CN116120759A - 一种合成蒽类荧光染料的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成蒽类荧光染料的方法，通过本发明方法可以实现碳杂蒽类荧光染料的放大生产。本发明提供的合成方法第一步通过醛基与格氏试剂发生亲核加成反应生成仲醇，第二步通过氧化剂将仲醇氧化为酮羰基，第三步利用烷基化试剂在酮羰基上引入烷基，第四步将芳基上的卤素取代基转化为羧基或酯基，第五步在Lewis酸催化下进行分子内的Friedel‑Crafts酰基化反应生成蒽酮类化合物衍生物，最后蒽酮类化合物衍生物与格氏试剂进行亲和加成反应生成碳杂蒽荧光染料。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于细胞蛋白染色和基因测序的，近红外波段的，一种合成蒽类荧光染料的方法，属于生物化学类荧光染料合成领域。尤其适用于碳杂蒽类化合物放大生产应用。
背景技术
蒽类荧光染料属于一类含有杂蒽环的类荧光素。该类荧光染料与荧光素类染料相比波长发生红移，具有长波长、荧光可切换、大摩尔吸收系数及高量子产率等特点。这类化合物尤其适合应用在基因测序方面。申请人之前的专利CN201510155218.9中也公开了蒽类化合物有关合成方法。但是已有报道的相关的合成路线步骤繁多，总收率相对比较低，反应后处理难度大，一次制备染料的质量有限，合成种类单一等；为了能够扩大染料的应用，降低染料的生产成本，对已有的合成路线进行了重新的设计，优化了合成过程中的关键步骤，从而能够实现蒽类染料的规模化生产。
发明内容
本发明提供一种合成蒽类荧光染料的方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B发生反应，生成二苯甲醇衍生物，即第一中间产物；
化合物A具备以下结构：
其中，R1选自C1-C6的烷基、硅基、取代的硅基、烯丙基、取代的烯丙基、苄基、烷氧甲基、烷巯基甲基、三苯甲基中的一种；
R1/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；
其中，X为卤素原子；
所述化合物B具备以下结构：
其中R2选自C1-C6的烷基、硅基、取代的硅基、烯丙基、取代的烯丙基、苄基、烷氧甲基、烷巯基甲基、三苯甲基中的一种；
R2 /选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；
其中R3选自MgCl、MgBr，或者Li中的一种；
2)将第一中间产物的伯醇氧化为酮羰基，氧化后可以得到二苯甲酮衍生物，即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D与烷基化试剂进行反应生成二苯基二烷基甲烷衍生物，即第三中间产物E；
其中所述烷基化试剂中的烷基指的是，甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、烯丙基、聚乙二醇基中的一种；
4)将第三中间产物E上的卤代基团，转化为羧基或者酯基，即第四中间产物F；
5)将第四中间产物F在酸性条件下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物G；
6)将第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基再与格氏试剂反应发生亲核加成，然后在酸性条件下脱去羟基保护基，分子内双键重排生成蒽类荧光染料；其中，所述的格式试剂指的是由卤代烃与镁或锂结合的格式试剂；所述的卤代烃中的烃基选自C1-C6的烷基、芳基、取代的芳基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基等；所述的卤代烃中的卤素选自氯、溴、碘。
根据优选的实施方式，所述步骤1)中，所述其中，R1选自C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，在后期可以通过化学反应脱除；其中R2为烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，前期保护羟基防止羟基影响反应进行，而后期可以通过化学反应脱除进行修饰；其中R3为MgCl,MgBr,或者Li可以与醛基进行亲核加成。其中，X为卤素原子氯原子、溴原子、碘原子中的一种；
根据优选的实施方式，所述步骤1)中，R1/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；R2/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述伯醇氧化为酮羰基的氧化剂选自氯铬酸吡啶盐(PCC)、三氧化铬醋酸、臭氧、双乙酰氧基碘化苯(BAIB)、邻碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess martin氧化剂或swern氧化剂等。优选的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，所述其中所述烷基化试剂中的烷基指的是，甲基、乙基，丙基或丁基，苄基，烯丙基，聚乙二醇基等；优先选用二甲基锌。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，所述第三中间产物上的卤代基团为溴原子，将第三中间产物与锂试剂反应转化为锂格氏试剂，或者将第三中间产物与镁试剂反应转化为镁格氏试剂，格氏试剂与二氧化碳反应生成二烷基二苯基甲烷羧酸衍生物。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，将第三中间产物E上的卤代基团，转化为羧基或酯基，利用插羰反应进行。
