CN116120760A - 一种含硫蒽类荧光染料及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含硫蒽类荧光染料及其合成方法。本发明所公开的合成方法，可以选择性合成硫杂蒽荧光染料、亚砜类荧光染料及砜类荧光染料。本发明合成的砜类荧光染料属于近红外荧光染料，和同波长范围荧光染料相比砜类染料具有高度量子产率，且砜类染料具有更强的抗光淬灭性能，光学性质很稳定，此外砜类荧光染料具有良好的水溶性。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于荧光探针和基因测序的，近红外波段的一种含硫杂蒽类荧光染料及其合成方法，属于生物化学类荧光染料合成领域。尤其适用于硫杂蒽类化合物荧光染料在生物研究中的应用。。
背景技术
荧光染料设计的“元素替代”策略，通过用硅取代罗丹明染料的氧桥原子，研究者获得了近90nm的荧光发射波长红移。这一开创性的工作为荧光染料的设计开发和生物成像应用研究奠定了坚实的基础。元素取代染料的设计理念非常实用，国际众多研究团队开发出了一系列新型荧光染料或光学探针，为研究生物学问题提供优异的光学工具。这一战略创新也极具启发性，指导了许多奇妙的元素取代染料设计开发理念，其中元素不再局限于硅，染料前体也不局限于罗丹明。元素取代的另一种情况是硫取代罗丹明。虽然在染料化学史上，第六主族中的硫元素曾被用来取代罗丹明的氧，而S-罗丹明类似物由于S和O的相似性没有显示出明显的光谱位移。但是，当硫原子被氧化成砜时，表现出明显的红移。基于这些发现，可以得出结论，用缺电子基团替换10号位上的氧将导致明显的荧光发射红移，这为长波长类似物的发展提供了研究方向，也为设计化学传感器提供了许多新的机会。
硫杂蒽类荧光染料属于一类含有杂原子的类蒽环的荧光素。该类化合物部分具有长波长、荧光切换、摩尔吸收系数高等特点。这类化合物尤其可以使用在基因测序方面。为了开发这种蒽类荧光染料，专门设计开了一系列含硫杂蒽类荧光染料及其合成方法。
发明内容
本发明公开一种硫杂蒽类荧光染料合成方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R1/为C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2为羧酸或羧酸酯；
其中，X为卤素原子溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R3 /为C1-C6的烷基，氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D与氧化剂进行氧化反应得到砜蒽类荧光染料E,即第三中间产物；
4)将第三中间产物用E砜杂蒽类衍生物与格氏试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽荧光染料，即产物F。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，则该处的酸催化剂是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸酯，首先将羧酸酯进行水解，然后进行傅克反应。优选的，所述的水解为氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液条件。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，所述将第二中间产物D与氧化剂进行氧化可以得到砜蒽类化合物E,即第三中间产物；氧化剂选自NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶、高锰酸钾、硝酸铈铵中的一种。优选的，氧化剂为氯过氧苯甲酸。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，第三中间产物E砜杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽类荧光染料，还包括，脱除酚羟基保护基；所述的脱除酚羟基保护基指的是先将第三中间产物脱去酚羟基上的保护基，然后转化为更容易离去的酚羟基保护基进行脱除；然后进行亲核加成反应生成砜杂蒽类荧光染料。
根据优选的实施方式，所述R1为硅基，取代的硅基，R3为硅基，取代的硅基；步骤4)中，将第三中间产物用E砜杂蒽类衍生物与格氏试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽荧光染料指的是，第三中间产物E与格式试剂发生亲和加成反应，然后脱除酚羟基保护基。
根据优选的实施方式，步骤4)中，所述的格式试剂指的是，R4X为基础的镁试剂或锂试剂；其中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
本发明提供一种合成新硫杂蒽类荧光染料及其路线，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R1/为C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2为羧酸或羧酸酯；
其中，X为卤素原子溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R3 /为C1-C6的烷基，氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料，即第三中间产物G；
