die gewünschte cis-Verbindung bleibt ungelöst.
Bei der UV-Bestrahlung des Stilbenbromids arbeitet man z.B. in einem Lösungsmittelgemisch aus absolutem THF und absolutem Cyclohexan im Mischungsverhältnis z.B. 1:12 unter Zusatz von Jod und Zufuhr von Stickstoff. Für die Denitrierung verwendet man als Polysulfid vorzugsweise Ammoniumpolysulfid in schwach alkalischer wäßriger Lösung.
Die 8-Methoxy- bzw. 8-Ethoxyphenanthrenverbindung (R2 und R3 bilden zusammen eine aromatische C-C-Bindung; Ri steht für Methoxy oder Ethoxy) können durch Ether-Spaltung in die entsprechenden 8-Hydroxyverbindungen überführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse mit Pyridinhydrochlorid.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mittel dienen zur Steigerung der Infektabwehr. So bewirken sie eine signifikante Aktivierung der Phagozytose von Leukozyten. Die erfindungsgemäß hergestellten Mittel sind deshalb zur Behandlung von Allgemeininfektionen, z.B. durch Mykobakterien oder Pneumokokken, und zur Behandlung von lokalen Infektionen brauchbar. Die erfindungsgemäß hergestellten Mittel sind auch anwendbar, wenn eine Depression der Phagozytose vorliegt, beispielsweise nach Anwendung von Corticosteroiden oder Zytostatika. Durch Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Mittel ist die Phagozytosedepression wieder normalisierbar.
Darüber hinaus wurde eine antivirale Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Mittel gefunden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden u.a. hinsichtlich ihrer makrophagenaktivierenden Wirkung untersucht. Als Parameter wurde die Stimulation von Monozyten und Makrophagen in der Bauchhöhle von Mäusen herangezogen.
Zur Darstellung einer gesteigerten chemotaktischen Einwanderung von Monozyten in die Bauchhöhle und die Differenzierung der Monozyten zu Makrophagen mit gesteigerter Fähigkeit zur Phagozytose ist eine intraperitoneale Applikation der Testsubstanz zweckmäßig.
Die Stimulation ist ein Prozeß, der eine bestimmte Zeit erfordert. Die Prüfung der Phagozytoseaktivität wurde daher als übliches pharmakologisches Modell nach einer dreitägigen Vorbehandlung der Mäuse mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vorgenommen. In einigen Testgruppen wurde unmittelbar nach Substanzgabe die intraperitoneale Zellpopulation entnommen, um zu zeigen, daß die beobachtete Stimulation erst nach einer gewissen Inkubationszeit auftrat. 4
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Versuchstiere
Die Untersuchungen wurden mit 18 Wochen alten weiblichen Hybridmäusen (Balb/c x C57B16) F1 durchgeführt. Die Tiere wurden vor Beginn der Experimente 5 Tage lang an die Laborbedingungen angepaßt. Sie erhielten pelletiertes Standardfutter für Ratten und Mäuse (Altromin Nr. 1324) und Leitungswasser ad libitum. Sie wurden mit einem Thioglycolat-Standard auf drei Makrophagenstimulierbarkeit geprüft und zeigten dabei gute Positiv-Reaktionen.
Gewinnung der Makrophagen-Zellsuspension und Phagozytose
Testprinzip
Nach Applikation von immunologisch aktivierenden Substanzen werden in den Versuchstieren Makrophagen stimuliert und Monozyten zur Differenzierung in Makrophagen veranlaßt. Die ausdifferenzierten, stimulierten Makrophagen sind auch nach Isolierung in der Lage, mit entsprechenden Antikörpern opsonier-te Antigenstrukturen, in diesem Fall Hammeferythrozyten, in vitro zu phagozytieren. Die phagozytierten Erythrozyten sind mikroskopisch erkennbar.
Durchführung
Nach entsprechender Vorbehandlung werden die Mäuse durch Halswirbelfraktur getötet. Das Peritoneum wird freigelegt und 4 ml DMEM (5 % foetales Kälberserum, 0,2 % Heparin) werden intraperitoneal appliziert. Nach ca. 30 sec Massage werden 3 ml Zellsuspension mit einer Spritze abgezogen und in einem Polypropylenröhrchen in ein Kältebad (0° C) gebracht. Aus jeder Testgruppe wurde eine Maus zur Ermittlung der Zellkonzentration im Exsudat herangezogen; es wurde näherungsweise eine Konzentration um 4 x 105 Zellen/ml eingestellt.