根据优选的实施方式，所述的插羰反应，指的是芳基卤化物先和Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯--碳键之间，还原消除，最后在醇或水试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸。
根据优选的实施方式，所述步骤5)中，将第四中间产物在酸的催化下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物，指的是将第四中间产物加酸催化剂，脱除一分子水发生傅克反应生成蒽类衍生物。
根据优选的实施方式，所述步骤5)中的酸催化剂选自多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液、溴化氢、三溴化硼中的一种。
根据优选的实施方式，所述步骤5)中的酸催化剂为多聚磷酸。
根据优选的实施方式，所述步骤6)中，将第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基；其中脱除保护基的试剂指的是氯化氢甲醇溶液，三溴化硼溶液，溴化氢甲醇溶液中的一种。优选的，选用三溴化硼溶液。
根据优选的实施方式，所述步骤6)中，所述的第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基再与格氏试剂反应，其中所述的格式试剂指的是卤代烃与镁或锂结合的格式试剂，指的是卤代烃与正丁基锂做成的锂格氏试剂；或者与镁做成镁格氏试剂。
本发明公开了一种蒽类荧光染料的合成新路线，具备以下的优点：(1)新路线所用原料经济易得，市场有售。(2)中间体的制备简单，反应时间短，产率高。(3)避免以往苛刻低温条件及柱层析纯化及大量试剂消耗。(4)合成操作更加简便易行。
本发明公开了一种蒽类荧光染料的合成新路线，与以前合成路线相比具备以下的优点：(1)反应路线缩短，合成步骤减少提高了合成效率(2)很多制备的中间体可以直接用于下一步反应。(3)反应条件的优化减少了中间体提纯消耗大量时间及试剂，对环境友好。(4)多步反应操作可以用商用试剂反应操作，不用在进行干燥处理或购买超干试剂。
附图说明
图1.实施例1的光谱图；荧光染料的吸收和发射光谱(激发波长EX＝550nm,发射波长EM＝568nm；测试溶剂是磷酸盐缓冲液PB，PH＝8.3)；
图2.实施例2的光谱图；荧光染料的吸收和发射光谱(激发波长EX＝569nm,发射波长EM＝591nm；测试溶剂是磷酸盐缓冲液PB，PH＝8.3)。
具体实施方式
下面，对于本发明做进一步的阐述或者描述。本领域技术人员可以在描述的基础上，进一步的了解本发明的主体内容。本领域技术人员清楚的是，这些描述并不应当理解为对于本发明的进一步的限定。。
申请人之前的专利CN201510155218.9中也公开了蒽类化合物有关合成方法。但是已有报道的相关的合成路线步骤繁多，总收率相对比较低。这个方法在大规模生产的时候，发现了一些缺陷。
原有的合成方法如下：
本发明中，对于原有的合成方法进行了改进。改进以后的合成路线如下所示：
需要说明的是，专利CN201510155218.9公开了合成方法的目的，效果等信息。专利CN201510155218.9中的内容，可以以引用的方式加入本发明，作为本发明专利的补充内容。
下面，将本发明的改进后的合成路线进行更加详细的说明。
本发明提供一种合成蒽类荧光染料新路线，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B发生反应，生成二苯甲醇衍生物，即第一中间产物；
化合物A具备以下结构：
其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R1/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；
其中，X为卤素原子，选自氯原子，溴原子，碘原子；
所述化合物B具备以下结构：
其中R2为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R2/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟；
其中R3为MgCl,MgBr,或者Li；
2)将第一中间产物的伯醇氧化为酮羰基，氧化后可以得到二苯甲酮衍生物，即第二中间产物D；这里的氧化剂可以是氯铬酸吡啶盐(PCC)、三氧化铬醋酸、臭氧、双乙酰氧基碘化苯(BAIB)、邻碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess martin氧化剂或swern氧化等。
3)将第二中间产物D与烷基化试剂进行反应生成二苯基二烷基甲烷衍生物，即第三中间产物E；
化合物E具有以下结构：其中所述烷基化试剂中的烷基R4指的是，甲基、乙基，丙基或丁基，苄基，烯丙基，聚乙二醇基等；
此处，第二中间产物D与烷基化试剂进行反应是发生了一个加成反应，常见的反应条件，例如是有机锌。由于D上存在酮羰基，其与烷基化试剂在TiCl4的存在下，加成两分子的烷基，获得E。
4)将第三中间产物E上的卤代基团，转化为羧基或者酯基，即第四中间产物F；卤代基团转化为羧酸方法有:1)将卤素转化为格式试剂与二氧化碳反应，2)将卤素转化为锂试剂与二氧化碳反应，3)插羰基反应：
芳基卤化物先和Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯-碳键之间，还原消除，最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸，其中钯催化剂有：醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯等试剂；反应中使用的碱有三乙胺、醋酸钠、碳酸钠和碳酸钾等。