4)将第三中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，则该处的酸催化剂是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼中的一种。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2是羧酸酯，首先将羧酸酯进行水解，然后进行傅克反应。优选的，所述的水解为氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液条件。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料，即第三中间产物G；还包括，脱除酚羟基保护基；所述的脱除酚羟基保护基指的是先将第三中间产物脱去酚羟基上的保护基，然后转化为更容易离去的酚羟基保护基进行脱除；然后进行亲核加成反应生成硫杂蒽类荧光染料。
根据优选的实施方式，所述R1为硅基，取代的硅基，R3为硅基，取代的硅基；所述步骤3)中，将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料指的是，第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应，然后脱除酚羟基保护基。
根据优选的实施方式，步骤3)中，所述的格式试剂指的是，R4X为基础的镁试剂或锂试剂；其中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，将第三中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H；所述氧化剂选自NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰、三溴化吡啶中的一种。
一种荧光染料，其具备以下结构：
此处的R1等同于化合物A的R1 /，R2等同于化合物B的R3 /，取代基R3等同于卤代烃R4X中的R4。
其中R1选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R3为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
一种磷酸修饰的核苷酸分子：
其中，所述的荧光基团，具备前面任一项所述的荧光染料结构。
本发明公开了一种硫杂蒽类荧光染料的合成新路线，具备以下的优点：(1)路线所用原料经济成本低。(2)中间体制备简单，时间短，产率高。(3)避免以往苛刻低温条件及柱层析纯化及试剂消耗。(4)合成操作更加简便易行。通过本路线可以选择性合成从硫杂蒽荧光染料、亚砜类荧光染料及砜类荧光染料。
本发明与之前氧杂蒽类染料相比所用原料都是市场销售常见试剂，购买后不用修饰可直接使用；制备中间体时最大优点是反应完成后，反应液倒入水中直接析出固体抽滤就可得到产物，不用柱层析纯化；反应中不会用到低温及格氏试剂减少了安全风险。
本发明合成的砜类荧光染料属于近红外荧光染料，和同波长范围荧光染料相比砜类染料具有高度量子产率，且砜类染料具有更强的抗光淬灭性能，光学性质很稳定，此外砜类荧光染料具有良好的水溶性。硫杂蒽类荧光染料与氧杂恩类染料相比，其波长发生了明显的红移，更近于近红外波段，其所需激发光能量更小，对于DNA光损伤更小，尤其是砜类染料其波长更加接近于近红波段；硫杂蒽类染料都具有比氧杂蒽类染料高的吸光系数，其最大的优点是具有大的斯托克位移40nm-60nm,而氧杂蒽及碳杂蒽染料一般在20nm左右，这样在染料信号采集方面可以避免激发光对发射光采集的影响，且砜类染料与氧杂蒽染料相比具有更强的抗光淬灭性能，光学性质很稳定，此外砜类荧光染料具有良好的水溶性，不用对其采取进一步的水溶性修饰即可应用。
附图说明
图1.实施例1荧光光谱图；荧光染料的吸收和发射光谱(激发波长EX＝609nm,发射波长EM＝676nm；测试溶剂是磷酸盐缓冲液PB，PH＝8.3)；
图2.实施例2荧光光谱图；荧光染料的吸收和发射光谱(激发波长EX＝626nm,发射波长EM＝670nm；测试溶剂是磷酸盐缓冲液PB，PH＝8.3)。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的核心内容，现将本发明用下面的例子作为说明。实施例是为了进一步解释发明内容部分，并不对于本发明造成限制。
为了更进一步的说明本发明所涉及的合成方案。首先对于合成路线中，反应无关的取代基做了消减。本发明所涉及到的合成方案可以用下面的反应表示：
下面分成两个方案分别予以说明。第一个方案如下：
本发明提供一种硫杂蒽类荧光染料合成方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R1/为C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2为羧酸或羧酸酯；
其中，X为卤素原子溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R3 /为C1-C6的烷基，氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；其中R2若是羧酸，则该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。也可以将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子内环化生成第二中间产物D；
其中R3若是羧酸酯则需要先进性水解(如氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液)，然后在进行分子内环化反应，所用试剂如上述。
3)将第二中间产物D与氧化剂进行氧化反应得到砜蒽类荧光染料E,即第三中间产物；此处氧化剂可以是NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶、高锰酸钾、硝酸铈铵等。
4)将第三中间产物用E砜杂蒽类衍生物与格氏试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽荧光染料，即产物F；其中第二中间产物D在进行反应前同样需要脱除保护基，然后再转换成一种在温和条件下就可以脱除得保护基团。如果不转换为容易脱除得保护基，在生成染料后再去去除保护基则很难去除或者破坏染料结构。此处R4X中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。；格氏试剂可以用R4X制备成镁试剂或锂试剂。