Isolierung adhärenter Makrophagen:
Makrophagen und Monozyten werden aus der isolierten Zellpopulation dadurch selektiert, daß man sie auf Deckgläschen inkubiert; Makrophagen und Monozyten adhärieren hierbei, andere Zellen nicht. In Gewebekulturschalen mit 24 Näpfchen (Polystyrol, Fa. Costar) werden runde Deckgläschen gelegt und mit 0,25 ml DMEM (mit 5 % foetalem Kälberserum) überschichtet. Zur gleichmäßigen Verteilung der Zellen werden die Schalen auf einen Schüttler gebracht, und in jeden Einsatz verden unter Schütteln (5 min, ca. 200 UPM) 0,25 ml Zellsuspension pipettiert. Anschließend werden die Gewebekulturschalen 1 Stunde bei 37° C und 8 % CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach der Inkubation werden die nicht adhärenten Zellen abgesaugt,„danach zweimal mit 0,25 ml DMEM (plus 5 % foetales Kälberserum) gewaschen.
Opsonieren der Hammelerythrozyten: 1 ml Hammelblut wird zweimal mit 4 ml PBS/BSA gewaschen (Zentrifugieren, 10 min, bei ca. 500xg). Das gewaschene Blut wird 1: 50 mit PBS/BSA verdünnt. Das Antiserum gegen Hammelerythrozyten wird mit PBS/BSA 1 : 200 verdünnt. Verdünntes Hammelblut und verdünntes Antiserum wird 1 : 1 zusammengegeben und 1,5 Stunden unter schonendem Schütteln (ca. 80 UPM) inkubiert.
Phagozytose:
In jedes Näpfchen der Gewebekulturschalen mit adhärenten Makrophagen auf den Deckgläschen wird 0,5 ml opsonierte Erythrozytensuspension pipettiert. Die Schalen werden 20 min bei 37° C und 8 % CO2 inkubiert. Danach werden die überschüssigen Erythrozyten abgesaugt und die Deckgläschen zweimal mit DMEM (0,5 % FCS) gewaschen.
Zur Lyse nicht phagozytierter Erythrozyten werden diese mit jeweils 1 ml NH+CI-Tris-Puffer behandelt (es wurde eine Einwirkzeit von 3,75 min als geeignet ermittelt). Nach Absaugen des Puffers wurden die Deckgläschen zweimal mit PBS/BSA gewaschen. 5
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Phagozytosedarstellung (Färbetechniken)
Nach Phagozytose werden Makrophagen nach Pappenheim nach einer kombinierten May-Grünwald-Giemsa-Methode angefärbt. Die Färbung wird in den Näpfchen der Gewebekulturschalen ausgeführt. 5 Die Zellkerne sind nach der Färbung rotviolett, das Zytoplasma hellblau. Die phagozytierten Erythrozyten sind blaßrosa erkennbar. Nach Lufttrocknung werden die Mikroskop-Präparate mit "Eukitt" auf Objektträgern festgeklebt (3 Präparate/Maus).
Mikroskopische Auswertung 10
Von den drei Mikroskop-Präparaten einer Maus wurden zwei ausgezählt. Es wurde ein Zeiss-Mikroskop bei I.OOOfacher Vergrößerung und Ölimmersion verwendet. Das dritte Präparat wurde herangezogen, wenn das Ergebnis aus zwei Präparaten nicht eindeutig war. Pro Präparat wurden 300 Zellen gezählt und in Abhängigkeit von der Phagozytoseaktivität unterteilt in Klassen mit steigender Anzahl Erythrozy-15 ten/Makrophage.
Parameter
Als Parameter der Makrophagenstimulation wurde die Steigerung der Phagozytoseaktivität, ausgedrückt 20 als Anzahl phagozytierter Erythrozyten pro Makrophage (= Klasse), betrachtet. Eine Stimulation zeigt sich in einer Abnahme der Makrophagen, die keine oder wenige Erythrozyten phagozytiert hatten und in einer Zunahme der Makrophagen mit mehreren Erythrozyten.