5)将第四中间产物F羧酸衍生物在酸性条件下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物G；该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢等，也可以是三溴化硼。
6)将第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基再与格氏试剂反应，首先发生亲核加成，然后在酸性条件下脱去一份子水及羟基保护基，分子内双键重排生成蒽类荧光染料。此处的格氏试剂可以由卤代烃R5X原位生成，R5可以是烷基：甲基、乙基、丙基、丁基，也可以是取代的芳基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基等。X可以是氯、溴、碘。
根据优选的实施方式，所述步骤1)中，所述其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，在后期可以通过化学反应脱除。本领域中，常见的酚羟基的保护基团，是可以在这里使用的。
其中R2为烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，前期保护羟基防止羟基影响反应进行，而后期可以通过化学反应脱除进行修饰。R1与R2都是酚羟基保护基，可以是相同的，也可以是不同的。按照一般的原则，其利用相同的方式脱除进行修饰，即为比较优化的路线。但是也不能排除特殊情况下，使用不同的方式脱除进行修饰。
其中R3为MgCl,MgBr,或者Li，可以与醛基进行亲核加成。其中，X为卤素原子氯原子，溴原子，碘原子。
其中R1/与R2/可以独立的选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟。这些基团在苯环上存在的时候，并不影响本发明中后续的反应步骤。优选的，其中R1/与R2/可以独立的选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述伯醇氧化为酮羰基的氧化剂可以是氯铬酸吡啶盐(PCC)、三氧化铬醋酸、臭氧、双乙酰氧基碘化苯(BAIB)、邻碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess martin氧化剂或swern氧化等。各种氧化剂都可以把仲醇氧化为酮羰基，但是考虑生产成本及后处理难易则可以选择氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，所述其中所述烷基化试剂中的烷基R4指的是，甲基、乙基，丙基或丁基，苄基，烯丙基，聚乙二醇基等；其中烷基化试剂选自三甲基铝溶液，二甲基锌溶液，二乙基锌溶液等便宜易得的试剂。其他试剂需要自己制备且反应条件苛刻，优先选用二甲基锌反应收率高。需要说明的是，本发明中，此处使用了烷基化试剂，获得了连接两个R4的化合物F。这是比较简单的方法，使用不同的烷基化试剂的时候，化合物F上面的两个R4也可以是不同的。但是这并不影响本发明的保护。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，所述第三中间产物上的卤代基团为溴原子，可以将第三中间产物与锂试剂反应转化为锂格氏试剂，也可以将第三中间产物与镁试剂反应转化为镁格氏试剂，格氏试剂与二氧化碳反应生成二烷基二苯基甲烷羧酸衍生物。此外插羰反应(芳基卤化物先和Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯--碳键之间，还原消除，最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸)，也可以实现芳烃羧基化，但是其使用的钯催化剂如：醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯等重金属试剂价格昂贵，污染环境不宜大规模应用。
根据优选的实施方式，所述步骤5)中，将第四中间产物在酸的催化下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物，指的是将第四中间产物加多聚磷酸溶剂中搅拌，脱除一分子水发生傅克反应生成蒽类衍生物。该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢等，也可以是三溴化硼，也可以将羧酸转化为酰氯在三氯化铝催化下发生傅克反应，但步骤多不宜操作，不如PPA便捷。
根据优选的实施方式，所述步骤6)中，先将第五中间产物酚羟基上的保护基脱除，转化为更容易离去的酚羟基保护基；因为不提前将难于离去的酚羟基保护基去除，在下一步生成染料后再脱去酚羟基上的保护基会很困难，如果将原保护及换成硅基保护基则不受影响；其中脱除保护基反应液指的是氯化氢甲醇溶液，三溴化硼溶液，溴化氢甲醇溶液中的一种；根据优选的实施方式，所述步骤6)中，此处卤代烃R5X可以与正丁基锂做成R5Li的锂格氏试剂；也可以与镁做成镁格氏试剂进行亲核加成，最后在强酸条件下脱除一分子水以及保护基，即生成最终的蒽类染料。
下面，对于本发明中所涉及的路线进行了简单的简化，并以具体的实验数据来说明本发明的合成路线。
下面以具体的路线例子来更进一步的说明本发明。参见下面合成路线1：
实施案例1
荧光染料的合成见合成路线：
1化合物(2-bromo-5-methoxyphenyl)(3-methoxyphenyl)methanol 3的合成：