在步骤1)中，是发生苯环上的巯基与卤素的反应，是一个常规的取代反应。
根据优选的实施方式，所述步骤1)中，所述其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，在后期可以通过化学反应脱除；以便于对荧光染料进行修饰，扩大染料的应用范围；其中R1/为C1-C6的烷基，氯，氟；其中R2为羧酸或羧酸酯；其中X为卤素原子溴原子，碘原子；氯原子活性低一般不用于此反应，溴和碘应用较多，碘反应快收率高但成本较贵。其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等如上述R1；其中R3 /为C1-C6的烷基，氯，氟；该反应需要催化剂为金属催化剂，催化体系包括钯化合物，比如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等,然而过渡金属稀有、价格高昂，且在反应后金属试剂残留、污染问题突出。而铜粉价格便宜，方便去除是该反应首选。反应的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾等。该反应需要加热，温度可以控制在120℃到150℃。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2若是羧酸，则该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。也可以将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D；其中R3若是羧酸酯则需要先进性水解，因为羧酸酯不能进行傅克反应；羧酸酯水解在氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液进行比较彻底，在酸性条件下水解可逆不能完全水解。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，所述将第二中间产物D与氧化剂进行氧化可以得到砜蒽类化合物E,即第三中间产物；此处氧化剂可以是NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶、高锰酸钾、硝酸铈铵等，此处可以不必考虑过氧化问题，只需考虑反应是否完全转化及后处理问题，其中间氯过氧苯甲酸最为常用。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，第三中间产物E砜杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽类荧光染料，即产物F。其中先将第三中间产物脱去酚羟基上的保护基，然后转化为更容易离去的酚羟基保护基；如果不转换为容易脱除得保护基，在生成染料后再去去除保护基则很难去除或者破坏染料结构。如将原保护基换成硅基保护基则不受影响；其中脱除保护基可以选用氯化氢甲醇溶液，三溴化硼溶液，溴化氢甲醇溶液等其中的一种；此处R4X中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。；格氏试剂可以用R4X制备成镁试剂或锂试剂。格氏试剂与酮羰基进行亲核加成，最后生成最终的砜杂蒽类染料。
第二个方案如下：
本发明提供一种合成新硫杂蒽类荧光染料及其路线，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R1/为C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2为羧酸或羧酸酯；
其中，X为卤素原子溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，
烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；
其中R3 /为C1-C6的烷基，氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；其中R2若是羧酸，则该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。也可以将羧酸先转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子内环化生成第二中间产物D；其中R3若是羧酸酯则需要先进性水解(如氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液)，然后在进行分子内环化反应，所用试剂如上述。
3)将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料，即第五中间产物G；其中第二中间产物D在进行反应前需要先脱除保护基，然后再转换成一种在温和条件下可以脱除的保护基团。如果不转换为容易脱除的保护基，生成染料后再去去除保护基则很难去除或者破坏染料结构。此处R4X中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。格氏试剂可以用R4X制备成镁试剂或锂试剂。
4)将第五中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H,此处氧化剂可以是NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶等。