Ergebnisse 25 NPH-Stimulation durch 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-methoxyphenanthren (i.p.). 30 35 40 45 50 55
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Tabelle} 3 x 20 mcg/kg i. p. MPH-Stimulation nach 3 Tagen
Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in % Kl. Haus Kaus Haus Haus B 1 2 3 4 r-iue.* 50 S£ HD 1 1.00 75.67 71.23 66.50 72.17. 71.417 3.777 1.889 71.750 2 2.00 12.67 17.00 20,00 15.50 16.292 3.056 1.529 16.250 3 3.00 6.83 6.17 9.67 7.67 7.323 1.080 0.540 7.250 4 4.00 2.17 3.33 3.50 2.50 2.875 0.644 0.322 2.917 5 5.00 ‘ 0.67 1.67 1.17 1.17 1.167 0.408 0.204 1.167 € 6.00 1.33 0.17 0.17 0.17 0.458 0.583 0.292 0.167 7 7.00 0.17 0.33 0.00 0.50 0.250 0.215 0.108 0.250 9 8.00 0.00 0.00 0.00 0.17 0.042 0.083 0.042 0.000 9 9.00 0.17 0.00 0.00 0.00 0.042 0.0β3 0.042 0.000 10 10.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.000 0.000 0.000 0.000 11 11.00 0.33 0.00 0.00 0.17 0.125 0.160 0.080 0.083 13 12.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.000 0.000 0.000 0.000
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen 1 bis 12 in K
Kl. Kaus Haus . Haus Haus a 1 2 3 4 x-quer SD £ HO 1.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 2 2.00 26.5 34.8 37.5 31.2 32.50 4.77 2.38 23.01 3- 3.00 28.6 25.3 32.5 30.9 29.30 3.14 1.57 29.72 4 4.00 13.6 20.5 19.7 15.1 17.21 3.39 1.69 17.39 5 5.00 5.6 13.7 8.8 9.4 9.34 3.32 1.66 9.07 6 6.00 13.9 1.7 1.6 1.7 4.72 6.14 3.07 1.69 7 7.00 2.1 4.1 0.0 6.0 3.06 2.60 1.30 3.09 8 8.00 0.0 0.0 0.0 2.3 0.S9 1.17 0.59 0.00 9 9.00 2.8 0.0 0.0 0.0 0.70 1.39 0.70 0.00 10 10.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 11 11.00 7.0 0.0 0.0 3.4 2.58 3.33 1.66 1.68 12 12.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 7
AT 398 568 B
Tabelle: 3 x 500 mcg/kg 1. p. MPH-Stimulation nach 3 Tagen a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in % a Kl. Maus 1 Haus 2 Haus 3 Haus 4 Haus 5 x-quef SO SS HD i 1.00 63.00 52.83 53.83 47.33 51.33 53.667 5.775 2.583 52.833 2 2.00 13.00 19.67 20.50 17.83 15.67 17.333 3.053 1.365 17.833 3 3.00 8.00 11.83 13.33 15.00 12.17 12.267 2.893 1.294 12.167 •v 4.00 5.00 6.00 5.83 7.83 8.67 6.66? 1.523 0.681 6.000 5 S.OO 4.33 3.83 3.00 5.00 5.50 4.333 0.979 0.438 4.333 6 6.00 2.83 2.83 1.33 2.50 2.67 2.433 0.630 0.282 2.667 7 7.00 1.17 1.33 0.83 1.17 2.17 1.333 0.500 0.224 1.167 8 9.00 0.83 0.50 0.50 0.83 0.50 0.633 0.183 0.082 0.500 9 5.00 1.17 0.67 0.17 1.00 0.6? 0.733 0.384 0.172 0.667 10 10.00 0.00 0.17 0.33 0.00 0.00 0.100 0.149 0.067 0.000 11 11.00 0,6? 0.33 0.17 0.50 0.50 0.433 0.190 0.085 0.500 12 12.00 0.00 0.00 0.17 0.00 0.1? 0.067 0.091 0.041 0.000