将化合物1(100g，467mmol)，溶于四氢呋喃溶液中，冰浴降温至零度，慢慢滴加格氏试剂2(98g,467mmol)，反应4小时。待反应完全后向反应体系中加入少量水淬灭反应，加入稀盐酸水溶液洗涤2次，二氯甲烷萃取，旋除溶剂不用纯化即可得油状化合物3(116g，yield 77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dq,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.90–6.83(m,2H),6.09(dq,J＝6.8,1.0Hz,1H),4.69(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(d,J＝5.7Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.46,158.43,140.13,138.36,133.25,129.14,122.86,117.09,115.08,113.52,113.47,112.79,74.00,55.62,55.28.LCMS:C15H15BrO3(M+H),324.1860。
2化合物(2-bromo-5-methoxyphenyl)(3-methoxyphenyl)methanone 4合成：
将化合物3(232g,718mmol)溶于二氯甲烷溶液2000ml中，加入重铬酸吡啶盐(425g,1.98mol)，加入硅藻土或硅胶粉(425g),室温反应6小时，TCL监测反应进行至完全，硅藻土抽滤除去不溶物，二氯甲烷洗涤两遍，旋除溶剂，重结晶可得白色固体化合物4(168g，yield 73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝1.5Hz,1H),7.18(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.83(d,J＝5.9Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.25,159.52,158.85,137.02,136.84,133.35,128.61,123.38,117.70,116.89,115.59,114.06,114.03,55.77,55.45.LCMS:C15H14BrO3(M+H),322.0048。
3化合物1-bromo-4-methoxy-2-(2-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl)benzene 5合成：
将四氯化钛(19ml，344mmol)溶于100ml二氯甲烷溶液中，氩气保护下，冷却至0℃，慢慢加入二甲基锌(344ml，344mmol)继续搅拌15min，将化合物4溶于干燥的二氯甲烷中慢慢加入上述溶液中在0℃下反应30min，升至室温继续反应8小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋除溶剂纯化可得化合物5(40g yield61％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.5,2.2,1.1Hz,1H),6.95(t,J＝2.0Hz,1H),6.89(ddd,J＝7.5,1.8,1.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),3.81(s,6H).13C NMR(75MHz,Common NMRSolvents)δ159.33,158.82,148.99,147.74,133.94,129.03,122.47,115.43,114.94,114.85,113.26,55.63,55.16,44.64,30.13.
LCMS:C17H19BrO2(M+H),336.2410。
4化合物4-methoxy-2-(2-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl)benzoic acid6合成：
在反应瓶中加化合物5(60g，179mmol)溶于四氢呋喃溶液400ml中，冷却至-40℃慢慢滴加正丁基锂(214ml，1M)，在-40℃下左右反应30min，通入干燥的二氧化碳气体2小时，稀盐酸调节PH值至弱酸性后，乙酸乙酯萃取，旋除溶剂，甲醇洗涤可得白色固体化合物6(38g，yield 70％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.7,2.2,1.2Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),3.81(s,6H).13C NMR(75MHz,CommonNMR Solvents)δ170.94,161.68,159.33,148.45,147.63,131.81,129.03,124.60,122.82,113.92,113.28,113.26,112.81,55.63,55.16,44.52,29.95.LCMS:C18H20O4(M+),301.3540。
5化合物3,6-dimethoxy-10,10-dimethylanthracen-9(10H)-one 7合成：
将化合物6(78g，260mmol)溶于200g多聚磷酸溶液中，机械搅拌30分钟，待反应停止放热，TCL检测反应完全转化，向反应体系加入500ml的水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂甲基叔丁基醚重结晶可得化合物7(68g yield 86％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)7.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.81(s,2H),1.59(s,2H).13C NMR(75MHz,Common NMRSolvents)δ182.74,160.54,147.45,129.19,127.34,112.60,110.69,55.63,40.38,30.99.LCMS:C18H19O3(M+H),283.3390.