根据优选的实施方式，所述步骤1)中，所述其中，R1为C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等酚羟基保护基，在后期可以通过化学反应脱除；以便于对荧光染料进行修饰，扩大染料的应用范围；其中R2为羧酸或羧酸酯；其中，X为卤素原子溴原子，碘原子；氯原子活性低一般不用于此反应，溴和碘应用较多，碘反应快收率高但成本较贵。其中R3为的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基等如上述R1；该反应需要催化剂为金属催化剂，催化体系包括钯化合物，比如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等,然而过渡金属稀有、价格高昂，且在反应后金属试剂残留、污染问题突出。而铜粉价格便宜，方便去除是该反应首选。反应的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾等。该反应需要加热，温度可以控制在120℃到150℃。
根据优选的实施方式，所述步骤2)中，所述R2若是羧酸，则该处的酸催化剂可以是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。也可以将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D；其中R3若是羧酸酯则需要先进性水解，因为羧酸酯不能进行傅克反应；羧酸酯水解在氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液进行比较彻底，在酸性条件下水解可逆不能完全水解。
根据优选的实施方式，所述步骤3)中，所述第二中间产物D与格氏试剂反应生成荧光染料G,在进行反应前需要脱除保护基，然后再转换成一种在温和条件下就可以脱除得保护基团。如果不转换为容易脱除得保护基，在生成染料后再去去除保护基则很难去除或者破坏染料结构。如果脱出羟基不进行保护也可以反应，但是反应中会消耗大量格氏试剂。此处R4X中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。格氏试剂可以用R4X制备成镁试剂或锂试剂。
根据优选的实施方式，所述步骤4)中，所述将第五中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H。此处氧化剂可以是NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶等。氧化剂的氧化性大小对于反应影响很大，反应温度，氧化剂加入的当量，反应时间都会影响反应收率。其中在低温条件下控制反应时间、反映当量用间氯过氧苯甲酸进行氧化反应快，易于除去是该反应优先选择。
一种荧光染料，其具备以下结构：
此处的R1等同于化合物A的R1 /，R2等同于化合物B的R3 /，取代基R3等同于卤代烃R4X中的R4。
其中R1选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R3为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
一种磷酸修饰的核苷酸分子：
其中，所述的荧光基团，具备前面任一项所述的荧光染料结构。
下面以具体的路线例子来更进一步的说明本发明。参见下面合成路线：
实施案例1
荧光染料的合成见合成路线：
1化合物4-methoxy-2-((3-methoxyphenyl)thio)benzoic acid 3合成：
将化合物1 30g溶于30g氢氧化钠水溶液228ml中，加入铜粉1.524g.对甲氧基苯硫酚15.12g，13.38ml搅拌均匀，加热至120℃搅拌下继续反应8小时，中间检测反应进程，待反应完全转化，将反应液倒入冰水中并加入盐酸调节至PH＝2,溶液中有大量白色固体析出，漏斗抽滤可得白色固体，乙酸乙酯、甲醇溶液重结晶可得化合物4(20g，yield 64％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(t,J＝1.4Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),3.84(d,J＝2.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.73,161.39,159.88,139.60,135.31,131.95,129.87,125.70,121.91,116.98,114.88,112.34,109.60,55.72,54.85.LCMS:C15H15O4S(M-H),289.3330。
2化合物3,6-dimethoxy-9H-thioxanthen-9-one 4合成：
将化合物3 12g放置于干净的广口瓶中，慢慢加入多聚磷酸30g,机械搅拌30分钟，取少量反应液LCMS监测反应进行，待完全反应后向上述溶液加水100ml淬灭反应，此时有大量灰白色固体产生，抽滤得到滤饼，乙酸乙酯洗涤，重结晶可得灰白色固体化合物4(12gyield 65％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.83(s,2H).13CNMR(75MHz,Common NMR Solvents)δ181.23,161.56,137.35,129.41,126.18,110.86,109.24,55.73.LCMS:C15H13O2S(M+H),273.3180。
3化合物9-(2,4-dimethylphenyl)-6-hydroxy-3H-thioxanthen-3-one 5合成：