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen 1 bis 12 in S a Kl. Haus 1 Haus 2 Haus 3 Haus 4 Haus 5 x-quer SD SS HO 1 1.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 2 2.00 12.5 17. S 20.3 13.5 11.9 15.13 3.60 1.61 13.54 3 3.00 15.3 21.0 25.4 24.3 13.5 21.11 4.41 1.97 21.04 4 4.00 14.4 16.0 17.3 17.8 19.3 17.06 2.02 0.90 17.30 5 5.00 15.6 13.6 11.9 12.2 15.7 14.80 2.07 0.93 15.19 6 6.00 13.6 12.6 6.6 9.5 10.1 10.48 2.75 1.23 10.14 7 7.00 6.7 7.1 4.9 5.3 9.9 6.79 1.95 0.87 6.71 8 8.00 5.6 3.1 3.5 4.4 2.7 3.85 1.17 0.52 3.46 9 9.00 8.9 4.7 1.3 5.1 4.1 5.03 2.79 1.25 4.74 10 10.00 0.0 1.3 3.0 0.0 0.0 0.86 1.31 0.59 0.00 11 11.00 6.4 3.0 1.6 3.8 3.8 3.72 1.73 0.77 3.80 12 12.00 0.0 0.0 3.3 0.0 2.5 1.17 1.62 0.72 0.00 8
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Tabelle: 3x5 mg/kg i. p. MPH-Stimulation nach 3 Tagen a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in % Kl. Maus Maus Maus Maus Maus α 1 2 3 4 5 i-quer SO £ K0 1 1.00 69.33 £0.33 52.17 49.50 £6.1? £5.500 8.149 3.644 52.167 2 2.00 9.83 16.17 18.00 23.23 22.17 17.900 5.381 2.406 16.000 3 3.00 8.00 22.17 11.50 14.67 11.17 11.500 2.389 1.068 11.500 4 4.00 4.33 7.1? s.e3 6.50 5.33 5.923 0.925 0.414 5.223 5 5.00 2.33 6.00 5.17 2.67 3.00 3.923 1.539 0.688 3.000 6 6.00 2.00 2.23 4.17 1.33 1.6? 2.400 1.018 0.455 2.000 7 7.00 0.6? 2.67 1.33 0.50 0.17 1.067 0.990 0.443 0.667 8 8.00 0.67 1.00 0.00 0.33 0.00 0.400 0.435 0.194 0.333 9 9.00 0.67 1.17 0.83 0.17 0.17 0.600 0.43S 0.194 0.66? 10 10.00 0.33 0.17 0.50 0.17 0.17 0.26? 0.149 0.057 0.167 U 11.00 0.17 0.67 0.17 0.17 0.00 0.233 0.253 0.113 0.16? 12 12.00 0.67 0.17 0.23 0.17 0.00 0.267 0.253 0.113 0.157 b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen 1 bis 12 in % n Kl. Maus 1 Maus 2 Maus 3 Haus 4 Maus 5 t-suer SD $£ MD 1.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 2 2.00 10.5 11.4 14.1 22.2 26.2 16.88 6.94 3.10 14.12 3 3.00 17.1 17.2 19.0 27.9 25.4 21.32 5.35 2.39 19.04 4 4.00 15.5 15.2 13.7 13.5 18.9 16.37 2.25 1.01 iS.*8 5 £.00 12.1 17.0 16.2 10.1 14.2 13.92 2.83 1.27 14.17 6 6.00 10.7 8.2 16.3 8.7 9.8 10.76 3.25 1.46 9.84 7 7.00 4.3 11.3 5.3 2.9 1.2 5.19 3.90 1.75 4.27 8 8.00 5.0 4.9 0.0 2.2 0.0 2.43 2.49 1.11 2.22 9 9.00 5.7 6.6 5.2 1.3 l.S 4.07 2.4? 1.11 5.23 10 10.00 3.2 1.1 3.5 1.4 1.8 2.20 1.10 0.49 1.77 u 11.00 1.8 4.7 1.3 1.6 0.0 r. 28 1.73 0.77 1.58 12 12.00 14.2 2.4 5.2 3.2 0.0 5.00 5.49 2.46 3.17
Dosisabhängigkeit des Stimulationseffekts
Die Kontrollgruppen nach i. p. bzw. p. o. Gabe von phys. NaCI-Lösung zeigen, daß die i. p. Applikation selbst bereits eine schwache Makrophagenaktivierung bewirkt. Ein hoher Anteil Makrophagen hat zwei Erythrozyten phagozytiert.