6化合物7-hydroxy-10-(4-methoxy-2-methylphenyl)-9,9-dimethylanthracen-2(9H)-one 8合成：
将化合物7 85g溶于干燥的二氯甲烷中，降温至0℃后慢慢滴加三溴化硼(78ml，825mmol)，慢慢升至室温继续反应4小时后；TCL检测反应情况，待反应完全后将反应液倒入400ml盐水中，乙酸乙酯萃取旋除溶剂，将旋干的粗品溶于二氯甲烷溶液300ml中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(91g,604mmol)，加入咪唑(62g,906mmol)室温反应5小时，TCL监测反应进行至完全，水洗除盐，甲醇重结晶可得固体化合物白色固体，将白色固体化合物溶于250ml无水的四氢呋喃溶液中备用。降温至-60℃后将正丁基锂(113ml，113mmol)溶液滴加到溶有2-甲基-4-甲氧基溴苯的四氢呋喃溶液中，-60℃下反应30分钟，将溶有白色固体的四氢呋喃溶液慢慢加入到苯基锂格氏试剂中，慢慢升至室温，继续反应2小时；TCL监测反应，加入四丁基氟化氨溶液继续反应4小时，然后加2M盐酸20ml，继续搅拌1小时除去溶剂后，将反应物倒入水中析出红色固体，乙酸乙酯石油醚混合液洗除杂质可得红黑色固体化合物8(26gyield66％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.45–7.33(m,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.94–6.76(m,4H),6.70–6.56(m,2H),3.81(s,3H),2.45(s,3H).13CNMR(125MHz,Common NMRSolvents)δ185.91,160.38,156.95,153.90,146.03,138.95,138.22,136.33,133.01,131.73,130.97,130.76,129.72,125.67,121.57,115.88,115.76,112.46,111.51,55.30,38.29,31.91,20.08.LCMS:C24H22O3(M+H),358.4370。
本实施案例和以前案例相比，以前的路线需要先合成酮羰基，然后再把酮羰基用还原剂还原为亚甲基，在生成染料的亲核反应前还需要重新把亚甲基再氧化为酮羰基才能与格氏试剂反应，两步反应的总收率在70％左右。其中还原酮羰基后生成的亚甲基衍生物中间体是一种油状化合物，难以提纯通常需要柱层析纯化；本实施案例通过直接引入羧基发生傅克反应，避免了酮羰基的还原氧化操作，引入羧基的收率在80％左右，在引入羧基后可以通过重结晶提纯，省去柱层析纯化的操作，更有利于放大生产。使用本发明所述的方法，反应中，发现放大生成效果十分明显。例如的，原来的方法中，每次生产获得几克量级的产物，而现在的方法，每次可以获得几百克量级的产物。这对于实际使用来说是比较重要的。原有路线引入二甲基通过丙酮与格氏试剂反应生成叔醇，叔醇在Lewis酸催化下发生傅克反应，两步的总收率在30％左右，而本实施案例通过二甲基锌直接引入二甲基最高收率可达到60％左右，收率明显提高。
其中，光谱图参见附图1.