在干燥的反应瓶中加化合物4(15g，61mmol)溶于100ml无水的二氯甲烷溶液中，降温至0℃后慢慢滴加三溴化硼(26ml，165mmol)，慢慢升至室温继续反应6小时后；TCL检测反应情况，待反应完全后将反应液倒入400ml盐水中，乙酸乙酯萃取旋除溶剂红色固体可得化合物粗品。将红色固体化合物溶于N,N二甲基甲酰胺溶液100ml中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(12.6g,84mmol)，加入咪唑(8.6g,126mmol)室温反应2小时，TCL监测反应进行至完全，水洗除盐，旋除溶剂，甲醇重结晶可得白色固体化合物。将2,4二甲基溴苯(4.9ml，36.4mmol)溶于50ml无水的四氢呋喃溶液中，降温至-78℃后加入正丁基锂(15.2ml，36.4mmol)，-78℃下反应30min，将溶有化合物白色固体化合物(8.6g,18.2mmol)的四氢呋喃溶液慢慢加入到上述格氏试剂溶液中反应30分钟，升至室温下继续反应2小时；TCL监测反应，加入四丁基氟化氨溶液3ml继续反应2小时，然后加稀盐酸20ml室温搅拌30分钟，除去溶剂后，加入水有红色固体析出，抽滤，二氯甲烷/甲醇重结晶可得化合物5(5.6g yield 86％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),7.92(d,J＝10.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(ddd,J＝7.6,1.5,0.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.63(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),2.39(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CommonNMR Solvents)δ184.83,158.78,142.82,139.31,138.26,137.30,136.77,136.09,134.52,131.92,131.35,130.92,130.23,127.90,126.90,125.97,120.78,113.99,112.61,21.15,20.34.LCMS:C21H17O2S(M+H),333.4170。
4化合物9-(2,4-dimethylphenyl)-6-hydroxy-3H-thioxanthen-3-one10-oxide6合成：
将化合物5(100mg，0.3mmol)溶于5ml三氯甲烷溶液中，降温至0℃后间氯过氧苯甲酸(47mg，0.3mmol)，0℃下反应20min，将饱和的亚硫酸钠溶液慢慢加入到上述溶液中搅拌反应30分钟，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化可得化合物6(21mg yield 20％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.19(ddd,J＝7.5,1.5,0.8Hz,1H),7.12–7.08(m,1H),7.05(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.87(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),2.37(s,2H),2.30(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ185.51,158.37,145.43,139.68,139.39,136.40,135.84,133.72,131.35,130.52,129.70,129.53,129.42,127.20,126.80,124.32,118.79,117.26,114.09,21.16,20.49.LCMS:C21H16O3S(M+H),349.4160。
实施例1的光谱图结果参见图1。
实施案例2
荧光染料的合成见合成路线：
1化合物4-methoxy-2-((3-methoxyphenyl)thio)benzoic acid 3合成：
将化合物1 15g溶于15g氢氧化钠水溶液228ml中，加入铜粉800mg,化合物2 6.7ml搅拌均匀，加热至120℃搅拌下继续反应6小时，中间检测反应进程，待反应完全转化，将反应液倒入冰水中并加入盐酸调节至PH＝2,溶液中有大量白色固体析出，漏斗抽滤可得白色固体，乙酸乙酯、甲醇溶液重结晶可得化合物4(11g，yield 66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(t,J＝1.4Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),3.84(d,J＝2.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.73,161.39,159.88,139.60,135.31,131.95,129.87,125.70,121.91,116.98,114.88,112.34,109.60,55.72,54.85.LCMS:C15H15O4S(M-H),289.3330。
2化合物3,6-dimethoxy-9H-thioxanthen-9-one 4合成：
将化合物3 6g放置于干净的广口瓶中，慢慢加入多聚磷酸15g,机械搅拌30分钟，取少量反应液LCMS监测反应进行，待完全反应后向上述溶液加水100ml淬灭反应，此时有大量灰白色固体产生，抽滤得到滤饼，乙酸乙酯洗涤，重结晶可得灰白色固体化合物4(5.9gyield 63％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.83(s,2H).13CNMR(75MHz,Common NMR Solvents)δ181.23,161.56,137.35,129.41,126.18,110.86,109.24,55.73.LCMS:C15H13O2S(M+H),273.3180。
3化合物3,6-dimethoxy-9H-thioxanthen-9-one 10,10-dioxide 5合成：