Ein Ansteigen der Makrophagen mit mehr als zwei Erythrozyten ist demnach als Substanzeffekt zu interpretieren. Die %-Summe der Erythrozyten ab der 4. Klasse (Makrophagen mit 3 Erythrozyten und mehr) wurde daher zur Dosis in Relation gesetzt.
Abb. 4: Abhängigkeit der %-Summe der Erythrozyten ab der 4. Klasse und darüber von der Dosis nach i. p. Gabe von 20 mog/kg, 500 mog/kg und 5 mg/kg. Die Kontrolle liegt bei 45 % ± 6 % 9
AT 398 568 B (x ± SEM). In der Abbildung ist der Bereich ± SEM um den Mittelwert durch die unterbrochene Linie angegeben.
Tabelle: Dosisabhängigkeit der Makrophagen-Stimulation nach i. p. Gabe x s Dosis (mcg/kg) y s S-Summe der phagozytierten Erythrozyten SEM = Standarderror of the means
Nr.' x-Berte r-Mert* SE-Üerie N 1 20.0000 38.2000 2.7500 4 2 500.0000 53.7500 3.3800 5 3 SOOO.OOOö 51.8000 5.4200 5
Bewertung
Die Substanz bewirkt eine Steigerung der Makrophagenaktivierung von 38 % bei 20 mog/kg auf 64 % bei 500 mog/kg. Eine weitere Steigerung der Dosis auf 5 mg/kg führt zu einer geringfügigen Abschwächung der Stimulation. Die Makrophagenaktivierung verläuft im gewählten Dosisbereich nicht linear.
Die Testgruppe, die unmittelbar vor Makrophagengewinnung einmalig intraperitoneal appliziert wurde, demonstrierte, daß die beobachteten Effekte nur nach einer Inkubationszeit auftreten. Dieser Befund deutet darauf hin, daß die Substanz in vivo die für die Phagozytosesteigerung verantwortlichen Mechanismen in Makrophagen induzierte.
Dieses deutet auf die folgenden Effekte: 1. Stimulation der Membraninternalisierungsrate 2. Steigerung der Fc-Rezeptorendichte und/oder 3. Erhöhung der Mobilität der C3b-Rezeptoren. 10
AT 398 568 B
Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine vergleichbare pharmakologische Wirkung. Die Wirkung konnte mit anderen pharmakologischen Modellen und klinisch-bestätigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1: Herstellung von 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-2'-methoxy-stilben a) _Darstellung_von 6-Brompiperonylbromid
• H0Ac + Sr2 ,^-ch2oh(MG =152) * h2c
BrCH2Br (HG«294)
Chemikalien: Piperonylalkohol (EGA-Chemie bzw. Aldrich) = 120 g Brom 48 ml in 120 ml Essigsäure Essigsäure 240 ml
In einem 1 I 3-Halsrundkolben, versehen mit Tropftrichter, Trockenrohr und Innenthermometer, wird Piperonylalkohol in Essigsäure vorgelegt und im Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren Brom, gelöst in Essigsäure, langsam zu, so daß die Temperatur zwischen 15 - 25 °C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, und die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 92 - 93 °C Ausb. 174.g, 75 % b) _Darstellung_ des J riphenylphosphoniu_m_ salzes
Η£'°~ΓΤ" * lPh)3P
(MG=294)
Br ^-CH2P(Ph)3Br fMG=556)
Chemikalien: 6-Brompiperonylbromid 294 g Triphenylphosphin 262 g Toluol
In einem 3 I 3-Halsrundkolben, versehen mit Rückflußkühler und KPG-Rührer, werden 6-Brompiperonylbromid und Triphenylphosphin vorgelegt und in absolutem Toluol unter Rühren gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden erhitzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Triphenylphosphoniumsaiz wird abgenutscht, mit wenig Toluol gewaschen und im Exsikkator getrocknet. 11
AT 398 568 B
Ausbeute: 500 g, 95 % III.Darstellung des Stilbende_rivates H2C'-0_li^LcH2P(Ph)3Br (MQ=»556)
CH30 OHC
(MG= 136)
Chemikalien: Lithium (Draht) Methanol (absolut) Triphenylphosphoniumsalz o-Anisaldehyd Dimethylformamid (absolut)
Reaktionsvorschrift:
Kleingeschnittenes Lithium (0,98 g, 0,14 g atom) wird zu unter Stickstoff vorgelegtem absoluten Methanol (30 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion tropft man diese Lösung innnerhalb von 2,5 Stunden in eine bei 90° C gerührte Lösung aus Triphenylphosphoniumsalz (76,96 g, 0,14 mol) und o-Anisaldehyd (17,68 g, 0,13 mol), gelöst in absolutem Dimethylformamid (200 ml). Die Reaktionslösung wird eine weitere Stunde bei 90° C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser (700 ml) eingegossen und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird im Soxhlett mit Petrolether (30 bis 50° C) extrahiert, bis der Rückstand in der Hülse kein Stilben mehr enthält (DC; Kieselgel; CH2CI2). Der Petrolether wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand (64,82 g Gemisch) aus Ethanol umkristailisiert (hierdurch wird der größte Teil der Verunreinigung bzw. des nicht umgesetzten Produktes abgetrennt). Der ausgefallene Niederschlag (31,13 g) wird in Ether (300 ml) aufgeschlämmt und 2 Stunden gekocht (= Trennung des cis- und trans-Gemisches). Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 23,87 g (52 %) reine Cis-Verbindung - geprüft durch DC, NMR Schmelzpunkt: 112° C 12
AT 398 568 B d) Herstellung von 1 -Cyano-3,4-methylendioxy-2'-mejhoxyjstilben
(MG= 331) (MG* 277)
Chemikalien:
Kupfer(ll)cyanid N,N-Dimethylformamid
Eine Mischung aus dem vorgetrockneten Stilbenbromid (3 g), Kupfer (ll)-cyanid (4 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird für 8 -12 h unter Rückfluß gekocht, bis kein Bromid im DC (Dichlormethan-Petrolether (1:2)) mehr nachweisbar ist. Nach Abkühlung wird des Reaktionsgemisch in eine Lösung von Eisen(lll)-chlorid (4 g), HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch auf 70 °C für 20 Minuten gehalten. (Abzug:HCN-Entwicklung!). Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Chloroform (5 x 40 ml) extrahiert, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,0 g (70 %) 13
AT 398 568 B e) Hydrolyse des Nitrils zum_Endprqdukt
(.MG- 277) (MG= 296)
Chemikalien: Stilbensäurenitril gemäß Formel NaOH
Stilbensäurenitril (1 g) wird in möglichst wenig Ethanol (30 bis 50 ml) unter Erwärmen gelöst und mit Natriumhydroxidlösung versetzt (10 g in 15 ml H2O). Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rückfluß gekocht, bis das DC (Ether) kein Cyanid mehr nachweist (18-20 h). Das Ethanol wird unter Vakuum abgezogen und zu dem Rückstand Wasser (50 - 100 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 30 ml) extrahiert und mit 6N HCl neutralisiert. Der ausfallende flockige Niederschlag bleibt meist als Kolloid in der Lösung. Die Lösung wird kurz erwärmt und 24 Stunden stehengelassen.
Der koagulierte Niederschlag wird abgenutscht und aus Ethanol umkristailisiert.
Ausbeute: 0,53 g (50 %)
Beispiel 2:
Herstellung von_ ljCarboxy_-3,4-methytendio_xy-2'^methox_y-stilben durch Umwandlung _des_ Stijbenbromids jn die StiTbensäure
14
AT 398 568 B
Chemikalien: Stilbenbromid gemäß Formel 17,44 g (0,05 mol) n-Buli (1,55 molar) 40 ml (0,061 mol) Ether 180 ml
Das Stilbenbromid wird in absoluten Ether gelöst und unter Stickstoff auf -72 °C gekühlt. In diese Reaktionslösung wird vorsichtig n-Buli eingespritzt und nach Zugabe innerhalb von 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird dann sofort auf festes CO2 gegeben, über Nacht reagieren lassen. Nach Zugabe von Wasser und der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden im Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und mit viel Wasser neutralgewaschen.