实施例2
下面，以另外一个基团替代的合成方式，对于本发明做进一步的说明。
荧光染料的合成见合成路线：
1化合物(2-chloro-5-methoxyphenyl)(3-methoxyphenyl)methanol 3的合成：
将化合物1(10g，46.7mmol)，溶于四氢呋喃溶液中，冰浴降温至零度，慢慢滴加格氏试剂2(9.8g,46.7mmol)，反应3小时。待反应完全后向反应体系中加入少量水淬灭反应，加入稀盐酸水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋除溶剂不用纯化即可得油状化合物3(10.8g，yield 76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(q,J＝0.9Hz,1H),7.11(dq,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.88(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.08(dq,J＝7.3,1.1Hz,1H),4.98(d,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,2H),2.34(d,J＝0.7Hz,3H).C15H15ClO3(M+H),279.7320。
2化合物(2-chloro-5-methoxyphenyl)(3-methoxyphenyl)methanone 4合成：
将化合物3(11.6g,35.9mmol)溶于二氯甲烷溶液200ml中，加入重铬酸吡啶盐(21.2g,71mol)，加入硅藻土或硅胶粉21g,室温反应6小时，TCL监测反应进行至完全，硅藻土抽滤除去不溶物，二氯甲烷洗涤，旋除溶剂，重结晶可得白色固体化合物4(8.4g，yield75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.16(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),3.84(s,2H),2.40(d,J＝0.7Hz,3H).LCMS:C15H13ClO3(M+H),277.7160。
3化合物1-chloro-4-methoxy-2-(3-(3-methoxyphenyl)pentan-3-yl)benzene合成：
将四氯化钛(3.1ml，57.3mmol)溶于50ml DCM中，氩气保护下，冷却至0℃，慢慢加入二甲基锌(57.3ml，57.3mmol)继续搅拌30min，将化合物4溶于干燥的二氯甲烷100ml中慢慢加入上述溶液中在0℃下反应30min，升至室温继续反应6小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋除溶剂纯化可得化合物5(6.7gyield 65％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.00–6.97(m,1H),6.95(ddt,J＝7.5,1.5,0.8Hz,1H),6.83(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.80(t,J＝1.5Hz,1H),3.81(s,2H),2.30(d,J＝0.9Hz,2H),2.10(dq,J＝12.5,8.0Hz,2H),1.99(dq,J＝12.3,8.0Hz,2H),0.86(t,J＝8.0Hz,6H).LCMS:C19H23ClO2(M+H),319.8410。
4化合物4-methoxy-2-(3-(3-methoxyphenyl)pentan-3-yl)benzoic acid6合成：
在反应瓶中加化合物5(6g，17.9mmol)溶于四氢呋喃溶液45ml中，冷却至-60℃慢慢滴加正丁基锂(21.4ml，1M)，在-60℃下左右反应60min，通入干燥的二氧化碳气体2小时，稀盐酸调节PH值至弱酸性后，乙酸乙酯萃取，旋除溶剂，甲醇洗涤可得白色固体化合物6(4.1g，yield 75％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.75(m,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.08–7.00(m,3H),6.83(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.78(t,J＝1.5Hz,1H),3.81(s,2H),2.30(s,2H),2.08(dq,J＝12.5,8.1Hz,2H),1.97(dq,J＝12.5,8.1Hz,2H),0.86(t,J＝8.0Hz,6H).
LCMS:C20H24O4(M+),328.4080。
5化合物10,10-diethyl-3,6-dimethoxyanthracen-9(10H)-one 7合成：
将化合物6(7.7g，27mmol)溶于20g多聚磷酸溶液中，机械搅拌30分钟，待反应停止放热，TCL检测反应完全转化，向反应体系加入50ml的水，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂，甲基叔丁基醚重结晶可得化合物7(7.2g yield 82％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dq,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),6.95–6.87(m,2H),3.82(s,2H),2.30(t,J＝0.6Hz,3H),2.05(dq,J＝12.5,8.1Hz,2H),1.93(dq,J＝12.3,8.0Hz,2H),0.88(t,J＝8.0Hz,6H).LCMS:C20H22O3(M+H),311.3930.