将化合物4(3g，11mmol)溶于50ml二氯甲烷溶液中，降温至0℃后加入间氯过氧苯甲酸(5.7g，33mmol)，0℃下反应20分钟，将饱和的亚硫酸钠溶液慢慢加入到上述溶液中继续搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取，旋除溶剂EA重结晶可得化合物5(2.7g yield 80％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),3.82(s,2H)。13CNMR(75MHz,Common NMR Solvents)δ184.12,162.89,142.73,129.49,127.19,116.55,108.96,56.25.LCMS:C15H12O5S(M+H),305.3160。
4化合物9-(2,4-dimethylphenyl)-6-hydroxy-3H-thioxanthen-3-one10,10-dioxide 6合成：
在干燥的反应瓶中加化合物4(3.7g，12.2mmol)溶于30ml无水的二氯甲烷溶液中，降温至0℃后慢慢滴加三溴化硼(5.2ml，33mmol)，慢慢升至室温继续反应6小时后；TCL检测反应情况，待反应完全后将反应液倒入80ml盐水中，乙酸乙酯萃取旋除溶剂红色固体可得化合物粗品。将红色固体化合物溶于N,N二甲基甲酰胺溶液40ml中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g,16.8mmol)，加入咪唑(1.7g,25.2mmol)室温反应2小时，TCL监测反应进行至完全，水洗除盐，旋除溶剂，甲醇重结晶可得黄色固体化合物。将2,4二甲基溴苯(0.98ml，7.3mmol)溶于20ml无水的四氢呋喃溶液中，降温至-78℃后加入正丁基锂(3.0ml，7.28mmol)，-78℃下反应30min，将溶有化合物白色固体化合物(1.7g,3.6mmol)的四氢呋喃溶液慢慢加入到上述格氏试剂溶液中反应30分钟，升至室温下继续反应2小时；TCL监测反应，加入四丁基氟化氨溶液3ml继续反应2小时，然后加稀盐酸20ml室温搅拌30分钟，除去溶剂后，加入水有红色固体析出，抽滤，二氯甲烷/甲醇重结晶可得化合物6(1.2g yield86％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.33(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝11.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.13–7.07(m,2H),7.02(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),2.37(s,2H),2.30(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ185.73,159.03,142.57,139.68,139.00,137.60,137.52,131.35,131.20,130.87,130.76,130.31,128.65,126.97,126.72,125.38,119.88,119.66,113.32,21.16,20.32.LCMS:C21H16O4S(M+H),365.415。实施例2的光谱图结果参见图2。
本发明具体实施方式中的具体实施例，仅仅是对于本发明的进一步说明，并不够构成成本发明的限制因素。需要说明的是，本发明中，部分非关键位置，存在某些取代基，例如的，实施例1中的化合物1，其增加苯环上甲基或者类似基团，增加F原子等方式，并不改变本发明的本意。其染料的激发发射光范围有小范围的波动，但是总体的属于同一性质的染料。并不应理解为本发明的范围限制在实施例描述范围内。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (19)
1.一种含硫蒽类荧光染料合成方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1选自C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；R1/选自C1-C6的烷基，氯，氟；R2为羧酸或羧酸酯；X为卤素原子，选自溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3选自C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；R3 /为C1-C6的烷基，
氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D与氧化剂进行氧化反应得到砜蒽类荧光染料E,
即第三中间产物；
4)将第三中间产物用E砜杂蒽类衍生物与格氏试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽荧光染料，即产物F。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，则该处的酸催化剂是多聚磷酸PPA,7O％硫酸水溶液，溴化氢，三溴化硼、三氟化硼等。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述R2是羧酸，将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述R2是羧酸酯，首先将羧酸酯进行水解，然后进行傅克反应；优选的，所述的水解为氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液条件。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述将第二中间产物D与氧化剂进行氧化可以得到砜蒽类化合物E,即第三中间产物；氧化剂选自NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰和三溴化吡啶、高锰酸钾、硝酸铈铵中的一种；优选的，氧化剂为氯过氧苯甲酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，第三中间产物E砜杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽类荧光染料，还包括脱除酚羟基保护基；所述的脱除酚羟基保护基指的是先将第三中间产物脱去酚羟基上的保护基，转化为更容易离去的酚羟基保护基；然后进行亲核加成反应生成砜杂蒽类荧光染料。