Nach 2- bis 3maligem Aufkochen mit Wasser (zur Entfernung von Buttersäure, die aus n-Buli stammt) wird das Rohprodukt aus EtOH / H20 umkristallisiert.
Ausbeute 9,16 g (58,7 %) Fp. 199,5 °C
Das entsprechende Stilbenbromid kann gemäß Beispiel 1, Stufen a bis c, erhalten werden. Beispiel_3^ Herstellung von 1jCa^xy-324-m^hjriendjoxy-8-methoxy-phenanthren a) Photochemische Umwandlung des StiIbenderivates in das entsprechende Phenanthrenderivat
IMG-331) (MG =333)
Chemikalien: Stilbenbromid (cis-Verbindung) 1,2,3,4-Tetrahydro-9-fluorenon Cyclohexan Jod cis-Stilbenbromid (3,3 g, 0,01 mol)wird in absolutem 1,2,3,4-Tetrahydro-9-fluorenon (100 ml) gelöst. Diese Lösung wird mit absolutem Cyclohexan (1 200 ml) verdünnt und mit Jod (1,7 g) versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoffeinleitung mit einer Labortauchlampe mit Kühlrohr des Typs TQ 150 (Hanau) 12 bis 14 Tage beleuchtet. Die Reaktion wird mit DC (CH2CI2/PE 30 bis 50° C 1:2) kontrolliert. Die organische Phase mit wäßriger Thiosulfat-Lösung ( 3 x 300 ml) ausschütteln, um das überschüssige Jod zu entfernen. Nach dem Trocknen über MgSCU wird die organische Phase einrotiert. Das Rohprodukt wird aus Petrolether bei 60 bis 90° C umkristallisiert.
Ausbeute: 1,55 g (47 % der Theorie ) 15
AT 398 568 B b) Herstellung von 1-Cyano-3,4-methylendioxy-8-methoxy-phenanthren aus dem Phenanthrenbromid Umwandlung des Phenanthrenbromids zum Nitril
(MO = 331) 20 (MG = 277)
Chemikalien: Phenanthrenbromid gemäß Formel Kupfer(ll)cyanid N,N-Dimethylformamid
Eine Mischung aus dem vorgetrockneten Phenanthrenbromid (3 g), Kupfer(ll)-cyanid (4 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird für 8 bis 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, bis kein Bromid im DC (Dichlormethan-Petrolether (1:2)) nachweisbar ist. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine 30 Lösung von Eisen(lll)-chlorid (4 g), HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch auf 70° C für 20 min gehalten (Abzug: HCN-Entwicklung!). Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Chloroform (5 x 40 ml) extrahiert, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen und über Caiciumchlorid getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. 35 40 45 50
Ausbeute:
2,0 g (70 %); Fp: 215° C 55
AT 398 568 B c) Hydrolyse des Phenanthrensäurenitrils zur Phenanthrensäure
(MG = 277) (MG = 296)
Chemikalien: Phenanthrensäurenitril gemäß Formel NaOH
Phenanthrensäurenitril (1 g) wird in möglichst wenig Ethanol (30 bis 50 ml) unter Erwärmen gelöst und mit Natriumhydroxidlösung versetzt (10 g in 15 ml H2O). Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rückfluß gekocht, bis das DC (Ether) kein Cyanid mehr nachweist (18 bis 20 Stunden). Das Ethanol wird unter Vakuum abgezogen und zu dem Rückstand Wasser (50 bis 100 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 30 ml) extrahiert und mit 6N HCl neutralisiert. Der ausfallende flockige Niederschlag bleibt meist als Kolloid in der Lösung. Die Lösung wird kurz erwärmt und 24 Stunden stehengelassen.
Der koagulierte Niederschlag wird abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,53 g (50 %).