6化合物9,9-diethyl-7-hydroxy-10-mesitylanthracen-2(9H)-one 8合成：
将化合物7 8.8g溶于干燥的二氯甲烷中，降温至0℃后慢慢滴加三溴化硼(8ml，82.5mmol)，慢慢升至室温继续反应4小时后；TCL检测反应情况，待反应完全后将反应液倒入40ml盐水中，乙酸乙酯萃取旋除溶剂，将旋干的粗品溶于二氯甲烷溶液35ml中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.1g,60.4mmol)，加入咪唑(6.3g,91mmol)室温反应4小时，TCL监测反应进行至完全，水洗除盐，甲醇重结晶可得固体化合物白色固体，将白色固体化合物溶于25ml无水的四氢呋喃溶液中备用；降温至-60℃后将正丁基锂(11.3ml，11.3mmol)溶液滴加到溶有2,4,6-三甲基溴苯的四氢呋喃溶液中，-60℃下反应30分钟，将溶有白色固体的四氢呋喃溶液慢慢加入到苯基锂格氏试剂中，慢慢升至室温，继续反应2小时；TCL监测反应，加入四丁基氟化氨溶液4ml继续反应4小时，然后加2M盐酸15ml，继续搅拌1小时除去溶剂后，将反应物倒入水中析出红色固体，乙酸乙酯石油醚混合液洗除杂质可得红黑色固体化合物8(3gyield 67％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝11.0Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),6.96(s,2H),6.62(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),2.33–2.27(m,11H),1.99–1.82(m,4H),0.88(t,J＝8.0Hz,6H).LCMS:C27H28O2(M+H),385.5190。本实施例的光谱图参见附图2。
本发明具体实施方式中的具体实施例，仅仅是对于本发明的进一步说明，并不够构成成本发明的限制因素。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种合成蒽类荧光染料的方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B发生反应，生成二苯甲醇衍生物，即第一中间产物；
化合物A具备以下结构：
其中，R1选自C1-C6的烷基、硅基、取代的硅基、烯丙基、取代的烯丙基、苄基、烷氧甲基、烷巯基甲基、三苯甲基中的一种；
R1/选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟中的一种；
其中，X为卤素原子；
所述化合物B具备以下结构：
其中R2选自C1-C6的烷基、硅基、取代的硅基、烯丙基、取代的烯丙基、苄基、烷氧甲基、烷巯基甲基、三苯甲基中的一种；
R2 /选自C1-C6的烷基，氘，氚,氟中的一种；
其中R3选自MgCl、MgBr，或者Li中的一种；
2)将第一中间产物的伯醇氧化为酮羰基得到二苯甲酮衍生物，即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D与烷基化试剂反应生成二苯基二烷基甲烷衍生物，即第三中间产物E；
其中所述烷基化试剂中的烷基指的是，甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、烯丙基、聚乙二醇基中的一种；
4)将第三中间产物E上的卤代基团，转化为羧基或者酯基，即第四中间产物F；
5)将第四中间产物F酸性条件下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物G；
6)将第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基再与格氏试剂反应发生亲核加成，然后在酸性条件下脱去羟基保护基，分子内双键重排生成蒽类荧光染料；其中，所述的格式试剂指的是由卤代烃与镁或锂结合的格式试剂；所述的卤代烃中的烃基选自C1-C6的烷基、芳基、取代的芳基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基；所述的卤代烃中的卤选自氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述伯醇氧化为酮羰基的氧化剂选自氯铬酸吡啶盐(PCC)、三氧化铬醋酸、臭氧、双乙酰氧基碘化苯(BAIB)、邻碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess martin氧化剂或swern氧化剂；优选的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述第三中间产物上的卤代基团为溴原子，将第三中间产物与锂试剂反应转化为锂格氏试剂，或者将第三中间产物与镁试剂反应转化为镁格氏试剂，格氏试剂与二氧化碳反应生成二烷基二苯基甲烷羧酸衍生物。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，将第三中间产物E上的卤代基团，转化为羧基或者酯基，利用插羰反应进行。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的插羰反应，指的是芳基卤化物先和Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯-碳键之间，还原消除，最后在醇或水试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中，将第四中间产物F在酸性条件下发生傅克反应生成蒽类衍生物，即第五中间产物G，指的是将第四中间产物加酸催化剂，脱除一分子水发生傅克反应生成蒽类衍生物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中的酸催化剂选自多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液、溴化氢、三溴化硼中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6)中，将第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基；其中脱除保护基的反应液指的是氯化氢甲醇溶液，三溴化硼溶液，溴化氢甲醇溶液中的一种；优选的，选用三溴化硼溶液。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的第五中间产物G先脱除保护基团转化为易于离去的保护基再与格氏试剂反应，其中所述的格式试剂指的是卤代烃与镁或锂结合的格式试剂，指的是卤代烃与正丁基锂做成锂格氏试剂；或者与镁做成镁格氏试剂。
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-
2023
- 2023-03-01 CN CN202310184406.9A patent/CN116120759A/zh active Pending
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