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R1为硅基或者取代的硅基，R3为硅基或者取代的硅基；步骤4)中，将第三中间产物用E砜杂蒽类衍生物与格氏试剂发生亲核加成反应生成砜杂蒽荧光染料指的是，第三中间产物E与格式试剂发生亲和加成反应，然后脱除酚羟基保护基。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的格式试剂指的是，R4X为基础的镁试剂或锂试剂；其中R4选自C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
9.一种含硫蒽类荧光染料合成方法，其特征在于包含以下步骤，
1)化合物A与化合物B反应生成二苯硫醚衍生物，即第一中间产物C；
化合物A具备以下结构：
其中，R1选自C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；R1/选自C1-C6的烷基，氯，氟；R2为羧酸或羧酸酯；X选自卤素原子溴原子，碘原子；
化合物B具备以下结构：
其中R3选自C1-C6的烷基，硅基，取代的硅基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基，烷氧甲基，烷巯基甲基，三苯甲基；R3 /选自C1-C6的烷基，氯，氟；
2)将第一中间产物C进行分子内的傅克酰基化反应，生成硫杂蒽类衍生物即第二中间产物D；
3)将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料，即第三中间产物G；
4)将第三中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)
中，所述R2是羧酸基；将羧酸转化为酰氯，在三氯化铝催化下发生分子傅克反应生成第二中间产物D。
11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)
中，所述R2是羧酸酯，首先将羧酸酯进行水解，然后进行傅克反应；优选的，所述的水解为氢氧化钠或氢氧化钾甲醇溶液条件。
12.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)
中，将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料，即第三中间产物G；还包括，脱除酚羟基保护基；所述的脱除酚羟基保护基指的是先将第三中间产物脱去酚羟基上的保护基，转化为更容易离去的酚羟基保护基；然后进行亲核加成反应生成硫杂蒽类荧光染料。
13.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述R1为硅基或者取代的硅基，R3为硅基或者取代的硅基；所述步骤3)中，将第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应生成硫杂蒽荧光染料指的是，第二中间产物D硫杂蒽类衍生物与格式试剂发生亲核加成反应，然后脱除酚羟基保护基。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的格式试剂指的是，R4X为基础的镁试剂或锂试剂；其中R4为C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
15.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)
中，将第三中间产物G用氧化剂进行氧化可以得到亚砜蒽类荧光染料H；所述氧化剂选自NCS、双氧水、过氧叔丁醇、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰、三溴化吡啶中的一种。
16.一种含硫蒽类荧光染料，其特征在于具备以下结构：
其中R1选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R2选自C1-C6的烷基，氯，氟；
其中R3选自C1-C6的烷基，苯基，取代的苯基，二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
17.根据权利要求16所述的荧光染料，其特征在于，所述R1选自C1-C6的烷基，R2选自C1-C6的烷基。
18.根据权利要求16所述的荧光染料，其特征在于，所述其中R3选自二甲基苯基，苯磺酸基，取代的苯磺酸基。
19.一种磷酸修饰的核苷酸分子，其特征在于具备以下结构：
其中，所述的荧光基团，具备权利要求16所述的荧光染料结构。
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| CN104557856A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 南京邮电大学 | 一种9,9-二芳基噻杂蒽-10,10-二氧化物的制备方法 |
| CN113549050A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-26 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | 一种小分子荧光探针及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
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