Beispiel 4: Herstellung von 1-Carboxy-324-mejhylendjoxy-8-hydroxy-p_henanthren 1,0 g 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-methoxy-phenanthren wurde mit 2,0 g Pyridin-hydrochlorid in Ölbad bei 170° C zum Schmelzen gebracht und unter Begasung mit Stickstoff 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erstarrte Masse mit 10 I Sprozentiger HCl aufgenommen und 3 x mit je 10 I Chloroform extrahiert. Man vereinigte die Extrakte, wusch mit Wasser neutral und filtrierte zur Trocknung über silanisiertes Filterpapier (WHATMAN 1 PS). Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 30° C am Rotationsverdampfer wurde das Gemisch aus Ausgangsmaterial und Hydrolysat zur Trennung verestert, indem mit einem Gemisch aus 2,5 I Methanol und 0,1 I konzentrierter H2SO4 3 Stunden unter Rückfluß destilliert wurde. Dann wurde in 10 I Wasser eingegossen und die wäßrig-methanolische Phase 3 x mit je 10 I Diisopropylether ausgeschüttelt. Gas organische Lösungsmittel wurde, nachdem mehrfach mit Wasser gewaschen worden war, mit 10 I NaOH extrahiert, wobei der Methylester der 8-Methoxy-Verbindung in der organischen Schicht verblieb und die 8-Hydroxy-Verbindung unter gleichzeitiger Esterhydrolyse in die wäßrige Phase überführt wurde. Nach Auswaschen mit frischem Diisopropylether wurde die alkalische Phase angesäuert und mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt, über Phasentrennpapier WHATMAN 1 PS getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-hydroxy-phenanthren blieb als dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung in fester Form zurück. 17
Claims (1)
- AT 398 568 B Fluoreszenz: (MeOH;Xmax, nm): Anregung: 261, 302, 318, 329, 358, 377 Emission: 386, 402 Ausbeute: 0,714 g (75%) Beispiel 5: HersteJIung vonj -Carboxy-3,4-mejhylendjoxy-8-methoxy-phenanthren durch_Reduktion der_N[trogrup_pe 5 g Aristolochiasäure I werden in 1500 ml 1 prozentiger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gelöst und anschließend in einen 5 I-Koiben filtriert. Zu dieser klaren Salzlösung fügt man 1500 ml käufliche Ammoniumpolysulfid-Lösung hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (Abzug!) gerührt und verschlossen über Nacht aufbewahrt. Im Anschluß daran gibt man 1500 ml demin. Wasser hinzu und säuert tropfenweise unter Rühren mit ca. 550 ml konzentrierter Salzsäure das Reaktionsgemisch an. Das dabei entstehende Fällprodukt wird abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1500 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatphase setzt man zum Ausrühren des Fällproduktes ein und wiederholt anschließend zweimal die Ausrührung mit je 1500 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert man die Ethyiacetat-Lösung viermal mit je 750 ml 2prozentiger wäßriger Natronlauge. Die organische Phase wird verworfen, die alkalisch-wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 - 3 eingestellt und dann wiederum viermal mit je 1000 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 750 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend nach Filtration im Vakuum zur Trockne gezogen (Badtemperatur ca. 30 °C). Ausbeute 3,1 g Fp. 285 °C (Zers.) Zur Reinigung wird die Substanz aus Ethylacetat umkristallisiert. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):in der Ri ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeutet und R2, R3 für H-Atome stehen oder zusammen eine aromatische C-C-Bindung bilden, wobei in diesem Falle Ri auch Hydroxyl bedeuten kann, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 6 Brompiperonylbromid der Formel 18 AT 398 568 BmitTriphemylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel zu einem Phosphoniumsalz der Formelumsetzt, letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel1 umsetzt, worin Ri für H, OCH3 oder OC2HS steht, dieses Stilbenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einen polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandeit und dieses durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt oder obiges,Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formelüberführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), bei der Ri eine OCH3-Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der Ri Hydroxyl bedeutet oder eine Nitroverbindung der Formel: 19 AT 398 568 Bworin R! für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls Ri für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaltung in eine OH-Gruppe umwandelt. 20
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|---|---|---|---|---|
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| US4387102A (en) * | 1980-12-22 | 1983-06-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 4-(N-(3',4'-Methylenedioxybenzylidene)-aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid and derivatives thereof and pharmaceutical composition thereof |
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